KR20030028433A - 키랄 모노포스포러스 화합물 - Google Patents

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프리데리케 아겔
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Abstract

본 발명은 키랄 모노포스포러스 화합물을 포함하는 촉매 및 그의 용도, 키랄 모노포스포러스 화합물 자체 및 그의 전구체에 관한 것이다.

Description

키랄 모노포스포러스 화합물 {Chiral Monophosphorus Compounds}
본 발명은 키랄 모노포스포러스 화합물을 포함하는 촉매 및 그의 용도, 키랄 모노포스포러스 화합물 자체 및 그의 전구체에 관한 것이다. 본 발명의 목적을 위해, 키랄 모노포스포러스 화합물은 특히 키랄 모노포스파이트, 모노포스포르아미다이트 및 모노포스포나이트이다.
키랄 모노포스파이트 또는 그의 전이 금속 착물은 비대칭 합성에 사용할 수 있는 것으로 이미 알려져 있다 (참고: A. Alexakis, Tetrahedron Asymmetry, 1997, 8, 3193-3196; C. Claver et al., Chem. Commun., 2000, 2383-2384; W. Chen, J. Xiao, Tetrahedron Letters, 42, 2001, 2897-2899; M. Reetz, G. Mehler, Angew. Chem., 2000, 112, 4047-4049).
비대칭 합성에 있어서 키랄 모노포스포르아미다이트 또는 그의 전이 금속 착물의 사용은 예를 들어, 문헌 (Van den Berg et al., J. Am. Chem. Soc., 2000, 122, 11539-1540, and H. Waldmann, Chem. Eur. J., 2000, 6, 671-675)으로부터 알려져 있고, 키랄 모노포스포나이트의 사용은 문헌 (C. Claver et al., Chem. Commun., 2000, 961-962)으로부터 알려져 있다.
그러나, 이들 문헌으로부터 알려진 모든 키랄 리간드는 2,2'-디히드록시-1,1'-비나프틸 또는 다른 폴리시클릭 디히드록시비스아릴의 기본 골격으로부터 유도한다. 이러한 리간em들의 단점은 전자적 및 입체적 성질을 변화시키는 ep 제한된 치환 기회만을 이용할 수 있다는 점이다. 그러나, 다did한 비대칭 합성 타입에서의 용도 및 많은 기질에의 적용성은 가능한 넓은 범위의 치환이 바람직하게 만든다.
특히 비대칭 수소화에 사용되는 경우 높은 거울상이성질선택성뿐만 아니라 높은 전환률 및 순한 반응 조건 내지 알맞은 반응 조건을 제공하는 촉매를 개발할 필요성이 있다.
본 발명자들은 하기 화학식 I의 키랄 모노포스포러스 화합물 또는 이를 기재로 한 촉매가 비대칭 합성에 특히 적합하다는 것을 발견하였다.
<화학식 I>
상기 식에서,
R1은 비치환 또는 치환 1,1'-비페닐-2,2'-디일 라디칼이고, R2는 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 알콕시, 치환 또는 비치환아릴옥시 및 3급 아미노로 구성된 군으로부터 선택되는 라디칼이다.
R2는 바람직하게는 치환 또는 비치환 알콕시, 치환 또는 비치환 아릴옥시 또는 3급 아미노이고, 특히 바람직하게는 치환 또는 비치환 알콕시 또는 치환 또는 비치환 아릴옥시이다.
비치환 또는 치환 아릴은 예를 들어, 바람직하게는 치환되어 있지 않거나, 또는 불소, 염소, 브롬, 옥소, 히드록시, 비치환 또는 치환 아릴, C1-C6-알콕시 (예컨대, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 또는 n-프로폭시, n-부톡시 또는 tert-부톡시), 1급, 2급 또는 3급 아미노, 시아노 또는 카르복실 기 또는 그의 유도체로 적어도 부분 치환된 비분지쇄, 분지쇄, 시클릭 또는 비시클릭 C1-C18-알킬 라디칼이다. 카르복실기 유도체의 예는 에스테르, 아미드 및 염이다.
비치환 또는 치환 알킬은 특히 바람직하게는, 치환되어 있지 않거나, 또는 불소, 옥소, 히드록시, 메톡시, 에톡시, 페닐, 2-메톡시페닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디이소프로필아미노, 시아노 또는 카르복실기, 그의 나트륨 또는 칼륨 염 또는 그의 메틸 또는 에틸 에스테르 또는 그의 아미드, 디메틸아미드 또는 디에틸아미드로 적어도 부분 치환된 분지쇄, 시클릭 또는 비시클릭 C3-C12-알킬 라디칼이다.
비치환 또는 치환 알킬은 매우 특히 바람직하게는 이소프로필, tert-부틸, 시클로헥실, 1-부틸, 2-부틸, 2-에틸헥스-1-일, 벤질, 2-메톡시벤질, 2-피리딜메틸, 1-페닐에틸이다.
비치환 또는 치환 알콕시는 예를 들어 바람직하게는, 치환되어 있지 않거나, 또는 불소, 염소, 브롬, 옥소, 자유 또는 보호 히드록시, C1-C6-알콕시 (예컨대, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 또는 n-프로폭시, n-부톡시 또는 tert-부톡시), 치환 또는 비치환 C6-C10-아릴 (예컨대, 페닐 또는 2-피리딜), 1급, 2급 또는 3급 아미노, 시아노 또는 카르복실 기 또는 그의 유도체로 적어도 부분 치환된 비분지쇄, 분지쇄, 시클릭 또는 비시클릭 C1-C18-알콕시 라디칼이다.
비치환 또는 치환 알콕시는 특히 바람직하게는, 치환되어 있지 않거나, 또는 불소, 염소, 자유 또는 보호 히드록시, 치환 또는 비치환 페닐, 2-피리딜, C1-C6-알콕시 (예컨대, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, n-프로폭시, n-부톡시 또는 tert-부톡시), C1-C6-디알킬아미노, C1-C6-알킬카르보닐아미노, 벤조일아미노, 4-메틸페닐술포닐아미노, 이미다졸릴, 프탈이미딜, C1-C6-알킬옥시카르보닐, C1-C4-디알킬아미노카르보닐로 적어도 부분 치환된 비분지쇄, 분지쇄, 시클릭 또는 비시클릭 C2-C12-알콕시 라디칼이다.
비치환 또는 치환 알콕시는 보다 더 특히 바람직하게는 치환되어 있지 않거나, 또는 불소, 염소, 자유 또는 보호 히드록시, 일치환, 이치환 또는 비치환 페닐, 2-피리딜, C1-C4-디알킬아미노, C1-C4-알킬카르보닐아미노, 벤조일아미노, 4-메틸페닐-술포닐아미노, 이미다졸릴, 프탈이미딜, C1-C4-알킬옥시카르보닐, C1-C4-디알킬아미노카르보닐, C1-C4-알콕시 (예컨대, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, n-프로폭시, n-부톡시 또는 tert-부톡시)로 적어도 부분 치환된 비분지쇄, 분지쇄, 시클릭 또는 비시클릭 C2-C6-알콕시 라디칼이다.
비치환 또는 치환 알콕시는 훨씬 더욱 바람직하게는 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 시클로헥실록실, 페녹시, (R)-1-페닐에톡시 또는 (S)-1-페닐에톡시이다.
치환 또는 비치환 아릴은 예를 들어 바람직하게는, 6 내지 18개의 골격 탄소 원자를 갖는 카르보시클릭 방향족 라디칼 또는 5 내지 18개의 골격 탄소 원자를 갖는 헤테로방향족 라디칼인데, 여기서, 고리 당 0 내지 3개의 골격 탄소 원자, 그러나 총 분자 중에서 적어도 하나의 골격 탄소 원자는 질소, 황 및 산소로 구성된 군으로부터 선택되는 헤테로원자로 교체될 수 있다. 또한, 카르보시클릭 방향족 라디칼 또는 헤테로방향족 라디칼은 자유 또는 보호 히드록시, 요오드, 브롬, 염소, 불소, 시아노, 자유 또는 보호 포르밀, C1-C12-알킬 (예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, tert-부틸, 시클로헥실, n-헥실, n-옥틸 또는 이소옥틸), C6-C12-아릴 (예컨대, 페닐), 트리(C1-C6-알킬)실록실 (예컨대, 트리메틸실록실, 트리에틸실록실 또는 트리-n-부틸실록실), 하기 화학식 II의 라디칼 및 하기 화학식 IIIa 및 IIIb의 라디칼로 구성된 군으로부터 선택되는 고리 당 5개 이하의 동일한 또는 상이한 치환체로 치환될 수 있다.
<화학식 II>
A-B-D-E
<화학식 IIIa>
A-E
<화학식 IIIb>
A-COX
상기 식 중, 서로 독립적으로
A는 부재하거나 메틸렌, 1,2-에틸렌, 1,1-에틸렌, 1,3-프로필렌, 1,2-프로필렌, 1,4-누틸렌 또는 2,3-부틸렌이고,
B는 부재하거나 산소, 황 또는 NR3이고
상기 R3는 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, tert-부틸, 시클로헥실, n-헥실, n-옥틸 또는 이소옥틸과 같은 C1-C16-알킬, 또는 페닐, 2-톨릴, 3-톨릴 또는 4-톨릴과 같은 C6-C10-아릴이고,
D는 카르보닐기이고,
E는 R4, OR4, NHR5또는 N(R5R6)2이고,
상기 R4는 C1-C12-알킬, C6-C10-아릴이고,
R5및 R6는 각각 서로 독립적으로 C1-C8-알킬 또는 C6-C10-아릴이거나, 또는 N(R5R6)2잔기는 시클릭 아미노 라디칼이다.
X는 OH, NH2또는 OM이고,
상기 M은 알칼리 금속 이온, 알칼리성 토금속 이온의 절반 등가물, 암모늄 이온 또는 유기 암모늄 이온이다.
6 내지 18개의 골격 탄소 원자를 갖는 카르보시클릭 방향족 라디칼의 예는 페닐, 나프틸, 페난트레닐, 안트라세닐 또는 플루오레닐이고, 고리 당 0 내지 3개의 골격 탄소 원자, 그러나 총 분자 중에서 적어도 하나의 골격 탄소 원자가 질소, 황 및 산소로 구성된 군으로부터 선택되는 헤테로원자로 교체될 수 있는, 5 내지 18개의 골격 탄소 원자를 갖는 헤테로방향족 라디칼은 예를 들어, 피리디닐, 옥사졸릴, 티에닐, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 디벤조푸라닐, 디벤조티에닐, 푸라닐, 인돌릴, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미디닐, 트리아졸릴 또는 퀴놀리닐이다.
본 발명의 목적을 위해, 보호 포르밀은 비시클릭 또는 시클릭일 될 수 있는 아미날, 아세탈 또는 혼합 아미날-아세탈로 전환됨으로써 보호되는 포르밀 라디칼이다.
본 발명의 목적을 위해, 보호 히드록시는 아세탈, 카르보네이트, 카르바메이트 또는 카르복실레이트로 전환됨으로써 보호되는 히드록시 라디칼이다. 예로는 테트라히드로피라닐 부가물, 벤질옥시카르보닐, 알릴옥시카르보닐 또는 tert-부틸옥시카르보닐 유도체로의 전환이 있다.
치환 또는 비치환 아릴옥시는 예를 들어, 바람직하게는 하기 화학식 IV의 라디칼이다.
<화학식 IV>
-O-Ar
상기 식 중, Ar은 치환 또는 비치환 아릴에 대해 상기 지재한 바와 동일한 가장 넓은 의미를 갖는다.
비치환 또는 치환 아릴옥시는 특히 바람직하게는 상기 화학식 IV의 라디칼인데, 여기서, Ar은 자유 또는 보호 히드록시, 브롬, 염소, 불소, 시아노, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헥실, 페닐, 벤질, C1-C12-퍼플루오로알킬 (예컨대, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸) 및 화학식 II, IIIa 및 IIIb의 치환체로 구성된 군으로부터 선택되는 고리 당 0 내지 3개의 추가 치환체로 치환될 수 있는 페닐, 나프틸, 안트라세닐, 페난트레닐, 피리디닐, 피라지닐, 피리다지닐 또는 피리미디닐이고, 이 때 화학식 II, IIIa 및 IIIb의 치환체 각각의 경우, 서로 독립적으로 A는 부재하거나 메틸렌이고, B는 부재하거나 산소 또는 NR3이고, R3는 수소, 메틸 또는 에틸이고, D는 카르보닐기이고, E는 R4, OR4, NHR5또는 NR5R6이고, R4는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, tert-부틸, 벤질, 2-히드록시에틸, 트리플루오로메틸 또는 페닐이고, R5및 R6는 각각 서로 독립적으로 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 벤질, 2-히드록시에틸 또는 페닐이거나, NR5R6잔기는 모르폴리닐, 피페리디닐 또는 피롤리디닐이고, X는 OH, NH2또는 OM이고, M은 나트륨, 칼륨 또는 암모늄 이온이다.
비치환 또는 치환 아릴옥시는 특히 더욱 바람직하게는 화학식 IV의 라디칼인데, 이 때, Ar은 불소, 염소, 시아노, 메톡시, 메틸, 에틸, 페닐, 트리플루오로메틸, 및 화학식 II, IIIa 및 IIIb의 라디칼로 구성된 군으로부터 선택되는 0 내지 2개의 추가 치환체로 치환된 페닐이고, 여기서 화학식 II, IIIa 및 IIIb의 라디칼에서 A 및 B는 부재하고, D는 카르보닐기이고, E는 R4또는 OR4이고, R4는 메틸, 에틸 또는 페닐이다.
비치환 또는 치환 아릴옥시는 훨씬 더욱 바람직하게는 페녹시, 2,4-디메틸페녹시, 3,5-디메틸페녹시, 3,5-비스(트리플루오로메틸)페녹시, 4-메틸페녹시, 3-메틸페녹시, 3-메톡시페녹시, 4-메톡시페녹시, 2-메톡시페녹시, 2-메틸페녹시, 2,4-디클로로페녹시, 2-에톡시카르보닐페닐, 2-메톡시카르보닐, 2-아세틸페닐, 4-아세틸페닐 또는 2,6-디메틸페녹시이다.
3급 아미노는 예를 들어, 알킬아릴아미노, 디알킬아미노 또는 디아릴아미노이고, 바람직하게는 디알킬아미노 또는 디아릴아미노이다. 시클릭 아미노 라디칼도 본 발명에서 고려된다.
3급 아미노의 바람직한 예는 디(치환 또는 비치환(C1-C12-알킬)아미노, 예컨대, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디이소프로필아미노, 디-n-부틸아미노, 디-(R)-페닐에틸아미노, 디-(S)-페닐에틸아미노, 디벤질아미노 및 디(치환 또는 비치환 C6-C10-아릴)아미노, 예컨대, 디페닐아미노, 디-(p-톨릴)아미노 또는 시클릭 아미노 라디칼, 예를 들어, R,R-디메틸피롤리디노, S,S-디메틸피롤리디노, 모르폴리노, 피페리디노, 테트라메틸피페리디노이다.
R1은 예를 들어 바람직하게는, 하기 화학식 VI의 비치환 또는 치환 1,1'-비페닐-2,2'-디일 라디칼이다.
<화학식 VI>
상기 식에서, 라디칼 R7, R8, R9및 R10은 불소, 염소, 브롬, 치환 또는 비치환 보호 히드록시, 치환 또는 비치환 C1-C6-알킬, 비치환 또는 치환 C1-C6-알콕시, 비치환 또는 치환 C1-C6-알킬티오, 시아노, 자유 또는 보호 포르밀, 비치환 또는 치환 C6-C12-아릴, 트리(C1-C6-알킬)실록실, 하기 화학식 II의 라디칼 및 상기 기재한 바와 같은 가장 넓은 의미를 갖는 화학식 IIIa 및 IIIb의 라디칼로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다.
<화학식 II>
A-B-D-E
상기 식에서, 서로 독립적으로
A는 부재하거나 C1-C8-알킬렌 라디칼이고,
B는 부재하거나 산소, 황 또는 NR3이고,
상기 R3는 수소, C1-C16-알킬 또는 C6-C10-아릴이고,
D는 카르보닐기이고,
E는 R4, OR4, NHR5또는 NR5R6이고,
상기 R4는 C1-C12-알킬 또는 C6-C10-아릴이고,
R5및 R6는 각각 서로 독립적으로 C1-C8-알킬 또는 C6-C10-아릴이거나, NR5R6잔기는 시클릭 아미노 라디칼이다.
2개의 라디칼 R10은 가교를 형성할 수도 있다. 본 발명은 2개의 라디칼 R10이 서로 키랄이거나 함께 키랄 및 가교인 경우도 포함한다.
또한, 상기 2개의 라디칼은 비방향족 고리를 형성할 수도 있다.
R1은 특히 바람직하게는 라디칼 R7, R8, R9및 R10이 불소, 염소, 브롬, 자유 또는 보호 히드록시, 치환 또는 비치환 C1-C4-알킬, 비치환 또는 치환 C1-C4-알콕시, 비치환 또는 치환 C1-C4-알킬티오, 시아노, C6-아릴, 트리(C1-C4-알킬)실록실, 하기 화학식 II의 라디칼 및 상기 기재한 바와 같은 가장 넓은 의미를 갖는 화학식 IIIa 및 IIIb의 라디칼로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 것인 화학식 VI의 비치환 또는 치환 1,1'-비페닐-2,2'-디일 라디칼이다.
<화학식 II>
A-B-D-E
상기 식에서, 서로 독립적으로
A는 부재하거나 C1-C4-알킬렌 라디칼이고,
B는 부재하거나 산소 또는 NR3이고,
상기 R3는 수소, C1-C6-알킬 또는 C6-C10-아릴이고,
D는 카르보닐기이고,
E는 R4, OR4, NHR5또는 NR5R6이고,
상기 R4는 C1-C6-알킬 또는 C6-C10-아릴이고,
R5및 R6는 각각 서로 독립적으로 C1-C4-알킬 또는 C6-아릴이거나, NR5R6잔기는 시클릭 아미노 라디칼이다.
2개의 라디칼 R10은 가교를 형성할 수도 있다. 이러한 방식으로 형성된 가교는 바람직하게는 예를 들어, 하기 화학식 VII의 가교이다.
<화학식 VII>
-O-G1-K-G2-O-
상기 식에서, G1및 G2는 각각 서로 독립적으로 부재하거나 카르보닐기 또는카르보닐아미노기일 수 있고,
K는 비치환 또는 치환 C2-C6-알킬렌쇄일 수 있다.
R1은 특히 더욱 바람직하게는 라디칼 R7, R8, R9및 R10이 불소, 염소, 브롬, 자유 또는 보호 히드록시, 치환 또는 비치환 C1-C4-알킬, 비치환 또는 치환 C1-C4-알콕시, 하기 화학식 II의 라디칼 및 상기 기재한 바와 같은 가장 넓은 의미를 갖는 화학식 IIIa 및 IIIb의 라디칼로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 것인 화학식 VI의 비치환 또는 치환 1,1'-비페닐-2,2'-디일 라디칼이다.
<화학식 II>
A-B-D-E
상기 식에서, 서로 독립적으로
A는 부재하고,
B는 부재하거나 산소이고,
D는 카르보닐기이고,
E는 R4, OR4, NHR5또는 NR5R6이고,
상기 R4는 C1-C4-알킬 또는 C6-C10-아릴이고,
R5및 R6는 각각 서로 독립적으로 C1-C4-알킬이거나, 또는 NR5R6잔기는 시클릭 아미노 라디칼이다.
2개의 라디칼 R10은 G가 부재하거나 카르보닐기 또는 카르보닐아미노기인 화학식 VII의 가교이다.
K는 비치환 또는 치환 C2-C4-알킬렌쇄이다.
R1은 보다 더 바람직하게는 하기 라디칼들 중 하나이거나, 하기 화학식 VIII의 라디칼이다.
<화학식 VIII>
상기 식 중,
G1-K-G2는 함께 (R)-1,2-프로판디일, (S,S)-1,2-시클로헥산디일, (R,R)-1,2-시클로헥산디일, 1,2-에탄디일, 1,3-프로판디일, 1,4-부탄디일 또는 1,4-디옥소부탄디일이다.
이러한 면에서, R1의 상기 바람직한 의미와 R2의 상기 바람직한 의미의 임의의 조합이 본 발명에 포함된다고 지적할 수 있다.
본 발명은 순수한 형태 또는 입체이성질체 화합물들의 임의의 혼합물, 예를 들어, 라세미체 또는 디아스테레오머 혼합물의 형태 둘 다로 화학식 I의 키랄 모노포스포러스 화합물의 모든 입체이성질체 화합물들을 포함한다.
화학식 I의 바람직한 화합물은
(S)-5,5'-디클로로-6,6'-디메톡시-1,1'-비페닐-2,2'-디일 이소프로필 포스파이트,
(R)-5,5'-디클로로-6,6'-디메톡시-1,1'-비페닐-2,2'-디일 이소프로필 포스파이트,
(R)-5,5'-디클로로-6,6'-디메톡시-1,1'-비페닐-2,2'-디일 (R)-1-페닐에틸 포스파이트,
(R)-5,5'-디클로로-6,6'-디메톡시-1,1'-비페닐-2,2'-디일 (S)-1-페닐에틸 포스파이트,
(S)-5,5'-디클로로-6,6'-디메톡시-1,1'-비페닐-2,2'-디일 (R)-1-페닐에틸 포스파이트,
(S)-5,5'-디클로로-6,6'-디메톡시-1,1'-비페닐-2,2'-디일 (S)-1-페닐에틸 포스파이트,
(S)-5,5'-디클로로-6,6'-디메톡시-1,1'-비페닐-2,2'-디일 시클로헥실 포스파이트,
(R)-5,5'-디클로로-6,6'-디메톡시-1,1'-비페닐-2,2'-디일 시클로헥실 포스파이트,
(S)-5,5'-디클로로-6,6'-디메톡시-1,1'-비페닐-2,2'-디일 페닐 포스파이트,
(R)-5,5'-디클로로-6,6'-디메톡시-1,1'-비페닐-2,2'-디일 페닐 포스파이트,
(S)-5,5'-디클로로-6,6'-디메톡시-1,1'-비페닐-2,2'-디일 2,6-디메틸페닐 포스파이트,
(R)-5,5'-디클로로-6,6'-디메톡시-1,1'-비페닐-2,2'-디일 2,6-디메틸페닐 포스파이트,
(S)-5,5',6,6'-테트라메틸-3,3'-비스(tert-부틸)-1,1'-비페닐-2,2'-디일 이소프로필 포스파이트,
(R)-5,5',6,6'-테트라메틸-3,3'-비스(tert-부틸)-1,1'-비페닐-2,2'-디일 이소프로필 포스파이트,
(S)-5,5',6,6'-테트라메틸-3,3'-비스(tert-부틸)-1,1'-비페닐-2,2'-디일 (rac)-1-페닐에틸 포스파이트,
(R)-5,5',6,6'-테트라메틸-3,3'-비스(tert-부틸)-1,1'-비페닐-2,2'-디일 (rac)-1-페닐에틸 포스파이트,
(S)-5,5',6,6'-테트라메틸-3,3'-비스(tert-부틸)-1,1'-비페닐-2,2'-디일 (S)-1-페닐에틸 포스파이트,
(R)-5,5',6,6'-테트라메틸-3,3'-비스(tert-부틸)-1,1'-비페닐-2,2'-디일 (S)-1-페닐에틸 포스파이트,
(S)-5,5',6,6'-테트라메틸-3,3'-비스(tert-부틸)-1,1'-비페닐-2,2'-디일 (R)-1-페닐에틸 포스파이트,
(R)-5,5',6,6'-테트라메틸-3,3'-비스(tert-부틸)-1,1'-비페닐-2,2'-디일 (R)-1-페닐에틸 포스파이트,
(S)-5,5',6,6'-테트라메틸-3,3'-비스(tert-부틸)-1,1'-비페닐-2,2'-디일 디페닐메틸 포스파이트,
(R)-5,5',6,6'-테트라메틸-3,3'-비스(tert-부틸)-1,1'-비페닐-2,2'-디일 디페닐메틸 포스파이트,
(S)-5,5',6,6'-테트라메틸-3,3'-비스(tert-부틸)-1,1'-비페닐-2,2'-디일 메틸 포스파이트,
(R)-5,5',6,6'-테트라메틸-3,3'-비스(tert-부틸)-1,1'-비페닐-2,2'-디일 메틸 포스파이트,
(S)-5,5',6,6'-테트라메틸-3,3'-비스(tert-부틸)-1,1'-비페닐-2,2'-디일 2,6-디메틸페닐 포스파이트,
(R)-5,5',6,6'-테트라메틸-3,3'-비스(tert-부틸)-1,1'-비페닐-2,2'-디일 2,6-디메틸페닐 포스파이트,
(S)-5,5',6,6'-테트라메틸-3,3'-비스(tert-부틸)-1,1'-비페닐-2,2'-디일 2,6-디이소프로필페닐 포스파이트,
(R)-5,5',6,6'-테트라메틸-3,3'-비스(tert-부틸)-1,1'-비페닐-2,2'-디일 2,6-디이소프로필페닐 포스파이트,
(S)-5,5',6,6'-테트라메틸-3,3'-비스(tert-부틸)-1,1'-비페닐-2,2'-디일 페닐 포스파이트,
(R)-5,5',6,6'-테트라메틸-3,3'-비스(tert-부틸)-1,1'-비페닐-2,2'-디일 페닐 포스파이트,
(S)-5,5',6,6'-테트라메틸-3,3'-비스(tert-부틸)-1,1'-비페닐-2,2'-디일 에틸 포스파이트,
(R)-5,5',6,6'-테트라메틸-3,3'-비스(tert-부틸)-1,1'-비페닐-2,2'-디일 에틸 포스파이트,
(S)-5,5',6,6'-테트라메틸-3,3'-비스(tert-부틸)-1,1'-비페닐-2,2'-디일 4-tert-부틸-페닐 포스파이트, 및
(R)-5,5',6,6'-테트라메틸-3,3'-비스(tert-부틸)-1,1'-비페닐-2,2'-디일 4-tert-부틸-페닐 포스파이트이다.
본 발명의 키랄 모노포스포러스 화합물은 그 자체로 공지된 방식으로 제조할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은, 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 또는 하기 화학식 IX의 출발 디올의 탈양성자화 이후에 하기 화학식 IX의 디올을 하기 화학식 X의 활성화된 포스핀과 함께 반응시켜 제조할 수 있다.
<화학식 IX>
HO-R1-OH
상기 식에서, R1은 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
<화학식 X>
(Akt)nP(R2)3-n
상기 식에서,
Akt는 염소, 브롬, 요오드, 디알킬아미노, 예를 들어 디메틸아미노 또는 디에틸아미노이고,
R2는 화학식 I에서 정의된 바와 같으며,
n은 2 또는 3이다.
Akt는 바람직하게는 염소, 디메틸아미노 또는 디에틸아미노, 특히 바람직하게는 염소이다.
n이 3인 경우, 하기 화학식 XI의 화합물을 먼저 중간체로서 제조하고, 추가의 단계에서 이를 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 또는 미리 탈양성자화한 후에 하기 화학식 XII의 화합물과 함께 반응시켜 화학식 I의 키랄 모노포스포러스 화합물을 얻을 수 있다.
<화학식 XI>
상기 식에서, R1및 Akt는 상기 정의된 바와 같다.
<화학식 XII>
H-R11
상기 식에서, R11은 치환 또는 비치환 알콕시, 치환 또는 비치환 아릴옥시, 및 2급 또는 3급 아미노로 이루어진 군으로부터 선택되는 라디칼이며, 이들 라디칼은 R1에서 정의된 바와 같다.
화학식 XI의 화합물은 마찬가지로 본 발명에 포함된다.
입체이성질체의 분리는, 예를 들어 적합한 키랄성의 거울상이성질체상 풍부한 보조제, 예를 들어 키랄성의 거울상이성질체상 순수한 아민과의 공동결정화에 의해 화학식 VI의 비페닐 화합물을 거울상이성질체로 분리함으로써 수행할 수 있다. 유사하게, 거울상이성질체상 순수한 화학식 VI의 비페놀의 분리는 먼저 입체이성질체 혼합물을 적합한 활성화 인 화합물, 예를 들어 PCl3또는 P(NMe2)3(문헌 (K. Sasse, Methoden der Organischen Chemie, Houben-Weyl, Georg Thieme Verlag, 1964, Vol. XII/2, 4th edition, 5-130) 참조)와 함께 반응시키고, 이 생성물을 거울상이성질체상 순수한 알코올, 예를 들어 메탄올과 추가로 반응시킴으로써 통상의 방식으로 분리될 수 있는 디아스테레오머 포스파이트를 제조한 다음, 절단하여 거울상이성질체상 풍부한 화학식 VI의 비페놀을 얻음으로써 수행될 수 있다. 또한, 화학식 VI의 화합물 및 화학식 I의 화합물은 키랄성 고정상에서의 크로마토그래피에 의해 이들의 거울상이성질체로 분리할 수 있다. 또한, 거울상이성질체상 순수한 화학식 VI의 비페닐 화합물은 문헌 (T.Harada et al. (Organic Letters, 2000, Vol.2, p.1319))의 방법과 유사한 방법을 이용하여 거울상이성질체상 순수한 비셀렉트로필 (biselectrophile) 및 치환된 2,2',6,6'-테트라히드록시-1,1'-비페닐과 반응시켜 얻을 수 있다.
본 발명에는 또한 화학식 I의 신규 키랄성 모노포스포러스 화합물의 전이 금속 착물을 포함하는 촉매가 포함된다. 이들 촉매는 구체적으로, 루테늄, 오스뮴, 코발트, 로듐, 이리듐, 니켈, 팔라듐, 백금 및 구리의 전이 금속 착물, 바람직하게는 루테늄, 로듐, 이리듐, 니켈, 팔라듐, 백금 및 구리의 전이 금속 착물이다.
촉매로서, 예를 들어 단리된 전이 금속 착물 또는 화학식 I의 키랄성 모노포스포러스 화합물 및 금속 화합물로부터 생성되는 전이 금속 착물을 사용할 수 있다.
촉매로는 화학식 I의 키랄성 모노포스포러스 화합물 및 1종 이상의 금속 화합물로부터 생성된 전이 금속 착물을 사용하는 것이 바람직하다.
적합한 금속 화합물의 예로는 바람직하게는 하기 화학식 XIIIa의 금속 화합물, 하기 화학식 XIIIb의 금속 화합물, 하기 화학식 XIIIc의 금속 화합물, 하기 화학식 XIIId의 금속 화합물, 또는 하기 화학식 XIIIe의 금속 화합물이 있다.
<화학식 XIIIa>
M(Y1)p
상기 식에서,
M은 루테늄, 로듐, 이리듐, 니켈, 팔라듐, 백금 또는 구리이고,
Y1은 염소, 브롬, 아세테이트, 니트레이트, 메탄술포네이트, 트리플루오로메탄술포네이트 또는 아세틸아세토네이트이고,
p는 루테늄, 로듐 및 이리듐의 경우 3이고, 니켈, 팔라듐 및 백금의 경우 2이며, 구리의 경우는 1이다.
<화학식 XIIIb>
M(Y2)pB1 2
상기 식에서,
M은 루테늄, 로듐, 이리듐, 니켈, 팔라듐, 백금 또는 구리이고,
Y2는 염소, 브롬, 아세테이트, 메탄술포네이트, 트리플루오로메탄술포네이트, 테트라플루오로보레이트, 헥사플루오로포스페이트, 퍼클로레이트, 헥사플루오로안티모네이트, 테트라(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)보레이트 또는 테트라페닐보레이트이고,
p는 로듐 및 이리듐의 경우 1이고, 니켈, 팔라듐, 백금 및 루테늄의 경우 2이며, 구리의 경우는 1이다.
B1은 각각 C2-C12-알켄, 예를 들어 에틸렌 또는 시클로옥텐, 또는 니트릴, 예를 들어 아세토니트릴, 벤조니트릴 또는 벤질니트릴이거나, B1 2잔기는 (C4-C12)-디엔, 예를 들어 노르보르나디엔 또는 1,5-시클로옥타디엔이다.
<화학식 XIIIc>
[MB2Y1 2]2
상기 식에서,
M은 루테늄이고,
B2는 아릴 라디칼, 예를 들어 시멘, 메시틸, 페닐 또는 시클로옥타디엔, 노르보르나디엔 또는 메틸알릴이다.
<화학식 XIIId>
Mep[M(Y3)4]
상기 식에서,
M은 팔라듐, 니켈, 이리듐 또는 로듐이고,
Y3는 염소 또는 브롬이고,
Me는 리튬, 나트륨, 칼륨, 암모늄 또는 유기 암모늄이고,
p는 로듐 및 이리듐의 경우 3이며, 니켈, 팔라듐 및 백금의 경우는 2이다.
<화학식 XIIIe>
[M(B3)2]An
상기 식에서,
M은 이리듐 또는 로듐이고,
B3는 (C4-C12)-디엔, 예를 들어 노르보르나디엔 또는 1,5-시클로옥타디엔이며,
An은 배위결합되지 않거나 약하게 배위결합된 음이온, 예를 들어 메탄술포네이트, 트리플루오로메탄술포네이트, 테트라플루오로보레이트, 헥사플루오로포스페이트 퍼클로레이트, 헥사플루오로안티모네이트, 테트라(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)보레이트 또는 테트라페닐보레이트이다.
다른 적합한 금속 화합물로는 예를 들어 Ni(1,5-시클로옥타디엔)2, Pd2(디벤질리덴아세톤)3, Pd[PPh3]4, 시클로펜타디에닐2Ru, Rh(acac)(CO)2, Ir(피리딘)2(1,5-시클로옥타디엔), Cu(페닐)Br, Cu(페닐)Cl, Cu(페닐)I, Cu(PPh3)2Br, [Cu(CH3CN)4]BF4및 [Cu(CH3CN)4]PF6또는 다핵성 가교 착물, 예를 들어 [Rh(1,5-시클로옥타디엔)Cl]2및 [Rh(1,5-시클로옥타디엔)Br]2, [Rh(에텐)2Cl]2, [Rh(시클로옥텐)2Cl]2가 있다.
하기 금속 화합물을 사용하는 것이 바람직하다.
[Rh(COD)Cl]2, [Rh(COD)2Br], [Rh(COD)2]ClO4, [Rh(COD)2]BF4, [Rh(COD)2]PF6,[Rh(COD)2]OTf, [Rh(COD)2]BAr4(Ar = 3,5-비스트리플루오로메틸페닐) [Rh(COD)2]SbF6RuCl2(COD), [(시멘)RuCl2]2, [(벤젠)RuCl2]2, [(메시틸)RuCl2]2, [(시멘)RuBr2]2, [(시멘)RuI2]2, [(시멘)Ru(BF4)2]2, [(시멘)Ru(PF6)2]2, [(시멘)Ru(BAr4)2]2, (Ar = 3,5-비스트리플루오로메틸페닐), [(시멘)Ru(SbF6)2]2, [Ir(cod)2Cl]2, [Ir(COD)2]PF6, [Ir(COD)2]ClO4, [Ir(COD)2]SbF6, [Ir(COD)2]BF4, [Ir(COD)2]OTf, [Ir(COD)2]BAr4(Ar = 3,5-비스트리플루오로메틸페닐), RuCl3, NiCl2, RhCl3, PdCl2, PdBr2, Pd(OAc)2, Pd2(디벤질리덴아세톤)3, Pd(아세틸아세토네이트)2, CuOTf, CuI, CuCl, Cu(OTf)2, CuBr, CuI, CuBr2, CuCl2, CuI2, [Rh(nbd)Cl]2, [Rh(nbd)2Br], [Rh(nbd)2]ClO4, [Rh(nbd)2]BF4, [Rh(nbd)2]PF6, [Rh(nbd)2]OTf, [Rh(nbd)2]BAr4(Ar = 3,5-비스트리플루오로메틸페닐) [Rh(nbd)2]SbF6RuCl2(nbd), [Ir(nbd)2]PF6, [Ir(nbd)2]ClO4, [Ir(nbd)2]SbF6[Ir(nbd)2]BF4, [Ir(nbd)2]OTf, [Ir(nbd)2]BAr4(Ar = 3,5-비스트리플루오로메틸페닐), Ir(피리딘)2(nbd), [Ru(DMSO)4Cl2], [Ru(CH3CN)4Cl2], [Ru(PhCN)4Cl2], [Ru(COD)Cl2]n, [Ru(COD)(메탈릴)2], [Ru(아세틸아세토네이트)3].
Rh(COD)2트리플루오로메탄술포네이트, Rh(nbd)2PF6및 Rh(nbd)2BF4가 보다 더 바람직하다.
금속 화합물의 양은 사용되는 화학식 I의 키랄성 모노포스포러스 화합물을 기준으로 예를 들어 25 내지 200 몰%, 바람직하게는 30 내지 100 몰%, 보다 더 바람직하게는 40 내지 60 몰%, 매우 특히 바람직하게는 45 내지 55 몰%로 사용될 수 있다.
동일 반응계에서 생성되는 전이 금속 착물 또는 단리된 전이 금속 착물을 포함하는 촉매는 키랄 화합물을 제조하는 공정에 사용하기에 특히 적합하다.
촉매는 바람직하게는 비대칭 1,4-부가반응, 비대칭 히드로포르밀화, 비대칭 히드로시안화, 비대칭 헤크 (Heck) 반응 및 비대칭 수소화, 특히 바람직하게는 비대칭 수소화에 사용된다.
바람직한 비대칭 수소화는 예를 들어 프로키랄 C=C 결합, 예를 들어 프로키랄 엔아민, 올레핀, 에놀 에테르, C=0 결합, 예를 들어 프로키랄 케톤, 및 C=N 결합, 예를 들어 프로키랄 이민의 수소화이다. 특히 바람직한 비대칭 수소화는 프로키랄 엔아민 및 올레핀의 수소화이다.
사용되는 금속 화합물 또는 사용되는 전이 금속 착물의 양은 사용되는 기질을 기준으로 예를 들어 0.001 내지 5 몰%, 바람직하게는 0.001 내지 0.5 몰%, 보다 더 바람직하게는 0.001 내지 0.1 몰%, 매우 특히 바람직하게는 0.001 내지 0.008 몰%일 수 있다.
바람직한 실시양태에서, 비대칭 수소화는 예를 들어 동일 반응계에서 적합한 용매의 존재 또는 부재하에 금속 화합물 및 화학식 I의 키랄성 모노포스포러스 화합물로부터 촉매를 생성시키고, 기질을 첨가하고, 반응 온도에서 수소 압력하에 반응 혼합물을 위치시켜 수행할 수 있다.
비대칭 수소화를 위한 금속 화합물로는, 하기 화학식 XIIIe의 화합물 또는 이핵성 착물, 예를 들어 [Rh(1,5-시클로옥타디엔)Cl]2및 [Rh(1,5-시클로옥타디엔)Br]2, [Rh(에텐)2Cl]2, [Rh(시클로옥텐)2Cl]2를 사용하는 것이 바람직하다.
<화학식 XIIIe>
[M(B3)2]An
상기 식에서,
M은 로듐이고,
B3는 (C4-C12)-디엔, 예를 들어 노르보르나디엔 또는 1,5-시클로옥타디엔이며,
An은 배위결합되지 않거나 약하게 배위결합된 음이온, 예를 들어 메탄술포네이트, 트리플루오로메탄술포네이트, 테트라플루오로보레이트, 헥사플루오로포스페이트, 퍼클로레이트, 헥사플루오로안티모네이트, 헥사클로로안티모네이트, 테트라-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)보레이트 또는 테트라페닐보레이트이다.
비대칭 수소화에 특히 바람직한 금속 화합물은 [Rh(1,5-시클로옥타디엔)2]BF4, [Rh(1,5-시클로옥타디엔)2]PF6,[Rh(노르보르나디엔)2]PF6및 [Rh(노르보르나디엔)2]BF4이다.
특히 바람직한 실시양태에서, 금속 화합물 및 모노포스포러스 화합물은 베이킹된 유리 오토클레이브에서 탈기된 용매중에 용해된다. 혼합물을 약 5분 동안 교반하고, 이어서 탈기된 용매 중 기질을 가한다. 적절한 온도로 조정한 다음, H2압력하에서 수소화를 수행한다.
비대칭 수소화에 적합한 용매는 예를 들어 염소화 알칸, 예를 들어 메틸렌 클로라이드, 단쇄 C1-C6알코올, 예를 들어 메탄올, 이소프로판올 또는 에탄올, 방향족 탄화수소, 예를 들어 톨루엔 또는 벤젠, 케톤, 예를 들어 아세톤 또는 카르복실산 에스테르, 예를 들어 에틸 아세테이트이다.
비대칭 수소화는 예를 들어 -20 ℃ 내지 200 ℃, 바람직하게는 0 ℃ 내지 100 ℃, 특히 바람직하게는 20 ℃ 내지 70 ℃의 온도에서 수행된다.
수소 압력은 예를 들어 0.1 내지 200 bar, 바람직하게는 0.5 내지 50 bar, 특히 바람직하게는 0.5 내지 5 bar일 수 있다.
본 발명의 촉매는 키랄 활성 화합물을 약제 및 농약, 또는 이들 두가지 종류에 대한 중간체로 제조하는 방법에 특히 적합하다.
본 발명의 이점은 특히 비대칭 수소화로 쉽게 제조되는 리간드를 사용하여, 본 발명에 이르기까지는 달성되지 않았던 1,000 h-1(TOF)를 훨씬 넘는 활성을 달성할 수 있다는 것이다.
실시예:
실시예 1: (S)-5,5'-디클로로-6,6'-디메톡시-1,1'-비페닐-2,2'-디옥시)클로로포스판의 합성
(S)-Cl-MeO-비페놀 1 g (3.17 mmol)의 용액을, 얼음중에서 냉각시키면서 THF 5 ㎖ 중 PCl30.41 ㎖ (4.12 mmol) 및 NEt30.97 ㎖ (6.98 mmol)의 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 형성된 침전물을 여과하여 소량의 용매로 세척하였다. 용매를 제거하여 황색이 도는 오일 생성물을 얻었다.
실시예 2-6: (S)-포스파이트의 합성
적절한 알코올 (i-프로판올, 시클로헥산올, (R)-1-페닐-에탄올, 페놀, 2,6-디메틸페놀) 3.17 mmol을 THF 5 ㎖ 중에 용해시키고, NEt30.44 ㎖ (3.17 mmol)와 함께 혼합하였다. THF 10 ㎖ 중에 용해된 실시예 1로부터의 포스포클로리디트 1.204 g (3.17 mmol)을 0 ℃에서 적가하였다. 1시간 후, 형성된 침전물을 여과하여 소량의 THF로 세척하였다. 용매를 제거하여 백색 내지 연한 황색이 도는 고체 또는 오일인 포스파이트를 얻었다.
실시예 2
(S)-5,5'-디클로로-6,6'-디메톡시-1,1'-비페닐-2,2'-디일 이소프로필 포스파이트
실시예 3
(S)-5,5'-디클로로-6,6'-디메톡시-1,1'-비페닐-2,2'-디일 시클로헥실 포스파이트
실시예 4
(S)-5,5'-디클로로-6,6'-디메톡시-1,1'-비페닐-2,2'-디일 (R)-1-페닐에틸 포스파이트
실시예 5
(S)-5,5'-디클로로-6,6'-디메톡시-1,1'-비페닐-2,2'-디일 페닐 포스파이트
실시예 6
(S)-5,5'-디클로로-6,6'-디메톡시-1,1'-비페닐-2,2'-디일 2,6-디메틸페닐 포스파이트
수소화
실시예 7-11
디메틸 이타코네이트의 수소화
베이킹된 유리 오토클레이브에서, 비스(노르보르나디엔)로듐(I) 테트라플루오로보레이트 [Rh(nbd)2]BF40.02 mmol 및 적절한 포스파이트 0.04 mmol을 탈기된 메틸렌 클로라이드 5 ㎖ 중에 용해시켰다. 혼합물을 약 5분 동안 교반하고, 이어서 탈기된 메틸렌 클로라이드 15 ㎖ 중 디메틸 이타코네이트 8 mmol 및 디글림 0.2000 g을 가하였다. 적절한 온도로 조정한 다음, 혼합물을 0.5 bar의 수소 부분 압력하에서 2시간 동안 수소화하였다. 가스 크로마토그래피에 의해 전환율 및 ee를 결정하였다.
결과는 하기 표 1에 요약되어 있다.
실시예 리간드(배열) 전환율[%]실온 0 ℃ ee[%], 배열실온 0 ℃
7 R = 실시예 2의 i-프로필(S) 100 100 96(S) 97(S)
8 R = 실시예 3의 시클로헥실(S) 100 100 91(S) 94(S)
9 R = 실시예 4의 (R)-1-페닐에틸(S) 100 100 97(S) 99(S)
10 R = 실시예 5의 페닐(S) 100 87 82(S) 91(S)
11 R = 실시예 6의 2,6-디메틸페닐(S) 58 41 59(S) 74(S)
실시예 12-13
디메틸 이타코네이트의 수소화
베이킹된 유리 오토클레이브에서,비스(비시클로[2.1.1]헵타-2,5-디엔)로듐(I) 테트라플루오로보레이트 [Rh(nbd)2]BF40.02 mmol 및 적절한 포스파이트 0.04 mmol을 탈기된 메틸렌 클로라이드 50 ㎖ 중에 용해시켰다. 혼합물을 약 5분 동안 교반하고, 이어서 탈기된 메틸렌 클로라이드 250 ㎖ 중 디메틸 이타코네이트 200 mmol 및 디글림 5.000 g을 가하였다. 적절한 온도로 조정한 다음, 혼합물을 0.5 bar의 수소 부분 압력하에 2.5시간 동안 수소화하였다. 가스 크로마토그래피에 의해 전환율 및 ee를 결정하였다.
결과는 하기 표 2에 요약되어 있다.
실시예 리간드(배열) 전환율[%] ee[%], 배열
12 R = 실시예 2의 i-프로필(S) 90 97(S)
13 R = 실시예 4의 (R)-1-페닐에틸(S) 100 99(S)
실시예 14-18
메틸 2-아세트아미도아크릴레이트의 수소화
적절한 포스파이트 0.0024 mmol을 칭량하여, 아르곤하에서, 탈기된 CH2Cl20.8 ㎖ 중 비스(노르보르나디엔)로듐(I) 헥사플루오로포스페이트 [(nbd)2Rh]PF60.0012 mmol 및 메틸 2-아세트아미도아크릴레이트 0.12 mmol의 용액과 함께 혼합하였다. 이어서, 혼합물을 3 bar의 수소 압력하에 23시간 동안 수소화하였다.
결과는 하기 표 3에 요약되어 있다.
실시예 리간드(배열) 전환율[%] ee[%], 배열
14 R = 실시예 2의 i-프로필(S) 100 94(R)
15 R = 실시예 3의 시클로헥실(S) 100 94(R)
16 R = 실시예 4의 (R)-1-페닐에틸(S) 100 83(R)
17 R = 실시예 5의 페닐(S) 100 77(R)
18 R = 실시예 6의 2,6-디메틸페닐(S) 100 18(R)
실시예 19-20
메틸 시스 3-아세트아미도부테노에이트의 수소화
적절한 포스파이트 0.0024 mmol을 칭량하여, 아르곤하에서, 탈기된 CH2Cl20.8 ㎖ 중 비스(비시클로[2.1.1]헵타-2,5-디엔)로듐(I) 헥사플루오로포스페이트 [Rh(nbd)2]BF40.0012 mmol 및 메틸 시스-3-아세트아미도부테노에이트 0.12 mmol의 용액과 함께 혼합하였다. 이어서, 혼합물을 3 bar의 수소 압력하에 23시간 동안 수소화하였다.
결과는 하기 표 4에 요약되어 있다.
실시예 리간드(배열) 전환율[%] ee[%]
19 R = i-프로필(S) (실시예 2) 4 71
20 R = 시클로헥실(S) (실시예 3) 3 56 (다른거울상이성질체)
실시예 21-29
3,3'-비스(1,1-디메틸에틸)-5,5',6,6'-테트라메틸-1,1'-비페닐-2,2'-디올 포스파이트 (BIPHEN 포스파이트)의 합성
베이킹되고 아르곤으로 3회 플러싱된 250 ㎖ 들이 슐렌크 (Schlenk) 플라스크에서, 톨루엔 70 ㎖ 및 트리에틸아민 1.9 ㎖ (0.0137 mol)를 -78 ℃ (건조된 얼음/아세톤)로 냉각시켰다. 강력 교반하면서 삼염화인 0.3 ㎖ (0.0034 mol)를 가하였다. 분말 공급 장치를 사용하여 2 내지 3시간에 걸쳐 아르곤의 역류하에 고상 (R)- 또는 (S)-BIPHEN 1 g (0.0028 mol)을 상기와 같은 약간 탁한 현탁액에 가하였다. 백색 또는 황색 현탁액이 형성되었으며, 이를 실온으로 밤새 가온하였다. 이어서, 보호 가스하에 혼합물을 반전 프릿 (inversion frit)을 통해 여과하고, 용매를 감압에 제거하였다. 이렇게 하여 황색 또는 백색 고체를 얻었다.
상기 고체 약 3 mmol (1 당량, 1.1 g)의 용액을 톨루엔 41 ㎖, 트리에틸아민 0.43 ㎖ (3 mmol, 1 당량) 및 표 (실시예 21 내지 29)에 나타낸 양의 알코올에 가하였다. 용액을 실온에서 아르곤하에 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 반전 프릿을 통해 여과하여 암모늄 염을 제거하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 이렇게 하여 황색 또는 백색 고체를 얻었다.
수율 및 물리 테이타는 하기 표 5에 요약되어 있다.
실시예 알코올의 양 수율 분석
21 페놀 0.26g (0.0028 mol) 황색 고체0.911g (68%) 31P NMR: δ=135.29 ppm
22 에탄올 0.15㎖ (0.0028 mol;1 당량) 백색 고체0.802g (67%) 31P NMR: δ=132.45 ppm
231) 2,6-디메틸페놀 0.34g (0.0028 mol; 1당량);수소화나트륨 0.14g (0.0058 mol; 1.1 당량) 백색 고체1.353g (95%) 31P NMR: δ=135.77 ppm
24 메탄올 0.11㎖ (0.0028 mol; 1 당량) 백색 고체1.151g (99%) 31P NMR: δ=130.18 ppm
25 tert-부틸페놀 0.424㎖ (0.0028 mol; 1 당량) 황색 고체0.978g (65%) 31P NMR: δ=136.3 ppm
26 페닐에틸 알코올 0.34㎖ (0.0028 mol; 1 당량) 백색이 도는 황색 고체 0.881g(62%) 31P NMR: δ=141.82 ppm및 138.58 (디아스테레오머 쌍)
27 디페닐 카르비놀 0.52g (0.0028 mol; 1 당량) 백색 고체0.771g (48%) 31P NMR: δ=136.35 ppm
28 이소프로판올 0.22㎖ (0.0028 mol; 1 당량) 백색 고체0.521g (33%) 31P NMR: δ=142.84 ppm
291) 2,6-디이소프로필페놀 8.1㎖ (0.014 mol; 1 당량)를 사용하는 5배 배치 황색 고체7.23g (92%) 31P NMR: δ=1365.74 ppm
1)염기로서 수소화나트륨을 추가로 사용하여 페녹사이드를 제조함.
실시예 30 내지 33
BIPHEN 포스파이트를 사용한 비대칭 수소화
(실시예 21 및 24로부터의) 리간드를 칭량하여 반응 용기 (배치 사이즈: 0.09 mmol)에 넣었다. 이어서, 물질을 각각 메틸렌 클로라이드 5.1 ㎖ 중 모용액 (희석율: 0.13 mol/l)으로 제조하여 탈기하였다. 각 경우에서 비스-(1,5-시클로옥타디엔)로듐 트리플레이트 Rh(COD)2OTf 5.6 ㎎을 첨가하고, 혼합물을 다시 탈기시켰다. 글러브 상자에서, 용액 0.72 ㎖를 개별 용기 각각에 넣었다 (촉매 2 몰% 및 리간드 2 몰%). 모든 배치를 오토클레이브에서 수소화하였다 (23시간, 수소 압력: 3 bar, 실온).
결과는 하기 표 6 및 7에 요약되어 있다.
메틸 시스-3-아세트아미도부테노에이트의 수소화
리간드 21 24
전환율[%] 100 100
ee[%] 11.3 59
실시예 번호 30 31
디메틸 이타코네이트의 수소화
리간드 21 24
전환율[%] 100 100
ee[%] 14 13
실시예 번호 32 33
본 발명의 화학식 I의 키랄 모노포스포러스 화합물 또는 이를 기재로 한 촉매가 비대칭 합성에 특히 적합하다.

Claims (23)

  1. 하기 화학식 I의 키랄 모노포스포러스 화합물.
    <화학식 I>
    상기 식에서,
    R1은 비치환 또는 치환 1,1'-비페닐-2,2'-디일 라디칼이고,
    R2는 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 알콕시, 치환 또는 비치환 아릴옥시 및 3급 아미노로 구성된 군으로부터 선택되는 라디칼이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 화학식 I에서 R1이 비치환 또는 치환 1,1'-비페닐-2,2'-디일 라디칼이고, R2가 치환 또는 비치환 알콕시, 치환 또는 비치환 아릴옥시 및 3급 아미노로 구성된 군으로부터 선택되는 라디칼인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 화학식 I에서 R1이 하기 화학식 VI의 비치환 또는 치환 1,1'-비페닐-2,2'-디일 라디칼인 것을 특징으로 하는 화합물.
    <화학식 VI>
    상기 식에서, 라디칼 R7, R8, R9및 R10은 불소, 염소, 브롬, 치환 또는 비치환 보호 히드록시, 비치환 또는 치환 C1-C6-알킬, 비치환 또는 치환 C1-C6-알콕시, 비치환 또는 치환 C1-C6-알킬티오, 시아노, 자유 또는 보호 포르밀, 비치환 또는 치환 C6-C12-아릴, 트리(C1-C6-알킬)실록시, 하기 화학식 II의 라디칼 및 하기 화학식 IIIa 및 IIIb의 라디칼로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 2개의 라디칼 R10은 가교를 형성할 수 있다.
    <화학식 II>
    A-B-D-E
    <화학식 IIIa>
    A-E
    <화학식 IIIb>
    A-COX
    상기 식에서, 서로 독립적으로
    A는 부재하거나 C1-C8-알킬렌 라디칼이고,
    B는 부재하거나 산소, 황 또는 NR3이고,
    상기 R3는 수소, C1-C16-알킬 또는 C6-C10-아릴이고,
    D는 카르보닐기이고,
    E는 R4, OR4, NHR5또는 NR5R6이고,
    상기 R4는 C1-C12-알킬 또는 C6-C10-아릴이고,
    R5및 R6는 각각 서로 독립적으로 C1-C8-알킬 또는 C6-C10-아릴이거나, NR5R6잔기는 시클릭 아미노 라디칼이고,
    X는 OH, NH2또는 OM이고,
    상기 M은 알칼리 금속 이온, 알칼리성 토금속 이온의 절반 등가물, 암모늄 이온 또는 유기 암모늄 이온이다.
  4. 제1항에 있어서, R1이
    하기 라디칼들 중 하나이거나, 하기 화학식 VIII의 라디칼인 것을 특징으로하는 화합물.
    <화학식 VIII>
    상기 식 중, G1-K-G2는 (R)-1,2-프로판디일, (S,S)-1,2-시클로헥산디일, (R,R)-1,2-시클로헥산디일, 1,2-에탄디일, 1,3-프로판디일, 1,4-부탄디일 또는 1,4-디옥소부탄디일이다.
  5. 제1항에 있어서, 화학식 I에서 R2가 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 시클로헥실록실, 페녹시, (R)-1-페닐에톡시 또는 (S)-1-페닐에톡시인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. (S)-5,5'-디클로로-6,6'-디메톡시-1,1'-비페닐-2,2'-디일 이소프로필 포스파이트,
    (R)-5,5'-디클로로-6,6'-디메톡시-1,1'-비페닐-2,2'-디일 이소프로필 포스파이트,
    (R)-5,5'-디클로로-6,6'-디메톡시-1,1'-비페닐-2,2'-디일 (R)-1-페닐에틸 포스파이트,
    (R)-5,5'-디클로로-6,6'-디메톡시-1,1'-비페닐-2,2'-디일 (S)-1-페닐에틸 포스파이트,
    (S)-5,5'-디클로로-6,6'-디메톡시-1,1'-비페닐-2,2'-디일 (R)-1-페닐에틸 포스파이트,
    (S)-5,5'-디클로로-6,6'-디메톡시-1,1'-비페닐-2,2'-디일 (S)-1-페닐에틸 포스파이트,
    (S)-5,5'-디클로로-6,6'-디메톡시-1,1'-비페닐-2,2'-디일 시클로헥실 포스파이트,
    (R)-5,5'-디클로로-6,6'-디메톡시-1,1'-비페닐-2,2'-디일 시클로헥실 포스파이트,
    (S)-5,5'-디클로로-6,6'-디메톡시-1,1'-비페닐-2,2'-디일 페닐 포스파이트,
    (R)-5,5'-디클로로-6,6'-디메톡시-1,1'-비페닐-2,2'-디일 페닐 포스파이트,
    (S)-5,5'-디클로로-6,6'-디메톡시-1,1'-비페닐-2,2'-디일 2,6-디메틸페닐 포스파이트,
    (R)-5,5'-디클로로-6,6'-디메톡시-1,1'-비페닐-2,2'-디일 2,6-디메틸페닐 포스파이트,
    (S)-5,5',6,6'-테트라메틸-3,3'-비스(tert-부틸)-1,1'-비페닐-2,2'-디일 이소프로필 포스파이트,
    (R)-5,5',6,6'-테트라메틸-3,3'-비스(tert-부틸)-1,1'-비페닐-2,2'-디일 이소프로필 포스파이트,
    (S)-5,5',6,6'-테트라메틸-3,3'-비스(tert-부틸)-1,1'-비페닐-2,2'-디일 (rac)-1-페닐에틸 포스파이트,
    (R)-5,5',6,6'-테트라메틸-3,3'-비스(tert-부틸)-1,1'-비페닐-2,2'-디일 (rac)-1-페닐에틸 포스파이트,
    (S)-5,5',6,6'-테트라메틸-3,3'-비스(tert-부틸)-1,1'-비페닐-2,2'-디일 (S)-1-페닐에틸 포스파이트,
    (R)-5,5',6,6'-테트라메틸-3,3'-비스(tert-부틸)-1,1'-비페닐-2,2'-디일 (S)-1-페닐에틸 포스파이트,
    (S)-5,5',6,6'-테트라메틸-3,3'-비스(tert-부틸)-1,1'-비페닐-2,2'-디일 (R)-1-페닐에틸 포스파이트,
    (R)-5,5',6,6'-테트라메틸-3,3'-비스(tert-부틸)-1,1'-비페닐-2,2'-디일 (R)-1-페닐에틸 포스파이트,
    (S)-5,5',6,6'-테트라메틸-3,3'-비스(tert-부틸)-1,1'-비페닐-2,2'-디일 디페닐메틸 포스파이트,
    (R)-5,5',6,6'-테트라메틸-3,3'-비스(tert-부틸)-1,1'-비페닐-2,2'-디일 디페닐메틸 포스파이트,
    (S)-5,5',6,6'-테트라메틸-3,3'-비스(tert-부틸)-1,1'-비페닐-2,2'-디일 메틸 포스파이트,
    (R)-5,5',6,6'-테트라메틸-3,3'-비스(tert-부틸)-1,1'-비페닐-2,2'-디일 메틸 포스파이트,
    (S)-5,5',6,6'-테트라메틸-3,3'-비스(tert-부틸)-1,1'-비페닐-2,2'-디일 2,6-디메틸페닐 포스파이트,
    (R)-5,5',6,6'-테트라메틸-3,3'-비스(tert-부틸)-1,1'-비페닐-2,2'-디일 2,6-디메틸페닐 포스파이트,
    (S)-5,5',6,6'-테트라메틸-3,3'-비스(tert-부틸)-1,1'-비페닐-2,2'-디일 2,6-디이소프로필페닐 포스파이트,
    (R)-5,5',6,6'-테트라메틸-3,3'-비스(tert-부틸)-1,1'-비페닐-2,2'-디일 2,6-디이소프로필페닐 포스파이트,
    (S)-5,5',6,6'-테트라메틸-3,3'-비스(tert-부틸)-1,1'-비페닐-2,2'-디일 페닐 포스파이트,
    (R)-5,5',6,6'-테트라메틸-3,3'-비스(tert-부틸)-1,1'-비페닐-2,2'-디일 페닐 포스파이트,
    (S)-5,5',6,6'-테트라메틸-3,3'-비스(tert-부틸)-1,1'-비페닐-2,2'-디일 에틸 포스파이트,
    (R)-5,5',6,6'-테트라메틸-3,3'-비스(tert-부틸)-1,1'-비페닐-2,2'-디일 에틸 포스파이트,
    (S)-5,5',6,6'-테트라메틸-3,3'-비스(tert-부틸)-1,1'-비페닐-2,2'-디일 4-tert-부틸-페닐 포스파이트, 또는
    (R)-5,5',6,6'-테트라메틸-3,3'-비스(tert-부틸)-1,1'-비페닐-2,2'-디일 4-tert-부틸-페닐 포스파이트.
  7. 하기 화학식 XI의 화합물.
    <화학식 XI>
    상기 식 중,
    R1은 비치환 또는 치환 1,1'-비페닐-2,2'-디일 라디칼이고,
    Akt는 염소, 브롬, 요오드 또는 디알킬아미노이다.
  8. 키랄 포스포나이트, 키랄 포스포르아미다이트 및 키랄 포스파이트를 제조하기 위한 제7항에 따른 화합물의 용도.
  9. 비대칭 합성에 있어서 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 키랄 모노포스포러스 화합물의 용도.
  10. 비대칭 1,4-부가, 비대칭 히드로포르밀화, 비대칭 히드로시안화, 비대칭 헤크 (Heck) 반응 및 비대칭 수소화를 위한 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 키랄 모노포스포러스 화합물의 용도.
  11. 비대칭 수소화를 위한 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 키랄 모노포스포러스 화합물의 용도.
  12. 프로키랄 올레핀 또는 프로키랄 에나민의 비대칭 수소화를 위한 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 키랄 모노포스포러스 화합물의 용도.
  13. 하기 화학식 I의 키랄 모노포스포러스 화합물의 전이 금속 착물을 포함하는 촉매.
    <화학식 I>
    상기 식 중,
    R1은 비치환 또는 치환 1,1'-비페닐-2,2'-디일 라디칼이고,
    R2는 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 알콕시, 치환 또는 비치환 아릴옥시 및 3급 아미노로 구성된 군으로부터 선택되는 라디칼이다.
  14. 제13항에 있어서, 하기 화학식 I의 키랄 모노포스포러스 화합물 및 금속 화합물로부터 제조되는 것을 특징으로 하는 촉매.
  15. 제13항 또는 제14항에 따른 촉매를 사용하는 것을 특징으로 하는, 키랄 화합물의 제조 방법.
  16. 제13항 또는 제14항에 따른 촉매를 사용하는 것을 특징으로 하는, 기질의 비대칭 수소화 방법.
  17. 사용되는 촉매가 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 키랄 모노포스포러스 화합물 및 하기 화학식 XIIIe의 금속 화합물로부터 제조되는 촉매인 것을 특징으로 하는 방법.
    <화학식 XIIIe>
    [M(B3)2]An
    상기 식 중,
    M은 로듐이고,
    B3는 노르보르나디엔 또는 1,5-시클로옥타디엔과 같은 (C4-C12)-디엔이고,
    An은 배위하지 않는 음이온 또는 약하게 배위하는 음이온이다.
  18. 제16항 또는 제17항에 있어서, 염소화 알칸, C1-C6-알코올 방향족 탄화수소, 케톤 및 카르복실 에스테르로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 용매 중에서 수행하는 것을 특징으로 하는 방법.
  19. 제16항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, -20 내지 200℃의 온도에서 수행하는 것을 특징으로 하는 방법.
  20. 제16항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 0.1 내지 200 bar의 수소압 하에서 수행하는 것을 특징으로 하는 방법.
  21. 제16항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 사용되는 금속 화합물 또는 사용되는 전이 금속 착물의 양이 사용되는 기질을 기준으로 0.001 내지 5 몰%인 것을 특징으로 하는 방법.
  22. 제15항 내지 제21항 중 한 항에 있어서, 기질 전환률이 1000 h-1를 초과하는 것을 특징으로 하는 방법.
  23. 약제 및 농약 또는 이들 두 부류의 중간체에서의 키랄 활성 화합물을 제조하기 위한 제15항 내지 제21항 중 한 항 이상의 항에 따른 방법에 의해 제조되는 화합물의 용도.
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