KR20030021857A - 아미노산 음이온-제2구리 착물을 포함하는 항암제 및 이의제조방법 - Google Patents
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Abstract
아미노산 음이온-구리(II) 착물을 포함하는 항암제 및 이의 제조 방법이 개시되어 있다. 이러한 착물은 구리(II)염을 물에 용해시켜 제1 수용액을 제조하고, 아미노산을 물에 용해시켜 제2 수용액을 제조한 후, 이들 제1 및 제2 수용액을 혼합하고, 얻어지는 혼합액의 pH를 약알칼리성으로 조절하는 단계를 통하여 제조된다. 이 때, 아미노산음이온은 각각 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파라긴산, 시스테인, 글루타민, 글루타민산, 글라이신, 히스티딘, 이소루이신, 루이신, 라이신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신, 발린 이었다. 아미노산 음이온-구리(II)의 1:1 착물이 백혈병, 후두암, 자궁경부암 등과 같은 암에 대하여 항암제로의 효과가 있음을 확인하였다.
Description
본 발명은 아미노산 음이온-구리(II) 1:1 착물을 포함하는 항암제 및 이의 제조 방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 백혈병, 후두암, 자궁 경부암, 간암 등과 같은 암에 대한 치료 효과가 기대되는 아미노산 음이온-구리(II) 1:1 착물을 포함하는 항암제 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
종래, 시스-플라티늄(cys-platinum)을 위시하여 아주 많은 종류의 항암제가알려져 있다. 특히, 레나 알. 아주아라(Lena R. Azuara) 등은 미국 특허 제 5,107,005호에서 페닐레이트 피난스롤린(phenylate phenathrolines) 으로 부터 새로운 아미노산 음이온-구리-페닐레이트 피난스롤린 착물을 합성하여 항암제로서의 효과를 제시하였다. 그러나, 그들은 페닐레이트 피난스롤린을 포함하지 않는 아미노산 음이온-구리(II) 착물만으로도 우수한 항암 효과가 나타남을 알지 못하였고, 지금까지 그러한 사실이 전혀 알려져 있지 않다.
본 발명자 등은 국내 특허 출원 번호 제 99-4886호에 아미노산 음이온-구리(II) 착물이 대장균과 같은 박테리아에 대해 살균성이 있고 또한, 이 물질은 동물 및 인간에게 독성을 거의 나타내지 않음을 제시한 바 있다.
본 발명의 목적은 상기한 아미노산 음이온-구리(II) 1:1 착물을 이용하는 것에 의해, 매우 저가이면서 일반적인 항암제의 사용할 때에 나타나는 부작용이 적으면서 여러 암세포에 대한 항암 효과를 갖는 아미노산 음이온-구리(II) 1:1 착물을 포함하는 항암제를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기한 아미노산 음이온-구리(II) 1:1 착물을 포함하는 항암제의 제조 방법을 제공하는 것이다.
도 1a 내지 1t는 각종 아미노산 음이온-구리(II) 착물에 대하여 UV-가시광선 스펙트로메터로 측정한 흡광 곡선을 나타낸다.
도 2는 대조군으로서 매체만을 사용한 경우와 1 x 10-4M 농도의 아미노산 음이온-구리(II) 1:1 착물을 사용하여 배양한 셀 라인으로부터 DNA를 아가로스 겔 전기영동 시험한 결과를 나타내는 사진이다.
상기와 같은 목적을 실현하기 위해서, 본 발명에서는 아미노산 음이온-구리(II)의 1:1 착물을 포함하는 항암제를 제공한다.
상기한 항암제는 특히 백혈병, 자궁경부암, 후두암, 간암 등과 같은 암에 대하여 항암 효과를 갖는 것이다.
상기한 본 발명의 다른 목적은
구리(II)염을 물에 용해시켜 제1 수용액을 제조하는 단계;
아미노산을 물에 용해시켜 제2 수용액을 제조하는 단계;
상기 제1 및 제2 수용액을 혼합하는 단계; 및
얻어지는 혼합액의 pH를 약알칼리성으로 조절하는 단계를 통하여 제조되는아미노산 음이온-구리(II)의 1:1 착물을 포함하는 항암제의 제조 방법에 의해 달성된다.
본 발명에서는 20여 종의 아미노산을 이용하는 것에 의해 저독성 암치료제를 저가로 제조하여 다수의 암에 대하여 항암 효과를 갖는 치료제를 제조하게 된 것이다.
이하, 본 발명을 구체적인 실시예 및 각종 실험예를 첨부된 도면을 참고로 하여 더욱 상세히 설명하기로 한다.
본 발명에서는 아미노산 음이온-구리(II) 착물을 다음의 방법으로 합성하였다. 이 때, 아미노산 음이온으로서는 알라닌(Alanine, Ala), 아르기닌(Arginine, Arg), 아스파라긴(Asparagin, Asn), 아스파라긴산(Aspartic acid, Asp), 시스테인(Cystein, Cys), 글루타민(Glutamine, Gin), 글루타민산(Glutamic acid, Glu), 글라이신(Glysine, Gly), 히스티딘(Histidine, His), 이소루이신(Isoleucine, Ile), 루이신(Leucine, Leu), 라이신(Lysine, Lys), 메티오닌(Methionine, Met), 페닐알라닌(Phenylalanine, Phe), 프롤린(Proline, Pro),세린(Serine, Ser), 트레오닌(Threonine, Thr), 트립토판(Tryptophane, Trp), 티로신(Tyrosine, Tyr), 발린(Valine, Val) 등과 같은 아미노산으로부터의 것이 각각 가능하다. 그리고, 구리(II)의 제공원으로서는 황산구리, 질산구리, 염화구리 등 어떤 것을 택하여도 무방하다.
<실시예 1>
구리(II)의 제공원으로서 황산구리를 택하여 사용하였다. 하나의 비이커에 황산구리 0.05 mol을 취하여 100 ml 증류수에 녹인 수용액을 준비하였다. 또 다른 비이커에 알라닌 0.05 mol을 취하여 100 ml 증류수에 녹인 수용액을 준비하였다. 다음으로, 자석 젓개로 계속 교반하면서 황산구리 수용액에 아미노산 수용액을 서서히 첨가한 후, 수 분간 방치하였다. 끝으로, 암모니아수를 이용하여 두 용액이 섞인 수용액의 pH를 7.5 정도의 약한 알칼리성으로 하였다. 이 때, 얻어지는 수용액이 뿌연 상태가 전혀 없는 투명한 청색으로 되었다면, 알라닌 음이온-구리(II) 1:1 착물 수용액이 완성된 것으로 판단하였다.
다음으로, 다른 19종의 아미노산인 아르기닌, 아스파라긴, 아스파라긴산, 시스테인, 글루타민, 글루타민산, 글라이신, 히스티딘, 이소루이신, 루이신, 라이신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신, 발린에 대해서도 각각 동일한 절차에 따라 합성을 시행하여 아미노산 음이온-구리(II) 1:1 착물 수용액을 얻었다. 도 1a 내지 1t에 UV-가시광선 스펙트로메터(UV-visible Spectrophotometer)로 이들 착물에 대한 흡광 곡선을 측정하여 나타내었다. 도 1a는 알라닌 음이온-구리(II) 1:1 착물에 대한 것이고, 도 1b는 아르기닌 음이온-구리(II) 1:1 착물에 대한 것이고, 도 1c는 아스파라긴 음이온-구리(II) 1:1 착물에 대한 것이고, 도 1d는 아스파라긴산 음이온-구리(II) 1:1 착물에 대한 것이고, 도 1e는 시스테인 음이온-구리(II) 1:1 착물에 대한 것이고, 도 1f는 글루타민 음이온-구리(II) 1:1 착물에 대한 것이고, 도 1g는 글루타민산 음이온-구리(II) 1:1 착물에 대한 것이고, 도 1h는 글라이신 음이온-구리(II) 1:1 착물에 대한 것이고, 도 1i는 히스티딘 음이온-구리(II) 1:1 착물에 대한 것이고, 도 1j는 이소루이신 음이온-구리(II) 1:1 착물에 대한 것이고, 도 1k는 루이신 음이온-구리(II) 1:1 착물에 대한 것이고, 도 1l은 라이신 음이온-구리(II) 1:1 착물에 대한 것이고, 도 1m은 메티오닌 음이온-구리(II) 1:1 착물에 대한 것이고, 도 1n은 페닐알라닌 음이온-구리(II) 1:1 착물에 대한 것이고, 도 1o는 프롤린 음이온-구리(II) 1:1 착물에 대한 것이고, 도 1p는 세린 음이온-구리(II) 1:1 착물에 대한 것이고, 도 1q는 트레오닌 음이온-구리(II) 1:1 착물에 대한 것이고, 도 1r은 트립토판 음이온-구리(II) 1:1 착물에 대한 것이고, 도 1s는 티로신 음이온-구리(II) 1:1 착물에 대한 것이고, 도 1t는 발린 음이온-구리(II) 1:1 착물에 대한 것이다.
도 1a 내지 1t를 살펴보면, 모든 아미노산 제공원에 대하여 610nm 근처에서 전형적인 구리(II) 1:1 착물의 흡수 피크가 나타남을 확인할 수 있다.
상기와 같이 합성한 아미노산 음이온-구리(II) 1:1 착물은 건조시켜 분말로 만들어 제제로서 사용할 수도 있다. 그러나, 경구투여 혹은 주사제로 활용할 경우 수용액으로 사용하는 것이 편리하므로 상기에서 합성한 수용액 상태로 그대로 효능 실험에 사용하였다. 이때, 수용액에 부산물로 들어있는 미량의 황산암모늄은 독성이나, 암세포에 대한 영향을 나타내지 않는 물질이다.
<실험예 1>
아미노산 음이온-구리(II) 1:1 착물의 독성 실험
아미노산의 종류를 각각 다르게 합성한 20 종의 아미노산음이온-구리(II) 1:1 착물의 급성 독성을 조사하기 위하여 SD 계통의 랫트 암수 각각 5마리씩 2000mg/kg의 용량으로 1회 경구투여한 후 14일 간의 사망률, 일반증상, 체중변화 및 해부학적 소견을 관찰하였다. 이와같이 시험한 결과는 다음과 같다.
(1)시험기간 중 시험물질의 투여에 기인된 사망동물은 암수 모든 군에서 관찰되지 않았다.
(2)암수의 모든 시험군에서 관찰기간 동안 어떠한 증상도 나타나지 않았다.
(3)체중변화의 경우 암수의 모든 시험군에서 정상적인 체중증가를 나타내었다.
(4)해부학적 소견에서도 암수의 모든 시험군에서 어떠한 이상소견도 관찰되지 않았다.
이상의 결과로 보아, 20종의 아미노산 음이온-구리(II) 1:1 착물은 암수 랫트에 대하여 어떠한 독성 소견도 유발하지 않았고, 따라서 경구투여에 의한 LD50값은 암수 모두에 대해 2000mg/kg 이상인 것으로 확인되었다.
<실험예 2>
아미노산 음이온-구리(II) 1:1 착물의 암세포에 대한 항암성 실험
아미노산 음이온-구리(II) 1:1 착물의 암세포에 대한 활성 실험을 수행하기 위하여 HeLa 세포주 (자궁 경부암), HEp-2 세포주 (후두암), HL-60 세포주 (백혈병), 및 SNU475 (간암)의 4종의 암세포주를 사용하였다. HeLa 세포와 HEp-2 세포는 10% 소 태아 혈청(fetal bovine serum)이 함유된 DMEM 배양액에서 배양하였으며 HL-60 세포와 SNU475 세포는 10% 소 태아 혈청이 함유된 RPMI1640 배양액을 이용하여 36℃, 5% CO2배양기에서 배양하였다.
배양된 세포를 96 웰 미세플레이트(96 well microplate)에 1 X 105개로 분주하고 2배 계단 희석된 항암제(아미노산음이온-구리(II) 1:1 착물 20종)를 각각 처치하여 24시간 배양한 뒤 Premix WST1 셀 증식 검사 시스템(cell proliferation assay system; Takara, Osaka, Japan)을 사용하여 세포의 성장 및 독성 효과를 측정하였다. WST1은 테트라졸리움 소디움(tetrazolium sodium)의 한 타입으로 살아있는 세포의 석시네이트-테트라졸리움 환원 효소(succinate-tetrazolium reductase)에 의해 어두운 적색 포마잔(dark red formazan)이 형성되며, 포마잔은 400-470 nm에서 최대의 흡광도를 가진다. WST1을 세포 배양액에 첨가하고 2시간동안 반응시킨 뒤 450 nm의 파장에서 흡광도를 측정하였다. 그 결과는 표 1에서 4에 암세포 종에 따라 나타내었다.
몰농도종류 | 450nm에서의 흡광도(OD) | ||||
대조군 | 3x10-7 | 5x10-6 | 4x10-5 | 6x10-4 | |
Cu-AlaCu-ArgCu-AsnCu-AspCu-CysCu-GinCu-GluCu-GlyCu-HisCu-IleCu-LeuCu-LysCu-MetCu-PheCu-ProCu-SerCu-ThrCu-TrpCu-TyrCu-Val | 2.082.082.082.082.082.082.082.082.082.082.082.082.082.082.082.082.082.082.082.08 | 2.031.982.002.042.012.022.011.842.022.062.031.972.042.022.032.011.962.011.852.02 | 1.331.341.331.321.321.331.351.331.331.331.331.341.321.331.361.321.331.331.331.33 | 0.270.270.260.270.270.270.270.210.270.270.270.270.270.270.270.270.270.270.270.27 | 00000000000000000000 |
몰농도종류 | 450nm에서의 흡광도(OD) | ||||
대조군 | 3x10-7 | 5x10-6 | 4x10-5 | 6x10-4 | |
Cu-AlaCu-ArgCu-AsnCu-AspCu-CysCu-GinCu-GluCu-GlyCu-HisCu-IleCu-LeuCu-LysCu-MetCu-PheCu-ProCu-SerCu-ThrCu-TrpCu-TyrCu-Val | 1.231.231.231.231.231.231.231.231.231.231.231.231.231.231.231.231.231.231.231.23 | 1.201.181.211.091.071.201.141.221.171.081.121.161.071.130.681.021.191.121.201.15 | 0.490.450.480.520.420.460.430.900.470.460.480.490.450.470.440.610.460.490.440.45 | 0.280.260.280.290.230.240.240.880.300.220.250.230.210.230.380.260.270.280.300.24 | 00000000000000000000 |
몰농도종류 | 450nm에서의 흡광도(OD) | ||||
대조군 | 3x10-7 | 5x10-6 | 4x10-5 | 6x10-4 | |
Cu-AlaCu-ArgCu-AsnCu-AspCu-CysCu-GinCu-GluCu-GlyCu-HisCu-IleCu-LeuCu-LysCu-MetCu-PheCu-ProCu-SerCu-ThrCu-TrpCu-TyrCu-Val | 2.122.122.122.122.122.122.122.122.122.122.122.122.122.122.122.122.122.122.122.12 | 1.981.981.971.991.951.981.961.921.981.981.971.981.961.951.981.981.961.981.981.98 | 1.761.781.761.741.741.761.691.581.741.741.741.751.741.741.751.761.751.751.751.76 | 0.670.680.660.660.620.670.680.460.650.680.650.670.650.650.650.660.660.660.690.68 | 00000000000000000000 |
몰농도종류 | 450nm에서의 흡광도(OD) | ||||
대조군 | 3x10-7 | 5x10-6 | 4x10-5 | 6x10-4 | |
Cu-AlaCu-ArgCu-AsnCu-AspCu-CysCu-GinCu-GluCu-GlyCu-HisCu-IleCu-LeuCu-LysCu-MetCu-PheCu-ProCu-SerCu-ThrCu-TrpCu-TyrCu-Val | 2.282.282.282.282.282.282.282.282.282.282.282.282.282.282.282.282.282.282.282.28 | 2.092.242.232.262.182.202.262.282.242.252.232.262.242.262.272.272.212.252.242.23 | 1.671.711.701.691.681.641.701.741.641.671.671.691.761.681.781.751.671.701.721.66 | 0.340.320.340.330.310.330.320.310.330.360.350.330.340.350.370.350.310.340.330.36 | 00000000000000000000 |
표 1 내지 4에 나타난 바와 같이, 아미노산 음이온-구리(II) 착물의 종류에 따라서 혹은 암세포 종에 따라 약간의 차이가 있지만 대체로 10^-6 M 농도 정도에서 현저한 항암 효과가 나타남을 확인할 수 있다.
<실험예 3>
아미노산 음이온-구리(II) 1:1 착물의 암세포에 대한 항암기전 실험
Apoptosis는 암세포 성장 억제 기전 중 중요하게 연구되고 있는 분야이다. Apoptosis에 의해 죽는 세포의 특징 중 하나가 apoptotic DNA ladder라는 DNA의 분절 현상이다. 아미노산 음이온-구리(II) 1:1 착물의 항암기전이 apoptosis 유도로인한 세포 사망에 기인한 것인지를 규명하고자 DNA 분체 분석(fragmentation analysis)을 실시하였다. 배양된 4종의 암세포에 항암제(아미노산 음이온-구리(II) 1:1 착물 20종)를 각각 처치하고 12 시간 또는 24시간 배양한 뒤 1 X 106개의 세포를 2000 rpm에서 2분간 원심하여 세포 침사를 얻었다. 세포 침사에 20 μl의 용해 완충액[lysis buffer; 20 mM EDTA, 100 mM Tris (pH 8.0), 0.8% (W/V) sodium lauryl sarcosine]와 RNase A (10mg/ml) 10μl를 혼합하여 37℃에서 1시간 반응시키고 프로테이나제 K(proteinase K; 20mg/ml) 10 μl를 혼합하여 50℃에서 2시간 반응시킨 후 페놀-클로로포름으로 DNA를 추출하여 1.2% 아가로스 겔(agarose gel)에서 영동하였다.
그 결과를 도 2에 나타내었다. 20종의 아미노산 음이온-구리(II) 1:1 착물에 대하여 동일한 결과를 나타내었기에 Cu-Ala 1:1 착물에 대한 것을 대표적으로 나타낸 것이다. 도면에서, M은 분자량 지시표(100 bp DNA ladder)를 나타내며, 1은 HL60 세포가 배양된 경우이고, 2는 1 x 10-4M 의 아미노산 음이온-구리(II) 착물과 함께 HL60 세포가 배양된 경우이고, 3은 HEp-2 세포가 배양된 경우이고, 4는 1 x 10-4M 의 아미노산 음이온-구리(II) 착물과 함께 HEp-2 세포가 배양된 경우이다.
이 결과에서 보면, 아미노산 음이온-구리(II) 1:1 착물의 항암기전이 apoptosis임을 알 수 있다.
<실험예 4>
Caspase-3 활성 분석
Apoptosis는 세포 운명을 결정하는 여러 단백질들의 상호 작용에 의해 이루어진다고 알려져 있다. 아미노산 음이온-구리(II) 1:1 착물에 의한 암세포의 apoptosis 유도에 어떤 단백질들이 관여하는지 규명하고자 다음 실험을 실시하였다. 배양된 암세포에 항암제(아미노산 음이온-구리(II) 1:1 착물)를 각각 처치하고 12 시간 배양한 뒤 2 X 106/ml의 세포에 용해 완충액[lysis buffer; 50 mM Tris (pH 7.5), 0.03% NP-40, 1.0 mM DTT]를 넣고 얼음에서 20분간 용해시키고 12000 rpm으로 원심하여 상층액을 취하고 상층 단백을 Bradford 법으로 정량하였다. 100μg의 상층 단백에 2 mM ac-DEVD-pNA를 넣고 37℃에서 2시간 배양하여 405 nm의 파장에서 30분 간격으로 흡광도를 분광광도계를 사용하여 측정하였다. 이 결과를 표 5에 나타내었다.
종류 | 배양시간(hr) | caspase-3의 임의 단위 | |||
HEp-2 | HeLa | SNU475 | HL60 cell | ||
Cu-Ala | 1224 | 1.82.5 | 1.62.7 | 8.62.3 | 14.10.3 |
Cu-Arg | 1224 | 1.72.4 | 1.72.3 | 8.72.2 | 14.00.4 |
Cu-Asn | 1224 | 1.82.4 | 1.52.6 | 8.52.5 | 14.20.3 |
Cu-Asp | 1224 | 1.92.4 | 1.62.6 | 8.62.4 | 14.10.3 |
Cu-Cys | 1224 | 1.72.5 | 1.72.6 | 8.62.4 | 14.00.3 |
Cu-Gin | 1224 | 1.82.5 | 1.72.7 | 8.72.2 | 14.40.4 |
Cu-Glu | 1224 | 1.82.5 | 1.62.8 | 8.72.3 | 14.00.3 |
Cu-Gly | 1224 | 1.72.5 | 1.72.4 | 8.62.7 | 14.20.4 |
Cu-His | 1224 | 1.62.3 | 1.82.8 | 8.72.5 | 14.00.4 |
Cu-Ile | 1224 | 1.82.3 | 1.62.5 | 8.52.7 | 14.00.3 |
Cu-Leu | 1224 | 1.72.4 | 1.72.5 | 8.52.6 | 14.00.3 |
Cu-Lys | 1224 | 1.92.7 | 1.72.5 | 8.62.2 | 14.20.3 |
Cu-Met | 1224 | 1.62.4 | 1.62.4 | 8.52.5 | 14.10.3 |
Cu-Phe | 1224 | 1.72.5 | 1.72.6 | 8.62.4 | 14.10.3 |
Cu-Pro | 1224 | 1.72.3 | 1.62.5 | 8.72.2 | 14.30.4 |
Cu-Ser | 1224 | 1.82.5 | 1.72.4 | 8.62.4 | 14.20.4 |
Cu-Thr | 1224 | 1.82.4 | 1.82.6 | 8.52.5 | 14.30.3 |
Cu-Trp | 1224 | 1.62.4 | 1.62.5 | 8.52.5 | 14.20.3 |
Cu-Tyr | 1224 | 1.72.5 | 1.62.6 | 8.62.7 | 14.10.3 |
Cu-Val | 1224 | 1.82.4 | 1.62.5 | 8.52.3 | 14.00.3 |
# 대조군 세포에서의 caspase-3 단위는 1 이었다.
표 5의 결과로부터, 아미노산 음이온-구리(II) 1:1 착물의 암세포에 대한 apoptosis 유도는 caspase-3 활성화가 중요하게 작용한 것으로 판단된다.
이상과 같은 본 발명에 따르면 20종의 아미노산 음이온-구리(II) 1:1 착물은 독성이 거의 없으며, 백혈병, 자궁경부암, 후두암, 간암 등에 항암 효과를 나타낸다는 것을 알 수 있다. 특히, 자궁경부암에 대한 효과는 여성들의 질 청결제로의 응용을 통하여 부인암을 예방하는 데에 도움을 줄 수 있음을 의미한다. 따라서, 이 물질이 저독성, 저가의 암 예방제 또는 치료제가 될 수 있는 가능성을 가진 것으로 판단된다.
이상에서는 본 발명의 실시예에 따라 본 발명이 설명되었지만, 본 발명의 사상을 일탈하지 않는 범위 내에서 다양한 변형이 가능함은 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자라면 명확히 인지할 수 있을 것이다.
Claims (6)
- 아미노산 음이온-구리(II)의 1:1 착물을 포함하는 항암제.
- 제1항에 있어서, 상기 아미노산은 알라닌(Alanine, Ala), 아르기닌(Arginine, Arg), 아스파라긴(Asparagin, Asn), 아스파라긴산(Aspartic acid, Asp), 시스테인(Cystein, Cys), 글루타민(Glutamine, Gin), 글루타민산(Glutamic acid, Glu), 글라이신(Glysine, Gly), 히스티딘(Histidine, His), 이소루이신(Isoleucine, Ile), 루이신(Leucine, Leu), 라이신(Lysine, Lys), 메티오닌(Methionine, Met), 페닐알라닌(Phenylalanine, Phe), 프롤린(Proline, Pro), 세린(Serine, Ser), 트레오닌(Threonine, Thr), 트립토판(Tryptophane, Trp), 티로신(Tyrosine, Tyr) 및 발린(Valine, Val)으로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나인 것을 특징으로 하는 항암제.
- 제1항에 있어서, 백혈병, 자궁경부암, 후두암 또는 간암에 대하여 항암 효과를 갖는 것임을 특징으로 하는 항암제.
- 구리(II)염을 물에 용해시켜 제1 수용액을 제조하는 단계;아미노산을 물에 용해시켜 제2 수용액을 제조하는 단계;상기 제1 및 제2 수용액을 혼합하는 단계;얻어지는 혼합액의 pH를 약알칼리성으로 조절하는 단계를 통하여 제조되는아미노산 음이온-구리(II)의 1:1 착물을 포함하는 항암제의 제조 방법.
- 제4항에 있어서, 상기 구리(II)염이 황산구리, 질산구리 및 염화구리로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
- 제4항에 있어서, 상기 혼합액의 pH는 암모니아수를 첨가하는 것에 의해 조절하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
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