KR20030024792A - 메탈로프로테아제 억제제로서의 피롤리딘 유도체 - Google Patents

메탈로프로테아제 억제제로서의 피롤리딘 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR20030024792A
KR20030024792A KR10-2003-7000790A KR20037000790A KR20030024792A KR 20030024792 A KR20030024792 A KR 20030024792A KR 20037000790 A KR20037000790 A KR 20037000790A KR 20030024792 A KR20030024792 A KR 20030024792A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
pyrrolidine
carboxylic acid
benzyloxymethyl
ester
mmol
Prior art date
Application number
KR10-2003-7000790A
Other languages
English (en)
Other versions
KR100613196B1 (ko
Inventor
아에비요한네스
부르다니엘
추촐로스키알렉산더
뎀로브헨리타
키타스에릭아르기리오스
오브스트울리케
베셀한스페테르
Original Assignee
에프. 호프만-라 로슈 아게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 에프. 호프만-라 로슈 아게 filed Critical 에프. 호프만-라 로슈 아게
Publication of KR20030024792A publication Critical patent/KR20030024792A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100613196B1 publication Critical patent/KR100613196B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/48—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 이의 이량체성 형태, 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 에스테르, 및/또는 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
화학식 I
상기 식에서,
R1은 수소, 알킬카보닐 또는 아릴카보닐이고;
R2는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시아노알킬, 하이드록시알킬, 카복시알킬, 알콕시카보닐, 알킬카보닐알킬, 알킬사이클로알킬, 알킬사이클로알킬알킬, 알킬설포닐, 아릴, 아릴알킬, 아릴알콕시알킬, 아릴(알콕시카보닐)알킬, 아릴카바모일, 디아릴알킬, 아릴(카복시알킬)아미드, 아릴아미노, 아릴카보닐, 아릴설포닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬카보닐, 사이클로알킬알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴알킬이거나, YR2가 헤테로사이클릴이거나 R2가 하기 화학식 II의 그룹이며;
화학식 II
R3은 알킬, 알킬사이클로알킬, 알킬사이클로알킬알킬, 사이클로알킬, 할로겐알킬, 카복시알킬, 아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 알콕시알킬, 알콕시카보닐알킬, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 아릴알킬(알콕시카보닐)알킬, 아릴카보닐알킬, 아릴옥시알킬, 아릴알케닐, 아릴(알콕시카보닐)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴알킬이고, R3은 X가 SO2인 경우 하이드록시이고;
R4는 m=1인 경우 수소이거나 m=0인 경우 알킬 또는 수소이며;
R5는 수소, 알킬, 아릴 또는 카복시알킬이고;
R6은 수소, 알킬, 아릴, 카복시알킬, 아릴카보닐, 알킬카보닐, 아릴알콕시카보닐 또는 아릴알킬이며;
R7은 수소, 아릴, 알킬, 아릴알킬, 헤테로사이클릴알킬, 아릴아미노, 알킬(아릴알킬)아미노, 알콕시카보닐알킬, 카복시알킬 또는 알킬티오알킬이고;
R8은 하이드록시, 알킬, 아릴, 시아노알킬, 알콕시, 아릴알킬, 아릴알콕시, 모노- 또는 디알킬아미노, 아릴아미노, 아릴(알킬)아미노, 시아노알킬아미노, 아릴알킬(알킬)아미노, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로사이클릴이며;
X는 -S(O)2-, -S(O)2-NH-, -C(O)-, -C(O)NR5- 또는 C(O)O-이고;
Y는 -CH2-, -O-, -NR6- 또는 -S-이며;
m 및 p는 독립적으로 0 또는 1이고, n 및 q는 독립적으로 1, 2 또는 3이며, o는 0, 1 또는 2이고, 단 n, o 및 p의 합은 2 내지 3이다.
상기 화합물은 메탈로프로테아제, 예를 들어 아연 프로테아제, 특히 아연 하이드롤라제의 억제제로서 유용하며 혈관수축의 발생이 증가하는 것과 관련된 질병상태의 치료에 효과적이다.

Description

메탈로프로테아제 억제제로서의 피롤리딘 유도체{PYRROLIDINE DERIVATIVES AS METALLOPROTEASE INHIBITORS}
엔도텔린은 각각 특유의 유전자에 의해 암호화된 ET-1, ET-2 및 ET-3의 3가지 유형의 이소형태로 존재하는 펩타이드이다. 엔도텔린은 1988년에 돼지 내피세포의 컨디셔닝된 매질에서 야나기사와(Yanagisawa)에 의해 최초로 발견되었다(참조: 문헌[Yanagisawa M; Kurihara H; Kimura S; Tomobe Y; Kobayashi M; Mitsui Y; Yazaki Y; Goto K; Masaki T: A novel potent vasoconstrictor peptide produced by vascular endothelial cells. NATURE (1988 Mar 31), 332(6163), 411-5.]). 활성 ET는 2개의 분자간 디설파이드 브릿지를 갖는 21개의 아미노산의 펩타이드이다. 상기 ET는 푸린 유사 엔도펩타이다제에 의해 생물학적 불활성 거대-엔도텔린(big-ET)으로 가공되는 203개 내지 212개의 아미노산의 단백질전구물질(preproprotein)로부터 생성된다. 이러한 big-ET는 각각 big-ET-3에서 Trp21-Val22(big-ET-1, big-ET-2) 및 Trp21-Ile22인 아미노산 21과 22 사이의 가수분해에 의해 성숙 ET로 특이적으로 가공된다. 이미 1988년에 특정 메탈로프로테아제가 상기와 같은 특이적 분해를 유발한다는 주장이 있었다. 1994년에는 ECE-1(엔도텔린 전환효소-1)이 소의 부신으로부터 정제되어 클로닝(cloning)되었다(참조: 문헌[Xu D, Emoto N, Giaid A, Slaughter C, Kaw S, de Witt D, Yanagisawa M: ECE-1: a membrane-bound metalloprotease that catalyzes the proteolytic activation of big endothelin-1. Cell(1994) 78: 473-485]).
ECE-1은 중성 pH 최적조건 및 아연 결합 모티프 HExxHx(＞20)E를 갖는 멤브레인 결합된 유형 II 아연-엔도펩타이다제이다. 이것은 M13의 아족에 속하며 활성부위를 포함하는 커다란 681 아미노산 엑토도메인을 갖는다. M13 족의 다른 원으로는 NEP24.11(중성 엔도펩타이다제), PEX, 포스페이트 조절 중성 엔도펩타이다제, 및 최근에 big-ET-3 가공 효소로서 기술된 켈(Kell) 혈액형 단백질이 있다. 인간 기원의 M13 족의 원은 고분자량(＞80kDa), 다수의 유지된 디설파이드 브릿지 및 복잡한 글리코실화 패턴에 의해 특성화된다. NEP는 그 구조가 최근에 밝혀졌다(참조: 문헌[Oefner et al, J. Mol. Biol. 2000, 296, 341-349]). ECE 및 이와 관련된 인간 M13 프로테이나제의 촉매적 영역은 매트릭스 메탈로프로테아제(MMP)의 원의 수보다 현저히 많다(＞650개의 아미노산). 메트진킨(metzincin)에 속하며 전형적인 HExxHxxGxxH 패턴을 나타내는 MMP의 족과는 달리 M13 족의 원은 HExxHx(＞20)E 패턴을 포함하는 글루진킨(gluzincin)이다. 이들 두 족은 촉매적 영역의 크기, 구조 및 리간드의 아연 배위 패턴 측면에서 명백히 상이하다. 상기 두 족의 활성 부위는 억제제의 형태 및 잠재적인 선택성에 대해 명백한 영향력을 갖는 뚜렷한 차이점을 나타낸다.
본 발명은 메탈로프로테아제 예를 들어 아연 프로테아제, 특히 아연 하이드롤라제의 억제제로서 유용하며 혈관수축의 발생이 증가하는 것과 관련된 질병상태의 예방 및 치료에 효과적인 화합물에 관한 것이다. 상기와 같은 질환은 예를 들어 고혈압, 관상동맥질환, 심부전, 신장 및 심근 허혈, 신부전, 투석, 대뇌허혈, 심근경색, 편두통, 거미막밑출혈, 레이노 증후군 및 폐 고압(pulmonary high pressure)이다. 또한, 상기 화합물은 이식거부의 억제, 기관의 보호 및 안과질병의 치료를 위한 세포증식억제제 및 대뇌보호제로서 유용하다.
본 발명의 한 양태는 하기 화학식 I의 화합물, 이의 이량체성 형태, 이의 약학적으로 허용가능한 에스테르 및/또는 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1은 수소, 알킬카보닐 또는 아릴카보닐이고;
R2는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시아노알킬, 하이드록시알킬, 카복시알킬, 알콕시카보닐, 알킬카보닐알킬, 알킬사이클로알킬, 알킬사이클로알킬알킬, 알킬설포닐, 아릴,아릴알킬, 아릴알콕시알킬, 아릴(알콕시카보닐)알킬, 아릴카바모일, 디아릴알킬, 아릴(카복시알킬)아미드, 아릴아미노, 아릴카보닐, 아릴설포닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬카보닐, 사이클로알킬알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴알킬이거나, YR2가 헤테로사이클릴이거나 R2가 하기 화학식 II의 그룹이며;
R3은 알킬, 알킬사이클로알킬, 알킬사이클로알킬알킬, 사이클로알킬, 할로겐알킬, 카복시알킬, 아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 알콕시알킬, 알콕시카보닐알킬, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 아릴알킬(알콕시카보닐)알킬, 아릴카보닐알킬, 아릴옥시알킬, 아릴알케닐, 아릴(알콕시카보닐)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴알킬이고, R3은 X가 SO2인 경우 하이드록시이고;
R4는 m=1인 경우 수소이거나 m=0인 경우 알킬 또는 수소이며;
R5는 수소, 알킬, 아릴 또는 카복시알킬이고;
R6은 수소, 알킬, 아릴, 카복시알킬, 아릴카보닐, 알킬카보닐, 아릴알콕시카보닐 또는 아릴알킬이며;
R7은 수소, 아릴, 알킬, 아릴알킬, 헤테로사이클릴알킬, 아릴아미노, 알킬(아릴알킬)아미노, 알콕시카보닐알킬, 카복시알킬 또는 알킬티오알킬이고;
R8은 하이드록시, 알킬, 아릴, 시아노알킬, 알콕시, 아릴알킬, 아릴알콕시, 모노- 또는 디알킬아미노, 아릴아미노, 아릴(알킬)아미노, 시아노알킬아미노, 아릴알킬(알킬)아미노, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로사이클릴이며;
X는 -S(O)2-, -S(O)2-NH-, -C(O)-, -C(O)NR5- 또는 C(O)O-이고;
Y는 -CH2-, -O-, -NR6- 또는 -S-이며;
m 및 p는 독립적으로 0 또는 1이고, n 및 q는 독립적으로 1, 2 또는 3이며, o는 0, 1 또는 2이고, 단 n, o 및 p의 합은 2 내지 3이다.
용어 "알킬"은 단독으로 또는 조합된 형태로 최대 탄소수 7, 바람직하게는 최대 탄소수 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 그룹, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 2-메틸프로필(이소-부틸), 1-메틸에틸(이소-프로필), n-부틸 및 1,1-디메틸에틸(t-부틸)을 의미한다.
용어 "카복시"는 -C(O)OH 그룹을 의미한다.
용어 "카바모일"은 -C(O)NH2그룹을 의미한다.
용어 "카보닐"은 -C(O)- 그룹을 의미한다.
용어 "할로겐"은 플루오로, 브로모, 클로로 및 요오도를 의미한다.
용어 "설포닐"은 -S(O2)- 그룹을 의미한다.
용어 "알케닐"은 하나 이상의 올레핀계 이중결합을 갖는 알킬(예를 들어 비닐, 알릴 및 부테닐)에 대해 정의된 탄화수소쇄를 의미한다.
용어 "알키닐"은 하나 이상의 올레핀계 삼중결합을 갖는 알킬(예를 들어 프로피닐, 부틴-(1)-일 등)에 대해 정의된 탄화수소쇄를 의미한다.
용어 "알콕시"는 단독으로 또는 조합된 형태로 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, s-부톡시, t-부톡시 등과 같은 알킬 에테르 그룹[여기서, 알킬은 위에서 정의된 바와 같다]을 의미한다.
용어 "알콕시카보닐"은 화학식 -C(O)Rc의 그룹[여기서, Rc는 위에서 정의된 알콕시이다]을 의미한다.
용어 "하이드록시"는 -OH 그룹을, 용어 "시아노"는 -CN 그룹을 의미한다.
용어 "하이드록시알킬"은 위에서 정의한 알킬 그룹이 하이드록시 그룹에 의해 치환된 형태를 의미한다.
용어 "티오알킬" 및 "시아노알킬"은 위에서 정의한 알킬 그룹이 각각 -SH 그룹 또는 -CN 그룹에 의해 치환된 형태를 의미한다.
용어 "할로겐알킬"은 위에서 정의한 알킬 그룹이 1 내지 3개의 할로겐 원자, 바람직하게는 플루오로에 의해 치환된 형태, 예를 들어 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸 등을 의미한다.
용어 "알킬티오알킬"은 화학식 알킬-S-알킬의 그룹이다.
용어 "카복시알킬"은 위에서 정의된 저급 알킬이 HOOC- 그룹에 의해 치환된 형태를 의미한다.
용어 "알킬카보닐"은 단독으로 또는 조합된 형태로 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 발러릴, 4-메틸발러릴 등과 같은 알칸카복실산, 즉 알킬-C(O)-로부터 유도된 아실 그룹을 의미한다.
용어 "사이클로알킬"은 탄소수 3 내지 8, 바람직하게는 3 내지 6의 포화 사이클릭 탄화수소, 즉 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실 등을 의미한다.
용어 "아미노"는 -NH2- 그룹을 의미한다.
R2에 있어서 용어 "아릴"은 단독으로 또는 조합된 형태로 방향족 카보사이클릭 라디칼, 즉 6원 또는 10원의 방향족 또는 부분 방향족 환, 예를 들어 페닐, 나프틸 또는 테트라하이드로나프틸, 바람직하게는 페닐 또는 나프틸, 가장 바람직하게는 페닐을 의미한다. 아릴 잔기는 할로겐, (바람직하게는 플루오로), 알콕시카보닐, 예를 들어 메틸카보닐, 카복시, 시아노, 알킬, 알콕시, 페닐, 페녹시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 1,3-디옥솔릴 및 1,4-디옥솔릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹, 보다 바람직하게는 플루오로, 알콕시카보닐, 알킬, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시, 가장 바람직하게는 플루오로에 의해 임의적으로 치환된다. 가장 바람직한 방향족 그룹은 2,5-디플루오로벤질 및 2,4,5-트리플루오로벤질이다.
R3에 있어서 용어 "아릴"은 단독으로 또는 조합된 형태로 방향족 카보사이클릭 라디칼, 즉 6원 또는 10원의 방향족 또는 부분 방향족 환, 예를 들어 페닐, 나프틸 또는 테트라하이드로나프틸, 바람직하게는 페닐 또는 나프틸, 가장 바람직하게는 페닐을 의미한다. 아릴 잔기는 할로겐 및 알콕시카보닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹, 예를 들어 메틸카보닐, 카복시, 시아노, 알킬, 알콕시, 페닐, 페녹시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 1,3-디옥솔릴 또는 1,4-디옥솔릴, 사이클로헥실, 하이드록시, 알킬아미도(예: 아세트아미도), 니트로, 알킬설포닐(예: 메틸설포닐), 보다 바람직하게는 플루오로, 클로로, 브로모, 알콕시, 카복시, 1,4-디옥솔릴, 알콕시카보닐에 의해 임의적으로 치환된다. 가장 바람직한 방향족 그룹은 페닐, 4-플루오로벤질, 4-카복시벤질, 2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥시닐, 2-브로모페닐, 2-플루오로페닐, 2-메톡시카보닐페닐, 나프틸 및 4-메톡시페닐이다.
R4내지 R10에 있어서 용어 "아릴"은 단독으로 또는 조합된 형태로 방향족 카보사이클릭 라디칼, 즉 6원 또는 10원의 방향족 또는 부분 방향족 환, 예를 들어 페닐, 나프틸 또는 테트라하이드로나프틸, 바람직하게는 페닐 또는 나프틸, 가장 바람직하게는 페닐을 의미한다. 아릴 잔기는 할로겐, (바람직하게는 플루오로), 알콕시카보닐, 예를 들어 메틸카보닐, 카복시, 시아노, 알킬, 알콕시, 페닐, 페녹시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 하이드록시, 알킬아미도, 예를 들어 아세트아미도, 니트로 및 알킬설포닐(예: 메틸설포닐)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹, 보다 바람직하게는 알킬 또는 알콕시로 임의적으로 치환된다.
용어 "아릴옥시"는 위에서 정의된 아릴 그룹이 옥시 라디칼을 경유하여 모구조에 결합된 형태, 즉 아릴-O-를 의미한다.
R2및 R4내지 R10에 있어서 용어 "헤테로아릴"은 단독으로 또는 조합된 형태로 1 내지 3개의 헤테로원자, 바람직하게는 예를 들어 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 하나의 헤테로원자를 함유하는 환원자수 5 내지 10, 바람직하게는 5 내지 6의 방향족 모노- 또는 바이사이클릭 라디칼을 의미한다. 헤테로아릴 그룹의 예로는 티오페닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 바람직하게는 피리디닐, 이속사졸릴 및 티아졸릴이 있다. 임의적으로, 헤테로아릴 그룹은 페닐, 알킬, 알킬카보닐, 알콕시카보닐, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카복시, 알콕시카보닐알킬, 바람직하게는 알킬로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있다.
R3에 있어서 용어 "헤테로아릴"은 단독으로 또는 조합된 형태로 1 내지 3개의 헤테로원자, 바람직하게는 예를 들어 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 하나의 헤테로원자를 함유하는 환원자수 5 내지 10, 바람직하게는 5 내지 6의 방향족 모노- 또는 바이사이클릭 라디칼을 의미한다. 헤테로아릴 그룹의 예로는 피리디닐, 티오페닐, 이속시졸릴, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 및 1H-벤조[d][1,3]옥사진-2,4-디온 및 인돌릴, 피리미딘, 피리다진, 및 피라진, 바람직하게는 피리디닐, 티오페닐, 이속사졸릴, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 및 1H-벤조[d][1,3]옥사진-2,4-디온및 인돌릴이 있다. 임의적으로 헤테로아릴 그룹은 페닐, 알킬, 알킬카보닐, 알콕시카보닐, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카복시, 옥소, 알콕시카보닐알킬, 바람직하게는 알킬로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있다.
용어 "헤테로사이클릴"은 단독으로 또는 조합된 형태로 1 내지 3개의 헤테로원자, 바람직하게는 예를 들어 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 하나의 헤테로원자를 함유하는 환원자수 5 내지 10, 바람직하게는 5 내지 6의 비방향족 모노- 또는 바이사이클릭 라디칼을 의미한다. 임의적으로, 헤테로사이클릭 환은 할로겐, 알킬, 알콕시, 옥소카복시, 알콕시카보닐 등으로부터 독립적으로 선택된 그룹에 의해 치환되고/되거나, 알킬, 아릴알콕시카보닐, 알킬카보닐에 의해 2차 질소원자(즉, -NH-) 상에 치환되거나 옥사이도에 의해 3차 질소원자(즉, =N-) 상에 치환될 수 있다. 헤테로사이클릭 그룹의 예로는 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페리딜 등이 있으며, 특히 R2에 있어서는 알킬-피란트리올-일이 있다.
용어 "이량체 형태"는 화학식 I의 2개의 동일한 화합물의 두 R1그룹이 공동의 단일결합에 의해 대체되거나 R1이 글루타티온-S- 또는 시스테인-S- 또는 에스테르 및/또는 이의 알킬카보닐 또는 아릴카보닐 유도체, 예를 들어 아세틸시스테인-S- 또는 벤조일시스테인-S-, 바람직하게는 글루타티온-S-, 시스테인-S-, 아세틸시스테인-S- 또는 벤조일시스테인-S-인 화합물을 의미한다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 생물학적으로 또는 기타 용도로서 바람직한 유리 염기 또는 유리 산의 생물학적 효과 및 특성을 유지하는 염을 의미한다. 상기 염은 염화수소산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산, 및 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥실산, 말레산, 말론산, 석신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산, N-아세틸시스테인 등과 같은 유기산을 이용하여 형성된다. 또한, 이들 염은 유리 산에 무기 염기 또는 유기 염기를 가함으로써 제조될 수 있다. 제한되는 것은 아니나, 무기 염기로부터 유도된 염은 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘 및 마그네슘 염 등을 포함한다. 제한되는 것은 아니나, 유기 염기로부터 유도된 염은 1급, 2급 및 3급 아민의 염을 포함하며, 치환된 아민은 천연산 치환된 아민, 사이클릭 아민 및 염기성 이온교환 수지, 예를 들어 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 에탄올아민, 리신, 아르기닌, N-에틸피페리딘, 피페리딘, 폴리민 수지 등을 포함한다.
"약학적으로 허용가능한 에스테르"는 화학식 I의 화합물이 생체내에서 모화합물로 전환되어 복귀될 수 있는 유도체를 제공하는 작용성 그룹으로 유도체화될 수 있음을 의미한다. 상기 화합물의 예로는 생리학적으로 허용가능하고 대사적으로 불안정한 에스테르 유도체 예를 들어 메톡시메틸 에스테르, 메틸티오메틸 에스테르 및 피발로일옥시메틸 에스테르가 있다. 추가적으로, 생체내에서 화학식 I의 모화합물을 생성할 수 있는 대사적으로 불안정한 에스테르와 유사한 화학식 I의 화합물의 생리학적으로 허용가능한 등가물은 본 발명의 범주에 속한다.
화학식 I의 화합물은 포유동물의 메탈로프로테아제 활성, 특히 아연 하이드롤라제 활성을 억제하는데 유용하다. 보다 특히, 화학식 I의 화합물은 엔도텔린 전환 효소(ECE) 활성에 의해 야기된 질병과 관련되는 질환의 치료 및 예방을 위한 약제로서 유용하다. 상기 효소를 억제하는 경우 심근허혈, 울혈성 심부전, 부정맥, 고혈압, 폐 고혈압, 천식, 대뇌혈관경련, 거미막밑출혈, 전자간증, 신장병, 죽상경화증, 버거병(Buerger's disease), 다카야스 동맥염(Takayasu's arteritis), 당뇨합병증, 폐암, 전립선암, 위장질환, 내독성 쇼크(endotoxic shock) 및 패혈증의 치료; 상처의 치유; 월경 및 녹내장의 조절에 유용할 것이다. 또한, 상기 화합물은 이식거부의 억제, 기관의 보호 및 안과 질병의 치료를 위한 세포증식억제제 및 대뇌보호제로서 유용하다.
보다 구체적으로 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 이의 이량체성 형태, 이의 약학적으로 허용가능한 에스테르 및/또는 약학적으로 허용가능한 염, 바람직하게는 이의 약학적으로 허용가능한 에스테르 및/또는 약학적으로 허용가능한 염, 가장 바람직하게는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
화학식 I
상기 식에서,
R1은 수소, 알킬카보닐 또는 아릴카보닐이고;
R2는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시아노알킬, 하이드록시알킬, 카복시알킬, 알콕시카보닐, 알킬카보닐알킬, 알킬사이클로알킬, 알킬사이클로알킬알킬, 알킬설포닐, 아릴, 아릴알킬, 아릴알콕시알킬, 아릴(알콕시카보닐)알킬, 아릴카바모일, 디아릴알킬, 아릴(카복시알킬)아미드, 아릴아미노, 아릴카보닐, 아릴설포닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬카보닐, 사이클로알킬알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴알킬이거나, YR2가 헤테로사이클릴이거나 R2가 하기 화학식 II의 그룹이며;
화학식 II
R3은 알킬, 알킬사이클로알킬, 알킬사이클로알킬알킬, 사이클로알킬, 할로겐알킬, 카복시알킬, 아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 알콕시알킬, 알콕시카보닐알킬, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 아릴알킬(알콕시카보닐)알킬, 아릴카보닐알킬, 아릴옥시알킬, 아릴알케닐, 아릴(알콕시카보닐)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴알킬이고, R3은 X가 SO2인 경우 하이드록시이고;
R4는 m=1인 경우 수소이거나 m=0인 경우 알킬 또는 수소이며;
R5는 수소, 알킬, 아릴 또는 카복시알킬이고;
R6은 수소, 알킬, 아릴, 카복시알킬, 아릴카보닐, 알킬카보닐, 아릴알콕시카보닐 또는 아릴알킬이며;
R7은 수소, 아릴, 알킬, 아릴알킬, 헤테로사이클릴알킬, 아릴아미노, 알킬(아릴알킬)아미노, 알콕시카보닐알킬, 카복시알킬 또는 알킬티오알킬이고;
R8은 하이드록시, 알킬, 아릴, 시아노알킬, 알콕시, 아릴알킬, 아릴알콕시, 모노- 또는 디알킬아미노, 아릴아미노, 아릴(알킬)아미노, 시아노알킬아미노, 아릴알킬(알킬)아미노, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로사이클릴이며;
X는 -S(O)2-, -S(O)2-NH-, -C(O)-, -C(O)NR5- 또는 C(O)O-이고;
Y는 -CH2-, -O-, -NR6- 또는 -S-이며;
m 및 p는 독립적으로 0 또는 1이고, n 및 q는 독립적으로 1, 2 또는 3이며, o는 0, 1 또는 2이고, 단 n, o 및 p의 합은 2 내지 3이다.
바람직한 양태에 있어서, 본 발명은 m 및 p가 0이고, n, o 및 q가 1인 화학식 I의 화합물을 포함한다. 보다 특히, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 III의 화합물을 포함한다:
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, X 및 Y는 위에서 정의된 바와 동일하다.
본 발명의 바람직한 양태에 있어서, R1은 수소 또는 알킬카보닐, 바람직하게는 수소 또는 아세틸, 보다 바람직하게는 수소이다.
본 발명의 추가의 바람직한 양태에 있어서, R2는 아릴, 아릴알킬, 아릴알콕시알킬, 아릴카바모일, 아릴아미노, 아릴카보닐, 아릴설포닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬카보닐, 사이클로알킬알킬 또는 헤테로아릴알킬, 보다 바람직하게는 아릴, 아릴알킬, 아릴카바모일, 아릴아미노, 아릴카보닐, 아릴설포닐 또는 헤테로아릴알킬이다. 가장 바람직한 양태에 있어서, R2는 아릴알킬, 특히 2 내지 3개의 할로겐 원자에 의해 임의적으로 치환된 페닐알킬 예를 들어 2,4,5-트리플루오로-벤질 또는 2,5-디플루오로-벤질이다.
본 발명에 따르면 R3은 바람직하게는 알킬, 할로겐알킬, 알킬사이클로알킬, 알킬사이클로알킬알킬, 사이클로알킬, 할로겐알킬, 알콕시알킬, 알콕시카보닐알킬, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 아릴알킬(알콕시카보닐)알킬, 아릴카보닐알킬, 아릴옥시알킬, 아릴알케닐, 아릴(알콕시카보닐)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로사이클릴, 보다 바람직하게는 알킬, 아릴알킬, 아릴카보닐알킬, 아릴옥시알킬, 알킬사이클로알킬, 알킬사이클로알킬알킬, 사이클로알킬, 헤테로아릴알킬 또는 할로겐알킬, 가장 바람직하게는 알킬, 아릴알킬, 아릴, 아릴옥시알킬 또는 할로겐알킬 예를 들어 페녹시-에틸, 2,2,2-트리플루오로-에틸, 4-플루오로-벤질, 4-카복시-벤질, 2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-5-일, 2-브로모페닐, 부탄-1-일, 메틸, 벤질, t-부틸, 2-플루오로-페닐, 4-플루오로-페닐, 2-메톡시-카보닐페닐, 이소프로필, 나프탈렌-2-일, 나프탈렌-2-일 또는 4-메톡시-페닐이다.
바람직한 양태에 있어서 R4는 수소이다.
위에서 정의된 화합물들에서 X는 바람직하게는 -S(O)2-, -S(O)2-NH-, -C(O)NR5- 또는 C(O)O-, 보다 바람직하게는 -S(O)2-, -C(O)NH- 또는 C(O)O-이다.
본 발명은 위에서 정의된 화합물들에서 R5가 수소, 알킬 또는 카복시알킬, 바람직하게는 수소인 화합물들을 포함한다.
위에서 기술된 화합물들에서 R6은 바람직하게는 수소, 알킬 또는 아릴알킬, 보다 바람직하게는 수소이다.
본 발명의 추가의 바람직한 양태에 있어서 R7은 수소 또는 아릴이고 R8은 하이드록시 또는 알콕시이다.
본 발명에서 Y는 바람직하게는 -O- 또는 -NH-이다.
보다 특히, 본 발명은 R1이 수소 또는 알킬카보닐이고, R2가 2 내지 3개의 할로겐으로 치환된 페닐알킬이며, R3이 알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시알킬 또는 할로겐알킬, 예를 들어 페녹시-에틸, 2,2,2-트리플루오로-에틸, 4-플루오로-벤질, 4-카복시-벤질, 2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-5-일, 2-브로모페닐, 부탄-1-일, 메틸, 벤질, t-부틸, 2-플루오로-페닐, 4-플루오로-페닐, 2-메톡시카보닐페닐, 이소프로필, 나프탈렌-2-일, 또는 4-메톡시-페닐이고, X가 -SO2-, -CONH- 또는 -C(O)O-이며 Y가 -NH- 또는 -O-인 위에서 정의된 화합물들을 포함한다.
본 발명은 하기 화학식 IV의 입체화학을 나타내는 위에서 정의된 화합물들을 포함한다:
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, X 및 Y는 위에서 정의된 바와 동일하다.
가장 바람직한 양태에 있어서, 본 발명은 R1이 수소 또는 아세틸이고, R2가 디플루오로벤질 또는 트리플루오로벤질, 예를 들어 2,4,5-트리플루오로-벤질 또는 2,5-디플루오로-벤질이며, R3이 페녹시-에틸, 2,2,2-트리플루오로-에틸, 4-플루오로-벤질, 4-카복시-벤질, 2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-5-일, 2-브로모페닐, 부탄-1-일, 메틸, 벤질, t-부틸, 2-플루오로-페닐, 4-플루오로-페닐, 2-메톡시-카보닐페닐, 이소프로필, 나프탈렌-2-일, 또는 4-메톡시-페닐이고, R4가 수소이며, X가 -S(O)2-, -C(O)NH- 또는 C(O)O-이고 Y가 -O- 또는 -NH-인 화학식 IV의 화합물을 포함한다.
본 발명의 바람직한 양태는 실시예에서 예시되는 화합물들을 포함한다. 특히, 본 발명은 하기 그룹으로부터 선택된 화합물들을 포함한다:
a) (3R,5S)-5-[(2,5-디플루오로-벤질아미노)-메틸]-1-(나프탈렌-2-설포닐) 피롤리딘-3-티올;
b) (2S,4R)-2-[(2,5-디플루오로-벤질아미노)-메틸]-4-머캅토-피롤리딘-1-카복실산 (2-플루오로-페닐)-아미드;
c) (2S,4R)-2-[(2,5-디플루오로-벤질아미노)-메틸]-4-머캅토-피롤리딘-1-카복실산 4-메톡시-페닐 에스테르;
d) (2S,4R)-2-[(2,5-디플루오로-벤질아미노)-메틸]-4-머캅토-피롤리딘-1-카복실산 4-플루오로-페닐 에스테르;
e) (2S,4R)-2-[(2,5-디플루오로-벤질아미노)-메틸]-4-머캅토-피롤리딘-1-카복실산 이소프로필 에스테르;
f) (2S,4R)-2-[(2,5-디플루오로-벤질아미노)-메틸]-4-머캅토-피롤리딘-1-카복실산 나프탈렌-2-일 에스테르;
g) (2S,4R)-2-[(2,5-디플루오로-벤질아미노)-메틸]-4-머캅토-피롤리딘-1-카복실산 2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-5-일 에스테르;
h) (2S,4R)-2-[(2,5-디플루오로-벤질아미노)-메틸]-4-머캅토-피롤리딘-1-카복실산 부틸 에스테르;
i) (2S,4R)-4-머캅토-2-(2,4,5-트리플루오로-벤질옥시메틸)-피롤리딘-1-카복실산 이소프로필 에스테르;
j) (2S,4R)-4-머캅토-2-(2,4,5-트리플루오로-벤질옥시메틸)-피롤리딘-1-카복실산 2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-5-일 에스테르;
k) (2S,4R)-4-머캅토-2-(2,4,5-트리플루오로-벤질옥시메틸)-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르;
l) (2S,4R)-4-머캅토-2-(2,4,5-트리플루오로-벤질옥시메틸)-피롤리딘-1-카복실산 부틸 에스테르;
m) (2S,4R)-4-머캅토-2-(2,4,5-트리플루오로-벤질옥시메틸)-피롤리딘-1-카복실산 2-플루오로-페닐 에스테르;
n) (2S,4R)-4-머캅토-2-(2,4,5-트리플루오로-벤질옥시메틸)-피롤리딘-1-카복실산 2-메톡시카보닐-페닐 에스테르;
o) (2S,4R)-4-머캅토-2-(2,4,5-트리플루오로-벤질옥시메틸)-피롤리딘-1-카복실산 2-브로모-페닐 에스테르;
p) (3R,5S)-1-(부탄-1-설포닐)-5-(2,4,5-트리플루오로-벤질옥시메틸)-피롤리딘-3-티올;
q) (3R,5S)-1-메탄설포닐-5-(2,4,5-트리플루오로-벤질옥시메틸)-피롤리딘-3-티올;
r) (2S,4R)-4-머캅토-2-(2,4,5-트리플루오로-벤질옥시메틸)-피롤리딘-1-설폰산 벤질아미드;
s) 4-머캅토-2-(2,4,5-트리플루오로-벤질옥시메틸)-피롤리딘-1-설폰산 부틸아미드;
t) 4-머캅토-2-(2,4,5-트리플루오로-벤질옥시메틸)-피롤리딘-1-설폰산 (2-페녹시-에틸)-아미드;
u) 4-머캅토-2-(2,4,5-트리플루오로-벤질옥시메틸)-피롤리딘-1-설폰산 (2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미드;
v) 4-머캅토-2-(2,4,5-트리플루오로-벤질옥시메틸)-피롤리딘-1-설폰산 4-플루오로-벤질아미드;
w) 4-{[4-머캅토-2-(2,4,5-트리플루오로-벤질옥시메틸)-피롤리딘-1-설포닐아미노]-메틸}-벤조산;
x) (2S,4R)-4-아세틸설파닐-2-(2,4,5-트리플루오로-벤질옥시메틸)-피롤리딘-1-카복실산 2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-5-일 에스테르;
y) (2S,4R)-4-아세틸설파닐-2-[(2,5-디플루오로-벤질아미노)-메틸]-피롤리딘-1-카복실산 부틸 에스테르; 및
z) (2S,4R)-4-아세틸설파닐-2-(2,4,5-트리플루오로-벤질옥시메틸)-피롤리딘-1-카복실산 2-메톡시카보닐-페닐 에스테르.
이러한 화합물은 하기와 같은 방사선면역분석법(D 및 E)에서 0.5nM 내지 100nM의 활성치를 나타낸다.
또한, 본 발명은 위에서 정의된 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 추가적인 양태는 엔도텔린 전환 효소(ECE) 활성에 의해 야기되는 질환, 구체적으로 심근허혈, 울혈성 심부전, 부정맥, 고혈압, 폐 고혈압, 천식, 대뇌혈관경련, 거미막밑출혈, 전자간증, 신장병, 죽상경화증, 버거병, 다카야스 동맥염, 당뇨합병증, 폐암, 전립선암, 위장질환, 내독성 쇼크 및 폐혈증의 예방 및 치료; 상처의 치유; 월경, 녹내장, 이식거부, 세포증식억제 및 안과질병 및 대뇌 보호징조의 조절; 및 기관의 보호를 위해 위에서 정의된 화합물을 포함하는 약제를 제조하는데 있어서의 활성 성분으로서 위에서 정의된 화합물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 심근허혈, 울혈성 심부전, 부정맥, 고혈압, 폐 고혈압, 천식, 대뇌혈관경련, 거미막밑출혈, 전자간증, 신장병, 죽상경화증, 버거병, 다카야스 동맥염, 당뇨합병증, 폐암, 전립선암, 위장질환, 내독성 쇼크 및 폐혈증의 예방 및 치료; 상처의 치유; 월경, 녹내장, 이식거부, 세포증식억제 및 안과질병 및 대뇌 보호징조의 조절; 및 기관의 보호를 위한 위에서 정의된 화합물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 아연 하이드롤라제 활성과 관련된 질병, 예를 들어 심근허혈, 울혈성 심부전, 부정맥, 고혈압, 폐 고혈압, 천식, 대뇌혈관경련, 거미막밑출혈, 전자간증, 신장병, 죽상경화증, 버거병, 다카야스 동맥염, 당뇨합병증, 폐암, 전립선암, 위장질환, 내독성 쇼크 및 폐혈증의 치료; 상처의 치유; 월경, 녹내장, 이식거부, 세포증식억제 및 안과질병 및 대뇌 보호징조의 조절; 및 기관의 보호에서 치료학적 활성 물질로서 사용하기 위한 전술한 바와 같은 화합물을 포함한다.
또한, 본 발명은 심근허혈, 울혈성 심부전, 부정맥, 고혈압, 폐 고혈압, 천식, 대뇌혈관경련, 거미막밑출혈, 전자간증, 신장병, 죽상경화증, 버거병, 다카야스 동맥염, 당뇨합병증, 폐암, 전립선암, 위장질환, 내독성 쇼크 및 폐혈증의 예방 및 치료; 상처의 치유; 월경, 녹내장, 이식거부, 세포증식억제 및 안과질병 및 대뇌 보호징조의 조절; 및 기관의 보호를 위한 방법으로서, 위에서 정의된 화합물을 인간 또는 동물에게 투여함을 포함하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 아연 하이드롤라제 활성의 억제를 위한 위에서 정의된 화합물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 후술하는 바와 같은 방법에 의해 제조되는 전술한 화합물에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물은 당 업계에 공지된 방법 또는 후술하는 바와 같이 제조될 수 있다. 다른 언급이 없는 한, 치환체 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X, Y, m, p, n, q는 위에서 정의된 바와 동일하다.
반응식 I의 단계 a)는, 예를 들어 화학식 1의 화합물을 헥사메틸디실라잔/140℃과 반응시키고, 그다음 THF 중의 R3SO2Cl과 반응시키거나 디옥산/H2O 중의 디-t-부틸디카보네이트/NaHCO3와 반응시킴으로써 하이드록시- 및 아미노 그룹을 퍼실릴화시키는 것을 나타낸다(BOC 탈보호). 구조의 반전(메실레이트를 경유함)을 위해서 화학식 2의 생성된 알콜을 톨루엔 중의 MeSO3H/Ph3P/DIAD(실온내지 80℃)로 처리하거나 THF 중의 LiBr/DEAD/Ph3P(4℃ 내지 실온)로 처리하거나 (클로라이드를 경유하는 경우) CH2Cl2중의 Ph3P/CCl4(3℃ 내지 실온)로 처리한다. 구조가 유지되는 경우(메실레이트를 경유하는 경우), 화학식 2의 알콜은 MeSO2Cl/피리딘/DMAP(0℃ 내지 실온)와 반응하여 화학식 3의 화합물로 변환될 수 있다.
보호된 티오 잔기, 예를 들어 트리페닐메탄티올 또는 4-메톡시벤질머캅탄의 도입을 위해, 화학식 3의 화합물을 DMF 중의 K-Ot-Bu로 처리하였다(Br의 경우에는 0℃ 내지 실온에서 수행하고; Cl의 경우에는 0℃에서 수행하고; Mes의 경우에는 실온 내지 100℃에서 수행하였다. 단계 d에 있어서, 화학식 4, 8 및 9의 상응하는 화합물은 당 업계에 공지된 방법에 따라 수득될 수 있다. 예를 들어, THF 중의 LAH로 -20℃에서 수행하거나 톨루엔/THF 중의 Red-Al로 -50℃에서 수행한다.
화학식 6에서 화학식 7로의 반응에 있어서, 안츠-아인스테르트 반응(Arndt-Eistert reaction)이 사용될 수 있다(q가 2인 경우, 실온에서 EtOH 중의 NaOH로 가수분해하고, 그다음 CH2Cl2중의 (COCl)2, cat DMF를 0℃ 내지 실온에서 첨가하여 상응하는 산 클로라이드를 수득하고, 그다음 0℃ 내지 실온에서 THF/CH3CN 중의 트리메틸실릴디아조메탄과 반응시켜 상응하는 디아조에타논을 수득하고, -25℃ 내지 실온의 온도에서 MeOH/THF 중의 은 벤조에이트에 의해 메틸에스테르로 재배열하여 화학식 7의 화합물을 수득한다). q가 3인 경우, 화학식 6의 화합물을 가수분해하고(실온에서 EtOH 중의 NaOH에 의함), 상응하는 웨인렙(Weinreb) 아미드(예를 들어, HClH2NOMe/NMM, EDCI, HOBT)를 형성하고, 알데하이드로 전환하였다(THF 중의 LAH, -78 내지 -30℃임). 수득된 화합물은 호르너-에몬스(Horner-Emmons) 반응으로 전환되고(예를 들어, THF 중의 (EtO)2P(=O)CH2COOEt, NaH), 그다음 이중 결합을 환원시키고, 에스테를 환원시키고((a) MeOH 중의 Mg, (b) THF 중의 LAH, -20℃), BOC를 치환하였다(예를 들어 (a) -20℃ 내지 실온에서 CH2Cl2중의 TFA, (b) NaHCO3/EtOAc, (c) ClCOOR3/Et3N 또는 모든 다른 후술하는 R3X로의 전환).
Y가 NR2, SR2또는 N-헤테로사이클인 Y를 도입하기 위해서(단계 g), 화학식 8 또는 화학식 9의 화합물을 메실화시킬 수 있다(MeSO2Cl 1.1당량/피리딘 1.5당량/DMAP 1당량; Y가 아민인 경우, 예를 들어 NaI 1당량, 아민으로 약 100℃에서 반응시키고, YR2가 피롤, 이미다졸이거나 X가 S인 경우 반응은 0℃ 내지 실온에서 DMF 중의 NaI 1당량 및 NaH에 의해 수행되고, 그다음 티올의 탈보호, 예를 들어 0℃ 내지 실온에서 TFA/Et3SiH로 처리하거나(R1이 Trt임), 또는 0 내지 80℃에서TFA/Et3SiH로 처리한다(R1은 PMB임)). Y가 NR2인 Y를 도입하기 위한 선택적인 방법은 화학식 8 또는 화학식 9의 화합물을 MeSO2Cl 1.1당량/피리딘 1.5당량/DMAP 1당량과 반응(메실화)시키고, 그다음 80℃에서 16시간 동안 NaN3, DMF로 처리하여, 아지드를 수득한다. 그다음, 새로운 R3X를 도입한 후, 상기 화합물을 Y가 NR2(아민 또는 트리아졸)인 화합물로 전환시킨다.
R3X가 BOC인 경우, 새로운 R3X를 도입하기 위해서, 아지드는 BOC 탈보호될 수 있으며, 이는 -20℃ 내지 실온에서 TFA, CH2Cl2와 반응시키고, 그다음 0℃ 내지 실온에서 THF 중의 ClCO2R3, iPr2NEt, CH2Cl2또는 R3NCO와 반응시키고(또는 후술할 기타 다른 R3X로 전환함), 그다음 아지드를 환원시키고(예를 들어, Ph3P, THF, H2O, 또는 NaBH4, MeOH), 그다음 환원성 아민화함으로써 달성된다(예를 들어, 알데하이드, SnCl2, NaBH3CN, MeOH). R6가 도입되어야 하는 경우, 화합물을 실온에서 아세토니트릴 중의 R6Br/K2CO3로 처리하고, 그다음 티올 탈보호시킨다(예를 들어, Et3SiH, TFA, 0℃ 내지 실온; 또는 Et3SiH, TFA, MeCN, 실온; 또는 BOC의 존재하에서 선택적인 트리틸-티올 탈보호를 위해서, 예를 들어 TFA/CH2Cl2중의 iPr3SiH로 0℃ 내지 실온에서 처리함).
새로운 치환체인 YR2및 XR3을 도입하기 위한 추가적인 방법은, 알데하이드로의 화학식 8 또는 화학식 9의 알콜의 산화(예를 들어, CH2Cl2중에서 -65℃ 내지 실온에서 (COCl)2/DMSO/iPr2NEt를 사용함), 이민 형성(예를 들어, 상응하는 1급 아민/MgSO4, 실온, CH2Cl2중에서 16시간), 아민으로의 환원(예를 들어, 40℃에서의 MeOH 중의 NaBH4), Y가 NHR2인 Y의 FMOC-보호(예를 들어, FMOC-Cl/iPr2NEt/cat DMAP, 0℃ 내지 실온), BOC-탈보호(예를 들어, CH2Cl2중의 TFA, 0℃ 내지 실온)를 수행하고, 그다음 화학식 R3NHSO2Cl와의 반응(예를 들어, iPr2NEt, 0℃ 내지 실온)(또는 후술할 기타 다른 R3X로의 전환), FMOC-탈보호(예를 들어, THF 중의 Et2NH) 및 티올 탈보호(예를 들어, 80℃에서의 TFA 중의 Et3SiH)를 수행한다.
YR2가 트리아졸인 화합물은, 전술한 아지드와 상응하는 알킬/아민 COCH2케톤/에스테르/아미드/아릴 및 K2CO3(DMSO 중에서, 3일동안 40℃)를 반응시키고, 그다음 티올 탈보호(예를 들어, Et3SiH, TFA, 0℃ 내지 실온, 또는 Et3SiH, TFA, MeCN, 실온)함으로써 단계 g를 통해 제조될 수 있다. 선택적으로는 상응하는 아지드를 알킬/아민 COCH2에스테르, K2CO3, DMSO와 40℃에서 3일동안 반응시키고, 그다음 에스테르를 가수분해하고(예를 들어, LiOH, THF), 전술한 바와 같이 티올 탈보호하는 것이다.
R3X가 BOC인 새로운 치환체 R3X를 도입하는 경우, 상응하는 화합물은 BOC 탈보호(TFA, CH2Cl2, -20℃ 내지 실온)하고, 그다음 화학식 R3OCOCl 및 iPr2NEt/CH2Cl2의 화합물과 반응시키거나 후술할 기타 다른 R3X로 전환시킴으로써 단계 g를 통해 제조될 수 있다.
YR2가 페놀에테르를 나타내는 경우, 페놀은 미쓰노부 조건(예를 들어, THF 중의 DEAD/Ph3P/PhOH)하에서 단계 g를 통해 도입될 수 있고, 이어서 R1이 Trt인 경우에는 0℃ 내지 실온에서 예를 들어 TFA/Et3SiH와 반응시키거나, R1이 PMB인 경우에는 0℃ 내지 80℃에서 예를 들어 TFA/Et3SiH와 반응시킬 수 있다. YR2가 카바메이트를 나타내는 경우, 화학식 5의 상응하는 화합물은, 실온에서 톨루엔 중의 이소시아네이트/NMM과 반응시키고 그다음 임의적으로 0℃ 내지 실온에서 DMF 중에서 상응하는 알킬-, 사이클로알킬-할로게나이드, 알킬브로모아세테이트를 NaH와 반응시킴으로써 단계 g를 통해 수득할 수 있다. YR2가 에테르를 나타내는 경우, 화학식 5의 상응하는 화합물은, O-알킬화(예를 들어, NaH, R2-할로게나이드, DMF 0℃ 내지실온) 또는 상 이동 조건으로 O-알킬화(예를 들어, R2-할로게나이드/50% NaOH, Bu4NHSO4)에 의해 단계 g를 통해 수득될 수 있다. 이러한 반응 후, 예를 들어 0℃ 내지 실온에서 TFA/Et3SiH와 반응시키거나(R1이 Trt인 경우), R3이 PMB인 경우에는 예를 들어 0 내지 80℃에서 TFA/Et3SiH와 반응시킬 수 있다.
화학식 II의 그룹을 함유하는 화합물은, 화학식 8 또는 화학식 9의 상응하는 출발 화합물을 NaH, R2-할로게나이드/NaI, DMF와 반응시키고, R2가 COOtBu를 함유하는 경우 (a) -20℃에서 CH2Cl2중의 TFA와 반응시키고 (b) CH2Cl2중의 EDCI/HOBT와 반응시켜 상응하는 아미드를 형성하거나, R2가 COO-알킬-을 함유하는 경우 (a) THF/EtOH 중의 1N NaOH와 반응시켜 산을 수득함으로써, 단계 g를 통해 제조될 수 있다. 양쪽 경로는 모두 0℃ 내지 실온에서 TFA 중의 Et3SiH와의 반응으로 완료된다.
YR2가 에테르이고 R3X 그룹이 다양할 수 있는 화합물은 하기와 같다: 화학식 8 또는 화학식 9의 O-알킬화 화합물은 예를 들어 0℃ 내지 실온에서 DMF 중의 NaH/반응성 R2Br와 반응시키고, 그다음 BOC 탈보호시킬 수 있다(예를 들어, 20℃ 내지 실온에서 CH2Cl2중의 TFA를 사용하여 출발물질인 아민을 수득함).
R3X이 카바메이트인 경우, 이러한 출발 화합물을 THF 중의 R3OCOCl/피리딘과 반응시키거나, (a) R3OH/Cl3COCl/퀴놀린(클로로포르메이트의 형성)과 반응시키고, 후속적으로 NaH와 반응시킬 수 있다. R3X가 설폰아미드인 경우, 출발 화합물을 실온에서 ClCH2CH2Cl 중의 R3SO2Cl/(i-Pr)2EtN/cat DMAP와 반응시킬 수 있다. R3X가 우레아인 경우, 출발 화합물을 실온에서 EtOH 중의 이소시아네이트와 반응시킬 수 있다. R3X가 알킬화 우레아인 경우(즉, R5가 도입되는 경우), 출발 화합물을 실온에서 EtOH 중의 이소시아네이트와 반응시키고, 그다음 0℃ 내지 실온에서 상응하는 알킬할로게나이드/K-OtBu와 반응시킬 수 있다. R3X가 아미드인 경우, 출발 화합물을 RCOOH/EDCI/DMAP와 반응시키거나(무수물 형성, 후속적으로 출발 아민의 첨가, -10℃ 내지 실온), 선택적으로 실온에서 RCOOH/EDCI/DMAP와 반응시킬 수 있다. R3X가 설파미드인 경우(R3이 NH2인 경우), 출발 화합물을 40℃에서 CH2Cl2중의 설팜산 2,4,6-트리클로로페닐에스테르/Et3N과 반응시키거나 당 업계에 공지된 다른 방법으로 반응시킬 수 있다. R3X가 SO2OH인 경우, 출발 화합물을 클로로설폰산/2-피콜린과 반응시킬 수 있다. R3X가 알킬화 설파미드인 경우(즉, R5가 도입되는 경우), 출발 화합물을 0℃ 내지 실온에서 DMF 중의 NaH/알킬 할라이드와 반응시킬 수 있다.그다음, 실온에서 TFA/Et3SiH 중에서의 반응에 의해 티올을 유리시킬 수 있다.
반응식 1의 단계 h는, 화학식 4의 화합물을 (a) 0℃ 내지 실온에서 DMF 중의 NaH/반응성 R2Br와 반응시키고, 그 다음 (b) 100℃에서 DMF 중의 KSAc와 반응시킴으로써 추가의 유도체를 제조하는 반응 경로를 포함한다. 상응하는 티올은 전술한 화합물과 0℃ 내지 실온에서 EtOH 중의 LiOH 수용액과의 반응에 의해 수득될 수 있다.
반응식 1의 단계 i는 Y가 C인 화학식 5의 화합물의 제조과정을 도시한다. 화학식 4의 화합물을 실온에서 EtOH 중의 NaOH로 처리하고, 그다음 웨인렙 아미드를 형성하고(예를 들어 0℃ 내지 실온에서 HCl.H2NOMe/NMM, EDCI, HOBT와의 반응에 의해), 그후에 상응하는 케톤을 형성하고(예를 들어 0℃ 내지 실온에서 THF 중의 R2-MgBr와의 반응에 의해), BOC 탈보호시키고(예를 들어, -20℃ 내지 실온에서 CH2Cl2중의 TFA), 그다음 CH2Cl2중의 R3OCOCl/NMM와 반응시키고(또는 전술한 기타 다른 R3X로 전환시킴), 케톤을 메틸렌으로 환원시키고 티올을 탈보호시킨다(예를 들어 18시간 동안 80℃에서 TFA 중의 Et3SiH).
추가의 반응 경로를 반응식 2에 도시한다: 화학식 2의 화합물은, 화학식 1의 하이드록시- 및 아미노 그룹의 퍼실릴화를 수행하고(예를 들어, 약 120℃에서HMDS와의 반응), 상응하는 메틸 에스테르를 제조(단계 a)(예를 들어, R3SO2Cl, iPr2NEt, THF, 산인 경우, 예를 들어 MeOH, HCl)함으로써 수득될 수 있다. 반응식 2의 단계 b는 상응하는 t-부틸디메틸실릴에테르 또는 예를 들어 t-부틸에테르의 형성(예를 들어, 0℃ 내지 실온에서 TBDMSCl/DBU와의 반응, 또는 -30℃ 내지 -20℃에서 CH2Cl2중의 이소부틸렌 및 BF3OEt2와의 반응)을 나타낸다. 단계 c는 -20℃ 내지 실온에서 THF 중의 LiBH4와 화학식 2의 화합물을 반응시키거나 -15℃에서 에테르 중의 LAH와 화학식 2의 화합물을 반응시켜 화학식 4의 화합물을 수득하는 단계를 포함한다.
R2Y가 R2N인 경우, 반응식 2의 단계 d는 미쓰노부 조건하에서 프탈이미드의 도입을 도시한다(예를 들어 THF 중의 프탈이미드 및 DEAD/Ph3P, 3 내지 80℃). 그다음, t-부틸디메틸실릴에테르를 탈보호시키고(예를 들어, t-BuMe2Si: 실온에서 THF 중의 TBAF와의 반응), 그다음 실온 내지 -80℃에서 예를 들어 톨루엔 중의 MeSO3H/DIAD/Ph3P와 반응시키고, 그다음 100℃에서 DMF 중의 KSCOCH3와 반응시키고, 그다음 프탈이미드를 탈보호시키고 디설파이드를 형성할 수 있다(예를 들어, 실온에서 2일 동안 CH3NH2, EtOH와 반응시키고, 그다음 R2SO2Cl 또는 R2COCl, CH2Cl2또는 R2CO2H 중의 DMAP, 또는 TPTU와 반응시키거나 CH2Cl2중의 R3Br 및 N-메틸모르폴린과반응시켜 N-알킬화할 수 있다. 그다음, 예를 들어 THF/H2O 중의 LiOH에 의해 가수분해함으로써 측쇄 조작할 수 있다. 반응식 2의 단계 e는 티올로의 디설파이드의 환원을 나타낸다(예를 들어, 0℃에서의 nBu3P/CF3CH2OH/H2O 또는 DTT, 2M K2CO3, MeCN).
R2Y가 R2O인 경우, 이러한 유형의 화합물은 단계 f 및 g에서 도시한 반응으로 수득될 수 있다. 이러한 반응은 실온에서 화학식 4의 화합물을 DMSO 중의 R2Br/NaH와 반응시키거나 실온에서 CH2Cl2/사이클로헥산 중의 벤질-2,2,2-트리클로로아세트이미데이트/CF3SO3H와 반응시킴(단계 f)을 포함하거나(여기서, R2-측쇄는 EtOH/디옥산중의 10% Pd/C/H2와의 반응에 의해 조작될 수 있음), 실온에서 THF 중의 PhOH/Ph3P/DIAD와 반응시킬 수 있다. 모든 반응 후 0℃ 내지 실온에서 TFA 중의 t-Bu-에테르를 제거할 수 있다. 화학식 7의 화합물의 제조에 있어서(단계 g), 화학식 6의 화합물(m이 0인 경우, 구조가 반전되는 경우)은 미쓰노부 조건(예를 들어 0℃ 내지 실온에서 CH3COSH/Ph3P/DIAD)하에서 티오아세테이트를 형성하고, 그다음 티올을 형성하여(예를 들어, 0℃에서 MeOH 중의 MeONa와의 반응; 및 MeOH 중의 1N Na2CO3에 의한 잠재적 측쇄 조작) 수득할 수 있거나, 화학식 6의 화합물(m이 0인 경우, 구조가 유지되는 경우)은 예를 들어 메실레이트를 형성하기 위해 반응시키고(0℃ 내지 85℃에서 톨루엔 중의 MeSO3H/Et3N/Ph3P/DIAD), 그다음 티오아세테이트를 제조하고(예를 들어 100℃에서 DMF 중의 KSCOCH3) 티올을 형성(예를 들어 0℃에서 MeOH 중의 MeONa)하여 수득할 수 있다.
반응식 3은 화학식 I의 화합물의 제조 경로를 추가로 도시한다. 단계 a는 화학식 1의 화합물을 예를 들어 실온에서 CH2Cl2중의 R3SO2Cl/DMAP 또는 CH2Cl2중의 Et3N(환류함)과 반응시키고, 그다음 모노가수분해하고(예를 들어 20분 동안 MeOH/H2O 중의 1M NaOH), 환류하고, 0℃에서 예를 들어 THF 중의 BH3THF으로 산을 환원시킴으로써 화학식 2의 화합물을 제조함을 포함한다. 단계 c는 알킬화하고(예를 들어 실온에서 DMSO 중의 R2Br/NaH에 의해), 그다음 에스테르 환원함(예를 들어 -15℃에서 에테르 중의 LAH에 의해)을 도시한다. 단계 e는 티오아세테이트를 형성하고(예를 들어 0℃ 내지 실온에서 THF 중의 CH3COSH/Ph3P/DIAD에 의해), 그다음 티올을 형성함(예를 들어, 0℃에서 MeOH 중의 MeONa에 의해)을 포함한다. 단계 f는 양 에스테르를 환원하고(예를 들어, 0℃에서 THF 중의 LAH에 의해), 그다음 모노알킬화함(예를 들어 -15℃에서 DMF 중의 R2Br/NaH에 의해, 단계 g)을 도시한다. 이러한 경로는 메실레이트를 형성하고(예를 들어, -20℃ 내지 실온에서 Et2O 중의 MeSO2Cl/Et3N에 의해), 티오아세테이트를 형성하고(예를 들어, 100℃에서 DMF 중의KSCOCH3에 의해), 티올을 형성함(예를 들어 Et2O 중의 LAH, 환류)으로써 지속될 수 있다. 단계 h는 모노-p-토실레이트를 제조하기 위한 부가적인 방법을 도시하고(예를 들어, 실온에서 THF 중의 p-TosCl/Et3N/cat DMAP에 의해), 그다음 트리틸티올레이트를 도입하고(예를 들어, 실온에서 DMF 중의 Ph3CSH/KOt-Bu에 의해), 그다음 메실레이트를 형성하고(단계 i, 0℃ 내지 실온에서 THF 중의 MeSO2Cl/Et3N에 의해), 그다음 페놀에테르를 형성하거나(예를 들어 실온에서 DMF 중의 PhOH/NaH에 의해) 또는 선택적으로 -15℃ 내지 실온에서 DMF 중의 R2Br/NaH에 의해 알콜을 직접적으로 알킬화하고, 최종적으로 티올을 형성한다(예를 들어 0℃ 내지 실온에서 TFA 중의 Et3SiH에 의해).
반응식 4의 단계 a에서는 티올 그룹의 선택적 보호를 도시한다(예를 들어 실온에서 CH2Cl2중의 Ac2O/피리딘과의 반응에 의해서이고, 출발 화합물은 전술한 STrt 또는 SPMB 보호 알콜의 탈보호, 예를 들어 TFA 중의 Et3SiH에 의해 수득될 수 있다). 그다음, S-아세틸화 알콜은 (a) 0℃에서 CH2Cl2중의 1,2,3,4-테트라-O-아세틸-t-데옥시-베타-L-만노스피라노즈/트리메틸실릴-트리플루오로메탄설포네이트와 반응시키고, 그다음 0℃에서 MeOH 중의 NaOMe에 의해 모든 아세틸 그룹을 절단한다.
반응식 5는 입체장애된 티올의 합성을 위한 반응 경로를 도시한다. 단계 a는 당 업계에 공지된 출발 물질의 스원(Swern)-산화를 나타낸다(예를 들어 CH2Cl2중의 (COCl)2/DMSO/Et(i-Pr)2N). 단계 b는 위티그 반응(Wittig reaction)에 의한 메틸렌 도입을 도시한다(예를 들어 실온 내지 70℃에서 THF 중의 Kt-BuO/CH3PPh3Br에 의해). 단계 c는 혼합된 무수물을 경유하여 환원시키고(예를 들어 -5℃ 내지 실온에서 THF 중의 iBuOCOCl/NMM으로 처리하고, 그다음 혼합물을 0℃의 물 중의 NaBH4에 첨가하고, 실온까지 승온시킨다), 그다음 상응하는 알콜을 알킬화함(예를들어 0℃ 내지 실온에서 THF 중의 NaH/R2Br에 의해)을 나타낸다. 단계 d는 에폭사이드를 형성하고(예를 들어 실온에서 CH2Cl2중의 mCPBA에 의해), 그다음 티이란을 형성함(예를 들어, 실온에서 EtOH/H2O 중의 KSCN에 의해, 또는 CH2Cl2중의 PO(OMe)2SCl에 의해)을 나타낸다. 생성된 부분입체이성질체는 당 업계에 공지된 방법으로 분리가능하다. 단계 e는 티이란의 개환(예를 들어 THF 중의 LiHBEt3및 LAH) 및 생성된 디설파이드의 환원(예를 들어 트리플루오로에탄올/CH2Cl2중의 P(Bu)3/H2O)을 도시한다.
반응식 6은 추가의 유도체의 합성을 도시한다. Y가 NH인 경우, 단계 a는 N-아실화하거나(NH의 보호, 예를 들어 AcCl, iPr2NEt, 4-(N-벤질-N-메틸아미노)피리딘 중합체-지지됨, CH2Cl2) N-CBz-보호하고(예를 들어 BnOCOCl, iPr2NEt, 4-벤질-N-메틸아미노)피리딘 중합체 지지됨, CH2Cl2), 그다음 선택적으로 BOC 탈보호하고(예를 들어 -20℃ 내지 실온에서 TFA, CH2Cl2에 의해), 반응성 R3유도체와 반응시키고(예를 들어, R3CO2Cl, iPr2NEt, 4-(N-벤질-N-메틸아미노)피리딘 중합체-지지됨, CH2Cl2; 단계 c(또는 전술한 모든 기타 R3X로 전환됨)), 티올을 형성함(예를 들어, iPr3SiH, TFA, CH2Cl2에 의해)을 포함한다.
Y가 C-, 보호된-N-, O- 또는 S-치환체인 경우, 반응식 6의 단계 e는, (a) 0℃ 내지 실온에서 예를 들어 피리딘 중의 PhCOCl 또는 피리딘 중의 AcCl과 유리 티올의 반응 또는 (b) DMF/0.1M 포스페이트 완충액(pH 6.2) 중에서 S-유도체 합성(예를 들어 BOC-Cys(Npys)-OH=2-(BOC-Cys)디설파닐-3-니트로-피리딘 또는 Ac-Cys(Npys)-OH=2-(아세틸-Cys)디설파닐-3-니트로-피리딘에 의해)에 의한 화학식 I의 티올 억제제의 S-화합물의 형성을 도시한다. 보호된 N-원자인 Y에 대한 반응(Y 탈보호)은 예를 들어 EtOAc 중의 HBr/AcOH로 선택적으로 수행될 수 있다. 단계 f는 전술한 티올의 형성을 도시한다.
본 발명은 전술한 방법, 구체적으로 a) 하기 화학식 V의 화합물을 R2-할로게나이드와 반응시켜 -OR2그룹을 도입시키거나 b) 하기 화학식 V의 화합물을 메실화시킨 다음, HR6N-R2또는 HSR2또는 HN-헤테로사이클과 반응시켜 -NR6-R2또는 -SR2그룹 또는 -N-헤테로사이클을 도입시키고, 임의적으로 R3-X그룹을 상이한 것으로 전환시키고/시키거나 탈보호시키고/시키거나 티올을 유리화시키는 것을 포함하는, 전술한 화합물의 제조방법에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1, R3, R4, X, Y, m, n, o, q 및 p는 위에서 정의한 바와 동일하고,
A는 HS-보호그룹이다.
메탈로프로테아제 활성, 구체적으로 아연 하이드롤라제 활성을 억제하는 이들의 작용에 근거하여, 화학식 I의 화합물은 혈관수축의 발생이 증가하는 것과 관련된 질병의 치료 및 예방을 위한 약제로서 사용될 수 있다. 이러한 질병은 고혈압, 관상동맥질환, 심부전, 신장 및 심근 허혈, 신부전, 투석, 대뇌허혈, 심근경색, 편두통, 거미막밑출혈, 레이노 증후군 및 폐 고압을 들 수 있다. 이들은 또한죽상경화증, 풍선-유도 혈관 확장 후의 재발협착증의 예방, 염증, 위 및 십이지장 궤양, 하퇴 궤양, 그램 음성 패혈증, 쇼크, 사구체신염, 신산통, 녹내장, 천식에 사용될 수 있거나 당뇨합병증, 사이클로스포린 투여로 인한 합병증, 및 엔도텔린 활성과 관련된 기타 질환의 치료와 예방에 사용될 수 있다.
메탈로프로테아제 활성, 구체적으로 아연 하이드롤라제 활성을 억제하는 화학식 I의 화합물의 능력은 당 업계의 숙련자들에게 공지되어 있는 다양한 시험관내 및 생체내 시험에 의해 증명될 수 있다.
A) 세포 배양
안정한 인간 배꼽 정맥 내피 세포계(ECV 304)를 융합(confluency)될 때까지 기술되어 있는 바와 같은 "세포 공장"에서 배양하였다(문헌[슈바이저(Schweizer) 등의 1997, Biochem. J. 328:871-878]). 융합 세포는 트립신/EDTA 용액으로 분리시켜 저속 원심분리로 수집하였다. 세포 펠레트를 포스페이트 완충된 염수 pH 7.0으로 1회 세척하고, 사용할 때까지 -80℃에서 저장하였다.
B) ECV 304 세포로부터의 ECE의 용해
다른 언급이 없는 한, 모든 과정은 0 내지 4℃에서 수행하였다. 1×109세포의 세포 펠레트는 완충액 A(20mM 트리스/HCl, pH 7.5, 5mM MgCl2, 100μM PMSE, 20μM E64, 20μM 류펩틴을 함유) 50㎖에 현탁시키고, 초음파처리하였다. 생성된 세포의 균질화물을 60분 동안 100,000gav에서 원심분리하였다. 상청액은 폐기하고 생성된 막 펠레트는 완충액 A 50㎖에서 균질화시키고, 전술한 바와 같이 원심분리하였다. 완충액 A 중의 막 분획의 세척은 2회 반복하였다. 최종 막 생성물은 완충액 B(완충액 A + 0.5% 트윈(Tween) 20(v/v), 0.5% CHAPS(w/v), 0.5% 디지토닌(Digitonin)(w/v)) 50㎖에서 균질화시키고, 2시간 동안 4℃에서 교반하였다. 그다음, 생성된 막 분절을 전술한 바와 같이 침강시켰다. 용해된 ECE를 함유한 생성된 투명한 상청액은 사용할 때까지 -120℃에서 1.0㎖의 일정부분으로 저장하였다.
C) ECE 분석
분석법은 인간 big ET-1로부터의 ET-1의 제조를 평가하는 것이다. 다수의 샘플을 평가하기 위해서, 96웰 플레이트에서 수행되는 분석법을 고안하였다. 특이적으로 개발되고 최적화된 피복법을 사용하여 효소 반응 및 생성된 ET-1의 방사선면역분석법을 동일한 웰에서 수행하였다.
D) 플레이트의 피복
플루오로눈크 맥시소프 화이트(Fluoronunc Maxisorp White; 코드 437796) 96 웰 플레이트를, UV 스트라타링커(Stratalinker) 2400(스트라타진(Stratagene))에서 30분 동안 1J로 방사선 조사하였다. 그다음, 96웰 플레이트를 웰 1개당 단백질 A 용액(0.1M Na2CO3중의 2㎍/㎖, pH 9.5) 300㎕로 채우고 4℃에서 48시간 동안 배양하였다. 피복된 플레이트는 사용할 때까지 4℃에서 3주 이하로 저장할 수 있다.
사용하기 전에 단백질 A 용액을 폐기하고, 플레이트는 0.1M Na2CO3중의 0.5% BSA pH 9.5로 4℃에서 2시간 동안 블록킹하였다.
이차 증류된 물로 플레이트를 세척하고, ECE 분석을 수행하도록 준비하였다.
D) 선별법
시험용 화합물을 용해시키고, DMSO로 희석시켰다. DMSO 10㎕를 웰에 배치하고, 그다음 big ET-1 200ng를 함유하는 분석용 완충액(50mM Tris/HCl, pH 7.0, 1uM 티오르판, 0.1% NaN3, 0.1% BSA) 125㎕를 첨가하였다. 효소 반응은 용해된 ECE(분석용 완충액으로 1:30 내지 1:60(v/v)배로 희석함) 50㎕를 첨가함으로써 개시되었다. 효소 반응은 30분 동안 37℃에서 수행하였다. 효소 반응은 150mM ETDA 10㎕, pH 7.0를 첨가함으로써 정지되었다.
E) 방사선면역분석법
ET-1 RIA는 전술한 바와 같이 원칙적으로 수행하였다(문헌[Loffler, B.-M. and Maire, J.-P. 1994, Endothelium 1:273-286] 참조). EDTA 중지된 효소 반응 혼합물을 함유하는 플레이트에, 20000cpm (3-(125I)Tyr)-엔도텔린-1을 함유하는 분석용 완충액 25㎕ 및 ET 특이적 항혈청 AS-3(분석용 완충액으로 1:1000로 희석함) 25㎕을 첨가하였다. 플레이트를 밤새 4℃에서 혼합하면서 배양하였다. 그다음, 액상을 플레이트 세척기로 흡입하고, 플레이트를 이차 증류된 물로 1회 세척하였다. 세척된 플레이트에 섬광 칵테일(마이크로신트(Microscint) 40 LSC-칵테일, 팩커드, 코드 6013641) 200㎕를 첨가하고, 플레이트를 탑계수기(Topcount)에서 웰 1개당 2분 동안 계수하였다.
기준 곡선은 최종 농도가 0 내지 3000pg ET-1/웰인 합성 ET-1를 갖는 플레이트에서 제조하였다. 모든 플레이트에 대해 ET-1 면역활성(EDTA 10mM 또는 포스포르아미돈 100μM의 존재하에서)의 기저 생산율 및 최대 ECE 활성(DMSO 10㎕의 존재하에서)에 대한 조절을 수행하였다. 분석은 3회 반복하였다.
F) 동적 분석법
전술한 분석용 포맷을 사용하여 사용된 ECE 제제의 동적 특성 및 상이한 ECE 억제제의 동적 특성(즉, Km, Ki)을 분석법에서 사용된 기질 농도를 변화시킴으로써 측정할 수 있다.
G) 세포계 ECE 분석법
인간 ECE-1c는 기술된 바와 같이 MDCK 세포에서 안정하게 발현되었다(문헌[슈바이쳐 등의 1997, Biochem. J. 328: 871-878]). 세포는 24 웰 플레이트에서 배양하여, 습한 대기/CO2(19:1) 분위기하에서 소 태아의 혈청(FBS) 10%(v/v), 제네티신 0.8mg/㎖, 페니실린 100i.u./㎖ 및 스트렙토마이신 100㎍/㎖가 보충된 둘베코 개질된 이글 배지(Dulbecco's modified Eagle's medium; DMEM)에서 융합시켰다. ECE 분석전에, 배지를 DMEM-HBSS 1:1 0.5㎖, BSA 0.1%(w/v)에 의해 보충된 HEPES 10mM pH 7.0으로 대체하였다. 최종 농도가 1%가 되도록 억제제를 DMSO에 첨가하였다. 효소 반응은 인간 big ET-1 0.42μM를 첨가함으로써 개시되고 배양기에서 37℃에서 1.5시간 동안 수행되었다. 배양의 종결시에, 배양용 배지를 빠르게 회수하여, 전술한 바와 같이 제조된 ET-1에 대한 방사선면역분석법에 의해 일정부분을 분석하였다.
ECE 선별 분석법은 포스포르아미돈의 특징적인 억제제 상수(IC500.8±0.2μM) 및 CGS 314447의 특징적인 억제제 상수(IC5020±4nM)를 측정함으로써 확인하였다(문헌[De Lombaert, Stephane; Stamford, Lisa B.; Blanchard, Louis; Tan, Jenny; Hoyer, Denton; Diefenbacher, Clive G.; Wei, Dongchu; Wallace, Eli M.; Moskal, Michael A.; 등. Potent non-peptidic dual inhibitors of endothelin-converting enzyme and neutral endopeptidase 24.11. Bioorg. Med. Chem. Lett. (1997), 7(8), 1059-1064]). 모든 3종의 억제제에 대해서는 상이한 분석용 프로토콜로 측정되지만 문헌에 기록된 것과 거의 상이하지 않은 IC50값으로 평가되었다. 모든 세포계 분석법에 있어서, 포스포르아미돈의 IC50은 4μM이었다. 이러한 분석치는 보다 생리학적 조건하에서, 예를 들어 ECE가 정상 혈장 막 환경에서 함몰되는 경우, 억제제의 억제 역가에 대한 부가적인 정보를 제공하였다. 선별 분석법은 NEP24.11의 작용에 의한 임의의 잠재적 big ET-1 열화를 차단하기 위해 티오르판 1μM의 존재하에서 수행되었음을 언급하는 것이 중요하다. 티오르판의 존재 또는 부재하에서 ET-1 제조능을 평가하는 경우, 예비시험에서는 MDCK-ECE-1c 트랜스펙션 세포에서는 임의의 NEP 활성이 존재하지 않았다. 후속적인 시험에서, 임의의 티오르판도 배양용 배지에 첨가하지 않았다.
전술한 방법에 따라, 본 발명의 화합물은 약 0.5nM 내지 약 100μM의 방사선면역분석법(D 및 E)의 활성치를 나타낸다. 바람직한 화합물의 수치는 0.5nM 내지 100nM이다.
전술한 바와 같이, 화학식 I의 화합물 1종 이상 및 경우에 따라 1종 이상의 기타 치료학적으로 유용한 물질을 생약 투여 형태로 형성함을 포함하는 약제의 제조 방법과 같이, 화학식 I의 화합물을 함유하는 약제도 본 발명의 목적이다.
약학 조성물은 예를 들어 정제, 피복정, 당의정, 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액과 같이 경구 투여될 수 있다. 예를 들어 좌제를 사용하여 직장으로 투여될 수 있거나, 예를 들어 연고, 크림, 젤 또는 용액을 사용하여 국부적 또는 경피투여될 수 있거나, 예를 들어 주사액을 사용하여 비경구 투여될 수 있다.
정제, 피복정, 당의정 또는 경질 젤라틴 캡슐의 제조에 있어서, 본 발명의 화합물은 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 부형제와 혼합될 수 있다. 정제, 당의정 또는 경질 젤라틴 캡슐을 위한 적당한 부형제의 예로는 락토즈, 옥수수 전분 또는 이들의 유도체, 활석 또는 스테아르산 또는 그의 염을 들 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐과 함께 사용하기에 적당한 부형제로는, 예를 들어 식물성 오일, 왁스, 지방, 반고체 또는 액체 폴리올 등을 들 수 있으나, 활성 성분의 특성에 따라 연질 젤라틴 캡슐에 있어서는 부형제가 전혀 필요하지 않을 수 있다.
용액 및 시럽의 제조에 있어서, 사용될 수 있는 부형제로는 예를 들어 물, 폴리올, 사카로즈, 전화당 및 글루코즈를 들 수 있다.
주사용 용액에 있어서, 사용될 수 있는 부형제로는 예를 들어 물, 알콜, 폴리올, 글리세린 및 식물성 오일을 들 수 있다.
좌제 및 국부 또는 경피 도포를 위해서, 사용될 수 있는 부형제로는 예를 들어 천연 오일 또는 경화유, 왁스, 지방 및 반고체 또는 액체 폴리올을 들 수 있다.
약학 조성물은 또한 방부제, 산화방지제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 방향제, 삼투압 변화를 위한 염, 완충제, 피복제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 이들은 또한 기타 치료학적으로 유용한 제제를 함유할 수 있다.
화학식 I의 화합물이 효과량으로 투여되는 투여량은 특이적 활성 성분의 특성, 환자의 연령과 요구사항, 및 투여 모드에 따라 달라진다. 일반적으로 0.1 내지 100mg/체중kg/일의 투여량을 고려할 수 있지만 지시에 따라 인용된 상한치는 증가할 수 있다.
하기 구체적인 실시예는 본 발명의 실행을 보조하기 위한 지침으로 제공된 것으로 본 발명의 범주를 한정하고자 하는 것은 아니다.
모든 반응은 아르곤하에서 수행되었다.
A) 약어: EtOAc 에틸아세테이트, EtOH 에탄올, THF 테트라하이드로푸란, Et2O 디에틸에테르, MeOH 메탄올, CH2Cl2디클로로메탄, EDCI N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드, HOBT 1-하이드록시벤조트리아졸, DBU 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(1,5-5), LAH 리튬 알루미늄 하이드라이드, LDA 리튬 디이소프로필아미드, DEAD 디에틸 아조디카복실레이트, DIAD 디이소프로필 아조디카복실레이트, DMAP 4-디메틸아미노피리딘, TBAF 테트라부틸암모늄 플루오라이드, iPr2NEt N-에틸디이소프로필아민, Ph3P 트리페닐포스핀, P(Bu)3트리부틸포스핀, Red-Al 용액 나트륨-디하이드리도-비스(2-메톡시에톡시)-알루미나트 용액, NMM N-메틸모르폴린, Et3N 트리에틸아민, Cl3COCl=디-포스겐=트리클로로메틸-클로로포르메이트, PMB p-메톡시-벤질, Trt 트리틸=Ph3CSH, DTT 1,4-디티오-DL-트레이톨, BOC-Cys(Npys)-OH 2-(BOC-Cys)디설파닐-3-니트로-피리딘, Ac-Cys(Npys)-OH 2-(아세틸-Cys)디설파닐-3-니트로 피리딘.
B) 선택적 BOC-탈보호를 위한 일반적인 방법
CH2Cl230㎖ 중의 N-BOC-S-트리틸 화합물 15.1mmol의 용액을 TFA 34㎖로 -20℃에서 처리하고, 5.5시간 동안 실온으로 승온시켰다. 반응물을 증발시키고, NaHCO3포화 수용액/EtOAc로 처리하여(3회) 유리 아미노트리틸설파닐을 수득하였다.
C) EDCI-커플링을 위한 일반적인 방법
웨인렙-아미드 형성: CH2Cl2150㎖ 중의 카복실산 13.6mmol의 용액을 0℃에서 N-메틸모르폴린 95.2mmol, HOBT 0.37g(2.72mmol), EDCI 6.26g(32.64mmol) 및 N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드 2.92g(29.92mmol)으로 처리하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하고, 수성 10% KHSO4/EtOAc 사이로 분배하였다(3회). 유기상을 NaCl 포화 수용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 실리카겔상 플래쉬 크로마토그래피(헥산/EtOAc 1:1)로 정제하여 메톡시-메틸-카바모일 유도체를 수득하였다.
D) 에스테르 가수분해를 위한 일반적인 방법:
카복실산 메틸 에스테르 5.38mmol의 용액을 EtOH 150㎖에 용해시키고, 실온에서 1N NaOH 수용액 10.8㎖(10.8mmol)로 처리하였다. 3시간 후, 반응물을 증발시키고, 수성 10% KHSO4/EtOAc에 부었다(3회). 유기상을 10% NaCl 수용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조시켜 카복실산을 수득하였다.
E) S-탈보호를 위한 일반적인 방법
방법 1: 불안정한 p-메톡시-벤질설파닐 화합물을 위한 TFA/트리에틸실란의 탈보호: p-메톡시-벤질설파닐 0.15mmol의 용액을 TFA 2㎖에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 트리에틸실란 0.24㎖(1.5mmol)로 처리하고, 실온에서 22시간 동안 교반하였다(반응물을 TLC로 분석하고, 필요한 경우 트리에틸실란 0.24㎖(1.51mmol)로 재처리하고 30시간 동안 교반하였다). 증발시킨 잔류물은 플래쉬 실리카겔 컬럼으로 정제하여 티올 화합물을 수득하였다.
방법 2: 불안정하지 않은 p-메톡시-벤질설파닐 화합물을 위한 TFA/트리에틸실란의 탈보호: p-메톡시-벤질설파닐 0.25mmol 및 트리에틸실란 0.4㎖(2.5mmol)의 용액을 1분 내지 1.5시간 동안 80℃에서 가열하고(TLC로 분석), 실온으로 냉각시키고, 증발시켰다. Et2O/펜탄으로부터 결정화하여 티올 화합물을 수득하였다.
방법 3: 단일 화합물을 위한 트리틸 탈보호: TFA 5.8㎖ 중의 트리틸설파닐 0.58mmol의 용액을 0℃에서 트리에틸실란 0.92㎖(5.78mmol)로 처리하고, 실온에서 10분 후에 증발시키고, 실리카겔상 플래쉬 크로마토그래피(헥산/EtOAc 4:1)로 정제하여 티올 화합물을 수득하였다.
방법 4: 평행식 합성법을 위한 트리틸 탈보호: 트리틸 보호 화합물 0.32mmol의 용액을 아세토니트릴 1.5㎖/TFA 0.4㎖/트리에틸실란 0.1㎖에 용해시키고, 실온에서 하룻밤 후 분취용 HPLC(RP18, CH3CN/H2O 80:20 내지 95:5)로 정제하여, 유리 티올을 수득하였다.
방법 5: BOC의 존재하에서 트리틸 탈보호: CH2Cl2(15-20㎖/mmol) 중의 트리틸 보호 화합물 1당량은, 임의의 출발 물질이 검출되지 않을 때까지 0℃ 또는 실온에서 트리이소프로필 실란 10당량 및 TFA 10당량으로 처리하였다. 용액을 NaHCO3포화 용액에 붓고, 무기상을 CH2Cl2로 추출하고, 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 증발시키고, 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 유리 아민을 수득하였다.
실시예 1: 출발 물질
실시예 1.a
알콜: L-하이드록시프롤린 메틸에스테르 하이드로클로라이드(톨루엔에 현탁시키고 감압하에서 증발시켜 수분을 제거하는 과정을 2회 반복함) 40g(220mmol)을 헥사메틸디실라잔 600㎖에 현탁시키고 2시간 동안 환류시켰다. 용액을 감압하에서 증발시키고 THF 100㎖에 용해시켰다. THF 200㎖ 중의 2-나프탈렌-설포닐 클로라이드 49.9g(220mmol)을 천천히 첨가하고, 16시간 동안 실온에서 교반하였다. H2O 150㎖를 첨가하고, 1시간 후에 용매를 증발시켰다. 잔류물을 물/EtOAc 사이로 분배시키고(3회), 유기상을 10% NaCl로 세척하고 Na2SO4로 건조시켜 (2S,4R)-4-하이드록시-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스테르(MS: 335(M+))를 60.4g(82%) 수득하였다.
하기 화합물을 유사한 방법으로 수득하였다:
L-하이드록시프롤린 벤질에스테르 하이드로클로라이드 및 1-나프탈렌설포닐 클로라이드로부터 (2S,4R)-4-하이드록시-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 벤질 에스테르(MS: 411(MH+))를 수득하고;
L-하이드록시프롤린 벤질에스테르 하이드로클로라이드 및 메탄설포닐 클로라이드로부터 (2S,4R)-4-하이드록시-1-메탄설포닐-피롤리딘-2-카복실산 벤질 에스테르(mp 132-133℃, MS: 300(MH+))를 수득하고;
L-하이드록시프롤린 메틸에스테르 하이드로클로라이드 및 메탄설포닐 클로라이드를 반응시키고, CH2Cl2로 추출하여, (2S,4R)-4-하이드록시-1-메탄설포닐-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스테르(mp 115.5-117 ℃, MS: 164(M-COOMe))를 수득하였다.
실시예 1.b
메실레이트를 경유하여:톨루엔 150㎖ 중의 메탄설폰산 13.9㎖(215mmol), 트리에틸아민 29.8㎖(215mmol) 및 트리페닐포스핀 58.7g(224mmol)의 이중상(biphasic) 용액을, 기계적으로 교반시킨 톨루엔 300㎖ 중의 (2S,4R)-4-하이드록시-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스테르 60g(179mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 디이소프로필 아조디카복실레이트 44.9㎖(233mmol)를 첨가한 후(발열반응임), 용액을 2.5시간 동안 80℃에서 가열하였다. 물 300㎖를 실온에서 첨가하고, EtOAc (3×300㎖)로 추출하였다. 유기상을 10% KHSO4(2×100㎖) 수용액, 10% NaCl (2×150㎖) 수용액으로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 증발시켜 조생성물을 180g 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피(EtOAc/헥산 1:1)하여 (4S,2S)-4-메탄설포닐옥시-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 메틸에스테르를 63.7g(86%) 수득하였다.
트리페닐메탄티올 64.2g(167mmol)을 실온에서 DMF 300㎖ 중의 칼륨 t-부틸레이트 17.9g(160mmol)의 용액에 천천히 첨가하고, 30분 동안 기계적으로 교반하였다. 그다음 DMF 300㎖ 중의 (4S,2S)-4-메탄설포닐옥시-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 메틸에스테르 63g(152mmol)을 빙욕으로 말단을 냉각시키면서 20℃에서 첨가하였다. 반응을 100℃에서 1.3시간 동안 가열한 후, 400㎖로 증발시키고, 250㎖ 수성 포화 NH4Cl/EtOAc (3×300)로 추출하였다. 유기상을 10% NaCl 수용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH 99:1)하여 (2S,4R)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-4-트리틸설파닐-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스테르(MS: 594 (MH+))의 (2S,4R)/(2R,4R)-이성질체 (약 4:1, 1H-NMR) 58.6g(65%) 및 (2S,4R)/(2R,4R)-이성질체 (약 1:1, 1H-NMR)9.2g(10%)을 수득하였다.
하기 화합물을 제조하였다:
(2S,4R)-4-하이드록시-1-메탄설포닐-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스테르를 80℃에서 3.75 시간 동안 반응시켜 (4S,2S)-4-메탄설포닐옥시-1-(메틸설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 메틸에스테르를 수득하고, 이를 100℃에서 45분 동안 트리페닐메탄티올레이트와 함께 가열하여, (2S,4R)-1-메탄설포닐-4-트리틸설파닐-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스테르 (2S,4R)/(2R,4R)-이성질체 (약 9:1, 1H-NMR)(MS: 482(MH+))를 수득하고;
(2S,4R)-4-하이드록시-1-메탄설포닐-피롤리딘-2-카복실산 벤질 에스테르를 80℃에서 5시간 동안 반응시켜 (2S,4S)-1-메탄설포닐-4-메탄설포닐옥시-피롤리딘-2-카복실산 벤질 에스테르를 수득하고, 이를 30분 동안 4-메톡시벤질티올/칼륨 t-부틸레이트와 함께 가열하여, (2S,4S)-1-메탄설포닐-4-메탄설포닐옥시-피롤리딘-2-카복실산 벤질 에스테르(mp 91-92℃, MS: 453(M+NH4 +))를 수득하였다.
실시예 1.c
브로마이드를 경유하여:THF 650㎖ 중의 트리페닐포스핀 76.5g(291.6mmol, 6 당량)의 용액에, 0.5시간 동안 1.5 내지 4.5℃의 온도에서 THF 70㎖ 중의 DEAD 44.6㎖(286.8mmol, 5.9당량)에 첨가하였다. 상기 용액을 0.5시간 동안 교반한 후 LiBr 42.2g(486.1mmol, 10당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 4℃로 재냉각시켜 THF 75㎖ 중의 (2S,4R)-4-하이드록시-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 벤질에스테르 20g(48.6mmol)을 첨가하였다. 3시간 동안 실온에서 교반한 후, 물을 첨가하고, 현탁액을 농축시키고, EtOAc 700㎖ 및 물에 재용해시켰다. 층을 분리하고, 무기층을 EtOAc 100㎖로 추출하고(3회), 조합된 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 증발시켰다. 트리페닐포스핀 옥사이드를 EtOAc/헥산으로부터 결정화하여 제거하고, 모액은 헥산:EtOAc 3:1을 사용하여 실리카겔상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 고체로서 (2S,4S)-4-브로모-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 벤질 에스테르(mp 97-98℃, MS: 473(MH+))를 13.4g(62%) 수득하였다.
DMF 150㎖ 중의 칼륨 t-부틸레이트 3.38g(30.1mmol, 1.1당량)을 0℃에서 4-메톡시벤질 머캅탄 4.4㎖(31.5 mmol, 1.15당량)로 처리하였다. 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, DMF 100㎖ 중의 (2S,4S)-4-브로모-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 벤질 에스테르 12.99g(27.4mmol)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 밤새 교반하고, 진공하에서 DMF를 제거하고, EtOAc 및 1M KHSO4수용액에 재용해시켰다. 층을 분리하고, 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 증발시켰다. 조질의 오일은 용리액으로서 헥산/EtOAc(3:1 내지 2:1)을 사용하여 실리카겔상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 연황색 고체로서 (2S,4R)-4-(4-메톡시-벤질설파닐)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 벤질 에스테르(mp 90-91℃, MS: 547(M+))를 7.23g(48%) 수득하였다.
하기 화합물을 제조하였다:
(2S,4R)-4-하이드록시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-t-부틸 에스테르 2-메틸 에스테르와 4-메톡시벤질티올 칼륨 t-부틸레이트를 반응시켜 (2S,4R)-4-(4-메톡시-벤질설파닐)-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-t-부틸 에스테르 2-메틸 에스테르(MS: 382(MH+))를 수득하였다.
실시예 1.d
클로라이드를 경유하여:CH2Cl21.6ℓ중의 (2S,4R)-4-하이드록시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-t-부틸 에스테르 2-메틸 에스테르 374g(1.48mol)의 용액을 트리페닐포스핀 680g(2.6mol)으로 처리하고, 3 내지 5℃로 냉각시키고, CCl41.24ℓ(12.8mol)로 10분 동안 처리하고, 상기 온도에서 2시간 후, 냉각을 중지하고, 반응 온도를 2시간 동안 35℃로 승온시켰다. 이를 20℃로 냉각시키고, 추가로 45분 동안 교반하였다. n-헵탄 4ℓ를 첨가한 후, 반응물을 2.9ℓ로 증발시키고, 0℃로 냉각시키고, 여과하고, 잔류물을 동일한 방식으로 2회 처리하고, 3회째에는 잔류물을 CH2Cl22ℓ에 재용해시켰다. 용매를 증발시키고, 용리액으로서 헥산/t-부틸 메틸에테르 9:1를 사용하여 실리카겔을 통해 여과하였다. 용매를 증발시켜 (2S,4S)-4-클로로-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-t-부틸 에스테르 2-메틸 에스테르(MS: 246(MH+))를 347g(89%) 수득하였다.
DMF 1.5ℓ 중의 칼륨-t-부틸레이트 76g(0.68mol)의 용액을 (-3℃로) 냉각시키고, DMF 0.8ℓ(최대 1℃) 중의 트리페닐메탄티올 202g(0.73mol)으로 천천히(1.5시간) 처리하였다. 0℃에서 2.5시간 후, DMF 0.35ℓ 중의 (2S,4S)-4-클로로-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-t-부틸 에스테르 2-메틸 에스테르 161g(0.61mol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 밤새 2℃에서 교반하고, 증발시키고, EtOAc 1.5ℓ에 용해시키고, NH4Cl 포화 수용액 2.7ℓ에 붓고, EtOAc로 추출하였다(2회). 유기상을 NaHCO3포화 수용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 증발시켰다. 헥산/EtOAc(95:5 내지 7:3)을 사용하여 실리카겔상 컬럼 크로마토그래피하여 (2S,4R)-4-트리틸설파닐-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-t-부틸 에스테르 2-메틸 에스테르(MS: 504 (MH+))를 268g(87%) 수득하였다.
실시예 1.e
에스테르 환원, 방법 A:LAH 57㎖(57mmol, 1M THF 용액)를 15분 동안 THF 460㎖ 중의 (2S,4R)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-4-트리틸설파닐-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스테르 28.2g(47.5mmol, 약 (2S,4R)/(2R,4R)-이성질체 약 4:1)의 저온 용액(-20℃)에 첨가하였다. 반응물을 20분 동안 교반하고, -78℃로 냉각시키고, 10% KHSO4수용액 60㎖ 중의 실리카겔 15g/MgSO4·7H2O15g의 현탁액으로 퀸칭시켰다. 실온에서 15분 동안 현탁액을 교반하고, 여과하고, THF로 세척하였다. THF를 증발시킨 후, 잔류물을 CH2Cl2에 취하고, Na2SO4로 건조시키고, 증발시켜 조생성물을 29.2g 수득하였다. CH2Cl2/EtOAc(2.5%) 내지 CH2Cl2/EtOAc(10%)로 실리카겔상에서플래쉬 컬럼 크로마토그래피하여 (2S,4R)-[1-(나프탈렌-2-설포닐)-4-트리틸설파닐-피롤리딘-2-일]-메탄올 21.7g(81%) 및 [(2R,4R)-4-머캅토-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-일]-메탄올(MS: 566(MH+)) 1.0g(4%)을 수득하였다.
하기 화합물을 제조하였다:
(2S,4R)-1-메탄설포닐-4-트리틸설파닐-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스테르 [(2S,4R)/(2R,4R)-이성질체 약 9:1]로부터 이성질체적으로 순수한 (2S,4R)-(1-메탄설포닐-4-트리틸설파닐-피롤리딘-2-일)-메탄올(MS: 471(M+NH4 +))을 수득하고;
(2S,4S)-1-메탄설포닐-4-메탄설포닐옥시-피롤리딘-2-카복실산 벤질 에스테르로부터 (2S,4R)-[1-메탄설포닐-4-(4-메톡시-벤질설파닐)-피롤리딘-2-일]-메탄올 (MS: 331(M))을 수득하고;
(2S,4R)-4-(4-메톡시-벤질설파닐)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 벤질 에스테르로부터 무색 고체로서 (2S,4R)-[4-(4-메톡시-벤질설파닐)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-일]-메탄올(mp 114-115℃, MS: 444(MH+))을 수득하고;
(2S,4R)-4-(4-메톡시-벤질설파닐)-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-t-부틸 에스테르 2-메틸 에스테르로부터 (2S,4R)-2-하이드록시메틸-4-(4-메톡시-벤질설파닐)-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르(MS: 252(M-COOt-Bu))를 수득하고;
(2S,4S)-4-클로로-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-t-부틸 에스테르 2-메틸 에스테르로부터 (2S,4S)-4-클로로-2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르(MS: 162(M-t-BuO))를 수득하였다..
실시예 1.f
에스테르 환원, 방법 B:톨루엔 380㎖/THF 60㎖ 중의 (2S,4R)-4-트리틸설파닐-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-t-부틸 에스테르 2-메틸 에스테르 35g(69mmol)의 용액을 -47℃ 내지 -50℃에서 톨루엔(톨루엔 중의 레드-Al 3.5M) 중의 나트륨 디하이드리도-비스(2-메톡시-에톡소)알루미네이트 70%의 용액 44g(152mmol)으로 처리하였다. -50℃에서 3시간 및 -30℃에서 1시간 후, 용액을 시트르산 40g과 함께 물(1ℓ)에 붓고, EtOAc로 추출하였다(2회). 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 증발시켰다. 헥산/EtOAc(7:3)을 사용하여 실리카겔상 컬럼 크로마토그래피하여 (2S,4R)-2-하이드록시메틸-4-트리틸설파닐-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르(MS: 476 (MH+))를 23.0g(69%) 수득하였다.
실시예 1.g
문헌[Podlech & Seebach, Liebigs Ann. (1995), 7, 1217-28]에 따른 합성법:(2S,4R)-1-메탄설포닐-4-트리틸설파닐-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스테르 3.0g(5.38mmol)의 용액을 EtOH 150㎖에 용해시키고, 실온에서 1N NaOH 수용액 10.8㎖(10.8mmol)로 처리하였다. 3시간 후, 반응물을 증발시키고, 수성 10% KHSO4/EtOAc에 부었다(3회). 유기상을 10% NaCl수용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조시켜 (2S,4R)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-4-트리틸설파닐-피롤리딘-2-카복실산(mp 64-69℃, MS: 466(M-H)-)을 2.43g(97%) 수득하였다.
CH2Cl2265㎖ 중의 (2S,4R)-1-메탄설포닐-4-트리틸설파닐-피롤리딘-2-카복실산 25g(93mmol)의 용액을 0℃에서 DMF 2방울로 처리하고, 그다음 옥살릴클로라이드 8㎖(99mmol)로 처리하였다. 0℃에서 15분 후, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 증발시키고, THF 260㎖/CH3CN 1:1에 용해시켰다. 헥산 중의 2M 트리메틸실릴디아조메탄 58.5㎖(117mmol)의 용액을 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 16시간 동안 실온에서 교반하고, 증발시키고, H2O/EtOAc에 부었다. 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 증발시키고, 헥산/EtOAc(7:3 내지 1:1)를 사용하여 실리카겔상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (2S,4R)-2-디아조-1-(1-메탄설포닐-4-트리틸설파닐-피롤리딘-2-일)-에타논(MS: 509 (M+NH4 +))을 12.4g(48%) 수득하였다.
전술한 바와 유사하게, (2S,4R)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-4-트리틸설파닐-피롤리딘-2-카복실산(트리메틸실릴디아조메탄 2.3당량을 사용하여)으로부터 (2S,4R)-2-디아조-1-[1-(나프탈렌-2-설포닐)-4-트리틸설파닐-피롤리딘-2-일]-에타논(MS: 621(M+NH4 +))을 57%의 수율로 수득하였다.
MeOH 96㎖/THF 67㎖ 중의 (2S,4R)-2-디아조-1-(1-메탄설포닐-4-트리틸설파 닐-피롤리딘-2-일)-에타논 12g(24.4mmol)의 용액을 (-25℃로) 냉각시키고, 암실에서 트리에틸아민 13.9㎖(99.7mmol) 중의 은 벤조에이트 0.62g(2.7mmol)로 처리하였다. 반응물을 실온으로 승온시키고 실온에서 1시간 동안 교반하고, 증발시키고, H2O/EtOAc로 추출하고, 헥산/EtOAc (7:3)을 사용하여 실리카겔상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피하여 (2R,4R)-(1-메탄설포닐-4-트리틸설파닐-피롤리딘-2-일)-아세트산 메틸 에스테르(MS: 496(MH+))를 8.7g(72%) 수득하였다.
전술한 바와 유사하게, (2S,4R)-2-디아조-1-[1-(나프탈렌-2-설포닐)-4-트리틸설파닐-피롤리딘-2-일]-에타논으로부터 (2R,4R)-[1-(나프탈렌-2-설포닐)-4-트리틸설파닐-피롤리딘-2-일]-아세트산 메틸 에스테르(MS: 625(M+NH4 +))를 72%의 수율로 수득하였다.
에스테르 환원, 방법 A에 따라 (2R,4R)-(1-메탄설포닐-4-트리틸설파닐-피롤리딘-2-일)-아세트산 메틸 에스테르로부터 (2R,4R)-2-(1-메탄설포닐-4-트리틸설파닐-피롤리딘-2-일)-에탄올(MS: 468(MH+))을 수득하였다.
에스테르 환원, 방법 A에 따라 (2S,4R)-2-디아조-1-[1-(나프탈렌-2-설포닐)-4-트리틸설파닐-피롤리딘-2-일]-에타논으로부터 (2R,4R)-2-[1-(나프탈렌-2-설포닐)-4-트리틸설파닐-피롤리딘-2-일]-에탄올(MS: 580(MH+))을 수득하였다.
실시예 1.h
추가의 개시 화합물:(2S,4R)-4-(4-메톡시-벤질설파닐)-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-t-부틸 에스테르 2-메틸 에스테르를 가수분해(문헌[General Method forhydrolysis of an ester])시켜 (2S,4R)-4-(4-메톡시-벤질설파닐)-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-t-부틸 에스테르(MS: (M-H)-366)를 수득하였다.
CH2Cl2150㎖ 중의 (2S,4R)-4-(4-메톡시-벤질설파닐)-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-t-부틸 에스테르 20-5620 5g(13.6mmol)의 용액을 N-메틸모르폴린 10.5㎖(95.2mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸 0.37g(2.72mmol), EDCI 6.26g(32.64mmol) 및 N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드 2.92g(29.92mmol)로 처리하였다. 반응물을 밤새 실온에서 교반하고 수성 10% KHSO4/EtOAc 사이로 분배시켰다(3회). 유기상을 NaCl 포화 수용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. (헥산/EtOAc 1:1을 사용하여) 실리카겔상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 (2S,4R)-4-(4-메톡시-벤질설파닐)-2-(메톡시-메틸-카바모 일)-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르(MS: 411(MH+))를 3.6g(62%) 수득하였다.
15㎖에 용해된 (2S,4R)-4-(4-메톡시-벤질설파닐)-2-(메톡시-메틸-카바모일)-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르 1.5g(3.5mmol)의 용액을 -78℃에서 THF 50㎖ 중의 LAH 4.2㎖(4.2mmol, 1M THF 용액)에 첨가하였다. 반응물을 -30℃로 승온시키고, -78℃로 냉각시키고, 10% KHSO4수용액 5㎖ 중의 실리카겔 1.2g/MgSO4·7H2O 1.2g의 현탁액으로 퀸칭시켰다. 현탁액을 실온에서 15분 동안 교반하고, 여과하고, THF로 세척하였다. THF를 증발시킨 후, 잔류물을 CH2Cl2에 취한 후, Na2SO4로 건조시키고, 증발시켜 (2S,4R)-2-포르밀-4-(4-메톡시-벤질설파닐)-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르(MS: 351(M+))를 1.2g(98%) 수득하였다.
THF 10㎖ 중의 트리에틸 포스포노아세테이트 0.91g(4.08mmol)의 용액을 우선 55% NaH 0.18g(4.08mmol)으로 처리하고, (-78℃로) 냉각시킨 후, (2S,4R)-2-포르밀-4-(4-메톡시-벤질설파닐)-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르 1.2g(3.4mmol)로 처리하였다. 반응물을 실온으로 승온시킨 후, 밤새 교반하였다. 용액을 (0℃로) 냉각시킨 후, MeOH 1㎖로 처리하고, 그다음 Na/K-타르트레이트 포화 수용액 10㎖로 처리하고, 10분 후에 10% NaHCO3수용액으로 처리하였다. 수성상을 여과하고, (EtOAC로 2회) 추출하고, 유기상을 (Na2SO4로) 건조시키고, 증발시키고, 실리카겔 컬럼(헥산/EtOAc 9:1 내지 7:3)으로 정제하여 (2S,4R)-2-(2-에톡시카보닐-비닐)-4-(4-메톡시-벤질설파닐)-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르(MS: 422(MH+))를 0.57g(40%) 수득하였다.
문헌[Hudlicky, T.; Sinai-Zingde, G.; Natchus, M. G. Tetrahedron Lett. (1987), 28(44), 5287-90]과 유사하게, MeOH 20㎖ 중의 (2S,4R)-2-(2-에톡시카보닐-비닐)-4-(4-메톡시-벤질설파닐)-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르 0.35g(0.84mmol)의 용액을 마그네슘 0.122g(5.04 mmol)으로 처리하고, 5시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 증발시키고, EtOAc에 2회 현탁시키고 여과하여 (2R,4R)-4-(4-메톡시-벤질설파닐)-2-(2-메톡시카보닐-에틸)-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르(MS: 410(MH+))를 0.38g(정량적임) 수득하였다.
에스테르 환원, 방법 A에 따라 (2R,4R)-4-(4-메톡시-벤질설파닐)-2-(2-메톡시카보닐-에틸)-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르로부터 (2R,4R)-2-(3-하이드록시-프로필)-4-(4-메톡시-벤질설파닐)-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르(MS: 382(MH+))를 수득하였다.
BOC-탈보호(선택적 BOC-탈보호를 위한 일반적인 방법)를 위한 방법에 따라, (2R,4R)-2-(3-하이드록시-프로필)-4-(4-메톡시-벤질설파닐)-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르로부터 (2R,4R)-3-[4-(4-메톡시-벤질설파닐)-피롤리딘-2-일]-프로판-1-올(MS: 282(MH+))을 수득하였다.
CH2Cl25㎖ 중의 (2R,4R)-3-[4-(4-메톡시-벤질설파닐)-피롤리딘-2-일]-프로 판-1-올 615mg(2.19mmol) 및 트리에틸아민 0.34㎖(2.40mmol)의 용액을 -10℃로 냉각시키고, 부틸클로로포르메이트 0.31㎖(2.29mmol)로 천천히 처리하였다. 상기 온도에서 20분 후, 반응물을 저온(0℃) 수성 10% KHSO4/Et2O로 추출하였다(3회). 유기상을 NaHCO3포화 수용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 증발시켰다. 헥산/EtOAc (2:1 내지 1:1)를 사용하여 실리카겔상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피하여 (2R,4R)-2-(3-부톡시카보닐옥시-프로필)-4-(4-메톡시-벤질설파닐)-피롤리딘-1-카복실산 부틸 에스테르 340mg(32%) 및 (2R,4R)-2-(3-하이드록시-프로필)-4-(4-메톡시-벤질설파닐)-피롤리딘-1-카복실산 부틸 에스테르(MS: 382(MH+)) 230mg(28%)을 수득하였다.
유사하게, (2S,4R)-2-하이드록시메틸-4-트리틸설파닐-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르로부터 (2S,4R)-(4-트리틸설파닐-피롤리딘-2-일)-메탄올을 경유하여, (2S,4R)-2-하이드록시메틸-4-트리틸설파닐-피롤리딘-1-카복실산 부틸 에스테르(MS: 476(MH+))를 수득하였다.
실시예 2: 아민(메실레이트를 경유하여)
CH2Cl2300㎖ 중의 (2S,4R)-[1-(나프탈렌-2-설포닐)-4-트리틸설파닐-피롤리 딘-2-일]-메탄올 14.14g(25mmol)의 용액을 0℃에서 메탄 설포닐클로라이드 2.14㎖(27.7mmol), 피리딘 3.02㎖(37.5mmol) 및 DMAP 3.05g(25mmol)으로 처리하고, 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 1N HCl로 산성화시킨 EtOAc/H2O에 부었다. 유기상을 10% NaCl 수용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 증발시켜 메탄설폰산 (2S,4R)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-4-트리틸설파닐-피롤리딘-2-일메틸 에스테르(MS: 644(MH+))를 15.98g(99%) 수득하였다.
하기 화합물을 유사한 방식으로 제조하였다:
(2S,4R)-[1-메탄설포닐-4-(4-메톡시-벤질설파닐)-피롤리딘-2-일]-메탄올로부터 (2S,4R)-메탄설폰산 1-메탄설포닐-4-(4-메톡시-벤질설파닐)-피롤리딘-2-일메틸 에스테르(MS: 410(MH+))를 82%의 수율로 수득하고;
(2R,4R)-2-(3-하이드록시-프로필)-4-(4-메톡시-벤질설파닐)-피롤리딘-1-카복실산 부틸 에스테르로부터 (2R,4R)-2-(3-메탄설포닐옥시-프로필)-4-(4-메톡시-벤질설파닐)-피롤리딘-1-카복실산 부틸 에스테르(MS: 460(MH+))를 수득하고;
(2R,4R)-2-(1-메탄설포닐-4-트리틸설파닐-피롤리딘-2-일)-에탄올로부터 메탄설폰산 (2R,4R)-2-(1-메탄설포닐-4-트리틸설파닐-피롤리딘-2-일)-에틸 에스테르(MS: 563(MH+))를 수득하고,
(2S,4R)-[4-(4-메톡시-벤질설파닐)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-일]-메탄올로부터 백색 고체로서 메탄설폰산 (2S,4R)-4-(4-메톡시-벤질설파닐)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-일메틸 에스테르(mp 127℃, MS: 522(MH+))를 수득하고;
(2S,4R)-2-하이드록시메틸-4-트리틸설파닐-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르로부터 백색 발포체로서 (2S,4R)-2-메탄설포닐옥시메틸-4-트리틸설파닐-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르(MS: 554(MH+))를 수득하고;
(2R,4R)-2-[1-(나프탈렌-2-설포닐)-4-트리틸설파닐-피롤리딘-2-일]-에탄올로부터 백색 발포체로서 (2R,4R)-메탄설폰산 2-[1-(나프탈렌-2-설포닐)-4-트리틸설파닐-피롤리딘-2-일]-에틸 에스테르(MS: 658(MH+))를 수득하고;
(2R,4R)-3-[4-(4-메톡시-벤질설파닐)-피롤리딘-2-일]-프로판-1-올로부터 메탄설포닐클로라이드 2당량 및 DMAP 2당량을 사용하여 (2R,4R)-메탄설폰산 3-[1-메탄설포닐-4-(4-메톡시-벤질설파닐)-피롤리딘-2-일]-프로필 에스테르(MS: 438(MH+))를 수득하였다.
방법 A: 메탄설폰산 (2S,4R)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-4-트리틸설파닐-피롤리딘-2-일메틸 에스테르 200mg(0.31mmol) 및 나트륨 요오다이드 47mg(0.31mmol, 1.0 당량)을 에틸 이소니페코테이트 5㎖에 용해시키고, 3시간 동안 100℃로 가열하고, 과량의 아민을 진공하에서 제거하였다. 생성된 잔류물을 EtOAc 및 5% NaHCO3수용액에 용해시키고, 층을 분리하고, 유기층을 물로 추출하고(3회), 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 증발시켰다.
조질의 물질인 (2S,4R)-1-[1-(나프탈렌-2-설포닐)-4-트리틸설파닐-피롤리딘-2-일메틸]-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르를 아세토니트릴 6.5㎖ 및 TFA 3㎖에 용해시키고, 트리에틸실란 0.5㎖(3.1mmol)을 첨가하고, 반응물을 3시간 동안 40℃에서 교반하였다. NaHCO3포화 수용액 40㎖을 주의깊게 첨가하고, 층을 분리하고, 무기층을 EtOAc로 추츨하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc/헥산 1:2를 사용하여 실리카겔상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일로서 (2S,4R)-1-[4-머캅토-1-(나프탈렌-2-설포 닐)-피롤리딘-2-일메틸]-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르(MS: 463(MH+))를 45mg(30%, 2단계) 수득하였다.
유사한 방식으로, 에틸 이소니페코테이트(5㎖, 100℃, 3시간) 대신에 피페리딘(5㎖, 100℃, 2시간), 아닐린(4㎖, 100℃, 12시간), 벤질아민(4㎖, 100℃, 8시간), 2-플루오로벤질아민(2㎖, 100℃, 8시간), N-벤질메틸아민(4㎖, 100℃,8시간), 디에틸아민(4㎖, 100℃, 8시간), 2,4-디플루오로 벤질아민(3㎖, 100℃, 8시간), 2,5-디플루오로벤질아민(3㎖, 100℃, 8시간), N-에틸-o-플루오로벤질아민(3㎖, 100℃, 12시간), 2,3-디플루오로벤질아민(3㎖, 100℃, 12시간), 2,3,5-트리플루오로벤질아민(2㎖, 100℃, 12시간), 2,3,6-트리플루오로벤질아민(2㎖, 100℃, 12시간), N-메틸-2-페닐-에틸아민(4㎖, 100℃, 2시간), 페네틸아민(4㎖, 100℃, 2시간), i) 디벤질아민(4㎖, 100℃, 12시간)을 사용하였다.
하기 화합물을 제조하였다:
백색 고체로서 (3R,5S)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-5-피페리딘-1-일메틸-피롤리딘-3-티올(mp 90℃, MS: 391(MH+));
오렌지색 오일로서 (3R,5S)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-5-페닐아미노메틸-피롤리딘-3-티올(MS: 399(MH+));
무색 고체로서 (3R,5S)-5-(벤질아미노-메틸)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-3-티올(mp 90℃, MS: 413(MH+));
무색 오일로서 (3R,5S)-5-[(2-플루오로-벤질아미노)-메틸]-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-3-티올(MS: 431(MH+));
무색 오일로서 (3R,5S)-5-[(벤질-메틸-아미노)-메틸]-1-(나프탈렌-2-설포 닐)-피롤리딘-3-티올(MS: 427(MH+));
연황색 오일로서 (3R,5S)-5-디에틸아미노메틸-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-3-티올(MS: 379(MH+));
오렌지색 오일로서 (3R,5S)-5-[(2,4-디플루오로-벤질아미노)-메틸]-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-3-티올(MS: 449(MH+));
오렌지색 오일로서 (3R,5S)-5-[(2,5-디플루오로-벤질아미노)-메틸]-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-3-티올(MS: 449(MH+));
오렌지색 오일로서 (3R,5S)-5-{[에틸-(2-플루오로-벤질)-아미노]-메틸}-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-3-티올(MS: 459(MH+));
오렌지색 오일로서 (3R,5S)-5-[(2,3-디플루오로-벤질아미노)-메틸]-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-3-티올(MS: 449(MH+));
무색 오일로서 (3R,5S)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-5-[(2,3,5-트리플루오로-벤질아미노)-메틸]-피롤리딘-3-티올(MS: 467(MH+));
오렌지색 오일로서 (3R,5S)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-5-[(2,3,6-트리플루오로-벤질아미노)-메틸]-피롤리딘-3-티올(MS: 467(MH+));
오렌지색 오일로서 (3R,5S)-5-[(메틸-페네틸-아미노)-메틸]-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-3-티올(MS: 441(MH+));
오렌지색 오일로서 (3R,5S)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-5-(페네틸아미노-메틸)-피롤리딘-3-티올(MS: 427(MH+));
백색 검(gum)으로서 (3R,5S)-5-[(디벤질아미노)-메틸]-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-3-티올(MS: 503(MH+)).
방법 B: 벤질아민 5㎖ 중의 (2S,4R)-메탄설폰산 1-메탄설포닐-4-(4-메톡시-벤질설파닐)-피롤리딘-2-일메틸 에스테르 300mg(0.73mmol) 및 NaI 109mg(0.73mmol)의 슬러리를 오일욕에서 100℃로 가열하고, 쿠겔로르(kugelrohr)에서 50 내지 70℃/1토르에서 증발시키고, NaHCO3포화 수용액/Et2O으로 추출하였다(3회). 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 증발시키고, 잔류물을 -20℃에서 Et2O/펜탄으로부터 결정화하여 (2S, 4R)-벤질-[1-메탄설포닐-4-(4-메톡시-벤질설파닐)-피롤리딘-2-일메 틸]-아민(mp 63-64℃, MS: 421(MH+))을 200mg(65%) 수득하였다.
(방법 2): (2S,4R)-벤질-[1-메탄설포닐-4-(4-메톡시-벤질설파닐)-피롤리딘-2-일메틸]-아민 100mg(0.24mmol)을 TFA 8.5㎖에 용해시키고, 0℃에서 트리에틸실란 0.38㎖(2.38mmol)로 처리하였다. 반응물을 밤새 승온시키고, 1.5시간 동안 80℃에서 가열하고, 증발시키고, 물(10㎖)/Et2O(2×10㎖) 사이로 분배시켰다. 물을 동결건조시켜 (3R,5S)-5-(벤질아미노-메틸)-1-메탄설포닐-피롤리딘-3-티올 트리플루오로-아세테이트(MS: 301(MH+))를 90mg(91%) 수득하였다.
유사하게:
메탄설폰산 (2R,4R)-2-(1-메탄설포닐-4-트리틸설파닐-피롤리딘-2-일)-에틸 에스테르 및 아닐린으로부터 (3R,5R)-1-메탄설포닐-5-(2-페닐-아미노-에틸)-피롤리딘-3-티올 트리플루오로-아세테이트 (1:1)(mp 122.5-123℃, MS: 301(MH+))를 수득하고;
(2S,4R)-메탄설폰산 1-메탄설포닐-4-(4-메톡시-벤질설파닐)-피롤리딘-2-일메틸 에스테르와 N-벤질메틸아민으로부터 (3R,5S)-5-[(벤질-메틸-아미노)-메틸]-1-메탄설포닐-피롤리딘-3-티올 트리플루오로-아세테이트(MS: 315(MH+))를 수득하였다.
방법 C: DMF 0.4㎖ 중의 (2R,4R)-2-(3-메탄설포닐옥시-프로필)-4-(4-메톡시-벤질설파닐)-피롤리딘-1-카복실산 부틸 에스테르 130mg(0.257mmol), 피롤 0.037㎖(0.514mmol) 및 NaI 38.6mg(0.257mmol)의 용액을 0 ℃에서 55% NaH 22.4mg(0.514mmol)로 처리하고, 밤새 실온으로 승온시켰다. 반응물을 냉각된 NH4Cl 포화 수용액으로 중화시키고, (EtOAc로 3회) 추출하였다. 유기상을 수성 10% NaCl로 세척하고, (Na2SO4로) 건조시키고, 증발시키고, 플래쉬 실리카겔 컬럼(헥산/ EtOAc 9:1)으로 정제하여 (2R,4R)-4-(4-메톡시-벤질설파닐)-2-(3-피롤-1-일-프로필)-피롤리딘-1-카복실산 부틸 에스테르(MS: 431(MH+))를 75mg(68%) 수득하였다.
(방법 1): (2R,4R)-4-(4-메톡시-벤질설파닐)-2-(3-피롤-1-일-프로필)-피롤리딘-1-카복실산 부틸 에스테르 0.065g(0.151mmol)의 용액을 TFA 2㎖에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 트리에틸실란 0.24㎖(1.51mmol)로 처리하고, 실온에서 22시간동안 교반하고, 트리에틸실란 0.24㎖(1.51mmol)로 재처리하고, 추가로 30시간 후에, 증발시킨 잔류물을 플래쉬 실리카겔 컬럼(CH2Cl2/EtOAc 99:1)으로 정제하여 (2S,4R)-4-머캅토-2-(3-피롤-1-일-프로필)-피롤리딘-1-카복실산 부틸 에스테르(MS: 311(MH+))를 10mg 수득하였다.
유사하게:
(2R,4R)-2-(3-메탄설포닐옥시-프로필)-4-(4-메톡시-벤질설파닐)-피롤리딘-1-카복실산 부틸 에스테르로부터 이미다졸을 사용하여 (2S,4R)-2-(3-이미다졸-1-일-프로필)-4-머캅토-피롤리딘-1-카복실산 부틸 에스테르(MS: 312(MH+))를 수득하고;
(2R,4R)-메탄설폰산 3-[1-메탄설포닐-4-(4-메톡시-벤질설파닐)-피롤리딘-2-일]-프로필 에스테르로부터 피롤을 사용하여 (3R,5R)-1-메탄설포닐-5-(3-피롤-1- 일-프로필)-피롤리딘-3-티올(MS: 289(MH+))을 수득하였다.
실시예 3: 티오에테르
0℃에서 DMF 3㎖ 중의 (2S,4R)-메탄설폰산 1-메탄설포닐-4-(4-메톡시-벤질설파닐)-피롤리딘-2-일메틸 에스테르 300mg(0.73mmol) 및 NaI 109mg(0.73mmol)의 슬러리를 벤질머캅탄 0.35㎖(2.93mmol) 및 55% NaH 96mg(2.2mmol)으로 처리하였다. 반응물을 2시간 동안 실온으로 승온시키고, NH4Cl 포화 수용액/EtOAc으로 후처리하였다(3회). 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 증발시키고, 결정화(Et2O)로 정제하여, (2S,4R)-2-벤질설파닐메틸-1-메탄설포닐-4-(4-메톡시-벤질설파닐)-피롤리딘(mp69-71℃, MS: 438(MH+))을 158mg(49%) 수득하였다.
(불안정하지 않은 메톡시-벤질설파닐을 위한 TFA/트리에틸실란, 방법 2): (2S,4R)-2-벤질설파닐메틸-1-메탄설포닐-4-(4-메톡시-벤질설파닐)-피롤리딘 100mg(0.23mmol)을 TFA 8.2㎖에 용해시키고, 0℃에서 트리에틸실란 0.35㎖(2.38mmol)로 처리하였다. 반응물을 밤새 승온시키고, 2.5분 동안 80℃에서 가열하고, 증발시켰다. 플래쉬 실리카겔 컬럼(CH2Cl2/EtOAc 99:1)을 사용하여 (3R,5S)-5-벤질설파닐메틸-1-메탄설포닐-피롤리딘-3-티올(mp 101.5-103.5℃, MS: 318(MH+))을 15mg(21%) 수득하였다.
실시예 4: 아민(아지드를 경유하여)
DMF 65㎖ 중의 메탄설폰산 (2S,4R)-4-(4-메톡시-벤질설파닐)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-일메틸 10.12g(19.4mmol)의 용액에 NaN31.78g(27.4mmol, 1.4당량)을 첨가하였다. 용액을 80℃에서 밤새 교반하고, 재냉각시키고, 물을 첨가하였다. 상을 분리하고, 무기상을 Et2O로 추출하고, 조합된 유기층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 증발하였다. 헥산으로 분쇄하여 백색 고체로서 (2S,4R)-2-아지도메틸-4-(4-메톡시-벤질설파닐)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘(mp 143℃, MS: 469(MH+))을 7.8g(86%) 수득하였다.
유사하게, 하기 화합물을 제조하였다:
메탄설폰산 (2S,4R)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-4-트리틸설파닐-피롤리딘-2-일메틸 에스테르로부터 백색 발포체로서 (2S,4R)-2-아지도메틸-1-(나프탈렌-2-설포닐)-4-트리틸설파닐-피롤리딘(MS: 591(MH+))을 수득하고;
(2S,4R)-2-메탄설포닐옥시메틸-4-트리틸설파닐-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르로부터 황색 오일로서 (2S,4R)-2-아지도메틸-4-트리틸설파닐-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르(MS: 501(MH+))를 수득하고;
(2S,4R)-메탄설폰산 1-메탄설포닐-4-(4-메톡시-벤질설파닐)-피롤리딘-2-일메틸 에스테르로부터 백색 결정체로서 (2S,4R)-2-아지도메틸-1-메탄설포닐-4-(4-메톡시-벤질설파닐)-피롤리딘(MS: 357(MH+))을 수득하고;
메탄설폰산 (2R,4R)-2-(1-메탄설포닐-4-트리틸설파닐-피롤리딘-2-일)-에틸 에스테르로부터 연황색 발포체로서 (2S,4R)-2-(2-아지도-에틸)-1-메탄설포닐-4-트리틸설파닐-피롤리딘(MS: 493(MH+))을 수득하고;
(2R,4R)-메탄설폰산 2-[1-(나프탈렌-2-설포닐)-4-트리틸설파닐-피롤리딘-2-일]-에틸 에스테르로부터 백색 발포체로서 (2R,4R)-2-(2-아지도-에틸)-1-(나프탈 렌-2-설포닐)-4-트리틸설파닐-피롤리딘(MS: 605(MH+))을 수득하였다.
실시예 4.a: 메틸아민-최적화
스타우딩거(Staudinger)-NH 2 형성:
(2S,4R)-2-아지도메틸-1-(나프탈렌-2-설포닐)-4-트리틸설파닐-피롤리딘 1.7g(2.9mmol)을 실온에서 2일동안 THF 12㎖ 중의 트리페닐 포스핀 2.3g(8.8mmol,3당량) 및 H2O 0.5㎖로 처리하였다. 용액을 EtOAc로 희석시키고, H2O 및 NaHCO3포화 수용액으로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 CH2Cl2/MeOH 95:5를 사용하여 실리카겔상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 백색 발포체로서 (2S,4R)-C-[1-(나프탈렌-2-설포닐)-4-트리틸설파닐-피롤리딘-2-일]-메틸아민(MS: 565(MH+))을 1.6g(99%) 수득하였다.
유사하게, 하기 화합물을 제조하였다:
(2S,4R)-2-아지도메틸-4-(4-메톡시-벤질설파닐)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘으로부터 연황색 고체로서 (2S,4R)-C-[4-(4-메톡시-벤질설파닐)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-일]-메틸아민(mp 88-89℃, MS: 443(MH+))을 수득하고,
(2R,4R)-2-(2-아지도-에틸)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-4-트리틸설파닐-피롤리딘으로부터 백색 발포체로서 (2R,4R)-2-[1-(나프탈렌-2-설포닐)-4-트리틸설파닐-피롤리딘-2-일]-에틸아민(MS: 579(MH+))을 수득하였다.
환원성 아민화:
MeOH 1㎖ 중의 (2S,4R)-C-[1-(나프탈렌-2-설포닐)-4-트리틸설파닐-피롤리딘-2-일]-메틸아민 250mg(0.56mmol) 및 o-톨루알데하이드 58㎕(0.5mmol)를 MeOH 1㎖ 중의 SnCl257mg(0.3mmol, 0.6당량) 및 NaBH3CN 38mg(0.6mmol, 1.2당량)의 용액으로 처리하고, 그다음 보호그룹을 절단하여(방법 3) 백색 고체로서 (3R,5S)-5-[(2-메틸-벤질아미노)-메틸]-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-3-티올(mp122℃, MS: 427(MH+))을 수득하였다.
유사하게, 하기 화합물을 제조하였다:
(2S,4R)-C-[1-(나프탈렌-2-설포닐)-4-트리틸설파닐-피롤리딘-2-일]-메틸아민과 함께,
a) 2,4-디메톡시벤즈알데하이드를 사용하고, 후속적으로 보호그룹을 절단하여(트리틸 탈보호, 방법 3) 무색 오일로서 (3R,5S)-5-[(2,4-디메톡시-벤질아미노)-메틸]-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-3-티올(MS: 473(MH+))을 수득하고,
b) 4-피리딘카복스알데하이드를 사용하고, 후속적으로 보호그룹을 절단하여(트리틸 탈보호, 방법 3) 황색 오일로서 (3R,5S)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-5-[[(피리딘-4-일메틸)-아미노]-메틸]-피롤리딘-3-티올(MS: 414(MH+))을 수득하고,
c) 3-피리딘카복스알데하이드를 사용하고, 후속적으로 보호그룹을 절단하여(방법 3) 무색 오일로서 (3R,5S)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-5-[[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-메틸]-피롤리딘-3-티올(MS: 414(MH+))을 수득하고,
d) 3-플루오로-p-아니스알데하이드를 사용하고, 후속적으로 보호그룹을 절단하여(트리틸 탈보호, 방법 3) 무색 오일로서 (3R,5S)-5-[(3-플루오로-4-메톡시-벤질아미노)-메틸]-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-3-티올(MS: 461(MH+))을 수득하고,
e) 벤질옥시아세트알데하이드를 사용하고, 후속적으로 보호그룹을 절단하여(트리틸 탈보호, 방법 3) 무색 오일로서 (3R,5S)-5-[(2-벤질옥시-에틸아미노)-메틸]-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-3-티올(MS: 457(MH+))을 수득하고,
f) 2-티오펜카복스알데하이드를 사용하고, 후속적으로 보호그룹을 절단하여(트리틸 탈보호, 방법 3) 무색 오일로서 (3R,5S)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-5-{[(티오펜-2-일메틸)-아미노]-메틸}-피롤리딘-3-티올(MS: 419(MH+))을 수득하고,
g) 사이클로헥산카복스알데하이드를 사용하고, 후속적으로 보호그룹을 절단하여(트리틸 탈보호, 방법 3) 무색 오일로서 (3R,5S)-5-[(사이클로헥실메틸-아미노)-메틸]-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-3-티올(MS: 418(MH+))을 수득하였다.
(2S,4R)-C-[4-(4-메톡시-벤질설파닐)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-일]-메틸아민 및 이소부틸알데하이드를 반응시키고, 후속적으로 보호그룹을 절단하여(방법 2) 백색 고체로서 (3R,5S)-5-(이소부틸아미노-메틸)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-3-티올(mp 73℃, MS: 379(MH+))을 수득하였다.
(2R,4R)-2-[1-(나프탈렌-2-설포닐)-4-트리틸설파닐-피롤리딘-2-일]-에틸아민 및 2,5-디플루오로벤즈알데하이드를 반응시키고, 후속적으로 보호그룹을 절단하여, 무색 오일로서 (3R,5R)-5-[2-(2,5-디플루오로-벤질아미노)-에틸]-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-3-티올(MS: 463(MH+))을 수득하였다.
(2S,4R)-2-아지도메틸-4-트리틸설파닐-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르로부터 (2S,4R)-2-아미노메틸-4-트리틸설파닐-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르 [연갈색 발포체, MS: 475(MH+)]를 경유하여, 추가로 환원성 아민화와 유사하게 2,5-디플루오로 벤즈알데하이드와 반응시켜 무색 오일로서 (2S,4R)-2-[(2,5-디플루오로-벤질아미노)-메틸]-4-트리틸설파닐-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르( MS: 601 (MH+))를 수득하고, 이를 트리틸 절단법(방법 5)에 따라 처리하여 무색 액체로서 (2S,4R)-2-[(2,5-디플루오로-벤질아미노)-메틸]-4-머캅토-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르(MS: 359(MH+))를 수득하였다.
실시예 4.b: N-피롤리딘: 카바메이트
(2S,4R)-2-아지도메틸-4-트리틸설파닐-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸을 CH2Cl2중의 TFA와 반응시켜(그다음 선택적 BOC-탈보호를 위한 일반적인 방법을 따름) 연황색 오일로서 (2S,4R)-2-아지도메틸-4-트리틸설파닐-피롤리딘(MS: 501(MH+))을 수득하였다.
CH2Cl2중의 (2S,4R)-2-아지도메틸-4-트리틸설파닐-피롤리딘 및 벤질 클로로포르메이트/N-에틸디이소프로필아민을 반응시키고(카바메이트 합성법, 방법 A 참조), 그 다음 스타우딩거 환원법을 따라 백색 발포체로서 (2S,4R)-2-아미노메틸-4-트리틸설파닐-피롤리딘-1-카복실산 벤질 에스테르(MS: 509(MH+))를 수득하였다.
(2S,4R)-2-아미노메틸-4-트리틸설파닐-피롤리딘-1-카복실산 벤질 에스테르및 2,5-디플루오로벤즈알데하이드를 반응시키고, 그다음 환원성 아민화 및 탈보호와 유사하게 트리틸 보호그룹을 절단함으로써 무색 오일로서 (2S,4R)-2-[(2,5-디플루오로-벤질아미노)-메틸]-4-머캅토-피롤리딘-1-카복실산 벤질 에스테르(MS: 393 (MH+))를 수득하였다.
유사하게, 벤질 클로로포르메이트 대신에 4-플루오로페닐 클로로포르메이트, 이소프로필 클로로포르메이트, 클로로포름산 2-나프틸 에스테르, 1,4-벤조디옥산-5-일 클로로포르메이트를 사용하고(문헌[Eitel & Hammann, I.Benzodioxan-N-methylcarbamates useful as insecticides or acaricides.S. African, 14 pp. ZA 6800512 680627.]), 동일반응계에서 (CH2Cl2중의 트리클로로메틸 클로로포르메이트, 퀴놀린으로 처리함으로써; 카바메이트, 방법 B 참조) 각각 1-나프탈렌 에탄올 및 2-나프탈렌 에탄올로부터 클로로포르메이트를 제조하는 것을 제외하고는 (2S,4R)-2-아지도메틸-4-트리틸설파닐-피롤리딘으로부터 하기 화합물을 제조하였다:
무색 오일로서 (2S,4R)-2-[(2,5-디플루오로-벤질아미노)-메틸]-4-머캅토-피롤리딘-1-카복실산 4-플루오로-페닐 에스테르(MS: 397(MH+))를 수득하고;
무색 오일로서 (2S,4R)-2-[(2,5-디플루오로-벤질아미노)-메틸]-4-머캅토-피롤리딘-1-카복실산 이소프로필 에스테르(MS: 345(MH+))를 수득하고;
무색 오일로서 (2S,4R)-2-[(2,5-디플루오로-벤질아미노)-메틸]-4-머캅토-피롤리딘-1-카복실산 나프탈렌-2-일 에스테르(MS: 429(MH+))를 수득하고;
무색 오일로서 (2S,4R)-2-[(2,5-디플루오로-벤질아미노)-메틸]-4-머캅토-피롤리딘-1-카복실산 2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-5-일 에스테르(MS: 437(MH+))를 수득하고;
무색 오일로서 (2S,4R)-2-[(2,5-디플루오로-벤질아미노)-메틸]-4-머캅토-피롤리딘-1-카복실산 부틸 에스테르(MS: 359(MH+))를 수득하고;
무색 오일로서 (2S,4R)-2-[(2,5-디플루오로-벤질아미노)-메틸]-4-머캅토-피롤리딘-1-카복실산 2-나프탈렌-1-일-에틸 에스테르(MS: 457(MH+))를 수득하고;
무색 오일로서 (2S,4R)-2-[(2,5-디플루오로-벤질아미노)-메틸]-4-머캅토-피롤리딘-1-카복실산 2-나프탈렌-2-일-에틸 에스테르 에스테르(MS: 457(MH+))를 수득하였다.
실시예 4.c: N-피롤리딘: 설파미드
CH2Cl2100㎖ 중의 옥살릴 클로라이드 4.2㎖(48.65mmol, 1.2당량)에 -65℃에서 CH2Cl220㎖ 중의 DMSO 6.5㎖(89.19mmol, 2.2당량)를 첨가하고, 그다음 10분 후 CH2Cl260㎖ 중의 (2S,4R)-2-하이드록시메틸-4-(4-메톡시-벤질설파닐)-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르 14.33g(40.54mmol, 1.0당량)을 20분 동안 첨가하였다. 용액을 -68℃에서 1.5시간 동안 교반하고, 그다음 iPr2NEt 28㎖(162.16mmol, 4당량)를첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 승온시켰다. 용액을 1M KHSO4로 추출하고, 조합된 무기상을 CH2Cl2로 추출하고, 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 증발시켜, (2S,4R)-2-포르밀-4-(4-메톡시-벤질설파닐)-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르를 14.18g(99%) 수득하였다. 조생성물을 추가의 정제과정 없이 하기 반응에 사용하였다.
CH2Cl2250㎖ 중의 (2S,4R)-2-포르밀-4-(4-메톡시-벤질설파닐)-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르 14.18g(40.54mmol)에 MgSO44.88g을 첨가하고, 그다음 2,5-디플루오로-벤질아민 4.8㎖(40.9mmol, 1.0당량)을 첨가하였다. 현탁액을 밤새 실온에서 교반하고, 여과하고, 증발시켰다. 조질의 연황색 오일을 EtOAc/헥산 1:3을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 오일로서 (2S,4R)-2-[(2,5-디플루오로-벤질이미노)-메틸]-4-(4-메톡시-벤질설파닐)-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르(90%, 2 단계)를 17.31g 수득하였다.
MeOH 120㎖ 중의 (2S,4R)-2-[(2,5-디플루오로-벤질이미노)-메틸]-4-(4-메톡시-벤질설파닐)-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르 17.31g(36.32mmol)에 NaBH41.64g(43.58mmol, 1.2당량)을 40℃에서 천천히 첨가하였다． 용액을 추가로 90분 동안 상기 온도에서 교반하고, 물을 주의깊게 첨가하고, 용액을 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc에 재용해시키고, NaHCO3및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 증발시켰다. EtOAc/헥산 1:1를 사용하여 플래쉬 컬럼 크로마토그래피하여 황색 오일로서 (2S,4R)-2-[(2,5-디플루오로-벤질아미노)-메틸]-4-(4-메톡시-벤질설파닐)-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르(MS: 479(MH+))를 11.57g(67%) 수득하였다.
CH2Cl210㎖ 중의 (2S,4R)-2-[(2,5-디플루오로-벤질아미노)-메틸]-4-(4-메톡시-벤질설파닐)-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르 3.19g(6.67mmol, 1당량)에 EtNiPr21.35㎖(8.0mmol, 1.2당량)를 첨가하고, 그다음 9-플루오레닐메틸 클로로포르메이트 2.07g(8.0mmol, 1.2당량) 및 촉매량의 DMAP를 0 ℃에서 첨가하였다. 용액을 밤새 실온에서 교반하고, 5% NaHCO3용액을 첨가하고(pH 9), 층을 분리하고, 무기층을 CH2Cl2로 추출하였다. 조합된 유기층을 1M KHSO4및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 증발시켰다. 조생성물을 용리액으로서 EtOAc/헥산 1:3를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 백색 발포체로서 (2S,4R)-2-{[(2,5-디플루오로-벤질)-(9H-플루오렌-9-일메톡시카보닐)-아미노]-메틸}-4-(4-메톡시-벤질설파닐)-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르를 3.81g(82%) 수득하고, 이것을 다음 반응에 바로 사용하였다.
CH2Cl210㎖ 중의 (2S,4R)-2-{[(2,5-디플루오로-벤질)-(9H-플루오렌-9-일메톡시카보닐)-아미노]-메틸}-4-(4-메톡시-벤질설파닐)-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르 2.27g(3.24mmol)에 TFA 3.4㎖를 0℃에서 첨가하고, 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 톨루엔, 헥산 및 Et2O를 사용하여 조질의 오일을 연속적으로 재용해 및 증발시켜, 갈색 오일의 TFA 염으로서 (2S,4R)-(2,5-디플루오로-벤질)-[4-(4-메톡시-벤질설파닐)-피롤리딘-2-일메틸]-카밤산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스테르를 2.46g 수득하였다.
CH2Cl25㎖ 중의 TFA 염으로서 (2S,4R)-2,5-디플루오로-벤질)-[4-(4-메톡시-벤질설파닐)-피롤리딘-2-일메틸]-카밤산-9H-플루오렌-9-일메틸 에스테르 300mg(0.42mmol)에 EtNiPr2290㎕(1.68mmol, 4당량)를 첨가하고, 그다음 벤질설파모일 클로라이드 121mg(0.59mmol, 1.4당량)을 0 ℃에서 첨가하였다. 용액을 48시간 동안 실온에서 교반하고, 1M KHSO4를 첨가하고, 층을 분리하고, 무기층을 CH2Cl2로 추출하였다. 조합된 유기층을 1M KHSO4및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 증발시켰다. 조생성물을 0℃의 Et2NH:THF (1:1) 4.2㎖에 용해시키고, 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 재용해시키고 헥산으로 증발시키고(2회), 진공하에서 건조시켰다. 갈색 오일을 TFA 4㎖ 및 Et3SiH 0.7㎖(4.2mmol)에 용해시키고, 2시간 동안 80 ℃에서 교반하였다. 용액을 농축시키고, EtOAc 및 NaHCO3용액에 재용해시키고, 층을 분리하고, 조합된 무기층을 EtOAc로 추출하고, 조합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 증발시켰다. 조생성물을 CH2Cl2/MeOH 95:5를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 백색 오일로서 (2S,4R)-2-[(2,5-디플루오로-벤질아미노)-메틸]-4-머캅토-피롤리딘-1-설폰산 벤질아미드(MS: 427(MH+))를 16.8mg(10%, 3단계) 수득하였다.
유사한 방법으로, 벤질설파모일 클로라이드 대신에 사이클로프로필-설파모일 클로라이드 및 n-부틸설파모일 클로라이드를 사용하여 하기 화합물을 제조하였다:
무색 오일로서 (2S,4R)-2-[(2,5-디플루오로-벤질아미노)-메틸]-4-머캅토-피롤리딘-1-설폰산 사이클로프로필아미드(MS: 377(MH+));
무색 오일로서 (2S,4R)-2-[(2,5-디플루오로-벤질아미노)-메틸]-4-머캅토-피롤리딘-1-설폰산 부틸아미드(MS: 393(MH+)).
실시예 4.d: N-피롤리딘: 우레아
BOC-절단법, 예를들어 일반적인 방법 B(변수: 0℃에서 2시간임)에 따라 (2S,4R)-2-아지도메틸-4-트리틸설파닐-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르로부터 (2S,4R)-2-아지도메틸-4-트리틸설파닐-피롤리딘을 제조하였다.
(2S,4R)-2-아지도메틸-4-트리틸설파닐-피롤리딘 280mg(0.7mmol)을, 0℃에서 THF 5㎖ 중의 부틸 이소시아네이트 87μM(0.77mol, 1.1당량)로 처리하고 용액을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 백색 발포체로서 (2S,4R)-2-아지도메틸-4-트리틸설파닐-피롤리딘-1-카복실산 부틸아미드를 278mg(80%) 수득하였다.
에탄올 8㎖ 중의 (2S,4R)-2-아지도메틸-4-트리틸설파닐-피롤리딘-1-카복실산 부틸아미드 275mg(0.55mmol)을 80℃에서 18시간 동안 NaBH483mg(2.2mmol)로 처리하였다. 추가적인 NaBH4175mg(4.6mmol)를 여러번 나누어 첨가하고, 임의의 출발 물질이 검출되지 않을 때까지 반응물을 80℃에서 교반하였다. 용액을 NH4Cl 포화 용액에 붓고, EtOAc로 추출하고, 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피하여 백색 발포체로서 (2S,4R)-2-아미노메틸-4-트리틸설파닐-피롤리딘-1-카복실산 부틸아미드를 213mg(82%) 수득하고, 이것을 2,5-디플루오로벤즈알데하이드를 사용하여 환원성 아민화하고(실시예 4a), 후속적으로 트리틸 절단법(방법 3)에 바로 사용하여, 무색 오일로서 (2S,4R)-2-[(2,5-디플루오로-벤질아미노)-메틸]-4-머캅토-피롤리딘-1-카복실산 부틸아미드(MS: 358(MH+))를 수득하였다.
유사하게, 하기 화합물을 (2S,4R)-2-아지도메틸-4-트리틸설파닐-피롤리딘과 2-플루오로페닐 이소시아네이트를 사용하거나 벤질이소시아네이트와 2,5-디플루오로벤즈알데하이드를 사용하여 제조하였다:
백색 고체로서 (2S,4R)-2-[(2,5-디플루오로-벤질아미노)-메틸]-4-머캅토-피롤리딘-1-카복실산 (2-플루오로-페닐)-아미드(mp 126℃, MS: 396(MH+));
무색 오일로서 (2S,4R)-2-[(2,5-디플루오로-벤질아미노)-메틸]-4-머캅토-피롤리딘-1-카복실산 벤질아미드(MS: 392(MH+)).
실시예 5: 메틸아민에서의 2차 치환(Y=N)
(2S,4R)-2-[(2,5-디플루오로-벤질아미노)-메틸]-4-(4-메톡시-벤질설파닐)-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르 6.94g(14.5mmol)을 아세토니트릴 170㎖에 용해시키고, t-부틸 브로모아세테이트 3㎖(20.3mmol, 1.4당량) 및 K2CO318.6g(134.9mmol, 9.3mmol)로 2d 동안 실온에서 처리하였다. 고체를 여과하여 제거하고, 유기상을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 증발시켜 오렌지색 오일로서 (2S,4R)-2-[[t-부톡시카보닐메틸-(2,5-디플루오로-벤질)-아미노]-메틸]-4-(4-메톡시-벤질설파닐)-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르(MS: 593(MH+))를 9.02g(정량적임) 수득하였다.
(2S,4R)-2-[[t-부톡시카보닐메틸-(2,5-디플루오로-벤질)-아미노]-메틸]-4-(4-메톡시-벤질설파닐)-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르 397mg(0.67mmol)을 EtOAc 중의 1N HCl 4.2㎖로 실온에서 처리하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 에테르로 분쇄하여 연갈색 고체로서 (2S,4R)-[(2,5-디플루오로-벤질)-[4-(4-메톡시-벤질설파닐)-피롤리딘-2-일메틸]-아미노]-아세트산 t-부틸 에스테르를 250mg(76%) 수득하고, 이를 부틸 클로로포르메이트로 처리하여 실시예 4b의 방법에 따라 (2S,4R)-2-[[t-부톡시카보닐메틸-(2,5-디플루오로-벤질)-아미노]-메틸]-4-(4-메톡시-벤질설파닐)-피롤리딘-1-카복실산 부틸 에스테르로 변환시켰다.
(2S,4R)-2-[[t-부톡시카보닐메틸-(2,5-디플루오로-벤질)-아미노]-메틸]-4-(4-메톡시-벤질설파닐)-피롤리딘-1-카복실산 부틸 에스테르 250mg(0.42mmol)을 TFA 7.5㎖ 중의 트리에틸 실란 670㎕(4.2mmol, 10당량)로 80℃에서 1.5시간 동안 처리하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 톨루엔에 재용해시키고, 증발시켰다. 조질의 물질을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 연갈색 오일로서 (2S,4R)-2-[[카복실메틸-(2,5-디플루오로-벤질)-아미노]-메틸]-4-머캅토-피롤리딘-1-카복실산 부틸 에스테르(MS: 417(MH+))를 85mg(49%) 수득하였다.
유사하게, (2S,4R)-2-[(2,5-디플루오로-벤질아미노)-메틸]-4-트리틸설파닐-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르를 2,5-디플루오로-벤질브로마이드로 처리하여 (2S,4R)-2-{[비스-(2,5-디플루오로-벤질)-아미노]-메틸}-4-트리틸설파닐-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르를 수득하고, 이를 일반적인 방법 B(변수: 0 ℃ 내지 실온)에 따라 TFA로 처리하여 황색 오일로서 (2S,4R)-비스-(2,5-디플루오로-벤질)-(4-트리틸설파닐-피롤리딘-2-일메틸)-아민(MS: 627(MH+))을 수득하였다.
실시예 4a 및 실시예 4c의 반응에 대한 방법을 사용하여, (2S,4R)-비스-(2,5-디플루오로-벤질)-(4-트리틸설파닐-피롤리딘-2-일메틸)-아민 및 2-나프탈렌 설포닐클로라이드, N-부틸 클로로포르메이트, N-벤질 클로로포르메이트, p-메톡시페닐 클로로포르메이트 및 이소프로필 클로로포르메이트를 사용하여 하기 화합물을 제조하였다:
무색 오일로서 (2S,4R)-5-[[비스-(2,5-디플루오로-벤질)-아미노]-메틸]-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-3-티올(MS: 575(MH+));
무색 오일로서 (2S,4R)-2-[[비스-(2,5-디플루오로-벤질)-아미노]-메틸]-4-머캅토-피롤리딘-1-카복실산 부틸 에스테르(MS: 485(MH+));
무색 오일로서 (2S,4R)-2-[[비스-(2,5-디플루오로-벤질)-아미노]-메틸]-4-머캅토-피롤리딘-1-카복실산 벤질 에스테르(MS: 519(MH+));
무색 오일로서 (2S,4R)-2-[[비스-(2,5-디플루오로-벤질)-아미노]-메틸]-4-머캅토-피롤리딘-1-카복실산 4-메톡시-페닐 에스테르(MS: 535(MH+));
무색 오일로서 (2S,4R)-2-[[비스-(2,5-디플루오로-벤질)-아미노]-메틸]-4-머캅토-피롤리딘-1-카복실산 이소프로필 에스테르(MS: 471(MH+)).
(2S,4R)-2-[[벤질옥시카보닐-(2,5-디플루오로-벤질)-아미노]-메틸]-4-트리틸설파닐-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르를 트리틸 절단법(방법 5)에 따라 처리하여 무색 오일로서 (2S,4R)-2-[[벤질옥시카보닐-(2,5-디플루오로-벤질)-아미 노]-메틸]-4-머캅토-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르(MS: 493(MH+))를 수득하였다.
실시예 6: 메틸아민: 아미드 및 설폰아미드
L-하이드록시프롤린 11g(83.9mmol)을 헥사메틸디실라잔 110㎖에 용해시키고 120℃로 밤새 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 증발시켰다. 오일성 잔류물을 THF 110㎖에 용해시키고, N-에틸-모르폴린 16.5㎖(79.7mmol, 0.95당량)를 첨가하고, THF 130㎖ 중의 2-나프탈렌설포닐 클로라이드 18.25g(79.7mmol, 0.95당량)을 60분 동안 첨가하였다. 용액을 50시간 동안 실온에서 교반하고, 에탄올 15㎖를 첨가하고, 용액을 15분 동안 교반하였다. 이러한 시간 동안 Et2O 400㎖ 및 NaHCO3포화수용액 250㎖를 첨가하고, 상을 분리하였다. 수성층을 산성화시키고, EtOAc로 추출하고, 조합된 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시켰다. 황색 고체로서(2S,4R)-4-하이드록시-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(mp 140℃, MS: 321(MH+))을 17.39g(65%) 수득하였다.
(2S,4R)-4-하이드록시-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 38.97g(121.4mmol)을 MeOH 97㎖에 용해시키고, MeOH 중의 1.75M(112.8mmol) HCl 64.5㎖를 첨가하고, 용액을 가열하여 3시간 동안 환류시켜 농축하였다. 헥산으로 분쇄하여, 갈색 고체로서 (2S,4R)-4-하이드록시-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스테르(MS: 335(MH+))를 41.4g(정량적임) 수득하였다.
DBU 29㎖(194mmol, 1.6당량)를 아세토니트릴 150㎖ 중의 (2S,4R)-4-하이드록시-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스테르 41.4g(121.4mmol)의 현탁액에 0℃에서 첨가하였다. 생성된 용액에, TBDMSCl 29.25g(194mmol, 1.6당량)을 여러번에 나누어 첨가하고, 반응물을 밤새 실온에서 밤새 교반하였다. 농축시킨 후, 조질의 오일을 실리카겔상 EtOAc/헥산 1:2으로 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (2S,4R)-4-(t-부틸-디메틸-실란일옥시)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스테르를 49.2g(90%) 수득하였다.
LiBH43.4g(148mmol, 95%, 2.7당량)을 소량씩 THF 1ℓ중의 (2S,4R)-4-(t-부틸-디메틸-실란일옥시)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스테르24.5g(54.6mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 용액을 밤새 교반하고, 추가로 LiBH41.8g(78mmol, 95%, 1.4당량)를 첨가하고, 추가로 48시간 동안 교반하고, 그 후에 THF 30㎖ 중의 아세트산 10㎖를 냉각하에서 첨가하였다. 5% NaHCO3용액 650㎖를 천천히 첨가하고, 상을 분리하고, 무기상을 EtOAc로 추출하였다. 조합된 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 증발시켜 연황색 오일을 22.3g 수득하였다. 분석용 샘플을 용매로서 EtOAc/헥산 1:2를 사용하여 실리카 겔상에서 정제하여, 백색 분말로서 (2S,4R)-[4-(t-부틸-디메틸-실란일옥시)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-일]-메탄올(MS: 422(MH+))을 수득하였다.
톨루엔 380㎖ 중의 (2S,4R)-[4-(t-부틸-디메틸-실란일옥시)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-일]-메탄올 24.34g(57.73mmol)을 트리페닐포스핀 17.57g(67mmol, 1.16당량), 프탈이미드 10.02g(68.12mmol, 1.18당량)으로 처리하였다. 톨루엔 65㎖ 중의 DEAD 13.8㎖(88.9mmol, 1.5당량)를 2.5시간 동안 용액에 첨가하고, 3℃ 미만의 온도로 유지하였다. 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하고, 추가로 톨루엔 35㎖ 중의 트리페닐포스핀 8.79g(33.5mmol, 0.58당량), 프탈이미드 5.01g(34mmol, 0.59당량) 및 DEAD 6.9㎖(44.5mmol, 0.75당량)를 첨가하면서 3℃로 재냉각시켰다. 4시간 동안 80℃에서 교반하고, 3d 동안 실온에서 교반한 후, 추가로 톨루엔 35㎖ 중의 트리페닐 포스핀 8.79g(33.5mmol, 0.58당량), 프탈이미드 5.01g(34mmol, 0.59당량) 및 DEAD 6.9㎖(44.5mmol, 0.75당량)를 첨가하고, 반응물을 3시간 동안 80℃로 가열하고, 재냉각시키고, EtOAc로 희석시키고, 2M NaOH,NaHCO3포화 수용액 및 염수로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 증발시켰다. 조생성물을 실리카겔상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (2S,4R)-2-[4-(t-부틸-디메틸-실란일옥시)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-일메틸]-이소인돌-1,3-디온을 15.6g(50%) 수득하고 출발 물질로서 6.0g(25%)을 회수하였다.
THF 145㎖ 중의 (2S,4R)-2-[4-(t-부틸-디메틸-실란일옥시)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-일메틸]-이소인돌-1,3-디온 14.5g(26.3mmol)을 1.5시간 동안 실온에서 TBAF 3H2O 10.3g(31.7mmol, 1.2당량)로 처리하고, 용매를 증발시키고, 조생성물을 EtOAc/헥산 4:1, EtOAc/CH2Cl21:1, CH2Cl2/MeOH 9:1의 구배로 실리카겔상 컬럼 크로마토그래피하여 백색 결정체로서 (2S,4R)-2-[4-하이드록시-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-일메틸]-이소인돌-1,3-디온(MS: 437(MH+))을 5.5g(45%) 수득하였다.
트리에틸아민 3.0㎖(21.7mmol, 1.2당량) 및 트리페닐포스핀 6.05g(22.6mmol, 1.2당량)을 톨루엔 60㎖ 중의 메탄설폰산 1.42㎖(21.7mmol, 1.25당량)의 용액에 첨가하고, 연속적으로 80㎖ 톨루엔/THF (5/3) 중의 (2S,4R)-2-[4-하이드록시-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-일메틸]-이소인돌-1,3-디온 7.9g(18.1mmol) 및 DIAD 5.06㎖(23.6mmol, 1.3당량)의 용액에 첨가하였다. 현탁액을 6시간 동안 80℃로 가열하고, 밤새 실온에서 교반하였다. EtOAc 및 물로 혼합물을 희석시킨 후, 상을 분리하고, 무기상을 EtOAc 및 CH2Cl2로 추출하고, 조합된 유기상을 1M KHSO4및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 증발시켰다. CH2Cl2: EtOAc 4:1 내지 1:1의 구배로 컬럼 크로마토그래피하여 백색 결정으로서 (3R,5S)-메탄설폰산 5-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일메틸)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-3-일 에스테르를 8.3g(90%) 수득하였다.
DMF 210㎖ 중의 (3R,5S)-메탄설폰산 5-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인 돌-2-일메틸)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-3-일 에스테르 8.3g(16.1mmol)에 칼륨 티오아세테이트 2.82g(24.2mmol, 1.5당량)을 첨가하고, 2.5시간 동안 100℃로 가열하였다. 혼합물을 진공하에서 농축시키고, 잔류물을 EtOAc 및 물에 재용해시키고, 층을 분리하고, 무기층을 EtOAc로 추출하였다(3회). 조합된 유기상을 NaHCO3포화 용액 및 염수로 추출하고, Na2SO4로 건조하고, 증발시켰다. 용리액으로서 EtOAc/헥산 1:1를 사용하여 실리카겔상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 회백색 결정체로서 티오아세트산 (2S,4R)-5-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일메 틸)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-3-일(mp 159℃, MS: 495(MH+))을 6.8g(85%) 수득하였다.
티오아세트산 (2S,4R)-5-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일메틸)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-3-일 에스테르 6.35g(12.85mmol)을 에탄올 중의 33% 메틸아민(8.03M, 2.57mol) 320㎖로 2일 동안 실온에서 처리하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90:10:1로 컬럼 크로마토그래피에 의해 실리카겔상에서 정제하여 회백색 발포체로서 C-[(2S,4R)-4-[(3R,5S)-5-아미노메틸-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-3-일디설파닐]-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-일]-메틸아민(MS: 643(MH+))을 2.26g(55%) 수득하였다.
CH2Cl211㎖ 중의 모노-메틸테레프탈레이트 127㎎(0.68mmol, 1.05당량)의 현탁액에 4-메틸모르폴린 77㎕(0.68mmol, 1.05당량), TPTU 222㎎(0.75mmol, 1.2당량) 및 C-[(2S,4R)-4-[(3R,5S)-5-아미노메틸-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-3-일디설파닐]-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-일]-메틸아민 200㎎(0.31mmol)을 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 밤새 교반하고, 증발시키고, 잔류물을 EtOAc/헥산 2:1 내지 4:1의 구배로 실리카겔상에서 정제하여 백색 발포체로서 N-[(2S,4R)-4-[(5S,3R)-5-[(4-메톡시카보닐-벤조일아미노)-메틸]-1-(나프탈렌-1-설포닐)-피롤리딘-3-일디설파닐]-1-(나프탈렌-1-설포닐)-피롤리딘-2-일메틸]-테레프탈람산 메틸 에스테르를 248㎎(82%) 수득하고, 이를 바로 다음 반응에 사용하였다.
N-[(2S,4R)-4-[(5S,3R)-5-[(4-메톡시카보닐-벤조일아미노)-메틸]-1-(나프탈렌-1-설포닐)-피롤리딘-3-일디설파닐]-1-(나프탈렌-1-설포닐)-피롤리딘-2-일메틸]-테레프탈람산 메틸 에스테르 238㎎(0.25mmol)을 2,2,2-트리플루오로 에탄올 7㎖ 및 H2O 38㎕에 현탁시키고, 0℃로 냉각시켰다. 트리-n-부틸포스핀 87㎕(0.3mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 1시간 후 CH2Cl21㎖로 희석시키고, 추가로 1시간 동안 교반을 지속시켰다. 진공하에서 증발시키고, EtOAc/헥산 1:1을 사용하여 실리카겔상에서 정제하여 백색 고체로서 (2S,4R)-N-[4-머캅토-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-일메틸]-테레프탈람산 메틸 에스테르(MS: 485(MH+))를 198㎎(83%) 수득하였다.
모노-메틸테레프탈레이트 대신에 사이클로헥산 카본산, BOC-글리신, BOC-L-티로신, BOC-L-류신 및 4-(2,4-디옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-부티르 산[참조: 펄(Puhl) 등의 PCT 국제특허 공개공보 제 WO 9856770 호]을 사용하고 디설파이드 결합을 연속적으로 절단하는(전술한 실시예와 유사하게) 것을 제외하고는 유사한 방식으로, 하기 화합물을 제조하였다:
백색 발포체로서 (2S,4R)-사이클로헥산카복실산 [4-머캅토-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-일메틸]-아미드, MS: 433(MH+);
백색 발포체로서 (2S,4R)-[[[4-머캅토-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-일메틸]-카바모일]-메틸]-카밤산 t-부틸 에스테르, MS: 480(MH+);
백색 발포체로서 (S)-[2-(4-하이드록시-페닐)-1-[[(2S,4R)-4-머캅토-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-일메틸]-카바모일]-에틸]-카밤산 t-부틸 에스테르, MS: 586(MH+);
베이지색 발포체로서 (S)-[1-[[(2S,4R)-4-머캅토-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-일메틸]-카바모일]-3-메틸-부틸]-카밤산 t-부틸 에스테르, MS: 536(MH+);
백색 결정체로서 (2S,4R)-4-(2,4-디옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-N-[4-머캅토-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-일메틸]-부티르아미드, MS:553(MH+).
THF 12.6㎖ 중의 (2S,4R)-N-[4-머캅토-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-일메틸]-테레프탈람산 메틸 에스테르 102㎎(0.21mmol)의 탈기 용액을 0℃에서 0.1M LiOH 수용액(1.26mmol, 6당량) 12.6㎖로 처리하고, 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 1M KHSO4용액을 첨가하고(pH 2), 층을 분리하고, 무기층을 EtOAc로 추출하였다. 조합된 유기층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 증발시켜 백색 발포체로서 (2S,4R)-N-[4-머캅토-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-일메틸]-테레프탈람산(MS: 471(MH+))을 수득하였다.
설포닐- 또는 산-클로라이드와의 반응:
CH2Cl28㎖ 중의 C-[(2S,4R)-4-[(3R,5S)-5-아미노메틸-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-3-일디설파닐]-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-일]-메틸아민 100㎎(0.16mmol)에 DMAP 58㎎(0.47mmol, 2.9당량) 및 톨루엔 설포닐클로라이드 80㎎(0.47mmol, 2.9당량)을 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 증발시켰다. 조질의 오일을 CH2Cl2:EtOAc 9:1을 사용하여 실리카겔상에서 정제하여 백색 결정으로서 4-메틸-N-[(2S,4R)-4-[(3R,5S)-5-[(4-메틸-벤젠설포닐아미노)-메틸]-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-3-일디설파닐]-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-일메틸]-벤젠설폰아미드를 129㎎(87%) 수득하였다.
전술한 실시예와 유사하게 디설파이드 결합을 절단하여 백색 결정체로서(2S,4R)-N-[4-머캅토-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-일메틸]-4-메틸-벤젠설폰아미드(mp 175℃, MS; 477(MH+))를 120㎎(94%) 수득하였다.
톨루엔 설포닐클로라이드 대신에 2-나프탈렌 설포닐클로라이드, 메틸 설포닐클로라이드, 아세틸 클로라이드 및 벤조일 클로라이드를 사용하고 디설파이드 결합을 연속적으로 절단하는(전술한 실시예와 유사하게) 것을 제외하고는 유사한 방식으로, 하기 화합물을 제조하였다:
백색 결정체로서 나프탈렌-2-설폰산 (2S,4R)-[4-머캅토-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-일메틸]-아미드, mp 156℃, MS: 513(MH+);
베이지색 결정체로서 (2S,4R)-N-[4-머캅토-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-일메틸]-메탄설폰아미드, mp 136℃, MS: 401(MH+);
백색 결정체로서 (2S,4R)-N-[4-머캅토-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-일메틸]-아세트아미드, mp 145℃, MS: 365(MH+);
백색 결정체로서 (2S,4R)-N-[4-머캅토-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-일메틸]-벤즈아미드, MS: 427(MH+).
유사하게, Z-L-하이드록시프롤린 벤질에스테르 하이드로클로라이드를 사용하여 백색 고체로서 (2S,4R)-4-머캅토-2-[(나프탈렌-2-설포닐아미노)-메틸]-피롤리 딘-1-카복실산 벤질 에스테르(MS: 457(MH+))를 수득하였다.
실시예 7: 헤테로아로메이트
(헤테로방향족 화합물은 문헌[Cottrell, Ian F.; Hands, David; Houghton, Peter G.; Humphrey, Guy R., J. Heterocyclic Chem., 28, 301-304(1991)]에 따라 제조하였다.)
DMSO 2㎖ 중의 탄산칼륨 281㎎(2.0mmol, 4당량)의 현탁액에 (2S,4R)-2-아지도메틸-1-(나프탈렌-2-설포닐)-4-트리틸설파닐-피롤리딘 300㎎(0.51mmol) 및 아세틸 아세톤 72㎕(0.7mmol, 1.38당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 3d 동안 교반하고, 물로 희석시키고, Et2O로 추출하고, 층을 분리하고, 무기층을 EtOAc로 추출하고, 조합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc/헥산 1:1을 사용하여 실리카겔상 컬럼 크로마토그래피하여 백색 발포체로서 (2S,4R)-1-{5-메틸-1-[1-(나프탈렌-2-설포닐)-4-트리틸설파닐-피롤리딘-2-일메틸]-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일}-에타논(MS: 673(MH+))을 249㎎(73%) 수득하였다.
(2S,4R)-1-{5-메틸-1-[1-(나프탈렌-2-설포닐)-4-트리틸설파닐-피롤리딘-2-일메틸]-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일}-에타논 150㎎(0.2mmol)을 아세토니트릴 6.5㎖ 및 TFA 3㎖에 용해시키고, 40℃에서 4시간 동안 트리에틸실란 0.5㎖로 처리하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3포화 수용액에 주의깊게 첨가하고, 추출하고, 유기층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 증발시켰다. EtOAC/헥산 1:1을 사용하여실리카겔상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 (2S,4R)-1-[1-[4-머캅토-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-일메틸]-5-메틸-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-에타논(mp 145℃, MS: 431(MH+))을 63㎎(66%) 수득하였다.
유사한 방식으로 하기 화합물을 제조하였다:
(2S,4R)-2-아지도메틸-4-(4-메톡시-벤질설파닐)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘으로부터, b) 백색 고체로서 에틸 아세토아세테이트 (2S,4R)-1-[4-(4-메톡시-벤질설파닐)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-일메틸]-5-메틸-1H-[1,2,3]트리아졸-4-카복실산 에틸 에스테르(mp 121℃, MS: 581(MH+)); 및 c) 회백색 고체로서 시아노 아세트아미드 (2S,4R)-5-아미노-1-[4-(4-메톡시-벤질설파닐)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-일메틸]-1H-[1,2,3]트리아졸-4-카복실산 아미드(mp 190℃, MS: 553(MH+)를 수득하고;
(2S,4R)-2-아지도메틸-1-메탄설포닐-4-(4-메톡시-벤질설파닐)-피롤리딘으로부터, d) 백색 발포체로서 아세틸 아세톤 (2S,4R)-1-{1-[1-메탄설포닐-4-(4-메톡 시-벤질설파닐)-피롤리딘-2-일메틸]-5-메틸-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일}-에타논(MS: 439(MH+)); e) 백색 발포체로서 에틸 아세토아세테이트 (2S,4R)-1-[1-메탄설포닐-4-(4-메톡시-벤질설파닐)-피롤리딘-2-일메틸]-5-메틸-1H-[1,2,3]트리아졸-4-카복실산 에틸 에스테르(MS: 469(MH+)); f) 백색 발포체로서 페닐 아세톤 (2S,4R)-1-[1-메탄설포닐-4-(4-메톡시-벤질설파닐)-피롤리딘-2-일메틸]-5-메틸-4-페닐-1H-[1,2,3]트리아졸(MS: 473(MH+)); g) 백색 발포체로서 시아노 아세트아미드 (2S,4R)-5-아미노-1-[1-메탄설포닐-4-(4-메톡시-벤질설파닐)-피롤리딘-2-일메틸]-1H-[1,2,3]트리아졸-4-카복실산 아미드(MS: 441(MH+)); 및 h) 백색 발포체로서 벤질 시아나이드 (2S,4R)-3-[1-메탄설포닐-4-(4-메톡시-벤질설파닐)-피롤리딘-2-일메틸]-5-페닐-3H-[1,2,3]트리아졸-4-일아민(MS: 473(MH+))을 수득하고;
(2S,4R)-2-(2-아지도-에틸)-1-메탄설포닐-4-트리틸설파닐-피롤리딘으로부터, i) 백색 발포체로서 아세틸 아세톤 (2S,4R)-1-[1-[2-(1-메탄설포닐-4-트리틸설파 닐-피롤리딘-2-일)-에틸]-5-메틸-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-에타논(MS: 575(MH+)); j) 백색 발포체로서 에틸 아세토아세테이트 (2S,4R)-1-[2-(1-메탄설포닐-4-트리틸설파닐-피롤리딘-2-일)-에틸]-5-메틸-1H-[1,2,3]트리아졸-4-카복실산 에틸 에스테르(MS: 605(MH+)); 및 k) 백색 발포체로서 페닐 아세톤 (2S,4R)-1-[2-(1-메탄설포닐-4-트리틸설파닐-피롤리딘-2-일)-에틸]-5-메틸-4-페닐-1H-[1,2,3]트리아졸(MS: 609(MH+))을 수득하였다.
메톡시-벤질설파닐에 대해 상기와 유사하게(트리틸에 대해, 실시예 a 참조) 보호그룹을 절단하여 하기 화합물을 수득한다(방법 2):
a) 백색 고체로서 (2S,4R)-1-[4-머캅토-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-일메틸]-5-메틸-1H-[1,2,3]트리아졸-4-카복실산 에틸 에스테르, mp 95℃, MS:459(M-H+);
b) 연황색 고체로서 (3R,5S)-5-(5-메틸-4-페닐-[1,2,3]트리아졸-1-일메틸)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-3-티올, mp 146℃, MS: 465(MH+);
c) 백색 고체로서 (3R,5S)-5-(5-아미노-4-페닐-[1,2,3]트리아졸-1-일메틸)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-3-티올, mp 70℃, MS: 466(MH+);
d) 백색 고체로서 (2S,4R)-1-(4-머캅토-1-메탄설포닐-피롤리딘-2-일메틸)-5-메틸-1H-[1,2,3]트리아졸-4-카복실산 에틸 에스테르, mp 123℃, MS: 469(MH+);
e) 백색 고체로서 (3R,5S)-1-메탄설포닐-5-(5-메틸-4-페닐-[1,2,3]트리아졸-1-일메틸)-피롤리딘-3-티올, mp 150℃, MS: 473(MH+);
f) 백색 고체로서 (2S,4R)-5-아미노-1-(4-머캅토-1-메탄설포닐-피롤리딘-2-일메틸)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-카복실산 아미드, mp 189℃, MS: 321(MH+);
g) 백색 발포체로서 (3R,5S)-5-(5-아미노-4-페닐-[1,2,3]트리아졸-1-일메 틸)-1-메탄설포닐-피롤리딘-3-티올, MS: 354(MH+);
h) 무색 오일로서 (2S,4R)-1-[1-[2-(4-머캅토-1-메탄설포닐-피롤리딘-2-일)-에틸)-5-메틸-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-에타논, MS: 317(M-CH3 +);
i) 무색 오일로서 (2S,4R)-1-[2-(4-머캅토-1-메탄설포닐-피롤리딘-2-일)-에틸]-5-메틸-1H-[1,2,3]트리아졸-4-카복실산 에틸 에스테르, MS: 363(MH+);
j) 무색 오일로서 (3R,5S)-1-메탄설포닐-5-[2-(5-메틸-4-페닐-[1,2,3]트리아졸-1-일)-에틸]-피롤리딘-3-티올, MS: 366(MH+).
유사하게 에틸 에스테르를 감화시켜(에스테르 가수분해를 위한 일반적인 방법 참조) 하기 화합물을 수득하였다:
백색 고체로서 (2S,4R)-1-[4-머캅토-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-일메틸]-5-메틸-1H-[1,2,3]트리아졸-4-카복실산, mp 218℃, MS: 431(M-H-).
중간체를 단리시키지 않는 것을 제외하고는 유사한 방식으로 하기 화합물을 제조하였다:
(2S,4R)-2-아지도메틸-4-(4-메톡시-벤질설파닐)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘 및 메틸 벤질 케톤을 반응시키고, PMB 보호그룹을 제거하여(방법 2), 백색 고체로서 (2S,4R)-1-[4-머캅토-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-일메틸]-5-메틸-1H-[1,2,3]트리아졸-4-카복실산(mp 218℃, MS: 431(M-H-))을 수득하고;
(2S,4R)-2-아지도메틸-4-(4-메톡시-벤질설파닐)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘 및 벤질 시아나이드를 반응시키고, PMB 보호그룹을 제거하여(방법 2), 백색 고체로서 (2S,4R)-5-아미노-1-[4-머캅토-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-일메틸]-1H-[1,2,3]트리아졸-4-카복실산 아미드(mp 130℃, MS: 433(MH+))를 수득하고;
(2R,4R)-2-(2-아지도-에틸)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-4-트리틸설파닐-피롤리딘및 페닐 아세톤을 반응시키고, 보호그룹을 제거하여, 연황색 발포체로서 (3R,5R)-5-[2-(5-메틸-4-페닐-[1,2,3]트리아졸-1-일)-에틸]-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-3-티올(MS: 479(MH+))을 수득하였다.
실시예 8: N-피롤리딘-최적화, 헤테로아로메이트
상기 실시예 7과 유사하게:
(2S,4R)-2-아지도메틸-4-트리틸설파닐-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르 및 페닐 아세톤으로부터 황색 결정으로서 (2S,4R)-2-(5-메틸-4-페닐-[1,2,3]트리아졸-1-일메틸)-4-트리틸설파닐-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르(MS: 616(MH+))를 수득하고;
(2S,4R)-2-(5-메틸-4-페닐-[1,2,3]트리아졸-1-일메틸)-4-트리틸설파닐-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르를 메틸렌 클로라이드 중의 TFA로 처리하여(선택적인 BOC-탈보호의 일반적인 방법에 따라) 황색 발포체로서 (2S,4R)-5-메틸-4-페닐-1-(4-트리틸설파닐-피롤리딘-2-일메틸)-1H-[1,2,3]트리아졸(MS: 517(MH+))을 수득하고;
(2S,4R)-5-메틸-4-페닐-1-(4-트리틸설파닐-피롤리딘-2-일메틸)-1H-[1,2,3]트리아졸 및 벤질 클로로포르메이트와 CH2Cl2중의 N-에틸디이소프로필아민(카바메이트 합성, 방법 A 참조)을 반응시킨 후 트리틸-보호그룹을 제거하여(방법 3 참조) 백색 발포체로서 (2S,4R)-4-머캅토-2-(5-메틸-4-페닐-[1,2,3]트리아졸-1-일메틸)-피롤리딘-1-카복실산 벤질 에스테르(MS: 409(MH+))를 수득하였다.
벤질 클로로포르메이트 대신에 이소프로필 클로로포르메이트, 페닐 클로로포르메이트, 클로로포름산 2-나프틸 에스테르, 1,4-벤조디옥산-5-일 클로로포르메이트(문헌[Eitel, A. & Hammann, I.S. African, ZA 6800512 680627]) 및 부틸 클로로포르메이트를 사용하는 것을 제외하고는 유사한 방식으로, 하기 화합물을 제조하였다:
무색 오일로서 (2S,4R)-4-머캅토-2-(5-메틸-4-페닐-[1,2,3]트리아졸-1-일메틸)-피롤리딘-1-카복실산 이소프로필 에스테르, MS: 631(MH+);
백색 발포체로서 (2S,4R)-4-머캅토-2-(5-메틸-4-페닐-[1,2,3]트리아졸-1-일메틸)-피롤리딘-1-카복실산 페닐 에스테르, MS: 395(MH+);
무색 오일로서 (2S,4R)-4-머캅토-2-(5-메틸-4-페닐-[1,2,3]트리아졸-1-일메틸)-피롤리딘-1-카복실산 나프탈렌-2-일 에스테르, MS: 445(MH+);
무색 오일로서 (2S,4R)-4-머캅토-2-(5-메틸-4-페닐-[1,2,3]트리아졸-1-일메틸)-피롤리딘-1-카복실산 2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-5-일 에스테르, MS: 453(MH+);
무색 오일로서 (2S,4R)-4-머캅토-2-(5-메틸-4-페닐-[1,2,3]트리아졸-1-일메틸)-피롤리딘-1-카복실산 부틸 에스테르, MS: 375(MH+).
실시예 9: 에테르, 페놀에테르
DEAD 0.37㎖(2.25mmol)를 -15℃에서 THF 3㎖ 중의 트리페닐포스핀 590㎎(2.25mmol)에 첨가하였다. 이어서, THF 2㎖ 중의 (2S,4R)-[1-메탄설포닐-4-(4-메톡시-벤질설파닐)-피롤리딘-2-일]-메탄올 497㎎(1.5mmol) 및 페놀 146㎎(1.5mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 밤새 교반하고, 가열 환류하고, 감압하에서 증발시켰다. 플래쉬 실리카겔 컬럼(헥산/EtOAc 4:1)으로 정제하여 (2S,4R)-1-메탄설포닐-4-(4-메톡시-벤질설파닐)-2-페녹시메틸-피롤리딘(mp 92-94℃, MS: 408(MH+))을 240㎎(39%) 수득하였다.
(방법 2): (2S,4R)-1-메탄설포닐-4-(4-메톡시-벤질설파닐)-2-페녹시메틸-피롤리딘 102㎎(0.25mmol) 및 트리에틸실란 0.4㎖(2.5mmol)의 용액을 80℃에서 1분 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 증발시켰다. Et2O/펜탄으로부터 결정화시켜 (3R,5S)-1-메탄설포닐-5-페녹시메틸-피롤리딘-3-티올(mp 78-79℃, MS: 288(MH+))을 39㎎(54%) 수득하였다.
유사하게, (2R,4R)-2-(1-메탄설포닐-4-트리틸설파닐-피롤리딘-2-일)-에탄올을 TFA/트리에틸실란 트리틸 탈보호하여(방법 3) (3R,5R)-1-메탄설포닐-5-(2-페녹시-에틸)-피롤리딘-3-티올(mp 82.5-83.5℃, MS: 302(MH+))을 수득하였다.
실시예 10: 에테르, O-카바메이트
톨루엔 9㎖ 중의 (2S,4R)-[1-메탄설포닐-4-(4-메톡시-벤질설파닐)-피롤리딘-2-일]-메탄올 497㎎(1.5mmol)의 용액을 페닐이소시아네이트 0.18㎖(1.65mmol) 및 4-메틸모르폴린 0.18㎖(1.65mmol)로 처리하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하고, 수성 10% KHSO4/EtOAc로 추출하였다(3회). 유기상을 NaHCO3포화 수용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 증발시켰다. 헥산/EtOAc(4:1 내지 2:1)을 사용하여 실리카겔상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피하여 페닐-카밤산 (2S,4R)-1-메탄설포닐-4-(4-메톡시-벤질설파닐)-피롤리딘-2-일메틸 에스테르(mp 141.5-142.5℃, MS: 451(MH+))를 426㎎(63%) 수득하였다.
TFA/트리에틸실란 탈보호(방법 2, 8분간 환류)로 페닐-카밤산 (2S,4R)-4-머캅토-1-메탄설포닐-피롤리딘-2-일메틸 에스테르(mp 147.5-148.5℃, MS: 331(MH+))를 55%의 수율로 수득하였다.
유사하게, (2R,4R)-2-(1-메탄설포닐-4-트리틸설파닐-피롤리딘-2-일)-에탄올로부터 페닐-카밤산 (2R,4R)-2-[4-머캅토-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-일]-에틸 에스테르(MS: 456(M))를 수득하였다.
DMF 1.3㎖ 중의 페닐-카밤산 (2S,4R)-1-메탄설포닐-4-(4-메톡시-벤질설파 닐)-피롤리딘-2-일메틸 에스테르 150㎎(0.33mmol)의 용액을 0℃에서 55% NaH 23.2㎎(0.53mmol)로 처리하고, 30분 후 t-부틸 브로모아세테이트 0.2㎖(1.33mmol)로 처리하였다. 밤새 실온으로 승온시킨 후, 수성 포화 NH4Cl/EtOAc로 추출하였다(3회). 유기상을 10% NaCl 수용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 증발시켰다. 실리카겔상 플래쉬 크로마토그래피(EtOAc/헥산 1/2)하여 (2S,4R)-{[1-메탄설포닐-4-(4-메톡시-벤질설파닐)-피롤리딘-2-일메톡시카보닐]-페닐-아미노}-아세트산 t-부틸 에스테르(MS: 565(MH+))를 179㎎(95%) 수득하였다.
TFA/트리에틸실란-탈보호(방법 2, 1분간 환류)로 (2S,4R)-[(4-머캅토-1-메탄설포닐-피롤리딘-2-일메톡시카보닐)-페닐-아미노]-아세트산(MS: 389(MH+))을 50%의 수율로 수득하였다.
유사하게, (2R,4R)-2-(1-메탄설포닐-4-트리틸설파닐-피롤리딘-2-일)-에탄올로부터 메틸 브로모아세테이트를 사용하여 페닐-카밤산 (2R,4R)-2-[1-(나프탈렌-2-설포닐)-4-트리틸설파닐-피롤리딘-2-일]-에틸 에스테르를 경유하여 (2R,4R)-({2-[4-머캅토-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-일]-에톡시카보닐}-페닐-아미노)-아세트산 메틸 에스테르(MS: 529(MH+))를 수득하였다.
실시예 11: 에테르(표 1a 내지 1e 및 표 2a 및 2b)
방법 A: (2S,4R)-(1-메탄설포닐-4-트리틸설파닐-피롤리딘-2-일)-메탄올 9.07g(20mmol) 및 벤질브로마이드 9.5㎖(80mmol)를 DMF 660㎖에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 15분에 걸쳐 4번으로 나누어 55% NaH 1.4g(32mmol)로 처리하였다. 반응물을 밤새 승온시키고, 벤질브로마이드 4.75㎖(40mmol)/55% NaH 700㎎(16mmol)로 처리하고, 6시간 후 동일한 양의 벤질브로마이드/NaH로 재처리하였다. 추가로 실온에서 16시간 후 반응물을 포화 NH4Cl 용액/EtOAc로 퀸칭시켰다(3회). 유기상을10% NaCl 수용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 증발시켜 조생성물을 25g 수득하였다. 실리카겔상 플래쉬 크로마토그래피(헥산/EtOAc 4:1 내지 1:4)하여 (2S,4R)-2-벤질옥시메틸-1-메탄설포닐-4-트리틸설파닐-피롤리딘(MS: 544(MH+))을 6.43g(59%) 수득하였다.
(2S,4R)-2-벤질옥시메틸-1-메탄설포닐-4-트리틸설파닐-피롤리딘 6.4g(11.77mmol)을 TFA 170㎖에 용해시키고, 0℃에서 트리에틸실란 18.75㎖(117.7mmol)로 처리하였다. 0℃에서 18시간 후, 혼합물을 증발시키고, 실리카겔상 플래쉬 크로마토그래피(헥산/EtOAc 4:1 내지 1:4)로 정제하여 (3R,5S)-5-벤질옥시메틸-1-메탄설포닐-피롤리딘-3-티올(MS: 302(MH+))을 2.66g(72%) 수득하였다.
유사하게:
(2S,4R)-2-하이드록시메틸-4-트리틸설파닐-피롤리딘-1-카복실산 부틸 에스테르와 벤질 브로마이드를 사용하여 (2S,4R)-2-벤질옥시메틸-4-머캅토-피롤리딘-1-카복실산 부틸 에스테르(MS: 324(MH+))를 수득하였다.
(2S,4R)-(1-메탄설포닐-4-트리틸설파닐-피롤리딘-2-일)-메탄올과 3-브로모-1-페닐-1-프로펜을 사용하여 수소화(17시간) 및 TFA/트리에틸실란 탈보호하여(방법 3) (3R,5S)-1-메탄설포닐-5-(3-페닐-프로폭시메틸)-피롤리딘-3-티올(MS: 329(M))을 수득하였다.
방법 B: (브로모메틸)사이클로헥산 20㎖ 중의 0.41g(0.91mmol)의 용액을 50% NaOH 수용액 20㎖ 및 촉매량의 테트라부틸암모늄 하이드로겐 설페이트와 혼합하고, 밤새 격렬히 교반하였다. 유기상을 분리하고, 쿠겔로르상에서 증발시켰다. 실리카겔상 플래쉬 크로마토그래피(헥산/EtOAc 95:5)하여 (2S,4R)-2-사이클로헥실메톡시메틸-1-메탄설포닐-4-트리틸설파닐-피롤리딘(MS: 550(MH+))을 0.3g(60%) 수득하였다.
방법 3과 유사하게, (2S,4R)-2-사이클로헥실메톡시메틸-1-메탄설포닐-4-트리틸설파닐-피롤리딘으로부터 (3R,5S)-5-사이클로헥실메톡시메틸-1-메탄설포닐-피롤리딘-3-티올(mp 68-69℃, MS: 308(MH+))을 수득하였다.
방법 A에 따라: (2S,4R)-[4-(4-메톡시-벤질설파닐)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-일]-메탄올 및 요오도메탄으로부터 PMB 탈보호하여(방법 1) 무색 고체로서 (3R,5S)-5-메톡시메틸-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-3-티올(mp 68-69℃, MS: 338(MH+))을 수득하였다.
유사한 방법에 따라 하기 화합물을 (2S,4R)-(1-메탄설포닐-4-트리틸설파닐-피롤리딘-2-일)-메탄올과 표 1a 내지 1e에 기재된 제 2 유리체와의 반응을 통해 제조하였다. 클로라이드와 함께 NaI 1당량을 첨가하였다.
추가의 화합물은 (2S,4R)-2-하이드록시메틸-4-트리틸설파닐-피롤리딘-1-카복실산 부틸 에스테르와 표 2a 및 2b에 기재된 제 2 유리체와의 반응에 의해 제조하였다.
실시예 12: 에테르, 당 치환
디클로로메탄(10㎖) 중의 (2S,4R)-(4-머캅토-1-메탄설포닐-피롤리딘-2-일)-메탄올(0.28g)의 용액에 피리딘(0.131g) 및 아세트산무수물(0.160g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 얼음/물로 처리하고, EtOAc로 추출하였다. 유기상을 중탄산나트륨 포화 용액 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로서 EtOAc/헥산 1:2을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 점성 오일로서 티오아세트산 (3R,5S)-S-(5-하이드록시메틸-1-메탄설포닐-피롤리딘-3-일)에스테르(0.080g)를 수득하였다.
디클로로메탄(10.0㎖) 중의 티오아세트산 (3R,5S)-S-(5-하이드록시메틸-1-메탄설포닐-피롤리딘-3-일)에스테르(0.070g) 및 1,2,3,4-테트라-O-아세틸-6-데옥시-베타-L-만노피라노즈(문헌[G.Hodosi and P.Kovac, Carbohydr. Res., 303, 239-243(1997)])(0.138g)의 용액을 0℃에서 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트 (0.075㎖)로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 중탄산나트륨 용액에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로서 EtOAc/헥산 1:1을 사용하여 실리카겔상 크로마토그래피하여 시럽으로서 아세트산 (2S,3R,4R,5S,6S)-4,5-디아세톡시-2-[(2S,4R)-4-아세틸설파닐-1-메탄설포닐-피롤리딘-2-일메톡시]-6-메틸-테트라하이드로-피란-3-일 에스테르(0.105g)(MS: 543)(M+NH4 +)를 수득하였다.
아세트산 (2S,3R,4R,5S,6S)-4,5-디아세톡시-2-[(2S,4R)-4-아세틸설파닐-1-메탄설포닐-피롤리딘-2-일메톡시]-6-메틸-테트라하이드로-피란-3-일 에스테르(0.080g)를 S-아세틸 탈보호(하기 참조)에 대해 기술된 바와 같이 반응시켜 무색 발포체로서 (2S,3R,4R,5R,6S)-2-[(2S,4R)-4-머캅토-1-메탄설포닐-피롤리 딘-2-일메톡시]-6-메틸-테트라하이드로-피란-3,4,5-트리올(0.035g)(MS: 358(MH+))을 수득하였다.
실시예 13: 에테르, O-비벤질에테르(O-Nonbenzylether)
방법 A에 따라, (2S,4R)-(1-메탄설포닐-4-트리틸설파닐-피롤리딘-2-일)-메탄올 및 t-부틸 브로모아세테이트로부터 (2S,4R)-(1-메탄설포닐-4-트리틸설파닐-피롤리딘-2-일메톡시)-아세트산 t-부틸에스테르(mp 98℃, 천천히 경사(dec.), MS:568(MH+))를 수득하였다.
유사하게, (2S,4R)-(1-메탄설포닐-4-트리틸설파닐-피롤리딘-2-일)-메탄올 및 메틸(+/-)-2-브로모-4-메틸발러레이트를 반응시키고 실리카겔상 플래쉬 크로마토그래피(헥산/EtOAc 9:1 내지 3:1)하여 (R)- 또는 (S)-2-[(2S,4R)-1-메탄설포닐-4-트리틸설파닐-피롤리딘-2-일메톡시]-4-메틸-펜탄산 메틸 에스테르(MS: 582(MH+)) 및 (S)- 또는 (R)-2-[(2S,4R)-1-메탄설포닐-4-트리틸설파닐-피롤리딘-2-일메톡시]-4-메틸-펜탄산 메틸 에스테르(MS: 582(MH+))를 수득하였다.
BOC-탈보호(선택적인 BOC-탈보호를 위한 일반적인 방법 참조): (2S,4R)-(1-메탄설포닐-4-트리틸설파닐-피롤리딘-2-일메톡시)-아세트산 t-부틸 에스테르로부터 (2S,4R)-(1-메탄설포닐-4-트리틸설파닐-피롤리딘-2-일메톡시)-아세트산(MS: 512(MH+))을 수득하였다.
EtOH/THF 중의 가수분해(에스테르의 가수분해를 위한 일반적인 방법 참조): (R)- 또는 (S)-2-[(2S,4R)-1-메탄설포닐-4-트리틸설파닐-피롤리딘-2-일메톡시]-4-메틸-펜탄산 메틸 에스테르로부터 (R)- 또는 (S)-2-[(2S,4R)-1-메탄설포닐-4-트리틸설파닐-피롤리딘-2-일메톡시]-4-메틸-펜탄산(MS: 568(MH+))을 수득하고, (S)- 또는 (R)-2-[(2S,4R)-1-메탄설포닐-4-트리틸설파닐-피롤리딘-2-일메톡시]-4-메틸-펜탄산 메틸 에스테르로부터 (R)- 또는 (S)-2-[(2S,4R)-1-메탄설포닐-4-트리틸설파닐-피롤리딘-2-일메톡시]-4-메틸-펜탄산(MS: 568(MH+))을 수득하였다.
(2S,4R)-(1-메탄설포닐-4-트리틸설파닐-피롤리딘-2-일메톡시)-아세트산과 N-메틸벤질아민의EDCI-커플링(EDCI-커플링을 위한 일반적인 방법 참조)으로부터 (2S,4R)-N-벤질-2-(1-메탄설포닐-4-트리틸설파닐-피롤리딘-2-일메톡시)-N-메틸-아세트아미드(MS: 615(MH+))를 수득하였다.
TFA/트리에틸실란 트리틸 탈보호(방법 3)에 따라,
(2S,4R)-(1-메탄설포닐-4-트리틸설파닐-피롤리딘-2-일메톡시)-아세트산 t-부틸 에스테르로부터 (2S,4R)-(4-머캅토-1-메탄설포닐-피롤리딘-2-일메톡시)-아세트산(MS: 268(M-H)-)을 수득하고;
(R)- 또는 (S)-2-[(2S,4R)-1-메탄설포닐-4-트리틸설파닐-피롤리딘-2-일메톡시]-4-메틸-펜탄산 메틸 에스테르로부터 (R)- 또는 (S)-2-[(2S,4R)-4-머캅토-1-메탄설포닐-피롤리딘-2-일메톡시]-4-메틸-펜탄산 메틸 에스테르(MS: 340(MH+))를 수득하고;
(S)- 또는 (R)-2-[(2S,4R)-1-메탄설포닐-4-트리틸설파닐-피롤리딘-2-일메톡시]-4-메틸-펜탄산 메틸 에스테르로부터 (S)- 또는 (R)-2-[(2S,4R)-4-머캅토-1-메탄설포닐-피롤리딘-2-일메톡시]-4-메틸-펜탄산 메틸 에스테르(MS: 340(MH+))를 수득하고;
(R)- 또는 (S)-2-[(2S,4R)-1-메탄설포닐-4-트리틸설파닐-피롤리딘-2-일메톡시]-4-메틸-펜탄산으로부터 (R)- 또는 (S)-2-[(2S,4R)-4-머캅토-1-메탄설포닐-피롤리딘-2-일메톡시]-4-메틸-펜탄산(MS: 324(M-H)-))을 수득하고;
(R)- 또는 (S)-2-[(2S,4R)-1-메탄설포닐-4-트리틸설파닐-피롤리딘-2-일메톡시]-4-메틸-펜탄산으로부터 (S)- 또는 (R)-2-[(2S,4R)-4-머캅토-1-메탄설포닐-피롤리딘-2-일메톡시]-4-메틸-펜탄산(MS: 324(M-H)-))을 수득하고;
(2S,4R)-N-벤질-2-(1-메탄설포닐-4-트리틸설파닐-피롤리딘-2-일메톡시)-N-메틸-아세트아미드로부터 (2S,4R)-N-벤질-2-(4-머캅토-1-메탄설포닐-피롤리딘-2-일메톡시)-N-메틸-아세트아미드(MS: 373(MH+))를 수득하였다.
유사하게, (2S,4R)-(1-메탄설포닐-4-트리틸설파닐-피롤리딘-2-일)-메탄올 및 메틸(+/-)-알파-브로모페닐아세테이트를 반응시키고 부분입체이성질체를 분리하고 트리틸그룹을 탈보호하여(방법 3) (R)- 또는 (S)-[(2S,4R)-4-머캅토-1-메탄설포닐-피롤리딘-2-일메톡시]-페닐-아세트산 메틸 에스테르(MS: 359(M)) 및 (S)- 또는 (R)-[(2S,4R)-4-머캅토-1-메탄설포닐-피롤리딘-2-일메톡시]-페닐-아세트산 메틸 에스테르(MS: 359(M))를 수득하였다.
실시예 14: 에테르의 N-피롤리딘 유도체화
출발물질:
0℃에서 DMF 700㎖ 중의 (2S,4R)-2-하이드록시메틸-4-트리틸설파닐-피롤리 딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르 15.5g(32.59mmol) 및 2,4,5-트리플루오로벤질브로마이드 24.7g(109.77mmol)의 용액을 4번으로 나누어 55% NaH 2.28g(52.14mmol)로처리하고, 7시간 동안 실온으로 승온시켰다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, NH4Cl 포화 수용액 500㎖로 처리하고, EtOAc로 추출하였다(3회). 유기상을 10% NaCl로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 증발시켰다. 헥산/EtOAc(9:1 내지 8.5:1.5)을 사용하여 실리카겔상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피하여 (2S,4R)-2-(2,4,5-트리플루오로-벤질옥시메틸)-4-트리틸설파닐-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르(MS: 620(MH+))를 9.37g(46%) 수득하였다.
유사하게, (2S,4S)-4-클로로-2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르로부터 (2S,4S)-4-클로로-2-(2,4,5-트리플루오로-벤질옥시메틸)-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르(MS: 379(M))를 수득하였다.
CH2Cl230㎖ 중의 (2S,4R)-2-(2,4,5-트리플루오로-벤질옥시메틸)-4-트리틸설파닐-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르 9.37g(15.11mmol)의 용액을 -20℃에서 TFA 34㎖로 처리하고, 5.5시간 동안 실온으로 승온시켰다. 반응물을 증발시키고, NaHCO3포화 수용액/EtOAc로 처리하여(3회) (2S,4R)-2-(2,4,5-트리플루오로-벤질옥시메틸)-4-트리틸설파닐-피롤리딘(MS: 520(M))을 7.77g(정량적임) 수득하였다.
유사하게, (2S,4R)-2-하이드록시메틸-4-트리틸설파닐-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르와 벤질브로마이드의 반응으로부터 (2S,4R)-2-벤질옥시메틸-4-트리틸설파닐-피롤리딘(MS: 466(MH+))을 수득하였다.
실시예 14.a: 에테르, 카바메이트(표 3 및 표 4)
카바메이트, 방법 A: 0℃에서 THF 25㎖ 중의 (2S,4R)-2-벤질옥시메틸-4-트리틸설파닐-피롤리딘 1.9g(4.1mmol)의 용액을 페닐 클로로포르메이트 0.57㎖(4.5mmol) 및 피리딘 0.41㎖(5.1mmol)로 처리하였다. 실온에서 2시간 후 반응물을 1N HCl/EtOAc로 후처리하고(3회), 유기상을 H2O, NaHCO3포화 수용액으로 세척하고, 건조시키고, 증발시켜 (2S,4R)-2-벤질옥시메틸-4-트리틸설파닐-피롤리딘-1-카복실산 페닐 에스테르(MS: 586(MH+))를 2.6g(정량적임) 수득하였다.
트리틸 탈보호(방법 3)(0℃에서 7시간)하여 (2S,4R)-2-벤질옥시메틸-4-머캅토-피롤리딘-1-카복실산 페닐 에스테르(MS: 343(M))를 수득하였다.
카바메이트, 방법 B: CH2Cl220㎖ 중의 트리클로로메틸-클로로포르메이트 0.19㎖(1.58mmol)의 용액을 0℃에서 2-플루오로페놀 0.28㎖(3mmol) 및 퀴놀린 0.35㎖(3mmol)로 처리한 후, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 0℃로 냉각시키고, CH2Cl23㎖ 중의 (2S,4R)-2-(2,4,5-트리플루오로-벤질옥시메틸)-4-트리틸설파닐-피롤리딘 0.52g(1mmol) 및 피리딘 0.2㎖(2.5mmol)의 용액을 첨가하고, DMAP 122㎎(1mmol)을 첨가하였다. 0℃에서 3시간 후, 반응물을 증발시키고, 수성 10% KHSO4/Et2O에 부었다(3회). 유기상을 10% NaCl 수용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 증발시켰다. 실리카겔상 플래쉬 크로마토그래피(헥산/EtOAc 9:1)하여 (2S,4R)-2-(2,4,5-트리플루오로-벤질옥시메틸)-4-트리틸설파닐-피롤리딘-1-카복실산 2-플루오로-페닐 에스테르(MS: 658(MH+))를 0.39g(60%) 수득하였다.
트리틸 탈보호(방법 3)하여 (2S,4R)-4-머캅토-2-(2,4,5-트리플루오로-벤질옥시메틸)-피롤리딘-1-카복실산 2-플루오로-페닐 에스테르(MS: 416(MH+))를 수득하였다.
유사하게:
a) (2S,4R)-2-(2,4,5-트리플루오로-벤질옥시메틸)-4-트리틸설파닐-피롤리딘 및 DL-류식산(Leucyc acid) 이소프로필 에스테르로부터 헥산/EtOAc 9:1을 사용하여 실리카겔상 분리 후 (2S,4R)-2-(2,4,5-트리플루오로-벤질옥시메틸)-4-트리틸설파 닐-피롤리딘-1-카복실산 (S)- 또는 (R)-1-이소프로폭시카보닐-3-메틸-부틸 에스테르(MS: 720(MH+)) 및 (2S,4R)-2-(2,4,5-트리플루오로-벤질옥시메틸)-4-트리틸설파 닐-피롤리딘-1-카복실산 (R)- 또는 (S)-1-이소프로폭시카보닐-3-메틸-부틸 에스테르(MS: 720(MH+))를 수득하였다.
(2S,4R)-2-(2,4,5-트리플루오로-벤질옥시메틸)-4-트리틸설파닐-피롤리딘 및 에틸-3-하이드록시-벤조에이트로부터 (2S,4R)-2-(2,4,5-트리플루오로-벤질옥시메틸)-4-트리틸설파닐-피롤리딘-1-카복실산 3-에톡시카보닐-페닐 에스테르(MS: 712(MH+))를 수득하였다.
(2S,4R)-2-(2,4,5-트리플루오로-벤질옥시메틸)-4-트리틸설파닐-피롤리딘 및 에틸글리콜레이트로부터 (2S,4R)-2-(2,4,5-트리플루오로-벤질옥시메틸)-4-트리틸설파닐-피롤리딘-1-카복실산 에톡시카보닐메틸 에스테르(MS: 650(MH+))를 수득하였다.
(2S,4R)-2-(2,4,5-트리플루오로-벤질옥시메틸)-4-트리틸설파닐-피롤리딘-1-카복실산 (S)- 및 (R)-1-이소프로폭시카보닐-3-메틸-부틸 에스테르의 트리틸 탈보호(방법 3)로 (2S,4R)-4-머캅토-2-(2,4,5-트리플루오로-벤질옥시메틸)-피롤리딘-1-카복실산 (S)- 및 (R)-1-이소프로폭시카보닐-3-메틸-부틸 에스테르(MS: 478(MH+))를 수득하였다.
유사하게:
(2S,4R)-2-(2,4,5-트리플루오로-벤질옥시메틸)-4-트리틸설파닐-피롤리딘-1-카복실산 3-에톡시카보닐-페닐 에스테르로부터 (2S,4R)-4-머캅토-2-(2,4,5-트리플루오로-벤질옥시메틸)-피롤리딘-1-카복실산 3-에톡시카보닐-페닐 에스테르(MS: 470(MH+))를 수득하였다.
b) 디옥산 중의 1N NaOH를 사용한 (2S,4R)-2-(2,4,5-트리플루오로-벤질옥시메틸)-4-트리틸설파닐-피롤리딘-1-카복실산 (S)- 또는 (R)-1-이소프로폭시카보닐-3-메틸-부틸 에스테르의 가수분해(에스테르의 가수분해를 위한 일반적인 방법 참조)로 (2S,4R)-2-(2,4,5-트리플루오로-벤질옥시메틸)-4-트리틸설파닐-피롤리딘-1-카복실산 (S)- 또는 (R)-1-카복시-3-메틸-부틸 에스테르(MS: 678(MH+))를 수득하고, (2S,4R)-2-(2,4,5-트리플루오로-벤질옥시메틸)-4-트리틸설파닐-피롤리딘-1-카복실산 (R)- 또는 (S)-1-이소프로폭시카보닐-3-메틸-부틸 에스테르의 가수분해로 (2S,4R)-2-(2,4,5-트리플루오로-벤질옥시메틸)-4-트리틸설파닐-피롤리딘-1-카복실산 (R)- 또는 (S)-1-카복시-3-메틸-부틸 에스테르(MS: 678(MH+))를 수득하였다.
유사하게:
(2S,4R)-2-(2,4,5-트리플루오로-벤질옥시메틸)-4-트리틸설파닐-피롤리딘-1-카복실산 3-에톡시카보닐-페닐 에스테르로부터 (2S,4R)-2-(2,4,5-트리플루오로-벤질옥시메틸)-4-트리틸설파닐-피롤리딘-1-카복실산 3-카복시-페닐 에스테르(MS: 684(MH+))를 수득하고;
(2S,4R)-2-(2,4,5-트리플루오로-벤질옥시메틸)-4-트리틸설파닐-피롤리딘-1-카복실산 에톡시카보닐메틸 에스테르로부터 (2S,4R)-2-(2,4,5-트리플루오로-벤질옥시메틸)-4-트리틸설파닐-피롤리딘-1-카복실산 카복시메틸 에스테르(MS: 620(M-H)-)를 수득하였다.
트리틸 탈보호(방법 3):
(2S,4R)-2-(2,4,5-트리플루오로-벤질옥시메틸)-4-트리틸설파닐-피롤리딘-1-카복실산 (S)- 또는 (R)-1-카복시-3-메틸-부틸 에스테르로부터 (2S,4R)-4-머캅토-2-(2,4,5-트리플루오로-벤질옥시메틸)-피롤리딘-1-카복실산 (S)- 또는 (R)-1-카복시-3-메틸-부틸 에스테르(MS: 434(M-H-))를 수득하고;
(2S,4R)-2-(2,4,5-트리플루오로-벤질옥시메틸)-4-트리틸설파닐-피롤리딘-1-카복실산 (R)- 또는 (S)-1-카복시-3-메틸-부틸 에스테르로부터 (2S,4R)-4-머캅토-2-(2,4,5-트리플루오로-벤질옥시메틸)-피롤리딘-1-카복실산 (R)- 또는 (S)-1-카복시-3-메틸-부틸 에스테르(MS: 434(M-H-))를 수득하였다.
(2S,4R)-2-(2,4,5-트리플루오로-벤질옥시메틸)-4-트리틸설파닐-피롤리딘-1-카복실산 3-카복시-페닐 에스테르로부터 (2S,4R)-4-머캅토-2-(2,4,5-트리플루오로-벤질옥시메틸)-피롤리딘-1-카복실산 (S)- 또는 (R)-1-카복시-3-메틸-부틸 에스테르(MS: 440(M-H-))를 수득하였다.
(2S,4R)-2-(2,4,5-트리플루오로-벤질옥시메틸)-4-트리틸설파닐-피롤리딘-1-카복실산 카복시메틸 에스테르로부터 (2S,4R)-4-머캅토-2-(2,4,5-트리플루오로-벤질옥시메틸)-피롤리딘-1-카복실산 카복시메틸 에스테르(MS: 380(MH+))를 수득하였다.
카바메이트, 방법 C: CH2Cl27㎖ 중의 트리클로로메틸-클로로포르메이트 0.07㎖(0.55mmol)의 용액을 0℃에서 퀴놀린 0.13㎖(1.1mmol)로 처리하고, 15분 후 CH2Cl27㎖ 중의 (2S,4R)-2-(2,4,5-트리플루오로-벤질옥시메틸)-4-트리틸설파닐-피롤리딘 0.52g(1mmol)으로 처리하였다. 0℃에서 2시간 후, CH2Cl2를 증발시켰다. 잔류물을 THF 15㎖에 용해시키고, 0℃에서 메틸 살리실레이트 0.27㎖(2.1mmol), 55% NaH 96㎎(2.4mmol) 및 KI 166㎎(1mmol)으로 처리하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하고, 0℃로 냉각시키고, 55% NaH 44㎎(1mmol)을 첨가한 후 3시간 동안 환류시켰다. 반응물을 수성 10% KHSO4/EtOAc(3x300) 사이로 분배시켰다. 유기상을 10%NaCl 수용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 증발시켰다. 실리카겔상 플래쉬 크로마토그래피(헥산/EtOAc 9:1)하여 (2S,4R)-2-(2,4,5-트리플루오로-벤질옥시메틸)-4-트리틸설파닐-피롤리딘-1-카복실산 2-메톡시카보닐-페닐 에스테르(MS: 698(MH+))를 0.48g(69%) 수득하였다.
(방법 3): TFA 5.8㎖ 중의 (2S,4R)-2-(2,4,5-트리플루오로-벤질옥시메틸)-4-트리틸설파닐-피롤리딘-1-카복실산 2-메톡시카보닐-페닐 에스테르 0.4g(0.58mmol)의 용액을 0℃에서 트리에틸실란 0.92㎖(5.78mmol)로 처리하고, 10분 후 실온에서 증발시키고, 실리카겔상 플래쉬 크로마토그래피(헥산/EtOAc 4:1)로 정제하여 (2S,4R)-4-머캅토-2-(2,4,5-트리플루오로-벤질옥시메틸)-피롤리딘-1-카복실산 2-메톡시카보닐-페닐 에스테르(MS: 456(MH+))를 0.22g(82%) 수득하였다.
(방법 4): 트리틸-보호된 화합물 0.32mmol의 용액을 아세토니트릴 1.5㎖/TFA 0.4㎖/트리에틸실란 0.1㎖에 용해시키고, 하룻밤 후 실온에서 분취용 HPLC(RP 18, CH3CN/H2O 80:20 내지 95:5)로 정제하여 유리 티올을 수득하였다.
(2S,4R)-2-벤질옥시메틸-4-트리틸설파닐-피롤리딘과 표 3의 제 2 유리체와의 반응에 의해 하기 화합물을 수득하였다.
(2S,4R)-2-(2,4,5-트리플루오로-벤질옥시메틸)-4-트리틸설파닐-피롤리딘과 표 4a 내지 4f에 기재된 제 2 유리체와의 반응에 의해 하기 화합물을 수득하였다.
실시예 14.b: 에테르, 티오아세테이트를 통한 카바메이트
(2S,4S)-4-클로로-2-(2,4,5-트리플루오로-벤질옥시메틸)-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르 0.873㎎(2mmol)의 용액을 DMF 20㎖에 용해시키고, 칼륨 티오아세테이트 0.343㎎(3mmol)를 첨가한 후 100℃에서 2.5시간 동안 가열하였다. 증발 및 실리카겔상 플래쉬 크로마토그래피(톨루엔/CH3CN 95:5)하여 (2R,4S)-4-아세틸설파닐-2-(2,4,5-트리플루오로-벤질옥시메틸)-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸에스테르(MS: 420(MH+))를 0.745g(89%) 수득하였다.
실시예 14.c: 티오아세테이트의 탈보호
EtOH(아르곤으로 탈기시킨 것) 12㎖ 중의 (2R,4S)-4-아세틸설파닐-2-(2,4,5-트리플루오로-벤질옥시메틸)-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르 0.126g(0.3mmol)의 용액을 0℃에서 1N LiOH 0.9㎖로 처리하고, 실온으로 승온시키고, 4.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃로 재냉각시키고, 10% KHSO4수용액으로 퀸칭시켰다. 반응물을 수성 10% KHSO4/EtOAc로 추출시키고(3회), 유기상을 10% NaCl 수용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 증발시켜 (2S,4R)-4-머캅토-2-(2,4,5-트리플루오로-벤질옥시메틸)-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르(MS: 378(MH+))를 0.11g(97%) 수득하였다.
실시예 14.d: 에테르, 설폰아미드(표 5 및 표 6 참조)
설폰아미드의 합성을 위한 일반적인 과정: 디클로로에탄 2㎖ 중의 (2S,4R)-2-벤질옥시메틸-4-트리틸설파닐-피롤리딘 또는 (2S,4R)-2-(2,4,5-트리플루오로-벤질옥시메틸)-4-트리틸설파닐-피롤리딘 0.32mmol, 디이소프로필에틸아민 65㎕(0.38mmol) 및 촉매량의 DMAP의 용액을 설포닐클로라이드 1.2당량에 첨가하였다. 하룻밤 후, 반응물을 증발시키고, DMF에 재용해시키고, 분취용 HPLC로 정제하였다.
방법 4에 따른 트리틸 탈보호로 유리 티올을 수득하였다.
유사하게:
(2S,4R)-2-벤질옥시메틸-4-트리틸설파닐-피롤리딘 및 2,4-디옥소-1,4-디하이드로-2H-벤조[d][1,3]옥사진-6-설포닐 클로라이드(문헌[Ferrini 등의 Eur. Pat. Appl. No. 800220])로부터 (2S,4R)-6-(2-벤질옥시메틸-4-트리틸설파닐-피롤리딘-1-설포닐)-1H-벤조[d][1,3]옥사진-2,4-디온(MS: 689(M-H-))을 수득하고, 이를 탈보호(방법 3에 따라)하여 (2S,4R)-6-(2-벤질옥시메틸-4-머캅토-피롤리딘-1-설포닐)-1H-벤조[d][1,3]옥사진-2,4-디온(MS: 447(M-H-))을 수득하였다.
CH2Cl240㎖ 중의 (2S,4R)-6-(2-벤질옥시메틸-4-트리틸설파닐-피롤리딘-1-설포닐)-1H-벤조[d][1,3]옥사진-2,4-디온 0.72g(1.05mmol)의 용액을 실온에서 MeOH 0.42㎖(10.5mmol) 및 DBU 0.31㎖(2.09mmol)로 처리하고, 6시간 동안 교반하였다. 실리카겔상 플래쉬 크로마토그래피(헥산/EtOAc 9:1)하여 (2S,4R)-2-아미노-5-[2-벤질옥시메틸-4-트리틸설파닐-피롤리딘-1-설포닐]-벤조산 메틸 에스테르를 수득하고, 이를 탈보호(방법 3에 따라)하여 (2S,4R)-아미노-5-[2-벤질옥시메틸-4-머캅토-피롤리딘-1-설포닐]-벤조산 메틸 에스테르(MS: 437(M+H+))를 수득하였다.
디옥산 30㎖ 중의 (2S,4R)-6-(2-벤질옥시메틸-4-트리틸설파닐-피롤리딘-1-설포닐)-1H-벤조[d][1,3]옥사진-2,4-디온 0.70g(1.05mmol)의 용액을 8℃에서 LiOH 수용액 2.1㎖(2.09mmol)로 처리하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 증발시키고, 수성 10% KHSO4/EtOAc로 추출하고(3회), 유기상을 Na2SO4로 건조시켜 증발 및 트리틸 탈보호(방법 3에 따라) 후 (2S,4R)-2-아미노-5-[2-벤질옥시메틸-4-머캅토-피롤리딘-1-설포닐]-벤조산(MS: 423(M+H+))을 96㎎(21%) 수득하였다.
일반적인 과정과 유사하게:
(2S,4R)-2-벤질옥시메틸-4-트리틸설파닐-피롤리딘 및 알파-브로모페닐아세트산으로부터 (R)- 및 (S)-[(2S,4R)-1-메탄설포닐-4-트리틸설파닐-피롤리딘-2-일의 1:1 혼합물을 수득하고, 상기 혼합물을 MeOH로 에스테르화시켜(HOBT 대신 DMAP를 사용하는 EDCI-커플링을 위한 일반적인 방법 참조) 실리카겔상 플래쉬 크로마토그래피(헥산/EtOAc)한 후 (R)- 또는 (S)-[(2S,4R)-1-메탄설포닐-4-트리틸설파닐-피롤리딘-2-일메톡시]-페닐-아세트산 메틸 에스테르(MS: 602(MH+)) 및 (S)- 또는 (R)-[(2S,4R)-1-메탄설포닐-4-트리틸설파닐-피롤리딘-2-일메톡시]-페닐-아세트산 메틸 에스테르(MS: 602(MH+))를 수득하였다.
트리틸 탈보호(방법 3에 따라)로 (R)- 또는 (S)-[(2S,4R)-4-머캅토-1-메탄설포닐-피롤리딘-2-일메톡시]-페닐-아세트산 메틸 에스테르(MS: 359(M)) 및 (S)- 또는 (R)-[(2S,4R)-4-머캅토-1-메탄설포닐-피롤리딘-2-일메톡시]-페닐-아세트산 메틸 에스테르(MS: 359(M))를 수득하였다.
(2S,4R)-2-벤질옥시메틸-4-트리틸설파닐-피롤리딘과 표 5에 기재된 제 2 유리체와의 반응에 의해 하기 화합물을 수득하였다.
(2S,4R)-2-(2,4,5-트리플루오로-벤질옥시메틸)-4-트리틸설파닐-피롤리딘 66-7030과 표 6에 기재된 제 2 유리체와의 반응에 의해 하기 화합물을 수득하였다.
실시예 14.e: 에테르: 우레아(표 7 및 표 8)
EtOH 0.5㎖ 중의 아민 50㎎(0.11mmol)의 용액을 적당한 이소시아네이트 0.21mmol로 처리하고, 반응물을 실온에서 30분간 유지시키고, 분취용 HPLC(RP18, CH3CN/H2O 80:20 내지 95:5)로 정제하였다.
방법 4에 따른 트리틸 탈보호로 유리 티올을 수득하였다.
CH2Cl23㎖ 중의 트리클로로메틸클로로포르메이트 0.02㎖(0.18mmol)의 용액을 0℃에서 퀴놀린 0.04㎖(0.37mmol)로 처리하고, 15분 후 CH2Cl22㎖ 중의 (2S,4R)-2-(2,4,5-트리플루오로-벤질옥시메틸)-4-트리틸설파닐-피롤리딘 0.17g(0.33mmol)으로 처리하였다. 2시간 후, 반응물을 증발시키고, CH2Cl215㎖에 재용해시키고, 0℃에서 피롤리딘 0.14㎖(1.65mmol)로 처리하고, 30분 동안 교반하였다. 반응물을 수성 10% KHSO4/Et2O로 추출하고(3회), 유기상을 Na2SO4로 건조시켰다. 증발 및 Et2O/펜탄으로부터 침전시켜 (2S,4R)-피롤리딘-1-일-[2-(2,4,5-트리플루오로-벤질옥시메틸)-4-트리틸설파닐-피롤리딘-1-일]-메타논(MS: 617(M+H+))을 121㎎(59%) 수득하였다.
트리틸 탈보호(방법 3에 따라)로 (2S,4R)-[4-머캅토-2-(2,4,5-트리플루오로-벤질옥시메틸)-피롤리딘-1-일]-피롤리딘-1-일-메타논(MS: 374(M))을 수득하였다.
(2S,4R)-2-벤질옥시메틸-4-트리틸설파닐-피롤리딘과 표 7에 기재된 제 2 유리체와의 반응에 의해 하기 화합물을 수득하였다.
(2S,4R)-2-(2,4,5-트리플루오로-벤질옥시메틸)-4-트리틸설파닐-피롤리딘과 표 8에 기재된 제 2 유리체와의 반응에 의해 하기 화합물을 수득하였다.
실시예 14.f: 우레아의 알킬화
DMF(20㎖/mmol) 중의 우레아의 용액을 빙욕에 위치시켰다. KOtBu(1.2당량)을 첨가하고, 15분 동안 교반하였다. MeI(1.1당량)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 경우에 따라, KOtBu 및 MeI을 추가로 1당량 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 (Na2SO4로) 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 생성물을 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/헥산 9:1 => 헥산/EtOAc 1:1)로 정제하였다.
벤질-메틸:
(2S,4R)-2-(2,4,5-트리플루오로-벤질옥시메틸)-4-트리틸설파닐-피롤리딘-1-카복실산 벤질-메틸-아미드; 수율: 53%;
부틸-메틸:
(2S,4R)-2-(2,4,5-트리플루오로-벤질옥시메틸)-4-트리틸설파닐-피롤리딘-1-카복실산 부틸-메틸-아미드; 수율: 52%;
트리틸 탈보호(방법 3):
부틸-메틸:
(2S,4R)-4-머캅토-2-(2,4,5-트리플루오로-벤질옥시메틸)-피롤리딘-1-카복실산 부틸-메틸-아미드; 무색 오일; 수율: 76%, MS: 391(MH+);
벤질-메틸:
(2S,4R)-4-머캅토-2-(2,4,5-트리플루오로-벤질옥시메틸)-피롤리딘-1-카복실산 벤질-메틸-아미드; 무색 오일; 수율: 87%, MS: 425(MH+).
트리메틸실릴이소시아네이트 0.3㎖(2.2mmol) 및 촉매량의 DMAP와 함께 CH2Cl215㎖ 중의 (2S,4R)-2-벤질옥시메틸-4-트리틸설파닐-피롤리딘 400㎎(0.86mmol)의 용액을 밤새 교반하였다. 반응물을 수성 10% KHSO4/EtOAc로 추출하고(3회), 유기상을 Na2SO4로 건조시켰다. 결정화(CH2Cl2/MeOH/Et2O)로 (2S,4R)-2-벤질옥시메틸-4-트리틸설파닐-피롤리딘-1-카복실산 아미드(MS: 509(MH+))를 205㎎(47%) 수득하였다.
트리틸 탈보호(방법 3)로 (2S,4R)-2-벤질옥시메틸-4-머캅토-피롤리딘-1-카복실산 아미드(MS: 267(MH+))를 수득하였다.
실시예 14.g: 에테르, 아미드(표 9 및 표 10)
방법 A 일반적인 과정: THF 1.7㎖ 중의 산 2당량(0.996mmol)을 -10℃에서 디이소프로필 카보디이미드 75㎕(0.48mmol) 및 촉매량의 DMAP로 처리하고, 실온으로 밤새 승온시켰다. 이어서, (2S,4R)-2-벤질옥시메틸-4-트리틸설파닐-피롤리딘 150㎎(0.32mmol)을 첨가하고, 5시간 후 여과시키고, 분취용 HPLC(RP18, CH3CN/H2O 80:20 내지 95:5)로 정제하였다.
방법 B 일반적인 과정: 디옥산 1㎖ 중의 (2S,4R)-2-(2,4,5-트리플루오로-벤질옥시메틸)-4-트리틸설파닐-피롤리딘 0.25mmol 및 산 0.375mmol의 용액을 CH2Cl21㎖ 중의 EDCI 0.375mmol 및 촉매량의 DMAP로 처리하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 증발 및 분취용 HPLC(RP18, CH3CN/H20 80:20 내지 95:5)에 의한 정제 후 아미드를 수득하였다.
방법 4에 따른 트리틸 탈보호로 유리 티올을 수득하였다.
(2S,4R)-2-벤질옥시메틸-4-트리틸설파닐-피롤리딘과 표 9에 기재된 제 2 유리체와의 반응에 의해 표 9에 기재된 화합물을 수득하였다.
(2S,4R)-2-(2,4,5-트리플루오로-벤질옥시메틸)-4-트리틸설파닐피롤리딘과 표 10에 기재된 제 2 유리체와의 반응에 의해 표 10a 및 10b에 기재된 화합물을 수득하였다.
실시예 14.h: 에테르, 설파미드
설파미드, 방법 A: SO2NH2: CH2Cl22㎖ 중의 (2S,4R)-2-(2,4,5-트리플루오로-벤질옥시메틸)-4-트리틸설파닐-피롤리딘 567㎎(1.09mmol), 설팜산 2,4,6-트리클로로-페닐에스테르(문헌[Hedayatullah, M. & Hugueny, J. Phosphorous, Sulfur Silicon Relat. Elem. (1991), 61(1-2), 19-25]) 302㎎(1.09mmol) 및 트리에틸아민0.15㎖의 용액을 1시간 동안 가열 환류시키고, 증발시키고, 헥산/EtOAc(9:1 내지 1:1)을 사용하여 실리카겔상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (2S,4R)-2-(2,4,5-트리플루오로-벤질옥시메틸)-4-트리틸설파닐-피롤리딘-1-설폰산 아미드를 286㎎(44%) 수득하였다. 문헌[Hedayatullah, M. & Hugueny, J. Phosphorous, Sulfur (1985),25(1), 33-8], MS: 621(M+Na)+.
트리틸 탈보호(방법 3)로 (2S,4R)-4-머캅토-2-(2,4,5-트리플루오로-벤질옥시메틸)-피롤리딘-1-설폰산 아미드(MS: 355(M-H)-)를 수득하였다.
유사하게, (2S,4R)-2-벤질옥시메틸-4-트리틸설파닐-피롤리딘으로부터 (2S,4R)-2-벤질옥시메틸-4-머캅토-피롤리딘-1-설폰산 아미드(MS: 303(M+H))를 수득하였다.
설파미드, 방법 B: SO2NHR(NSO2Cl을 통해): 미국 특허 제 4,868,308 호에 기술된 과정에 따라, 알파-피콜린 2.12㎖(21.5mmol) 및 클로로 설폰산 0.19㎖(2.8mmol)을 -10℃에서 1,2-디메톡시에탄 30㎖에 첨가하고, 10℃로 승온시키고, (2S,4R)-2-벤질옥시메틸-4-트리틸설파닐-피롤리딘 431㎎(0.93mmol)으로 처리하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하고, POCl30.32㎖(3.5mmol)로 처리하고, 실온에서 4시간 후 EtOH 중의 8.03M MeNH25㎖로 처리하였다. 반응물을 밤새 교반하고, 수성 10% KHSO4/EtOAc으로 추출하고(3회), 유기상을 10% NaCl로 세척하였다. 조생성물을 -20℃에서 CH2Cl2/Et2O로부터 결정화시켜 (2S,4R)-2-벤질옥시메틸-4-트리틸설파닐-피롤리딘-1-설폰산 메틸아미드(mp 140 내지 142℃, MS: 581(M+Na+))를 147㎎(28%) 수득하였다.
트리틸 탈보호(방법 3)로 (2S,4R)-2-벤질옥시메틸-4-머캅토-피롤리딘-1-설폰산 메틸아미드(MS: 315(M-H)-)를 수득하였다.
설파미드, 방법 C:
설파모일 클로라이드의 제법
방법 C1:
아민(3당량)을 CH2Cl2(1㎖/mmol)에 용해시키고, 빙욕에 위치시켰다. CH2Cl2(0.5㎖/mmol) 중의 클로로설폰산(1당량)의 용액을 천천히(30분간) 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 추가로 30분 동안 교반하였다. 이후, 빙욕을 제거하고, 교반을 실온에서 1시간 동안 지속시켰다. 침전물을 여과에 의해 수거하고, 고진공하에서 건조시켰다. 염을 톨루엔(1㎖/mmol 아민)에 현탁시키고, PCl5(1당량)을 첨가하였다. 혼합물을 75℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 여과시켰다. 고체 잔류물을 톨루엔으로 세척하였다. 여액을 증발시키고, 고진공하에서 건조시켰다. 조질의 설파모일 클로라이드를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
벤질설파모일 클로라이드(75%)
페닐설파모일 클로라이드(72%)
부틸설파모일 클로라이드(45%)
페네틸설파모일 클로라이드(52%)
2-페녹시에틸설파모일 클로라이드(20%)
사이클로헥실메틸설파모일 클로라이드(74%)
사이클로프로필메틸설파모일 클로라이드(100%)
사이클로프로필설파모일 클로라이드(82%)
2,2,2-트리플루오로에틸설파모일 클로라이드(74%)
4-플루오로-벤질설파모일 클로라이드(39%)
방법 C2:
아민 하이드로클로라이드(1당량)를 CH3CN에 용해시키고, 빙욕에 위치시켰다. 설퍼릴 클로라이드(3당량)를 천천히(20분간) 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고, 65℃에서 20시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 고진공하에서 건조시켰다. 조질의 설파모일 클로라이드를 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
3-클로로설포닐아미노-프로피온산 에틸 에스테르
4-(클로로설포닐아미노-메틸)-벤조산 메틸 에스테르
설파미드의 제법: (2S,4R)-2-(2,4,5-트리플루오로-벤질옥시메틸)-4-트리틸설파닐-피롤리딘(1당량)을 CH2Cl2(2㎖/mmol)에 용해시키고, 빙욕에 위치시켰다. 디이소프로필에틸 아민(1.4당량)을 첨가하고, 5분 동안 교반하였다. CH2Cl2(1㎖/mmol)중의 조질의 설파모일 클로라이드(1.4당량)의 용액을 첨가하였다. 빙욕을 제거하고, 교반을 실온에서 밤새 지속시켰다. KHSO4포화 수용액을 첨가하고, EtOAc로 추출하였다. 유기상을 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 증발시켰다. 생성물을 크로마토그래피(SiO2, 헥산 => 헥산/EtOAc 70:30)로 정제하였다.
벤질:
(2S,4R)-2-(2,4,5-트리플루오로-벤질옥시메틸)-4-트리틸설파닐-피롤리딘-1-설폰산 벤질아미드; 수율: 75%, MS: 687(M-H)-;
페닐:
(2S,4R)-2-(2,4,5-트리플루오로-벤질옥시메틸)-4-트리틸설파닐-피롤리딘-1-설폰산 페닐아미드; 수율: 72%;
부틸:
(2S,4R)-2-(2,4,5-트리플루오로-벤질옥시메틸)-4-트리틸설파닐-피롤리딘-1-설폰산 부틸아미드; 수율: 45%, MS: 653(M-H)-;
페네틸:
(2S,4R)-2-(2,4,5-트리플루오로-벤질옥시메틸)-4-트리틸설파닐-피롤리딘-1-설폰산 페네틸아미드; 수율: 52%;
페녹시에틸:
(2S,4R)-2-(2,4,5-트리플루오로-벤질옥시메틸)-4-트리틸설파닐-피롤리딘-1-설폰산 (2-페녹시-에틸)-아미드; 수율: 20%, MS: 717(M-H)-;
사이클로헥실메틸:
(2S,4R)-2-(2,4,5-트리플루오로-벤질옥시메틸)-4-트리틸설파닐-피롤리딘-1-설폰산 사이클로헥실메틸-아미드; 수율: 74%, MS: 694(M-H)-;
사이클로프로필메틸:
(2S,4R)-2-(2,4,5-트리플루오로-벤질옥시메틸)-4-트리틸설파닐-피롤리딘-1-설폰산 사이클로프로필메틸-아미드; 수율: 정량적임, MS: 651(M-H)-;
사이클로프로필:
(2S,4R)-2-(2,4,5-트리플루오로-벤질옥시메틸)-4-트리틸설파닐-피롤리딘-1-설폰산 사이클로프로필-아미드; 수율: 82%, MS: 637(M-H)-;
2,2,2-트리플루오로-에틸:
(2S,4R)-2-(2,4,5-트리플루오로-벤질옥시메틸)-4-트리틸설파닐-피롤리딘-1-설폰산 (2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미드; 수율: 78%, MS: 679(M-H)-;
4-플루오로-벤질:
(2S,4R)-2-(2,4,5-트리플루오로-벤질옥시메틸)-4-트리틸설파닐-피롤리딘-1-설폰산 4-플루오로-벤질아미드; 수율: 39%, MS: 705(M-H)-;
아세트산 에틸 에스테르:
(2S,4R)-[2-(2,4,5-트리플루오로-벤질옥시메틸)-4-트리틸설파닐-피롤리딘-1-설포닐아미노]-아세트산 에틸 에스테르; 수율: 85%, MS: 682(M-H)-;
4-메톡시카보닐-벤질:
(2S,4R)-[4-{[2-(2,4,5-트리플루오로-벤질옥시메틸)-4-트리틸설파닐-피롤리딘-1-설포닐아미노]-메틸}-벤조산 메틸 에스테르; 수율: 63%;
디메틸:
(2S,4R)-2-벤질옥시메틸-4-트리틸설파닐-피롤리딘 및 디메틸설파모일 클로라이드로부터 (2S,4R)-2-벤질옥시메틸-4-트리틸설파닐-피롤리딘-1-설폰산 디메틸아미드(MS: 573(MH+))를 수득하였다.
실시예 14.i: 에테르, 설파미드의 알킬화
DMF(20㎖/mmol) 중의 설파미드의 용액을 빙욕에 위치시켰다. NaH(광유 중의 55%, 1.2당량)를 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 알킬화제(MeI 또는 t-부틸브로모아세테이트, 1.2당량)를 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. NH4Cl 포화 수용액을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 (Na2SO4로) 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 생성물을 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/헥산 95:5 => 헥산/EtOAc 70:30)로 정제하였다.
벤질-메틸:
(2S,4R)-2-(2,4,5-트리플루오로-벤질옥시메틸)-4-트리틸설파닐-피롤리딘-1-설폰산 벤질-메틸-아미드; 수율: 36%, MS: 703(M+H)+;
메틸-페닐:
(2S,4R)-2-(2,4,5-트리플루오로-벤질옥시메틸)-4-트리틸설파닐-피롤리딘-1-설폰산 메틸-페닐-아미드; 수율: 84%;
벤질-아세트산 t-부틸 에스테르:
{벤질-[2-(2,4,5-트리플루오로-벤질옥시메틸)-4-트리틸설파닐-피롤리딘-1-설포닐]-아미노}-아세트산-t-부틸에스테르; 수율: 77%;
탈보호
(방법 3): 트리에틸실란(10당량)을 0℃에서 트리플루오로아세트산(200당량) 중의 트리틸 보호된 티올(1당량)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 0℃ 진공하에서 증발시켰다. 생성물을 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2=> CH2Cl2/MeOH 9:1)로 정제하였다.
벤질:
(2S,4R)-4-머캅토-2-(2,4,5-트리플루오로-벤질옥시메틸)-피롤리딘-1-설폰산 벤질아미드; 무색 오일; 수율: 85%, MS: 445(M-H)-;
페닐:
(2S,4R)-4-머캅토-2-(2,4,5-트리플루오로-벤질옥시메틸)-피롤리딘-1-설폰산 페닐아미드; 황색빛 오일; 수율: 정량적임, MS: 431(M-H)-;
부틸:
(2S,4R)-4-머캅토-2-(2,4,5-트리플루오로-벤질옥시메틸)-피롤리딘-1-설폰산 부틸아미드; 무색 고체; 수율: 69%, MS: 411(M-H)-;
페네틸:
(2S,4R)-4-머캅토-2-(2,4,5-트리플루오로-벤질옥시메틸)-피롤리딘-1-설폰산 페네틸아미드; 무색 오일; 수율: 53%, MS: 459(M-H)-;
페녹시에틸:
(2S,4R)-4-머캅토-2-(2,4,5-트리플루오로-벤질옥시메틸)-피롤리딘-1-설폰산 (2-페녹시-에틸)-아미드; 무색 오일; 수율: 정량적임, MS: 475(M-H)-;
사이클로헥실메틸:
(2S,4R)-4-머캅토-2-(2,4,5-트리플루오로-벤질옥시메틸)-피롤리딘-1-설폰산 사이클로헥실메틸-아미드; 무색 고체; 수율: 87%, MS: 451(M-H)-;
사이클로프로필메틸:
(2S,4R)-4-머캅토-2-(2,4,5-트리플루오로-벤질옥시메틸)-피롤리딘-1-설폰산 사이클로메틸-아미드; 무색 고체; 수율: 94%, MS: 409(M-H)-;
사이클로프로필:
(2S,4R)-4-머캅토-2-(2,4,5-트리플루오로-벤질옥시메틸)-피롤리딘-1-설폰산사이클로프로필-아미드; 무색 오일; 수율: 75%, MS: 395(M-H)-;
2,2,2-트리플루오로-에틸:
(2S,4R)-4-머캅토-2-(2,4,5-트리플루오로-벤질옥시메틸)-피롤리딘-1-설폰산 (2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미드; 무색 오일; 수율: 88%, MS: 437(M-H)-;
4-플루오로-벤질:
(2S,4R)-4-머캅토-2-(2,4,5-트리플루오로-벤질옥시메틸)-피롤리딘-1-설폰산 4-플루오로-벤질아미드; 무색 오일; 수율: 86%, MS: 463(M-H)-;
벤질-메틸:
(2S,4R)-4-머캅토-2-(2,4,5-트리플루오로-벤질옥시메틸)-피롤리딘-1-설폰산 벤질-메틸-아미드; 무색 오일; 수율: 87%, MS: 425(M+H)+;
메틸-페닐:
(2S,4R)-4-머캅토-2-(2,4,5-트리플루오로-벤질옥시메틸)-피롤리딘-1-설폰산 메틸-페닐-아미드; 연녹색 오일; 수율: 86%, MS: 447(M+H)+;
벤질-아세트산:
{벤질-[4-머캅토-2-(2,4,5-트리플루오로-벤질옥시메틸)-피롤리딘-1-설포닐]-아미노}-아세트산; 무색 오일; 수율: 88%, MS: 503(M-H)-;
아세트산 에틸 에스테르:
(2S,4R)-[4-머캅토-2-(2,4,5-트리플루오로-벤질옥시메틸)-피롤리딘-1-설포닐아미노]-아세트산 에틸 에스테르, 무색 오일; 수율: 96%, MS: 443(M+H)+;
4-메톡시카보닐-벤질:
(2S,4R)-4-{[4-머캅토-2-(2,4,5-트리플루오로-벤질옥시메틸)-피롤리딘-1-설포닐아미노]-메틸}-벤조산 메틸 에스테르; 무색 오일; 수율: 70%, MS: 503(M-H)-;
디메틸:
(2S,4R)-2-벤질옥시메틸-4-트리틸설파닐-피롤리딘-1-설폰산 디메틸아미드, MS: 331(MH+),
(2S,4R)-2-(2,4,5-트리플루오로-벤질옥시메틸)-4-트리틸설파닐-피롤리딘으로부터 2단계를 거쳐 (2S,4R)-4-머캅토-2-(2,4,5-트리플루오로-벤질옥시메틸)-피롤리딘-1-설폰산 디메틸아미드(MS: 385(MH+))를 수득하였다.
실시예 14.k: 에테르, 설폰산
디클로로메탄(30.0㎖) 중의 2-벤질옥시메틸-4-트리틸설파닐-피롤리딘 (0.435g)의 용액을 2-피콜린(2.11㎖) 및 클로로설폰산(0.186㎖)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 5시간 동안 실온에서 교반한 다음, 무수 상태가 되도록 증발시켰다. 잔류물을 얼음/물로 퀸칭하고 EtOAc로 추출하였다. 수성층을 염화나트륨으로 포화시키고 1M HCl을 사용하여 pH 3.4로 산성화시킨 다음, EtOAc로 재추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 농축시켜 오일로서(2S,4R)-2-벤질옥시메틸-4-트리틸설파닐-피롤리딘-1-설폰산(0.26g, MS: 544(M-H)-)을 수득하였다.
디클로로메탄(2.0㎖) 중의 (2S,4R)-2-벤질옥시메틸-4-트리틸설파닐-피롤리 딘-1-설폰산(0.24g)의 용액에 트리에틸실란(0.51g) 및 트리플루오로아세트산(8.0㎖)을 -10℃에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 -5℃에서 0.5시간 동안 교반하고 가열없이 농축시켰다. 잔류물을 물로 처리하고 HCl을 사용하여 pH 3 내지 4로 산성화시키고 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조하고 가열없이 무수 상태로 증발시켰다. 잔류물을 물(3㎖) 및 나트륨 아세테이트(0.165g)의 용액에 용해시키고, 용리액으로서 물/메탄올 1:1을 사용하여 MCI상 크로마토그래피하고, 동결건조 후에 무색 분말로서 2-벤질옥시메틸-4-머캅토-피롤리딘-1-설폰산 나트륨 염(0.105g, MS: 302(M-H)-)을 수득하였다.
실시예 15: C-유사체의 합성
(2R,4R)-4-(4-메톡시-벤질설파닐)-2-(2-메톡시카보닐-에틸)-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르를 가수분해(일반적인 에스테르의 가수분해 방법)하고 웨인렙-아미드를 형성(EDCI-커플링을 위한 일반적인 방법)하여 (2R,4R)-4-(4-메톡시-벤질설파닐)-2-[2-(메톡시-메틸-카바모일)-에틸]-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르(MS: 439(MH+))를 수득하였다.
THF 3㎖ 중의 (2R,4R)-4-(4-메톡시-벤질설파닐)-2-[2-(메톡시-메틸-카바모일)-에틸]-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르 200mg(0.456mmol)의 용액을 0℃에서 4-플루오로페닐마그네슘 브로마이드 용액 1.14㎖(1.14mmol, 1M THF 용액)으로 처리하고 10분 후 실온으로 승온시켰다. 반응물을 10% KHSO4수용액/t-부틸 메틸 에테르 사이로 분배시켰다(3회). 유기상을 10% NaHCO3수용액 및 NaCl 포화용액으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 증발시켜 (2R,4R)-2-[3-(4-플루오로-페닐)-3-옥 소-프로필]-4-(4-메톡시-벤질설파닐)-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르(MS: 474(MH+))를 144mg(68%) 수득하였다.
CH2Cl210㎖ 중의 (2R,4R)-2-[3-(4-플루오로-페닐)-3-옥소-프로필]-4-(4-메톡시-벤질설파닐)-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르 0.539g(1.14mmol)의 용액을 0℃에서 TFA 0.43㎖로 처리하였다. 30분 후, 반응물을 실온으로 승온시키고(2시간) 증발시켜 (2R,4R)-1-(4-플루오로-페닐)-3-[4-(4-메톡시-벤질설파닐)-피롤리딘-2-일]-프로판-1-온; 트리플루오로 아세트산과의 화합물(MS: 374(MH+))을 수득하였다.
상기 조질의 혼합물을 CH2Cl220㎖에 용해시키고 N-메틸모르폴린 0.68㎖(6.2mmol) 및 n-부틸 클로로포르메이트 0.24㎖(1.86mmol)로 처리하였다. 반응물을 밤새 교반하고 10% KHSO4수용액/CH2Cl2사이로 분배시켰다(3회). 유기상을 10% NaHCO3수용액 및 NaCl 포화용액으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 증발시켜 (2R,4R)-2-[3-(4-플루오로-페닐)-3-옥소-프로필]-4-(4-메톡시-벤질설파닐)-피롤리딘-1-카복실산 부틸 에스테르 72mg(12%)(MS: 474(MH+)) 및 (2R,4R)-1-(4-플루오로-페닐)-3-[4-(4-메톡시-벤질설파닐)-1-트리플루오로아세틸-피롤리딘-2-일]-프로판-1-온 36mg(6%)(MS: 470(MH+))을 수득하였다.
유사하게:
(2R,4R)-4-(4-메톡시-벤질설파닐)-2-[2-(메톡시-메틸-카바모일)-에틸]-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르를,
1. TFA 탈보호(전술함)하여 (2R,4R)-N-메톡시-3-[4-(4-메톡시-벤질설파닐)-피롤리딘-2-일]-N-메틸-프로피온아미드; 트리플루오로아세트산과의 화합물(MS: 339(MH+))을 수득하고;
2. 메탄설포닐 클로라이드로 설포닐화(전술함)하여 (2R,4R)-3-[1-메탄설포닐-4-(4-메톡시-벤질설파닐)-피롤리딘-2-일]-N-메톡시-N-메틸-프로피온아미드(MS: 417(MH+))를 수득하고, 2-나프틸설포닐 클로라이드로 설포닐화하여 (2R,4R)-N-메톡시-3-[4-(4-메톡시-벤질설파닐)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-일]-N-메틸-프로피온아미드(MS: 529(MH+))를 수득하고;
3. 4-플루오로페닐마그네슘 브로마이드(전술함)의 1M THF 용액과 반응시켜 (2R,4R)-1-(4-플루오로-페닐)-3-[1-메탄설포닐-4-(4-메톡시-벤질설파닐)-피롤리딘-2-일]-프로판-1-온(MS: 452(MH+)) 및 (2R,4R)-1-(4-플루오로-페닐)-3-[4-(4-메톡시-벤질설파닐)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-일]-프로판-1-온(MS: 564(MH+))을 수득하였다.
TFA 2.7㎖ 중의 (2R,4R)-2-[3-(4-플루오로-페닐)-3-옥소-프로필]-4-(4-메톡시-벤질설파닐)-피롤리딘-1-카복실산 부틸 에스테르 72mg(0.152mmol) 및 트리에틸실란 0.12mg(1.4mmol)의 용액을 18시간 동안 80℃에서 가열하였다. 증발시킨 후, 실리카겔상 플래쉬 크로마토그래피(EtOAc/헥산 7:3)하여 (2R,4R)-2-[3-(4-플루오로-페닐)-프로필]-4-머캅토-피롤리딘-1-카복실산 부틸 에스테르(MS: 340(MH+))를 8mg(15%) 수득하였다.
유사하게:
(2R,4R)-1-(4-플루오로-페닐)-3-[4-(4-메톡시-벤질설파닐)-1-트리플루오로아세틸-피롤리딘-2-일]-프로판-1-온으로부터 (2R,4R)-2,2,2-트리플루오로-1-{2-[3-(4-플루오로-페닐)-프로필]-4-머캅토-피롤리딘-1-일}-에타논(MS: 336(MH+))을 수득하였다.
(2R,4R)-1-(4-플루오로-페닐)-3-[1-메탄설포닐-4-(4-메톡시-벤질설파닐)-피롤리딘-2-일]-프로판-1-온으로부터 (2R,4R)-5-[3-(4-플루오로-페닐)-프로필]-1-메탄설포닐-피롤리딘-3-티올(MS: 318(MH+))을 수득하였다.
(2R,4R)-1-(4-플루오로-페닐)-3-[4-(4-메톡시-벤질설파닐)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-일]-프로판-1-온으로부터 (2R,4R)-5-[3-(4-플루오로-페닐)-프로필]-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-3-티올(MS: 336(MH+))을 수득하였다.
실시예 16: 티올의 최종 도입을 이용한 5원 고리 에테르 합성
시스-화합물:
t-부틸에테르화: 디클로로메탄(140㎖) 중의 (2S,4R)-4-하이드록시-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 벤질 에스테르(14.8g)의 용액에 -30℃에서 붕소 트리플루오라이드 에틸 에테레이트(3㎖) 및 이소부틸렌(-30℃에서 냉각 및 용해시킴, 170㎖)을 첨가하였다. 상기 탁한 반응 혼합물을 -20℃에서 2시간 동안 교반하고 중탄산나트륨 포화 용액에 붓고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 물로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로서 EtOAc/헥산 1:4 및 1:2을 사용하여 실리카겔상 크로마토그래피하여 투명한 시럽으로서 (2S,4R)-4-t-부톡시-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 벤질 에스테르(16.4g)(MS: 467(M))를 수득하였다.
유사하게(6원 고리):
(2RS,5RS)-5-하이드록시메틸-1-메탄설포닐-피페리딘-2-카복실산 메틸 에스테르(3.85g)로부터 시럽으로서 (2RS,5RS)-5-t-부톡시메틸-1-메탄설포닐-피페리딘-2-카복실산 메틸 에스테르(4.40g)(MS: 250(M-57))를 수득하였다.
LAH 환원: Et2O(120㎖) 중의 리튬 알루미늄 하이드라이드(0.72g)의 슬러리에 Et2O(80㎖) 중의 (2S,4R)-4-t-부톡시-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 벤질 에스테르(9.0g)의 용액을 0.5시간 동안 -15℃에서 적가하였다. 상기 현탁액을 2시간 동안 동일한 온도에서 교반한 다음, 칼륨-나트륨 타르트레이트의 포화용액(10㎖)을 적가하였다. 상기 슬러리를 여과기구의 패드에 통과시켜 여과하고 Et2O로 세척하였다. 조합된 여액을 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 아세톤/Et2O/헥산으로 결정화하여 무색 고체로서 (2S,4R)-[4-t-부톡시-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-일]-메탄올(6.1g)(mp 124-125℃, MS: 363(M))을 수득하였다.
유사하게(6원 고리):
(2RS,5RS)-5-t-부톡시메틸-1-메탄설포닐-피페리딘-2-카복실산 메틸 에스테르(4.20g)로부터 무색 고체로서 (2RS,5RS)-(5-t-부톡시메틸-1-메탄설포닐-피페리딘-2-일)-메탄올(3.67g)(mp 100-102℃, MS: 280(MH+))을 수득하였다.
R2-에테르 형성: DMSO(100㎖) 중의 나트륨 하이드라이드(광유 중의 60%, 2.75g)의 슬러리에 (2S,4R)-[4-t-부톡시-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-일]-메탄올(11.2g)을 0.5시간내에 여러번 나누어 첨가하고 벤질 브로마이드(7.2㎖)를 20℃에서 0.5시간 동안 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하고 얼음/물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기상을 물 및 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 아세톤/Et2O/헥산으로 결정화하여 무색 고체로서 (2S,4R)-2-벤질옥시메틸-4-t-부톡시-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘 (10.05g)(mp 101-103℃, MS: 454(MH+))을 수득하였다.
유사하게:
(2S,4R)-[4-t-부톡시-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-일]-메탄올(2.18g) 및 3-브로모메틸벤조산 메틸 에스테르로부터 무색 고체로서 (3S,5R)-3-[4-t-부톡시-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-일메톡시메틸]-벤조산 메틸 에스테르(2.08g)(mp 126-127℃, MS: 480(M-OCH3))를 수득하였다.
(2S,4R)-[4-t-부톡시-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-일]-메탄올(7.26g) 및 신나밀 브로마이드를 용리액으로서 EtOAc/헥산 1:3을 사용하여 실리카겔상 크로마토그래피하여 고체로서 (E)-(2S,4R)-4-t-부톡시-1-(나프탈렌-2-설포닐)-2-(3-페닐-알릴옥시메틸)-피롤리딘(7.2g)(MS: 480(MH+))을 수득하였다.
수소화: 에탄올/디옥산 1:2(75㎖) 중의 (E)-(2S,4R)-4-t-부톡시-1-(나프탈 렌-2-설포닐)-2-(3-페닐-알릴옥시메틸)-피롤리딘(2.3g)의 용액을 10% Pd/C(0.5g)의 존재하에 1.1bar 및 실온에서 4시간 동안 수소화시켰다. 상기 반응 혼합물을 셀라이트 패드로 여과시키고 에탄올로 세척하였다. 여액을 농축시키고, 잔류물을 용리액으로서 EtOAc/헥산 1:4을 사용하여 실리카겔상 크로마토그래피하여 검으로서 (2S,4R)-4-t-부톡시-1-(나프탈렌-2-설포닐)-2-(3-페닐-프로폭시메틸)-피롤리딘(2.16g)(MS: 482(MH+))을 수득하였다.
미쓰노부 반응: THF(15㎖) 중의 (2S,4R)-[4-t-부톡시-1-(나프탈렌-2-설포 닐)-피롤리딘-2-일]-메탄올(1.81g)의 용액에 페놀(0.495g) 및 트리페닐포스핀 (1.38g)을 실온에서 한번에 첨가하고 디이소프로필 아조디카복실레이트(1.0㎖)를 2분에 걸쳐 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 농축시켰다. 잔류물을 물로 처리하고 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 1N 수산화나트륨, 중탄산나트륨 포화 용액 및 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로서 EtOAc/헥산 1:3을 사용하여 실리카겔상 크로마토그래피하여 무색 분말로서 (3S,5R)-4-t-부톡시-1-(나프탈렌-2-설포닐)-2-페녹시메틸-피롤리딘(MS: 439(M))을 수득하였다.
(6원 고리): 디클로로메탄(20㎖) 및 사이클로헥산(30㎖) 중의 (2RS,5RS)-(5-t-부톡시메틸-1-메탄설포닐-피페리딘-2-일)-메탄올(2.80g)의 용액에 벤질 2,2,2-트리클로로아세트이미데이트(3.03g) 및 트리플루오로메탄설폰산(0.2㎖)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하고, 중탄산나트륨 포화 용액에 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로서 EtOAc/헥산 1:3 및 1:2을 사용하여 실리카겔상 크로마토그래피하여 시럽으로서 (2RS,5RS)-2-벤질옥시메틸-5-t-부톡시메틸-1-메탄설포닐-피페리딘(3.6g)(MS: 369(M+)을 수득하였다.
트리플루오로아세트산(100㎖)을 0℃로 냉각시킨 다음, (2S,4R)-2-벤질옥시메틸-4-t-부톡시-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘(7.0g)을 한번에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 3시간 동안 동일한 온도에서 교반한 다음, 진공하에서 가열없이 농축시켰다. 잔류물을 Et2O/헥산으로 결정화시켜 무색 고체로서 (3R,5S)-5-벤질옥시메틸-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-3-올(5.07g)(mp 124-126℃, MS: 398(MH+))을수득하였다.
유사하게:
(3S,5R)-3-[4-t-부톡시-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-일메톡시메틸]-벤조산 메틸 에스테르(2.00g)로부터 무색 분말로서 (3S,5R)-3-[4-하이드록시-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-일메톡시메틸]-벤조산 메틸 에스테르(0.98g)(MS: 456(MH+))를 수득하였다.
(2S,4R)-4-t-부톡시-1-(나프탈렌-2-설포닐)-2-(3-페닐-프로폭시메틸)-피롤리딘으로부터 발포체로서 (3R,5S)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-5-(3-페닐-프로폭시메틸)-피롤리딘-3-올(1.36g)(MS: 426(MH+))을 수득하였다.
(3S,5R)-4-t-부톡시-1-(나프탈렌-2-설포닐)-2-페녹시메틸-피롤리딘(1.5g)으로부터 백색 분말로서 (3S,5R)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-5-페녹시메틸-피롤리딘-3- 올(0.82g)(MS: 384(MH+))을 수득하였다.
(6원 고리) (2RS,5RS)-2-벤질옥시메틸-5-t-부톡시메틸-1-메탄설포닐 피페리딘(3.4g)으로부터 무색 시럽으로서 (3RS,6RS)-(6-벤질옥시메틸-1-메탄설포닐-피페리딘-3-일)-메탄올(1.75g)(MS: 313(M+))을 수득하였다.
테트라하이드로푸란(30㎖) 중의 트리페닐포스핀(2.92g)의 용액에 디이소프로필 아조디카복실레이트(2.20㎖)를 0℃에서 5분 동안 첨가하였다. 상기 용액을 0℃에서 0.5시간 동안 교반한 후, 테트라하이드로푸란(10㎖) 중의 (3R,5S)-5-벤질옥시메틸-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-3-올(2.2g) 및 티오아세트산(0.81㎖)의 용액을 0℃에서 0.5시간 동안 상기 현탁액에 첨가하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 용리액으로서 EtOAc/헥산 1:4 및 1:3을 사용하여 실리카겔상 크로마토그래피하여 시럽으로서 (3S,5S)-티오아세트산 S-[5-벤질옥시메틸-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-3-일]에스테르(2.1g)(MS: 456(MH+))를 수득하였다.
유사하게:
(3S,5R)-3-[4-하이드록시-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-일메톡시메틸]-벤조산 메틸 에스테르(0.78g)를 전술한 바와 같이 반응시켜 농축 시럽으로서 (2S,4S)-3-[4-아세틸설파닐-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-일메톡시메틸]-벤조산 메틸 에스테르(0.34g)(MS: 514(MH+))를 수득하였다.
(3R,5S)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-5-(3-페닐-프로폭시메틸)-피롤리딘-3-올(0.48g)로부터 시럽으로서 티오아세트산 (3S,5S)-S-[1-(나프탈렌-2-설포닐)-5-(3-페닐-프로폭시메틸)-피롤리딘-3-일] 에스테르(0.41g)(MS: 484(MH+))를 수득하였다.
(3S,5R)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-5-페녹시메틸-피롤리딘-3-올(0.54g)로부터 투명한 시럽으로서 (3S,5S)-티오아세트산 S-[1-(나프탈렌-2-설포닐)-5-페녹시메틸-피롤리딘-3-일] 에스테르(0.54g)(MS: 442(MH+))를 수득하였다.
(6원 고리)(3RS,6RS)-(6-벤질옥시메틸-1-메탄설포닐-피페리딘-3-일)-메탄올(0.94g)로부터 무색 시럽으로서 티오아세트산(3RS,6RS)-S-(6-벤질옥시메틸-1-메탄설포닐-피페리딘-3-일메틸) 에스테르(MS: 371(M+))를 수득하였다.
S-아세틸 탈보호: 메탄올(17㎖) 중의 (3S,5S)-티오아세트산 S-[5-벤질옥시메틸-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-3-일] 에스테르(1.2g)의 용액에 나트륨 메탄올레이트(메탄올 중의 28% 용액, 0.55㎖)를 0℃에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반하고 아세트산(0.17㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 잔류물을 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 물로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로서 EtOAc/헥산 1:3 및 1:2을 사용하여 실리카겔상 크로마토그래피하여 약간 착색된 시럽으로서 (3S,5S)-5-벤질옥시메틸-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-3-티올(0.59g)(MS: 414(MH+))을 수득하였다.
유사하게:
(2S,4S)-3-[4-아세틸설파닐-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-일메톡시메틸]-벤조산 메틸 에스테르(0.30g)로부터 무색 비결정질 분말로서 (2S,4S)-3-[4-머캅토-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-일메톡시메틸]-벤조산 메틸 에스테르(0.21g)(MS: 440(M-OCH3))를 수득하였다.
티오아세트산(3S,5S)-S-[1-(나프탈렌-2-설포닐)-5-(3-페닐-프로폭시메틸)-피롤리딘-3-일] 에스테르(0.33g)로부터 시럽으로서 (3S,5S)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-5-(3-페닐-프로폭시메틸)-피롤리딘-3-티올(0.23g)(MS: 407(M-H2S))을 수득하였다.
(3S,5S)-티오아세트산 S-[1-(나프탈렌-2-설포닐)-5-페녹시메틸-피롤리딘-3-일] 에스테르(0.5g)로부터 무색 분말로서 (3S,5S)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-5-페녹시메틸-피롤리딘-3-티올(0.27g)(MS: 399(M))을 수득하였다.
6원 고리: 티오아세트산 (3RS,6RS)-S-(6-벤질옥시메틸-1-메탄설포닐-피페리딘-3-일메틸) 에스테르(0.78g)로부터 시럽으로서 (3RS,6RS)-(6-벤질옥시메틸-1-메탄설포닐-피페리딘-3-일)-메탄티올(0.52g)(MS: 329(M+))을 수득하였다.
메탄올(14㎖) 중의 (2S,4S)-3-[4-머캅토-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-일메톡시메틸]-벤조산 메틸 에스테르(0.48g)의 용액에 0.1M 탄산나트륨 용액(25㎖)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 5시간 동안 환류시키고 농축시켰다. 상기 잔류물을 1N HCl 1당량 및 물로 처리하고 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로서 EtOAc/메탄올/물 93:5:2을 사용하여 실리카겔상 크로마토그래피하여 무색의 농축 시럽으로서 (2S,4S)-3-[4-머캅토-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-일메톡시메틸]-벤조산(0.34g)(MS: 458(MH+))을 수득하였다.
실시예 17: 티올의 최종 도입을 이용한 5원-고리 에테르 합성
트랜스 화합물:
톨루엔(30㎖) 중의 메탄설폰산(0.96g)의 현탁액에 트리에틸아민(1.40㎖) 및트리페닐포스핀(2.72g)을 0 내지 5℃에서 첨가하였다. 상기 현탁액을 5분 동안 교반하고 톨루엔(20㎖)에 용해된 (3R,5S)-5-벤질옥시메틸-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-3-올(3.46g)을 5분에 걸쳐 적가한 다음, 디이소프로필 아조디카복실레이트(2.0㎖)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 3시간 동안 85℃에서 교반하고 얼음/물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 10% KHSO4- 및 NaCl 용액으로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로서 EtOAc/헥산 1:2 및 1:1을 사용하여 실리카겔상 크로마토그래피하여 연황색 시럽으로서 (3S,5S)-메탄설폰산 5-벤질옥시메틸-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-3-일 에스테르(3.35g)(MS: 476(MH+))를 수득하였다.
유사하게:
(3S,5R)-3-[4-하이드록시-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-일메톡시메틸]-벤조산 메틸 에스테르(1.10g)로부터 무색 고체로서 (2S,4S)-3-[4-메탄설포닐옥시-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-일메톡시메틸]-벤조산 메틸 에스테르(0.32g)(MS: 534(MH+))를 수득하였다.
(3R,5S)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-5-(3-페닐-프로폭시메틸)-피롤리딘-3-올(0.88g)로부터 발포체로서 메탄설폰산(3S,5S)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-5-(3-페닐-프로폭시메틸)-피롤리딘-3-일 에스테르(0.68g)를 수득하였다. 상기 화합물을 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
(3S,5R)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-5-페녹시메틸-피롤리딘-3-올(0.75g)로부터시럽으로서 (3S,5S)-메탄설폰산 1-(나프탈렌-2-설포닐)-5-페녹시메틸-피롤리딘-3-일 에스테르(0.65g)(MS: 462(MH+))를 수득하였다.
순수 DMF(60㎖) 중의 (3S,5S)-메탄설폰산 5-벤질옥시메틸-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-3-일 에스테르(3.0g)의 용액에 칼륨 티오아세테이트(1.08g)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 1시간 동안 100℃에서 교반하고 오일 펌프 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 얼음/물로 처리하고 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 물 및 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로서 EtOAc/헥산 1:3을 사용하여 실리카겔상 크로마토그래피하여 연황색 분말로서 (3S,5R)-티오아세트산 S-[5-벤질옥시메틸-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-3-일] 에스테르(2.16g)(MS: 334(M-121))를 수득하였다.
유사하게:
(2S,4S)-3-[4-메탄설포닐옥시-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-일메톡시메틸]-벤조산 메틸 에스테르(0.30g)를 전술한 바와 같이 반응시켜 농축 시럽으로서 (2S,4R)-3-[4-아세틸설파닐-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-일메톡시메틸]-벤조산 메틸 에스테르(0.23g)(MS: 514(MH+))를 수득하였다.
조질의 메탄설폰산 (3S,5S)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-5-(3-페닐-프로폭시메 틸)-피롤리딘-3-일 에스테르(0.64g)로부터 시럽으로서 티오아세트산 (3R,5S)-S-[1-(나프탈렌-2-설포닐)-5-(3-페닐-프로폭시메틸)-피롤리딘-3-일] 에스테르(0.26g)(MS: 484(MH+))를 수득하였다.
(3S,5S)-메탄설폰산 1-(나프탈렌-2-설포닐)-5-페녹시메틸-피롤리딘-3-일 에스테르(0.62g)로부터 약간 착색된 분말로서 (3R,5S)-티오아세트산 S-[1-(나프탈렌-2-설포닐)-5-페녹시메틸-피롤리딘-3-일] 에스테르(0.52g)(MS: 442(MH+))를 수득하였다.
(3S,5R)-티오아세트산 S-[5-벤질옥시메틸-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-3-일] 에스테르(1.91g)를 전술한 바와 같이 S-아세틸 탈보호 반응시켜 회백색 고체로서 (3S,5R)-5-벤질옥시메틸-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-3-티올(1.15g)(mp 79-80℃, MS: 413(M))을 수득하였다.
유사하게:
(2S,4R)-3-[4-아세틸설파닐-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-일메톡시메틸]-벤조산 메틸 에스테르(0.53g)를 전술한 바와 같이 S-아세틸 탈보호 반응시켜 농축 시럽으로서 (2S,4R)-3-[4-머캅토-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-일메톡시메틸]-벤조산 메틸 에스테르(0.23g)(MS: 471(M))를 수득하였다.
티오아세트산 (3R,5S)-S-[1-(나프탈렌-2-설포닐)-5-(3-페닐-프로폭시메틸)-피롤리딘-3-일] 에스테르(0.20g)를 전술한 바와 같이 S-아세틸 탈보호 반응시켜 시럽으로서 (3R,5S)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-5-(3-페닐-프로폭시메틸)-피롤리딘-3-티올(0.17g)(MS: 442(MH+))을 수득하였다.
(3R,5S)-티오아세트산 S-[1-(나프탈렌-2-설포닐)-5-페녹시메틸-피롤리딘-3-일] 에스테르(0.35g)를 전술한 바와 같이 S-아세틸 탈보호 반응시켜 농축 시럽으로서 (3R,5S)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-5-페녹시메틸-피롤리딘-3-티올(0.21g)(MS: 399(M))을 수득하였다.
6원 고리:
디클로로메탄(720㎖)에 용해된 라세미-시스-피페리딘-2,5-디카복실산 디메틸 에스테르(문헌[Frank J., J. Heterocyclic Chem. 32, 857-861(1995)](36.2g)에 4-디메틸아미노피리딘(33.0g)을 첨가하고 메탄설포닐 클로라이드(28.6g)를 10분에 걸쳐 실온에서 적가하였다. 온도를 35℃로 올렸다. 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하고, 2M HCl, 나트륨 카보네이트 용액 및 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 무수 상태로 농축시켜 시럽으로서 (2RS,5RS)-1-메탄설포닐-피페리딘-2,5-디카복실산 디메틸 에스테르(46.8g)(MS: 220(M+-59))를 수득하였다.
유사하게:
라세미-시스-피페리딘-2,5-디카복실산 디메틸 에스테르 및 나프탈렌-2-설포닐 클로라이드로부터 무색 고체로서 (2RS,5RS)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피페리딘-2,5-디카복실산 디메틸 에스테르(36.3g)(mp 94-96℃)(MS: 392(MH+))를 수득하였다.
디클로로메탄(460㎖) 및 트리에틸아민(30㎖) 중의 메조- 및 (3RS,5RS)-피페리딘-3,5-디카복실산 디메틸 에스테르 16:9의 혼합물의 용액(문헌[Stetter, H & Henning, H., Chem. Ber.88, 789-795(1995)])에 디클로로메탄(50㎖) 중의 나프탈렌-2-설포닐 클로라이드(24.5g)를 실온에서 15분 동안 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 4시간 동안 환류하에 비등시키고 냉각시킨 다음, 물 및 중탄산나트륨 용액으로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로서 EtOAc/헥산 1:3, 1:2 및 1:1을 사용하여 실리카겔상 크로마토그래피하여 무색 고체로서 메조-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피페리딘-3,5-디카복실산 디메틸 에스테르의 라세미 혼합물(22.6g)(mp 123-125℃)(MS: 360(M+-31))을 수득하였다.
메탄올(850㎖) 및 물(85㎖) 중의 (2RS,5RS)-메탄설포닐-피페리딘-2,5-디카복실산 디메틸 에스테르(46.5g)의 용액에 1M 수산화나트륨(166㎖)을 환류 온도에서 20분 동안 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 환류하에서 45분 동안 교반하고 냉각 및 농축시켰다. 잔류물을 물(300㎖)에 넣고 Et2O로 세척하였다. 1M HCl(166㎖)을 사용하여 수성상을 산성화시키고 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 아세톤/Et2O로 결정화하여 무색 고체로서 (2RS,5RS)-1-메탄설포닐-피페리딘-2,5-디카복실산 2-메틸 에스테르(16.8g)(mp 130-133℃)(MS: 206(M+-59))를 수득하였다.
유사하게:
(2RS,5RS)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피페리딘-2,5-디카복실산 디메틸 에스테르(16.0g)로부터 무색 고체로서 (2RS,5RS)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피페리딘-2,5-디카복실산 2-메틸 에스테르(6.25g)(MS: 377(M+))를 수득하였다.
메조-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피페리딘-3,5-디카복실산 디메틸 에스테르(3.0g)로부터 무색 비결정질 분말로서 (3RS,5SR)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피페리딘-3,5-디카복실산 모노에틸 에스테르(1.58g)(MS: 378(MH+))를 수득하였다.
테트라하이드로푸란 중의 (2RS,5RS)-1-메탄설포닐-피페리딘-2,5-디카복실산 2-메틸 에스테르(10.7g)의 용액에 테트라하이드로푸란(215㎖) 중의 1M 보란 용액을 0℃에서 0.5시간 동안 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 4시간 동안 0℃에서 교반하고, 얼음/중탄산나트륨 포화용액에 붓고 농축시켰다. 수성 잔류물을 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로서 EtOAc/헥산 1:1 및 3:2을 사용하여 실리카겔상 크로마토그래피하여 무색 고체로서 (2RS,5RS)-5-하이드록시메틸-1-메탄설포닐-피페리딘-2-카복실산 메틸 에스테르(8.1g)(MS: 206(100%, M+-59))를 수득하였다.
유사하게:
(2RS,5RS)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피페리딘-2,5-디카복실산 2-메틸 에스테르(1.80g)로부터 무색 발포체로서 (2RS,5RS)-5-하이드록시메틸-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피페리딘-2-카복실산 메틸 에스테르(1.45g)(MS: 364(MH+))를 수득하였다.
(3RS,5SR)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피페리딘-3,5-디카복실산 모노에틸 에스테르(1.50g)로부터 시럽으로서 (3SR,5RS)-5-하이드록시메틸-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피페리딘-3-카복실산 메틸 에스테르(0.86g)(MS: 364(MH+))를 수득하였다.
(3SR,5RS)-5-하이드록시메틸-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피페리딘-3-카복실산 메틸 에스테르(4.8g)를 실시예 16(R2-에테르 형성)에서 기술한 바와 같이 반응시켜 무색 검으로서 (3SR,5RS)-5-벤질옥시메틸-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피페리딘-3-카복실산 메틸 에스테르(5.4g)(MS: 454(MH+))를 수득하였다.
유사하게:
(2RS,5RS)-5-하이드록시메틸-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피페리딘-2-카복실산 메틸 에스테르(1.82g)로부터 연황색 검으로서 (2RS,5RS)-5-벤질옥시메틸-1-(나프탈 렌-2-설포닐)-피페리딘-2-카복실산 메틸 에스테르(1.60g)(MS: 454(MH+))를 수득하였다.
(2RS,5RS)-5-하이드록시-1-메탄설포닐-피페리딘-2-카복실산 메틸 에스테르(3.01g)로부터 무색 검으로서 (2RS,5RS)-5-벤질옥시메틸-1-메탄설포닐-피페리딘-2-카복실산 메틸 에스테르(2.80g)(MS: 282(M-59))를 수득하였다.
(3RS,5RS)-5-벤질옥시메틸-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피페리딘-3-카복실산 메틸 에스테르(2.70g)를 실시예 17에서 기술된 바와 같이 리튬 알루미늄 하이드라이드로 환원시켜 시럽으로서 (3SR,5RS)-[5-벤질옥시메틸-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피페리딘-3-일]-메탄올(1.54g)(MS: 426(MH+))을 수득하였다.
유사하게:
(2RS,5RS)-5-벤질옥시메틸-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피페리딘-2-카복실산 메틸 에스테르(1.30g)로부터 연황색 점성 오일로서 (2RS,5RS)-[5-벤질옥시메틸-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피페리딘-2-일]-메탄올(0.67g)(MS: 426(MH+))을 수득하였다.
(2RS,5RS)-5-벤질옥시메틸-1-메탄설포닐-피페리딘-2-카복실산 메틸 에스테르(2.70g)로부터 연황색 시럽으로서 (2RS,5RS)-(5-벤질옥시메틸-1-메탄설포닐-피페리딘-2-일)-메탄올(1.70g)(MS: 282(M-31))을 수득하였다.
(3SR,5RS)-[5-벤질옥시메틸-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피페리딘-3-일]-메탄올(1.35g)을 트리아세트산과 반응시켜(실시예 17에서 기술된 미쓰노부 반응을 참조) 시럽으로서 티오아세트산 (3SR,5RS)-S-[5-벤질옥시메틸-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피페리딘-3-일메틸]에스테르(0.92g)(MS: 484(MH+))를 수득하였다.
유사하게:
(2RS,5RS)-[5-벤질옥시메틸-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피페리딘-2-일]-메탄올(0.64g)로부터 연황색 시럽으로서 (2RS,5RS)-S-[5-벤질옥시메틸-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피페리딘-2-일메틸]에스테르(0.48g)(MS: 484(MH+))를 수득하였다.
(2RS,5RS)-(5-벤질옥시메틸-1-메탄설포닐-피페리딘-2-일)-메탄올(1.41g)로부터 연갈색 검으로서 티오아세트산 (2RS,5RS)-S-(5-벤질옥시메틸-1-메탄설포닐-피페리딘-2-일메틸) 에스테르(0.95g)(MS: 372(MH+))를 수득하였다.
티오아세트산(3SR,5RS)-S-[5-벤질옥시메틸-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피페리딘-3-일메틸] 에스테르(0.88g)로부터 시럽으로서 (3SR,5RS)-[5-벤질옥시메틸-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피페리딘-3-일]-메탄티올(0.92g)(MS: 442(MH+))을 수득하였다.
유사하게:
티오아세트산(2RS,5RS)-S-[5-벤질옥시메틸-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피페리딘-2-일메틸] 에스테르(0.34g)로부터 무색 시럽으로서 (2RS,5RS)-5-벤질옥시메틸-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피페리딘-2-일]-메탄티올(0.23g)(MS: 442(MH+))을 수득하였다.
티오아세트산(2RS,5RS)-S-(5-벤질옥시메틸-1-메탄설포닐-피페리딘-2-일메틸) 에스테르(0.78g)로부터 무색 시럽으로서 (2RS,5RS)-(5-벤질옥시메틸-1-메탄설포닐-피페리딘-2-일)-메탄티올(0.54g)(MS: 330(MH+))을 수득하였다.
실시예 18: 에테르, 3,4-치환된 피롤리딘-에테르
디클로로메탄(30㎖) 중의 (3RS,4RS)-피롤리딘-3,4-디카복실산 디에틸 에스테르(2.04g, 9.48mmol)(문헌[Bull. Soc. Chim. Fr. 1988, 579])의 용액에 피리딘(1.12g, 14.22mmol), N,N-디메틸아미노피리딘(10mg) 및 메탄설포닐 클로라이드(1.30g, 11.38mmol)를 첨가하고 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 용액을 0.5M HCl 수용액 및 물로 세척하고 건조 및 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(EtOAc/헥산 1:1)하여 무색 고체로서 (3RS,4RS)-1-메탄설포닐-피롤리딘-3,4-디카복실산 디에틸 에스테르(MS: 310(M+NH4 +)를 1.6g(42%) 수득하였다.
유사하게, 무색 고체로서 (3RS,4RS)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-3,4-디카복실산 디에틸 에스테르(MS: 410(MH+))를 44%의 수율로 수득하였다.
THF(40㎖) 중의 (3RS,4RS)-1-메탄설포닐-피롤리딘-3,4-디카복실산 디에틸 에스테르(1.13g, 3.85mmol)의 용액에 THF 중의 LiAlH4의 1M 용액(11.55㎖, 11.55mmol)을 0℃에서 천천히 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 물(0.44㎖), 1M NaOH 수용액(0.44㎖) 및 물(1.31㎖)을 0℃에서 순서대로 첨가하였다. MgSO4를 첨가하고 여과하였다. 상기 고체를 EtOAc로 (4회) 세척하였다. 여액을 증발시키고 남은 무색 고체를 고온의 디클로로메탄으로 세척하여 무색 고체로서 ([3RS,4RS]-4-하이드록시메틸-1-메탄설포닐-피롤리딘-3-일)-메탄올(MS: 268(M+OAc)-)을 수득하였다.
유사하게, (3RS,4RS)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-3,4-디카복실산 디에틸 에스테르로부터 무색 고체로서 (3RS,4RS)-[4-하이드록시메틸-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-3-일]-메탄올(MS: 321(M)+)을 74%의 수율로 수득하였다.
DMF(3㎖) 중의 60% NaH(66mg, 1.64mmol)의 현탁액에 DMF(5㎖) 중의 ([3RS,4RS]-4-하이드록시메틸-1-메탄설포닐-피롤리딘-3-일)-메탄올(327mg, 1.56mmol)의 용액을 -12℃에서 첨가하였다. 5분 후, 벤질브로마이드(286mg, 1.64mmol)를 첨가하고 혼합물을 -12℃에서 30분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 승온시켰다. 용매를 증발시켰다. 물을 첨가하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 건조시키고 여과하고 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(헥산/EtOAc 2:1 => 1:1)하여 무색 오일로서 ([3RS,4RS]-4-벤질옥시메틸-1-메탄설포닐-피롤리딘-3-일)-메탄올(MS: 358(M+OAC)-))을 275mg(58%) 수득하였다.
Et2O(4㎖) 중의 ([3RS,4RS]-4-벤질옥시메틸-1-메탄설포닐-피롤리딘-3-일)-메탄올(267mg, 0.89mmol) 및 트리에틸아민(372㎖, 2.67mmol)의 용액에 -20℃에서 메탄설포닐 클로라이드(137㎖, 1.78mmol)를 천천히 첨가하였다. 15분 후, 상기 혼합물을 실온으로 승온시키고 1M HCl 수용액(0.5㎖)을 첨가하였다. 유기상을 물로 세척하고 건조, 여과 및 증발시켜 무색 오일(264mg)을 수득하였다. DMF(2.5㎖) 및 칼륨 티오아세테이트(120mg, 1.05mmol)를 첨가하고 혼합물을 100℃로 1시간 동안 가열하였다. 디클로로메탄을 첨가하고 물로 세척하였다. 유기상을 건조, 여과 및 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(EtOAc/헥산 1:1)하여 연황색 고체로서 티오아세트산 (3RS,4RS)-S-(4-벤질옥시메틸-1-메탄설포닐-피롤리딘-3-일메틸) 에스테르(MS: 416(M+OAc)-)를 151mg(48%) 수득하였다.
Et2O(6㎖) 중의 LiAlH4(0.23mmol, THF 중의 1M)의 용액에 Et2O 중의 티오아세트산 (3RS,4RS)-S-(4-벤질옥시메틸-1-메탄설포닐-피롤리딘-3-일메틸) 에스테르(75.5mg, 0.21mmol)의 현탁액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고 2시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 물 및 1M HCl 수용액을 첨가하였다. 유기상을 건조 및 증발시켜 무색 오일로서 [(3RS,4RS)-4-벤질옥시메틸-1-메탄설포닐-피롤리딘-3-일]-메탄티올(MS: 333(M+NH4)+)을 63mg(95%) 수득하였다.
THF(10㎖) 중의 ([3RS,4RS]-4-하이드록시메틸-1-메탄설포닐-피롤리딘-3-일)-메탄올(316mg, 1.51mmol), 토실클로라이드(288mg, 1.51mmol), N,N-디메틸아미노피리딘(10mg) 및 트리에틸아민(153mg, 1.51mmol)의 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 디클로로메탄 및 1M HCl 수용액을 첨가하였다. 유기상을 분리시켰다. 수성상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 조합된 유기상을 물로 세척하고, 건조 및 증발시켜 무색 오일로서 조질의 토실레이트를 수득하였다.
DMF(3㎖) 중의 트리페닐메탄 티올(639mg, 2.26mmol)의 용액에 KotBu(220mg, 1.96mmol)을 0℃에서 첨가하고 20분 동안 교반하였다. DMF 중의 조질의 토실레이트의 용액을 첨가하고 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 건조, 여과 및 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(디클로로메탄 => 디클로로메탄/MeOH 95:5)하여 무색 발포체로서 [(3RS,4RS)-1-메탄설포닐-4-트리틸설파닐메틸-피롤리딘-3-일]-메탄올(MS: 526(M+OAc)-)을 236mg(33%) 수득하였다.
유사하게, (3RS,4RS)-[4-하이드록시메틸-1-나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-3-일]-메탄올로부터 무색 발포체로서 (3RS,4RS)-[1-(나프탈렌-2-설포닐)-4-트리틸설파닐메틸-피롤리딘-3-일]-메탄올(55%)(MS: 602(M+Na)+)을 수득하였다.
THF(15㎖) 중의 [(3RS,4RS)-1-메탄설포닐-4-트리틸설파닐메틸-피롤리딘-3-일]-메탄올(106mg, 0.226mmol)의 용액에 트리에틸아민(47㎖, 0.34mmol) 및 메탄설포닐 클로라이드(26㎖, 0.34mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물 및 1M HCl 수용액을 첨가하고 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 건조, 여과 및 증발시켜 무색 오일로서 조질의 메실레이트를 수득하였다.
DMF(1㎖) 중의 60% NaH(14mg, 0.339mmol)의 현탁액에 페놀(43mg, 0.452mmol)을 첨가하고 15분 동안 교반하였다. DMF 중의 조질의 메실레이트 용액을 첨가하고 8시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 건조, 여과 및 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(헥산/EtOAc 4:1 => 1:1)하여 무색 발포체로서 (3RS,4RS)-1-메탄설포닐-3-페녹시메틸-4-트리틸설파닐메틸-피롤리딘(MS: 566(M+Na)+)을 52mg(43%) 수득하였다.
유사하게, (3RS,4RS)-[1-(나프탈렌-2-설포닐)-4-트리틸설파닐메틸-피롤리딘-3-일]-메탄올로부터 무색 오일로서 (3RS,4RS)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-3-페녹시메 틸-4-트리틸설파닐메틸-피롤리딘(43%)(MS: 656(MH+))을 수득하였다.
DMF(2㎖) 중의 (3RS,4RS)-[1-(나프탈렌-2-설포닐)-4-트리틸설파닐메틸-피롤리딘-3-일]-메탄올(200mg, 0.345mmol)의 용액에 0℃에서 60% NaH(15.2mg, 0.379mmol)를 첨가하고 10분 동안 교반하였다. 벤질 브로마이드(45㎕, 0.379mmol)를 첨가하고 30분 동안 0℃에서 교반하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 건조, 여과 및 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(헥산/EtOAc 4:1 => 1:1)하여 무색 발포체로서 (3RS,4RS)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-3-벤질옥시메틸-4-트리틸설파닐메틸-피롤리딘(MS: 692(M+Na)+)을 140mg(61%) 수득하였다.
트리플루오로아세트산(1.4㎖, 18.4mmol) 중의 (3RS,4RS)-1-메탄설포닐-3-페녹시메틸-4-트리틸설파닐-메틸-피롤리딘(50mg, 0.092mmol)의 용액에 트리에틸실란(107mg, 0.92mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 0℃에서 교반하였다. 용매를 실온에서 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(디클로로메탄 => 디클로로메탄/MeOH 98:2)하여 무색 오일로서 [(3RS,4RS)-1-메탄설포닐-4-페녹시메틸-피롤리딘-3-일]-메탄티올(MS: 301(M)+)을 27mg(97%) 수득하였다.
유사하게:
(3RS,4RS)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-3-페녹시메틸-4-트리틸설파닐메틸-피롤리딘으로부터 무색 오일로서 (3RS,4RS)-[1-(나프탈렌-2-설포닐)-4-페녹시메틸-피롤리딘-3-일]-메탄티올(88%)(MS: 414(MH+))을 수득하였다.
(3RS,4RS)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-3-벤질옥시메틸-4-트리틸설파닐메틸-피롤리딘으로부터 무색 오일로서 (3RS,4RS)-[4-벤질옥시메틸-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-3-일]-메탄티올(MS: 428(MH+))을 (정량적으로) 수득하였다.
실시예 19: 6원 고리 에테르
헥사메틸디실라잔 400㎖에 3-에톡시카보닐-4-피페리돈 하이드로클로라이드 31.15g(150mmol)을 현탁시키고 환류하에서 2.5시간 동안 가열하였다. 상기 용액을 완전히 증발시키고 잔류물을 THF 400㎖에 용해시키고 THF 150㎖ 중의 나프탈렌-2-설포닐클로라이드 34g(150mmol)으로 처리하였다. 반응물을 16시간 동안 실온에서 교반하고 증발시킨 다음, 10% NaCl 수용액 400㎖로 처리하고 10분 동안 교반하고EtOAc로 추출하였다(3x400㎖). 유기상을 (Na2SO4로) 건조시키고 증발시킨 후, 5℃에서 Et2O로 결정화시켜 4-하이드록시-1-(나프탈렌-2-설포닐)-1,2,5,6-테트라하이드로-피리딘-3-카복실산 에틸 에스테르(MS: 362(MH+))를 53.1g(90%) 수득하였다.
유사하게, 3-에톡시카보닐-4-피페리돈 하이드로클로라이드 및 메탄설포닐 클로라이드로부터 4-하이드록시-1-메탄설포닐-1,2,5,6-테트라하이드로-피리딘-3-카복실산 에틸 에스테르(mp 87-88℃, MS: 250(MH+))를 수득하였다.
MeOH 150㎖ 중의 4-하이드록시-1-(나프탈렌-2-설포닐)-1,2,5,6-테트라하이드로-피리딘-3-카복실산 에틸 에스테르 28.9g(80mmol)의 현탁액을 실온으로 냉각시키고 NaBH43.03g(80mmol)으로 여러번에 나누어 처리하였다. 3시간 후, AcOH를 사용하여 반응을 pH 4로 조정하고, 증발시키고 수성 포화 NaHCO3/EtOAc으로 처리하였다(3회). 유기상을 (Na2SO4로) 건조시키고 증발시켜 (3RS,4RS)- 및 (3RS,4SR)-4-하이드록시-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피페리딘-3-카복실산 에틸 에스테르의 1:1 혼합물(MS: 364(MH+))을 29.3g(정량적임) 수득하였다.
유사하게, 4-하이드록시-1-메탄설포닐-1,2,5,6-테트라하이드로-피리딘-3-카복실산 에틸 에스테르로부터 (3RS,4RS)- 및 (3RS,4SR)-4-하이드록시-1-메탄설포닐-피페리딘-3-카복실산 에틸 에스테르의 1:1 혼합물을 수득하고, 이를 다음 단계에 즉시 사용하였다.
CH2Cl2400㎖ 중의 (3RS,4RS)- 및 (3RS,4SR)-4-하이드록시-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피페리딘-3-카복실산 에틸 에스테르의 1:1 혼합물 23.8g(65mmol)을 0℃에서 메탄설포닐 클로라이드 5.56㎖(71.5mmol), 피리딘 7.85㎖(97.5mmol) 및 DMAP 7.94g(65mmol)으로 처리하였다. 반응물을 실온에서 24시간 동안 교반하고 수성 1N HCl/Et2O 사이로 분배시켰다(3회). 유기상을 10% NaCl 수용액으로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 증발시켜 (3RS,4RS)- 및 (3RS,4SR) 4-메탄설포닐옥시-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피페리딘-3-카복실산 에틸 에스테르의 1:1 혼합물물을 28.75g(정량적임) 수득하였다.
4-메톡시벤질 머캅탄 2.76㎖(17.83mmol)를 DMF 60㎖ 중의 칼륨 t-부틸레이트 1.83g(16.35mmol)의 용액에 실온에서 첨가하고 20분 동안 기계 교반하였다. 이어서, DMF 60㎖ 중의 (3RS,4RS)- 및 (3RS,4SR)-4-메탄설포닐옥시-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피페리딘-3-카복실산 에틸 에스테르의 1:1 혼합물 6.56g(14.86mmol)을 20℃에서 천천히 첨가하였다. 반응물을 실온에서 45분 동안 교반하고, 냉각된 포화 수성 NH4Cl/EtOAc 사이로 분배시켰다(3x300㎖). 유기상을 10% NaCl 수용액으로 세척하고 (Na2SO4로) 건조시키고 증발시켰다. 실리카겔상 플래쉬 크로마토그래피 (톨루엔/CH3CN 97.5:2.5 내지 95:5)하여 (3RS,4RS)- 및 (3RS,4SR)-4-(4-메톡시-벤질설파닐)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피페리딘-3-카복실산 에틸 에스테르의 1:1 혼합물(MS: 500(MH+))을 4.00g(54%) 수득하였다.
유사하게, (3RS,4RS)- 및 (3RS,4SR)-4-하이드록시-1-메탄설포닐-피페리딘-3-카복실산 에틸 에스테르의 1:1 혼합물로부터, (3RS,4RS)- 및 (3RS,4SR)-1-메탄설포닐-4-메탄설포닐옥시-피페리딘-3-카복실산 에틸 에스테르의 1:1 혼합물을 경유하여, (3RS,4RS)- 및 (3RS,4SR)-1-메탄설포닐-4-(4-메톡시-벤질설파닐)-피페리딘-3-카복실산 에틸 에스테르의 1:1 혼합물(MS: 388(MH+))을 수득하였다.
LAH 1.2㎖(1.2mmol, 1M THF 용액)를 THF 10㎖ 중의 500mg(1.2mmol)의 저온 용액(-20℃)에 5분 동안 첨가하였다. 반응물을 20분 동안 교반하고 -78℃로 냉각시키고 10% KHSO4수용액 2㎖ 중의 실리카겔 0.3g/MgSO4·7H2O 0.3g의 현탁액으로 퀸칭하였다. H2O 0.5㎖를 첨가한 후, 현탁액을 실온에서 10분 동안 교반하고 여과하고 THF로 세척하였다. THF를 증발시킨 후, 잔류물을 CH2Cl2에 넣고, Na2SO4로 건조시키고 증발시키고 Et2O/펜탄에 넣어 (3RS,4RS)- 및 (3RS,4SR)-[4-(4-메톡시-벤질설파닐)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피페리딘-3-일]-메탄올의 1:1 혼합물(MS: 458(MH+))을 430mg(94%) 수득하였다.
유사하게, (3RS,4RS)- 및 (3RS,4SR)-1-메탄설포닐-4-(4-메톡시-벤질설파닐)-피페리딘-3-카복실산 에틸 에스테르의 1:1 혼합물로부터 (3RS,4RS)- 및 3RS,4SR)-[1-메탄설포닐-4-(4-메톡시-벤질설파닐)-피페리딘-3-일]-메탄올의 1:1 혼합물(MS: 345(M))을 수득하였다.
(3RS,4RS)- 및 (3RS,4SR)-[4-(4-메톡시-벤질설파닐)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피페리딘-3-일]-메탄올 150mg(0.3mmol) 및 벤질브로마이드 0.039㎖(0.33mmol)을 DMF 15㎖에 용해시키고 0℃로 냉각시킨 다음, 55% NaH 14.4mg(0.33mmol) 및 촉매량의 NaI로 처리하였다. 반응물을 밤새 승온시키고 NH4Cl 포화용액/EtOAc로 3회 처리하였다(3회). 유기상을 10% NaCl 용액으로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 증발시켰다. 실리카겔상 크로마토그래피(톨루엔/CH3CN 98:2)하여 (3SR,4RS)-3-벤질옥시메틸-4-(4-메톡시-벤질설파닐)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피페리딘(1H-NMR, NOE로 확인됨)(MS: 548(MH+)) 90mg(20%), (3SR,4SR)-3-벤질옥시메틸-4-(4-메톡시-벤질설파닐)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피페리딘(1H-NMR, NOE로 확인됨)(MS: 548(MH+)) 77mg(19%) 및 2개의 부분입체 이성질체의 1:1 혼합물을 110mg(24%) 수득하였다.
유사하게:
(3RS,4RS)- 및 (3RS,4SR)-[1-메탄설포닐-4-(4-메톡시-벤질설파닐)-피페리딘-3-일]-메탄올의 1:1 혼합물로부터 (3RS,4RS)-3-벤질옥시메틸-1-메탄설포닐-4-(4-메톡시-벤질설파닐)-피페리딘(MS: 435(M)) 및 (3RS,4SR)-3-벤질옥시메틸-1-메탄설포닐-4-(4-메톡시-벤질설파닐)-피페리딘(MS: 435(M))을 수득하였다.
방법 1: (3SR,4RS)-3-벤질옥시메틸-4-(4-메톡시-벤질설파닐)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피페리딘 84mg(0.153mmol)을 TFA 2㎖에 용해시키고 0℃에서 트리에틸실란 0.244㎖(1.53mmol)로 처리하였다. 0℃에서 2시간 및 실온에서 18시간 후, 혼합물을 증발시키고 Et2O/펜탄으로 침전시켜 정제하여 (3RS,4RS)-3-벤질옥시메틸-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피페리딘-4-티올(MS: 427(M))을 40mg(61%) 수득하였다.
유사하게:
(3SR,4SR)-3-벤질옥시메틸-4-(4-메톡시-벤질설파닐)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피페리딘으로부터 (3SR,4SR)-3-벤질옥시메틸-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피페리딘-4-티올(MS: 428(MH+))을 수득하였다.
(3RS,4RS)-3-벤질옥시메틸-1-메탄설포닐-4-(4-메톡시-벤질설파닐)-피페리딘으로부터 (3RS,4RS)-3-벤질옥시메틸-1-메탄설포닐-피페리딘-4-티올(MS: 316(MH+))을 수득하였다.
(3RS,4SR)-3-벤질옥시메틸-1-메탄설포닐-4-(4-메톡시-벤질설파닐)-피페리딘으로부터 (3RS,4SR)-3-벤질옥시메틸-1-메탄설포닐-피페리딘-4-티올(MS: 316(MH+))을 수득하였다.
실시예 20: t-티올의 합성
BOC-Hyp-OH로부터 문헌[Baldwin, Jack E; Field, Robert A.; Lawrence, Christopher C.; Merritt, Kristen D.; Schofield, Christopher J.; Tetrahedron Lett.; 34; 1993; 7489-7492] 및 문헌[Herderwijn, Piet; Claes, Paul J.; Vandehaeghe, Hubert; Can. J. Chem.; 60; 1982; 2903-2907]에 따라 옥소-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-t-부틸 에스테르를 제조하였다.
THF 1.5ℓ 중의 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드 227.6g(777mmol, 4당량) 및 37g(777mmol, 광유 중의 50% NaH, 4당량)을 50℃에서 4시간 동안 교반하여 미리 제조한 메틸렌트리페닐 포스포란의 용액에 300㎖중의 (2S)-4-옥소-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-t-부틸 에스테르 44.5g(194mmol, 1당량)을 30분 동안 실온에서 첨가하였다. 상기 현탁액을 50℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 현탁액을 5% NaHCO3용액에 첨가하고 에테르로 세척한 다음, 유기상을 산성화시키고 EtOAc로 추출한 다음, 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 증발시켰다. 백색 고체로서 (2S)-4-메틸렌-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-t-부틸 에스테르를 32.1g(72%) 단리하였다.
THF 80㎖ 중의 (2S)-4-메틸렌-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-t-부틸 에스테르 14.7g(64.7mmol)에 N-메틸모르폴린 7.13㎖(64.7mmol, 1.0당량) 및 이소부틸클로로 포메이트 8.5㎖(64.0mmol, 1.0당량)를 -5℃에서 첨가하고 상기 용액을 상기 온도에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 물 30㎖ 중의 NaBH43.7g(97.8mmol, 1.5당량)의 현탁액에 0℃에서 25분 동안 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고 실온에서 밤새 교반하였다. 에테르를 첨가하고 층을 분리하고 무기층을 에테르 및 CH2Cl2로 추출하고, 유기층을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 여과 및 증발시켜, 연갈색 오일로서 (2S)-2-하이드록시메틸-4-메틸렌-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르(MS: 182(M-CH2OH))를 9.3g(68%) 수득하였다.
THF 950㎖ 중의 (2S)-2-하이드록시메틸-4-메틸렌-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르 9.6g(45mmol) 및 2,4,5-트리플루오로벤질 브로마이드 25g(112.5mmol, 2.5당량)에 NaH 3.2g(73.1mmol, 광유중 50%, 1.6당량)을 30분 동안 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 밤새 실온으로 승온시키고 NH4Cl 포화 수용액 및 EtOAc의 저온 혼합물에 첨가하고 상을 분리한 후, 무기상을 EtOAc로 추출하고 조합된 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨 다음, 여과 및 증발시켰다. 조생성물을 용리액으로서 헥산/EtOAc 4:1을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피하여 황색 오일로서 (2S)-4-메틸렌-2-(2,4,5-트리플루오로-벤질옥시메틸)-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르(MS: 358(MH+))를 5.4g(34%) 수득하고, 출발물질로서 1.7g(13%)을 회수하였다.
CH2Cl2160㎖ 중의 (2S)-4-메틸렌-2-(2,4,5-트리플루오로-벤질옥시메틸)-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르 3.7g(10.4mmol)에 3-클로로퍼옥시벤조산 5.1g(20.8mmol, 2당량)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, Na2S2O3용액을 첨가하고 반응물을 1.5시간 동안 교반하였다. 상을 분리하고 무기상을 에테르로 추출하였다. 유기상을 1M NaOH 및 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과 및 증발시켜 (3R,6S)- 및 (3S,6S)-6-(2,4,5-트리플루오로-벤질옥시메틸)-1-옥사-5-아자-스파이로[2.4]헵탄-5-카복실산 t-부틸의 혼합물(MS: 374(MH+)) 3.9g을 조생성물로서 수득하였다.
(3R,6S)- 및 (3S,6S)-6-(2,4,5-트리플루오로-벤질옥시메틸)-1-옥사-5-아자-스파이로[2.4]헵탄-5-카복실산 t-부틸의 조질의 혼합물 3.9g(10.4mmol)을 EtOH 20㎖에 용해시키고 H2O 2㎖ 중의 칼륨 로다나이드 2.07g(20.8mmol, 2당량)으로 16시간 동안 실온에서 처리하였다. 상기 혼합물을 농축시키고 EtOAc에 재용해시킨 다음, 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 여과 및 증발시켰다. 상기 조질의 물질을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (3R,6S)- 및 (3S,6S)-6-(2,4,5-트리플루오로-벤질옥시메틸)-1-티아-5-아자-스파이로[2.4]헵탄-5-카복실산 t-부틸 에스테르의 혼합물(5:1)(MS: 390(MH+))을 1.84g(45%, 2단계) 수득하였다.
THF 3㎖ 중의 70mg(0.18mmol)(주요 부분입체 이성질체)에 THF 중의 1M 리튬 트리에틸보로하이드라이드 1.08㎖(1.08mmol, 10당량)를 첨가하였다. 1시간 후, NH4Cl 포화 수용액을 첨가하여 상기 반응을 중단시키고 실온으로 승온시켰다. 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하고 유기상을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 여과 및 농축시켰다.
상기 물질을 트리플루오로 에탄올 5.7㎖ 및 CH2Cl23.8㎖에 용해시키고 트리-n-부틸 포스핀 44.3㎕(0.17mmol) 및 H2O 19㎕로 0℃에서 처리하였다. 상기 용액을 45분 동안 교반하고 농축시킨 후, 헥산/EtOAc 4:1을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일로서 (2S,4R)-4-머캅토-4-메틸-2-(2,4,5-트리플루오로-벤질옥시메틸)-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르(MS: 392(MH+))를 23mg(33%, 2단계) 수득하였다.
유사하게, 소수의 부분입체이성질체로부터 무색 오일로서 (2S,4S)-4-머캅토-4-메틸-2-(2,4,5-트리플루오로-벤질옥시메틸)-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르(MS: 392(MH+))를 제조하였다.
실시예 21.a: S-아세틸 및 벤조일 화합물
피리딘 130㎖ 중의 (2S,4R)-4-머캅토-2-(2,4,5-트리플루오로-벤질옥시메틸)-피롤리딘-1-카복실산 2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-5-일 에스테르 10g(21.96mmol)의 용액을 0℃에서 아세틸 클로라이드 3.12㎖(43.92mmol)로 처리하고 6시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 얼음물에 붓고 Et2O로 추출하였다(3회). 유기상을 1N HCl 수용액 및 10% NaCl 수용액으로 세척하고 (Na2SO4로) 건조 및 증발시켰다. 실리카겔상 플래쉬 크로마토그래피(CH2Cl2/Et2O 99.5:0.5 내지 98:2)하여 (2S,4R)-4-아세틸설파닐-2-(2,4,5-트리플루오로-벤질옥시메틸)-피롤리딘-1-카복실산 2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-5-일 에스테르(MS: 498(MH+))를 9.94g(91%) 수득하였다.
유사하게:
(3R,5S)-5-벤질옥시메틸-1-메탄설포닐-피롤리딘-3-티올로부터 티오아세트산(3R,5S)-S-(5-벤질옥시메틸-1-메탄설포닐-피롤리딘-3-일) 에스테르(mp: 79-80℃, MS: 344(MH+))를 수득하고;
(3R,5S)-1-메탄설포닐-5-(2,4,5-트리플루오로-벤질옥시메틸)-피롤리딘-3-티올로부터 티오아세트산 (3R,5S)-S-[1-메탄설포닐-5-(2,4,5-트리플루오로-벤질옥시메틸)-피롤리딘-3-일] 에스테르(MS: 398(MH+))를 수득하고;
(2S,4R)-4-머캅토-2-(2,4,5-트리플루오로-벤질옥시메틸)-피롤리딘-1-카복실산 2-메톡시카보닐-페닐 에스테르로부터 (2S,4R)-4-아세틸설파닐-2-(2,4,5-트리플루오로-벤질옥시메틸)-피롤리딘-1-카복실산 2-메톡시카보닐-페닐 에스테르(MS: 498(MH+))를 수득하고;
4-머캅토-2-(2,4,5-트리플루오로-벤질옥시메틸)-피롤리딘-1-설폰산 부틸아미드로부터 (3R,5S)-티오아세트산 S-[1-부틸설파모일-5-(2,4,5-트리플루오로-벤질옥시메틸)-피롤리딘-3-일]에스테르(MS: 455(MH+))를 수득하고;
(2S,4R)-1-[4-머캅토-2-(2,4,5-트리플루오로-벤질옥시메틸)-피롤리딘-1-일]-3-메틸-부탄-1-온으로부터 (5S,3R)-티오아세트산 S-[1-(3-메틸-부티릴)-5-(2,4,5-트리플루오로-벤질옥시메틸)-피롤리딘-3-일] 에스테르(MS: 404(MH+))를 수득하고;
(2S,4R)-4-머캅토-2-(2,4,5-트리플루오로-벤질옥시메틸)-피롤리딘-1-카복실산 2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-5-일 에스테르 및 벤조일 클로라이드로부터 (2S,4R)-4-벤조일설파닐-2-(2,4,5-트리플루오로-벤질옥시메틸)-피롤리딘-1-카복실산 2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-5-일(MS: 560(MH+))을 수득하였다.
실시예 21.b: S-아세틸 화합물 및 벤조일 화합물
CH2Cl215㎖ 중의 (2S,4R)-2-[(2,5-디플루오로-벤질아미노)-메틸]-4-트리틸설파닐-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르 534.1mg(0.889mmol)을 iPr2NEt 180㎕(1.08mmol, 1.27당량) 및 아세틸클로라이드 80㎕(1.08mmol, 1.2당량)로 0℃에서 처리하였다. 4-(N-벤질-N-메틸아미노)피리딘(중합체에 지지됨) 70mg(0.11mmol, 0.12당량)을 첨가하고 혼합물을 1시간 동안 진탕시킨 다음, 폴리스티렌-디비닐벤젠-지지된 트리스(2-아미노에틸)아민 220㎎(2.0mmol/g, 0.44mmol)(문헌[Polyer-Supported Quenching Reagents for Parallel Purificaion. Booth, R. John; Hodges, John C, J. Am. Chem. Soc. (1997), 119(21), 4882-4886]에 따라 합성됨)을 첨가하였다.
1시간 후, TFA 700㎕(8.9mmol, 10당량)를 상기 혼합물에 주의깊게 첨가하고, 1시간 후 TFA 700㎕(8.9mmol, 10당량)를 추가로 첨가한 후, 반응 혼합물을 3시간 동안 진탕시키고 iPr2NEt 3.3㎖(20mmol)로 주의깊게 처리하고, 4-(N-벤질-N-메틸아미노)피리딘(중합체에 지지됨) 70mg(0.11mmol, 0.12당량) 및 n-부틸 클로로 포르메이트 150㎕(1.16mmol, 1.3당량)로 처리하였다. 45분 후에, 상기 혼합물을 여과하고 수지를 충분히 세척하였다. 유기상에 NaHCO3포화용액을 첨가하고 층을 분리한 후, 무기층을 CH2Cl2로 추출하고 유기상을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(EtOAc/헥산 1:3)로 정제하여 연황색 오일로서 [2S,4R]-2-{[아세틸-(2,5-디플루오로-벤질)-아미노]-메틸}-4-트리틸설파닐-피롤리딘-1-카복실산 부틸 에스테르를 330mg(57%, 3단계) 수득하고, 이를 CH2Cl210㎖에 용해시키고 TFA 400㎕(5.2mmol, 10당량) 및 트리이소프로필 실란 1.1㎖(5.2mmol, 10당량)으로 0℃에서 30분 동안 처리하고 실온에서 1시간 동안 처리하였다. 상기 용액을 NaHCO3포화 용액에 첨가하고 무기상을 CH2Cl2로 추출하고 유기상을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시켰다. EtOAc/헥산 1:1을 사용하여 컬럼 크로마토그래피하여 연황색 오일로서 [2S,4R]-2-{[아세틸-(2,5-디플루오로-벤질)-아미노]-메틸]-4-머캅토-피롤리딘-1-카복실산 부틸 에스테르(MS: 401(MH+))를 156.5mg(75%) 수득하였다.
유사하게, (2S,4R)-2-[(2,5-디플루오로-벤질아미노)-메틸]-4-트리틸설파닐-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르 및 벤질 클로로 포르메이트로부터 하기 화학물을 제조하였다:
무색 오일로서 (2S,4R)-2-[[벤질옥시카보닐-(2,5-디플루오로-벤질)-아미노]-메틸]-4-트리틸설파닐-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르(MS: 735(MH+))를 경유하여 무색 오일로서 (2S,4R)-2-[[벤질옥시카보닐-(2,5-디플루오로-벤질)-아미노]-메틸]-4-머캅토-피롤리딘-1-카복실산 부틸 에스테르(MS: 493(MH+))를 수득하였다.
피리딘 3㎖ 중의 [2S,4R]-2-{[(아세틸-(2,5-디플루오로-벤질)-아미노]-메틸}-4-머캅토-피롤리딘-1-카복실산 부틸 에스테르 130mg(0.325mmol)을 0℃에서 아세틸 클로라이드 120㎕(1.68mmol, 5.1당량)로 처리하였다. 생성된 현탁액을 CH2Cl28㎖로 희석시키고 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고 진공에서 농축시킨 다음, 오일을 EtOAc/1M HCl에 재용해시켰다. 무기상을 CH2Cl2로 추출하고 유기상을 1M HCl 및 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시켰다. 상기 조생성물을 용리액으로서 EtOAc/헥산 1:1을 사용하여 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 연황색 오일로서 [2S,4R]-2-{[아세틸-(2,5-디플루오로-벤질)-아미노]-메틸}-4-아세틸설파닐-피롤리딘-1-카복실산 부틸 에스테르(MS: 443(MH+))를 118.2mg(82%) 수득하였다.
유사하게, (2S,4R)-2-{[벤질옥시카보닐-(2,5-디플루오로-벤질)-아미노]-메틸}-4-머캅토-피롤리딘-1-카복실산 부틸 에스테르를 아세틸 클로라이드 또는 벤질 클로라이드와 반응시켜 하기 화합물을 제조하였다:
무색 오일로서 (2S,4R)-4-아세틸설파닐-2-{[벤질옥시카보닐-(2,5-디플루오 로-벤질)-아미노]-메틸}-피롤리딘-1-카복실산 부틸 에스테르(MS: 535(MH+)) 및 무색 오일로서 (2S,4R)-4-벤조일설파닐-2-{[벤질옥시카보닐-(2,5-디플루오로-벤질)-아미노]-메틸}-피롤리딘-1-카복실산 부틸 에스테르(MS: 597(MH+))를 제조하였다.
(2S,4R)-4-아세틸설파닐-2-{[벤질옥시카보닐-(2,5-디플루오로-벤질)-아미노]-메틸}-피롤리딘-1-카복실산 부틸 에스테르 50mg(0.09mmol)를 아세트산 중의 33% HBr 130㎕에 용해시키고 0℃에서 30분 동안 교반하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 에테르로 희석시키고 NaHCO3포화 용액에 주의깊게 부었다. 무기층을 EtOAc로 추출하고 조합된 유기상을 물 및 염수로 세척한 다음, Na2SO4로 건조시키고 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피하여 무색 오일로서 (2S,4R)-4-아세틸설파닐-2-[(2,5-디플루오로-벤질아미노)-메틸]-피롤리딘-1-카복실산 부틸 에스테르 (MS: 401(MH+))를 13mg(35%) 수득하였다.
유사하게, (2S,4R)-4-벤조일설파닐-2-[[벤조일옥시카보닐-(2,5-디플루오로-벤질)-아미노]-메틸]-피롤리딘-1-카복실산 부틸 에스테르로부터 제조하고 하이드로브로마이드로서 단리하여, 연갈색 고체로서 (2S,4R)-4-벤조일설파닐-2-[(2,5-디플루오로-벤질아미노)-메틸]-피롤리딘-1-카복실산 부틸 에스테르 하이드로브로마이드 (MS: 463(MH+))를 제조하였다.
실시예 22a: S-Cys-화합물
(3R,5S)-1-메탄설포닐-5-(2,4,5-트리플루오로-벤질옥시메틸)-피롤리딘-3-티올(100mg, 0.28mmol) 및 Boc-Cys(Npys)-OH(105mg, 0.28mmol)를 아르곤으로 탈기시킨 DMF(순수 3㎖)에 용해시키고 탈기된 0.1M 포스페이트 완충액(pH 6.2, 2㎖)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 아르곤하에서 2시간 동안 자기적으로 교반하였다. 에틸 아세테이트(30㎖) 및 물(20㎖)을 첨가하고 유기상을 물로 세척하고(3x20㎖) 감압하에서 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 상기 오일을 4M HCl/1,4-디옥산(5㎖)에 0.5시간 동안 용해시켰다. 디에틸 에테르(30㎖)를 첨가하고 침전된 생성물을 여과하고 디에틸 에테르로 세척하고 건조시켰다. 분취용 RP-HPLC 정제 후, 목적하는 분획을 풀링(pooling) 및 냉동 건조시켜 (R)-2-아미노-3-[(3R,5S)-1-메탄설포닐-5-(2,4,5-트리플루오로-벤질옥시메틸)-피롤리딘-3-일디설파닐]-프로피온산 TFA 염(148mg)(MS: 473(MH-))을 수득하였다.
유사하게, (3R,5S)-5-벤질옥시메틸-1-메탄설포닐-피롤리딘-3-티올로부터 (R)-2-아미노-3-[(3R,5S)-5-벤질옥시메틸-1-메탄설포닐-피롤리딘-3-일디설파닐]-프로피온산 TFA 염(MS: 419(MH-))을 제조하였다.
실시예 22b: N-아세틸-S-Cys-화합물
(3R,5S)-1-메탄설포닐-5-(2,4,5-트리플루오로-벤질옥시메틸)-피롤리딘-3-티올(100mg, 0.28mmol) 및 Ac-Cys(Npys)-OH(89mg, 0.28mmol)을 아르곤으로 탈기시킨 DMF(순수 2㎖)에 용해시키고 탈기된 0.1M 포스페이트 완충액(pH 6.2, 2㎖)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 아르곤하에서 2시간 동안 자기적으로 교반하였다. 실시예 22a에서 기술한 바와 같이 후처리하여 (R)-2-아세틸아미노-3-[(3R,5S)-1-메탄설포닐-5-(2,4,5-트리플루오로-벤질옥시메틸)-피롤리딘-3-일디설파닐]-프로피온산(135mg)(MS: 515(MH-))을 수득하였다.
유사하게, (3R,5S)-5-벤질옥시메틸-1-메탄설포닐-피롤리딘-3-티올로부터 (R)-2-아세틸아미노-[(3R,5S)-벤질옥시메틸-1-메탄설포닐-피롤리딘-3-일디설파닐]-프로피온산(MS: 463(MH+))을 제조하였다.
실시예 A
종래의 방식으로 하기 성분을 함유하는 정제를 제조할 수 있다:
성분 정제 1개당 함량
화학식 I의 화합물 10.0 - 100.0mg
락토즈 125.0mg
옥수수 전분 75.0mg
활석 4.0mg
마그네슘 스테아레이트 1.0mg
실시예 B
종래의 방식으로 하기 성분을 함유하는 캡슐을 제조할 수 있다:
성분 캡슐 1개당 함량
화학식 I의 화합물 25.0mg
락토즈 150.0mg
옥수수 전분 20.0mg
활석 5.0mg
실시예 C
주사액은 하기 조성을 가질 수 있다:
화학식 I의 화합물 3.0mg
젤라틴 150.0mg
페놀 4.7mg
주사액용 물 1.0㎖까지 추가
실시예 D
화학식 I의 화합물 500mg을 마이글리올(Myglyol) 812 3.5㎖ 및 벤질 알콜 0.08g에 현탁시킨다. 투약 밸브를 포함하는 용기에 상기 현탁액을 충전시킨다. 상기 밸브를 통해 용기에 프레온(Freon) 12 5.0g을 감압하에서 충전시킨다. 프레온을 마이글리올-벤질 알콜 혼합물에 진탕시키면서 용해시킨다. 이러한 분무 용기는 개별적으로 적용될 수 있는 약 100회의 단일 투약량을 수용한다.

Claims (35)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 이의 이량체성 형태, 이의 약학적으로 허용가능한 에스테르 및/또는 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 I
    상기 식에서,
    R1은 수소, 알킬카보닐 또는 아릴카보닐이고;
    R2는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시아노알킬, 하이드록시알킬, 카복시알킬, 알콕시카보닐, 알킬카보닐알킬, 알킬사이클로알킬, 알킬사이클로알킬알킬, 알킬설포닐, 아릴, 아릴알킬, 아릴알콕시알킬, 아릴(알콕시카보닐)알킬, 아릴카바모일, 디아릴알킬, 아릴(카복시알킬)아미드, 아릴아미노, 아릴카보닐, 아릴설포닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬카보닐, 사이클로알킬알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴알킬이거나, YR2가 헤테로사이클릴이거나 R2가 하기 화학식 II의 그룹이며;
    화학식 II
    R3은 알킬, 알킬사이클로알킬, 알킬사이클로알킬알킬, 사이클로알킬, 할로겐알킬, 카복시알킬, 아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 알콕시알킬, 알콕시카보닐알킬, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 아릴알킬(알콕시카보닐)알킬, 아릴카보닐알킬, 아릴옥시알킬, 아릴알케닐, 아릴(알콕시카보닐)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴알킬이고, R3은 X가 SO2인 경우 하이드록시이고;
    R4는 m=1인 경우 수소이거나 m=0인 경우 알킬 또는 수소이며;
    R5는 수소, 알킬, 아릴 또는 카복시알킬이고;
    R6은 수소, 알킬, 아릴, 카복시알킬, 아릴카보닐, 알킬카보닐, 아릴알콕시카보닐 또는 아릴알킬이며;
    R7은 수소, 아릴, 알킬, 아릴알킬, 헤테로사이클릴알킬, 아릴아미노, 알킬(아릴알킬)아미노, 알콕시카보닐알킬, 카복시알킬 또는 알킬티오알킬이고;
    R8은 하이드록시, 알킬, 아릴, 시아노알킬, 알콕시, 아릴알킬, 아릴알콕시, 모노- 또는 디알킬아미노, 아릴아미노, 아릴(알킬)아미노, 시아노알킬아미노, 아릴알킬(알킬)아미노, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로사이클릴이며;
    X는 -S(O)2-, -S(O)2-NH-, -C(O)-, -C(O)NR5- 또는 C(O)O-이고;
    Y는 -CH2-, -O-, -NR6- 또는 -S-이며;
    m 및 p는 독립적으로 0 또는 1이고, n 및 q는 독립적으로 1, 2 또는 3이며, o는 0, 1 또는 2이고, 단 n, o 및 p의 합은 2 내지 3이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 III으로 표시되는 화합물:
    화학식 III
    상기 식에서, R1, R2, R3, R4, X 및 Y는 제 1 항에서 정의된 바와 동일하다.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R1이 수소 또는 알킬카보닐인 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R1이 수소 또는 아세틸인 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R1이 수소인 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R2가 아릴, 아릴알킬, 아릴알콕시알킬, 아릴카바모일, 아릴아미노, 아릴카보닐, 아릴설포닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬카보닐, 사이클로알킬알킬 또는 헤테로아릴알킬인 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R2가 아릴, 아릴알킬, 아릴카바모일, 아릴아미노, 아릴카보닐, 아릴설포닐 또는 헤테로아릴알킬인 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R2가 아릴알킬인 화합물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R2가 2 내지 3개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 페닐알킬인 화합물.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R3이 알킬, 할로겐알킬, 알킬사이클로알킬, 알킬사이클로알킬알킬, 사이클로알킬, 할로겐알킬, 알콕시알킬, 알콕시카보닐알킬, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 아릴알킬(알콕시카보닐)알킬, 아릴카보닐알킬, 아릴옥시알킬, 아릴알케닐, 아릴(알콕시카보닐)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로사이클릴인 화합물.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R3이 알킬, 아릴알킬, 아릴카보닐알킬, 아릴옥시알킬, 알킬사이클로알킬, 알킬사이클로알킬알킬, 사이클로알킬, 헤테로아릴알킬 또는 할로겐알킬인 화합물.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R3이 알킬, 아릴알킬, 아릴, 아릴옥시알킬 또는 할로겐알킬인 화합물.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R4가 수소인 화합물.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    X가 -S(O)2-, -S(O)2-NH-, -C(O)NR5- 또는 C(O)O-인 화합물.
  15. 제 1 항 내지 제 14 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    X가 -S(O)2-, -C(O)NH- 또는 C(O)O-인 화합물.
  16. 제 1 항 내지 제 15 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R5가 수소, 알킬 또는 카복시알킬인 화합물.
  17. 제 1 항 내지 제 16 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R5가 수소인 화합물.
  18. 제 1 항 내지 제 17 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R6이 수소, 알킬 또는 아릴알킬인 화합물.
  19. 제 1 항 내지 제 18 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R6이 수소인 화합물.
  20. 제 1 항 내지 제 19 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R7이 수소 또는 아릴인 화합물.
  21. 제 1 항 내지 제 20 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R8이 수소 또는 알콕시인 화합물.
  22. 제 1 항 내지 제 21 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    Y가 -O-인 화합물.
  23. 제 1 항 내지 제 22 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    Y가 -NH-인 화합물.
  24. 제 1 항 내지 제 23 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R1이 수소 또는 알킬카보닐이고, R2가 2 내지 3개의 할로겐으로 치환된 페닐알킬이고, R3이 알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시알킬 또는 할로겐알킬이고, X가 -SO2-, -CONH- 또는 -C(O)O-이며 Y가 -NH- 또는 -O-인 화합물.
  25. 제 1 항 내지 제 24 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R1이 수소 또는 아세틸이고 R2가 디플루오로벤질 또는 트리플루오로벤질인 화합물.
  26. 하기 화학식 IV의 화합물:
    화학식 IV
    상기 식에서, R1, R2, R3, R4, X 및 Y는 제 1 항 내지 제 25 항 중의 어느 한 항에서 정의된 바와 동일하다.
  27. 제 1 항 내지 제 26 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    하기 화합물 (a) 내지 (z)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물:
    (a) (3R,5S)-5-[(2,5-디플루오로-벤질아미노)-메틸]-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-3-티올;
    (b) (2S,4R)-2-[(2,5-디플루오로-벤질아미노)-메틸]-4-머캅토-피롤리딘-1-카복실산 (2-플루오로-페닐)-아미드;
    (c) (2S,4R)-2-[(2,5-디플루오로-벤질아미노)-메틸]-4-머캅토-피롤리딘-1-카복실산 4-메톡시-페닐 에스테르;
    (d) (2S,4R)-2-[(2,5-디플루오로-벤질아미노)-메틸]-4-머캅토-피롤리딘-1-카복실산 4-플루오로-페닐 에스테르;
    (e) (2S,4R)-2-[(2,5-디플루오로-벤질아미노)-메틸]-4-머캅토-피롤리딘-1-카복실산 이소프로필 에스테르;
    (f) (2S,4R)-2-[(2,5-디플루오로-벤질아미노)-메틸]-4-머캅토-피롤리딘-1-카복실산 나프탈렌-2-일 에스테르;
    (g) (2S,4R)-2-[(2,5-디플루오로-벤질아미노)-메틸]-4-머캅토-피롤리딘-1-카복실산 2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-5-일 에스테르;
    (h) (2S,4R)-2-[(2,5-디플루오로-벤질아미노)-메틸]-4-머캅토-피롤리딘-1-카복실산 부틸 에스테르;
    (i) (2S,4R)-4-머캅토-2-(2,4,5-트리플루오로-벤질옥시메틸)-피롤리딘-1-카복실산 이소프로필 에스테르;
    (j) (2S,4R)-4-머캅토-2-(2,4,5-트리플루오로-벤질옥시메틸)-피롤리딘-1-카복실산 2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-5-일 에스테르;
    (k) (2S,4R)-4-머캅토-2-(2,4,5-트리플루오로-벤질옥시메틸)-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르;
    (l) (2S,4R)-4-머캅토-2-(2,4,5-트리플루오로-벤질옥시메틸)-피롤리딘-1-카복실산 부틸 에스테르;
    (m) (2S,4R)-4-머캅토-2-(2,4,5-트리플루오로-벤질옥시메틸)-피롤리딘-1-카복실산 2-플루오로-페닐 에스테르;
    (n) (2S,4R)-4-머캅토-2-(2,4,5-트리플루오로-벤질옥시메틸)-피롤리딘-1-카복실산 2-메톡시카보닐-페닐 에스테르;
    (o) (2S,4R)-4-머캅토-2-(2,4,5-트리플루오로-벤질옥시메틸)-피롤리딘-1-카복실산 2-브로모-페닐 에스테르;
    (p) (3R,5S)-1-(부탄-1-설포닐)-5-(2,4,5-트리플루오로-벤질옥시메틸)-피롤리딘-3-티올;
    (q) (3R,5S)-1-메탄설포닐-5-(2,4,5-트리플루오로-벤질옥시메틸)-피롤리딘)-3-티올;
    (r) (2S,4R)-4-머캅토-2-(2,4,5-트리플루오로-벤질옥시메틸)-피롤리딘-1-설폰산 벤질아미드;
    (s) 4-머캅토-2-(2,4,5-트리플루오로-벤질옥시메틸)-피롤리딘-1-설폰산 부틸아미드;
    (t) 4-머캅토-2-(2,4,5-트리플루오로-벤질옥시메틸)-피롤리딘-1-설폰산 (2-페녹시-에틸)-아미드;
    (u) 4-머캅토-2-(2,4,5-트리플루오로-벤질옥시메틸)-피롤리딘-1-설폰산 (2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미드;
    (v) 4-머캅토-2-(2,4,5-트리플루오로-벤질옥시메틸)-피롤리딘-1-설폰산 4-플루오로-벤질아미드;
    (w) 4-{[4-머캅토-2-(2,4,5-트리플루오로-벤질옥시메틸)-피롤리딘-1-설포닐아미노]-메틸}-벤조산;
    (x) (2S,4R)-4-아세틸설파닐-2-(2,4,5-트리플루오로-벤질옥시메틸)-피롤리딘-1-카복실산 2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-5-일 에스테르;
    (y) (2S,4R)-4-아세틸설파닐-2-[(2,5-디플루오로-벤질아미노)-메틸]-피롤리딘-1-카복실산 부틸 에스테르; 및
    (z) (2S,4R)-4-아세틸설파닐-2-(2,4,5-트리플루오로-벤질옥시메틸)-피롤리딘-1-카복실산 2-메톡시카보닐-페닐 에스테르.
  28. 제 1 항 내지 제 27 항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유하는 약학 조성물.
  29. 엔도텔린 전환 효소(ECE) 활성에 의해 야기된 질병과 관련되는 질환, 특히 심근허혈, 울혈성 심부전, 부정맥, 고혈압, 폐 고혈압, 천식, 대뇌혈관경련, 거미막밑출혈, 전자간증, 신장병, 죽상경화증, 버거병(Buerger's disease), 다카야스 동맥염(Takayasu's arthritis), 당뇨합병증, 폐암, 전립선암, 위장질환, 내독성 쇼크(endotoxic shock) 및 패혈증의 치료 및 예방; 상처의 치유; 월경, 녹내장, 이식거부, 세포증식억제 및 안과 관련 질병 및 대뇌보호 징조의 조절; 및 기관의 보호를 위한, 제 1 항 내지 제 27 항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물을 포함하는 약제의 제조에서 활성성분으로서 제 1 항 내지 제 27 항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물의 용도.
  30. 심근허혈, 울혈성 심부전, 부정맥, 고혈압, 폐 고혈압, 천식, 대뇌혈관경련, 거미막밑출혈, 전자간증, 신장병, 죽상경화증, 버거병, 다카야스 동맥염, 당뇨합병증, 폐암, 전립선암, 위장질환, 내독성 쇼크 및 패혈증과 관련된 질병의 치료 및 예방; 상처의 치유; 월경, 녹내장, 이식거부, 세포증식억제 및 안과 관련 질병 및 대뇌보호 징조의 조절; 및 기관의 보호를 위한 제 1 항 내지 제 14 항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물의 용도.
  31. 제 1 항 내지 제 27 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    아연 하이드롤라제 활성과 관련된 질병, 특히 심근허혈, 울혈성 심부전, 부정맥, 고혈압, 폐 고혈압, 천식, 대뇌혈관경련, 거미막밑출혈, 전자간증, 신장병, 죽상경화증, 버거병, 다카야스 동맥염, 당뇨합병증, 폐암, 전립선암, 위장질환, 내독성 쇼크 및 패혈증의 치료; 상처의 치유; 월경, 녹내장, 이식거부, 세포증식억제 및 안과 관련 질병 및 대뇌보호 징조의 조절; 및 기관의 보호에서 치료학적 활성물질로서 사용하기 위한 화합물.
  32. 인간 또는 동물에게 제 1 항 내지 제 27 항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 심근허혈, 울혈성 심부전, 부정맥, 고혈압, 폐 고혈압, 천식, 대뇌혈관경련, 거미막밑출혈, 전자간증, 신장병, 죽상경화증, 버거병, 다카야스 동맥염, 당뇨합병증, 폐암, 전립선암, 위장질환, 내독성 쇼크 및 패혈증의 치료학적 및/또는 예방학적 치료; 상처의 치유; 월경, 녹내장, 이식거부, 세포증식억제 및 안과 관련 질병 및 대뇌보호 징조의 조절; 및 기관의 보호를 위한 방법.
  33. (a) 하기 화학식 V의 화합물을 R2-할로게나이드와 반응시켜 -OR2그룹을 도입시키거나 (b) 하기 화학식 V의 화합물을 메실화시킨 다음, HR6N-R2, HSR2또는 HN-헤테로사이클과 반응시켜 -NR6-R2또는 -SR2그룹 또는 -N-헤테로사이클을 도입시키고;
    이어서, 임의적으로 R3-X 그룹을 상이한 것으로 전환시키고/시키거나 탈보호시키고/시키거나 티올을 유리시키는 것을 포함하는,
    제 1 항 내지 제 27 항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물의 제조방법:
    화학식 V
    상기 식에서,
    R1, R3, R4, X, Y, m, n, o, p 및 q는 제 1 항에서 정의된 바와 동일하고,
    A는 HS-보호그룹이다.
  34. 제 33 항에 따르는 방법에 의해 제조된 화합물.
  35. 전술한 발명.
KR1020037000790A 2000-07-19 2001-07-10 메탈로프로테아제 억제제로서의 피롤리딘 유도체 KR100613196B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP00114949 2000-07-19
EP00114949.1 2000-07-19
PCT/EP2001/007951 WO2002008185A1 (en) 2000-07-19 2001-07-10 Pyrrolidine derivatives as metalloprotease inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20030024792A true KR20030024792A (ko) 2003-03-26
KR100613196B1 KR100613196B1 (ko) 2006-08-18

Family

ID=8169226

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020037000790A KR100613196B1 (ko) 2000-07-19 2001-07-10 메탈로프로테아제 억제제로서의 피롤리딘 유도체

Country Status (15)

Country Link
US (3) US20020040146A1 (ko)
EP (1) EP1303486A1 (ko)
JP (1) JP3983663B2 (ko)
KR (1) KR100613196B1 (ko)
CN (1) CN100406439C (ko)
AR (1) AR037990A1 (ko)
AU (2) AU7847901A (ko)
BR (1) BR0112655A (ko)
CA (1) CA2415740A1 (ko)
MX (1) MXPA03000368A (ko)
PA (1) PA8522301A1 (ko)
PE (1) PE20020333A1 (ko)
UY (1) UY26846A1 (ko)
WO (1) WO2002008185A1 (ko)
ZA (1) ZA200300170B (ko)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU7847901A (en) * 2000-07-19 2002-02-05 Hoffmann La Roche Pyrrolidine derivatives as metalloprotease inhibitors
US7405234B2 (en) * 2002-05-17 2008-07-29 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic modulators of androgen receptor function
MXPA05003715A (es) 2002-10-07 2005-09-30 Univ California Modulacion de ansiedad a traves de bloqueo de hidrolisis de anandamida.
US7388027B2 (en) * 2004-03-04 2008-06-17 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic compounds as modulators of androgen receptor function and method
CN101376656A (zh) * 2007-08-30 2009-03-04 山东轩竹医药科技有限公司 培南衍生物
EP2234608A2 (en) 2007-12-11 2010-10-06 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Metalloenzyme inhibitors using metal binding moieties in combination with targeting moieties
WO2010028051A2 (en) * 2008-09-03 2010-03-11 Florida State University Research Foundation, Inc. Substituted heterocyclic mercaptosulfonamide metalloprotease inhibitors
EP3316877B1 (en) 2015-07-02 2019-10-30 Horizon Orphan LLC Ado-resistant cysteamine analogs and uses thereof
EP3740466B1 (en) * 2018-01-17 2024-03-06 Migal Galilee Research Institute Ltd. New methionine metabolic pathway inhibitors
CN111825582B (zh) * 2020-08-12 2022-04-08 江西理工大学 一种以芳基磺酰氯为硫源合成β-硫代羰基化合物的方法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3579888D1 (de) * 1984-11-08 1990-10-31 Sumitomo Pharma Carbapenemverbindungen und deren herstellung.
US4925838A (en) * 1988-03-18 1990-05-15 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. 3-pyrrolidinylthio-1-azabicyclo[3.2.0]-hept-2-ene-2-carboxylic acid compounds
US5317016A (en) * 1991-08-20 1994-05-31 Shionogi Seiyaku Kabushiki Kaisha Pyrrolidylthiocarbapenem derivative
GB9301276D0 (en) * 1993-01-22 1993-03-17 Fujisawa Pharmaceutical Co Bicyclic compounds and their preparation
CA2184101C (en) * 1994-02-25 2005-11-22 Susumu Nakagawa Carbapenem derivatives
HUP9902316A3 (en) * 1996-02-13 2001-12-28 Abbott Lab 4-(benzo-1,3-dioxolyl)-pyrrolidine-3-carboxylic acid derivatives as endothelin antagonists and pharmaceutical compositions containing them
WO1998008815A1 (en) * 1996-08-28 1998-03-05 The Procter & Gamble Company Substituted cyclic amine metalloprotease inhibitors
BR9712792A (pt) * 1996-08-28 1999-12-14 Procter & Gamble Inibidores de metaloprotease bidentada.
BR0112580A (pt) * 2000-07-19 2003-06-17 Hoffmann La Roche Compostos, composições farmacêuticas que contêm os mesmos, utilização desses compostos, processo para tratamento terapêutico e/ou profilático e processo para a preparação desses compostos
AU7847901A (en) * 2000-07-19 2002-02-05 Hoffmann La Roche Pyrrolidine derivatives as metalloprotease inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
ZA200300170B (en) 2004-04-07
UY26846A1 (es) 2002-01-31
US6790860B2 (en) 2004-09-14
MXPA03000368A (es) 2004-09-13
US20040242672A1 (en) 2004-12-02
AU2001278479B2 (en) 2007-06-21
KR100613196B1 (ko) 2006-08-18
AU7847901A (en) 2002-02-05
JP2004504379A (ja) 2004-02-12
WO2002008185A1 (en) 2002-01-31
US7189756B2 (en) 2007-03-13
BR0112655A (pt) 2003-06-24
CN100406439C (zh) 2008-07-30
US20020040146A1 (en) 2002-04-04
PA8522301A1 (es) 2002-11-18
PE20020333A1 (es) 2002-05-10
CN1443164A (zh) 2003-09-17
CA2415740A1 (en) 2002-01-31
EP1303486A1 (en) 2003-04-23
JP3983663B2 (ja) 2007-09-26
AR037990A1 (es) 2004-12-22
US20030199569A1 (en) 2003-10-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100568841B1 (ko) 엔도텔린-전환 효소의 억제제로서의 피롤리딘 유도체
KR100613196B1 (ko) 메탈로프로테아제 억제제로서의 피롤리딘 유도체
AU2001278479A1 (en) Pyrrolidine derivatives as metalloprotease inhibitors
EP2814822B1 (en) Novel pyrrolidine derivatives
KR100580056B1 (ko) 메탈로프로테아제 억제제로서 사용하기 위한피롤리딘-2-카복실산 하이드라지드 유도체
KR100551853B1 (ko) 피리미딘 유도체

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
AMND Amendment
E902 Notification of reason for refusal
AMND Amendment
E601 Decision to refuse application
AMND Amendment
J201 Request for trial against refusal decision
E902 Notification of reason for refusal
B701 Decision to grant
GRNT Written decision to grant
LAPS Lapse due to unpaid annual fee