KR20030029812A - 화학적 화합물 - Google Patents

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아스트라제네카 아베
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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 염, 이러한 화합물의 제조 방법, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염을 활성성분으로서 포함하는 약학적 조성물, 온혈 동물에서 항혈관형성 및 혈관 침투성 감소 효과를 생성하는 데에 사용하는 약제의 제조에서의 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다. 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적 허용염은 암 및 류마티즘성 관절염을 비롯한 각종 질병의 치료에 있어서 가치있는 특성인 VEGF의 효과를 억제한다. 화학식 I의 화합물에서, 고리 C는 Z에 부착된 고리에서 1 이상의 질소 원자를 포함하고, 추가로 1~3 이종원자를 포함할 수 있는 9 또는 10-원 이중환 헤테로아로마틱기로서, 이때 이종원자는 독립적으로 O, S 및 N에서 선택되며, 단 고리 C는 퀴나졸린, 퀴놀린 또는 시놀린기가 아니고; G1, G2, G3, G4및 G5중 임의의 하나는 질소이며 다른 4 개는 -CH-이거나, 또는 G1, G2, G3, G4및 G5는 모두 -CH-이고; Z는 -O-, -NH-, -S-, -CH2- 또는 직접 결합이고; Z는 유리 탄소 원자인 G1, G2, G3및 G4중 임의의 하나에 결합되고; n은 0~5의 정수이고; 임의의 치환체 R1은 인돌, 아자인돌 또는 인다졸기의 임의의 유리 탄소 원자에 부착될 수 있고; m은 0~2 사이의 정수이고; Rb는 수소 또는 본 명세서에서 정의된 또다른 예를 나타내고; R1은 수소, 히드록시, 할로게노, C1-C4알킬, 또는 본 명세서에서 정의된 임의의 다른 기들을 나타내고, R2는 수소, 히드록시, 할로게노, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬설파닐, -NR3R4[여기서, R3및 R4는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각은 수소 또는 C1-C3알킬을 나타냄], 또는 R5X1-[여기서, R5및 X1은 상술된 바와 같음]을 나타낸다.

Description

화학적 화합물{CHEMICAL COMPOUNDS}
정상 신생 혈관 형성은 배아 발달, 상처 치료 및 여성의 생식 기능의 수개의 요소들을 비롯한 각종 과정 또는 프로세스에서 중요한 역할을 수행한다. 바람직하지 않거나 병리학적인 신생 혈관 형성은 당뇨병성 망막증, 건선, 암, 류마티즘성 관절염, 아테롬, 카포시 육종 및 혈관종을 비롯한 질병 상태와 관련이 있다(Fan외 다수, 1995,Trends Pharmacol. Sci. 16: 57~66; Folkman, 1995,Nature Medicine1: 27~31). 혈관 침투성의 변경은 정상 및 병리적 생리 프로세스에서 역할을 수행하는 것으로 생각된다(Cullinan-Bove외 다수, 1993, Endocrinology 133: 829-837; Senger외 다수, 1993, Cancer 및 Metastasis Reviews, 12: 303-324). 산성 및 염기성 섬유아세포 성장 인자(aFGF & bFGF)와 혈관 내피 성장 인자(VEGF)를 비롯한 시험관내 내피 세포 성장 촉진 활성이 있는 일부의 폴리펩티드가 확인되었다. 이 수용체들의 한정된 발현에 의해서, VEGF의 성장 인자 활성은 FGFs의 활성에 비하여 상대적으로 내피 세포쪽에 대해 특이적이다. 최근의 증거는 VEGF가 정상 및 병리적 신생 혈관 형성(Jakeman외 다수, 1993, Endocrinology, 133: 848~859; Kolch외 다수, 1995, Breast Cancer Research 및 Treatment, 36: 139~155) 및 혈관 침투성(Connolly외 다수, 1989, J.Biol. Chem. 264: 20017-20024)의 중요한 자극체라는 것을 나타낸다. 항체와 VEGF의 격리에 의한 VEGF 작용의 길항작용은 종양 성장의 억제를 발생시킬 수 있다(Kim외 다수, 1993, Nature 362: 841~844). 염기성 FGF(bFGF)는 신생 혈관 형성의 강력한 자극체이고(예 Hayek외 다수, 1987, Biochem. Biophys. Res. Commun. 147: 876~880), FGFs의 상승된 레벨은 암 환자의 혈청(Fujimoto외 다수, 1991, Biochem. Biophys. Res. Commun. 180: 386~392) 및 소변(Nguyen외 다수, 1993, J.Natl. Cancer. Inst. 85: 241~242)에서 발견되었다.
수용체 티로신 키나제(RTKs)는 세포의 원형질막을 통과하는 생화학적 신호의 전달에 있어서 중요하다. 이러한 막횡단 분자들은 원형질 막에서의 분절을 통하여 세포내 티로신 키나제 영역과 결합된 세포밖 리간드 결합 영역으로 구성되는 것이 특징이다. 리간드를 수용체에 결합시켜 수용체 관련 티로신 키나제 활성을 자극함으로써 수용체 및 기타의 세포내 분자들상에 티로신 잔류물의 인산화를 유도한다. 티로신 인산화에서의 이러한 변화는 다양한 세포 반응을 유도하는 신호 일련 단계 반응을 개시한다. 지금까지, 아미노산 서열 상동체에 의해 규명된 19 이상의 독특한 RTK 아과가 확인되었다. 이 아과중 하나는 현재 fms 유사 티로신 키나제 수용체인 Flt 또는 Flt1, 키나제 삽입 영역-함유 수용체인 KDR(또한, Flk-1로 언급함) 및또하나의 fms 유사 티로신 키나제 수용체인 Flt4로 구성된다. 이 관련 RTKs, Flt 및 KDR중 2 이상은 높은 친화성으로 VEGF와 결합하는 것으로 나타났다(De Vries외 다수, 1992, Science 255: 989-991; Terman외 다수, 1992, Biochem. Biophys. Res. Comm. 1992, 187: 1579~1586). VEGF가 이종 세포내에서 발현되는 이러한 수용체에 결합하는 것은 세포 단백질 및 칼슘 융제의 티로신 인산화 상태에서의 변화와 관계가 있다.
본 발명은 암, 당뇨병, 건선, 류마티즘성 관절염, 카포시육종, 혈관종, 급성 및 만성 신장병, 아테롬, 동맥 재협착증, 자가면역 질환, 급성 염증, 과도한 반흔 형성 및 유착, 림프부종, 자궁내막증, 기능부전 자궁 출혈 및 망막 혈관 증식의 안구 질환 등의 신생 혈관 형성 및/또는 증가된 혈관 침투성과 관련된 질병 상태의 치료에서 가치 있는 특성인, 놀랍게도 VEGF의 효과를 억제하는 화합물의 발견을 기초로 한다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 상피 성장 인자(EGF) 수용체 티로신 키나제보다 VEGF 수용체 티로신 키나제를 대상으로 더 높은 효과를 갖는다. 테스트된 본 발명의 화합물은 VEGF 수용체 티로신 키나제에 대한 활성을 갖으므로, 이들은 EGF 수용체 티로신 키나제에 대해서는 유의적인 활성을 나타내지 않으면서, VEGF 수용체 티로신 키나제를 억제하기에 충분한 양으로 사용될 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 FGF R1 수용체 티로신 키나제보다 VEGF 수용체 티로신 키나제에 대해서 더 높은 효능을 갖는다. 테스트된 본 발명의 화합물은 VEGF 수용체 티로신 키나제에 대한 활성을 갖으므로, 이들은 EGF R1 수용체 티로신 키나제에 대해서는 유의적인 활성을 나타내지 않으면서, VEGF 수용체 티로신 키나제를 억제하기에 충분한 양으로 사용될 수 있다.
본 발명의 한 구체예에 따라서 인간을 비롯한 온혈 동물에서의 항혈관형성 및/또는 혈관 침투성 감소 효과를 생성하는 데에 사용하는 약제의 제조에서 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 염, 또는 이의 프로드러그 예를 들면 에스테르 또는 아미드의 용도를 제공한다.
상기 화학식에서,
고리 C는 Z에 부착된 고리에서 1 이상의 질소 원자를 포함하고, 추가로 1~3 이종원자를 포함할 수 있는 9 또는 10-원 이중환 헤테로아로마틱기로서, 이때 이종원자는 O, S 및 N에서 선택되며, 단 고리 C는 퀴나졸린, 퀴놀린 또는 시놀린기가 아니고;
G1, G2, G3, G4및 G5중 임의의 하나는 질소이며 다른 4 개는 -CH-이거나, 또는 G1, G2, G3, G4및 G5는 모두 -CH-이고;
Z는 -O-, -NH-, -S-, -CH2- 또는 직접 결합이고; Z는 유리 탄소 원자인 G1, G2, G3및 G4중 임의의 하나에 결합되고;
n은 0~5의 정수이고; 임의의 치환체 R1은 인돌, 아자인돌 또는 인다졸기의 임의의 유리 탄소 원자에 부착될 수 있고, 이 유리 탄소 원자는 G1, G2, G3, G4또는 G5일 수 있거나 인돌, 아자인돌 또는 인다졸기의 3-위치에 있을 수 있고;
m은 0~2 사이의 정수이고;
Rb는 수소, C1-C4알킬, C1-C4알콕시C1-C4알킬, 아미노C1-C4알킬, C1-C3알킬아미노C1-C4알킬, 디(C1-C3알킬)아미노C1-C4알킬, C2-C5알케닐아미노C1-C4알킬, C2-C5알키닐아미노C1-C4알킬, -C1-C5알킬(고리 A)[여기서, 고리 A는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리노 및 티오모르폴리노에서 선택되고, 고리 A는 C1-C4알킬, C2-C5알케닐, C2-C5알키닐, 히드록시, 옥소, 할로게노, 시아노, 시아노C1-C4알킬, C1-C4알킬설포닐 및 C1-C4알카노일에서 선택된 1 이상의 치환체를 지닐 수 있음]을 나타내고;
R1은 수소, 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C4알콕시C1-C4알킬, 아미노C1-C4알킬, C1-C3알킬아미노C1-C4알킬, 디(C1-C3알킬)아미노C1-C4알킬, -C1-C5알킬(고리 B)[여기서, 고리 B는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, N-메틸피페라지닐, N-에틸피페라지닐, 모르폴리노 및 티오모르폴리노에서 선택됨]을 나타내고;
R2는 수소, 히드록시, 할로게노, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬설파닐, -NR3R4(여기서, R3및 R4는 동일하거나 상이할 수 있으며, 이것은 수소 또는 C1-C3알킬을 나타냄), 또는 R5X1-[여기서, X1은 직접 결합 , -O-, -CH2-, -OC(O)-, -C(O)-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR6C(O)-, -C(O)NR7-, -SO2NR8-, -NR9SO2- 또는 -NR10-(여기서, R6, R7, R8, R9및 R10은 각각 독립적으로 수소, C1-C3알킬 또는 C1-C3알콕시C2-C3알킬을 나타냄)을 나타내고, R5는 하기 1)~22)의 기중 하나에서 선택되며, 또한, 여기서 R5X1-내에 임의의 C1-C5알킬, C2-C5알케닐 또는 C2-C5알키닐기는 1 이상의 치환체를 포함할 수 있으며, 이 치환체는 히드록시, 할로게노 및 아미노에서 선택됨]을 나타낸다.
1) 히드록시, 플루오로, 클로로, 브로모 및 아미노에서 선택된 1 이상의 기로 치환될 수 있거나, 비치환될 수 있는 수소, 옥시라닐C1-C4알킬 또는 C1-C5알킬;
2) C1-C5알킬X2C(O)R11[여기서, X2는 -O- 또는 -NR12-(여기서, R12는 수소, C1-C3알킬 또는 C1-C3알콕시C2-C3알킬을 나타냄)이고, R11은 C1-C3알킬, -NR13R14또는 -OR15(여기서, R13, R14및 Rl5는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, C1-C5알킬 또는 C1-C3알콕시C2-C3알킬을 나타냄)을 나타냄];
3) C1-C5알킬X3R16[여기서, X3는 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -OC(O)-, -NR17C(O)-, -C(O)NR18-, -SO2NR19-, -NR20SO2- 또는 -NR21-(여기서, R17, R18, R19, R20및 R21은 각각 독립적으로 수소, C1-C3알킬 또는 C1-C3알콕시C2-C3알킬을 나타냄)을 나타내고, R16은 수소, C1-C3알킬, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 1-2 개의 이종원자를 지닌 4-, 5- 또는 6-원 포화 복소환기를 나타내고, 이때 이종원자는 O, S 및 N에서 독립적으로 선택되며, C1-C3알킬기는 1 또는 2 개의 치환체를 지닐 수 있으며, 이 치환체는 옥소, 히드록시, 할로게노 및 C1-C4알콕시에서 선택되고, 시클릭기는 1 또는 2 개의 치환체를 지닐 수 있으며, 이 치환체는 옥소, 히드록시, 할로게노, 시아노, C1-C4-시아노알킬, C1-C4알킬, C1-C4히드록시알킬, C1-C4알콕시, C1-C4알콕시C1-C4알킬, C1-C4알킬설포닐C1-C4알킬, C1-C4알콕시카르보닐, C1-C4아미노알킬, C1-C4알킬아미노, 디(C1-C4알킬)아미노, C1-C4알킬아미노C1-C4알킬, 디(C1-C4알킬)아미노C1-C4알킬, C1-C4알킬아미노C1-C4알콕시, 디(C1-C4알킬)아미노C1-C4알콕시 및 기 -(-O-)f(C1-C4알킬)g고리D(여기서, f는 0 또는 1이고, g는 0 또는 1이고, 고리 D는 1-2 개의 이종원자를지닌 4-, 5- 또는 6-원 포화 복소환기이고, 이때 이종원자는 독립적으로 O, S 및 N에서 선택되고, 시클릭기는 C1-C4알킬에서 선택된 1 이상의 치환체를 지닐 수 있음)에서 선택됨];
4) C1-C5알킬X4C1-C5알킬X5R22[여기서, X4및 X5는 동일하거나 상이할 수 있으며, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR23C(O)-, -C(O)NR24-, -SO2NR25-, -NR26SO2- 또는 -NR27-(여기서, R23, R24, R25, R26및 R27은 각각 독립적으로 수소, C1-C3알킬 또는 C1-C3알콕시C2-C3알킬을 나타냄)이고, R22는 수소, C1-C3알킬 또는 C1-C3알콕시C2-C3알킬을 나타냄];
5) R28[여기서, R28은 1-2 개의 이종원자를 지닌 4-, 5- 또는 6-원 포화 복소환기(탄소 또는 질소를 통하여 결합됨)이며, 이때 이종원자는 독립적으로 O, S 및 N에서 선택되고, 복소환기는 1 또는 2 개의 치환체를 지닐 수 있으며, 이 치환체는 옥소, 히드록시, 할로게노, 시아노, C1-C4-시아노알킬, C1-C4알킬, C1-C4히드록시알킬, C1-C4알콕시, C1-C4알카노일, C1-C4알콕시C1-C4알킬, C1-C4알킬설포닐, C1-C4알킬설포닐C1-C4알킬, C1-C4알콕시카르보닐, C1-C4아미노알킬, C1-C4알킬아미노, 디(C1-C4알킬)아미노, C1-C4알킬아미노C1-C4알킬, 디(C1-C4알킬)아미노C1-C4알킬, C1-C4알킬아미노C1-C4알콕시, 디(C1-C4알킬)아미노C1-C4알콕시 및 기 -(-O-)f(C1-C4알킬)g고리D(여기서, f는 0 또는 1이고, g는 0 또는 1이고, 고리 D는 1-2 이종 원자를 지닌 4-, 5- 또는 6-원 포화 복소환기이며, 이때 이종원자는 각각 O, S 및 N에서 선택되고, 시클릭기는 C1-C4알킬에서 선택된 1 이상의 치환체를 지닐 수 있음)에서 선택됨];
6) C1-C5알킬R28(여기서, R28은 상술된 바와 같음);
7) C2-C5알케닐R28(여기서, R28은 상술된 바와 같음);
8) C2-C5알키닐R28(여기서, R28은 상술된 바와 같음);
9) R29(여기서, R29는 피리돈기, 페닐기 또는 1-3 개의 이종원자를 지닌 5-6-원 방향족 복소환기(탄소 또는 질소를 통하여 결합됨)를 나타내며, 이때 이종원자는 O, N 및 S에서 선택되고, 피리돈, 페닐 또는 방향족 복소환기는 5개 이하의 치환체를 포함할 수 있으며, 이 치환체들은 히드록시, 할로게노, 아미노, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C4히드록시알킬, C1-C4아미노알킬, C1-C4알킬아미노, C1-C4히드록시알콕시, 카르복시, 트리플루오로메틸, 시아노, -C(O)NR30R31, -NR32C(O)R33-(여기서, R30, R31, R32및 R33은 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 수소, C1-C4알킬 또는 C1-C3알콕시C2-C3알킬을 나타냄) 및 기 -(-O-)f(C1-C4알킬)g고리D(여기서, f는 0 또는 1이고, g는 0 또는 1이고, 고리 D는 1-2 개의 이종원자를 지닌 4-, 5- 또는 6-원 포화 복소환기이고, 이때 이종원자는 독립적으로 O, S 및 N에서 선택되고, 시클릭기는 C1-C4알킬에서 선택된 1 이상의 치환체를 지닐 수 있음)에서 선택됨];
10) C1-C5알킬R29(여기서, R29는 상술된 바와 같음);
11) C2-C5알케닐R29(여기서, R29는 상술된 바와 같음);
12) C2-C5알키닐R29(여기서, R29는 상술된 바와 같음);
13) C1-C5알킬X6R29[여기서, X6은 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR34C(O)-, -C(O)NR35-, -SO2NR36-, -NR37SO2- 또는 -NR38-(여기서, R34, R35, R36, R37및 R38은 각각 독립적으로 수소, C1-C3알킬 또는 C1-C3알콕시C2-C3알킬을 나타냄)을 나타내고, R29는 전술된 바와 같음];
14) C2-C5알케닐X7R29[여기서, X7은 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR39C(O)-, -C(O)NR40-, -SO2NR41-, -NR42SO2- 또는 -NR43-(여기서, R39, R40, R41, R42및 R43은 각각 독립적으로 수소, C1-C3알킬 또는 C1-C3알콕시C2-C3알킬을 나타냄)을 나타내고, R29는 상술된 바와 같음];
15) C2-C5알키닐X8R29[여기서, X8은 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, NR44C(O)-, -C(O)NR45-, -SO2NR46-, -NR47SO2- 또는 -NR48-(여기서, R44, R45, R46, R47및 R48은 각각 독립적으로 수소, C1-C3알킬 또는 C1-C3알콕시C2-C3알킬을 나타냄)을 나타내고, R29는 상술된 바와 같음);
16) C1-C4알킬X9C1-C4알킬R29[여기서, X9는 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR49C(O)-, -C(O)NR50-, -SO2NR51-, -NR52SO2- 또는 -NR53-(여기서, R49, R50, R51, R52및 R53은 각각 독립적으로 수소, C1-C3알킬 또는 C1-C3알콕시C2-C3알킬을 나타냄)을 나타내고, R29는 상술된 바와 같음];
17) C1-C4알킬X9C1-C4알킬R28(여기서, X9및 R28은 상술된 바와 같음);
18) 히드록시, 플루오로, 아미노, C1-C4알킬아미노, N,N-디(C1-C4알킬)아미노, 아미노설포닐, N-C1-C4알킬아미노설포닐 및 N,N-디(C1-C4알킬)아미노설포닐에서 선택된 1 이상의 기로 치환될 수 있거나 비치환될 수 있는 C2-C5알케닐;
19) 히드록시, 플루오로, 아미노, C1-C4알킬아미노, N,N-디(C1-C4알킬)아미노, 아미노설포닐, N-C1-C4알킬아미노설포닐 및 N,N-디(C1-C4알킬)아미노설포닐에서선택된 1 이상의 기로 치환될 수 있거나 비치환될 수 있는 C2-C5알키닐;
20) C2-C5알케닐X9C1-C4알킬R28(여기서, X9및 R28은 상술된 바와 같음);
21) C2-C5알키닐X9C1-C4알킬R28(여기서, X9및 R28은 상술된 바와 같음); 및
22) C1-C4알킬R54(C1-C4알킬)q(X9)rR55[여기서, X9는 상술된 바와 같고, q는 0 또는 1이고, r은 0 또는 1이고, R54및 R55는 각각 독립적으로 수소, C1-C3알킬, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 1-2 개의 이종원자를 지닌 4-, 5- 또는 6-원 포화 복소환기에서 선택되고, 이때 이종원자는 독립적으로 O, S 및 N에서 선택되고, C1-C3알킬기는 1 또는 2 개의 치환체를 지닐 수 있으며, 이 치환체는 옥소, 히드록시, 할로게노 및 C1-C4알콕시에서 선택되고, 시클릭기는 1 또는 2 개의 치환체를 지닐 수 있으며, 이 치환체는 옥소, 히드록시, 할로게노, 시아노, C1-C4-시아노알킬, C1-C4알킬, C1-C4히드록시알킬, C1-C4알콕시, C1-C4알콕시C1-C4알킬, C1-C4알킬설포닐C1-C4알킬, C1-C4알콕시카르보닐, C1-C4아미노알킬, C1-C4알킬아미노, 디(C1-C4알킬)아미노, C1-C4알킬아미노C1-C4알킬, 디(C1-C4알킬)아미노C1-C4알킬, C1-C4알킬아미노C1-C4알콕시, 디(C1-C4알킬)아미노C1-C4알콕시 및 기 -(-O-)f(C1-C4알킬)g고리D(여기서, f는 0 또는 1이고, g는 0 또는 1이고, 고리 D는 1-2 개의 이종원자를 지닌 4-, 5- 또는 6-원포화 복소환기이며, 이때 이종원자는 O, S 및 N에서 선택되고, 시클릭기는 C1-C4알킬에서 선택된 1 이상의 치환체를 지닐 수 있음)에서 선택되나, 단 R54는 수소가 될 수 없음].
본 발명의 또하나의 구체예에 따라서, 인간을 비롯한 온혈 동물에서의 항혈관형성 및/또는 혈관 침투성 감소 효과를 생성하는 데에 사용하는 약제의 제조에서, 하기 화학식 I-1의 화합물 또는 이의 염, 또는 이의 프로드러그 예를 들면 에스테르 또는 아미드의 용도를 제공한다.
상기 화학식에서,
고리 C는 Z에 부착된 고리에서 1 이상의 질소 원자를 포함하고, 추가로 1~3 이종원자를 포함할 수 있는 9 또는 10-원 이중환 헤테로아로마틱기로서, 이때 이종원자는 O, S 및 N에서 선택되며, 단 고리 C는 퀴나졸린, 퀴놀린 또는 시놀린기가 아니고;
Z는 -O-, -NH-, -S-, -CH2- 또는 직접 결합이고;
Z는 인돌기의 임의의 4-, 5-, 6- 또는 7-위치에서 인돌기의 벤즈 고리에 결합되고;
n은 0~5의 정수이고; 임의의 치환체 R1은 인돌기의 임의의 유리 탄소 원자에 부착될 수 있으며, 이러한 유리 탄소 원자는 인돌기의 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-위치에 존재할 수 있고;
m은 0~2의 정수이고;
Rb는 수소, C1-C4알킬, C1-C3알콕시C1-C4알킬, 아미노C1-C4알킬, C1-C3알킬아미노C1-C4알킬, 디(C1-C3알킬)아미노C1-C4알킬, -C1-C5알킬(고리 A)[여기서, 고리 A는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, N-메틸피페라지닐, N-에틸피페라지닐, 모르폴리노 및 티오모르폴리노에서 선택됨]을 나타내고;
R1은 수소, 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C4알콕시C1-C4알킬, 아미노C1-C4알킬, C1-C3알킬아미노C1-C4알킬, 디(C1-C3알킬)아미노C1-C4알킬, -C1-C5알킬(고리 B)[여기서, 고리 B는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, N-메틸피페라지닐, N-에틸피페라지닐, 모르폴리노 및 티오모르폴리노에서 선택됨]을 나타내고;
R2는 수소, 히드록시, 할로게노, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬설파닐, -NR3R4(여기서, R3및 R4는 동일하거나 상이할 수있고, 각각 수소 또는 C1-C3알킬을 나타냄), 또는 R5X1-[여기서, X1은 직접 결합, -0-, -CH2-, -OC(O)-, -C(O)-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR6C(O)-, -C(O)NR7-, -SO2NR8-, -NR9SO2- 또는 -NR10-(여기서, R6, R7, R8, R9및 R10은 각각 독립적으로 수소, C1-C3알킬 또는 C1-C3알콕시C2-C3알킬을 나타냄)을 나타내고, R5는 하기 1)~22)의 군중 하나로부터 선택되며, 또한, 여기서 R5X1-내에 임의의 C1-C5알킬, C2-C5알케닐 또는 C2-C5알키닐기는 1 이상의 치환체를 포함할 수 있으며, 이 치환체는 히드록시, 할로게노 및 아미노에서 선택됨]을 나타낸다.
1) 히드록시, 플루오로, 클로로, 브로모 및 아미노에서 선택된 1 이상의 기로 치환될 수 있거나, 비치환될 수 있는 수소, 옥시라닐C1-C4알킬 또는 C1-C5알킬;
2) C1-C5알킬X2C(O)R11[여기서, X2는 -O- 또는 -NR12-(여기서, R12는 수소, C1-C3알킬 또는 C1-C3알콕시C2-C3알킬을 나타냄)이고, R11은 C1-C3알킬, -NR13R14또는 -OR15(여기서, R13, R14및 Rl5는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 수소, C1-C5알킬 또는 C1-C3알콕시C2-C3알킬을 나타냄)을 나타냄];
3) C1-C5알킬X3R16[여기서, X3는 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -OC(O)-, -NR17C(O)-, -C(O)NR18-, -SO2NR19-, -NR20SO2- 또는 -NR21-(여기서, R17, R18, R19, R20및 R21은 각각 독립적으로 수소, C1-C3알킬 또는 C1-C3알콕시C2-C3알킬을 나타냄)을 나타내고, R16은 수소, C1-C3알킬, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 1-2 개의 이종원자를 지닌 4-, 5- 또는 6-원 포화 복소환기를 나타내고, 이때 이종원자는 O, S 및 N에서 독립적으로 선택되며, C1-C3알킬기는 1 또는 2 개의 치환체를 지닐 수 있으며, 이 치환체는 옥소, 히드록시, 할로게노 및 C1-C4알콕시에서 선택되고, 시클릭기는 1 또는 2 개의 치환체를 지닐 수 있으며, 이 치환체는 옥소, 히드록시, 할로게노, 시아노, C1-C4-시아노알킬, C1-C4알킬, C1-C4히드록시알킬, C1-C4알콕시, C1-C4알콕시C1-C4알킬, C1-C4알킬설포닐C1-C4알킬, C1-C4알콕시카르보닐, C1-C4아미노알킬, C1-C4알킬아미노, 디(C1-C4알킬)아미노, C1-C4알킬아미노C1-C4알킬, 디(C1-C4알킬)아미노C1-C4알킬, C1-C4알킬아미노C1-C4알콕시, 디(C1-C4알킬)아미노C1-C4알콕시 및 기 -(-O-)f(C1-C4알킬)g고리D(여기서, f는 0 또는 1이고, g는 0 또는 1이고, 고리 D는 1-2 개의 이종원자를 지닌 4-, 5- 또는 6-원 포화 복소환기이고, 이때 이종원자는 독립적으로 O, S 및 N에서 선택되고, 시클릭기는 C1-C4알킬에서 선택된 1 이상의 치환체를 지닐 수 있음)에서 선택됨];
4) C1-C5알킬X4C1-C5알킬X5R22[여기서, X4및 X5는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR23C(O)-, -C(O)NR24-, -SO2NR25-, -NR26SO2- 또는 -NR27-(여기서, R23, R24, R25, R26및 R27은 각각 독립적으로 수소, C1-C3알킬 또는 C1-C3알콕시C2-C3알킬을 나타냄)이고, R22는 수소, C1-C3알킬 또는 C1-C3알콕시C2-C3알킬을 나타냄];
5) R28[여기서, R28은 1-2 개의 이종원자를 지닌 4-, 5- 또는 6-원 포화 복소환기(탄소 또는 질소를 통하여 결합됨)이며, 이때 이종원자는 독립적으로 O, S 및 N에서 선택되고, 복소환기는 1 또는 2 개의 치환체를 지닐 수 있으며, 이 치환체는 옥소, 히드록시, 할로게노, 시아노, C1-C4-시아노알킬, C1-C4알킬, C1-C4히드록시알킬, C1-C4알콕시, C1-C4알콕시C1-C4알킬, C1-C4알킬설포닐C1-C4알킬, C1-C4알콕시카르보닐, C1-C4아미노알킬, C1-C4알킬아미노, 디(C1-C4알킬)아미노, C1-C4알킬아미노C1-C4알킬, 디(C1-C4알킬)아미노C1-C4알킬, C1-C4알킬아미노C1-C4알콕시, 디(C1-C4알킬)아미노C1-C4알콕시 및 기 -(-O-)f(C1-C4알킬)g고리D(여기서, f는 0 또는 1이고, g는 0 또는 1이고, 고리 D는 1-2 이종 원자를 지닌 4-, 5- 또는 6-원 포화복소환기이며, 이때 이종원자는 O, S 및 N에서 선택되고, 시클릭기는 C1-C4알킬에서 선택된 1 이상의 치환체를 지닐 수 있음)에서 선택됨];
6) C1-C5알킬R28(여기서, R28은 상술된 바와 같음);
7) C2-C5알케닐R28(여기서, R28은 상술된 바와 같음);
8) C2-C5알키닐R28(여기서, R28은 상술된 바와 같음);
9) R29(여기서, R29는 피리돈기, 페닐기 또는 1-3 개의 이종원자를 지닌 5-6-원 방향족 복소환기(탄소 또는 질소를 통하여 결합됨)를 나타내며, 이때 이종원자는 O, N 및 S에서 선택되고, 피리돈, 페닐 또는 방향족 복소환기는 5개 이하의 치환체를 포함할 수 있으며, 이 치환체들은 히드록시, 할로게노, 아미노, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C4히드록시알킬, C1-C4아미노알킬, C1-C4알킬아미노, C1-C4히드록시알콕시, 카르복시, 트리플루오로메틸, 시아노, -C(O)NR30R31, -NR32C(O)R33-(여기서, R30, R31, R32및 R33은 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 수소, C1-C4알킬 또는 C1-C3알콕시C2-C3알킬을 나타냄) 및 기 -(-O-)f(C1-C4알킬)g고리D(여기서, f는 0 또는 1이고, g는 0 또는 1이고, 고리 D는 1-2 개의 이종원자를 지닌 4-, 5- 또는 6-원 포화 복소환기이고, 이때 이종원자는 독립적으로 O, S 및 N에서 선택되고, 시클릭기는C1-C4알킬에서 선택된 1 이상의 치환체를 지닐 수 있음)에서 선택됨];
10) C1-C5알킬R29(여기서, R29는 상술된 바와 같음);
11) C2-C5알케닐R29(여기서, R29는 상술된 바와 같음);
12) C2-C5알키닐R29(여기서, R29는 상술된 바와 같음);
13) C1-C5알킬X6R29[여기서, X6은 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR34C(O)-, -C(O)NR35-, -SO2NR36-, -NR37SO2- 또는 -NR38-(여기서, R34, R35, R36, R37및 R38은 각각 독립적으로 수소, C1-C3알킬 또는 C1-C3알콕시C2-C3알킬을 나타냄)을 나타내고, R29는 전술된 바와 같음];
14) C2-C5알케닐X7R29[여기서, X7은 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR39C(O)-, -C(O)NR40-, -SO2NR41-, -NR42SO2- 또는 -NR43-(여기서, R39, R40, R41, R42및 R43은 각각 독립적으로 수소, C1-C3알킬 또는 C1-C3알콕시C2-C3알킬을 나타냄)을 나타내고, R29는 상술된 바와 같음];
15) C2-C5알키닐X8R29[여기서, X8은 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, NR44C(O)-, -C(O)NR45-, -SO2NR46-, -NR47SO2- 또는 -NR48-(여기서, R44, R45, R46, R47및 R48은 각각 독립적으로 수소, C1-C3알킬 또는 C1-C3알콕시C2-C3알킬을 나타냄)을 나타내고, R29는 상술된 바와 같음);
16) C1-C4알킬X9C1-C4알킬R29[여기서, X9는 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR49C(O)-, -C(O)NR50-, -SO2NR51-, -NR52SO2- 또는 -NR53-(여기서, R49, R50, R51, R52및 R53은 각각 독립적으로 수소, C1-C3알킬 또는 C1-C3알콕시C2-C3알킬을 나타냄)을 나타내고, R29는 상술된 바와 같음];
17) C1-C4알킬X9C1-C4알킬R28(여기서, X9및 R28은 상술된 바와 같음);
18) 히드록시, 플루오로, 아미노, C1-C4알킬아미노, N,N-디(C1-C4알킬)아미노, 아미노설포닐, N-C1-C4알킬아미노설포닐 및 N,N-디(C1-C4알킬)아미노설포닐에서 선택된 1 이상의 기로 치환될 수 있거나 비치환될 수 있는 C2-C5알케닐;
19) 히드록시, 플루오로, 아미노, C1-C4알킬아미노, N,N-디(C1-C4알킬)아미노, 아미노설포닐, N-C1-C4알킬아미노설포닐 및 N,N-디(C1-C4알킬)아미노설포닐에서 선택된 1 이상의 기로 치환될 수 있거나 비치환될 수 있는 C2-C5알키닐;
20) C2-C5알케닐X9C1-C4알킬R28(여기서, X9및 R28은 상술된 바와 같음);
21) C2-C5알키닐X9C1-C4알킬R28(여기서, X9및 R28은 상술된 바와 같음); 및
22) C1-C4알킬R54(C1-C4알킬)q(X9)rR55[여기서, X9는 상술된 바와 같고, q는 0 또는 1이고, r은 0 또는 1이고, R54및 R55는 각각 독립적으로 수소, C1-C3알킬, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 1-2 개의 이종원자를 지닌 4-, 5- 또는 6-원 포화 복소환기에서 선택되고, 이때 이종원자는 독립적으로 O, S 및 N에서 선택되고, C1-C3알킬기는 1 또는 2 개의 치환체를 지닐 수 있으며, 이 치환체는 옥소, 히드록시, 할로게노 및 C1-C4알콕시에서 선택되고, 시클릭기는 1 또는 2 개의 치환체를 지닐 수 있으며, 이 치환체는 옥소, 히드록시, 할로게노, 시아노, C1-C4-시아노알킬, C1-C4알킬, C1-C4히드록시알킬, C1-C4알콕시, C1-C4알콕시C1-C4알킬, C1-C4알킬설포닐C1-C4알킬, C1-C4알콕시카르보닐, C1-C4아미노알킬, C1-C4알킬아미노, 디(C1-C4알킬)아미노, C1-C4알킬아미노C1-C4알킬, 디(C1-C4알킬)아미노C1-C4알킬, C1-C4알킬아미노C1-C4알콕시, 디(C1-C4알킬)아미노C1-C4알콕시 및 기 -(-O-)f(C1-C4알킬)g고리D(여기서, f는 0 또는 1이고, g는 0 또는 1이고, 고리 D는 1-2 개의 이종원자를 지닌 4-, 5- 또는 6-원 포화 복소환기이며, 이때 이종원자는 O, S 및 N에서 선택되고, 시클릭기는 C1-C4알킬에서 선택된 1 이상의 치환체를 지닐 수 있음)에서 선택되나, 단 R54는 수소가 될 수 없음].
고리 C는 하기 부분(i)~(vii)중 하나에서 선택되는 것이 바람직하다.
상기 화학식에서, Z는 상술된 바와 같지만, 고리 C의 부분이 아니며, 이것을 확실하게 하기 위해서 나타내고, 고리의 특정 위치에서의 대안값은 콤마에 의해서 분리된 가능한 값으로 표시한다.
고리 C는 티에노피리미딘 고리 또는 프탈라진 고리인 것이 더욱 바람직하다.
Z는 -O-, -NH-, -S- 또는 직접 결합인 것이 바람직하다.
Z는 -O-, -NH- 또는 -S-인 것이 더욱 바람직하다.
특별하게도, Z는 -O- 또는 -NH-, 특히 -0-이다.
Z는 인돌, 아자인돌 또는 인다졸기의 5- 또는 6-위치에서 인돌, 아자인돌 또는 인다졸기에 결합되는 것이 바람직하다.
Z는 인돌, 아자인돌 또는 인다졸기의 5-위치에서 인돌, 아자인돌 또는 인다졸기에 결합되는 것이 더욱 바람직하다.
Z는 인돌기의 5- 또는 6-위치에서 인돌기에 결합되는 것이 바람직하다.
Z는 인돌기의 5-위치에서 인돌기에 결합되는 것이 더욱 바람직하다.
Rb는 수소, C1-C2알킬, C2-C3알케닐아미노C2-C3알킬, C2-C3알키닐아미노C2-C3알킬 또는 -C2-C4알킬(고리 A)[여기서, 고리 A는 피페리디닐 및 피페라지닐에서 선택되고, 고리 A는 1 이상의 치환체를 지닐 수 있으며, 이 치환체는 C1-C2알킬, C2-C3알케닐, C2-C3알키닐, 히드록시, 시아노, 시아노C1-C2알킬, C1-C2알킬설포닐 및 C1-C2알카노일에서 선택됨]을 나타내는 것이 바람직하다.
Rb는 수소, 메틸, C2-C3알케닐아미노C2-C3알킬, C2-C3알키닐아미노C2-C3알킬 또는 -C2-C3알킬(고리 A)[여기서, 고리 A는 4-아세틸피페라진-1-일, 4-메틸설포닐피페라진-1-일, 4-시아노피페라진-1-일, 4-시아노메틸피페라진-1-일, 4-(프로프-2-엔-1-일)피페라진-1-일, 4-(프로프-2-인-1-일)피페라진-1-일 및 4-히드록시피페리디노에서 선택됨]을 나타내는 것이 더욱 바람직하다.
특별하게도, Rb는 수소 또는 메틸, 특히 수소이다.
R1은 수소, 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C4알콕시C1-C4알킬, 아미노C1-C4알킬, C1-C3알킬아미노C1-C4알킬, 디(C1-C3알킬)아미노C1-C4알킬, -C1-C5알킬(고리 B)[여기서, 고리 B는 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 피페라진-1-일, N-메틸피페라진-1-일, N-에틸피페라진-1-일, 모르폴리노 및 티오모르폴리노에서 선택됨]을 나타내는 것이 이롭다.
특히, R1은 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸 또는 할로게노를 나타낸다.
특별하게도, R1은 메틸, 플루오로, 클로로 또는 브로모, 더욱 특별하게는 메틸 또는 플루오로를 나타낸다.
n은 0~3의 정수인 것이 바람직하다.
n은 0, 1 또는 2인 것이 더욱 바람직하다.
본 발명의 한 구체예에 따라서, G1은 질소이고, G2, G3, G4및 G5는 아자인돌 부분을 생성하는 -CH-이며, 이 아자인돌 부분은 상술된 바와 같이 1 이상의 치환체 R1을 지닐 수 있다.
본 발명의 구체예에 따라서, G5는 질소이고, G1, G2, G3및 G4는 인다졸 부분을 생성하는 -CH-이며, 이 인다졸 부분은 상술된 바와 같이 1 이상의 치환체 R1을 지닐 수 있다.
본 발명의 구체예에 따라서, G1, G2, G3, G4및 G5는 모두 인돌 부분을 생성하는 -CH-이며, 이 인돌 부분은 상술된 바와 같이 1 이상의 치환체 R1을 지닐 수 있다.
본 발명의 하나의 구체에에서, 하기 화학식 II의 임의로 치환된 인돌, 아자인돌 또는 인다졸 부분은
인돌 부분[4-플루오로-2-메틸인돌-5-일, 2-메틸인돌-5-일, 2-메틸인돌-6-일, 2,3-디메틸인돌-5-일, 1-메틸인돌-5-일, 1,2-디메틸인돌-5-일, 4-플루오로인돌-5-일, 6-플루오로인돌-5-일, 인돌-5-일 및 3-메틸인돌-5-일],
아자인돌 부분[
1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일 및 2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일],
및 인다졸 부분[
1H-인다졸-5-일]에서 선택된다.
상기 화학식에서, R1, Rb, G1, G2, G3, G4및 G5및 n은 상술된 바와 같다.
인돌 부분이 아자인돌 및 인다졸 부분보다 바람직하다.
본 발명의 하나의 구체예에서, 화학식 II-1의 임의로 치환된 인돌 부분은 4-플루오로-2-메틸인돌-5-일, 2-메틸인돌-5-일, 2-메틸인돌-6-일, 2,3-디메틸인돌-5-일, 1-메틸인돌-5-일, 1,2-디메틸인돌-5-일, 4-플루오로인돌-5-일, 6-플루오로인돌-5-일 및 인돌-5-일에서 선택된다.
상기 화학식에서, R1, Rb및 n은 상술된 바와 같다.
특별하게도, 화학식 II의 임의로 치환된 인돌 부분은 4-플루오로-2-메틸인돌-5-일, 4-플루오로인돌-5-일 및 6-플루오로인돌-5-일, 더욱 특별하게는 4-플루오로-2-메틸인돌-5-일에서 선택된다.
m은 1 또는 2인 것이 바람직하다.
X1은 직접 결합, -O-, -S-, -NR6C(O)-, -NR9SO2- 또는 - NR10-(여기서, R6, R9및 R10은 각각 독립적으로 수소, C1-C2알킬 또는 C1-C2알콕시에틸을 나타냄)을 나타내는 것이 이롭다.
X1은 직접 결합, -O-, -S-, -NR6C(O)-, -NR9SO2-(여기서, R6및 R9는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C2알킬을 나타냄) 또는 NH를 나타내는 것이 바람직하다.
X1은 -O-, -S-, -NR6C(O)-(여기서, R6는 수소 또는 C1-C2알킬을 나타냄) 또는NH을 나타내는 것이 더욱 바람직하다.
특히, X1은 -O- 또는 -NR6C(O)-(여기서, R6는 수소 또는 C1-C2알킬을 나타냄), 더욱 특별하게는 -O- 또는 -NHC(O)-, 특히 -0-을 나타낸다.
본 발명의 구체예에 따라서, X1은 -O- 또는 직접 결합을 나타낸다.
X2는 -O- 또는 NR12-(여기서, R12는 수소, C1-C3알킬 또는 C1-C2알콕시에틸을 나타냄)을 나타내는 것이 이롭다.
X3은 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR17C(O)-, -NR20SO2- 또는 -NR21-(여기서, R17, R20및 R21은 각각 독립적으로 수소, C1-C2알킬 또는 C1-C2알콕시에틸을 나타냄)을 나타내는 것이 이롭다.
X3은 -O-, -S-, -SO-, -SO2- 또는 -NR21-(여기서, R21은 수소, C1-C2알킬 또는 C1-C2알콕시에틸을 나타냄)을 나타내는 것이 바람직하다.
X3은 -O- 또는 -NR21-(여기서, R21은 수소 또는 C1-C2알킬을 나타냄)을 나타내는 것이 보다 바람직하다.
본 발명의 구체예에 따라서, X3은 -O-, -SO2-, -NR20SO2- 또는 -NR21-(여기서,R20및 R21은 각각 독립적으로 수소, C1-C2알킬 또는 C1-C2알콕시에틸을 나타냄)을 나타낸다.
X4및 X5는 동일하거나 상이할 수 있고, -0-, -S-, -SO-, -SO2- 또는 -NR27-(여기서, R27은 수소, C1-C3알킬 또는 C1-C2알콕시에틸을 나타냄)을 각각 나타내는 것이 이롭다.
X4및 X5는 동일하거나 상이할 수 있고, -O-, -S- 또는 -NR27-(여기서, R27은 수소, C1-C2알킬 또는 C1-C2알콕시에틸을 나타냄)을 각각 나타내는 것이 바람직하다.
X4및 X5는 동일하거나 상이할 수 있고, -0- 또는 -NH-을 각각 나타내는 것이 더욱 바람직하다.
특별하게도 X4및 X5는 각각 -0-을 나타낸다.
X6은 -O-, -S- 또는 -NR38-(여기서, R38은 수소, C1-C2알킬 또는 C1-C2알콕시에틸을 나타냄)을 나타내는 것이 이롭다.
X6은 -O- 또는 -NR38-(여기서, R38은 수소 또는 C1-C2알킬을 나타냄)를 나타내는 것이 바람직하다.
특별하게도, X6은 -0-를 나타낸다.
X7은 -O-, -S- 또는 -NR43-(여기서, R43은 수소, C1-C2알킬 또는 C1-C2알콕시에틸을 나타냄)을 나타내는 것이 이롭다.
X7은 -O- 또는 -NR43-(여기서, R43은 수소 또는 C1-C2알킬을 나타냄)을 나타내는 것이 바람직하다.
X8은 -O-, -S- 또는 -NR48-(여기서, R48은 수소, C1-C2알킬 또는 C1-C2알콕시에틸을 나타냄)을 나타내는 것이 이롭다.
X8은 -O- 또는 -NR48-(여기서, R48은 수소 또는 C1-C2알킬을 나타냄)을 나타내는 것이 바람직하다.
X9는 -O-, -S- 또는 -NR53-(여기서, R53은 수소, C1-C2알킬 또는 C1-C2알콕시에틸을 나타냄)을 나타내는 것이 이롭다.
X9는 -O- 또는 -NR53-(여기서, R53은 수소 또는 C1-C2알킬을 나타냄)을 나타내는 것이 바람직하다.
본 발명의 구체예에 따라서, X9는 -O-, -CONR50- 또는 NR53-(여기서, R50및 R53은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C2알킬을 나타냄)을 나타낸다.
R28은 피롤리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 이미다졸리디닐, 아제티디닐, 모르폴리노 또는 티오모르폴리노이고, 이것의 기는 1 또는 2 개의 치환체를 지닐 수 있으며, 이 치환체는 옥소, 히드록시, 할로게노, 시아노, C1-C3시아노알킬, C1-C3알킬, C1-C3히드록시알킬, C1-C3알콕시, C1-C2알콕시C1-C3알킬, C1-C2알킬설포닐C1-C3알킬, C1-C3알콕시카르보닐, C1-C3알킬아미노, 디(C1-C3알킬)아미노, C1-C3알킬아미노C1-C3알킬, 디(C1-C3알킬)아미노C1-C3알킬, C1-C3알킬아미노C1-C3알콕시, 디(C1-C3알킬)아미노C1-C3알콕시 및 기 -(-O-)f(C1-C3알킬)g고리D(여기서, f는 0 또는 1이고, g는 0 또는 1이고, 고리 D는 복소환기이고, 이 복소환기는 피롤리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 이미다졸리디닐, 아제티디닐, 모르폴리노 및 티오모르폴리노에서 선택되고, 시클릭기는 C1-C3알킬에서 선택된 1 이상의 치환체를 지닐 수 있음)에서 선택된다.
R28은 피롤리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 아제티디닐, 모르폴리노 또는 티오모르폴리노이고, 이것의 기는 1 또는 2 개의 치환체를 지닐 수 있으며, 이 치환체들은 옥소, 히드록시, 할로게노, 시아노, C1-C3시아노알킬, C1-C3알킬, C1-C3히드록시알킬, C1-C3알콕시, C1-C2알콕시C1-C3알킬, C1-C2알킬설포닐C1-C3알킬, C1-C3알콕시카르보닐, C1-C3알킬아미노, 디(C1-C3알킬)아미노, C1-C3알킬아미노C1-C3알킬, 디(C1-C3알킬)아미노C1-C3알킬, C1-C3알킬아미노C1-C3알콕시, 디(C1-C3알킬)아미노C1-C3알콕시 및 기 -(-O-)f(C1-C3알킬)g고리D(여기서, f는 0 또는 1이고, g는 0 또는 1이고, 고리 D는 복소환기이며, 이 복소환기는 피롤리디닐, 메틸피페라지닐, 피페리디닐, 아제티디닐, 모르폴리노 및 티오모르폴리노에서 선택됨)에서 선택된다.
본 발명의 하나의 구체예에서, R28은 피롤리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 아제티디닐, 모르폴리노 또는 티오모르폴리노이고, 이것의 기는 1 또는 2 개의 치환체를 지닐 수 있으며, 이 치환체는 기 -(-O-)f(C1-C3알킬)g고리D(여기서, f는 0 또는 1이고, g는 0 또는 1이고, 고리 D는 복소환기이고, 이 복소환기는 피롤리디닐, 메틸피페라지닐, 피페리디닐, 아제티디닐, 모르폴리노 및 티오모르폴리노에서 선택됨)에서 선택된다.
특히, R28은 피롤리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 아제티디닐, 모르폴리노 또는 티오모르폴리노이고, 이것의 기는 1 또는 2 개의 치환체를 지닐 수 있으며, 이 치환체들은 옥소, 히드록시, 할로게노, 시아노, C1-C3시아노알킬, C1-C3알킬, C1-C3히드록시알킬, C1-C3알콕시, C1-C2알콕시C1-C3알킬 및 C1-C2알킬설포닐C1-C3알킬에서 선택된다.
본 발명의 구체예에 따라서, R28은 피롤리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 모르폴리노 또는 티오모르폴리노이고, 이것의 기는 1 또는 2 개의 치환체를 지닐 수있으며, 이 치환체는 옥소, 히드록시, 할로게노, 시아노, C1-C3시아노알킬, C1-C3알킬, C1-C3히드록시알킬, C1-C3알콕시, C1-C2알콕시C1-C3알킬 및 C1-C2알킬설포닐C1-C3알킬에서 선택된다.
R29는 5-6-원 방향족 복소환기이고, 이 방향족 복소환기는 1 또는 2 이종원자를 갖는 것이 바람직하고, 이 이종원자들은 O, N 및 S에서 선택되며, 이것중 N이 더욱 바람직하고, 이 방향족 복소환기는 상술된 바와 같이 치환될 수 있다.
R29는 특히 상술된 바와 같이 치환될 수 있는, 피리돈, 페닐, 피리딜, 이미다졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 트리아졸릴 또는 피리다지닐기이고, 더욱 특별하게는 상술된 바와 같이 치환될 수 있는, 피리돈, 피리딜, 이미다졸릴, 티아졸릴 또는 트리아졸릴기이고, 특히 피리돈, 피리딜, 이미다졸릴 또는 트리아졸릴기이다.
본 발명의 하나의 구체예에서, R29는 피리돈, 페닐 또는 O, N 및 S에서 선택된 1~3 이종원자가 있는 5-6-원 방향족 복소환기이고, 이 기는 상술된 바와 같은 2 개 이하의 치환체, 더욱 바람직하게는 1 개 이하의 치환체를 지닐 수 있다.
R29의 정의에서, 치환체들은 할로게노, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 시아노 및 기 -(-O-)f(C1-C3알킬)g고리D(여기서, f는 0 또는 1이고, g는 0 또는 1이고, 고리 D는 복소환기이며, 이 복소환기는 피롤리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 이미다졸리디닐, 아제티디닐, 모르폴리노 및 티오모르폴리노에서 선택되고, 시클릭기는 C1-C3알킬에서 선택된 1 이상의 치환체를 지닐 수 있음)에서 선택되는 것이 편리하다.
R29의 정의에서, 치환체들은 클로로, 플루오로, 메틸, 에틸 및 기 -(-O-)f(C1-C3알킬)g고리D(여기서, f는 0 또는 1이고 , g는 0 또는 1이고, 고리 D는 복소환기이며, 이 복소환기는 피롤리디닐, 메틸피페라지닐, 피페리디닐, 아제티디닐, 모르폴리노 및 티오모르폴리노에서 선택됨)에서 선택되는 것이 더욱 편리하다.
R29의 정의에서 본 발명의 또하나의 구체예에 따라서, 치환체들은 할로게노, C1-C4알킬, C1-C4알콕시 및 시아노에서 선택되는 것이 편리하며, 치환체는 클로로, 플루오로, 메틸 및 에틸에서 선택되는 것이 더욱 편리하다.
R54및 R55는 각각 독립적으로 1-2 개의 이종원자를 지닌 4-, 5- 또는 6-원 포화 복소환기이고, 이때 이종원자는 독립적으로 O, S 및 N에서 선택되고, 시클릭기는 1 또는 2 개의 치환체를 지니며, 이 치환체는 옥소, 히드록시, 할로게노, 시아노, C1-C3시아노알킬, C1-C3알킬, C1-C3히드록시알킬, C1-C3알콕시, C1-C2알콕시C1-C3알킬, C1-C2알킬설포닐C1-C3알킬, C1-C3알콕시카르보닐 및 기 -(-O-)f(C1-C3알킬)g고리D(여기서, f는 0 또는 1이고, g는 0 또는 1이고, 고리 D는 1-2 개의 이종원자를 지닌 4-, 5- 또는 6-원 포화 복소환기이며, 이때 이종원자는 독립적으로 O, S 및 N에서 선택되고, 시클릭기는 C1-C3알킬에서 선택된 1 이상의 치환체를 지닐 수 있음)에서 선택되는 것이 유리하다.
R54및 R55는 각각 피롤리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 이미다졸리디닐, 아제티디닐, 모르폴리노 및 티오모르폴리노에서 선택되고, 이 기는 1 또는 2 개의 치환체를 지닐수 있으며, 이 치환체는 옥소, 히드록시, 할로게노, 시아노, C1-C3시아노알킬, C1-C3알킬, C1-C3히드록시알킬, C1-C3알콕시, C1-C2알콕시C1-C3알킬, C1-C2알킬설포닐C1-C3알킬, C1-C3알콕시카르보닐 및 기 -(-O-)f(C1-C3알킬)g고리D(여기서, f는 0 또는 1이고, g는 0 또는 1이고, 고리 D는 복소환기이며, 이 복소환기는 피롤리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 이미다졸리디닐, 아제티디닐, 모르폴리노 및 티오모르폴리노에서 선택되고, 시클릭기는 C1-C3알킬에서 선택된 1 이상의 치환체를 지닐 수 있음)에서 선택되는 것이 바람직하다.
R54및 R55는 각각 피롤리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 아제티디닐, 모르폴리노 및 티오모르폴리노에서 선택되며, 이 기는 1 또는 2 개의 치환체를 지니며, 이 치환체는 옥소, 히드록시, 할로게노, 시아노, C1-C3시아노알킬, C1-C3알킬, C1-C3히드록시알킬, C1-C3알콕시, C1-C2알콕시C1-C3알킬, C1-C2알킬설포닐C1-C3알킬, C1-C3알콕시카르보닐 및 기 -(-O-)f(C1-C3알킬)g고리D(여기서, f는 0 또는 1이고, g는 0 또는 1이고, 고리 D는 복소환기이며, 이 복소환기는 피롤리디닐, 메틸피페라지닐, 피페리디닐, 아제티디닐, 모르폴리노 및 티오모르폴리노에서 선택됨)에서 선택되는 것이 더욱 바람직하다.
특히, R54및 R55는 각각 피롤리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 아제티디닐, 모르폴리노 및 티오모르폴리노이고, 이 기는 1 또는 2 개의 치환체를 지닐 수 있으며, 이 치환체는 기 -(-O-)f(C1-C3알킬)g고리D(여기서, f는 0 또는 1이고, g는 0 또는 1이고, 고리 D는 복소환기이며, 이 복소환기는 피롤리디닐, 메틸피페라지닐, 피페리디닐, 아제티디닐, 모르폴리노 및 티오모르폴리노에서 선택됨)에서 선택된다.
더욱 특별하게도, R54및 R55는 각각 피롤리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 아제티디닐, 모르폴리노 및 티오모르폴리노에서 선택되고, 이 기는 비치환된다.
R2는 히드록시, 할로게노, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, C1-C3알킬, 아미노 또는 R5X1-[여기서, X1은 상술된 바와 같고, R5는 하기 1)~22)의 군중 하나에서부터 선택되고, 추가로 여기서 R5X1내에 임의의 C1-C5알킬, C2-C5알케닐 또는 C2-C5알키닐기는 히드록시, 할로게노 및 아미노에서 선택된 1 이상의 치환체를 지닐 수 있음]에서 선택되는 것이 편리하다.
1) 플루오로, 클로로 및 브로모에서 선택된 1 이상의 기로 치환될 수 있거나 비치환될 수 있는 옥시라닐C1-C4알킬 또는 C1-C5알킬, 또는 히드록시 및 아미노에서 선택된 1 이상의 기로 치환될 수 있거나 비치환될 수 있는 C2-C5알킬;
2) C2-C3알킬X2C(O)R11[여기서, X2는 상술된 바와 같고, R11은 C1-C3알킬, -NR13R14또는 -OR15(여기서, R13, R14및 R15는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 C1-C4알킬 또는 C1-C2알콕시에틸임)를 나타냄];
3) C2-C4알킬X3R16[여기서, X3은 상술된 바와 같고, R16은 수소, C1-C3알킬, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 1~2 이종원자를 지닌 4-, 5- 또는 6-원 포화 복소환기이고, 이 복소환기는 독립적으로 O, S 및 N에서 선택되고, C1-C3알킬기는 1 또는 2 개의 치환체를 지닐 수 있으며, 이 치환체는 옥소, 히드록시, 할로게노 및 C1-C3알콕시에서 선택되고, 시클릭기는 1 또는 2 개의 치환체를 지닐 수 있으며, 이 치환체는 옥소, 히드록시, 할로게노, 시아노, C1-C4-시아노알킬, C1-C4알킬, C1-C4히드록시알킬, C1-C4알콕시, C1-C4알콕시C1-C4알킬, C1-C4알킬설포닐C1-C4알킬, C1-C4알콕시카르보닐, C1-C4알킬아미노, 디(C1-C4알킬)아미노, C1-C4알킬아미노C1-C4알킬, 디(C1-C4알킬)아미노C1-C4알킬, C1-C4알킬아미노C1-C4알콕시, 디(C1-C4알킬)아미노C1-C4알콕시 및 기 (-O-)f(C1-C4알킬)g고리D(여기서, f는 0 또는 1이고, g는 0 또는 1이고, 고리 D는 1-2 개의 이종원자를 지닌 4-, 5- 또는 6-원 포화 복소환기이고, 이때 이종원자는 독립적으로 O, S 및 N에서 선택되고, 시클릭기는 C1-C4알킬에서 선택된 1 이상의 치환체를 지닐 수 있음)에서 선택됨];
4) C2-C3알킬X4C2-C3알킬X5R22-(여기서, X4및 X5는 상술된 바와 같고, R22는 수소 또는 C1-C3알킬을 나타냄);
5) R28(여기서, R28은 상술된 바와 같음);
6) C1-C5알킬R56[여기서, R56은 1-2 개의 이종원자를 지닌 4-, 5- 또는 6-원 포화 복소환기이고, 이때 이종원자는 독립적으로 O, S 및 N에서 선택되고, 이 복소환기는 탄소 원자를 통하여 C1-C5알킬에 결합되고, 복소환기는 1 또는 2 개의 치환체를 지닐 수 있으며, 이 치환체는 옥소, 히드록시, 할로게노, 시아노, C1-C4-시아노알킬, C1-C4알킬, C1-C4히드록시알킬, C1-C4알콕시, C1-C4알카노일, C1-C4알콕시C1-C4알킬, C1-C4알킬설포닐, C1-C4알킬설포닐C1-C4알킬, C1-C4알콕시카르보닐, C1-C4알킬아미노, 디(C1-C4알킬)아미노, C1-C4알킬아미노C1-C4알킬, 디(C1-C4알킬)아미노C1-C4알킬, C1-C4알킬아미노C1-C4알콕시, 디(C1-C4알킬)아미노C1-C4알콕시 및 기 (-O-)f(C1-C4알킬)g고리D(여기서, f는 0 또는 1이고, g는 0 또는 1이고, 고리 D는 1-2 개의 이종원자를 지닌 4-, 5- 또는 6-원 포화 복소환기이고, 이때 이종원자는 독립적으로 O, S 및 N에서 선택되고, 시클릭기는 C1-C4알킬에서 선택된 1 이상의 치환체를 지닐 수 있음)에서 선택됨] 또는 C2-C5알킬R57[여기서, R57은 1-2 개의 이종원자를 지닌 4-,5- 또는 6-원 포화 복소환기이고, 이 이종원자중 하나는 N이며, 다른 것은 독립적으로 O, S 및 N에서 선택되고, 이 복소환기는 질소 원자를 통하여 C2-C5알킬에 결합되고, 복소환기는 1 또는 2 개의 치환체를 지닐 수 있으며, 이 치환체는 옥소, 히드록시, 할로게노, 시아노, C1-C4-시아노알킬, C1-C4알킬, C1-C4히드록시알킬, C1-C4알콕시, C1-C4알카노일, C1-C4알콕시C1-C4알킬, C1-C4알킬설포닐, C1-C4알킬설포닐C1-C4알킬, C1-C4알콕시카르보닐, C1-C4알킬아미노, 디(C1-C4알킬)아미노, C1-C4알킬아미노C1-C4알킬, 디(C1-C4알킬)아미노C1-C4알킬, C1-C4알킬아미노C1-C4알콕시, 디(C1-C4알킬)아미노C1-C4알콕시 및 기 -(-O-)f(C1-C4알킬)g고리D(여기서, f는 0 또는 1이고, g는 0 또는 1이고, 고리 D는 1-2 개의 이종원자를 지닌 4-, 5- 또는 6-원 포화 복소환기이며, 이때 이종원자는 O, S 및 N에서 선택되고, 시클릭기는 C1-C4알킬에서 선택된 1 이상의 치환체를 지닐 수 있음)에서 선택됨];
7) C3-C4알케닐R58(여기서, R58은 상술된 바와 같이 R56또는 R57을 나타냄);
8) C3-C4알키닐R58(여기서, R58은 상술된 바와 같이 R56또는 R57을 나타냄);
9) R29(여기서, R29는 상술된 바와 같음);
10) C1-C5알킬R29(여기서, R29는 상술된 바와 같음);
11) C3-C5알케닐R29(여기서, R29는 상술된 바와 같음);
12) C3-C5알키닐R29(여기서, R29는 상술된 바와 같음);
13) C1-C5알킬X6R29(여기서, X6및 R29는 상술된 바와 같음);
14) C4-C5알케닐X7R29(여기서, X7및 R29는 상술된 바와 같음);
15) C4-C5알키닐X8R29(여기서, X8및 R29는 상술된 바와 같음);
16) C2-C3알킬X9C1-C3알킬R29(여기서, X9및 R29는 상술된 바와 같음);
17) C2-C3알킬X9C1-C3알킬R28(여기서, X9및 R28은 상술된 바와 같음);
18) 히드록시, 플루오로, 아미노, C1-C4알킬아미노, N,N-디(C1-C4알킬)아미노, 아미노설포닐, N-C1-C4알킬아미노설포닐 및 N,N-디(C1-C4알킬)아미노설포닐에서 선택된 1 이상의 기로 치환될 수 있거나 비치환될 수 있는 C2-C5알케닐;
19) 히드록시, 플루오로, 아미노, C1-C4알킬아미노, N,N-디(C1-C4알킬)아미노, 아미노설포닐, N-C1-C4알킬아미노설포닐 및 N,N-디(C1-C4알킬)아미노설포닐에서 선택된 1 이상의 기로 치환될 수 있거나 비치환될 수 있는 C2-C5알키닐;
20) C2-C5알케닐X9C1-C3알킬R28(여기서, X9및 R28은 상술된 바와 같음);
21) C2-C5알키닐X9C1-C3알킬R28(여기서, X9및 R28은 상술된 바와 같음); 및
22) C1-C3알킬R54(C1-C3알킬)q(X9)rR55(여기서, X9, q, r, R54및 R55는 상술된 바와 같음).
R2는 히드록시, 할로게노, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, C1-C3알킬, 아미노 또는 R5X1-[여기서, X1은 상술된 바와 같고, R5는 하기 1)~22)의 군중 하나에서 선택되고, 추가로 여기서 R5X1-내에 임의의 C1-C5알킬, C2-C5알케닐 또는 C2-C5알키닐기는 히드록시, 할로게노 및 아미노에서 선택된 1 이상의 치환체를 지닐 수 있음]을 나타내는 것이 유리하다.
1) 플루오로, 클로로 및 브로모에서 선택된 1 이상의 기로 치환될 수 있거나, 비치환될 수 있는 C1-C4알킬, 또는 히드록시 및 아미노에서 선택된 1 이상의 기로 치환될 수 있거나, 비치환될 수 있는 C2-C5알킬;
2) C2-C3알킬X2C(O)R11[여기서, X2는 상술된 바와 같고, R11은 -NR13R14또는 - OR15(여기서, R13, R14및 R15는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 C1-C4알킬 또는 C1-C2알콕시에틸임)을 나타냄];
3) C2-C4알킬X3R16[여기서, X3는 상술된 바와 같고, R16은 C1-C3알킬, 시클로펜틸, 시클로헥실, 피롤리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 이미다졸리디닐, 아제티디닐 및 테트라히드로피라닐에서 선택된 기이며, 여기서, C1-C3알킬기는 옥소, 히드록시, 할로게노 및 C1-C2알콕시에서 선택된 1 또는 2 개의 치환체를 지닐 수 있으며, 시클로펜틸, 시클로헥실, 피롤리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 이미다졸리디닐, 아제티디닐 또는 테트라히드로피라닐기는 옥소, 히드록시, 할로게노, 시아노, C1-C3시아노알킬, C1-C3알킬, C1-C3히드록시알킬, C1-C3알콕시, C1-C2알콕시C1-C3알킬, C1-C2알킬설포닐C1-C3알킬, C1-C3알콕시카르보닐, C1-C3알킬아미노, 디(C1-C3알킬)아미노, C1-C3알킬아미노C1-C3알킬, 디(C1-C3알킬)아미노C1-C3알킬, C1-C3알킬아미노C1-C3알콕시, 디(C1-C3알킬)아미노C1-C3알콕시 및 기 (-0-)f(C1-C3알킬)g고리D(여기서, f는 0 또는 1이고, g는 0 또는 1이고, 고리 D는 복소환기이고, 이 복소환 기는 피롤리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 이미다졸리디닐, 아제티디닐, 모르폴리노 및 티오모르폴리노에서 선택되고, 시클릭기는 C1-C3알킬에서 선택된 1 이상의 치환체를 지닐 수 있음)에서 선택된 1 또는 2 개의 치환체를 지닐 수 있음];
4) C2-C3알킬X4C2-C3알킬X5R22-(여기서, X4및 X5는 상술된 바와 같고, R22는수소 또는 C1-C3알킬을 나타냄);
5) R28(여기서, R28은 상술된 바와 같음);
6) C1-C4알킬R59(여기서, R59는 피롤리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 이미다졸리딘-1-일, 아제티디닐, 1,3-디옥솔란-2-일, 1,3-디옥산-2-일, 1,3-디티올란-2-일 및 1,3-디티안-2-일에서 선택된 기이며, 이 기는 탄소원자를 통하여 C1-C4알킬에 연결되며, 이 기는 1 또는 2 개의 치환체를 지닐 수 있으며, 이 치환체는 옥소, 히드록시, 할로게노, 시아노, C1-C3시아노알킬, C1-C3알킬, C1-C3히드록시알킬, C1-C3알콕시, C1-C2알카노일, C1-C2알콕시C1-C3알킬, C1-C2알킬설포닐, C1-C2알킬설포닐C1-C3알킬, C1-C3알콕시카르보닐, C1-C3알킬아미노, 디(C1-C3알킬)아미노, C1-C3알킬아미노C1-C3알킬, 디(C1-C3알킬)아미노C1-C3알킬, C1-C3알킬아미노C1-C3알콕시, 디(C1-C3알킬)아미노C1-C3알콕시 및 기 -(-O-)f(C1-C3알킬)g고리D(여기서, f는 0 또는 1이고, g는 0 또는 1이고, 고리 D는 피롤리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 이미다졸리디닐, 아제티디닐, 모르폴리노 및 티오모르폴리노에서 선택된 복소환기이고, 이 시클릭기는 1 또는 2 개의 치환체를 지닐 수 있으며, 이 치환체들은 C1-C3알킬에서 선택됨)에서 선택됨] 또는 C2-C4알킬R60[여기서, R60은 모르폴리노, 티오모르폴리노, 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 피페라진-1-일 및 피페리디노에서 선택된 기이고, 이 기는 1또는 2 개의 치환체를 지닐 수 있으며, 이 치환체는 옥소, 히드록시, 할로게노, 시아노, C1-C3시아노알킬, C1-C3알킬, C1-C3히드록시알킬, C1-C3알콕시, C1-C2알카노일, C1-C2알콕시C1-C3알킬, C1-C2알킬설포닐, C1-C2알킬설포닐C1-C3알킬, C1-C3알콕시카르보닐, C1-C3알킬아미노, 디(C1-C3알킬)아미노, C1-C3알킬아미노C1-C3알킬, 디(C1-C3알킬)아미노C1-C3알킬, C1-C3알킬아미노C1-C3알콕시, 디(C1-C3알킬)아미노C1-C3알콕시 및 기 -(-O-)f(C1-C3알킬)g고리D(여기서, f는 0 또는 1이고, g는 0 또는 1이고, 고리 D는 피롤리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 이미다졸리디닐, 아제티디닐, 모르폴리노 및 티오모르폴리노에서 선택된 복소환기이고, 이 시클릭기는 1 또는 2 개의 치환체를 지닐 수 있으며, 이 치환체는 C1-C3알킬에서 선택됨)에서 선택됨];
7) C3-C4알케닐R61(여기서, R61은 상술된 바와 같이 R59또는 R60을 나타냄);
8) C3-C4알키닐R61(여기서, R61은 상술된 바와 같이 R59또는 R60을 나타냄);
9) R29(여기서, R29는 상술된 바와 같음);
10) C1-C4알킬R29(여기서, R29는 상술된 바와 같음);
11) 1-R29프로프-1-엔-3-일 또는 1-R29부트-2-엔-4-일(여기서, R29는 상술된 바와 같으나. 단 R5가 1-R29프로프-1-엔-3-일인 경우, R29는 탄소를 통하여 알케닐에연결됨);
12) 1-R29-프로프-1-인-3-일 또는 1-R29부트-2-인-4-일(여기서, R29는 상술된 바와 같으나, 단 R5가 1-R29프로프-1-인-3-일인 경우, R29는 탄소를 통하여 알키닐에 연결됨);
13) C1-C5알킬X6R29(X6및 R29는 상술된 바와 같음);
14) 1-(R29X7)부트-2-엔-4-일(여기서, X7및 R29는 상술된 바와 같음);
15) 1-(R29X8)부트-2-인-4-일(여기서, X8및 R29는 상술된 바와 같음);
16) C2-C3알킬X9C1-C3알킬R29(여기서, X9및 R29는 상술된 바와 같음);
17) C2-C3알킬X9C1-C3알킬R28(여기서, X9및 R28은 상술된 바와 같음);
18) 1 이상의 불소 원자로 치환될 수 있거나 비치환될 수 있거나, 또는 히드록시, 플루오로, 아미노, C1-C4알킬아미노, N,N-디(C1-C4알킬)아미노, 아미노설포닐, N-C1-C4알킬아미노설포닐 및 N,N-디(C1-C4알킬)아미노설포닐에서 선택된 1 또는 2 개의 기로 치환될 수 있거나 비치환될 수 있는 C2-C5알케닐;
19) 1 이상의 불소 원자로 치환될 수 있거나 비치환될 수 있거나, 또는 히드록시, 플루오로, 아미노, C1-C4알킬아미노, N,N-디(C1-C4알킬)아미노, 아미노설포닐,N-C1-C4알킬아미노설포닐 및 N,N-디(C1-C4알킬)아미노설포닐에서 선택된 1 또는 2 개의 기로 치환될 수 있거나 비치환될 수 있는 C2-C5알키닐;
20) C2-C4알케닐X9C1-C3알킬R28(여기서, X9및 R28은 상술된 바와 같음);
21) C2-C4알키닐X9C1-C3알킬R28(여기서, X9및 R28은 상술된 바와 같음); 및
22) C1-C3알킬R54(C1-C3알킬)q(X9)rR55(여기서, X9, q, r, R54및 R55는 상술된 정의와 같음).
R2는 히드록시, 할로게노, 니트로, 트리플루오로메틸, C1-C3알킬, 시아노, 아미노 또는 R5X1-[여기서, X1은 상술된 정의와 같고, R5는 하기 1)~20)의 기중 하나에서 선택되고, 또한 R5X1-내에 임의의 C1-C5알킬, C2-C5알케닐 또는 C2-C5알키닐기는 히드록시, 할로게노 및 아미노에서 선택된 1 이상의 치환체를 지닐 수 있음]을 나타내는 것이 바람직하다.
1) 플루오로, 클로로 및 브로모에서 선택된 1 이상의 기로 치환될 수 있거나 비치환될 수 있는, 또는 히드록시 및 아미노에서 선택된 1 이상의 기로 치환될 수 있거나, 비치환될 수 있는 C1-C3알킬;
2) 2-(3,3-디메틸우레이도)에틸, 3-(3,3-디메틸우레이도)프로필, 2-(3-메틸우레이도)에틸, 3-(3-메틸우레이도)프로필, 2-우레이도에틸, 3-우레이도프로필, 2-(N,N-디메틸카르바모일옥시)에틸, 3-(N,N-디메틸카르바모일옥시)프로필, 2-(N-메틸카르바모일옥시)에틸, 3-(N-메틸카르바모일옥시)프로필, 2-(카르바모일옥시)에틸, 3-(카르바모일옥시)프로필, 또는 2-(N-메틸-N-(부톡시카르보닐)아미노)에틸;
3) C2-C3알킬X3R16[여기서, X3는 상술된 바와 같고, R16은 C1-C3알킬, 시클로펜틸, 시클로헥실, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 아제티디닐, 이미다졸리디닐 및 테트라히드로피라닐에서 선택된 기이며, 이 기는 탄소 원자를 통하여 X3에 결합되고, C1-C3알킬기는 1 또는 2 개의 치환체를 지닐 수 있으며, 이 치환체는 히드록시, 할로게노 및 C1-C2알콕시에서 선택되며, 시클로펜틸, 시클로헥실, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 아제티디닐, 이미다졸리디닐 또는 테트라히드로피라닐기는 1 또는 2 개의 치환체를 지닐 수 있으며, 이 치환체는 옥소, 히드록시, 할로게노, 시아노, C1-C2시아노알킬, C1-C2알킬, C1-C2-히드록시알킬, C1-C2알콕시, C1-C2알콕시C1-C3알킬, C1-C2알킬설포닐C1-C3알킬, C1-C2알콕시카르보닐, C1-C3알킬아미노, 디(C1-C3알킬)아미노, C1-C3알킬아미노C1-C3알킬, 디(C1-C3알킬)아미노C1-C3알킬, C1-C3알킬아미노C1-C3알콕시, 디(C1-C3알킬)아미노C1-C3알콕시 및 기 -(-O-)f(C1-C3알킬)g고리D(여기서, f는 0 또는 1이고, g는 0 또는 1이고, 고리 D는 피롤리디닐, 메틸피페라지닐, 피페리디닐, 아제티디닐, 모르폴리노 및 티오모르폴리노에서 선택된 복소환기임)에서 선택됨];
4) C2-C3알킬X4C2-C3알킬X5R22-(여기서, X4및 X5는 상술된 바와 같고, R22는 수소 또는 C1-C2알킬을 나타냄);
5) R28(여기서, R28은 상술된 바와 같음);
6) C1-C3알킬R59[여기서, R59는 피롤리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 아제티디닐, 이미다졸리디닐, 1,3-디옥솔란-2-일, 1,3-디옥산-2-일, 1,3-디티올란-2-일 및 1,3-디티안-2-일에서 선택된 기이며, 이 기는 탄소 원자를 통하여 C1-C3알킬에 결합되고, 이 기는 1 또는 2 개의 치환체를 지닐 수 있으며, 이 치환체는 옥소, 히드록시, 할로게노, 시아노, C1-C2시아노알킬, C1-C2알킬, C1-C2-히드록시알킬, C1-C2알콕시, C1-C2알카노일, C1-C2알콕시C1-C3알킬, C1-C2알킬설포닐, C1-C2알킬설포닐C1-C3알킬, C1-C2알콕시카르보닐, C1-C3알킬아미노, 디(C1-C3알킬)아미노, C1-C3알킬아미노C1-C3알킬, 디(C1-C3알킬)아미노C1-C3알킬, C1-C3알킬아미노C1-C3알콕시, 디(C1-C3알킬)아미노C1-C3알콕시 및 기 -(-O-)f(C1-C3알킬)g고리D(여기서, f는 0 또는 1이고, g는 0 또는 1이고, 고리 D는 피롤리디닐, 메틸피페라지닐, 피페리디닐, 아제티디닐, 모르폴리노 및 티오모르폴리노에서 선택된 복소환기임)에서 선택됨] 또는 C2-C3알킬R60[여기서, R60은 모르폴리노, 티오모르폴리노, 아제티딘-1-일,피롤리딘-1-일, 피페라진-1-일 및 피페리디노에서 선택된 기이고, 이 기는 1 또는 2 개의 치환체를 지닐 수 있으며, 이 치환체는 옥소, 히드록시, 할로게노, 시아노, C1-C2시아노알킬, C1-C2알킬, C1-C2-히드록시알킬, C1-C2알콕시, C1-C2알카노일, C1-C2알콕시C1-C3알킬, C1-C2알킬설포닐, C1-C2알킬설포닐C1-C3알킬, C1-C2알콕시카르보닐, C1-C3알킬아미노, 디(C1-C3알킬)아미노, C1-C3알킬아미노C1-C3알킬, 디(C1-C3알킬)아미노C1-C3알킬, C1-C3알킬아미노C1-C3알콕시, 디(C1-C3알킬)아미노C1-C3알콕시 및 기 -(-O-)f(C1-C3알킬)g고리D(여기서, f는 0 또는 1이고, g는 0 또는 1이고, 고리 D는 피롤리디닐, 메틸피페라지닐, 피페리디닐, 아제티디닐, 모르폴리노 및 티오모르폴리노에서 선택된 복소환기임)에서 선택됨];
7) R29(여기서, R29는 상술된 바와 같음);
8) C1-C4알킬R29(여기서, R29는 상술된 바와 같음);
9) 1-R29부트-2-엔-4-일(여기서, R29는 상술된 바와 같음);
10) 1-R29부트-2-인-4-일(여기서, R29는 상술된 바와 같음);
11) C1-C3알킬X6R29(여기서, X6및 R29는 상술된 바와 같음);
12) 1-(R29X7)부트-2-엔-4-일(여기서, X7및 R29는 상술된 바와 같음);
13) 1-(R29X8)부트-2-인-4-일(여기서, X8및 R29는 상술된 바와 같음);
14) C2-C3알킬X9C1-C3알킬R29(여기서, X9및 R29는 상술된 바와 같음);
15) C2-C3알킬X9C1-C3알킬R28(여기서, X9및 R28은 상술된 바와 같음);
16) 1 이상의 불소 원자로 치환될 수 있거나 비치환될 수 있거나 또는, 히드록시, 플루오로, 아미노, C1-C4알킬아미노, N,N-디(C1-C4알킬)아미노, 아미노설포닐, N-C1-C4알킬아미노설포닐 및 N,N-디(C1-C4알킬)아미노설포닐에서 선택된 1 또는 2 개의 기로 치환될 수 있거나 비치환될 수 있는 C2-C5알케닐;
17) 1 이상의 불소 원자로 치환될 수 있거나 비치환될 수 있거나 또는, 히드록시, 플루오로, 아미노, C1-C4알킬아미노, N,N-디(C1-C4알킬)아미노, 아미노설포닐, N-C1-C4알킬아미노설포닐 및 N,N-디(C1-C4알킬)아미노설포닐에서 선택된 1 또는 2 개의 기로 치환될 수 있거나 비치환될 수 있는 C2-C5알키닐;
18) C2-C3알케닐X9C1-C3알킬R28(여기서, X9및 R28은 상술된 바와 같음);
19) C2-C3알키닐X9C1-C3알킬R28(여기서, X9및 R28은 상술된 바와 같음); 및
20) C1-C3알킬R54(C1-C3알킬)q(X9)rR55(여기서, X9, q, r, R54및 R55는 상술된 바와 같음).
R2는 히드록시, C1-C3알킬, 아미노 또는 R5X1-[여기서, X1은 상술된 바와 같고, R5는 메틸, 에틸, 벤질, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2-히드록시에틸, 3-히드록시프로필, 2-메톡시에틸, 3-메톡시프로필, 2-(메틸설피닐)에틸, 2-(메틸설포닐)에틸, 2-(에틸설피닐)에틸, 2-(에틸설포닐)에틸, 2-(N,N-디메틸설파모일)에틸, 2-(N-메틸설파모일)에틸, 2-설파모일에틸, 2-(메틸아미노)에틸, 3-(메틸아미노)프로필, 2-(에틸아미노)에틸, 3-(에틸아미노)프로필, 2-(N,N-디메틸아미노)에틸, 3-(N,N-디메틸아미노)프로필, 2-(N,N-디에틸아미노)에틸, 3-(N,N-디에틸아미노)프로필, 2-(N-메틸-N-메틸설포닐아미노)에틸, 3-(N-메틸-N-메틸설포닐아미노)프로필, 2-모르폴리노에틸, 3-모르폴리노프로필, 2-피페리디노에틸, 3-피페리디노프로필, 2-(메틸피페리디노)에틸, 3-(메틸피페리디노)프로필, 2-(에틸피페리디노)에틸, 3-(에틸피페리디노)프로필, 2-((2-메톡시에틸)피페리디노)에틸, 3-((2-메톡시에틸)피페리디노)프로필, 2-((2-메틸설포닐)에틸피페리디노)에틸, 3-((2-메틸설포닐)에틸피페리디노)프로필, 피페리딘-3-일메틸, 피페리딘-4-일메틸, 2-(피페리딘-3-일)에틸, 2-(피페리딘-4-일)에틸, 3-(피페리딘-3-일)프로필, 3-(피페리딘-4-일)프로필, 2-(피페리딘-2-일)에틸, 3-(피페리딘-2-일)프로필, (1-메틸피페리딘-3-일)메틸, (1-메틸피페리딘-4-일)메틸, 2-(4-히드록시피페리디노)에틸, 3-(4-히드록시피페리디노)프로필, (1-시아노메틸피페리딘-3-일)메틸, (1-시아노메틸피페리딘-4-일)메틸, 2-(메틸피페리딘-3-일)에틸, 2-(메틸피페리딘-4-일)에틸, 2-(1-시아노메틸피페리딘-3-일)에틸, 2-(1-시아노메틸피페리딘-4-일)에틸, 3-(메틸피페리딘-3-일)프로필, 3-(메틸피페리딘-4-일)프로필, 3-(1-시아노메틸피페리딘-3-일)프로필, 3-(1-시아노메틸피페리딘-4-일)프로필, 2-(에틸피페리딘-3-일)에틸, 2-(에틸피페리딘-4-일)에틸, 3-(에틸피페리딘-3-일)프로필, 3-(에틸피페리딘-4-일)프로필, ((2-메톡시에틸)피페리딘-3-일)메틸, ((2-메톡시에틸)피페리딘-4-일)메틸, 2-((2-메톡시에틸)피페리딘-3-일)에틸, 2-((2-메톡시에틸)피페리딘-4-일)에틸, 3-((2-메톡시에틸)피페리딘-3-일)프로필, 3-((2-메톡시에틸)피페리딘-4-일)프로필, (1-(2-메틸설포닐에틸)피페리딘-3-일)메틸, (1-(2-메틸설포닐에틸)피페리딘-4-일)메틸, 2-((2-메틸설포닐에틸)피페리딘-3-일)에틸, 2-((2-메틸설포닐에틸)피페리딘-4-일)에틸, 3-((2-메틸설포닐에틸)피페리딘-3-일)프로필, 3-((2-메틸설포닐에틸)피페리딘-4-일)프로필, 1-이소프로필피페리딘-2-일메틸, 1-이소프로필피페리딘-3-일메틸, 1-이소프로필피페리딘-4-일메틸, 2-(1-이소프로필피페리딘-2-일)에틸, 2-(1-이소프로필피페리딘-3-일)에틸, 2-(1-이소프로필피페리딘-4-일)에틸, 3-(1-이소프로필피페리딘-2-일)프로필, 3-(1-이소프로필피페리딘-3-일)프로필, 3-(1-이소프로필피페리딘-4-일)프로필, 2-(피페리딘-4-일옥시)에틸, 3-(피페리딘-4-일옥시)프로필, 2-(1-(시아노메틸)피페리딘-4-일옥시)에틸, 3-(1-(시아노메틸)피페리딘-4-일옥시)프로필, 2-(1-(2-시아노에틸)피페리딘-4-일옥시)에틸, 3-(1-(2-시아노에틸)피페리딘-4-일옥시)프로필, 2-(피페라진-1-일)에틸, 3-(피페라진-1-일)프로필, (피롤리딘-2-일)메틸, 2-(피롤리딘-1-일)에틸, 3-(피롤리딘-1-일)프로필, (2-옥소-테트라히드로-2H-피롤리딘-5-일)메틸, 5(R)-(2-옥소-테트라히드로-2H-피롤리딘-5-일)메틸, (5S)-(2-옥소-테트라히드로-2-피롤리딘-5-일)메틸, (1,3-디옥솔란-2-일)메틸, 2-(1,3-디옥솔란-2-일)에틸, 2-(2-메톡시에틸아미노)에틸, 2-(N-(2-메톡시에틸)-N-메틸아미노)에틸, 2-(2-히드록시에틸아미노)에틸, 3-(2-메톡시에틸아미노)프로필, 3-(N-(2-메톡시에틸)-N-메틸아미노)프로필, 3-(2-히드록시에틸아미노)프로필, 2-메틸티아졸-4-일메틸, 2-아세타미도티아졸-4-일메틸, 1-메틸이미다졸-2-일메틸, 2-(이미다졸-1-일)에틸, 2-(2-메틸이미다졸-1-일)에틸, 2-(2-에틸이미다졸-1-일)에틸, 3-(2-메틸이미다졸-1-일)프로필, 3-(2-에틸이미다졸-1-일)프로필, 2-(1,2,3-트리아졸-1-일)에틸, 2-(1,2,3-트리아졸-2-일)에틸, 2-(1,2,4-트리아졸-1-일)에틸, 2-(1,2,4-트리아졸-4-일)에틸, 4-피리딜메틸, 2-(4-피리딜)에틸, 3-(4-피리딜)프로필, 3-피리딜메틸, 2-(3-피리딜)에틸, 3-(3-피리딜)프로필, 2-(4-피리딜옥시)에틸, 2-(4-피리딜아미노)에틸, 2-(4-옥소-1,4-디히드로-1-피리딜)에틸, 2-(2-옥소-이미다졸리딘-1-일)에틸, 3-(2-옥소-이미다졸리딘-1-일)프로필, 2-티오모르폴리노에틸, 3-티오모르폴리노프로필, 2-(1,1-디옥소티오모르폴리노)에틸, 3-(1,1-디옥소티오모르폴리노)프로필, 2-(2-메톡시에톡시)에틸, 2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸, 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필, 2-(4-시아노메틸피페라진-1-일)에틸, 3-(4-시아노메틸피페라진-1-일)프로필, 2-(4-아세틸피페라진-1-일)에틸, 3-(4-아세틸피페라진-1-일)프로필, 2-(4-메틸설포닐피페라진-1-일)에틸, 3-(4-메틸설포닐피페라진-1-일)프로필, 3-(메틸설피닐)프로필, 3-(메틸설포닐)프로필, 3-(에틸설피닐)프로필, 3-(에틸설포닐)프로필, 2-(5-메틸-1,2,4-트리아졸-1-일)에틸, 모르폴리노, 2-((N-(1-메틸이미다졸-4-일설포닐)-N-메틸)아미노)에틸, 2-((N-(3-모르폴리노프로필설포닐)-N-메틸)아미노)에틸, 2-((N-메틸-N-4-피리딜)아미노)에틸, 3-(4-옥시도모르폴리노)프로필, 2-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)에틸, 3-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)프로필, 2-(2-모르폴리노에톡시)에틸, 3-(2-모르폴리노에톡시)프로필, 2-(테트라히드로피란-4-일옥시)에틸, 3-(테트라히드로피란-4-일옥시)프로필, 2-((2-(피롤리딘-1-일)에틸)카르바모일)비닐, 3-((2-(피롤리딘-1-일)에틸)카르바모일)프로프-2-엔-1-일, 1-(2-피롤리디닐에틸)피페리딘-4-일메틸, 1-(3-피롤리디닐프로필)피페리딘-4-일메틸, 1-(2-피페리디닐에틸)피페리딘-4-일메틸, 1-(3-피페리디닐프로필)피페리딘-4-일메틸, 1-(2-모르폴리노에틸)피페리딘-4-일메틸, 1-(3-모르폴리노프로필)피페리딘-4-일메틸, 1-(2-티오모르폴리노에틸)피페리딘-4-일메틸, 1-(3-티오모르폴리노프로필)피페리딘-4-일메틸, 1-(2-아제티디닐에틸)피페리딘-4-일메틸, 1-(3-아제티디닐프로필)피페리딘-4-일메틸, 2-(1-(2-피롤리디닐에틸)피페리딘-4-일)에틸, 2-(1-(3-피롤리디닐프로필)피페리딘-4-일)에틸, 2-(1-(2-피페리디닐에틸)피페리딘-4-일)에틸, 2-(1-(3-피페리디닐프로필)피페리딘-4-일)에틸, 2-(1-(2-모르폴리노에틸)피페리딘-4-일)에틸, 2-(1-(3-모르폴리노프로필)피페리딘-4-일)에틸, 2-(1-(2-티오모르폴리노에틸)피페리딘-4-일)에틸, 2-(1-(3-티오모르폴리노프로필)피페리딘-4-일)에틸, 2-(1-(2-아제티디닐에틸)피페리딘-4-일)에틸, 2-(1-(3-아제티디닐프로필)피페리딘-4-일)에틸, 3-모르폴리노-2-히드록시프로필, (2R)-3-모르폴리노-2-히드록시프로필, (2S)-3-모르폴리노-2-히드록시프로필, 3-피페리디노-2-히드록시프로필, (2R)-3-피페리디노-2-히드록시프로필, (2S)-3-피페리디노-2-히드록시프로필, 3-피롤리딘-1-일-2-히드록시프로필, (2R)-3-피롤리딘-1-일-2-히드록시프로필, (2S)-3-피롤리딘-1-일-2-히드록시프로필, 3-(1-메틸피페라진-4-일)-2-히드록시프로필, (2R)-3-(1-메틸피페라진-4-일)-2-히드록시프로필, (2S)-3-(1-메틸피페라진-4-일)-2-히드록시프로필, 3-(N,N-디에틸아미노)-2-히드록시프로필, (2R)-3-(N,N-디에틸아미노)-2-히드록시프로필, (2S)-3-(N,N-디에틸아미노)-2-히드록시프로필, 3-(이소프로필아미노)-2-히드록시프로필, (2R)-3-(이소프로필아미노)-2-히드록시프로필, (2S)-3-(이소프로필아미노)-2-히드록시프로필, 3-(N,N-디이소프로필아미노)-2-히드록시프로필, (2R)-3-(N,N-디이소프로필아미노)-2-히드록시프로필 또는 (2S)-3-(N,N-디이소프로필아미노)-2-히드록시프로필을 나타냄]을 나타내는 것이 더욱 바람직하다.
특히, R2는 C1-C3알킬, 아미노 또는 R5X1-[여기서, X1은 상술된 바와 같고, R5는 에틸, 벤질, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2-히드록시에틸, 3-히드록시프로필, 2-메톡시에틸, 3-메톡시프로필, 2-(메틸설피닐)에틸, 2-(메틸설포닐)에틸, 2-(에틸설피닐)에틸, 2-(에틸설포닐)에틸, 2-(N,N-디메틸설파모일)에틸, 2-(N-메틸설파모일)에틸, 2-설파모일에틸, 2-(메틸아미노)에틸, 3-(메틸아미노)프로필, 2-(에틸아미노)에틸, 3-(에틸아미노)프로필, 2-(N,N-디메틸아미노)에틸, 3-(N,N-디메틸아미노)프로필, 2-(N,N-디에틸아미노)에틸, 3-(N,N-디에틸아미노)프로필, 2-(N-메틸-N-메틸설포닐아미노)에틸, 3-(N-메틸-N-메틸설포닐아미노)프로필, 2-모르폴리노에틸, 3-모르폴리노프로필, 2-피페리디노에틸, 3-피페리디노프로필, 2-(메틸피페리디노)에틸, 3-(메틸피페리디노)프로필, 2-(에틸피페리디노)에틸, 3-(에틸피페리디노)프로필, 2-((2-메톡시에틸)피페리디노)에틸, 3-((2-메톡시에틸)피페리디노)프로필, 2-((2-메틸설포닐)에틸피페리디노)에틸, 3-((2-메틸설포닐)에틸피페리디노)프로필, 피페리딘-3-일메틸, 피페리딘-4-일메틸, 2-(피페리딘-3-일)에틸, 2-(피페리딘-4-일)에틸, 3-(피페리딘-3-일)프로필, 3-(피페리딘-4-일)프로필, 2-(피페리딘-2-일)에틸, 3-(피페리딘-2-일)프로필, (1-메틸피페리딘-3-일)메틸, (1-메틸피페리딘-4-일)메틸, 2-(4-히드록시피페리디노)에틸, 3-(4-히드록시피페리디노)프로필, (1-시아노메틸피페리딘-3-일)메틸, (1-시아노메틸피페리딘-4-일)메틸, 2-(메틸피페리딘-3-일)에틸, 2-(메틸피페리딘-4-일)에틸, 2-(1-시아노메틸피페리딘-3-일)에틸, 2-(1-시아노메틸피페리딘-4-일)에틸, 3-(메틸피페리딘-3-일)프로필, 3-(메틸피페리딘-4-일)프로필, 3-(1-시아노메틸피페리딘-3-일)프로필, 3-(1-시아노메틸피페리딘-4-일)프로필, 2-(에틸피페리딘-3-일)에틸, 2-(에틸피페리딘-4-일)에틸, 3-(에틸피페리딘-3-일)프로필, 3-(에틸피페리딘-4-일)프로필, ((2-메톡시에틸)피페리딘-3-일)메틸, ((2-메톡시에틸)피페리딘-4-일)메틸, 2-((2-메톡시에틸)피페리딘-3-일)에틸, 2-((2-메톡시에틸)피페리딘-4-일)에틸, 3-((2-메톡시에틸)피페리딘-3-일)프로필, 3-((2-메톡시에틸)피페리딘-4-일)프로필, (1-(2-메틸설포닐에틸)피페리딘-3-일)메틸, (1-(2-메틸설포닐에틸)피페리딘-4-일)메틸, 2-((2-메틸설포닐에틸)피페리딘-3-일)에틸, 2-((2-메틸설포닐에틸)피페리딘-4-일)에틸, 3-((2-메틸설포닐에틸)피페리딘-3-일)프로필, 3-((2-메틸설포닐에틸)피페리딘-4-일)프로필, 1-이소프로필피페리딘-2-일메틸, 1-이소프로필피페리딘-3-일메틸, 1-이소프로필피페리딘-4-일메틸, 2-(1-이소프로필피페리딘-2-일)에틸, 2-(1-이소프로필피페리딘-3-일)에틸, 2-(1-이소프로필피페리딘-4-일)에틸, 3-(1-이소프로필피페리딘-2-일)프로필, 3-(1-이소프로필피페리딘-3-일)프로필, 3-(1-이소프로필피페리딘-4-일)프로필, 2-(피페리딘-4-일옥시)에틸, 3-(피페리딘-4-일옥시)프로필, 2-(1-(시아노메틸)피페리딘-4-일옥시)에틸, 3-(1-시아노메틸)피페리딘-4-일옥시)프로필, 2-(1-(2-시아노에틸)피페리딘-4-일옥시)에틸, 3-(1-(2-시아노에틸)피페리딘-4-일옥시)프로필, 2-(피페라진-1-일)에틸, 3-(피페라진-1-일)프로필, (피롤리딘-2-일)메틸, 2-(피롤리딘-1-일)에틸, 3-(피롤리딘-1-일)프로필, (2-옥소-테트라히드로-2H-피롤리딘-5-일)메틸, 5(R)-(2-옥소-테트라히드로-2H-피롤리딘-5-일)메틸, (5S)-(2-옥소-테트라히드로-2H-피롤리딘-5-일)메틸, (1,3-디옥솔란-2-일)메틸, 2-(1,3-디옥솔란-2-일)에틸, 2-(2-메톡시에틸아미노)에틸, 2-(N-(2-메톡시에틸)-N-메틸아미노)에틸, 2-(2-히드록시메틸아미노)에틸, 3-(2-메톡시에틸아미노)프로필, 3-(N-(2-메톡시에틸)-N-메틸아미노)프로필, 3-(2-히드록시에틸아미노)프로필, 2-메틸티아졸-4-일메틸, 2-아세타미도티아졸-4-일메틸, 1-메틸이미다졸-2-일메틸, 2-(이미다졸-1-일)에틸, 2-(2-메틸이미다졸-1-일)에틸, 2-(2-에틸이미다졸-1-일)에틸, 3-(2-메틸이미다졸-1-일)프로필, 3-(2-메틸이미다졸-1-일)프로필, 2-(1,2,3-트리아졸-1-일)에틸, 2-(1,2,3-트리아졸-2-일)에틸, 2-(1,2,4-트리아졸-1-일)에틸, 2-(1,2,4-트리아졸-4-일)에틸, 4-피리딜메틸, 2-(4-피리딜)에틸, 3-(4-피리딜)프로필, 3-피리딜메틸, 2-(3-피리딜)에틸, 3-(3-피리딜)프로필, 2-(4-피리딜옥시)에틸, 2-(4-피리딜아미노)에틸, 2-(4-옥소-1,4-디히드로-1-피리딜)에틸, 2-(2-옥소-이미다졸리딘-1-일)에틸, 3-(2-옥소-이미다졸리딘-1-일)프로필, 2-티오모르폴리노에틸, 3-티오모르폴리노프로필, 2-(1,1-디옥소티오모르폴리노)에틸, 3-(1,1-디옥소티오모르폴리노)프로필, 2-(2-메톡시에톡시)에틸, 2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸, 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필, 2-(4-시아노메틸피페라진-1-일)에틸, 3-(4-시아노메틸피페라진-1-일)프로필, 2-(4-아세틸피페라진-1-일)에틸, 3-(4-아세틸피페라진-1-일)프로필, 2-(4-메틸설포닐피페라진-1-일)에틸, 3-(4-메틸설포닐피페라진-1-일)프로필, 3-(메틸설피닐)프로필, 3-(메틸설포닐)프로필, 3-(에틸설피닐)프로필, 3-(에틸설포닐)프로필, 2-(5-메틸-1,2,4-트리아졸-1-일)에틸, 모르폴리노, 2-((N-(1-메틸이미다졸-4-일설포닐)-N-메틸)아미노)에틸, 2-((N-(3-모르폴리노프로필설포닐)-N-메틸)아미노)에틸, 2-((N-메틸-N-4-피리딜)아미노)에틸, 3-(4-옥시도모르폴리노)프로필, 2-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)에틸, 3-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)프로필, 2-(2-모르폴리노에톡시)에틸, 3-(2-모르폴리노에톡시)프로필, 2-(테트라히드로피란-4-일옥시)에틸, 3-(테트라히드로피란-4-일옥시)프로필, 2-((2-(피롤리딘-1-일)에틸)카르바모일)비닐, 3-((2-(피롤리딘-1-일)에틸)카르바모일)프로프-2-엔-1-일, 1-(2-피롤리디닐에틸)피페리딘-4-일메틸, 1-(3-피롤리디닐프로필)피페리딘-4-일메틸, 1-(2-피페리디닐에틸)피페리딘-4-일메틸, 1-(3-피페리디닐프로필)피페리딘-4-일메틸, 1-(2-모르폴리노에틸)피페리딘-4-일메틸, 1-(3-모르폴리노프로필)피페리딘-4-일메틸, 1-(2-티오모르폴리노에틸)피페리딘-4-일메틸, 1-(3-티오모르폴리노프로필)피페리딘-4-일메틸, 1-(2-아제티디닐에틸)피페리딘-4-일메틸, 1-(3-아제티디닐프로필)피페리딘-4-일메틸, 2-(1-(2-피롤리디닐에틸)피페리딘-4-일)에틸, 2-(1-(3-피롤리디닐프로필)피페리딘-4-일)에틸, 2-(1-(2-피페리디닐에틸)피페리딘-4-일)에틸, 2-(1-(3-피페리디닐프로필)피페리딘-4-일)에틸, 2-(1-(2-모르폴리노에틸)피페리딘-4-일)에틸, 2-(1-(3-모르폴리노프로필)피페리딘-4-일)에틸, 2-(1-(2-티오모르폴리노에틸)피페리딘-4-일)에틸, 2-(1-(3-티오모르폴리노프로필)피페리딘-4-일)에틸, 2-(1-(2-아제티디닐에틸)피페리딘-4-일)에틸, 2-(1-(3-아제티디닐프로필)피페리딘-4-일)에틸, 3-모르폴리노-2-히드록시프로필, (2R)-3-모르폴리노-2-히드록시프로필, (2S)-3-모르폴리노-2-히드록시프로필, 3-피페리디노-2-히드록시프로필, (2R)-3-피페리디노-2-히드록시프로필, (2S)-3-피페리디노-2-히드록시프로필, 3-피롤리딘-1-일-2-히드록시프로필, (2R)-3-피롤리딘-1-일-2-히드록시프로필, (2S)-3-피롤리딘-1-일-2-히드록시프로필, 3-(1-메틸피페라진-4-일)-2-히드록시프로필, (2R)-3-(1-메틸피페라진-4-일)-2-히드록시프로필, (2S)-3-(1-메틸피페라진-4-일)-2-히드록시프로필, 3-(N,N-디에틸아미노)-2-히드록시프로필, (2R)-3-(N,N-디에틸아미노)-2-히드록시프로필, (2S)-3-(N,N-디에틸아미노)-2-히드록시프로필, 3-(이소프로필아미노)-2-히드록시프로필, (2R)-3-(이소프로필아미노)-2-히드록시프로필, (2S)-3-(이소프로필아미노)-2-히드록시프로필, 3-N,N-디이소프로필아미노)-2-히드록시프로필, (2R)-3-(N,N-디이소프로필아미노)-2-히드록시프로필 또는 (2S)-3-(N,N-디이소프로필아미노)-2-히드록시프로필을 나타냄]을 나타낸다.
더욱 특별하게는, R2는 C1-C3알킬, 아미노 또는 R5X1-[여기서, X1은 상술된 바와 같고, R5는 에틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2-히드록시에틸, 3-히드록시프로필, 2-메톡시에틸, 3-메톡시프로필, 2-(메틸설피닐)에틸, 2-(메틸설포닐)에틸, 2-(에틸설피닐)에틸, 2-(에틸설포닐)에틸, 2-(N,N-디메틸설파모일)에틸, 2-(N-메틸설파모일)에틸, 2-설파모일에틸, 2-(메틸아미노)에틸, 3-(메틸아미노)프로필, 2-(에틸아미노)에틸, 3-(에틸아미노)프로필, 2-(N,N-디메틸아미노)에틸, 3-(N,N-디메틸아미노)프로필, 2-(N,N-디에틸아미노)에틸, 3-(N,N-디에틸아미노)프로필, 2-(N-메틸-N-메틸설포닐아미노)에틸, 3-(N-메틸-N-메틸설포닐아미노)프로필, 2-모르폴리노에틸, 3-모르폴리노프로필, 2-피페리디노에틸, 3-피페리디노프로필, 2-(메틸피페리디노)에틸, 3-(메틸피페리디노)프로필, 2-(에틸피페리디노)에틸, 3-(에틸피페리디노)프로필, 2-((2-메톡시에틸)피페리디노)에틸, 3-((2-메톡시에틸)피페리디노)프로필, 2-((2-메틸설포닐)에틸피페리디노)에틸, 3-((2-메틸설포닐)에틸피페리디노)프로필, 피페리딘-3-일메틸, 피페리딘-4-일메틸, 2-(피페리딘-3-일)에틸, 2-(피페리딘-4-일)에틸, 3-(피페리딘-3-일)프로필, 3-(피페리딘-4-일)프로필, 2-(피페리딘-2-일)에틸, 3-(피페리딘-2-일)프로필, (1-메틸피페리딘-3-일)메틸, (1-메틸피페리딘-4-일)메틸, 2-(4-히드록시피페리디노)에틸, 3-(4-히드록시피페리디노)프로필, (1-시아노메틸피페리딘-3-일)메틸, (1-시아노메틸피페리딘-4-일)메틸, 2-(메틸피페리딘-3-일)에틸, 2-(메틸피페리딘-4-일)에틸, 2-(1-시아노메틸피페리딘-3-일)에틸, 2-(1-시아노메틸피페리딘-4-일)에틸, 3-(메틸피페리딘-3-일)프로필, 3-(메틸피페리딘-4-일)프로필, 3-(1-시아노메틸피페리딘-3-일)프로필, 3-(1-시아노메틸피페리딘-4-일)프로필, 2-(에틸피페리딘-3-일)에틸, 2-(에틸피페리딘-4-일)에틸, 3-(에틸피페리딘-3-일)프로필, 3-(에틸피페리딘-4-일)프로필, ((2-메톡시에틸)피페리딘-3-일)메틸, ((2-메톡시에틸)피페리딘-4-일)메틸, 2-((2-메톡시에틸)피페리딘-3-일)에틸, 2-((2-메톡시에틸)피페리딘-4-일)에틸, 3-((2-메톡시에틸)피페리딘-3-일)프로필, 3-((2-메톡시에틸)피페리딘-4-일)프로필, (1-(2-메틸설포닐에틸)피페리딘-3-일)메틸, (1-(2-메틸설포닐에틸)피페리딘-4-일)메틸, 2-((2-메틸설포닐에틸)피페리딘-3-일)에틸, 2-((2-메틸설포닐에틸)피페리딘-4-일)에틸, 3-((2-메틸설포닐에틸)피페리딘-3-일)프로필, 3-((2-메틸설포닐에틸)피페리딘-4-일)프로필, 1-이소프로필피페리딘-2-일메틸, 1-이소프로필피페리딘-3-일메틸, 1-이소프로필피페리딘-4-일메틸, 2-(1-이소프로필피페리딘-2-일)에틸, 2-(1-이소프로필피페리딘-3-일)에틸, 2-(1-이소프로필피페리딘-4-일)에틸, 3-(1-이소프로필피페리딘-2-일)프로필, 3-(1-이소프로필피페리딘-3-일)프로필, 3-(1-이소프로필피페리딘-4-일)프로필, 2-(피페리딘-4-일옥시)에틸, 3-(피페리딘-4-일옥시)프로필, 2-(1-(시아노메틸)피페리딘-4-일옥시)에틸, 3-(1-(시아노메틸)피페리딘-4-일옥시)프로필, 2-(1-(2-시아노에틸)피페리딘-4-일옥시)에틸, 3-(1-(2-시아노에틸)피페리딘-4-일옥시)프로필, 2-(피페라진-1-일)에틸, 3-(피페라진-1-일)프로필, (피롤리딘-2-일)메틸, 2-(피롤리딘-1-일)에틸, 3-(피롤리딘-1-일)프로필, (2-옥소-테트라히드로-2H-피롤리딘-5-일)메틸, 5(R)-(2-옥소-테트라히드로-2H-피롤리딘-5-일)메틸, (5S)-(2-옥소-테트라히드로-2H-피롤리딘-5-일)메틸, (1,3-디옥솔란-2-일)메틸, 2-(1,3-디옥솔란-2-일)에틸, 2-(2-메톡시에틸아미노)에틸, 2-(N-(2-메톡시에틸)-N-메틸아미노)에틸, 2-(2-히드록시에틸아미노)에틸, 3-(2-메톡시에틸아미노)프로필, 3-(N-(2-메톡시에틸)-N-메틸아미노)프로필, 3-(2-히드록시에틸아미노)프로필, 2-(1,2,3-트리아졸-1-일)에틸, 2-(1,2,3-트리아졸-2-일)에틸, 2-(1,2,4-트리아졸-1-일)에틸, 2-(1,2,4-트리아졸-4-일)에틸, 4-피리딜메틸, 2-(4-피리딜)에틸, 3-(4-피리딜)프로필, 3-피리딜메틸, 2-(3-피리딜)에틸, 3-(3-피리딜)프로필, 2-(4-피리딜옥시)에틸, 2-(4-피리딜아미노)에틸, 2-(4-옥소-1,4-디히드로-1-피리딜)에틸, 2-(2-옥소-이미다졸리딘-1-일)에틸, 3-(2-옥소-이미다졸리딘-1-일)프로필, 2-티오모르폴리노에틸, 3-티오모르폴리노프로필, 2-(1,1-디옥소티오모르폴리노)에틸, 3-(1,1-디옥소티오모르폴리노)프로필, 2-(2-메톡시에톡시)에틸, 2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸, 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필, 2-(4-시아노메틸피페라진-1-일)에틸, 3-(4-시아노메틸피페라진-1-일)프로필, 2-(4-아세틸피페라진-1-일)에틸, 3-(4-아세틸피페라진-1-일)프로필, 2-(4-메틸설포닐피페라진-1-일)에틸, 3-(4-메틸설포닐피페라진-1-일)프로필, 3-(메틸설피닐)프로필, 3-(메틸설포닐)프로필, 3-(에틸설피닐)프로필, 3-(에틸설포닐)프로필, 2-(5-메틸-1,2,4-트리아졸-1-일)에틸, 모르폴리노, 2-((N-(3-모르폴리노프로필설포닐)-N-메틸)아미노)에틸, 2-((N-메틸-N-4-피리딜)아미노)에틸, 3-(4-옥시도모르폴리노)프로필, 2-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)에틸, 3-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)프로필, 2-(2-모르폴리노에톡시)에틸, 3-(2-모르폴리노에톡시)프로필, 2-(테트라히드로피란-4-일옥시)에틸, 3-(테트라히드로피란-4-일옥시)프로필, 2-((2-(피롤리딘-1-일)에틸)카르바모일)비닐, 3-((2-(피롤리딘-1-일)에틸)카르바모일)프로프-2-엔-1-일, 1-(2-피롤리디닐에틸)피페리딘-4-일메틸, 1-(3-피롤리디닐프로필)피페리딘-4-일메틸, 1-(2-피페리디닐에틸)피페리딘-4-일메틸, 1-(3-피페리디닐프로필)피페리딘-4-일메틸, 1-(2-모르폴리노에틸)피페리딘-4-일메틸, 1-(3-모르폴리노프로필)피페리딘-4-일메틸, 1-(2-티오모르폴리노에틸)피페리딘-4-일메틸, 1-(3-티오모르폴리노프로필)피페리딘-4-일메틸, 1-(2-아제티디닐에틸)피페리딘-4-일메틸, 1-(3-아제티디닐프로필)피페리딘-4-일메틸, 2-(1-(2-피롤리디닐에틸)피페리딘-4-일)에틸, 2-(1-(3-피롤리디닐프로필)피페리딘-4-일)에틸, 2-(1-(2-피페리디닐에틸)피페리딘-4-일)에틸, 2-(1-(3-피페리디닐프로필)피페리딘-4-일)에틸, 2-(1-(2-모르폴리노에틸)피페리딘-4-일)에틸, 2-(1-(3-모르폴리노프로필)피페리딘-4-일)에틸, 2-(1-(2-티오모르폴리노에틸)피페리딘-4-일)에틸, 2-(1-(3-티오모르폴리노프로필)피페리딘-4-일)에틸, 2-(1-(2-아제티디닐에틸)피페리딘-4-일)에틸, 2-(1-(3-아제티디닐프로필)피페리딘-4-일)에틸, 3-모르폴리노-2-히드록시프로필, (2R)-3-모르폴리노-2-히드록시프로필, (2S)-3-모르폴리노-2-히드록시프로필, 3-피페리디노-2-히드록시프로필, (2R)-3-피페리디노-2-히드록시프로필, (2S)-3-피페리디노-2-히드록시프로필, 3-피롤리딘-1-일-2-히드록시프로필, (2R)-3-피롤리딘-1-일-2-히드록시프로필, (2S)-3-피롤리딘-1-일-2-히드록시프로필, 3-(1-메틸피페라진-4-일)-2-히드록시프로필, (2R)-3-(1-메틸피페라진-4-일)-2-히드록시프로필, (2S)-3-(1-메틸피페라진-4-일)-2-히드록시프로필, 3-(N,N-디에틸아미노)-2-히드록시프로필, (2R)-3-(N,N-디에틸아미노)-2-히드록시프로필, (2S)-3-(N,N-디에틸아미노)-2-히드록시프로필, 3-(이소프로필아미노)-2-히드록시프로필, (2R)-3-(이소프로필아미노)-2-히드록시프로필, (2S)-3-(이소프로필아미노)-2-히드록시프로필, 3-(N,N-디이소프로필아미노)-2-히드록시프로필, (2R)-3-(N,N-디이소프로필아미노)-2-히드록시프로필 또는(2S)-3-(N,N-디이소프로필아미노)-2-히드록시프로필을 나타냄]을 나타낸다.
또하나의 구체예에서, R2는 에톡시, 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 2-히드록시에톡시, 3-히드록시프로폭시, 2-메톡시에톡시, 3-메톡시프로폭시, 2-(메틸설피닐)에톡시, 2-(메틸설포닐)에톡시, 2-(에틸설피닐)에톡시, 2-(에틸설포닐)에톡시, 2-(N,N-디메틸설파모일)에톡시, 2-(N-메틸설파모일)에톡시, 2-설파모일에톡시, 2-(메틸아미노)에톡시, 3-(메틸아미노)프로폭시, 2-(에틸아미노)에톡시, 3-(에틸아미노)프로폭시, 2-(N,N-디메틸아미노)에톡시, 3-(N,N-디메틸아미노)프로폭시, 2-(N,N-디에틸아미노)에톡시, 3-(N,N-디에틸아미노)프로폭시, 2-(N-메틸-N-메틸설포닐아미노)에톡시, 3-(N-메틸-N-메틸설포닐아미노)프로폭시, 2-모르폴리노에톡시, 3-모르폴리노프로폭시, 2-피페리디노에톡시, 3-피페리디노프로폭시, 2-(메틸피페리디노)에톡시, 3-(메틸피페리디노)프로폭시, 2-(에틸피페리디노)에톡시, 3-(에틸피페리디노)프로폭시, 2-((2-메톡시에틸)피페리디노)에톡시, 3-((2-메톡시에틸)피페리디노)프로폭시, 2-((2-메틸설포닐)에틸피페리디노)에톡시, 3-((2-메틸설포닐)에틸피페리디노)프로폭시, 피페리딘-3-일메톡시, 피페리딘-4-일메톡시, 2-(피페리딘-3-일)에톡시, 2-(피페리딘-4-일)에톡시, 3-(피페리딘-3-일)프로폭시, 3-(피페리딘-4-일)프로폭시, 2-(피페리딘-2-일)에톡시, 3-(피페리딘-2-일)프로폭시, (1-메틸피페리딘-3-일)메톡시, (1-메틸피페리딘-4-일)메톡시, 2-(4-히드록시피페리디노)에톡시, 3-(4-히드록시피페리디노)프로폭시, (1-시아노메틸피페리딘-3-일)메톡시, (1-시아노메틸피페리딘-4-일)메톡시, 2-(메틸피페리딘-3-일)에톡시, 2-(메틸피페리딘-4-일)에톡시, 2-(1-시아노메틸피페리딘-3-일)에톡시, 2-(1-시아노메틸피페리딘-4-일)에톡시, 3-(메틸피페리딘-3-일)프로폭시, 3-(메틸피페리딘-4-일)프로폭시, 3-(1-시아노메틸피페리딘-3-일)프로폭시, 3-(1-시아노메틸피페리딘-4-일)프로폭시, 2-(에틸피페리딘-3-일)에톡시, 2-(에틸피페리딘-4-일)에톡시, 3-(에틸피페리딘-3-일)프로폭시, 3-(에틸피페리딘-4-일)프로폭시, ((2-메톡시에틸)피페리딘-3-일)메톡시, ((2-메톡시에틸)피페리딘-4-일)메톡시, 2-((2-메톡시에틸)피페리딘-3-일)에톡시, 2-((2-메톡시에틸)피페리딘-4-일)에톡시, 3-((2-메톡시에틸)피페리딘-3-일)프로폭시, 3-((2-메톡시에틸)피페리딘-4-일)프로폭시, (1-(2-메틸설포닐에틸)피페리딘-3-일)메톡시, (1-(2-메틸설포닐에틸)피페리딘-4-일)메톡시, 2-((2-메틸설포닐에틸)피페리딘-3-일)에톡시, 2-((2-메틸설포닐에틸)피페리딘-4-일)에톡시, 3-((2-메틸설포닐에틸)피페리딘-3-일)프로폭시, 3-((2-메틸설포닐에틸)피페리딘-4-일)프로폭시, 1-이소프로필피페리딘-2-일메톡시, 1-이소프로필피페리딘-3-일메톡시, 1-이소프로필피페리딘-4-일메톡시, 2-(1-이소프로필피페리딘-2-일)에톡시, 2-(1-이소프로필피페리딘-3-일)에톡시, 2-(1-이소프로필피페리딘-4-일)에톡시, 3-(1-이소프로필피페리딘-2-일)프로폭시, 3-(1-이소프로필피페리딘-3-일)프로폭시, 3-(1-이소프로필피페리딘-4-일)프로폭시, 2-(피페리딘-4-일옥시)에톡시, 3-(피페리딘-4-일옥시)프로폭시, 2-(1-시아노메틸)피페리딘-4-일옥시)에톡시, 3-(1-(시아노메틸)피페리딘-4-일옥시)프로폭시, 2-(1-(2-시아노에틸)피페리딘-4-일옥시)에톡시, 3-(1-(2-시아노에틸)피페리딘-4-일옥시)프로폭시, 2-(피페라진-1-일)에톡시, 3-(피페라진-1-일)프로폭시, (피롤리딘-2-일)메톡시, 2-(피롤리딘-1-일)에톡시, 3-(피롤리딘-1-일)프로폭시, (2-옥소-테트라히드로-2H-피롤리딘-5-일)메톡시, 5(R)-(2-옥소-테트라히드로-2H-피롤리딘-5-일)메톡시, (5S)-(2-옥소-테트라히드로-2H-피롤리딘-5-일)메톡시, (1,3-디옥솔란-2-일)메톡시, 2-(1,3-디옥솔란-2-일)에톡시, 2-(2-메톡시에틸아미노)에톡시, 2-(N-(2-메톡시에틸)-N-메틸아미노)에톡시, 2-(2-히드록시에틸아미노)에톡시, 3-(2-메톡시에틸아미노)프로폭시, 3-(N-(2-메톡시에틸)-N-메틸아미노)프로폭시, 3-(2-히드록시에틸아미노)프로폭시, 2-(1,2,3-트리아졸-1-일)에톡시, 2-(1,2,3-트리아졸-2-일)에톡시, 2-(1,2,4-트리아졸-1-일)에톡시, 2-(1,2,4-트리아졸-4-일)에톡시, 4-피리딜메틸, 2-(4-피리딜)에틸, 4-피리딜메톡시, 2-(4-피리딜)에톡시, 3-(4-피리딜)프로폭시, 3-피리딜메톡시, 2-(3-피리딜)에톡시, 3-(3-피리딜)프로폭시, 2-(4-피리딜옥시)에톡시, 2-(4-피리딜아미노)에톡시, 2-(4-옥소-1,4-디히드로-1-피리딜)에톡시, 2-(2-옥소-이미다졸리딘-1-일)에톡시, 3-(2-옥소-이미다졸리딘-1-일)프로폭시, 2-티오모르폴리노에톡시, 3-티오모르폴리노프로폭시, 2-(1,1-디옥소티오모르폴리노)에톡시, 3-(1,1-디옥소티오모르폴리노)프로폭시, 2-(2-메톡시에톡시)에톡시, 2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시, 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시, 2-(4-시아노메틸피페라진-1-일)에톡시, 3-(4-시아노메틸피페라진-1-일)프로폭시, 2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시, 3-(4-아세틸피페라진-1-일)프로폭시, 2-(4-메틸설포닐피페라진-1-일)에톡시, 3-(4-메틸설포닐피페라진-1-일)프로폭시, 3-(메틸설피닐)프로폭시, 3-(메틸설포닐)프로폭시, 3-(에틸설피닐)프로폭시, 3-(에틸설포닐)프로폭시, 2-(5-메틸-1,2,4-트리아졸-1-일)에톡시, 2-((N-(3-모르폴리노프로필설포닐)-N-메틸)아미노)에톡시, 2-((N-메틸-N-4-피리딜)아미노)에톡시, 3-(4-옥시도모르폴리노)프로폭시, 2-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)에톡시, 3-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)프로폭시, 2-(2-모르폴리노에톡시)에톡시, 3-(2-모르폴리노에톡시)프로폭시, 2-(테트라히드로피란-4-일옥시)에톡시, 3-(테트라히드로피란-4-일옥시)프로폭시, 2-((2-(피롤리딘-1-일)에틸)카르바모일)비닐, 3-((2-(피롤리딘-1-일)에틸)카르바모일)프로프-2-엔-1-일옥시, 1-(2-피롤리디닐에틸)피페리딘-4-일메톡시, 1-(3-피롤리디닐프로필)피페리딘-4-일메톡시, 1-(2-피페리디닐에틸)피페리딘-4-일메톡시, 1-(3-피페리디닐프로필)피페리딘-4-일메톡시, 1-(2-모르폴리노에틸)피페리딘-4-일메톡시, 1-(3-모르폴리노프로필)피페리딘-4-일메톡시, 1-(2-티오모르폴리노에틸)피페리딘-4-일메톡시, 1-(3-티오모르폴리노프로필)피페리딘-4-일메톡시, 1-(2-아제티디닐에틸)피페리딘-4-일메톡시, 1-(3-아제티디닐프로필)피페리딘-4-일메톡시, 2-(1-(2-피롤리디닐에틸)피페리딘-4-일)에톡시, 2-(1-(3-피롤리디닐프로필)피페리딘-4-일)에톡시, 2-(1-(2-피페리디닐에틸)피페리딘-4-일)에톡시, 2-(1-(3-피페리디닐프로필)피페리딘-4-일)에톡시, 2-(1-(2-모르폴리노에틸)피페리딘-4-일)에톡시, 2-(1-(3-모르폴리노프로필)피페리딘-4-일)에톡시, 2-(1-(2-티오모르폴리노에틸)피페리딘-4-일)에톡시, 2-(1-(3-티오모르폴리노프로필)피페리딘-4-일)에톡시, 2-(1-(2-아제티디닐에틸)피페리딘-4-일)에톡시, 2-(1-(3-아제티디닐프로필)피페리딘-4-일)에톡시, 3-모르폴리노-2-히드록시프로폭시, (2R)-3-모르폴리노-2-히드록시프로폭시, (2S)-3-모르폴리노-2-히드록시프로폭시, 3-피페리디노-2-히드록시프로폭시, (2R)-3-피페리디노-2-히드록시프로폭시, (2S)-3-피페리디노-2-히드록시프로폭시, 3-피롤리딘-1-일-2-히드록시프로폭시, (2R)-3-피롤리딘-1-일-2-히드록시프로폭시, (2S)-3-피롤리딘-1-일-2-히드록시프로폭시, 3-(1-메틸피페라진-4-일)-2-히드록시프로폭시, (2R)-3-(1-메틸피페라진-4-일)-2-히드록시프로폭시, (2S)-3-(1-메틸피페라진-4-일)-2-히드록시프로폭시, 3-(N,N-디에틸아미노)-2-히드록시프로폭시, (2R)-3-(N,N-디에틸아미노)-2-히드록시프로폭시, (2S)-3-(N,N-디에틸아미노)-2-히드록시프로폭시, 3-(이소프로필아미노)-2-히드록시프로폭시, (2R)-3-(이소프로필아미노)-2-히드록시프로폭시, (2S)-3-(이소프로필아미노)-2-히드록시프로폭시, 3-(N,N-디이소프로필아미노)-2-히드록시프로폭시, (2R)-3-(N,N-디이소프로필아미노)-2-히드록시프로폭시 또는 (2S)-3-(N,N-디이소프로필아미노)-2-히드록시프로폭시를 나타낸다.
본 발명의 구체예에 따라서, 편리하게도, R2는 히드록시, 할로게노, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, C1-C3알킬, 아미노 또는 R5X1-[여기서, X1은 상술된 바와 같고, R5는 하기 1)~22)의 군중 하나에서 선택되고, 추가로 R5X1-내에 임의의 C1-C5알킬, C2-C5알케닐 또는 C2-C5알키닐기는 히드록시, 할로게노 및 아미노에서 선택된 1 또는 2 개의 치환체를 지닐 수 있음]를 나타낸다.
1) 플루오로, 클로로 및 브로모에서 선택된 1 이상의 기로 치환될 수 있거나 비치환될 수 있는 옥시라닐C1-C4알킬 또는 C1-C5알킬, 또는 히드록시 및 아미노로부터 선택된 1 이상의 기로 치환될 수 있거나 비치환될 수 있는 C2-C5알킬;
2) C2-C3알킬X2C(O)R11[여기서, X2는 상술된 바와 같고, R11은 C1-C3알킬, -NR13R14또는 -OR15(여기서, R13, R14및 Rl5은 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각C1-C4알킬 또는 C1-C2알콕시에틸임)을 나타냄];
3) C2-C4알킬X3R16[여기서, X3는 상술된 바와 같고, R16은 수소, C1-C3알킬, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 1-2 개의 이종원자를 지닌 4-, 5- 또는 6-원 포화 복소환기를 나타내고, 이종원자는 독립적으로 O, S 및 N에서 선택되고, C1-C3알킬기는 1 또는 2 개의 치환체를 지닐 수 있으며, 이 치환체는 옥소, 히드록시, 할로게노 및 C1-C3알콕시에서 선택되고, 시클릭기는 1 또는 2 개의 치환체를 지닐 수 있으며, 이 치환체는 옥소, 히드록시, 할로게노, 시아노, C1-C4-시아노알킬, C1-C4알킬, C1-C4히드록시알킬, C1-C4알콕시, C1-C4알콕시C1-C4알킬, C1-C4알킬설포닐C1-C4알킬, C1-C4알콕시카르보닐, C1-C4알킬아미노, 디(C1-C4알킬)아미노, C1-C4알킬아미노C1-C4알킬, 디(C1-C4알킬)아미노C1-C4알킬, C1-C4알킬아미노C1-C4알콕시, 디(C1-C4알킬)아미노C1-C4알콕시 및 기 (-O-)f(C1-C4알킬)g고리D(여기서, f는 0 또는 1이고, g는 0 또는 1이고, 고리 D는 1-2 개의 이종원자를 지닌 4-, 5- 또는 6-원 포화 복소환기이며, 이때 이종원자는 독립적으로 O, S 및 N에서 선택되고, 시클릭기는 C1-C4알킬에서 선택된 1 이상의 치환체를 지닐 수 있음)선택됨];
4) C2-C3알킬X4C2-C3알킬X5R22-(여기서, X4및 X5는 상기 정의된 바와 같고, R22는 수소 또는 C1-C3알킬을 나타냄);
5) R28(여기서, R28은 상술된 바와 같음);
6) C1-C5알킬R56(여기서, R56은 1-2 개의 이종원자를 지닌 4-, 5- 또는 6-원 포화 복소환기이고, 이때 이종원자는 독립적으로 O, S 및 N에서 선택되고, 복소환기는 탄소원자를 통하여 C1-C5알킬에 연결되며, 이 복소환기 1 또는 2 개의 치환체를 지닐 수 있으며, 이 치환체는 옥소, 히드록시, 할로게노, 시아노, C1-C4-시아노알킬, C1-C4알킬, C1-C4히드록시알킬, C1-C4알콕시, C1-C4알콕시C1-C4알킬, C1-C4알킬설포닐C1-C4알킬, C1-C4알콕시카르보닐, C1-C4알킬아미노, 디(C1-C4알킬)아미노, C1-C4알킬아미노C1-C4알킬, 디(C1-C4알킬)아미노C1-C4알킬, C1-C4알킬아미노C1-C4알콕시, 디(C1-C4알킬)아미노C1-C4알콕시 및 기 -(-O-)f(C1-C4알킬)g고리D(여기서, f는 0 또는 1이고, g는 0 또는 1이고, 고리 D는 1-2 개의 이종원자를 지닌 4-, 5- 또는 6-원 포화 복소환기이고, 이 복소환기는 독립적으로 O, S 및 N에서 선택되고, 시클릭기는 C1-C4알킬에서 선택된 1 이상의 치환체를 지닐 수 있음)) 또는 C2-C5알킬R57(여기서, R57은 1-2 개의 이종원자를 지닌 4-, 5 또는 6-원 포화 복소환기이며, 이 이종원자중 하나는 N이고, 다른 것은 독립적으로 O, S 및 N에서 선택되고, 복소환기는 탄소원자를 통하여 C2-C5알킬에 결합되고, 복소환기는 1 또는 2 개의 치환체를 지닐 수 있으며, 이 치환체는 옥소, 히드록시, 할로게노, 시아노, C1-C4-시아노알킬, C1-C4알킬, C1-C4히드록시알킬, C1-C4알콕시, C1-C4알콕시C1-C4알킬, C1-C4알킬설포닐C1-C4알킬, C1-C4알콕시카르보닐, C1-C4알킬아미노, 디(C1-C4알킬)아미노, C1-C4알킬아미노C1-C4알킬, 디(C1-C4알킬)아미노C1-C4알킬, C1-C4알킬아미노C1-C4알콕시, 디(C1-C4알킬)아미노C1-C4알콕시 및 기 -(-O-)f(C1-C4알킬)g고리D(여기서, f는 0 또는 1이고, g는 0 또는 1이고, 고리 D는 1-2 개의 이종원자를 지닌 4-, 5- 또는 6-원 포화 복소환기이며, 이때 이종원자는 독립적으로 O, S 및 N에서 선택되고, 시클릭기는 C1-C4알킬에서 선택된 1 이상의 치환체를 지닐 수 있음)에서 선택됨);
7) C3-C4알케닐R58(여기서, R58은 상술된 바와 같이 R56또는 R57을 나타냄);
8) C3-C4알키닐R58(여기서, R58은 상술된 바와 같이 R56또는 R57을 나타냄);
9) R29(여기서, R29는 상술된 바와 같음);
10) C1-C5알킬R29(여기서, R29는 상술된 바와 같음);
11) C3-C5알케닐R29(여기서, R29는 상술된 바와 같음);
12) C3-C5알키닐R29(여기서, R29는 상술된 바와 같음);
13) C1-C5알킬X6R29(여기서, X6및 R29는 상술된 바와 같음);
14) C4-C5알케닐X7R29(여기서, X7및 R29는 상술된 바와 같음);
15) C4-C5알키닐X8R29(여기서, X8및 R29는 상술된 바와 같음);
16) C2-C3알킬X9C1-C3알킬R29(여기서, X9및 R29는 상술된 바와 같음);
17) C2-C3알킬X9C1-C3알킬R28(여기서, X9및 R28은 상술된 바와 같음);
18) 히드록시, 플루오로, 아미노, C1-C4알킬아미노, N,N-디(C1-C4알킬)아미노, 아미노설포닐, N-C1-C4알킬아미노설포닐 및 N,N-디(C1-C4알킬)아미노설포닐에서 선택된 1 이상의 기로 치환될 수 있거나 비치환될 수 있는 C2-C5알케닐;
19) 히드록시, 플루오로, 아미노, C1-C4알킬아미노, N,N-디(C1-C4알킬)아미노, 아미노설포닐, N-C1-C4알킬아미노설포닐 및 N,N-디(C1-C4알킬)아미노설포닐에서선택된 1 이상의 기로 치환될 수 있거나 비치환될 수 있는 C2-C5알키닐;
20) C2-C5알케닐X9C1-C3알킬R28(여기서, X9및 R28은 상술된 바와 같음);
21) C2-C5알키닐X9C1-C3알킬R28(여기서, X9및 R28은 상술된 바와 같음); 및
22) C1-C3알킬R54(C1-C3알킬)q(X9)R55(여기서, X9, q, r, R54및 R55는 상술된 바와 같음).
본 발명의 구체예에 따라서, R2는 히드록시, 할로게노, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, C1-C3알킬, 아미노 또는 R5X1-[여기서, X1은 상술된 바와 같고, R5는 하기 1)~22)의 기중 하나에서 선택되며, 추가로 R5X1-내에 임의의 C1-C5알킬, C2-C5알케닐 또는 C2-C5알키닐기는 히드록시, 할로게노 및 아미노에서 선택된 1 이상의 치환체를 지닐 수 있음]을 나타내는 것이 이롭다.
1) 플루오로, 클로로 및 브로모에서 선택된 1 이상의 기로 치환될 수 있거나 비치환될 수 있는 C1-C4알킬, 또는 히드록시 및 아미노에서 선택된 1 이상의 기로 치환될 수 있거나 비치환될 수 있는 C2-C5알킬;
2) C2-C3알킬X2C(O)R11[여기서, X2는 상술된 바와 같고, R11은 -NR13R14또는 -OR15(여기서, R13, R14및 R15는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 C1-C4알킬 또는 C1-C2알콕시에틸임)을 나타냄];
3) C2-C4알킬X3R16(여기서, X3는 상술된 바와 같고, R16은 C1-C3알킬, 시클로펜틸, 시클로헥실, 피롤리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 이미다졸리디닐, 아제티디닐 및 테트라히드로피라닐에서 선택된 기이고, C1-C3알킬기는 1 또는 2 개의 치환체를 지닐 수 있으며, 이 치환체는 옥소, 히드록시, 할로게노 및 C1-C2알콕시에서 선택되고, 시클로펜틸, 시클로헥실, 피롤리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 이미다졸리디닐, 아제티디닐 또는 테트라히드로피라닐기는 1 또는 2 개의 치환체를 지닐 수 있으며, 이 치환체는 옥소, 히드록시, 할로게노, 시아노, C1-C3시아노알킬, C1-C3알킬, C1-C3히드록시알킬, C1-C3알콕시, C1-C2알콕시C1-C3알킬, C1-C2알킬설포닐C1-C3알킬, C1-C3알콕시카르보닐, C1-C3알킬아미노, 디(C1-C3알킬)아미노, C1-C3알킬아미노C1-C3알킬, 디(C1-C3알킬)아미노C1-C3알킬, C1-C3알킬아미노C1-C3알콕시, 디(C1-C3알킬)아미노C1-C3알콕시 및 기 (-O-)f(C1-C3알킬)g고리D(여기서, f는 0 또는 1이고, g는 0 또는 1이고, 고리 D는 피롤리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 이미다졸리디닐, 아제티디닐, 모르폴리노 및 티오모르폴리노에서 선택된 복소환기이고, 시클릭기는 C1-C3알킬에서 선택된 1 이상의 치환체를 지닐 수 있음)에서 선택됨];
4) C2-C3알킬X4C2-C3알킬X5R22(여기서, X4및 X5는 상술된 바와 같고, R22는 수소 또는 C1-C3알킬을 나타냄);
5) R28(여기서, R28은 상술된 바와 같음);
6) C1-C4알킬R59[여기서, R59는 피롤리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 이미다졸리딘-1-일, 아제티디닐, 1,3-디옥솔란-2-일, 1,3-디옥산-2-일, 1,3-디티올란-2-일 및 1,3-디티안-2-일에서 선택된 기이고, 이기는 탄소원자를 통하여 C1-C4알킬에 결합되고, 이 기는 1 또는 2 개의 치환체를 지닐 수 있으며, 이 치환체는 옥소, 히드록시, 할로게노, 시아노, C1-C3시아노알킬, C1-C3알킬, C1-C3히드록시알킬, C1-C3알콕시, C1-C2알콕시C1-C3알킬, C1-C2알킬설포닐C1-C3알킬, C1-C3알콕시카르보닐, C1-C3알킬아미노, 디(C1-C3알킬)아미노, C1-C3알킬아미노C1-C3알킬, 디(C1-C3알킬)아미노C1-C3알킬, C1-C3알킬아미노C1-C3알콕시, 디(C1-C3알킬)아미노C1-C3알콕시 및 기 (-O-)f(C1-C3알킬)g고리D(여기서, f는 0 또는 1이고, g는 0 또는 1이고, 고리 D는 피롤리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 이미다졸리디닐, 아제티디닐, 모르폴리노 및 티오모르폴리노에서 선택된 복소환기이고, 시클릭기는 C1-C3알킬에서 선택된 1 이상의 치환체를 지닐 수 있음)에서 선택됨] 또는 C2-C4알킬R60[여기서, R60은 모르폴리노, 티오모르폴리노, 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 피페라진-1-일 및 피페리디노에서 선택된 기이고, 이 기는 1 또는 2 개의 치환체를 지닐 수 있으며, 이 치환체는 옥소, 히드록시, 할로게노, 시아노, C1-C3시아노알킬, C1-C3알킬, C1-C3히드록시알킬, C1-C3알콕시, C1-C2알콕시C1-C3알킬, C1-C2알킬설포닐C1-C3알킬, C1-C3알콕시카르보닐, C1-C3알킬아미노, 디(C1-C3알킬)아미노, C1-C3알킬아미노C1-C3알킬, 디(C1-C3알킬)아미노C1-C3알킬, C1-C3알킬아미노C1-C3알콕시, 디(C1-C3알킬)아미노C1-C3알콕시 및 기 (-O-)f(C1-C3알킬)g고리D(여기서, f는 0 또는 1이고, g는 0 또는 1이고, 고리 D는 피롤리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 이미다졸리디닐, 아제티디닐, 모르폴리노 및 티오모르폴리노에서 선택된 복소환기이고, 시클릭기는 C1-C3알킬에서 선택된 1 이상의 기를 지닐 수 있음)에서 선택됨];
7) C3-C4알케닐R61(여기서, R61은 상술된 바와 같이 R59또는 R60을 나타냄);
8) C3-C4알키닐R61(여기서, R61은 상술된 바와 같이 R59또는 R60을 나타냄);
9) R29(여기서, R29는 상술된 바와 같음);
10) C1-C4알킬R29(여기서, R29는 상술된 바와 같음);
11) 1-R29프로프-1-엔-3-일 또는 1-R29부트-2-엔-4-일(여기서, R29는 상술된바와 같으나, 단 R5가 1-R29프로프-1-엔-3-일인 경우, R29는 탄소원자를 통하여 알케닐기에 연결됨);
12) 1-R29프로프-1-인-3-일 또는 1-R29부트-2-인-4-일(여기서, R29는 상술된 바와 같으나, 단 R5가 1-R29프로프-1-엔-3-일인 경우, R29는 탄소원자를 통하여 알케닐기에 연결됨);
13) C1-C5알킬X6R29(여기서, X6및 R29는 상술된 바와 같음);
14) 1-(R29X7)부트-2-엔-4-일(여기서, X7및 R29는 상술된 바와 같음);
15) 1-(R29X8)부트-2-인-4-일(여기서, X8및 R29는 상술된 바와 같음);
16) C2-C3알킬X9C1-C3알킬R29(여기서, X9및 R29는 상술된 바와 같음);
17) C2-C3알킬X9C1-C3알킬R28(여기서, X9및 R28은 상술된 바와 같음);
18) 1 이상의 불소원자로, 또는 히드록시, 플루오로, 아미노, C1-C4알킬아미노, N,N-디(C1-C4알킬)아미노, 아미노설포닐, N-C1-C4알킬아미노설포닐 및 N,N-디(C1-C4알킬)아미노설포닐에서 선택된 1 또는 2 개의 기로 치환될 수 있거나 비치환될 수 있는 C2-C5알케닐;
19) 1 이상의 불소 원자로 치환될 수 있거나 비치환될 수 있거나, 또는 히드록시, 플루오로, 아미노, C1-C4알킬아미노, N,N-디(C1-C4알킬)아미노, 아미노설포닐, N-C1-C4알킬아미노설포닐 및 N,N-디(C1-C4알킬)아미노설포닐에서 선택된 1 또는 2 개의 기로 치환될 수 있거나 비치환될 수 있는 C2-C5알키닐;
20) C2-C4알케닐X9C1-C3알킬R28(여기서, X9및 R28은 상술된 바와 같음);
21) C2-C4알키닐X9C1-C3알킬R28(여기서, X9및 R28은 상술된 바와 같음); 및
22) C1-C3알킬R54(C1-C3알킬)q(X9)rR55(여기서, X9, q, r, R54및 R55는 상술된 바와 같음).
본 발명의 구체예에 따라서, R2는 히드록시, 할로게노, 니트로, 트리플루오로메틸, C1-C3알킬, 시아노, 아미노 또는 R5X1-[여기서, X1은 상술된 바와 같고, R5는 하기 20개의 군중 하나에서 선택되고, 추가로 R5X1-내에 임의의 C1-C5알킬, C2-C5알케닐 또는 C2-C5알키닐기는 1 이상의 치환체를 지닐 수 있으며 이 치환체는 히드록시, 할로게노 및 아미노에서 선택됨]을 나타내는 것이 바람직하다.
1) 플루오로, 클로로 및 브로모에서 선택된 1 이상의 기로 치환될 수 있거나 비치환될 수 있는 C1-C3알킬, 또는 히드록시 및 아미노에서 선택된 1 이상의 기로치환될 수 있거나 비치환될 수 있는 C2-C3알킬;
2) 2-(3,3-디메틸우레이도)에틸, 3-(3,3-디메틸우레이도)프로필, 2-(3-메틸우레이도)에틸, 3-(3-메틸우레이도)프로필, 2-우레이도에틸, 3-우레이도프로필, 2-(N,N-디메틸카르바모일옥시)에틸, 3-(N,N-디메틸카르바모일옥시)프로필, 2-(N-메틸카르바모일옥시)에틸, 3-(N-메틸카르바모일옥시)프로필, 2-(카르바모일옥시)에틸, 3-(카르바모일옥시)프로필, 또는 2-(N-메틸-N-(부톡시카르보닐)아미노)에틸;
3) C2-C3알킬X3R16[여기서, X3은 상술된 바와 같고, R16은 C1-C3알킬, 시클로펜틸, 시클로헥실, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 아제티디닐, 이미다졸리디닐 및 테트라히드로피라닐에서 선택된 기이고, 이 기는 탄소 원자를 통하여 X3에 결합되고, C1-C3알킬기는 1 또는 2 개의 치환체를 지닐 수 있으며, 이 치환체는 히드록시, 할로게노 및 C1-C2알콕시에서 선택되고, 시클로펜틸, 시클로헥실, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 아제티디닐, 이미다졸리디닐 또는 테트라히드로피라닐기는 옥소, 히드록시, 할로게노, 시아노, C1-C2시아노알킬, C1-C2알킬, C1-C2-히드록시알킬, C1-C2알콕시, C1-C2알콕시C1-C3알킬, C1-C2알킬설포닐C1-C3알킬 C1-C2알콕시카르보닐, C1-C3알킬아미노, 디(C1-C3알킬)아미노, C1-C3알킬아미노C1-C3알킬, 디(C1-C3알킬)아미노C1-C3알킬, C1-C3알킬아미노C1-C3알콕시, 디(C1-C3알킬)아미노C1-C3알콕시 및 기 -(-O-)f(C1-C3알킬)g고리D(여기서, f는 0 또는 1이고, g는 0 또는 1이고, 고리D는 피롤리디닐, 메틸피페라지닐, 피페리디닐, 아제티디닐, 모르폴리노 및 티오모르폴리노에서 선택된 복소환기임)에서 선택됨];
4) C2-C3알킬X4C2-C3알킬X5R22(여기서, X4및 X5는 상술된 바와 같고, R22는 수소 또는 C1-C2알킬을 나타냄);
5) R28(여기서, R28는 상술된 바와 같음);
6) C1-C3알킬R59[여기서, R59는 피롤리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 아제티디닐, 이미다졸리디닐, 1,3-디옥솔란-2-일, 1,3-디옥산-2-일, 1,3-디티올란-2-일 및 1,3-디티안-2-일에서 선택된 기이고, 이 기는 탄소원자를 통하여 C1-C3알킬에 연결되며, 이 기는 1 또는 2 개의 치환체를 지닐 수 있으며, 이 치환체는 옥소, 히드록시, 할로게노, 시아노, C1-C2시아노알킬, C1-C2알킬, C1-C2-히드록시알킬, C1-C2알콕시, C1-C2알콕시C1-C3알킬, C1-C2알킬설포닐C1-C3알킬, C1-C2알콕시카르보닐, C1-C3알킬아미노, 디(C1-C3알킬)아미노, C1-C3알킬아미노C1-C3알킬, 디(C1-C3알킬)아미노C1-C3알킬, C1-C3알킬아미노C1-C3알콕시, 디(C1-C3알킬)아미노C1-C3알콕시 및 기 (-O-)f(C1-C3알킬)g고리D(여기서, f는 0 또는 1이고, g는 0 또는 1이고, 고리 D는 피롤리디닐, 메틸피페라지닐, 피페리디닐, 아제티디닐, 모르폴리노 및 티오모르폴리노에서 선택된 복소환기임)에서 선택됨] 또는 C2-C3알킬R60[여기서, R60은 모르폴리노, 티오모르폴리노, 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 피페라진-1-일 및 피페리디노에서 선택된 기이고, 이 기는 1 또는 2 개의 치환체를 지닐 수 있으며, 이 치환체는 옥소, 히드록시, 할로게노, 시아노, C1-C2시아노알킬, C1-C2알킬, C1-C2-히드록시알킬, C1-C2알콕시, C1-C2알콕시C1-C3알킬 C1-C2알킬설포닐C1-C3알킬, C1-C2알콕시카르보닐, C1-C3알킬아미노, 디(C1-C3알킬)아미노, C1-C3알킬아미노C1-C3알킬, 디(C1-C3알킬)아미노C1-C3알킬, C1-C3알킬아미노C1-C3알콕시, 디(C1-C3알킬)아미노C1-C3알콕시 및 기 (-O-)f(C1-C3알킬)g고리D(여기서, f는 0 또는 1이고, g는 0 또는 1이고, 고리 D는 피롤리디닐, 메틸피페라지닐, 피페리디닐, 아제티디닐, 모르폴리노 및 티오모르폴리노에서 선택된 복소환기임)에서 선택됨];
7) R29(여기서, R29는 상술된 바와 같음);
8) C1-C4알킬R29(여기서, R29는 상술된 바와 같음);
9) 1-R29부트-2-엔-4-일(여기서, R29는 상술된 바와 같음);
10) 1-R29부트-2-인-4-일(여기서, R29는 상술된 바와 같음);
11) C1-C3알킬X6R29(여기서, X6및 R29는 상술된 바와 같음);
12) 1-(R29X7)부트-2-엔-4-일(여기서, X7및 R29는 상술된 바와 같음);
13) 1-(R29X8)부트-2-인-4-일(여기서, X8및 R29는 상술된 바와 같음);
14) C2-C3알킬X9C1-C3알킬R29(여기서, X9및 R29는 상술된 바와 같음);
15) C2-C3알킬X9C1-C3알킬R28(여기서, X9및 R28은 상술된 바와 같음);
16) 1 이상의 불소 원자로 치환될 수 있거나 비치환될 수 있거나, 또는 히드록시, 플루오로, 아미노, C1-C4알킬아미노, N,N-디(C1-C4알킬)아미노, 아미노설포닐, N-C1-C4알킬아미노설포닐 및 N,N-디(C1-C4알킬)아미노설포닐에서 선택된 1 또는 2 개의 기로 치환될 수 있거나 비치환될 수 있는 C2-C5알케닐;
17) 1 이상의 불소 원자로 치환될 수 있거나 비치환될 수 있거나, 또는 히드록시, 플루오로, 아미노, C1-C4알킬아미노, N,N-디(C1-C4알킬)아미노, 아미노설포닐, N-C1-C4알킬아미노설포닐 및 N,N-디(C1-C4알킬)아미노설포닐에서 선택된 1 또는 2 개의 기로 치환될 수 있거나 비치환될 수 있는 C2-C5알키닐;
18) C2-C3알케닐X9C1-C3알킬R28(여기서, X9및 R28은 상술된 바와 같음);
19) C2-C3알키닐X9C1-C3알킬R28(여기서, X9및 R28은 상술된 바와 같음); 및
20) C1-C3알킬R54(C1-C3알킬)q(X9)rR55(여기서, X9, q, r, R54및 R55는 상술된 바와 같음).
본 발명의 구체예에 따라서, R2는 히드록시, C1-C3알킬, 아미노 또는 R5X1-[여기서, X1은 상술된 바와 같고, R5는 메틸, 에틸, 벤질, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2-히드록시에틸, 3-히드록시프로필, 2-메톡시에틸, 3-메톡시프로필, 2-(메틸설피닐)에틸, 2-(메틸설포닐)에틸, 2-(에틸설피닐)에틸, 2-(에틸설포닐)에틸, 2-(N,N-디메틸설파모일)에틸, 2-(N-메틸설파모일)에틸, 2-설파모일에틸, 2-(메틸아미노)에틸, 3-(메틸아미노)프로필, 2-(에틸아미노)에틸, 3-(에틸아미노)프로필, 2-(N,N-디메틸아미노)에틸, 3-(N,N-디메틸아미노)프로필, 2-(N,N-디에틸아미노)에틸, 3-(N,N-디에틸아미노)프로필, 2-(N-메틸-N-메틸설포닐아미노)에틸, 3-(N-메틸-N-메틸설포닐아미노)프로필, 2-모르폴리노에틸, 3-모르폴리노프로필, 2-피페리디노에틸, 3-피페리디노프로필, 2-(메틸피페리디노)에틸, 3-(메틸피페리디노)프로필, 2-(에틸피페리디노)에틸, 3-(에틸피페리디노)프로필, 2-((2-메톡시에틸)피페리디노)에틸, 3-((2-메톡시에틸)피페리디노)프로필, 2-((2-메틸설포닐)에틸피페리디노)에틸, 3-((2-메틸설포닐)에틸피페리디노)프로필, 피페리딘-3-일메틸, 피페리딘-4-일메틸, 2-(피페리딘-3-일)에틸, 2-(피페리딘-4-일)에틸, 3-(피페리딘-3-일)프로필, 3-(피페리딘-4-일)프로필, 2-(피페리딘-2-일)에틸, 3-(피페리딘-2-일)프로필, (1-메틸피페리딘-3-일)메틸, (1-메틸피페리딘-4-일)메틸, (1-시아노메틸피페리딘-3-일)메틸, (1-시아노메틸피페리딘-4-일)메틸, 2-(메틸피페리딘-3-일)에틸, 2-(메틸피페리딘-4-일)에틸, 2-(1-시아노메틸피페리딘-3-일)에틸, 2-(1-시아노메틸피페리딘-4-일)에틸, 3-(메틸피페리딘-3-일)프로필, 3-(메틸피페리딘-4-일)프로필, 3-(1-시아노메틸피페리딘-3-일)프로필, 3-(1-시아노메틸피페리딘-4-일)프로필, 2-(에틸피페리딘-3-일)에틸, 2-(에틸피페리딘-4-일)에틸, 3-(에틸피페리딘-3-일)프로필, 3-(에틸피페리딘-4-일)프로필, ((2-메톡시에틸)피페리딘-3-일)메틸, ((2-메톡시에틸)피페리딘-4-일)메틸, 2-((2-메톡시에틸)피페리딘-3-일)에틸, 2-((2-메톡시에틸)피페리딘-4-일)에틸, 3-((2-메톡시에틸)피페리딘-3-일)프로필, 3-((2-메톡시에틸)피페리딘-4-일)프로필, (1-(2-메틸설포닐에틸)피페리딘-3-일)메틸, (1-(2-메틸설포닐에틸)피페리딘-4-일)메틸, 2-((2-메틸설포닐에틸)피페리딘-3-일)에틸, 2-((2-메틸설포닐에틸)피페리딘-4-일)에틸, 3-((2-메틸설포닐에틸)피페리딘-3-일)프로필, 3-((2-메틸설포닐에틸)피페리딘-4-일)프로필, 1-이소프로필피페리딘-2-일메틸, 1-이소프로필피페리딘-3-일메틸, 1-이소프로필피페리딘-4-일메틸, 2-(1-이소프로필피페리딘-2-일)에틸, 2-(1-이소프로필피페리딘-3-일)에틸, 2-(1-이소프로필피페리딘-4-일)에틸, 3-(1-이소프로필피페리딘-2-일)프로필, 3-(1-이소프로필피페리딘-3-일)프로필, 3-(1-이소프로필피페리딘-4-일)프로필, 2-(피페리딘-4-일옥시)에틸, 3-(피페리딘-4-일옥시)프로필, 2-(1-(시아노메틸)피페리딘-4-일옥시)에틸, 3-(1-(시아노메틸)피페리딘-4-일옥시)프로필, 2-(1-(2-시아노에틸)피페리딘-4-일옥시)에틸, 3-(1-(2-시아노에틸)피페리딘-4-일옥시)프로필, 2-(피페라진-1-일)에틸, 3-(피페라진-1-일)프로필, (피롤리딘-2-일)메틸, 2-(피롤리딘-1-일)에틸, 3-(피롤리딘-1-일)프로필, (2-옥소-테트라히드로-2H-피롤리딘-5-일)메틸, 5(R)-(2-옥소-테트라히드로-2H-피롤리딘-5-일)메틸, (5S)-(2-옥소-테트라히드로-2H-피롤리딘-5-일)메틸, (1,3-디옥솔란-2-일)메틸, 2-(1,3-디옥솔란-2-일)에틸, 2-(2-메톡시에틸아미노)에틸, 2-(N-(2-메톡시에틸)-N-메틸아미노)에틸, 2-(2-히드록시에틸아미노)에틸, 3-(2-메톡시에틸아미노)프로필, 3-(N-(2-메톡시에틸)-N-메틸아미노)프로필, 3-(2-히드록시에틸아미노)프로필, 2-메틸티아졸-4-일메틸, 2-아세타미도티아졸-4-일메틸, 1-메틸이미다졸-2-일메틸, 2-(이미다졸-1-일)에틸, 2-(2-메틸이미다졸-1-일)에틸, 2-(2-에틸이미다졸-1-일)에틸, 3-(2-메틸이미다졸-1-일)프로필, 3-(2-에틸이미다졸-1-일)프로필, 2-(1,2,3-트리아졸-1-일)에틸, 2-(1,2,3-트리아졸-2-일)에틸, 2-(1,2,4-트리아졸-1-일)에틸, 2-(1,2,4-트리아졸-4-일)에틸, 4-피리딜메틸, 2-(4-피리딜)에틸, 3-(4-피리딜)프로필, 2-(4-피리딜옥시)에틸, 2-(4-피리딜아미노)에틸, 2-(4-옥소-1,4-디히드로-1-피리딜)에틸, 2-(2-옥소-이미다졸리딘-1-일)에틸, 3-(2-옥소-이미다졸리딘-1-일)프로필, 2-티오모르폴리노에틸, 3-티오모르폴리노프로필, 2-(1,1-디옥소티오모르폴리노)에틸, 3-(1,1-디옥소티오모르폴리노)프로필, 2-(2-메톡시에톡시)에틸, 2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸, 3-(4-메틸피페라진--1-일)프로필, 3-(메틸설피닐)프로필, 3-(메틸설포닐)프로필, 3-(에틸설피닐)프로필, 3-(에틸설포닐)프로필, 2-(5-메틸-1,2,4-트리아졸-1-일)에틸, 모르폴리노, 2-((N-(1-메틸이미다졸-4-일설포닐)-N-메틸)아미노)에틸, 2-((N-(3-모르폴리노프로필설포닐)-N-메틸)아미노)에틸, 2-((N-메틸-N-4-피리딜)아미노)에틸, 3-(4-옥시도모르폴리노)프로필, 2-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)에틸, 3-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)프로필, 2-(2-모르폴리노에톡시)에틸, 3-(2-모르폴리노에톡시)프로필, 2-(테트라히드로피란-4-일옥시)에틸, 3-(테트라히드로피란-4-일옥시)프로필, 2-((2-(피롤리딘-1-일)에틸)카르바모일)비닐, 3-((2-(피롤리딘-1-일)에틸)카르바모일)프로프-2-엔-1-일, 1-(2-피롤리디닐에틸)피페리딘-4-일메틸, 1-(3-피롤리디닐프로필)피페리딘-4-일메틸, 1-(2-피페리디닐에틸)피페리딘-4-일메틸, 1-(3-피페리디닐프로필)피페리딘-4-일메틸, 1-(2-모르폴리노에틸)피페리딘-4-일메틸, 1-(3-모르폴리노프로필)피페리딘-4-일메틸, 1-(2-티오모르폴리노에틸)피페리딘-4-일메틸, 1-(3-티오모르폴리노프로필)피페리딘-4-일메틸, 1-(2-아제티디닐에틸)피페리딘-4-일메틸 또는 1-(3-아제티디닐프로필)피페리딘-4-일메틸, 3-모르폴리노-2-히드록시프로필, (2R)-3-모르폴리노-2-히드록시프로필, (2S)-3-모르폴리노-2-히드록시프로필, 3-피페리디노-2-히드록시프로필, (2R)-3-피페리디노-2-히드록시프로필, (2S)-3-피페리디노-2-히드록시프로필, 3-피롤리딘-1-일-2-히드록시프로필, (2R)-3-피롤리딘-1-일-2-히드록시프로필, (2S)-3-피롤리딘-1-일-2-히드록시프로필, 3-(1-메틸피페라진-4-일)-2-히드록시프로필, (2R)-3-(1-메틸피페라진-4-일)-2-히드록시프로필, (2S)-3-(1-메틸피페라진-4-일)-2-히드록시프로필, 3-(N,N-디에틸아미노)-2-히드록시프로필, (2R)-3-(N,N-디에틸아미노)-2-히드록시프로필, (2S)-3-(N,N-디에틸아미노)-2-히드록시프로필, 3-(이소프로필아미노)-2-히드록시프로필, (2R)-3-(이소프로필아미노)-2-히드록시프로필, (2S)-3-(이소프로필아미노)-2-히드록시프로필, 3-(N,N-디이소프로필아미노)-2-히드록시프로필, (2R)-3-(N,N-디이소프로필아미노)-2-히드록시프로필 또는 (2S)-3-(N,N-디이소프로필아미노)-2-히드록시프로필]을 나타내는 것이 더욱 바람직하다.
본 발명의 구체예에 따라서, 특히 R2는 C1-C3알킬, 아미노 또는 R5X1-[여기서, X1은 상술된 바와 같고, R5는 에틸, 벤질, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2-히드록시에틸, 3-히드록시프로필, 2-메톡시에틸, 3-메톡시프로필, 2-(메틸설피닐)에틸, 2-(메틸설포닐)에틸, 2-(에틸설피닐)에틸, 2-(에틸설포닐)에틸, 2-(N,N-디메틸설파모일)에틸, 2-(N-메틸설파모일)에틸, 2-설파모일에틸, 2-(메틸아미노)에틸, 3-(메틸아미노)프로필, 2-(에틸아미노)에틸, 3-(에틸아미노)프로필, 2-(N,N-디메틸아미노)에틸, 3-(N,N-디메틸아미노)프로필, 2-(N,N-디에틸아미노)에틸, 3-(N,N-디에틸아미노)프로필, 2-(N-메틸-N-메틸설포닐아미노)에틸, 3-(N-메틸-N-메틸설포닐아미노)프로필, 2-모르폴리노에틸, 3-모르폴리노프로필, 2-피페리디노에틸, 3-피페리디노프로필, 2-(메틸피페리디노)에틸, 3-(메틸피페리디노)프로필, 2-(에틸피페리디노)에틸, 3-(에틸피페리디노)프로필, 2-((2-메톡시에틸)피페리디노)에틸, 3-((2-메톡시에틸)피페리디노)프로필, 2-((2-메틸설포닐)에틸피페리디노)에틸, 3-((2-메틸설포닐)에틸피페리디노)프로필, 피페리딘-3-일메틸, 피페리딘-4-일메틸, 2-(피페리딘-3-일)에틸, 2-(피페리딘-4-일)에틸, 3-(피페리딘-3-일)프로필, 3-(피페리딘-4-일)프로필, 2-(피페리딘-2-일)에틸, 3-(피페리딘-2-일)프로필, (1-메틸피페리딘-3-일)메틸, (1-메틸피페리딘-4-일)메틸, (1-시아노메틸피페리딘-3-일)메틸, (1-시아노메틸피페리딘-4-일)메틸, 2-(메틸피페리딘-3-일)에틸, 2-(메틸피페리딘-4-일)에틸, 2-(1-시아노메틸피페리딘-3-일)에틸, 2-(1-시아노메틸피페리딘-4-일)에틸, 3-(메틸피페리딘-3-일)프로필, 3-(메틸피페리딘-4-일)프로필, 3-(1-시아노메틸피페리딘-3-일)프로필, 3-(1-시아노메틸피페리딘-4-일)프로필, 2-(에틸피페리딘-3-일)에틸, 2-(에틸피페리딘-4-일)에틸, 3-(에틸피페리딘-3-일)프로필, 3-(에틸피페리딘-4-일)프로필, ((2-메톡시에틸)피페리딘-3-일)메틸, ((2-메톡시에틸)피페리딘-4-일)메틸, 2-((2-메톡시에틸)피페리딘-3-일)에틸, 2-((2-메톡시에틸)피페리딘-4-일)에틸, 3-((2-메톡시에틸)피페리딘-3-일)프로필, 3-((2-메톡시에틸)피페리딘-4-일)프로필, (1-(2-메틸설포닐에틸)피페리딘-3-일)메틸, (1-(2-메틸설포닐에틸)피페리딘-4-일)메틸, 2-((2-메틸설포닐에틸)피페리딘-3-일)에틸, 2-((2-메틸설포닐에틸)피페리딘-4-일)에틸, 3-((2-메틸설포닐에틸)피페리딘-3-일)프로필, 3-((2-메틸설포닐에틸)피페리딘-4-일)프로필, 1-이소프로필피페리딘-2-일메틸, 1-이소프로필피페리딘-3-일메틸, 1-이소프로필피페리딘-4-일메틸, 2-(1-이소프로필피페리딘-2-일)에틸, 2-(1-이소프로필피페리딘-3-일)에틸, 2-(1-이소프로필피페리딘-4-일)에틸, 3-(1-이소프로필피페리딘-2-일)프로필, 3-(1-이소프로필피페리딘-3-일)프로필, 3-(1-이소프로필피페리딘-4-일)프로필, 2-(피페리딘-4-일옥시)에틸, 3-(피페리딘-4-일옥시)프로필, 2-(1-(시아노메틸)피페리딘-4-일옥시)에틸, 3-(1-(시아노메틸)피페리딘-4-일옥시)프로필, 2-(1-(2-시아노에틸)피페리딘-4-일옥시)에틸, 3-(1-(2-시아노에틸)피페리딘-4-일옥시)프로필, 2-(피페라진-1-일)에틸, 3-(피페라진-1-일)프로필, (피롤리딘-2-일)메틸, 2-(피롤리딘-1-일)에틸, 3-(피롤리딘-1-일)프로필, (2-옥소-테트라히드로-2H-피롤리딘-5-일)메틸, 5(R)-(2-옥소-테트라히드로-2H-피롤리딘-5-일)메틸, (5S)-(2-옥소-테트라히드로-2H-피롤리딘-5-일)메틸, (1,3-디옥솔란-2-일)메틸, 2-(1,3-디옥솔란-2-일)에틸, 2-(2-메톡시에틸아미노)에틸, 2-(N-(2-메톡시에틸)-N-메틸아미노)에틸, 2-(2-히드록시에틸아미노)에틸, 3-(2-메톡시에틸아미노)프로필, 3-(N-(2-메톡시에틸)-N-메틸아미노)프로필, 3-(2-히드록시에틸아미노)프로필, 2-메틸티아졸-4-일메틸, 2-아세타미도티아졸-4-일메틸, 1-메틸이미다졸-2-일메틸, 2-(이미다졸-1-일)에틸, 2-(2-메틸이미다졸-1-일)에틸, 2-(2-에틸이미다졸-1-일)에틸, 3-(2-메틸이미다졸-1-일)프로필, 3-(2-에틸이미다졸-1-일)프로필, 2-(1,2,3-트리아졸-1-일)에틸, 2-(1,2,3-트리아졸-2-일)에틸, 2-(1,2,4-트리아졸-1-일)에틸, 2-(1,2,4-트리아졸-4-일)에틸, 4-피리딜메틸, 2-(4-피리딜)에틸, 3-(4-피리딜)프로필, 2-(4-피리딜옥시)에틸, 2-(4-피리딜아미노)에틸, 2-(4-옥소-1,4-디히드로-1-피리딜)에틸, 2-(2-옥소-이미다졸리딘-1-일)에틸, 3-(2-옥소-이미다졸리딘-1-일)프로필, 2-티오모르폴리노에틸, 3-티오모르폴리노프로필, 2-(1,1-디옥소티오모르폴리노)에틸, 3-(1,1-디옥소티오모르폴리노)프로필, 2-(2-메톡시에톡시)에틸, 2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸, 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필, 3-(메틸설피닐)프로필, 3-(메틸설포닐)프로필, 3-(에틸설피닐)프로필, 3-(에틸설포닐)프로필, 2-(5-메틸-1,2,4-트리아졸-1-일)에틸, 모르폴리노, 2-((N-(1-메틸이미다졸-4-일설포닐)-N-메틸)아미노)에틸, 2-((N-(3-모르폴리노프로필설포닐)-N-메틸)아미노)에틸, 2-((N-메틸-N-4-피리딜)아미노)에틸, 3-(4-옥시도모르폴리노)프로필, 2-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)에틸, 3-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)프로필, 2-(2-모르폴리노에톡시)에틸, 3-(2-모르폴리노에톡시)프로필, 2-(테트라히드로피란-4-일옥시)에틸, 3-(테트라히드로피란-4-일옥시)프로필, 2-((2-(피롤리딘-1-일)에틸)카르바모일)비닐, 3-((2-(피롤리딘-1-일)에틸)카르바모일)프로프-2-엔-1-일, 1-(2-피롤리디닐에틸)피페리딘-4-일메틸, 1-(3-피롤리디닐프로필)피페리딘-4-일메틸, 1-(2-피페리디닐에틸)피페리딘-4-일메틸, 1-(3-피페리디닐프로필)피페리딘-4-일메틸, 1-(2-모르폴리노에틸)피페리딘-4-일메틸, 1-(3-모르폴리노프로필)피페리딘-4-일메틸, 1-(2-티오모르폴리노에틸)피페리딘-4-일메틸, 1-(3-티오모르폴리노프로필)피페리딘-4-일메틸, 1-(2-아제티디닐에틸)피페리딘-4-일메틸 또는 1-(3-아제티디닐프로필)피페리딘-4-일메틸, 3-모르폴리노-2-히드록시프로필, (2R)-3-모르폴리노-2-히드록시프로필, (2S)-2-모르폴리노-2-히드록시프로필, 3-피페리디노-2-히드록시프로필, (2R)-3-피페리디노-2-히드록시프로필, (2S)-3-피페리디노-2-히드록시프로필, 3-피롤리딘-1-일-2-히드록시프로필, (2R)-3-피롤리딘-1-일-2-히드록시프로필, (2S)-3-피롤리딘-1-일-2-히드록시프로필, 3-(1-메틸피페라진-4-일)-2-히드록시프로필, (2R)-3-(1-메틸피페라진-4-일)-2-히드록시프로필, (2S)-3-(1-메틸피페라진-4-일)-2-히드록시프로필, 3-(N,N-디에틸아미노)-2-히드록시프로필, (2R)-3-(N,N-디에틸아미노)-2-히드록시프로필, (2S)-3-(N,N-디에틸아미노)-2-히드록시프로필, 3-(이소프로필아미노)-2-히드록시프로필, (2R)-3-(이소프로필아미노)-2-히드록시프로필, (2S)-3-(이소프로필아미노)-2-히드록시프로필, 3-(N,N-디이소프로필아미노)-2-히드록시프로필, (2R)-3-(N,N-디이소프로필아미노)-2-히드록시프로필 또는 (2S)-3-(N,N-디이소프로필아미노)-2-히드록시프로필을 나타냄]을 나타낸다.
본 발명의 구체예에 따라서, 더욱 특히 R2는 C1-C3알킬, 아미노 또는 R5X1-[여기서, X1은 상술된 바와 같고, R5는 에틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2-히드록시에틸, 3-히드록시프로필, 2-메톡시에틸, 3-메톡시프로필, 2-(메틸설피닐)에틸, 2-(메틸설포닐)에틸, 2-(에틸설피닐)에틸, 2-(에틸설포닐)에틸, 2-(N,N-디메틸설파모일)에틸, 2-(N-메틸설파모일)에틸, 2-설파모일에틸, 2-(메틸아미노)에틸, 3-(메틸아미노)프로필, 2-(에틸아미노)에틸, 3-(에틸아미노)프로필, 2-(N,N-디메틸아미노)에틸, 3-(N,N-디메틸아미노)프로필, 2-(N,N-디에틸아미노)에틸, 3-(N,N-디에틸아미노)프로필, 2-(N-메틸-N-메틸설포닐아미노)에틸, 3-(N-메틸-N-메틸설포닐아미노)프로필, 2-모르폴리노에틸, 3-모르폴리노프로필, 2-피페리디노에틸, 3-피페리디노프로필, 2-(메틸피페리디노)에틸, 3-(메틸피페리디노)프로필, 2-(에틸피페리디노)에틸, 3-(에틸피페리디노)프로필, 2-((2-메톡시에틸)피페리디노)에틸, 3-((2-메톡시에틸)피페리디노)프로필, 2-((2-메틸설포닐)에틸피페리디노)에틸, 3-((2-메틸설포닐)에틸피페리디노)프로필, 피페리딘-3-일메틸, 피페리딘-4-일메틸, 2-(피페리딘-3-일)에틸, 2-(피페리딘-4-일)에틸, 3-(피페리딘-3-일)프로필, 3-(피페리딘-4-일)프로필, 2-(피페리딘-2-일)에틸, 3-(피페리딘-2-일)프로필, (1-메틸피페리딘-3-일)메틸, (1-메틸피페리딘-4-일)메틸, (1-시아노메틸피페리딘-3-일)메틸, (1-시아노메틸피페리딘-4-일)메틸, 2-(메틸피페리딘-3-일)에틸, 2-(메틸피페리딘-4-일)에틸, 2-(1-시아노메틸피페리딘-3-일)에틸, 2-(1-시아노메틸피페리딘-4-일)에틸, 3-(메틸피페리딘-3-일)프로필, 3-(메틸피페리딘-4-일)프로필, 3-(1-시아노메틸피페리딘-3-일)프로필, 3-(1-시아노메틸피페리딘-4-일)프로필, 2-(에틸피페리딘-3-일)에틸, 2-(에틸피페리딘-4-일)에틸, 3-(에틸피페리딘-3-일)프로필, 3-(에틸피페리딘-4-일)프로필, ((2-메톡시에틸)피페리딘-3-일)메틸, ((2-메톡시에틸)피페리딘-4-일)메틸, 2-((2-메톡시에틸)피페리딘-3-일)에틸, 2-((2-메톡시에틸)피페리딘-4-일)에틸, 3-((2-메톡시에틸)피페리딘-3-일)프로필, 3-((2-메톡시에틸)피페리딘-4-일)프로필, (1-(2-메틸설포닐에틸)피페리딘-3-일)메틸, (1-(2-메틸설포닐에틸)피페리딘-4-일)메틸, 2-((2-메틸설포닐에틸)피페리딘-3-일)에틸, 2-((2-메틸설포닐에틸)피페리딘-4-일)에틸, 3-((2-메틸설포닐에틸)피페리딘-3-일)프로필, 3-((2-메틸설포닐에틸)피페리딘-4-일)프로필, 1-이소프로필피페리딘-2-일메틸, 1-이소프로필피페리딘-3-일메틸, 1-이소프로필피페리딘-4-일메틸, 2-(1-이소프로필피페리딘-2-일)에틸, 2-(1-이소프로필피페리딘-3-일)에틸, 2-(1-이소프로필피페리딘-4-일)에틸, 3-(1-이소프로필피페리딘-2-일)프로필, 3-(1-이소프로필피페리딘-3-일)프로필, 3-(1-이소프로필피페리딘-4-일)프로필, 2-(피페리딘-4-일옥시)에틸, 3-(피페리딘-4-일옥시)프로필, 2-(1-(시아노메틸)피페리딘-4-일옥시)에틸, 3-(1-(시아노메틸)피페리딘-4-일옥시)프로필, 2-(1-(2-시아노에틸)피페리딘-4-일옥시)에틸, 3-(1-(2-시아노에틸)피페리딘-4-일옥시)프로필, 2-(피페라진-1-일)에틸, 3-(피페라진-1-일)프로필, (피롤리딘-2-일)메틸, 2-(피롤리딘-1-일)에틸, 3-(피롤리딘-1-일)프로필, (2-옥소-테트라히드로-2H-피롤리딘-5-일)메틸, 5(R)-(2-옥소-테트라히드로-2H-피롤리딘-5-일)메틸, (5S)-(2-옥소-테트라히드로-2H-피롤리딘-5-일)메틸, (1,3-디옥솔란-2-일)메틸, 2-(1,3-디옥솔란-2-일)에틸, 2-(2-메톡시에틸아미노)에틸, 2-(N-(2-메톡시에틸)-N-메틸아미노)에틸, 2-(2-히드록시에틸아미노)에틸, 3-(2-메톡시에틸아미노)프로필, 3-(N-(2-메톡시에틸)-N-메틸아미노)프로필, 3-(2-히드록시에틸아미노)프로필, 2-(1,2,3-트리아졸-1-일)에틸, 2-(1,2,3-트리아졸-2-일)에틸, 2-(1,2,4-트리아졸-1-일)에틸, 2-(1,2,4-트리아졸-4-일)에틸, 4-피리딜메틸, 2-(4-피리딜)에틸, 3-(4-피리딜)프로필, 2-(4-피리딜옥시)에틸, 2-(4-피리딜아미노)에틸, 2-(4-옥소-1,4-디히드로-1-피리딜)에틸, 2-(2-옥소-이미다졸리딘-1-일)에틸, 3-(2-옥소-이미다졸리딘-1-일)프로필, 2-티오모르폴리노에틸, 3-티오모르폴리노프로필, 2-(1,1-디옥소티오모르폴리노)에틸, 3-(1,1-디옥소티오모르폴리노)프로필, 2-(2-메톡시에톡시)에틸, 2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸, 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필, 3-(메틸설피닐)프로필, 3-(메틸설포닐)프로필, 3-(에틸설피닐)프로필, 3-(에틸설포닐)프로필, 2-(5-메틸-1,2,4-트리아졸-1-일)에틸, 모르폴리노, 2-((N-(3-모르폴리노프로필설포닐)-N-메틸)아미노)에틸, 2-((N-메틸-N-4-피리딜)아미노)에틸, 3-(4-옥시도모르폴리노)프로필, 2-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)에틸, 3-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)프로필, 2-(2-모르폴리노에톡시)에틸, 3-(2-모르폴리노에톡시)프로필, 2-(테트라히드로피란-4-일옥시)에틸, 3-(테트라히드로피란-4-일옥시)프로필, 2-((2-(피롤리딘-1-일)에틸)카르바모일)비닐, 3-((2-(피롤리딘-1-일)에틸)카르바모일)프로프-2-엔-1-일, 1-(2-피롤리디닐에틸)피페리딘-4-일메틸, 1-(3-피롤리디닐프로필)피페리딘-4-일메틸, 1-(2-피페리디닐에틸)피페리딘-4-일메틸, 1-(3-피페리디닐프로필)피페리딘-4-일메틸, 1-(2-모르폴리노에틸)피페리딘-4-일메틸, 1-(3-모르폴리노프로필)피페리딘-4-일메틸, 1-(2-티오모르폴리노에틸)피페리딘-4-일메틸, 1-(3-티오모르폴리노프로필)피페리딘-4-일메틸, 1-(2-아제티디닐에틸)피페리딘-4-일메틸 또는 1-(3-아제티디닐프로필)피페리딘-4-일메틸, 3-모르폴리노-2-히드록시프로필, (2R)-3-모르폴리노-2-히드록시프로필, (2S)-3-모르폴리노-2-히드록시프로필, 3-피페리디노-2-히드록시프로필, (2R)-3-피페리디노-2-히드록시프로필, (2S)-3-피페리디노-2-히드록시프로필, 3-피롤리딘-1-일-2-히드록시프로필, (2R)-3-피롤리딘-1-일-2-히드록시프로필, (2S)-3-피롤리딘-1-일-2-히드록시프로필, 3-(1-메틸피페라진-4-일)-2-히드록시프로필, (2R)-3-(1-메틸피페라진-4-일)-2-히드록시프로필, (2S)-3-(1-메틸피페라진-4-일)-2-히드록시프로필, 3-(N,N-디에틸아미노)-2-히드록시프로필, (2R)-3-(N,N-디에틸아미노)-2-히드록시프로필, (2S)-3-(N,N-디에틸아미노)-2-히드록시프로필, 3-(이소프로필아미노)-2-히드록시프로필, (2R)-3-(이소프로필아미노)-2-히드록시프로필, (2S)-3-(이소프로필아미노)-2-히드록시프로필, 3-(N,N-디이소프로필아미노)-2-히드록시프로필, (2R)-3-(N,N-디이소프로필아미노)-2-히드록시프로필 또는 (2S)-3-(N,N-디이소프로필아미노)-2-히드록시프로필을 나타냄]을 나타낸다.
또하나의 구체예에서, R2는 에톡시, 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 2-히드록시에톡시, 3-히드록시프로폭시, 2-메톡시에톡시, 3-메톡시프로폭시, 2-(메틸설피닐)에톡시, 2-(메틸설포닐)에톡시, 2-(에틸설피닐)에톡시, 2-(에틸설포닐)에톡시, 2-(N,N-디메틸설파모일)에톡시, 2-(N-메틸설파모일)에톡시, 2-설파모일에톡시, 2-(메틸아미노)에톡시, 3-(메틸아미노)프로폭시, 2-(에틸아미노)에톡시, 3-(에틸아미노)프로폭시, 2-(N,N-디메틸아미노)에톡시, 3-(N,N-디메틸아미노)프로폭시, 2-(N,N-디에틸아미노)에톡시, 3-(N,N-디에틸아미노)프로폭시, 2-(N-메틸-N-메틸설포닐아미노)에톡시, 3-(N-메틸-N-메틸설포닐아미노)프로폭시, 2-모르폴리노에톡시, 3-모르폴리노프로폭시, 2-피페리디노에톡시, 3-피페리디노프로폭시, 2-(메틸피페리디노)에톡시, 3-(메틸피페리디노)프로폭시, 2-(에틸피페리디노)에톡시, 3-(에틸피페리디노)프로폭시, 2-((2-메톡시에틸)피페리디노)에톡시, 3-((2-메톡시에틸)피페리디노)프로폭시, 2-((2-메틸설포닐)에틸피페리디노)에톡시, 3-((2-메틸설포닐)에틸피페리디노)프로폭시, 피페리딘-3-일메톡시, 피페리딘-4-일메톡시, 2-(피페리딘-3-일)에톡시, 2-(피페리딘-4-일)에톡시, 3-(피페리딘-3-일)프로폭시, 3-(피페리딘-4-일)프로폭시, 2-(피페리딘-2-일)에톡시, 3-(피페리딘-2-일)프로폭시, (1-메틸피페리딘-3-일)메톡시, (1-메틸피페리딘-4-일)메톡시, (1-시아노메틸피페리딘-3-일)메톡시, (1-시아노메틸피페리딘-4-일)메톡시, 2-(메틸피페리딘-3-일)에톡시, 2-(메틸피페리딘-4-일)에톡시, 2-(1-시아노메틸피페리딘-3-일)에톡시, 2-(1-시아노메틸피페리딘-4-일)에톡시, 3-(메틸피페리딘-3-일)프로폭시, 3-(메틸피페리딘-4-일)프로폭시, 3-(1-시아노메틸피페리딘-3-일)프로폭시, 3-(1-시아노메틸피페리딘-4-일)프로폭시, 2-(에틸피페리딘-3-일)에톡시, 2-(에틸피페리딘-4-일)에톡시, 3-(에틸피페리딘-3-일)프로폭시, 3-(에틸피페리딘-4-일)프로폭시, ((2-메톡시에틸)피페리딘-3-일)메톡시, ((2-메톡시에틸)피페리딘-4-일)메톡시, 2-((2-메톡시에틸)피페리딘-3-일)에톡시, 2-((2-메톡시에틸)피페리딘-4-일)에톡시, 3-((2-메톡시에틸)피페리딘-3-일)프로폭시, 3-((2-메톡시에틸)피페리딘-4-일)프로폭시, (1-(2-메틸설포닐에틸)피페리딘-3-일)메톡시, (1-(2-메틸설포닐에틸)피페리딘-4-일)메톡시, 2-((2-메틸설포닐에틸)피페리딘-3-일)에톡시, 2-((2-메틸설포닐에틸)피페리딘-4-일)에톡시, 3-((2-메틸설포닐에틸)피페리딘-3-일)프로폭시, 3-((2-메틸설포닐에틸)피페리딘-4-일)프로폭시, 1-이소프로필피페리딘-2-일메톡시, 1-이소프로필피페리딘-3-일메톡시, 1-이소프로필피페리딘-4-일메톡시, 2-(1-이소프로필피페리딘-2-일)에톡시, 2-(1-이소프로필피페리딘-3-일)에톡시, 2-(1-이소프로필피페리딘-4-일)에톡시, 3-(1-이소프로필피페리딘-2-일)프로폭시, 3-(1-이소프로필피페리딘-3-일)프로폭시, 3-(1-이소프로필피페리딘-4-일)프로폭시, 2-(피페리딘-4-일옥시)에톡시, 3-(피페리딘-4-일옥시)프로폭시, 2-(1-(시아노메틸)피페리딘-4-일옥시)에톡시, 3-(1-(시아노메틸)피페리딘-4-일옥시)프로폭시, 2-(1-(2-시아노에틸)피페리딘-4-일옥시)에톡시, 3-(1-(2-시아노에틸)피페리딘-4-일옥시)프로폭시, 2-(피페라진-1-일)에톡시, 3-(피페라진-1-일)프로폭시, (피롤리딘-2-일)메톡시, 2-(피롤리딘-1-일)에톡시, 3-(피롤리딘-1-일)프로폭시, (2-옥소-테트라히드로-2H-피롤리딘-5-일)메톡시, 5(R)-(2-옥소-테트라히드로-2H-피롤리딘-5-일)메톡시, (5S)-(2-옥소-테트라히드로-2H-피롤리딘-5-일)메톡시, (1,3-디옥솔란-2-일)메톡시, 2-(1,3-디옥솔란-2-일)에톡시, 2-(2-메톡시에틸아미노)에톡시, 2-(N-(2-메톡시에틸)-N-메틸아미노)에톡시, 2-(2-히드록시에틸아미노)에톡시, 3-(2-메톡시에틸아미노)프로폭시, 3-(N-(2-메톡시에틸)-N-메틸아미노)프로폭시, 3-(2-히드록시에틸아미노)프로폭시, 2-(1,2,3-트리아졸-1-일)에톡시, 2-(1,2,3-트리아졸-2-일)에톡시, 2-(1,2,4-트리아졸-1-일)에톡시, 2-(1,2,4-트리아졸-4-일)에톡시, 4-피리딜메틸, 2-(4-피리딜)에틸, 4-피리딜메톡시, 2-(4-피리딜)에톡시, 3-(4-피리딜)프로폭시,2-(4-피리딜옥시)에톡시, 2-(4-피리딜아미노)에톡시, 2-(4-옥소-1,4-디히드로-1-피리딜)에톡시, 2-(2-옥소-이미다졸리딘-1-일)에톡시, 3-(2-옥소-이미다졸리딘-1-일)프로폭시, 2-티오모르폴리노에톡시, 3-티오모르폴리노프로폭시, 2-(1,1-디옥소티오모르폴리노)에톡시, 3-(1,1-디옥소티오모르폴리노)프로폭시, 2-(2-메톡시에톡시)에톡시, 2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시, 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시, 3-(메틸설피닐)프로폭시, 3-(메틸설포닐)프로폭시, 3-(에틸설피닐)프로폭시, 3-(에틸설포닐)프로폭시, 2-(5-메틸-1,2,4-트리아졸-1-일)에톡시, 2-((N-(3-모르폴리노프로필설포닐)-N-메틸)아미노)에톡시, 2-((N-메틸-N-4-피리딜)아미노)에톡시, 3-(4-옥시도모르폴리노)프로폭시, 2-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)에톡시, 3-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)프로폭시, 2-(2-모르폴리노에톡시)에톡시, 3-(2-모르폴리노에톡시)프로폭시, 2-(테트라히드로피란-4-일옥시)에톡시, 3-(테트라히드로피란-4-일옥시)프로폭시, 2-((2-(피롤리딘-1-일)에틸)카르바모일)비닐, 3-((2-(피롤리딘-1-일)에틸)카르바모일)프로프-2-엔-1-일옥시, 1-(2-피롤리디닐에틸)피페리딘-4-일메톡시, 1-(3-피롤리디닐프로필)피페리딘-4-일메톡시, 1-(2-피페리디닐에틸)피페리딘-4-일메톡시, 1-(3-피페리디닐프로필)피페리딘-4-일메톡시, 1-(2-모르폴리노에틸)피페리딘-4-일메톡시, 1-(3-모르폴리노프로필)피페리딘-4-일메톡시, 1-(2-티오모르폴리노에틸)피페리딘-4-일메톡시, 1-(3-티오모르폴리노프로필)피페리딘-4-일메톡시, 1-(2-아제티디닐에틸)피페리딘-4-일메톡시 또는 1-(3-아제티디닐프로필)피페리딘-4-일메톡시, 3-모르폴리노-2-히드록시프로폭시, (2R)-3-모르폴리노-2-히드록시프로폭시, (2S)-3-모르폴리노-2-히드록시프로폭시, 3-피페리디노-2-히드록시프로폭시, (2R)-3-피페리디노-2-히드록시프로폭시, (2S)-3-피페리디노-2-히드록시프로폭시, 3-피롤리딘-1-일-2-히드록시프로폭시, (2R)-3-피롤리딘-1-일-2-히드록시프로폭시, (2S)-3-피롤리딘-1-일-2-히드록시프로폭시, 3-(1-메틸피페라진-4-일)-2-히드록시프로폭시, (2R)-3-(1-메틸피페라진-4-일)-2-히드록시프로폭시, (2S)-3-(1-메틸피페라진-4-일)-2-히드록시프로폭시, 3-(N,N-디에틸아미노)-2-히드록시프로폭시, (2R)-3-(N,N-디에틸아미노)-2-히드록시프로폭시, (2S)-3-(N,N-디에틸아미노)-2-히드록시프로폭시, 3-(이소프로필아미노)-2-히드록시프로폭시, (2R)-3-(이소프로필아미노)-2-히드록시프로폭시, (2S)-3-(이소프로필아미노)-2-히드록시프로폭시, 3-(N,N-디이소프로필아미노)-2-히드록시프로폭시, (2R)-3-(N,N-디이소프로필아미노)-2-히드록시프로폭시 또는 (2S)-3-(N,N-디이소프로필아미노)-2-히드록시프로폭시를 나타낸다.
R2치환체중 하나는 R5X1-인 경우, 치환체 R5X1-은 4-위치에서 Z에 부착된 10-원 이중환 부분의 6- 또는 7-위치에 해당하는 고리 C의 위치에 있는 것이 바람직하다.
본 발명의 또하나의 구체예에서, 인간을 비롯한 온혈 동물에서 항혈관형성 및/또는 혈관 침투성 감소 효과를 생성하는 데에 사용하는 약제의 제조에 있어서 화학식 I의 화합물[상술된 바와 같으나, 단 Z는 -O-임] 또는 이의 염 또는 이의 프로드러그, 예를 들면 에스테르 또는 아미드의 용도를 제공한다.
본 발명의 또하나의 구체예에서, 인간을 비롯한 온혈 동물에서 항혈관형성및/또는 혈관 침투성 감소 효과를 생성하는 데에 사용하는 약제의 제조에서 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 염 또는 이의 프로드러그, 예를 들면 에스테르 또는 아미드의 용도를 제공한다.
상기 화학식에서, 고리 C, Rb, R1, R2, m 및 n는 상술된 바와 같고, Za는 -O-, -CH2-, -NH- 또는 -S-를 나타낸다.
본 발명의 또하나의 구체예에서, 인간을 비롯한 온혈 동물에서 항혈관형성 및/또는 혈관 침투성 감소 효과를 생성하는 데에 사용하는 약제의 제조에서 하기 화학식 Ib의 화합물 또는 이의 염 또는 이의 프로드러그, 예를 들면 에스테르 또는 아미드의 용도를 제공한다.
상기 화학식에서, 고리 C, Rb, R1, R2, m 및 n는 상술된 바와 같고, Zb는 -O-, -NH- 또는 -S-를 나타낸다.
본 발명의 또하나의 구체예에서, 인간을 비롯한 온혈 동물에서 항혈관형성 및/또는 혈관 침투성 감소 효과를 생성하는 데에 사용하는 약제의 제조에서 하기 화학식 Ic의 화합물 또는 이의 염 또는 이의 프로드러그, 예를 들면 에스테르 또는 아미드의 용도를 제공한다.
상기 화학식에서, 고리 C, Rb, R1, R2, m 및 n는 상술된 바와 같고, Zc는 -O-를 나타낸다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 인간을 비롯한 온혈 동물에서 항혈관형성 및/또는 혈관 침투성 감소 효과를 생성하는 데에 사용하는 약제의 제조에서 상술된 바와 같이 상기 화학식 Ib의 화합물 또는 이의 염 또는 이의 프로드러그, 예를 들면 에스테르 또는 아미드의 용도를 제공하며, 단 상기 화학식 Ib의 화합물에서 고리 C는[여기서, Zb는 상술된 바와 같음(Zb는 고리 C의 일부분이 아니며, 이것을 명확하게 하기 위해서 제시함)]이면, 1 이상의 R2는 수소, 할로게노, C1-C4알킬, C1-C4알콕시 및 NRcRd[여기서, Rc및 Rd각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 페닐을 나타내고, 이 페닐은 1-3 개의 치환체를 지닐 수 있으며, 이 치환체는 할로게노, 트리플루오로메틸, C1-C4알킬 및 C1-C4알콕시에서 선택됨)에서 선택된 값을 갖지 않는다.
본 발명의 또하나의 구체예에 따라서, 상술된 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 이의 염, 및 이의 프로드러그, 예를 들면 에스테르 및 아미드를 제공한다.
본 발명의 또하나의 구체예에 따라서, 상술된 바와 같은 화학식 I의 화합물[단 Z는 -O-임] 및 이의 염, 및 이의 프로드러그, 예를 들면 에스테르 및 아미드를 제공한다.
본 발명의 또하나의 구체예에 따라서, 상술된 바와 같은 화학식 I-1의 화합물 및 이의 염, 및 이의 프로드러그, 예를 들면 에스테르, 및 아미드 및 설피드, 바람직하게는 에스테르 및 아미드를 제공한다.
본 발명의 또하나의 구체예에 따라서, 상술된 바와 같은 화학식 Ia의 화합물 및 이의 염, 및 이의 프로드러그, 예를 들면 에스테르 및 아미드를 제공한다.
본 발명의 또하나의 구체예에 따라서, 상술된 바와 같은 화학식 Ib의 화합물 및 이의 염, 및 이의 프로드러그, 예를 들면 에스테르 및 아미드를 제공한다.
본 발명의 또하나의 구체예에 따라서, 상술된 바와 같은 화학식 Ic의 화합물및 이의 염, 및 이의 프로드러그, 예를 들면 에스테르 및 아미드를 제공한다.
본 발명의 또하나의 구체예에 따라서, 상술된 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 이의 염, 및 이의 프로드러그, 예를 들면 에스테르 및 아미드를 제공하나, 단 화학식 I에서 Z는 -NH-인 경우, 1 이상의 R2는 수소, 클로로, 브로모, 메틸, 페닐(히드록시메틸), 디메틸아미노, 메틸설파닐, 메틸설피닐, 메틸설포닐 및 히드록시시클로헥실아미노에서 선택되지 않고;
X1은 -CH2-, 직접 결합 및 -C(O)NR7-에서 선택되지 않고; 그리고
R2는 기 R5-X1이고, X1은 -NR6C(O)- 또는 -NR9SO2-이면, R5는 알케닐 또는 알키닐 부분을 포함하지 않는다.
본 발명의 구체예에 따라서, 상술된 바와 같은 화학식 Ib의 화합물 및 이의 염, 및 이의 프로드러그, 예를 들면 에스테르 및 아미드를 제공하나, 단 Z는 화학식 Ib에서 -NH-인 경우, 1 이상의 R2는 수소, 클로로, 브로모, 메틸, 페닐(히드록시메틸), 디메틸아미노, 메틸설파닐, 메틸설피닐, 메틸설포닐 및 히드록시시클로헥실아미노에서 선택되지 않고;
X1은 -CH2-, 직접 결합 및 -C(O)NR7-에서 선택되지 않고; 그리고
R2는 기 R5-X1이고, X1은 -NR6C(O)- 또는 -NR9SO2-이면, R5는 알케닐 또는 알키닐 부분을 포함하지 않고;
또한, 고리 C가[여기서, Zb는 상술된 바와 같음(Zb는 고리 C의 일부분이 아니며, 이것을 명확하게 하기 위해서 제시함)]이면, 1 이상의 R2는 수소, 할로게노, C1-C4알킬, C1-C4알콕시 및 NRcRd(여기서, Rc및 Rd각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 페닐을 나타내고, 이 페닐은 1-3 개의 치환체를 지닐 수 있으며, 이 치환체는 할로게노, 트리플루오로메틸, C1-C4알킬 및 C1-C4알콕시에서 선택됨)에서 선택된 값을 갖지 않는다.
본 발명의 하나의 구체예에 따라서, 바람직한 예로는
1-(4-플루오로인돌-5-일옥시)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진,
1-(인돌-6-일옥시)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진,
1-(2-메틸인돌-6-일옥시)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진,
4-(4-플루오로-2-메틸인돌-5-일옥시)티에노[3,2-d]피리미딘 및
1-(4-플루오로-2-메틸인돌-5-일옥시)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진,
및 이의 염을 들 수 있다.
본 발명의 하나의 구체예에 따라서, 바람직한 화합물은
4-(4-플루오로-2-메틸인돌-5-일옥시)티에노[3,2-d]피리미딘 및
1-(4-플루오로-2-메틸인돌-5-일옥시)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진,
및 이의 염이다.
명확하게 하기 위해서, 본 명세서에서 기가 "상술된 바와 같이"로 특징되어 지는 경우, 이 기는 처음으로 나타낸 가장 광벙위한 정의 뿐 아니라 그 기의 각각 및 모두의 바람직한 정의도 포함하는 것으로 이해될 것이다.
본 명세서에서, 다른 언급이 없으면, "알킬"은 직쇄형 및 분지쇄형 알킬기를 둘다 포함하지만, "프로필" 등의 개개의 알킬기는 직쇄형만을 나타낸다. 유사하게 다른 명칭에 적용한다. 다른 언급이 없으면, "알킬"은 1~6 탄소원자, 바람직하게는 1~4 탄소원자를 갖는 쇄를 언급하는 것이 이롭다. 본 명세서에서 사용되는 "알콕시"는, 다른 언급이 없으면, "알킬"-O- 기["알킬"은 상술된 바와 같음]를 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 "아릴"은, 다른 언급이 없으면, 할로게노, 알킬, 알콕시, 니트로, 트리플루오로메틸 및 시아노에서 선택된 1 이상의 치환체를 필요한 경우 포함할 수 있는 C6-C10아릴기(여기서, 알킬 및 알콕시는 상술된 바와 같음)를 언급한다. 본 명세서에서 사용되는 "아릴옥시"는, 다른 언급이 없으면, "아릴"-O-기(여기서, "아릴"은 상술된 바와 같음)를 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 "설포닐옥시"는 알킬설포닐옥시 및 아릴설포닐옥시기("알킬" 및 "아릴"은 상술된 바와 같음)를 언급한다. 본 명세서에서 사용되는 "알카노일"은, 다른 언급이 없으면, 포르밀 및 알킬C=O기(여기서, "알킬"은 상술된 바와 같음)를 포함하며, 예를 들면 C2알카노일은 에타노일이고, CH3C=O를 언급하고, C1알카노일은 포르밀이고, CHO를 언급한다. 본 명세서에서 다른 언급이 없으면, "알케닐"은 직쇄형 및 분지쇄형 알케닐기를 포함하나, 2-부테닐 등의 개개의 알케닐기는 직쇄형 쇄만을 나타낸다. 다른 언급이 없으면, "알케닐"은 2~5 탄소원자, 바람직하게는 3~4 탄소원자를 지닌 쇄를 나타내는 것이 이롭다. 본 명세서에서 다른 언급이 없으면, "알키닐"은 직쇄형 및 분지쇄형 알키닐기를 포함하나, 2-부티닐 등의 개개의 알키닐기는 직쇄형만을 나타낸다. 다른 언급이 없으면, "알키닐"은 2~5 탄소원자, 바람직하게는 3~4 탄소원자를 지닌 쇄를 나타내는 것이 이롭다. 다른 언급이 없으면 "할로알킬"은 1 이상의 할로게노 기를 지닌 상술된 바와 같은 알킬기, 예컨대 트리플루오로메틸을 나타낸다.
명확히 하기 위해서, R2가 치환되거나 치환되지 않은 C1-C5알킬의 값을 갖는 경우, R2는 C1-C3알킬에서 선택되거나, 또는 기 R5X1[여기서, X1은 직접 결합 또는 -CH2-이고, R5는 히드록시, 플루오로, 클로로, 브로모 및 아미노에서 선택된 1 이상의 기로 치환될 수 있거나 비치환될 수 있는 C1-C5알킬임]에서 선택된다.
본 발명내에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염은 호변이성 현상을 나타낼 수 있고, 본 명세서에서의 화학식 도면은 가능한 호변이성체 형태중 하나만을 나타낼 수 있는 것으로 이해될 것이다. 본 발명은 VEGF 수용체 티로신 키나제 활서을 억제하는 임의의 호변이성체 형태를 포함하고, 화학식 도면내에 사용되는 임의의 하나의 호변이성체 형태만으로 제한되는 것은 아닌 것으로 이해될 것이다. 본 명세서내에 화학식 도면은 호변이성체 형태의 하나만을 나타낸 것이고, 본 명세서에서도식적으로 나타낼 수 있는 형태 뿐 아니라 도시된 화합물의 가능한 모든 호변이성체 형태를 포함하는 것으로 이해될 것이다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 염은 비대칭 탄소 원자를 갖는 것에 주목하여야 한다. 또한, 이 비대칭 탄소원자는 상술된 호변이성체에서 포함되고, 본 발명은 VEGF 수용체 티로신 키나제 활성을 억제하는 임의의 호변이성체 형태뿐만 아니라 임의의 키랄 형태(순수한 거울상 이성질체, 스케일미(scalemic) 및 라세미 혼합물을 포함함)를 포함하고, 화학식 도면내에 사용되는 임의의 하나의 호변이성체 형태 또는 키랄 형태만으로 제한되는 것은 아닌 것으로 이해될 것이다. 본 발명은 VEGF 수용체 티로신 키나제 활성을 억제하는 모든 광학이성질체 및 부분입체이성질체를 포함하는 것으로 이해될 것이다. 또한, 키랄 화합물의 명칭에서, (R,S)은 (R) 및 (S)가 거울상이성질체를 나타내는 임의의 스케일미 또는 라세미 혼합물을 나타낸다. 명칭에 (R,S), (R) 또는 (S)가 없는 경우, 명칭은 스케일미 또는 라세미 혼합물을 나타내는 것이고, 여기서 스케일미 혼합물은 R 및 S 거울상 이성질체를 임의의 상대적 비율로 포함하고, 라세미 혼합물은 R 및 S 거울상 이성질체를 50:50의 비율로 포함한다.
또한, 특정 화학식 I의 화합물 및 이의 염은 비용매화된 형태 뿐 아니라 용매화된 형태, 예컨대 수화된 형태로 존재할 수 있는 것으로 이해될 것이다. 본 발명은 VEGF 수용체 티로신 키나제 활성을 억제하는 이러한 모든 용매화된 형태를 포함하는 것으로 이해될 것이다.
명확하게 하기 위해서, X1이 예를 들면 화학식 -NR6C(O)-의 기인 경우, R6기를 지닌 질소 원자는 고리 C에 부착되고, 카르보닐(C(O))기는 R5에 부착되나, X1이 예를 들면 화학식 -C(O)NR7-인 경우, 카르보닐기는 고리 C에 부착되고, R7기를 지닌 질소원자는 R5에 부착되는 것으로 이해될 것이다. 유사하게 다른 2개의 원자 X1연결기, 예컨대 -NR9SO2-및 -SO2NR8-에 적용한다. X1이 NR10-인 경우, R10을 지닌 질소원자는 고리 C 및 R5에 연결된다. 유사하게 다른 기에 적용한다. 또한, X1은 NR10-이고 R10이 C1-C3알콕시C2-C3알킬인 경우, C2-C3알킬 부분이 X1의 질소 원자에 연결되며, 유사하게 다른 기에 적용한다.
명확히 하기 위해서, 화학식 I의 화합물에서, R5가 예를 들면 화학식 C1-C3알킬X9C1-C3알킬R29인 경우, 말단 C1-C3알킬 부분이 X1에 연결되고, 유사하게 R5가 예를 들면 화학식 C2-C5알케닐R28의 기인 경우 C2-C5알케닐 부분이 X1에 연결되는 것으로 이해될 것이고, 유사하게 다른 기에 적용한다. R5가 기 1-R29프로프-1-엔-3-일인 경우, 제1 탄소에 R29기가 부착되고, 제3 탄소가 X1에 부착되며, 유사하게 다른 기에 적용한다.
명확히 하기 위해, R5가 예를 들면 R28이고, R28가 기 -(-0-)f(C1-C4알킬)g고리D를 지닌 피롤리디닐 고리인 화학식 I의 화합물에서 f 및 g가 둘다 0이 아니라면, 고리D가 피롤리디닐 고리에 연결될 때, -O- 또는 C1-C4알킬이 피롤리디닐 고리에 연결되고, 유사하게 다른 기에 적용하는 것으로 이해될 것이다.
명확히 하기 위해, R29가 C1-C4아미노알킬 치환체를 포함하는 경우, C1-C4알킬 부분이 R29에 부착되고, R29가 C1-C4알킬아미노 치환체를 포함하는 경우, 아미노 부분이 R29에 부착되며, 유사하게 다른 기에 적용하는 것으로 이해될 것이다.
명확히 하기 위해, R28이 C1-C4알콕시C1-C4알킬 치환체를 포함하는 경우, C1-C4알킬 부분이 R28에 부착되고, 유사하게 다른 기에 적용하는 것으로 이해될 것이다.
명확히 하기 위해 R1이 -C1-C5알킬(고리 B)인 경우, 알킬쇄가 인돌기에 연결되고, 고리 B는 알킬쇄에 부착되며, 유사한 방식으로 다른 기에 적용하는 것으로 이해될 것이다.
명확히 하기 위해, Rb가 C2-C5알케닐아미노C1-C4알킬인 경우, C1-C4알킬기가 5-원 고리의 질소원자에 연결되고, 유사하게 다른 기에 적용하는 것으로 이해될 것이다.
본 발명은 상술된 바와 같이 화학식 I의 화합물과 이의 염에 관한 것이다. 약학적 조성물에 사용하는 염은 약학적 허용염이지만, 기타의 염들은 화학식 I의 화합물 및 이들의 약학적 허용염의 제조에 사용할 수 있다. 본 발명의 약학적 허용염의 예로는 충분히 염기성이어서 이러한 염을 형성하는 상술된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 산 부가염을 들 수 있다. 이러한 산 부가염의 예로는 약학적 허용가능한 음이온을 주는 무기 또는 유기산과의 염, 예컨대 수소할로겐화물(특히, 염산 또는 브롬산, 이중 염산이 특히 바람직함), 또는 황산 또는 인산, 삼불화아세트산, 시트르산 또는 말레산과의 염을 들 수 있다. 또한, 화학식 I의 화합물이 충분히 산성인 경우, 약학적 허용염은 약학적 허용가능한 양이온을 주는 무기 또는 유기 염기를 사용하여 생성할 수 있다. 무기 또는 유기 염기와의 이러한 염의 예로는 나트륨염 또는 칼륨염 등의 알칼리금속 염, 칼슘염 마그네슘염 등의 알칼리 토금속 염, 암모늄염 또는 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 피페리딘, 모르폴린 또는 트리스-(2-히드록시에틸)아민과의 염을 들 수 있다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 염과 본 발명의 다른 화합물(이후에 정의된 바와 같음)은 화학 관련 화합물의 제조에 적용할 수 있는 것으로 알려진 임의의 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 이러한 방법의 예로는 국제 특허 출원 공보 제WO00/47212호(출원 번호 PCT/GB/00/00373)에 예시된 방법을 들 수 있다. 또한, 이러한 방법의 예로는 고체상 합성을 들 수 있다. 이러한 방법들은 본 발명의 추가의 특징으로 제공되고, 이후에 개시된다. 필요한 출발 물질은 유기화학의 표준 절차를 사용하여 얻을 수 있다. 이러한 출발 물질의 제조는 수반되는 비제한된 실시예내에서 개시된다. 선택적으로 필요한 출발 물질은 당업자의 보통의 기술내에 있는 예시된 절차와 유사한 것을 사용하여 제조할 수 있다.
따라서, 하기 방법 (a)~(f) 및 (i)~(vi)는 본 발명의 추가의 특징을 구성한다.
화학식 I의 화합물의 합성
(a) 화학식 I의 화합물 및 이의 염은 하기 화학식 III의 화합물과 하기 화학식 IV의 화합물의 반응에 의해 제조하여 화학식 I의 화합물 및 이의 염을 얻을 수 있다.
상기 화학식에서, Rb, R1, R2, G1, G2, G3, G4, G5, Z, 고리 C, n 및 m은 상술된 바와 같고 L1은 치환 가능 부분이다. 편리한 치환 가능 부분 L1의 예로는 할로게노, 알콕시(바람직하게는 C1-C4알콕시), 아릴옥시, 알킬설파닐, 아릴설파닐, 알콕시알킬설파닐 또는 설포닐옥시기, 예컨대 클로로, 브로모, 메톡시, 펜옥시, 메틸설파닐, 2-메톡시에틸설파닐, 메탄설포닐옥시 또는 톨루엔-4-설포닐옥시기를 들 수 있다.
반응은 염기 존재하에서 수행되는 것이 이롭다. Z가 -O-인 경우, 이러한 염기의 예로는 유기 아민, 예컨대 피리딘, 2,6-루티딘, 콜리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민, 모르폴린, N-메틸모르폴린 또는 디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔, 테트라메틸구아니딘 또는 예컨대 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 탄산염 또는 수산화물, 예를 들면 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산칼슘, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨을 들 수 있다.
선택적으로, 이러한 염기의 예로는 수소화나트륨 등의 알칼리 금속 수소화물 또는 나트륨아미드, 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드, 칼륨아미드 또는 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 등의 알칼리 토금속 아미드를 들 수 있다. 반응은 불활성 용매 또는 희석제, 예를 들면 테트라히드로퓨란 또는 1,4-디옥산 등의 에테르, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소 용매, 또는 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세타미드 N-메틸피롤리딘-2-온 또는 디메틸 설폭시드 등의 이중 극성 용매의 존재하에서 수행하는 것이 바람직하다. 반응은 10~150℃, 바람직하게는 20~110℃의 범위의 온도에서 수행하는 것이 편리하다.
Z가 -NH-인 경우, 반응은 산 또는 염기의 존재하에서 수행하는 것이 이롭다. 이러한 산의 예로는 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 2-펜탄올과 같은 알콜 또는 에스테르 등의 양성자 용매 또는 희석제의 존재하에서의 염산 등의 무수 무기산을 들수 있다.
산 염을 얻는 것이 바람직한 경우, 유리 염기는 통상의 절차를 사용하여 할로겐화수소와 같은 산, 예컨대 염화수소, 황산, 설폰산, 예를 들면 메탄 설폰산 또는 카르복실산, 예를 들면 아세트산으로 처리할 수 있다.
(b) 편리하게는 염기(단계 (a)에서 상술된 바와 같음)의 존재하에서, 하기 화학식 V의 화합물과 하기 화학식 VI의 화합물의 반응에 의해서, 1 이상의 R2는 R5X1이고, R5는 상술된 바와 같고, X1은 -O-, -S-, -OC(O)- 또는 -NR10-(여기서, R10은 독립적으로 수소, C1-C3알킬 또는 C1-C3알콕시C2-C3알킬을 나타냄)인 것인 화학식 I의 화합물 또는 이의 염의 제조를 수행할 수 있다.
R5-L1
상기 화학식에서, 고리 C, L1, Rb, R1, R2, R5, Z, G1, G2, G3, G4, G5및 n은상술된 바와 같고, X1은 이 장에서 상술된 바와 같고, s는 0 또는 1이고, L1은 분리 가능 부분, 예를 들면 할로게노 또는 설포닐옥시기, 예컨대 브로모, 메탄설포닐옥시 또는 톨루엔-4-설포닐옥시기이고, 또는 L1은 표준 Mitsunobu 조건("Organic Reactions", John Wiley & Sons Inc, 1992, 42권, 2장, David L Hughes)하에서 알콜로부터 생성될 수 있다.
반응은 염기(단계 (a)에 정의된 바와 같음)의 존재하에서, 이롭게는 불활성 용매 또는 희석제(단계 (a)에 정의된 바와 같음)의 존재하에서, 이롭게는 10~150℃의 온도, 편리하게는 약 50℃의 온도에서 수행하는 것이 바람직하다.
(c) 하기 화학식 VII의 화합물과 하기 화학식 VIII의 화합물의 반응에 의해서, 1 이상의 R2는 R5X1이고, R5는 상술된 바와 같고, X1은 -O-, -S-, -OC(O)- 또는 -NR10-(여기서, R10은 수소, C1-C3알킬 또는 C1-C3알콕시C2-C3알킬을 나타냄)인 것인 화학식 I의 화합물 또는 이의 염을 제조할 수 있다.
R5-X1-H
상기 화학식에서, 고리 C, L1, Rb, R1, R2, R5, Z, G1, G2, G3, G4, G5및 n은 상술된 바와 같고, X1은 상술된 바와 같다.
반응은 염기(단계 (a)에 정의된 바와 같음)의 존재하에서, 이롭게는 불활성 용매 또는 희석제(단계 (a)에 정의된 바와 같음)의 존재하에서, 이롭게는 10~150℃의 온도, 편리하게는 약 100℃의 온도에서 수행하는 것이 편리하다.
(d) 하기 화학식 IX의 화합물과 하기 화학식 X의 화합물의 반응에 의해서, 1 이상의 R2는 R5X1이고, X1은 상술된 바와 같고, R5는 C1-C5알킬R62이고, R62는
1) X10C1-C3알킬[여기서, X10은 -O-, -S-, -SO2-, -NR63C(O)- 또는 -NR64SO2-(여기서, R63및 R64는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소, C1-C3알킬 또는 C1-C3알콕시C2-C3알킬임)를 나타냄];
2) NR65R66(여기서, R65및 R66은 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소, C1-C3알킬 또는 C1-C3알콕시C2-C3알킬임);
3) X11C1-C5알킬X5R22[여기서, X11은 -O-, -S-, -SO2-, -NR67C(O)-, -NR68SO2- 또는 -NR69-(여기서, R67, R68, 및 R69는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소, C1-C3알킬 또는 C1-C3알콕시C2-C3알킬임)을 나타내고, X5및 R22는 상술된 바와 같음);
4) R28(여기서, R28은 상술된 바와 같음);
5) X12R29(여기서, X12는 -O-, -S-, -SO2-, -NR700C(O)-, -NR71SO2-, 또는 -NR72-(여기서, R70, R71및 R72는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소, C1-C3알킬 또는 C1-C3알콕시C2-C3알킬임)을 나타내고, R29는 상술된 바와 같음); 및
6) X13C1-C3알킬R29[여기서, X13은 -O-, -S-, -SO2-, -NR73C(O)-, -NR74SO2- 또는 -NR75-(여기서, R73, R74및 R75는 각각 독립적으로 수소, C1-C3알킬 또는 C1-C3알콕시C2-C3알킬을 나타냄)를 나타내고, R29는 상술된 바와 같음];
7) R29(여기서, R29는 상술된 바와 같음);
8) X13C1-C4알킬R28(여기서, X13및 R28은 상술된 바와 같음); 및
9) R54(C1-C4알킬)q(X9)rR55(여기서, q, r, X9, R54및 R55는 상술된 바와 같음)중 하나에서 선택되는 것인 화학식 I의 화합물 또는 이의 염을 제조할 수 있다.
R62-H
상기 화학식에서, 고리 고리 C, L1, X1, Rb, R1, R2, R62, G1, G2, G3, G4, G5, Z, n 및 s는 상술된 바와 같다.
반응은 염기(단계 (a)에 정의된 바와 같음)의 존재하에서, 이롭게는 불활성 용매 또는 희석제(단계 (a)에 정의된 바와 같음)의 존재하에서, 0~150℃의 온도, 편리하게는 약 50℃의 온도에서 수행하는 것이 편리하다.
단계 (a) 및 (b)는 단계 (c) 및 (d)보다 바람직하다.
단계 (a)는 단계 (b), (c) 및 (d)보다 바람직하다.
(e) 치환체 (R2)m이 아미노기인 화학식 I의 화합물과 알킬화제, 바람직하게는 상술된 바와 같은 염기의 존재하에서의 반응에 의해서, 1 이상의 치환체 (R2)m이 -NR76R77이고, R76및 R77중 하나(그리고 다른 하나는 수소임) 또는 모두가 C1-C3알킬인화학식 I의 화합물 또는 이의 염을 제조할 수 있다. 이러한 알킬화제는 상술된 바와 같이 치환 가능 부분, 예컨대 C1-C3알킬 할로겐화물, 예를 들면 C1-C3알킬 클로라이드, 브로마이드 또는 요오디드를 지니는 C1-C3알킬 부분이다. 반응은 불활성 용매 또는 희석제(단계 (a)에서 상술함)의 존재하에서, 10~100℃의 온도, 편리하게는 약 상온에서 수행되는 것이 바람직하다. 고리 C의 해당 위치(들)에서의 치환체(들)가 니트로기(들)인 것인 해당 화학식 I의 화합물의 환원에 의해서, 치환체 R2가 아미노기인 화학식 I의 화합물 및 이의 염의 제조를 수행할 수 있다. 이러한 변형에 대해 알려진 임의의 절차에 의해서 니트로기의 환원을 수행하는 것이 편리할 수 있다. 예를 들면, 수소화 반응을 촉진하는 데에 효과적인 팔라듐 또는 백금 등의 금속의 존재하에서, 상술된 바와 같이 불활성 용매 또는 희석제의 존재하에서 니트로 화합물의 용액을 수소화하여 환원을 수행할 수 있다. 추가의 환원제의 예로는 활성화된 철(예를 들면 염산 등의 산의 희석 용액으로 철가루를 세척하여 생성됨) 등의 활성화된 금속을 들 수 있다. 따라서, 예를 들면 50~150℃, 편리하게는 약 70℃의 온도에서 메탄올 또는 에탄올 등의 알콜 및 물의 혼합물과 같은 용매 또는 희석제의 존재하에서 니트로 화합물 및 활성화된 금속을 가열하여 환원을 수행할 수 있다.
환원이 활성화된 철의 존재하에서 수행되는 경우, 이것은 편리하게는 철, 일반적으로는 철가루를 사용하여 아세트산/물의 존재하에서 바람직하게는 약 100℃에서 제조되는 것이 이롭다. 고리 C의 해당 위치(들)에서의 치환체가 니트로기(들)인 것인 화학식 (I-XVII)의 화합물에서 선택된 화합물을 사용하여 단계 (a-d) 및 (i-v)에서 전후에 개시된 단계에 의해서, 고리 C의 해당 위치(들)에서의 치환체가 니트로기(들)인 것인 화학식 I의 화합물 및 이의 염을 제조할 수 있다.
(f) X1이 -S- 또는 -SO-(X1이 -S02-인 것이 최종 산물에서 필요한 경우)인 해당 화합물로부터의 산화 반응에 의한, X1이 -SO- 또는 -S02-인 화학식 I의 화합물 또는 이의 염을 제조할 수 있다. 이러한 반응에 대한 통상적인 산화 조건 및 시약들은 당업자에게 공지되어 있다.
중간체의 합성
(i) L1이 할로게노인 화학식 III의 화합물 및 이의 염은 예를 들면 하기 화학식 XI의 화합물의 할로겐화에 의해서 제조할 수 있다.
상기 화학식에서, 고리 C, R2및 m은 상술된 바와 같다.
편리한 할로겐화제는 무기산 할로겐화물, 예를 들면 티오닐 클로라이드, 포스포러스(III)클로라이드, 포스포러스(V)옥시클로라이드 및 포스포러스(V)클로라이드를 포함한다. 할로겐화 반응은 예를 들면 메틸렌 클로라이드, 트리클로로메탄 또는 사염화탄소 등의 할로겐화된 용매, 또는 벤젠 또는 톨루엔 등의 방향족 탄화수소 용매 등의 불활성 용매 또는 희석제의 존재하에서 수행될 수 있거나 또는 용매없이 수행될 수 있다. 반응은 10~150℃, 바람직하게는 40~100℃에서 수행되는 것이 편리하다.
화학식 XI의 화합물 및 이의 염은 하기 화학식 XII의 화합물과 상술된 바와 같은 화학식 VII의 화합물의 반응에 의해서 제조할 수 있다.
상기 화학식에서, 고리 C, R2, s 및 L1은 상술된 바와 같다.
반응은 염기(단계 (a)에 정의된 바와 같음)의 존재하에서, 이롭게는 불활성 용매 또는 희석제(단계 (a)에 정의된 바와 같음)의 존재하에서, 이롭게는 10~150℃의 온도, 편리하게는 약 110℃의 온도에서 수행하는 것이 편리하다.
화학식 XI 및 XII의 화합물 및 이의 염은 복소환 유기 화학 분야에서 공지된 임의의 방법에 의해서 제조할 수 있다.
L1이 L2로 나타나는 화학식 III의 화합물을 얻기 위해서, 1 이상의 R2가 R5X1이고, X1이 -O-, -S-, -SO2-, -OC(O)-, -C(O)NR7-, -SO2NR8- 또는 -NR10-(여기서, R7, R8및 R10은 각각 독립적으로 수소, C1-C3알킬 또는 C1-C3알콕시C2-C3알킬을 나타냄)인 것인 화학식 III의 화합물 및 이의 염은 하기 화학식 XIII의 화합물과 상술된 바와같은 화학식 VI의 화합물의 반응에 의해서 또한 제조할 수 있다.
상기 화학식에서, 고리 C, R2및 s는 상술된 바와 같고, X1은 상술된 바와 같고, L2는 치환 가능 보호 부분을 나타낸다.
L2가 필요한 경우 할로게노, 니트로 및 시아노에서 선택된 5 개 이하의 치환체, 바람직하게는 2 개 이하의 치환체를 포함할 수 있는 클로로기 또는 펜옥시기를 나타내는 것인 화학식 XIII의 화합물을 사용하는 것이 편리하다. 반응은 상기 단계 (b)에 개시된 것과 같은 조건하에서 수행할 수 있는 것이 편리하다.
화학식 XIII의 화합물 및 이의 염은 하기 화학식 XIV의 화합물을 탈보호하여 제조할 수 있다.
상기 화학식에서, 고리 C, R2, s 및 L2는 상술된 바와 같고, P1은 보호기이고, X1은 화학식 XIII의 화합물을 개시하는 상술된 바와 같다.
보호기 P1는 당업자의 표준 지식 수준에 있는, 예를 들면, N-설포닐 유도체(예를 들면, p-톨루엔설포닐), 카르바메이트(예를 들면, t-부틸 카르보닐), N-알킬 유도체(예를 들면, 2-클로로에틸, 벤질) 및 아미노 아세탈 유도체(예를 들면, 벤질옥시메틸)을 비롯한 문헌["Protective Group in Organic Synthesis" T.W. Greene and R.G.M.Wuts, 제2판, Wiley 1991]과 같은 문헌에 포함된 것이다.
이러한 보호기의 제거는 상기 지시된 것과 같이 표준 문헌에 지시된 반응 조건을 포함하는, 이러한 변환에 대해 공지된 임의의 절차 또는 관련 절차에 의해서 수행할 수 있다. 탈보호는 문헌에 공지된 기법에 의해서 수행할 수 있고, 예를 들면 P1이 벤질기인 경우, 탈보호는 수소화 분해 또는 삼불화아세트산으로의 처리에 의해서 수행할 수 있다.
화학식 III의 하나의 화합물은 필요한 경우 부분 L1이 다른 것인 화학식 III의 또하나의 화합물로 전환될 수 있다. 따라서, L1이 할로게노이외의 다른 것인 예를 들면 임의로 치환된 펜옥시인 것인 화학식 III의 화합물은 화학식 III의 화합물(L1은 할로게노이외의 것임)의 가수분해에 의해서, L1이 할로게노인 화학식 III의 화합물로 전환시켜서, 상술된 바와 같이 화학식 XI의 화합물을 얻을 수 있으며, 이 화학식 XI의 화합물에 할로겐화물을 도입하여 상술된 바와 같이 L1이 할로겐을 나타내는 것인 화학식 III의 화합물을 얻을 수 있다.
(ii) 화학식 IV의 화합물은 이 분야에서 공지된 임의의 방법, 예를 들면 문헌["Indoles Part I", "Indoles Part II", 1972 John Wiley & Sons Ltd and "Indoles Part III" 1979, John Wiley & Sons Ltd, edited by W.J. Houlihan]에 개시된 것과 같은 방법에 의해서 제조할 수 있다. 화학식 IV의 화합물은 이후에 실시예에서 개시된 임의의 방법에 의해서 제조할 수 있다.
화학식 IV의 화합물은 국제 특허 출원 제WO00/47212에 개시된 임의의 방법들에 의해서 제조할 수 있고, 이 전체의 방법은 본 명세서에서 참고로 인용하며, 특히 WO00/47212, 실시예 48, 182, 237, 242, 250 및 291에 개시된 방법을 참고로 포함한다. 예를 들면, 아자인돌 2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-올은 이후에 표준 실시예 1에 개시된 방법에 따라서 제조할 수 있다.
(iii) 상술된 바와 같은 화학식 V의 화합물 및 이의 염은 상기 (i)에 개시된 단계에 의해서 하기 화학식 XV의 화합물을 탈보호하여 제조할 수 있다.
상기 화학식에서, 고리 C, Rb, Z, G1, G2, G3, G4, G5, R1, R2, P1, n 및 s는상술된 바와 같고, X1은 화학식 V의 화합물을 개시하는 이 장에서 상술된 바와 같다.
화학식 XV의 화합물 및 이의 염은 화학식 XIV의 화합물 및 상술된 바와 같은 IV의 화합물을 상기 (a)에 개시된 조건하에서 반응시켜서 화학식 XV의 화합물 또는 이의 염을 얻을 수 있다.
(iv) 화학식 VII의 화합물 및 이의 염은 하기 화학식 XVI의 화합물과 상술된 바와 같은 화학식 IV의 화합물과의 반응, 예를 들면 상기 (a)에서 개시된 것과 같은 단계에 의해서 수행되는 반응에 의해서 제조할 수 있다.
상기 화학식에서, 고리 C, R2, s 및 각 L1은 상술된 바와 같고, 고리 C상에서 4-위치에서의 L1및 다른 위치에서의 L1은 동일하거나 다를 수 있다.
(v) 상술된 바와 같은 화학식 IX의 화합물 및 이의 염은 상술된 바와 같은 화학식 V의 화합물과 하기 화학식 XVII의 화합물의 반응에 의해서 제조하여 화학식 IX의 화합물 및 이의 염을 얻을 수 있다.
L1-C1-C5알킬-L1
상기 화학식에서, L1은 상술된 바와 같다.
반응은 상기 (b)에 개시된 것과 같은 방법에 의해서 수행될 수 있다.
(vi) X1이 -S- 또는 -SO-(X1은 -S02-인 것이 최종 산물에 필요한 경우)인 해당 화합물의 산화에 의해서 X1이 -SO- 또는 -S02-인 중간체 화합물을 제조할 수 있다. 이러한 반응에 대한 통상의 산화 조건 및 시약은 당업자에게 공지되어 있다.
화학식 I의 화합물의 약학적 허용염이 필요한 경우, 이것은 통상의 절차를 사용하여 상기 화합물과 약학적 허용가능한 음이온을 지닌 산의 반응에 의해서 얻을 수 있다.
본 명세서에서 정의된 다수의 중간체, 예를 들면 화학식 IV, V, VII, IX 및 XV의 것들은 신규하며, 이것들은 본 발명의 추가의 특징으로 제공된다. 이 화합물들의 제조는 본 명세서에 개시되어 있고, 이 유기 화학 분야에서 당업자에게 공지된 방법에 의한 것이다.
Flt 및/또는 KDR 등의 VEGF 수용체에 관련된 티로신 키나제 활성을 강하게 억제하고 화합물의 혈관 형성 및/또는 증가된 혈관 침투성을 억제하는 화합물의 확인은 필요하고, 본 발명의 목적이다. 이러한 특성들은 예를 들면 하기의 1 이상의 절차를 사용하여 측정할 수 있다.
(a) 시험관내 수용체 티로신 키나제 억제 테스트
이 평가는 티로신 키나제 활성을 억제하는 테스트 화합물의 효과를 측정한다. VEGF, FGF 또는 EGF 수용체 세포질 영역을 암호화하는 DNA는 총 유전자 합성(Edwards M, International Biotechnology Lab 5(3), 19-25, 1987) 또는 클로닝에 의해서 얻을 수 있다. 그 다음, 이것들은 적절한 발현계에서 발현시켜 티로신 키나제 활성을 갖는 폴리펩티드를 얻을 수 있다. 예를 들면, 곤충 세포에서의 재조합 단백질의 발현에 의해서 얻어지는 VEGF, EGF 및 EGF 수용체 세포질 영역은 내재 티로신 키나제 활성을 나타내는 것으로 발견되었다. VEGF 수용체 Flt(젠뱅크 수탁 번호 X51602)의 경우, Shibuya외 다수의 문헌(Oncogene, 1990, 5:519-524)에 의해 개시되는, 대부분의 원형질 영역을 암호화하고 메티오닌 783에서 개시하고 종결 코돈을 포함하는 1.7 kb DNA 단편을 cDNA에서 분리하고, 배큘러바이러스 전달 벡터[예를 들면, pAcYM1(The Baculovirus Expression System: A Laboratory Guide, L.A.King 및 R.D.Possee, Chapman and Hall, 1992) 또는 pAc360 또는 pBlueBacHis(인비트로겐 코포레이션에서 시판함)]로 클로닝한다. 이 재조합 구성체를 바이러스 DNA(예, Pharmingen BaculoGold)를 지닌 곤충 세포[예를 들면, Spodoptera frugiperda 21(Sf21)]로 공-감염시켜서 재조합 배큘러바이러스를 제조하였다. (재조합 DNA 분자의 조립 방법 및 재조합 배큘러바이러스의 제조 및 용도에 관한 상세한 설명은 표준 문헌[예를 들면 Sambrook외 다수, 1989, Molecular cloning-A Laboratory Manual, 제2판, Cold Spring Harbour Laboratory Press and O'Reilly외 다수, 1992, Baculovirus Expression Vectors-A Laboratory Manual, W.H. Freemanand Co, New York]에서 찾을 수 있음). 평가용의 다른 티로신 키나제에 대해, 메티오닌 806(KDR, 젠뱅크 수탁 번호 L04947), 메티오닌 668(EGF 수용체, 젠뱅크 수탁 번호 X00588) 및 메티오닌 399(FGF R1 수용체, 젠뱅크 수탁 번호 X51803)에서 출발하는 세포질 단편을 유사한 방법으로 클로닝하고 발현시킬 수 있다.
cFlt 티로신 키나제 활성의 발현을 위해, Sf21 세포를 3의 감염다중도로 플래크-순수 cFlt 재조합 바이러스로 감염시키고, 48 시간 후에 채취하였다. 채취된 세포를 얼음 냉각 포스페이트 완충 염수(PBS)(lO mM 인산나트륨 pH7.4, 138 mM 염화나트륨, 2.7 mM 염화칼륨)로 세척한 후, 1000만 세포 당 1 ㎖의 HNTG/PMSF를 사용하여, 얼음 냉각 HNTG/PMSF(20 mM Hepes pH7.5, 150 mM 염화나트륨, 10% v/v 글리세롤, 1% v/v 트리톤 X100, 1.5 mM 염화마그네슘, 1 mM 에틸렐 글리콜비스(β아미노에틸 에테르)N,N,N',N'-테트라아세트산(EGTA), 1 mM PMSF(페닐메틸설포닐 플루오라이드); PMSF는 메탄올중의 새로 제조된 100 mM 용액으로부터 사용전에 이미 첨가됨)에 재현탁하였다. 현탁액을 10 분 동안 13,000 rpm으로 4℃에서 원심분리하고, 상청액(효소 저장물)을 제거하고, -70℃에서 분액으로 저장한다. 저장물 효소의 각각의 새 배취를 효소 희석제(lOO mM Hepes pH 7.4, 0.2 mM 오르토바나드산나트륨, 0.1% v/v 트리톤 X100, 0.2 mM 디티오트레이톨)로 희석하여 평가중에 적정한다. 통상의 배취를 위해, 저장물 효소를 효소 희석제로 1:2000으로 희석시키고, 50 ㎕의 희석 효소를 각 평가 웰에 대해 사용한다.
기질 용액의 저장물은 티로신, 예를 들면 폴리(Glu, Ala, Tyr) 6:3:1(Sigma P3899)를 함유하는 무작위의 공중합체로부터 제조하고, PBS내에 1 mg/㎖ 저장물로서 저장하고, 플레이트 코팅을 위해 PBS로 1:500으로 희석하였다.
평가전 날에, 100 ㎕의 희석된 기질 용액을 평가판(Nunc maxisorp 96-well immunoplates)의 모든 웰에 분배하고, 밀봉하여 4℃에서 밤새도록 유지하였다.
평가 당일에, 기질 용액을 버리고, 평가판 웰을 PBST(0.05% v/v Tween 20을 함유하는 PBS)로 1회 및 50 mM Hepes pH7.4로 1회 세척하였다.
테스트 화합물을 10% 디메틸설폭시드(DMSO)로 희석하고, 25 ㎕의 희석된 화합물을 세척된 평가판내의 웰로 이동시켰다. "총" 대조군 웰은 화합물 대신에 10% DMSO를 포함하였다. 8 μM 아데노신-5'-트리포스페이트(ATP)를 함유하는 40 mM 염화망간(II) 25 ㎕를 ATP없이 염화망간(II)을 함유하는 "블랭크" 대조군 웰들을 제외한 모든 테스트 웰에 첨가하였다. 반응을 개시하기 위해서, 50 ㎕의 새로운 희석 효소를 각 웰에 첨가하고, 판을 실온에서 20 분간 항온배양하였다. 그 다음, 액체를 제거하고, 웰을 PBST로 2회 세척하였다. 0.5% w/v 소 혈청 알부민(BSA)을 포함하는 PBST로 1:6000으로 희석된 마우스 IgG 항-포스포티로신 항체(Upstate Biotechnology Inc. product 05-321) 100 ㎕를 각 웰에 첨가하고, 판을 실온에서 1 시간 동안 항온 배양한 다음 액체를 버리고 PBST로 2회 세척하였다. 0.5% w/v BSA를 함유하는 PBST로 1:6000으로 희석된 호스라디쉬 퍼옥시다제(HRP)-연결된 양 항-마우스 Ig 항체(Amersham product NXA 931) 100 ㎕를 첨가하고, 판을 실온에서 1 시간 동안 항온배양한 후, 액체를 제거하고, 웰을 PBST로 2회 세척하였다. 새로 제조된 50 mM의 포스페이트-시트레이트 완충용액 pH5.0 + 0.03% 소듐 퍼보레이트(증류수 100 ㎖ 당 1 소듐 퍼보레이트를 지닌 포스페이트 시트레이트 완충 용액(PCSB)캡슐(Sigma P4922)를 사용하여 제조됨)내에 50 mg ABTS 정제(Boehringer 1204 521)를 사용하여 새로 제조된, 2,2'-아지노-비스(3-에틸벤즈티아졸린-6-설폰산)(ABTS) 용액을 각 웰에 첨가하였다. 그 다음, 판 리딩 분광 광도계를 사용하여 405 nm에서 측정된 "총" 대조군 웰의 광학 밀도치가 약 1.0이 될 때까지, 판을 실온에서 20~60 분 동안 항온배양하였다. "블랭크"(ATP 없음) 및 "총"(화합물 없음) 대조군 값을 사용하여 효소 활성이 50% 억제되는 테스트 화합물의 희석 범위를 측정하였다.
(b) 시험관내 HUVEC 증식 평가
이 평가는 인체 제정맥 내피세포(HUVEC)의 성장 인자-자극 증식을 억제하는 테스트 화합물의 효과를 측정한다.
HUVEC 세포를 MCDB 131(Gibco BRL) + 7.5% v/v 소 태아 혈청(FCS)에서 분리시키고, MCDB 131 + 2% v/v FCS + 3 ㎍/㎖ 헤파린 + 1 ㎍/㎖ 히드로코르티손내에서, 96 웰 판내에서 웰 당 1000 세포의 농도로 평판배양하였다(2~8회 계대 배양). 최소 4 시간 후에, 이들에 적절한 성장 인자(즉, VEGF 3ng/㎖, EGF 3ng/㎖ 또는 b-FGF 0.3ng/㎖) 및 화합물을 투여하였다. 이후, 배양액을 7.5% CO2와 함께 37℃에서 4 일 동안 항온배양하였다. 4 일째에 배양액을 1 μCi/웰의 트리튬표지-티미딘(Amersham product TRA 61)로 취입(pulse)하고, 4 시간 동안 항온배양하였다. 96-웰 판 수확기(Tomtek)를 사용하여 세포를 수거한 후, 베타 판 카운터를 사용하여 트리튬의 혼입에 대해 평가하였다. cpm으로 표시되는 방사선활성의 세포로의 혼입도를 사용하여 화합물에 의한 성장 인자-자극 세포 증식의 억제를측정하였다.
(c) 생체내 고형 종양 질병 모델
이 테스트는 고형 종양 성장을 억제하는 화합물의 능력을 측정한다.
무혈청 배양 배지에서 100 ㎕의 50%(v/v) Matrigel 용액내에 1x106CaLu-6 세포/마우스를 피하 주사하여 흉선을 제거한 암컷 Swiss nu/nu 마우스들의 옆구리에 CaLu-6 종양 이종이식편을 만들었다. 세포 이식 10일 후에, 군 평균 부피를 비교할 수 있도록 마우스들을 8~10의 군으로 분리하였다. 부척달린 캘리퍼를 사용하여 종양을 측정하고,을 이용하여 부피를 계산하였다. 여기서,l은 가장 긴 직경이고,w는 가장 긴 직경의 수직인 직경이다. 테스트 화합물을 하루에 한번씩 최소 21 일 동안 경구 투여하고, 대조군 동물에게는 희석된 화합물을 투여하였다. 종양을 한 주에 2 회씩 측정하였다. 성장 억제의 레벨은 Student T test 및/또는 Mann-Whitney Rank Sum Test를 사용하여 대조군:처리군의 평균 종양 부피를 비교하여 계산하였다. 화합물 처리의 억제 효과는 p<0.05인 경우, 유의적인 것으로 생각되어 진다.
본 발명의 추가예에 따라서, 약학적 허용가능한 부형제 또는 담체와 함께, 상술된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
조성물은 경구 투여에 적합한 형태(예컨대, 정제 또는 캡슐), 비경구 주사(예, 정맥내, 피하, 근육내, 혈관내 또는 주입)에 적합한 형태(예컨대, 멸균 용액,현탁액 또는 에멀젼), 국소 투여에 적합한 형태(예컨대, 연고 또는 크림) 또는 직장 투여에 적합한 형태(예컨대, 좌제)일 수 있다. 일반적으로, 상기 조성물들은 통상의 부형제를 사용하여 통상의 방법으로 제조할 수 있다.
본 발명의 조성물은 단위 복용 형태로 제공하는 것이 이롭다. 일반적으로, 화합물은 동물의 체적 ㎡ 당 5~5000 mg의 범위내에서의 단위 투여량, 즉 0.1~100 mg/kg으로 온혈 동물에 투여될 것이다. 예를 들면, 1~100 mg/kg, 바람직하게는 1~50 mg/kg의 범위의 단위 투여량이 고려되며, 이것은 보통 치료학적 유효량을 제공한다. 정제 또는 캡슐 등의 단위 복용 형태는 보통 1~250 mg의 활성 성분을 포함할 것이다.
본 발명의 추가예에 따라서, 치료에 의한 인간 또는 동물의 처리 방법에 사용하기 위한, 상술된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염을 제공한다.
본 발명자는 본 발명의 화합물이 VEGF 수용체 티로신 키나제 활성을 억제하여, 항혈관형성 효과 및/또는 혈관 침투성 감소 효과가 중요하다는 것을 발견하였다.
본 발명의 추가의 특징은 약제로서 사용하는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적 허용염, 편리하게는 인간을 비롯한 온혈 동물에서 항혈관형성 및/또는 혈관 침투성 감소 효과를 생성하는 약제로서 사용하는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적 허용염이다.
따라서, 본 발명의 추가예에 따라서, 인간을 비롯한 온혈 동물에서 항혈관형성 및/또는 혈관 침투성 감소 효과를 생성하는 데에 사용하기 위한 약제의 제조에서 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적 허용염의 용도를 제공한다.
본 발명의 추가예에 따라서, 상술된 바와 같이 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염의 유효량을 온혈 동물에 투여하는 것을 포함하는, 치료를 요하는 인간을 비롯한 온혈 동물에서 항혈관형성 및/또는 혈관 침투성 감소 효과를 생성하는 방법을 제공한다.
상술된 바와 같이, 특히 질병의 치료 또는 예방을 위한 투여량의 범위는 치료받는 숙주, 투여 경로 및 치료하는 병의 심각도에 따라 필연적으로 변할 것이다. 일일 투여량은 1~50 mg/kg인 것이 바람직하다. 그러나, 일일 투여량은 치료받는 숙주, 투여 경로 및 치료하는 병의 심각도에 따라 필연적으로 변할 것이다. 따라서, 임의의 특정 환자를 치료하는 전문의에 의해서 최적 투여량은 결정될 것이다.
상술된 항혈관형성 및/또는 혈관 침투성 감소 치료는 단일 치료로서 적용하거나 본 발명의 화합물 뿐 아니라 1 이상의 기타의 물질 및/또는 치료제를 포함할 수 있다. 이러한 병행 치료는 치료의 각 성분을 동시, 순차 또는 별도로 투여하여 실시할 수 있다. 의학 종양학에서, 다른 치료 형태의 조합 치료를 사용하여 각 암환자를 치료하는 것이 일반적인 치료법이다. 의학 종양학에서, 상술된 바와 같이 항혈관형성 및/또는 혈관 침투성 감소 치료 뿐 아니라, 이러한 병행 치료의 기타의 치료법으로는 수술, 방사선치료 또는 화학요법 등이 있다. 이러한 화학요법은 3 개의 주 카테로리의 치료제;
(i) 혈관 표적화제[예를 들면, 본 명세서에 참고로 인용된 국제 특허 출원공개 공보 제WO99/02166호(예를 들면, N-아세틸콜치놀-O-포스페이트) 및 국제 특허 출원 공개 공보 제WO00/40529호에 개시된 혈관 손상제 및 콤브레타스타틴 포스페이트]를 포함하며, 상술된 것과 다른 기전에 의해 작용한 기타의 항혈관형성제(예를 들면, 리노미드, 인테그린 ανβ3 작용 억제제, 안지오스타틴, 라족신, 탈리도미드),
(ii) 세포정지제, 예컨대 항 에스트로겐(예를 들면, 타목시펜, 토레미펜, 랄록시펜, 드롤록시펜, 요오독시펜), 프로게스토겐(예를 들면, 메게스트롤 아세테이트), 아로마타제 억제제(예를 들면, 아나스트로졸, 레트라졸, 보라졸, 이그젬스탄), 항프로게스토겐, 항안드로겐(예를 들면, 플루타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드, 시프로테론 아세테이트), LHRH 작용제 및 길항제(예를 들면, 고세렐린 아세테이트, 루프롤리드), 테스토스테론 5α-디히드로리덕타제의 억제제(예를 들면, 피나스테리드), 항침습제(예를 들면, 마리마스타트와 같은 메탈로프로테이나제 억제제 및 우로키나제 플라즈미노겐 활성 수용체 작용의 억제제) 및 성장 인자 작용의 억제제(이러한 성장 인자들은 예를 들면 혈소판 유도된 성장 인자 및 간세포 성장 인자를 포함하고, 이러한 억제제들은 성장 인자 항체, 성장 인자 수용체 항체, 티로신 키나제 억제제 및 세린/트레오닌 키나제 억제제를 포함한다); 및
(iii) 의학 종양학에서 사용되는 항증식성/항신생물성 약제 및 이의 조합물, 예컨대 항대사물질(예를 들면, 메토트렉세이트와 같은 안티폴레이트, 5-플루오로우라실, 퓨린 및 아데노신 유사체와 같은 플루오로피리미딘, 시토신 아라비노시드); 항종양 항생제(예를 들면, 독소루비신, 다우노마이신, 에피루비신 및 이다루비신과같은 안트라시클린, 미토마이신-C, 닥티노마이신, 미트라마이신); 백금 유도체(예를 들면, 시스플라틴, 카르보플라틴); 알킬화제(예를 들면, 질소 머스타드, 멜팔란, 클로람부실, 부설판, 시클로포스파미드, 이포스파미드, 니트로소우레아, 티오테파); 세포 분열 저지제(예를 들면, 빈크리스틴과 같은 빈카 알칼로이드 및 탁솔과 같은 탁소이드, 탁소테레); 토포이소머라제 억제제(예를 들면, 에토포시드 및 테니포시드와 같은 에피포도필로톡신, 아마사크린, 토포테칸 및 또한 이리노테칸); 또한 효소(예를 들면, 아스파라기나제); 및 티미딜레이트 신타아제 억제제(예를 들면, 랄티트렉시드)를 포함하고,
그리고, 추가의 유형의 화학치료제는
(iv) 생물학 반응 조절제(예를 들면, 인터페론); 및
(v) 항체(예를 들면, 에드레콜로맵)을 포함한다.
예를 들면, 이러한 병행 치료는 상술된 바와 같은 화학식 I의 화합물과 WO99/02166에 개시된 혈관 표적화제, 예컨대 N-아세틸콜치놀-O-포스페이트(WO99/02166의 실시예 1)을 동시, 순차 또는 별도로 투여하여 실시할 수 있다.
상술된 바와 같이, 본 발명에서 정의된 화합물은 항혈관형성 및/또는 혈관 침투성 감소 효과에 대해 중요하다. 이러한 본 발명의 화합물은 암, 당뇨병, 건선, 류마티즘성 관절염, 카포시육종, 혈관종, 급성 및 만성 신장병, 아테롬, 동맥 재협착증, 자가면역 질환, 급성 염증, 과도한 반흔 형성 및 유착, 림프부종, 자궁내막증, 기능부전 자궁 출혈 및 망막 혈관 증식의 망막 질환을 포함하는 광범위한 질병에서 유용할 것으로 기대된다. 특히, 본 발명의 화합물은 결장, 유방, 전립선, 폐 및 피부의 초기 및 재발 고형 종양의 성장을 이롭게 둔화시킬 것으로 기대된다. 더욱 특히, 본 발명의 화합물은 VEGF와 관련된 초기 및 재발 고형 종양, 특히 결장, 유방, 전립선, 폐 및 피부의 특정 종양을 비롯하여 이들의 성장 및 진행이 VEGF에 현저하게 좌우되는 종양의 성장을 억제한 것으로 기대된다.
또한, 치료 약제에서의 이들의 용도 뿐 아니라, 화학식 I의 화합물 및 이들의 약학적 허용염은 새로운 치료제의 조사의 일부로서, 고양이, 개, 토끼, 원숭이, 쥐 및 마우스 등의 실험용 동물에서 VEGF 수용체 티로신 키나제 활성의 억제 효과를 측정하기 위한 시험관내 및 생체내 테스트 시스템의 개발 및 표준화에서 약리학적 도구로서 유용하다.
용어 "에테르"가 사용된 경우 본 명세서에서는 디에틸 에테르를 의미하는 것으로 이해해도 된다.
본 발명은 이제 다음의 비제한적인 실시예들을 예시할 것이다.
(i) 진공내에서 회전 증발하여 증발시키고, 여과하여 건조제와 같은 잔류 고형물을 제거한 후 워크업 절차를 수행하였다.
(ii) 아르곤과 같은 불활성 기체의 대기하에서 18~25℃의 상온에서 작업을 수행하였다.
(iii) 컬럼 크로마토그래피(플래쉬 또는 순간 절차에 의함) 및 중간 압력 액상 크로마토그래피(MPLC)을 E. Merck(독일 다름스타트)에서 얻을 수 있는 Merck Kieselgel 실리카(Art. 9385) 또는 Merck Lichroprep RP-18(Art. 9303) 역상 실리카상에서 실시하였다.
(iv) 수율은 단지 예시용일 뿐, 반드시 얻을 수 있는 최대치가 아니다.
(v) 녹는점을 보정하지 않고, Mettler SP62 자동 녹는점 장치, 오일-배쓰 장치 또는 Koffler 열판 장치를 사용하여 측정하였다.
(vi) 핵(일반적으로 양성자) 자기 공명(NMR) 및 질량 스펙트럼 기법에 의해서 화학식 I의 최종 산물의 구조를 확인하였다. 양성자 자기 공명 화학 이동치는 δ스케일로 측정하고, 피이크 다중도는 s, 단일선; d, 이중선; t, 삼중선; m, 다중선; br, 넓음; q, 사중선; quin, 오중선으로 나타내었다.
(vii) 중간체는 일반적으로 완전히 특징되지는 않고, 순도는 박층 크로마토그래피(TLC), 고성능 액상 크로마토그래피(HPLC), 적외선(IR) 또는 NMR 분석에 의해서 분석하였다.
(viii) 2 개의 다른 하기 조건하에서 HPLC를 작동하였다.
1) TSK Gel super ODS 2 μM 4.6 mm x 5 cm 컬럼상에서, 물(1% 아세트산을 함유함)중 메탄올 20~100%의 구배로 5분내에 용리함, 유속 1.41 ㎖/분.
검출: 254 nm에서의 U.V. 및 빛 산란 검출;
2) TSK Gel super ODS 2 μM 4.6 mm x 5 cm 컬럼상에서, 물(1% 아세트산을 함유함)중의 메탄올 0~100%의 구배로 7분내에 용리함, 유속 1.4 ㎖/분
검출: 254 nm에서의 U.V. 및 빛 산란 검출.
(ix) 석유 에테르는 40~60℃의 끓는 분액을 말한다.
(x) 하기 약어들을 사용하였다.
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸설폭시드
TFA 트리플루오로아세트산
NMP 1-메틸-2-피롤리디논
THF 테트라히드로퓨란
HMDS 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔
HPLC RT HPLC 체류 시간
DEAD 디에틸 아조디카르복실레이트
DMA디메틸아세타미드
DMAP4-디메틸아미노피리딘
본 발명은 인돌, 아자인돌 및 인다졸 유도체, 이들의 제조 방법, 이들을 활성 성분으로서 함유하는 약학적 조성물, 항혈관형성 및/또는 증가된 혈관 침투성과 관련된 질병 상태들의 치료 방법, 약제로서의 이들의 용도 및 인간을 비롯한 온혈 동물에서의 항혈관형성 및/또는 혈관 침투성 감소 효과를 생성하는 데에 사용하는 약제의 제조에서의 이들의 용도에 관한 것이다.
실시예 1
질소하에서 DMF(5.5 ㎖)중의 1-클로로-4-(4-피리딜메틸)프탈라진(150 mg, 0.58 mmol), (J.Med.Chem. 2000, 43, 2310-2323), 4-플루오로-5-히드록시인돌(106 mg, 0.7 mmol) 및 탄산세슘(306 mg, 0.938 mmol)의 현탁액을 95℃에서 2 시간 동안가열하였다. 휘발성 물질을 진공하에서 제거하고, 잔류물은 메틸렌 클로라이드로 용리한 후, 메틸렌 클로라이드/에틸 아세테이트/메탄올(45/50/5 이후 40/50/10)로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 예상 산물을 포함하는 분액을 결합하고 증발시켜서 1-(4-플루오로인돌-5-일옥시)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진(57 mg, 22%)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼:(DMSOd6) 4.66(s, 2H); 6.57(s, 1H); 7.15(dd, 1H); 7.35(m, 3H); 7.5(m, 1H); 8.12(m, 2H); 8.3(m, 1H); 8.48(d, 2H); 8.5(m, 1H)
MS-ESI : 371.6 [MH]+
출발물질은 다음과 같이 제조하였다.
탄산칼륨(26.5 g, 190 mmol)을 함유하는 아세톤(125 ㎖)중의 2-플루오로-4-니트로페놀(15g, 95.5 mmol) 및 벤질 브로마이드(18g, 105 mmol)의 혼합물을 2 시간 동안 환류가열하였다. 휘발성 물질을 제거하고, 잔류물을 2N 염산 및 에틸 아세테이트에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 물, 염수로 세척하고, 건조(MgS04)하고, 휘발성 물질을 진공하에서 제거하였다. 고체를 석유 에테르로 분쇄하여 2-플루오로-4-니트로-벤질옥시벤젠(23 g, 97%)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼:(CDCl3) 5.3(s, 2H); 7.1(t, 1H); 7.35-7.55(m, 5H); 8.0(m, 2H)
-30℃에서 냉각된 DMF(15 ㎖)중의 칼륨 t-부톡시드(1.72 g, 15.4 mmol) 용액을 -25℃ 이하의 온도로 유지되는 2-플루오로-4-니트로-벤질옥시벤젠(1.73g, 7 mmol) 및 4-클로로펜옥시아세토니트릴(1.29 g, 7.7 mmol)의 용액에 적가하였다. 첨가를 완료한 후, 혼합물을 -20℃에서 30 분 동안 교반한 다음, 차가운 1N 염산 및 에테르의 혼합물에 부었다. 유기층을 분리하고, 1N 수산화나트륨으로 세척한 후 물, 염수로 세척하고, 건조(MgS04)하였다. 휘발성 물질을 진공하에서 제거하고, 잔류물은 메틸렌 클로라이드/석유 에테르(3/1)로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3-시아노메틸-2-플루오로-4-니트로벤질옥시벤젠 및 5-시아노메틸-2-플루오로-4- 니트로벤질옥시벤젠(1.2 g, 60%)의 혼합물을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼:(DMSOd6) 4.22(s, 2H, 3-시아노메틸 이성체); 4.3(s, 2H, 5-시아노메틸 이성체); 5.32(s, 2H, 5-시아노메틸 이성체); 5.36(s, 2H, 3-시아노메틸 이성체); 7.3-7.7(m, 6H); 8.1(d, 1H, 3-시아노메틸 이성체); 8.2-(d, 1H, 5-시아노메틸 이성체)
10%의 목탄상 팔라듐(600 mg)을 함유하는 에탄올(220 ㎖) 및 아세트산(30 ㎖)중의 3-시아노메틸-2-플루오로-4-니트로벤질옥시벤젠 및 5-시아노메틸-2-플루오로-4-니트로벤질옥시벤젠(23 g, 80.4 mmol)을 3 대기 압력하에서 수소 흡입이 중지될 때까지 수소화하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 진공하에서 증발시켰다. 잔류물은 메틸렌 클로라이드/석유 에테르(20/80)로 용리하며 Prochrom(등록 상표) 장치를 사용하여 컬럼 크로마토그래피상에서 정제하여 4-플루오로-5-히드록시인돌(2.48 g) 및 6-플루오로-5-히드록시인돌(3.5 g)을 얻었다.
4-플루오로-5-히드록시인돌:
1H NMR 스펙트럼 :(DMSOd6) 6.32(s, 1H); 6.75(dd, 1H); 7.0(d, 1H); 7.28(dd, 1H); 8.8(brs, 1H); 11.05(brs, 1H)
6-플루오로-5-히드록시인돌:
1H NMR 스펙트럼 :(DMSOd6) 6.25(s, 1H); 7.0(d, 1H); 7.12(d, 1H); 7.2(dd, 1H); 9.0(brs, 1H)
실시예 2-8
실시예 1에 개시된 것과 유사한 절차를 사용하여, 1-클로로-4-(4-피리딜메틸)프탈라진(150 mg)을 적절한 히드록시인돌(0.7 mmol)과 반응시켜 하기 표 I에 개시된 해당 화합물을 얻었다.
[표 I]
a) 1-클로로-4-(4-피리딜메틸)프탈라진(150 mg)을 6-플루오로-5-히드록시인돌(106 mg, 0.7 mmol)(실시예 1에서 출발 물질에 대해 기재된 바와 같이 제조됨)과 반응시켜서 1-(6-플루오로인돌-5-일옥시)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 :(DMSOd6) 4.65(s, 2H); 6.5(s, 2H); 7.32(d, 2H); 7.4(d, 1H); 7.45(s, 1H); 7.62(d, 1H); 8.1(m, 2H); 8.3(m, 1H); 8.48(d, 2H); 8.5(m, 1H)
b) 1-클로로-4-(4-피리딜메틸)프탈라진(150 mg)을 5-히드록시-2-메틸인돌(104 mg, 0.7 mmol)과 반응시켜서 1-(2-메틸인돌-5-일옥시)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼:(DMSOd6) 2.42(s, 3H); 4.65(s, 2H); 6.18(s, 1H); 6.95(dd, 1H); 7.32(m, 4H); 8.1(m, 2H); 8.25(m, 1H); 8.48(m, 3H)
c) 1-클로로-4-(4-피리딜메틸)프탈라진(150 mg)을 5-히드록시인돌(94 mg, 0.7 mmol)과 반응시켜서 1-(인돌-5-일옥시)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼:(DMSOd6) 4.65(s, 2H); 6.48(s, 1H); 7.05(dd, 1H); 7.32(d, 2H); 7.4-7.5(m, 3H); 8.07(m, 2H); 8.25(m, 1H); 8.4-8.5(m, 3H)
d) 1-클로로-4-(4-피리딜메틸)프탈라진(150 mg)을 6-히드록시인돌(94 mg, 0.7 mmol)과 반응시켜서 1-(인돌-6-일옥시)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼:(DMSOd6) 4.65(s, 2H); 6.5(s, 1H); 6.98(dd, 1H); 7.35(d, 2H); 7.37(s, 1H); 7.4(m, 1H); 7.6(d, 1H); 8.1(m, 2H); 8.28(m, 1H); 8.4-8.5(m, 3H)
e) 1-클로로-4-(4-피리딜메틸)프탈라진(150 mg)을 6-히드록시-2-메틸인돌(104 mg, 0.7 mmol)(Eur. J. Med. Chem. 1975, 10, 187)과 반응시켜서 1-(2-메틸인돌-6-일옥시)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼:(DMSOd6) 2.41(s, 3H); 4.65(s, 2H); 6.18(s, 1H); 6.9(dd, 1H); 7.21(s, 1H); 7.32(d, 2H); 7.45(d, 1H); 8.05-8.15(m, 2H); 8.25(m, 1H); 8.4-8.5(m, 3H)
f) 1-클로로-4-(4-피리딜메틸)프탈라진(150 mg)을 2,3-디메틸-5-히드록시인돌(113 mg, 0.7 mmol)(Arch. Pharm. 1972, 305, 159)과 반응시켜서 1-(2,3-디메틸인돌-5-일옥시)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼:(DMSOd6) 2.15(s, 3H); 2.35(s, 3H); 4.65(s, 2H); 6.93(dd, 1H); 7.2-7.4(m, 4H); 8.0-8.12(m, 2H); 8.25(m, 1H); 8.4-8.5(m, 3H)
g) 1-클로로-4-(4-피리딜메틸)프탈라진(150 mg)을 1,2-디메틸-5-히드록시인돌(113 mg, 0.7 mmol)(Tetrahedron, 1994, 50, 13433)과 반응시켜서 1-(1,2-디메틸인돌-5-일옥시)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼:(DMSOd6) 2.45(s, 3H); 3.72(s, 3H); 4.64(s, 2H); 6.25(s, 1H); 7.03(dd, 1H); 7.32(d, 2H); 7.35(s, 1H); 7.46(d, 1H); 8.02-8.1(m, 2H); 8.25(m, 1H); 8.46(m, 3H)
실시예 9
실시예 1에 개시된 것과 유사한 절차를 사용하여, 4-클로로티에노[3,2-d]피리미딘(150 mg, 0.88 mmol)을 4-플루오로-5-히드록시-2-메틸인돌(174 mg, 1.05 mmol)과 반응시켜서 4-(4-플루오로-2-메틸인돌-5-일옥시)티에노[3,2-d]피리미딘(18 mg, 7%)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼:(DMSOd6) 2.41(s, 3H); 6.25(s, 1H); 7.03(dd, 1H);7.18(d, 1H); 7.7(d, 1H); 8.5(d, 1H); 8.68(s, 1H)
MS-ESI: 300 [MH]+
출발 물질은 다음과 같이 제조하였다.
10℃에서 냉각된 THF(100 ㎖)중의 수소화나트륨(5.42 g, 226 mmol)(펜탄으로 미리 세척됨)의 현탁액에 15℃ 이하로 유지되는 에틸 아세토아세테이트(29.4 g, 226 mmol)를 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 혼합물을 15 분 동안 추가로 교반하고, 5℃로 냉각하였다. THF(150 ㎖)중의 1,2,3-트리플루오로-4-니트로벤젠(20 g, 113 mmol)의 용액을 5℃ 이하로 유지하면서 첨가하였다. 그 다음, 혼합물을 방치하여 상온으로 가온시키고, 24 시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공하에서 제거하고, 잔류물은 에틸 아세테이트 및 2N 염산 수용액에 분배하였다. 유기층을 물, 염수로 세척하고, 건조(MgS04)하고, 증발시켰다. 잔류물을 농축 염산(650 ㎖) 및 아세트산(600 ㎖)에 용해시키고, 혼합물을 15 시간 동안 환류 가열하였다. 냉각 후, 휘발성 물질을 진공하에서 제거하고, 잔류물을 수성 탄산수소나트륨(5%) 및 에틸 아세테이트에 분배하였다. 유기층을 탄산수소나트륨, 물, 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)하고, 증발시켰다. 잔류물은 에틸 아세테이트/석유 에테르(75/25)로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여서 3-아세틸메틸-1,2-디플루오로-4-니트로벤젠(17.5 g, 72%)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼:(CDCl3) 2.4(s, 3H); 4.25(s, 2H); 7.25(dd, 1H); 8.0(dd,1H)
몬트모릴로니트 K10(1 g) 및 트리메틸 오르토포르메이트(5 ㎖)을 함유하는 메틸렌 클로라이드(5 ㎖)중의 3-아세틸메틸-1,2-디플루오로-4-니트로벤젠(500 mg, 2.3 mmol)의 용액을 상온에서 24 시간 동안 교반하였다. 고형물을 여과하고, 메틸렌 클로라이드로 세척하고, 여과액을 증발시켜서 1,2-디플루오로-3-(2,2-디메톡시프로필)-4-니트로벤젠(534 mg, 88%)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼:(CDCl3) 1.2(s, 3H); 3.2(s, 6H); 3.52(s, 2H); 7.18(dd, 1H); 7.6(m, 1H)
DMA(1.5 ㎖)중의 벤질 알콜(221 mg, 2.05 mmol)의 용액에 60% 수소화나트륨(82 mg, 2.05 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. DMA(1.5 ㎖)중의 1,2-디플루오로-3-(2,2-디메톡시프로필)-4-니트로벤젠(534 mg, 2.05 mmol)의 용액을 첨가하고 상온에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1N 염산(10 ㎖)으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 증발시키고, 잔류물은 THF(2 ㎖)내에 용해시키고, 6N 염산(0.3 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 1 시간 동안 교반하고 용매를 진공하에서 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조(MgS04)하고, 증발시켰다. 고형물을 에테르로 분쇄하고, 여과하고, 에테르로 세척하고, 진공하에서 건조하여서 3-아세틸메틸-1-벤질옥시-2-플루오로-4-니트로벤젠(350 mg, 56%)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼:(CDCl3) 2.35(s, 3H); 4.25(s, 2H); 5.25(s, 2H); 7.0(dd, 1H); 7.32-7.5(m, 5H); 8.0(dd, 1H)
10% 목탄상 팔라듐(30 mg)을 함유하는 에탄올(10 ㎖) 및 아세트산(1 ㎖)중의 3-아세틸메틸-1-벤질옥시-2-플루오로-4-니트로벤젠(300 mg, 0.99 mmol)의 용액을 2 대기 압력하에서 2 시간 동안 수소화 하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 유기층을 수성 탄산수소나트륨, 염수로 세척하고, 증발시켜서 4-플루오로-5-히드록시-2-메틸인돌을 얻었다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(3/7)로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여서 4-플루오로-5-히드록시-2-메틸인돌(63 mg, 30%)을 얻었다.
MS-ESI: 166 [MH]+
1H NMR 스펙트럼:(DMSOd6) 2.35(s, 3H); 6.05(s, 1H); 6.65(dd, 1H); 6.9(d, 1H); 8.75(s, 1H); 10.9(s, 1H)
13C NMR 스펙트럼:(DMSOd6) 13.5; 94,0; 106,0; 112; 118.5(d); 132(d); 136(d); 136. 5; 142.5(d)
선택적으로, 4-플루오로-5-히드록시-2-메틸인돌은 다음과 같이 제조할 수 있다.
-15℃로 냉각된 DMF(50 ㎖)중의 2-플루오로-4-니트로아니솔(9.9 g, 58 mmol)및 4-클로로펜옥시아세토니트릴(10.7 g, 64 mmol)의 용액에 DMF(124 ㎖)중의 칼륨 t-부톡시드(14.3 g, 127 mmol)를 첨가하였다. -15℃에서 30 분 동안 교반한 후, 혼합물을 1N 염산에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 1N 수산화나트륨, 염수로 세척하고, 건조(MgS04)시키고, 증발시켰다. 잔류물은 메틸렌 클로라이드로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 예상 산물을 포함하는 분액을 합하고, 증발시켰다. 잔류물을 10% 목탄상 팔라듐(600 mg)을 함유하는 에탄올(180 ㎖) 및 아세트산(24 ㎖)에 용해시키고, 혼합물을 3 대기 압력하에서 2 시간 동안 수소화하였다. 혼합물을 여과하고, 휘발성 물질을 진공하에서 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 포화 탄산수소나트륨으로 세척한 후, 염수로 세척하고, 건조(MgS04)하고, 증발시켰다. 잔류물은 메틸렌 클로라이드로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여서 4-플루오로-5-메톡시인돌 및 6-플루오로-5-메톡시인돌(5.64 g, 59%)를 1/2의 비로 얻었다.
1H NMR 스펙트럼:(DMSOd6) 3.85(s, 3H); 6.38(s, 1H, 6-플루오로); 6.45(s, 1H; 4-플루오로); 6.9-7.4(m, 3H)
DMAP(18 mg, 0.15 mmol)를 함유하는 아세토니트릴(12 ㎖)중의, 4-플루오로-5-메톡시인돌 및 6-플루오로-5-메톡시인돌의 비가 1/2인 용액(496 mg, 3 mmol), 디-t-부틸 디카보네이트(720 mg, 3.3 mmol)를 상온에서 24 시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공하에서 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 1N염산으로 세척한 후, 물, 염수로 세척하고, 건조(MgS04)하고, 증발시켜서 4-플루오로-5-메톡시-1-t-부톡시카르보닐인돌 및 6-플루오로-5-메톡시-1-t-부톡시카르보닐인돌의 비가 1/2인 혼합물(702 mg, 88%)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼:(DMSOd6) 1.65(s, 9H); 3.9(s, 3H); 6.6(d, 1H, 6-플루오로); 6.72(d, 1H, 4-플루오로); 7.2(t, 1H, 6-플루오로); 7.4(d, 1H, 4-플루오로); 7.62(d, 1H, 6-플루오로); 7.68(d, 1H, 4-플루오로); 7.78(s, 1H, 4-플루오로); 7.85(s, 1H, 6-플루오로)
-65℃에서 냉각된 THF(100 ㎖)중의 4-플루오로-5-메톡시-1-t-부톡시카르보닐인돌 및 6-플루오로-5-메톡시-1-t-부톡시카르보닐인돌의 비가 1/2인 용액(8.1 g, 30.5 mmol)에 t-부틸리튬(1.7 M)(23 ㎖, 35.7 mmol)을 첨가하였다. -70℃에서 4 시간 동안 교반한 후, 요오드화메틸(8.66 g, 61 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 방치하여 상온으로 가온하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에테르로 추출하였다. 유기층을 물, 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)하고, 증발시켜서 다음 단계에 직접 사용하였다.
미정제 산물을 메틸렌 클로라이드(100 ㎖)에 용해시키고, TFA(25 ㎖)를 첨가하였다. 상온에서 1 시간 동안 교반한 후, 휘발성 물질을 진공하에서 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 유기층을 1N 수산화나트륨으로 세척한 후, 물, 염수로 세척하고, 건조(MgS04)시키고 증발시켰다. 잔류물은 에틸아세테이트/석유 에테르(3/7)로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여서6-플루오로-5-메톡시-2-메틸인돌(1.6 g) 및 4-플루오로-5-메톡시-2-메틸인돌(0.8 g, 48%)을 얻었다.
6-플루오로-5-메톡시-2-메틸인돌:
MS-ESI: 180 [MH]+
1H NMR 스펙트럼:(DMSOd6) 2.35(s, 3H); 3.8(s, 3H); 6.05(s, 1H); 7.1(s, 1H); 7.12(s, 1H); 10.8(s, 1H)
4-플루오로-5-메톡시-2-메틸인돌:
MS-ESI: 180 [MH]+
1H NMR 스펙트럼:(DMSOd6) 2.35(s, 3H); 3.8(s, 3H); 6.15(s, 1H); 6.9(t, 1H); 7.05(d, 1H); 11.0(s, 1H)
-30℃에서 냉각된 메틸렌 클로라이드(9 ㎖)중의 4-플루오로-5-메톡시-2-메틸인돌(709 mg, 3.95 mmol)의 용액에 메틸렌 클로라이드(1 ㎖)중의 삼브롬붕소(2.18 g, 8.7 mmol) 용액을 첨가하였다. 상온에서 1 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 물에 붓고, 메틸렌 클로라이드로 희석하였다. 수성층의 pH를 6으로 조절하였다. 유기층을 분리하고, 물, 염수로 세척하고, 건조(MgS04)하고, 증발시켰다. 잔류물은 에틸 아세테이트/석유 에테르(3/7)로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여서 4-플루오로-5-히드록시-2-메틸인돌(461 mg, 70%)을 얻었다.
MS-ESI: 166 [MH]+
1H NMR 스펙트럼:(DMSOd6) 2.35(s, 3H); 6.05(s, 1H); 6.65(dd, 1H); 6.9(d, 1H); 8.75(s, 1H); 10.9(s, 1H)
13C NMR 스펙트럼:(DMSOd6) 13.5; 94,0; 106,0; 112; 118.5(d); 132(d); 136(d); 136.5; 142.5(d)
선택적으로, 4-플루오로-5-히드록시-2-메틸인돌은 다음과 같이 제조할 수 있다.
나트륨메톡시드(나트륨(1.71g) 및 메탄올(35 ㎖)로부터 새로 제조됨)의 용액을 5℃에서 냉각된 메탄올(200 ㎖)중의 1,2-디플루오로-3-(2,2-디메톡시프로필)-4-니트로벤젠(16.2 g, 62 mmol)(상술된 바와 같이 제조됨)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 방치하여 상온으로 가온시키고, 3 일 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공하에서 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 2N 염산(1 ㎖)에 분배하였다. 유기층을 총 부피가 100 ㎖가 되도록 농축하고, THF(100 ㎖) 및 6N 염산(25 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공하에서 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 물, 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)하고, 증발시켰다. 잔류물은 에틸 아세테이트/석유 에테르(3/7)로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여서 3-아세틸메틸-2-플루오로-1-메톡시-4-니트로벤젠(12.7 g, 90%)을 얻었다.
MS-ESI: 250 [MNa]+
1H NMR 스펙트럼:(CDCl3) 2.38(s, 3H); 4.0(s, 3H); 4.25(s, 2H); 7.0(dd, 1H); 8.05(d, 1H)
아세톤(200 ㎖)중의 3-아세틸메틸-2-플루오로-1-메톡시-4-니트로벤젠(11.36 g, 50 mmol)의 용액에 4M 수성 암모늄 아세테이트(700 ㎖)를 첨가한 후, 티타늄 트리클로라이드(수중에서 15%, 340 ㎖)를 적가하였다. 혼합물을 상온에서 10 분간 교반하고, 혼합물을 에테르로 추출하였다. 유기층을 0.5N 수성 수산화나트륨으로 세척한 후, 물, 염수로 세척하고, 건조(MgS04)하고, 휘발성 물질을 진공하에서 제거하였다. 잔류물은 메틸렌 클로라이드로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4-플루오로-5-메톡시-2-메틸인돌(8.15g, 90%)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 :(DMSO) 2.35(s, 3H); 3.8(s, 3H); 6.1(s, 1H); 6.85(dd, 1H); 7.02(d, 1H)
삼브롬화붕소를 사용하여 4-플루오로-5-메톡시-2-메틸인돌을 분해하여 4-플루오로-5-히드록시-2-메틸인돌을 얻는 것이 상술된다.
실시예 10
이소프로판올(5 ㎖)중의 1-클로로-4-(4-피리딜메틸)프탈라진(85 mg, 0.33 mmol)(J.Med.Chem. 2000, 43, 2310-2323), 및 5-아미노인돌(53 mg, 0.39 mmol)의 용액에 이소프로판올(70 ㎕)중의 5.5N HCl을 첨가하였다. 85℃에서 4 시간 동안 교반한 후, 고형물을 여과하고, 이소프로판올로 세척한 후, 에테르로 세척하고, 진공하에서 건조하여서 1-(인돌-5-일아미노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진 히드로클로라이드(52 mg, 37%)를 얻었다.
1H NMR 스펙트럼:(DMSOd6) 4.6(s, 2H); 6.55(s, 1H); 7.25(dd, 1H); 7.42(d, 2H); 7.48(t, 1H); 7.58(d, 1H); 7.78(s, 1H); 8.18(m, 2H); 8.3(m, 1H); 8.52(d, 2H); 9.0(m, 1H)
MS-ESI : 352 [MH]+
실시예 11
질소하에서, DMF(4 ㎖)중의 1-클로로-4-(4-피리딜메틸)프탈라진(160 mg, 0.62 mmol)(J.Med.Chem. 2000, 43, 2310-2323), 4-플루오로-5-히드록시-2-메틸인돌(124 mg, 0.75 mmol)(실시예 9에서 출발물질에 대해 개시된 바와 같이 제조됨), 및 탄산세슘(408 mg, 1.2 mmol)의 용액을 1.5 시간 동안 95℃에서 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 여과하고, 휘발성 물질을 진공하에서 제거하였다. 잔류물은 메틸렌 클로라이드로 용리한 후 메틸렌 클로라이드/에틸 아세테이트/메탄올(45/50/5)로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 예상 산물을 포함하는 분액을 합하고, 증발시켰다. 잔류물을 에테르로 분쇄하고, 고형물을 여과하고, 에테르로 세척하고, 진공하에서 건조하여서 1-(4-플루오로-2-메틸인돌-5-일옥시)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진(98 mg, 41%)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼:(CDCl3) 2.42(s, 3H); 4.61(s, 2H); 6.28(s, 1H); 7.02(s, 1H); 7.04(d, 1H); 7.24(d, 2H); 7.8-8.0(m, 3H); 8.3(brs, 1H); 8.49(d, 2H); 8.54(d, 1H)
MS-ESI: 385 [MH]+
실시예 12
하기에 인간에서의 치료 또는 예방용의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염(이후에는 화합물 X)을 함유하는 대표적인 약학적 투여 형태를 예시하였다.
(a)정제 I mg/정제
화합물 X................................................. 100
락토오스 Ph. Eur......................................... 182.75
크로스카르멜로오스 나트륨................................. 12.0
옥수수 전분 페이스트(5% w/v 페이스트) ..................... 2.25
스테아르산마그네슘......................................... 3.0
(b)정제 II mg/정제
화합물 X.................................................. 50
락토오스 Ph. Eur......................................... 223.75
크로스카르멜로오스 나트륨................................... 6.0
옥수수 전분................................................ 15.0
폴리비닐피롤리돈(5% w/v 페이스트)........................... 2.25
스테아르산마그네슘.......................................... 3.0
(c)정제 III mg/정제
화합물 X.................................................... 1.0
락토오스 Ph. Eur........................................... 93.25
크로스카르멜로오스 나트륨................................... 4.0
옥수수 전분 페이스트(5% w/v 페이스트)....................... 0.75
스테아르산마그네슘.......................................... 1.0
(d)캡슐 mg/캡슐
화합물 X................................................... 10
락토오스 Ph. Eur.......................................... 488. 5
스테아르산마그네슘........................................... 1.5
(e)주사제 I (50 mg/㎖)
화합물 X..................................................... 5.0% w/v
1N 수산화나트륨 용액........................................ 15.0% v/v
0.1N 염산(pH를 7.6으로 조절함)
폴리에틸렌 글리콜 400........................................ 4.5% w/v
100%까지의 주사용수
(f)주사제 II (10 mg/㎖)
화합물 X..................................................... 1.0% w/v
인산나트륨 BP ............................................... 3.6% w/v
0.1N 수산화나트륨 용액...................................... 15.0% v/v
100%까지의 주사용수
(g)주사제 III (1 mg/㎖, pH6으로 완충됨)
화합물 X .................................................... 0.1% w/v
인산나트륨 BP ............................................... 2.26% w/v
시트르산..................................................... 0.38% w/v
폴리에틸렌 글리콜 400........................................ 0.35% w/v
100%까지의 주사용수
주
상기 제제는 약학 분야에 공지된 통상의 절차를 통해서 얻을 수 있다. 정제(a)-(c)는 통상의 수단에 의해, 예를 들면 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트의 코팅을 제공하기 위해 장용 코팅될 수 있다.
참고예 1
2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-올
메틸렌 클로라이드(20 ㎖)중의 5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(920 mg, 6.2 mmol)(Heterocycles 50, (2) 1065-1080, 1999)의 용액에 염화벤질트리에틸암모늄(37 mg, 0.16 mmol)을 첨가한 후, 수산화나트륨 분말(771 mg, 19.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃까지 냉각하고, 염화벤질설포닐(991 ㎕, 7.77 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 15 분 동안 0℃에서 교반한 후, 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 규조토상에서 여과하고, 여과액을 진공하에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(20/80 후에 30/70)로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 예상 산물을 포함하는 분액을 합하고, 증발시켜서 5-메톡시-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(1.69 g; 94%)를 얻었다.
1H NMR 스펙트럼:(DMSOd6) 3.86(s, 3H); 6.78(d, 1H); 7.6-7.7(m, 3H); 7.72(dd, 1H); 7.88(d, 1H); 8.02-8.12(m, 3H)
MS: 289.47 [M+H]+
THF(22.5 ㎖)중의 5-메톡시-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(900 mg, 3.12 mmol)의 용액을 리튬 디이소프로필아미드의 용액[-25℃에서 냉각된 THF(13.5 ㎖)중의 nBu-Li(헥산내에서 2.5M); 2.5 ㎖) 및 디이소프로필아민(874 ㎕)으로부터 제조됨]에 첨가하고, 이 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 그 다음, THF(9 ㎖)중의 요오드화메틸(215 ㎕, 3.44 mmol)를 적가하고, 혼합물을 -25℃에서 10 분 동안 교반하고, 방치하여 상온으로 가온하고, 15 분 동안 교반하였다. 이후에 혼합물을 얼음/물에 부었다. 그 다음, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 물, 염수로 세척하고, 건조(MgS04)하고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물은 에틸 아세테이트/석유 에테르(20/80 후에 30/70)로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 예상 산물을 포함하는 분액을 합하고, 증발시켜서 5-메톡시-2-메틸-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(805 mg, 85%)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼:(DMSOd6) 2.7(s, 3H); 3.82(s, 3H); 6.51(d, 1H); 7.49(d, 1H); 7.59(dd, 2H); 7.7(m, 1H); 8.0-8.1(m, 3H)
MS: 303.5 [M+H]+
메탄올(160 ㎖)중의 5-메톡시-2-메틸-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(950 mg, 3.14 mmol) 및 40% 수성 수산화나트륨(106 ㎖)의 용액을 30 분 동안 환류가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 냉각수에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다.유기층을 분리하고, 물, 염수로 세척하고, 건조(MgS04)하고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물은 에틸 아세테이트/석유 에테르(1/1)로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 예상 산물을 포함하는 분액을 합하고 증발시켜서 5-메톡시-2-메틸-1H-피롤로[2,3b]피리딘(462 mg, 91%)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼:(DMSOd6) 2.38(s, 3H); 3.8(s, 3H); 6.06(d, 1H); 7.39(d, 1H); 7.82(d, 1H)
MS: 163.3 [M+H]+
메틸렌 클로라이드(200 ㎕)중의 삼브롬화붕소(64 ㎕, 0.68 mmol)의 용액을 -30℃에서 냉각된 메틸렌 클로라이드(4 ㎖)중의 5-메톡시-2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(50 mg, 0.308 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 방치하여 상온으로 가온하고, 추가로 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음에 부었다. 6N 수성 수산화나트륨을 사용한 후 2N 수성 염화수소를 사용하여 pH를 6.2로 조절하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 세척한 후, 염수로 세척하고, 건조(MgS04)하고, 여과하고, 여과액을 증발시켰다. 잔류물은 메틸렌 클로라이드로 용리한 후, 메틸렌 클로라이드/메탄올(98/2 후에 95/5)로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 예상 산물을 포함하는 분액을 합하고, 증발시켜서 2-메틸-1H-피롤로[2,3b]피리딘-5-올(45 mg, 정량적)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼:(DMSOd6) 2.4(s, 3H); 5.96(s, 1H); 7.12(d, 1H); 7.69(d, 1H); 8.9(s, 1H); 11.07(brs, 1H)
MS: 149.2 [M+H]+

Claims (14)

  1. 인간을 비롯한 온혈 동물에서의 항혈관형성 및/또는 혈관 침투성 저하 효과를 생성하는 데 사용하기 위한 약제의 제조에서의 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 염의 용도.
    화학식 I
    상기 화학식에서,
    고리 C는 Z에 부착된 고리에서 1 이상의 질소 원자를 포함하고, 추가로 1~3 이종원자를 포함할 수 있는 9 또는 10-원 이중환 헤테로아로마틱기로서, 이때 이종원자는 독립적으로 O, S 및 N에서 선택되며, 단 고리 C는 퀴나졸린, 퀴놀린 또는 시놀린기가 아니고;
    G1, G2, G3, G4및 G5중 임의의 하나는 질소이며 다른 4 개는 -CH-이거나, 또는 G1, G2, G3, G4및 G5는 모두 -CH-이고;
    Z는 -O-, -NH-, -S-이고; Z는 유리 탄소 원자인 G1, G2, G3및 G4중 임의의 하나에 결합되고;
    n은 0~5의 정수이고; 임의의 치환체 R1은 인돌, 아자인돌 또는 인다졸기의 임의의 유리 탄소 원자에 부착될 수 있고, 이 유리 탄소 원자는 G1, G2, G3, G4또는 G5일 수 있거나 인돌, 아자인돌 또는 인다졸기의 3-위치에 있을 수 있고;
    m은 0~2 사이의 정수이고;
    Rb는 수소, C1-C4알킬, C1-C4알콕시C1-C4알킬, 아미노C1-C4알킬, C1-C3알킬아미노C1-C4알킬, 디(C1-C3알킬)아미노C1-C4알킬, C2-C5알케닐아미노C1-C4알킬, C2-C5알키닐아미노C1-C4알킬, -C1-C5알킬(고리 A)[여기서, 고리 A는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리노 및 티오모르폴리노에서 선택되고, 고리 A는 C1-C4알킬, C2-C5알케닐, C2-C5알키닐, 히드록시, 옥소, 할로게노, 시아노, 시아노C1-C4알킬, C1-C4알킬설포닐 및 C1-C4알카노일에서 선택된 1 이상의 치환체를 지닐 수 있음]을 나타내고;
    R1은 수소, 옥소, 히드록시, 할로게노, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C4알콕시C1-C4알킬, 아미노C1-C4알킬, C1-C3알킬아미노C1-C4알킬, 디(C1-C3알킬)아미노C1-C4알킬, -C1-C5알킬(고리 B)[여기서, 고리 B는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, N-메틸피페라지닐, N-에틸피페라지닐, 모르폴리노 및 티오모르폴리노에서 선택됨]을 나타내고;
    R2는 수소, 히드록시, 할로게노, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3알킬설파닐, -NR3R4(여기서, R3및 R4는 동일하거나 상이할 수 있으며, 이것은 각각 수소 또는 C1-C3알킬을 나타냄), 또는 R5X1-[여기서, X1은 직접 결합 , -O-, -CH2-, -OC(O)-, -C(O)-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR6C(O)-, -C(O)NR7-, -SO2NR8-, -NR9SO2- 또는 -NR10-(여기서, R6, R7, R8, R9및 R10은 각각 독립적으로 수소, C1-C3알킬 또는 C1-C3알콕시C2-C3알킬을 나타냄)을 나타내고, R5는 하기 1)~22)의 군중 하나에서 선택되며:
    1) 히드록시, 플루오로, 클로로, 브로모 및 아미노에서 선택된 1 이상의 기로 치환될 수 있거나 비치환될 수 있는 옥시라닐C1-C4알킬 또는 C1-C5알킬 또는 수소;
    2) C1-C5알킬X2C(O)R11[여기서, X2는 -O- 또는 -NR12-(여기서, R12는 수소, C1-C3알킬 또는 C1-C3알콕시C2-C3알킬을 나타냄)이고, R11은 C1-C3알킬, -NR13R14또는 -OR15(여기서, R13, R14및 Rl5는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 수소, C1-C5알킬 또는 C1-C3알콕시C2-C3알킬을 나타냄)을 나타냄];
    3) C1-C5알킬X3R16[여기서, X3는 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -OC(O)-, -NR17C(O)-, -C(O)NR18-, -SO2NR19-, -NR20SO2- 또는 -NR21-(여기서, R17, R18, R19, R20및 R21은 각각 독립적으로 수소, C1-C3알킬 또는 C1-C3알콕시C2-C3알킬을 나타냄)을 나타내고, R16은 수소, C1-C3알킬, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는, 1-2 개의 이종원자를 지닌 4-, 5- 또는 6-원 포화 복소환기를 나타내고, 이때 이종원자는 O, S 및 N에서 독립적으로 선택되며, C1-C3알킬기는 1 또는 2 개의 치환체를 지닐 수 있으며, 이 치환체는 옥소, 히드록시, 할로게노 및 C1-C4알콕시에서 선택되고, 시클릭기는 1 또는 2 개의 치환체를 지닐 수 있으며, 이 치환체는 옥소, 히드록시, 할로게노, 시아노, C1-C4-시아노알킬, C1-C4알킬, C1-C4히드록시알킬, C1-C4알콕시, C1-C4알콕시C1-C4알킬, C1-C4알킬설포닐C1-C4알킬, C1-C4알콕시카르보닐, C1-C4아미노알킬, C1-C4알킬아미노, 디(C1-C4알킬)아미노, C1-C4알킬아미노C1-C4알킬, 디(C1-C4알킬)아미노C1-C4알킬, C1-C4알킬아미노C1-C4알콕시, 디(C1-C4알킬)아미노C1-C4알콕시 및 기 -(-O-)f(C1-C4알킬)g고리D(여기서, f는 0 또는 1이고, g는 0 또는 1이고, 고리 D는 1-2 개의 이종원자를 지닌 4-, 5- 또는 6-원 포화 복소환기이고, 이때 이종원자는 독립적으로 O, S 및 N에서 선택되고, 시클릭기는 C1-C4알킬에서 선택된 1 이상의 치환체를 지닐 수 있음)에서 선택됨];
    4) C1-C5알킬X4C1-C5알킬X5R22[여기서, X4및 X5는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR23C(O)-, -C(O)NR24-, -SO2NR25-, -NR26SO2- 또는 -NR27-(여기서, R23, R24, R25, R26및 R27은 각각 독립적으로 수소, C1-C3알킬 또는 C1-C3알콕시C2-C3알킬을 나타냄)이고, R22는 수소, C1-C3알킬 또는 C1-C3알콕시C2-C3알킬을 나타냄];
    5) R28[여기서, R28은 1-2 개의 이종원자를 지닌 4-, 5- 또는 6-원 포화 복소환기(탄소 또는 질소를 통하여 결합됨)이며, 이때 이종원자는 독립적으로 O, S 및 N에서 선택되고, 복소환기는 1 또는 2 개의 치환체를 지닐 수 있으며, 이 치환체는 옥소, 히드록시, 할로게노, 시아노, C1-C4-시아노알킬, C1-C4알킬, C1-C4히드록시알킬, C1-C4알콕시, C1-C4알카노일, C1-C4알콕시C1-C4알킬, C1-C4알킬설포닐, C1-C4알킬설포닐C1-C4알킬, C1-C4알콕시카르보닐, C1-C4아미노알킬, C1-C4알킬아미노, 디(C1-C4알킬)아미노, C1-C4알킬아미노C1-C4알킬, 디(C1-C4알킬)아미노C1-C4알킬, C1-C4알킬아미노C1-C4알콕시, 디(C1-C4알킬)아미노C1-C4알콕시 및 기 -(-O-)f(C1-C4알킬)g고리D(여기서, f는 0 또는 1이고, g는 0 또는 1이고, 고리 D는 1-2 이종 원자를 지닌 4-, 5- 또는 6-원 포화 복소환기이며, 이때 이종원자는 각각 O, S 및 N에서 선택되고, 시클릭기는 C1-C4알킬에서 선택된 1 이상의 치환체를 지닐 수 있음)에서 선택됨];
    6) C1-C5알킬R28(여기서, R28은 상술된 바와 같음);
    7) C2-C5알케닐R28(여기서, R28은 상술된 바와 같음);
    8) C2-C5알키닐R28(여기서, R28은 상술된 바와 같음);
    9) R29(여기서, R29는 피리돈기, 페닐기 또는 1-3 개의 이종원자를 지닌 5-6-원 방향족 복소환기(탄소 또는 질소를 통하여 결합됨)를 나타내며, 이때 이종원자는 O, N 및 S에서 선택되고, 피리돈, 페닐 또는 방향족 복소환기는 5개 이하의 치환체를 포함할 수 있으며, 이 치환체들은 히드록시, 할로게노, 아미노, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C4히드록시알킬, C1-C4아미노알킬, C1-C4알킬아미노, C1-C4히드록시알콕시, 카르복시, 트리플루오로메틸, 시아노, -C(O)NR30R31, -NR32C(O)R33-(여기서, R30, R31, R32및 R33은 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 수소, C1-C4알킬 또는 C1-C3알콕시C2-C3알킬을 나타냄) 및 기 -(-O-)f(C1-C4알킬)g고리D(여기서, f는 0 또는 1이고, g는 0 또는 1이고, 고리 D는 1-2 개의 이종원자를 지닌 4-, 5- 또는 6-원 포화복소환기이고, 이때 이종원자는 독립적으로 O, S 및 N에서 선택되고, 시클릭기는 C1-C4알킬에서 선택된 1 이상의 치환체를 지닐 수 있음)에서 선택됨];
    10) C1-C5알킬R29(여기서, R29는 상술된 바와 같음);
    11) C2-C5알케닐R29(여기서, R29는 상술된 바와 같음);
    12) C2-C5알키닐R29(여기서, R29는 상술된 바와 같음);
    13) C1-C5알킬X6R29[여기서, X6은 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR34C(O)-, -C(O)NR35-, -SO2NR36-, -NR37SO2- 또는 -NR38-(여기서, R34, R35, R36, R37및 R38은 각각 독립적으로 수소, C1-C3알킬 또는 C1-C3알콕시C2-C3알킬을 나타냄)을 나타내고, R29는 전술된 바와 같음];
    14) C2-C5알케닐X7R29[여기서, X7은 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR39C(O)-, -C(O)NR40-, -SO2NR41-, -NR42SO2- 또는 -NR43-(여기서, R39, R40, R41, R42및 R43은 각각 독립적으로 수소, C1-C3알킬 또는 C1-C3알콕시C2-C3알킬을 나타냄)을 나타내고, R29는 상술된 바와 같음];
    15) C2-C5알키닐X8R29[여기서, X8은 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, NR44C(O)-, -C(O)NR45-, -SO2NR46-, -NR47SO2- 또는 -NR48-(여기서, R44, R45, R46, R47및 R48은 각각 독립적으로 수소, C1-C3알킬 또는 C1-C3알콕시C2-C3알킬을 나타냄)을 나타내고, R29는 상술된 바와 같음];
    16) C1-C4알킬X9C1-C4알킬R29[여기서, X9는 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR49C(O)-, -C(O)NR50-, -SO2NR51-, -NR52SO2- 또는 -NR53-(여기서, R49, R50, R51, R52및 R53은 각각 독립적으로 수소, C1-C3알킬 또는 C1-C3알콕시C2-C3알킬을 나타냄)을 나타내고, R29는 상술된 바와 같음];
    17) C1-C4알킬X9C1-C4알킬R28(여기서, X9및 R28은 상술된 바와 같음);
    18) 히드록시, 플루오로, 아미노, C1-C4알킬아미노, N,N-디(C1-C4알킬)아미노, 아미노설포닐, N-C1-C4알킬아미노설포닐 및 N,N-디(C1-C4알킬)아미노설포닐에서 선택된 1 이상의 기로 치환될 수 있거나 비치환될 수 있는 C2-C5알케닐;
    19) 히드록시, 플루오로, 아미노, C1-C4알킬아미노, N,N-디(C1-C4알킬)아미노, 아미노설포닐, N-C1-C4알킬아미노설포닐 및 N,N-디(C1-C4알킬)아미노설포닐에서선택된 1 이상의 기로 치환될 수 있거나 비치환될 수 있는 C2-C5알키닐;
    20) C2-C5알케닐X9C1-C4알킬R28(여기서, X9및 R28은 상술된 바와 같음);
    21) C2-C5알키닐X9C1-C4알킬R28(여기서, X9및 R28은 상술된 바와 같음); 및
    22) C1-C4알킬R54(C1-C4알킬)q(X9)rR55[여기서, X9는 상술된 바와 같고, q는 0 또는 1이고, r은 0 또는 1이고, R54및 R55는 각각 독립적으로 수소, C1-C3알킬, 시클로펜틸, 시클로헥실 및, 1-2 개의 이종원자를 지닌 4-, 5- 또는 6-원 포화 복소환기에서 선택되고, 이때 이종원자는 독립적으로 O, S 및 N에서 선택되고, C1-C3알킬기는 1 또는 2 개의 치환체를 지닐 수 있으며, 이 치환체는 옥소, 히드록시, 할로게노 및 C1-C4알콕시에서 선택되고, 시클릭기는 1 또는 2 개의 치환체를 지닐 수 있으며, 이 치환체는 옥소, 히드록시, 할로게노, 시아노, C1-C4-시아노알킬, C1-C4알킬, C1-C4히드록시알킬, C1-C4알콕시, C1-C4알콕시C1-C4알킬, C1-C4알킬설포닐C1-C4알킬, C1-C4알콕시카르보닐, C1-C4아미노알킬, C1-C4알킬아미노, 디(C1-C4알킬)아미노, C1-C4알킬아미노C1-C4알킬, 디(C1-C4알킬)아미노C1-C4알킬, C1-C4알킬아미노C1-C4알콕시, 디(C1-C4알킬)아미노C1-C4알콕시 및 기 -(-O-)f(C1-C4알킬)g고리D(여기서, f는 0 또는 1이고, g는 0 또는 1이고, 고리 D는 1-2 개의 이종원자를 지닌 4-, 5- 또는6-원 포화 복소환기이며, 이때 이종원자는 O, S 및 N에서 선택되고, 시클릭기는 C1-C4알킬에서 선택된 1 이상의 치환체를 지닐 수 있음)에서 선택되나, 단 R54는 수소가 될 수 없음]; 또한, 여기서 R5X1-내에 임의의 C1-C5알킬, C2-C5알케닐 또는 C2-C5알키닐기는 1 이상의 치환체를 포함할 수 있으며, 이 치환체는 히드록시, 할로게노 및 아미노에서 선택됨]을 나타내며,
    단, 고리 C가[여기서, Z는 상술된 바와 같음(Z는 고리 C의 일부분이 아니며, 이것을 명확하게 하기 위해서 제시함)]이면, 1 이상의 R2는 수소, 할로게노, C1-C4알킬, C1-C4알콕시 및 NRcRd(여기서, Rc및 Rd는 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 페닐을 나타내고, 이 페닐은 1-3 개의 치환체를 지닐 수 있으며, 이 치환체는 할로게노, 트리플루오로메틸, C1-C4알킬 및 C1-C4알콕시에서 선택됨)에서 선택된 기를 갖지 않는다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식 II의 임의로 치환된 인돌 부분은 4-플루오로-2-메틸인돌-5-일, 2-메틸인돌-5-일, 2-메틸인돌-6-일, 2,3-디메틸인돌-5-일, 1-메틸인돌-5-일, 1,2-디메틸인돌-5-일, 4-플루오로인돌-5-일, 6-플루오로인돌-5-일 인돌-5-일 및 3-메틸인돌-5-일의 인돌 부분에서 선택되는 것인 화합물의 용도.
    화학식 II
    상기 화학식에서, R1, Rb, G1, G2, G3, G4및 G5및 n은 제1항에 정의된 바와 같다.
  3. 하기 화학식 Ib의 화합물 또는 이의 염.
    화학식 Ib
    상기 화학식에서, 고리 C, Rb, R1, R2, m 및 n은 제1항에 정의된 바와 같고, Zb는 -0-, -NH- 또는 -S-이고;
    단, Zb가 -NH-인 경우,
    1 이상의 R2는 수소, 클로로, 브로모, 메틸, 페닐(히드록시메틸), 디메틸아미노, 메틸설파닐, 메틸설피닐, 메틸설포닐 및 히드록시시클로헥실아미노에서 선택되지 않으며;
    X1은 -CH2-, 직접 결합 및 -C(O)NR7-에서 선택되지 않고, 이때 R7및 X1은 제1항에 정의된 바와 같고; 그리고
    R2는 기 R5-X1이고, X1은 -NR6C(O)- 또는 -NR9SO2-인 경우, R5는 알케닐 또는 알키닐 부분을 포함하지 않고, 이때 R5, R6, R9및 X1은 제1항에 정의된 바와 같고;
    그리고, 단 고리 C는[여기서, Zb는 상술된 바와 같음(Zb는 고리 C의 일부분이 아니며, 명확하게 하기 위해서 제시함)]이면, 1 이상의 R2는 수소, 할로게노, C1-C4알킬, C1-C4알콕시 및 NRcRd(여기서, Rc및 Rd각각은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 페닐을 나타내고, 여기서 페닐은 1-3 개의 치환체를 지닐 수 있으며, 이 치환체는 할로게노, 트리플루오로메틸, C1-C4알킬 및 C1-C4알콕시에서 선택됨)에서 선택된 기를 갖지 않는다.
  4. 제3항에 있어서, 고리 C는 하기 (i)~(vii)의 부분 중의 하나에서 선택되는것인 화합물.
    상기 화학식에서, Z는 제3항에서 정의된 바와 같은 Zb이지만, 고리 C의 일부분은 아니다.
  5. 제3항 또는 제4항에 있어서, 고리 C는 티에노피리미딘 고리 또는 프탈라진 고리인 것인 화합물.
  6. 제3항 내지 제5항중 어느 한 항에 있어서, Zb는 -O- 또는 -NH-인 것인 화합물.
  7. 제3항 내지 제6항중 어느 한 항에 있어서, Rb는 수소인 것인 화합물.
  8. 제3항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸 또는 할로게노를 나타내는 것인 화합물.
  9. 제3항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 히드록시, 할로게노, 니트로, 트리플루오로메틸, C1-C3알킬, 시아노, 아미노 또는 R5X1-[여기서, X1은 제1항에서 정의된 바와 같고, R5는 하기 1)~20)의 기중 하나에서 선택되고:
    1) 플루오로, 클로로 및 브로모에서 선택된 1 이상의 기로 치환될 수 있거나 비치환될 수 있는 C1-C3알킬, 또는 히드록시 및 아미노에서 선택된 1 이상의 기로 치환될 수 있거나, 비치환될 수 있는 C2-C3알킬;
    2) 2-(3,3-디메틸우레이도)에틸, 3-(3,3-디메틸우레이도)프로필, 2-(3-메틸우레이도)에틸, 3-(3-메틸우레이도)프로필, 2-우레이도에틸, 3-우레이도프로필, 2-(N,N-디메틸카르바모일옥시)에틸, 3-(N,N-디메틸카르바모일옥시)프로필, 2-(N-메틸카르바모일옥시)에틸, 3-(N-메틸카르바모일옥시)프로필, 2-(카르바모일옥시)에틸, 3-(카르바모일옥시)프로필, 또는 2-(N-메틸-N-(부톡시카르보닐)아미노)에틸;
    3) C2-C3알킬X3R16[여기서, X3는 제1항에서 정의된 바와 같고, R16은 C1-C3알킬, 시클로펜틸, 시클로헥실, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 아제티디닐, 이미다졸리디닐 및 테트라히드로피라닐에서 선택된 기이며, 이 기는 탄소 원자를 통하여 X3에 결합되고, C1-C3알킬기는 1 또는 2 개의 치환체를 지닐 수 있으며, 이 치환체는 히드록시, 할로게노 및 C1-C2알콕시에서 선택되며, 시클로펜틸, 시클로헥실, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 아제티디닐, 이미다졸리디닐 또는 테트라히드로피라닐기는 1 개의 치환체를 지닐 수 있으며, 이 치환체는 옥소, 히드록시, 할로게노, 시아노, C1-C2시아노알킬, C1-C2알킬, C1-C2-히드록시알킬, C1-C2알콕시, C1-C2알콕시C1-C3알킬, C1-C2알킬설포닐C1-C3알킬, C1-C2알콕시카르보닐, C1-C3알킬아미노, 디(C1-C3알킬)아미노, C1-C3알킬아미노C1-C3알킬, 디(C1-C3알킬)아미노C1-C3알킬, C1-C3알킬아미노C1-C3알콕시, 디(C1-C3알킬)아미노C1-C3알콕시 및 기 -(-O-)f(C1-C3알킬)g고리D(여기서, f는 0 또는 1이고, g는 0 또는 1이고, 고리 D는 피롤리디닐, 메틸피페라지닐, 피페리디닐, 아제티디닐, 모르폴리노 및 티오모르폴리노에서 선택된 복소환기임)에서 선택됨];
    4) C2-C3알킬X4C2-C3알킬X5R22(여기서, X4및 X5는 제1항에서 정의된 바와 같고, R22는 수소 또는 C1-C2알킬을 나타냄);
    5) R28(여기서, R28은 제1항에서 정의된 바와 같음);
    6) C1-C3알킬R59[여기서, R59는 피롤리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 아제티디닐, 이미다졸리디닐, 1,3-디옥솔란-2-일, 1,3-디옥산-2-일, 1,3-디티올란-2-일 및 1,3-디티안-2-일에서 선택된 기이며, 이 기는 탄소 원자를 통하여 C1-C3알킬에 결합되고, 이 기는 1 또는 2 개의 치환체를 지닐 수 있으며, 이 치환체는 옥소, 히드록시, 할로게노, 시아노, C1-C2시아노알킬, C1-C2알킬, C1-C2-히드록시알킬, C1-C2알콕시, C1-C2알카노일, C1-C2알콕시C1-C3알킬, C1-C2알킬설포닐, C1-C2알킬설포닐C1-C3알킬, C1-C2알콕시카르보닐, C1-C3알킬아미노, 디(C1-C3알킬)아미노, C1-C3알킬아미노C1-C3알킬, 디(C1-C3알킬)아미노C1-C3알킬, C1-C3알킬아미노C1-C3알콕시, 디(C1-C3알킬)아미노C1-C3알콕시 및 기 -(-O-)f(C1-C3알킬)g고리D(여기서, f는 0 또는 1이고, g는 0 또는 1이고, 고리 D는 피롤리디닐, 메틸피페라지닐, 피페리디닐, 아제티디닐, 모르폴리노 및 티오모르폴리노에서 선택된 복소환기임)에서 선택됨] 또는 C2-C3알킬R60[여기서, R60은 모르폴리노, 티오모르폴리노, 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 피페라진-1-일 및 피페리디노에서 선택된 기이고, 이 기는 1 또는 2 개의 치환체를 지닐 수 있으며, 이 치환체는 옥소, 히드록시, 할로게노, 시아노, C1-C2시아노알킬, C1-C2알킬, C1-C2-히드록시알킬, C1-C2알콕시, C1-C2알카노일, C1-C2알콕시C1-C3알킬, C1-C2알킬설포닐, C1-C2알킬설포닐C1-C3알킬, C1-C2알콕시카르보닐, C1-C3알킬아미노, 디(C1-C3알킬)아미노, C1-C3알킬아미노C1-C3알킬, 디(C1-C3알킬)아미노C1-C3알킬, C1-C3알킬아미노C1-C3알콕시, 디(C1-C3알킬)아미노C1-C3알콕시 및 기 -(-O-)f(C1-C3알킬)g고리D(여기서, f는 0 또는 1이고, g는 0 또는 1이고, 고리 D는 피롤리디닐, 메틸피페라지닐, 피페리디닐, 아제티디닐, 모르폴리노 및 티오모르폴리노에서 선택된 복소환기임)에서 선택됨];
    7) R29(여기서, R29는 제1항에서 정의된 바와 같음);
    8) C1-C4알킬R29(여기서, R29는 제1항에서 정의된 바와 같음);
    9) 1-R29부트-2-엔-4-일(여기서, R29는 제1항에서 정의된 바와 같음);
    10) 1-R29부트-2-인-4-일(여기서, R29는 제1항에서 정의된 바와 같음);
    11) C1-C3알킬X6R29(여기서, X6및 R29는 제1항에서 정의된 바와 같음);
    12) 1-(R29X7)부트-2-엔-4-일(여기서, X7및 R29는 제1항에서 정의된 바와 같음);
    13) 1-(R29X8)부트-2-인-4-일(여기서, X8및 R29는 제1항에서 정의된 바와 같음);
    14) C2-C3알킬X9C1-C3알킬R29(여기서, X9및 R29는 제1항에서 정의된 바와 같음);
    15) C2-C3알킬X9C1-C3알킬R28(여기서, X9및 R28은 제1항에서 정의된 바와 같음);
    16) 1 이상의 불소 원자로 치환될 수 있거나 비치환될 수 있거나 또는, 히드록시, 플루오로, 아미노, C1-C4알킬아미노, N,N-디(C1-C4알킬)아미노, 아미노설포닐, N-C1-C4알킬아미노설포닐 및 N,N-디(C1-C4알킬)아미노설포닐에서 선택된 1 또는 2 개의 기로 치환될 수 있거나 비치환될 수 있는 C2-C5알케닐;
    17) 1 이상의 불소 원자로 치환될 수 있거나 비치환될 수 있거나 또는, 히드록시, 플루오로, 아미노, C1-C4알킬아미노, N,N-디(C1-C4알킬)아미노, 아미노설포닐, N-C1-C4알킬아미노설포닐 및 N,N-디(C1-C4알킬)아미노설포닐에서 선택된 1 또는 2 개의 기로 치환될 수 있거나 비치환될 수 있는 C2-C5알키닐;
    18) C2-C3알케닐X9C1-C3알킬R28(여기서, X9및 R28은 제1항에서 정의된 바와 같음);
    19) C2-C3알키닐X9C1-C3알킬R28(여기서, X9및 R28은 제1항에서 정의된 바와 같음); 및
    20) C1-C3알킬R54(C1-C3알킬)q(X9)rR55(여기서, X9, q, r, R54및 R55는 제1항에서정의된 바와 같음); 또한 R5X1-내에 임의의 C1-C5알킬, C2-C5알케닐 또는 C2-C5알키닐기는 히드록시, 할로게노 및 아미노에서 선택된 1 이상의 치환체를 지닐 수 있음]을 나타내는 것인 화합물.
  10. 1-(4-플루오로인돌-5-일옥시)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진, 1-(인돌-6-일옥시)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진, 1-(2-메틸인돌-6-일옥시)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진, 4-(4-플루오로-2-메틸인돌-5-일옥시)티에노[3,2-d] 피리미딘 및 1-(4-플루오로-2-메틸인돌-5-일옥시)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진에서 선택된 화합물 또는 이의 염.
  11. 제3항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적 허용염 형태의 화합물.
  12. (a) 하기 화학식 III의 화합물과 하기 화학식 IV의 화합물의 반응 단계,
    (b) 하기 화학식 V의 화합물과 하기 화학식 VI의 화합물의 반응에 의해서, 1 이상의 R2는 R5X1이고, R5는 제1항에서 정의된 바와 같고, X1은 -O-, -S-, -OC(O)- 또는 -NR10-(여기서, R10은 독립적으로 수소, C1-C3알킬 또는 C1-C3알콕시C2-C3알킬을 나타냄)인 것인 화학식 Ib의 화합물 또는 이의 염의 제조 단계,
    (c) 하기 화학식 VII의 화합물과 하기 화학식 VIII의 화합물의 반응에 의해서, 1 이상의 R2는 R5X1이고, R5는 제1항에서 정의된 바와 같고, X1은 -O-, -S-, -OC(O)- 또는 -NR10-(여기서, R10은 수소, C1-C3알킬 또는 C1-C3알콕시C2-C3알킬을 나타냄)인 것인 화학식 Ib의 화합물 또는 이의 염의 제조 단계:
    (d) 하기 화학식 IX의 화합물과 하기 화학식 X의 화합물의 반응에 의해서, 1 이상의 R2는 R5X1이고, X1은 제1항에서 정의된 바와 같고, R5는 C1-C5알킬R62이고, R62는
    1) X10C1-C3알킬[여기서, X10은 -O-, -S-, -SO2-, -NR63C(O)- 또는 -NR64SO2-(여기서, R63및 R64는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소, C1-C3알킬 또는 C1-C3알콕시C2-C3알킬임)를 나타냄];
    2) NR65R66(여기서, R65및 R66은 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소, C1-C3알킬 또는 C1-C3알콕시C2-C3알킬임);
    3) X11C1-C5알킬X5R22[여기서, X11은 -O-, -S-, -SO2-, -NR67C(O)-, -NR68SO2- 또는 -NR69-(여기서, R67, R68, 및 R69는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소, C1-C3알킬 또는 C1-C3알콕시C2-C3알킬임)을 나타내고, X5및 R22는 제1항에서 정의된 바와 같음];
    4) R28(여기서, R28은 제1항에서 정의된 바와 같음);
    5) X12R29(여기서, X12는 -O-, -S-, -SO2-, -NR70C(O)-, -NR71SO2-, 또는 -NR72-(여기서, R70, R71및 R72는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소, C1-C3알킬 또는 C1-C3알콕시C2-C3알킬임)을 나타내고, R29는 제1항에서 정의된 바와 같음); 및
    6) X13C1-C3알킬R29[여기서, X13은 -O-, -S-, -SO2-, -NR73C(O)-, -NR74SO2- 또는 -NR75-(여기서, R73, R74및 R75는 각각 독립적으로 수소, C1-C3알킬 또는 C1-C3알콕시C2-C3알킬을 나타냄)를 나타내고, R29는 제1항에서 정의된 바와 같음];
    7) R29(여기서, R29는 제1항에 정의된 바와 같음);
    8) X13C1-C4알킬R28(여기서, X13및 R28은 제1항에서 정의된 바와 같음); 및
    9) R54(C1-C4알킬)q(X9)rR55(여기서, q, r, X9, R54및 R55는 제1항에서 정의된 바와 같음)기중 하나에서 선택되는 것인 화학식 Ib의 화합물 또는 이의 염의 제조 단계,
    (e) 치환체 (R2)m이 아미노기인 화학식 I의 화합물과 알킬화제의 반응에 의한, 1 이상의 치환체 (R2)m은 -NR76R77이고, R76및 R77중 하나(그리고 다른 하나는 수소임) 또는 모두가 C1-C3알킬인 화학식 Ib의 화합물 또는 이의 염의 제조 단계;
    (f) X1이 -S- 또는 -SO-(X1이 -S02-인 것이 최종 산물에서 필요한 경우)인 해당 화합물로부터의 산화 반응에 의한 X1이 -SO- 또는 -S02-인 화학식 Ib의 화합물 또는 이의 염의 제조 단계;
    그리고, 화학식 Ib의 화합물의 염이 필요한 경우, 얻은 화합물을 산 또는 염기와 반응시켜 소정 염을 얻는 단계
    를 포함하는 화학식 Ib의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법:
    화학식 III
    화학식 IV
    화학식 V
    화학식 VI
    R5-L1
    화학식 VII
    화학식 VIII
    R5-X1-H
    화학식 IX
    (여기서, X1은 제1항에서 정의된 바와 같다.)
    화학식 X
    R62-H
    상기 화학식에서, 고리 C, R1, R2, Rb, R5, m 및 n은 제1항에서 정의된 바와 같고, R62는 상기 정의된 바와 같고, G1, G2, G3, G4및 G5는 모두 -CH-이고, Zb는 제3항에 정의된 바와 같고, L1은 치환 가능 부분이고, s는 0 또는 1이다.
  13. 약학적 허용 부형제 또는 담체와 함께, 제3항에서 정의된 화학식 Ib의 화합물 또는 이의 약학적 허용염을 포함하는 약학적 조성물.
  14. 제1항에서 정의된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염의 유효량을 온혈 동물에 투여하는 것을 포함하는, 치료를 요하는 온혈 동물에서의 항혈관형성 및/또는 혈관 침투성 감소 효과를 생성하는 방법.
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