KR20030017523A - 신규 ｍｍｐ-2/ｍｍｐ-9 억제제 - Google Patents

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KR20030017523A
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앤 로마닉 아놀드
발란 체네라
제랄드 알. 지라드
조셉 웨인스톡
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Abstract

신규 MMP-2/MMP-9 억제제 및 그의 사용 방법을 제공한다.

Description

신규 ＭＭＰ-2/ＭＭＰ-9 억제제 {Novel MMP-2/MMP-9 Inhibitors}
세포외 매트릭스(ECM)는 기관계 내의 세포 및 조직의 구조적 통합성에 기여하는, 매우 조직화된 방식으로 어셈블링된 단백질 및 프로테오글리칸으로 구성된 다관능성 결합체이다. 구조적 지지체를 맥관구조에 제공하는 기저막은 타입 IV 콜라겐, 라미닌 및 피브로넥틴과 같은 ECM 분자로 구성되어 있다. 다양한 인자가 ECM 및 그가 지탱하는 조직의 통합성을 유지하는 데 관여한다. 그러나, 특정한 생리학적 환경 하에서, ECM은 조직의 구조가 손상되거나 파괴되도록 조절된다. 매트릭스 메탈로프로테이나제(MMP)는 세포외 매트릭스 분자를 분해하는 아연-의존성 효소군이다. MMP 과의 두 구성원인 MMP-2(72 kDa의 젤라티나제/젤라티나제 A) 및 MMP-9(92 kDa의 젤라티나제/젤라티나제 B)은 기저막의 ECM 성분을 분해한다. 이들의 기질에는 타입 IV 및 V 콜라겐, 피브로넥틴, 엘라스틴 및 변성된 간질 콜라겐이 포함된다. 이들 프로테이나제에 의한 매트릭스 분해는 죽상경화증, 염증, 졸중 및종양 생장 및 전이와 같은 질환의 진행에 있어서 중요한 역할을 하는 것으로 밝혀져 있다. 수축에 의한 신경 손상은 신경 조직의 허혈 및 궁극적으로는 신경세포 사멸을 초래한다. 수축 후의 신경 손상은 주로 혈류량의 감소, 및 신경 조직에 공급되는 미세혈관의 압박에 의한 에너지 소모의 결과이다. 이러한 이벤트는 흥분성세포독성, 효소 활성화, 부종 및 염증에 기여하면서 신경 조직이 경색되도록 한다. 현저한 염증 반응이 신경 손상 후에 일어난다. 예를 들어, 호중구는 손상된 조직으로 침투하여 손상 반응을 더 악화시키면서 신경 손상에 기여한다. 연구자들은 호중구가 그들의 이동을 위해 MMP를 사용한다는 것도 입증한 바 있다. MMP 억제는 신경 손상 후에 일어나는 조직 손상을 막거나 완화시키는 것으로 생각된다. 또한, MMP 억제는 염증 세포가 손상된 조직 내로 침투하는 것을 막거나 그 정도를 감소시킬 것이다.
명백하게는, 졸중; 출혈; 재관류 손상; 뇌허혈; 뇌경색; 통증에 대한 상승된 또는 증가된 민감성, 예컨대, 통각과민, 작열통 및 이질통; 급성 통증; 화상 통증; 이형 안면 통증; 신경병증성 통증; 배부 통증; 복합 국지성 통증 증후군 I 및 II; 관절염 통증; 스포츠 상해 통증; 바이러스 감염과 관련된 통증, 예컨대, HIV, 포스트-폴리오 증후군, 및 헤르페스 감염 후 신경통; 환지통; 분만 진통; 암 통증; 화학요법 후 통증; 졸중 후 통증; 수술 후 통증; 생리학적인 통증; 염증성 통증; 급성 염증 상태/내장 통증, 예컨대, 협심증, 자극성 장 증후군(IBS) 및 염증성 장 질환; 신경병증 통증; 신경통; 통증성 당뇨병성 신경병증; 외상에 의한 신경 손상; 척수 손상; 및 마약에 대한 내성 또는 마약 금단 증상을 예방하거나, 완화시키거나, 또는 고치는 데 있어서 어떤 역활을 하는 MMP-2 및 MMP-9의 이중 길항제를 동정하고 그 특징을 규명할 필요가 있다.
한 측면에서, 본 발명은 신규 MMP-2/MMP-9 억제제, 및 담체와 함께 통증 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자의 통증을 치료하는 방법에 관한 것으로, 여기서, 상기 환자는 통증에 대한 상승된 또는 증가된 민감성, 예컨대, 통각과민, 작열통 및 이질통; 급성 통증; 화상 통증; 이형 안면 통증; 신경병증성 통증; 배부 통증; 복합 국지성 통증 증후군 I 및 II; 관절염 통증; 스포츠 상해 통증; 바이러스 감염과 관련된 통증, 예컨대, HIV, 포스트-폴리오 증후군, 및 헤르페스 감염 후 신경통; 환지통; 분만 진통; 암 통증; 화학요법 후 통증; 졸중 후 통증; 수술 후 통증; 생리학적인 통증; 염증성 통증; 급성 염증 상태/내장 통증, 예컨대, 협심증, 자극성 장 증후군(IBS) 및 염증성 장 질환; 신경병증 통증; 신경통; 통증성 당뇨병성 신경병증; 외상에 의한 신경 손상; 척수 손상; 및 마약에 대한 내성 또는 마약 금단 증상을 앓는다.
제2 측면에서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 및 담체와 함께 효과적인 신경 조직 손상 완화량의 본 발명의 화합물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 신경 조직 손상의 치료가 필요한 환자의 신경 조직 손상을 치료하는 방법에 관한 것으로, 상기 환자는 졸중; 출혈; 재관류 손상; 뇌허혈; 뇌경색; 통증에 대한 상승된 또는 증가된 민감성, 예컨대, 통각과민, 작열통 및 이질통; 급성 통증; 화상 통증; 이형 안면 통증; 신경병증성 통증; 배부 통증; 복합 국지성 통증 증후군 I 및 II; 관절염 통증; 스포츠 상해 통증; 바이러스 감염과 관련된 통증, 예컨대, HIV, 포스트-폴리오 증후군, 및 헤르페스 감염 후 신경통; 환지통; 분만 진통; 암 통증; 화학요법 후 통증; 졸중 후 통증; 수술 후 통증; 생리학적인 통증; 염증성 통증; 급성 염증 상태/내장 통증, 예컨대, 협심증, 자극성 장 증후군(IBS) 및 염증성 장 질환; 신경병증 통증; 신경통; 통증성 당뇨병성 신경병증; 외상에 의한 신경 손상; 척수 손상; 및 마약에 대한 내성 또는 마약 금단 증상을 앓는다.
제3 측면에서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 및 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 졸중, 출혈, 재관류 손상, 뇌허혈 및 뇌경색으로 구성된 군으로부터 선택되는 질환을 앓는 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 요약
본 발명은 하기 화학식 I으로 나타내는 신규 화합물 및 MMP2/9 억제제로서의 그의 용도를 포함한다.
또한, 본 발명은 유효량의 하기 화학식 I의 화합물을 치료가 필요한 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 인간을 포함하는 동물에서 MMP2/9를 억제하는 방법을 제공한다.
본 발명은 매트릭스 메탈로프로테이나제-2(본 명세서에서 "MMP-2"로 불림) 및 매트릭스 메탈로프로테이나제-9(본 명세서에서 "MMP-9"으로 불림)의 신규 이중 억제제에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 통증-완화 유효량의 본 발명의 화합물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자의 통증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 방법에 유용한 화합물은 하기 화학식 I의 화합물로부터 선택된다. 화학식 I의 화합물은 하기 구조를 갖는다.
상기 식에서,
R은 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로알킬아릴, 알킬티오알킬, 히드록시알킬 및 아미노알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R1은 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노알킬 및 (N-치환 아미노술포닐)아미노알킬아미노로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서, 아미노알킬의 아미노는 치환되어 있지 않거나, 알킬기 또는 아릴기로 일치환 또는 이치환될 수 있거나, 또는 헤테로시클릭 고리의 일부일 수 있고, (N-치환 아미노술포닐)의 N-치환 아미노는 치환되어 있지 않거나, 알킬기 또는 아릴기로 일치환 또는 이치환될 수 있거나, 또는 헤테로시클릭 고리의 일부일 수 있다.
R 및 R1의 아릴기는 알킬, 알케닐, 아릴알킬, 아실, 아로일, 할로알킬, 할로, 카르복시, 카르보알콕시, 카르바밀, 알킬카르바밀, 아릴카르바밀, 시아노, 알콕시, 히드록실, 페닐아조, 아미노, 니트로, 알킬아미노, 아릴아미노, 아릴알킬아미노, 아실아미노, 아로일아미노, 알킬티오, 아릴알킬티오, 아릴티오, 알킬술피닐, 아릴술피닐, 아릴알킬술피닐, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 아릴알킬술포닐, 술파밀, 아릴술폰아미도 또는 아킬술폰아미도와 같은 기로 치환될 수 있다.
본 명세서에 사용된 "알킬"은 단일 탄소-탄소 결합에 의해 연결되어 있는 임의로 치환되는 탄화수소기를 말한다. 알킬 탄화수소기는 직쇄, 분지쇄 또는 고리, 포화 또는 불포화 탄화수소기일 수 있다. 바람직하게는, 상기 기는 치환되어 있지 않다. 바람직하게는, 상기 기는 포화되어 있다. 바람직한 알킬기는 C1-5알킬이다.
본 명세서에 사용된 "아릴"은 2개 이하의 결합된 또는 융합된 고리계를 함유하는, 결합된 pi-전자계를 갖는 하나 이상의 고리가 있는 임의로 치환되는 방향족 기를 말한다. "아릴"에는 카르보시클릭 아릴, 헤테로시클릭 아릴 및 비아릴기가 포함되고, 이들 모두는 임의로 치환될 수 있다. 바람직한 아릴 잔기는 비치환, 일치환, 이치환 또는 삼치환된 페닐이다.
본 발명에 유용한 화학식 I의 바람직한 화합물은
N-[2(R)-노닐숙신산]-L-티로신-N-3-(N-모르폴리노)프로필아미드;
N-[2(R)-노닐숙신산]-L-페닐글리신-N-3-(N-모르폴리노)프로필아미드;
N-[2(R)-노닐숙신산]-L-류신-N-3-(N-모르폴리노)프로필아미드;
N-[2(R)-노닐숙신산]-L-메티오닌-N-3-(N-모르폴리노)프로필아미드;
N-[2(R)-노닐숙신산]-L-티로신-N-2-(N-모르폴리노)에틸아미드;
N-[2(R)-노닐숙신산]-L-페닐알라닌-N-3-(N-모르폴리노)프로필아미드;
N-[2(R)-노닐숙신산]-L-발린-N-2-(N-모르폴리노)에틸아미드;
N-[2(R)-노닐숙신산]-L-티로신-N-(4-메톡시페닐)아미드;
N-[2(R)-노닐숙신산]-L-페닐알라닌-N-(4-메톡시페닐)아미드;
N-[2(R)-노닐숙신산]-L-노르발린-N-(4-메톡시페닐)아미드;
N-[2(R)-노닐숙신산]-L-아르기닌-N-(4-메톡시페닐)아미드;
N-[2(R)-노닐숙신산]-L-페닐글리신-N-메틸아미드;
N-[2(R)-노닐숙신산]-L-티로신-N-시클로펜틸아미드; 및
N-[2(R)-노닐숙신산]-L-티로신-N-3-디메틸아미노프로필아미드
로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 발명에는 약제학적으로 허용되는 염 및 착물도 포함된다. 아연 착물, 구리 착물, 니켈 착물, 코발트 착물 및 로듐 착물, 및 염산염, 브롬산염 및 트리플루오로아세테이트 염이 바람직하다. 본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있고, 라세미체 및 광학 활성 형태로 존재할 수 있다. 이들 화합물 및 디아스테레오머 모두가 본 발명의 범위 내에 든다고 생각된다.
합성
N-[2(R)-노닐숙신산]-L-페닐글리신-N-메틸아미드의 합성은 반응식 1에 나타낸 바와 같이, 4(S)-벤질-2-옥사졸리딘을 부틸 리튬과 반응시켜 질소 음이온을 얻은 후 이것을 운데카노일 클로라이드와 반응시켜 (S)-4-벤질-3-운데카노일-옥사졸리딘-2-온(2)을 수득함으로써 수행하였다. 이것은 리튬 디이소프로필아미드와 반응시키고 t-부틸 브로모아세테이트로 켄칭한 후 크로마토그래피로 정제하여 4(S)-벤질-3-[2-(R)-[(tert-부톡시카르보닐)메틸]운데카노일]-2-옥사졸리디논(3)을 수득함으로써 음이온으로 전환시켰다. 이 생성물은 과산화수소의 존재 하에 수산화리튬으로의 가수분해에 의해 2-(R)-[(tert-부톡시카르보닐)메틸]운데카노산(4)으로 전환시켰다. L-페닐글리신-N-메틸아미드는 L-페닐글리신의 메틸 에스테르를 메틸아민과 반응시키고, 이것을 표준 아미드 형성 반응에서 상기 4의 화합물과 축합시켜 2-(R)-[(tert-부톡시카르보닐)메틸]운데카노일-L-페닐글리신-N-메틸아미드(5)를 수득함으로써 제조하였다. 크로마토그래피로 정제한 후, 이것을 90% 트리플루오로아세트산으로 처리하여 가수분해하고 아세토니트릴로부터 결정화함으로써 원하는 N-[2(R)-노닐숙신산]-L-페닐글리신-N-메틸아미드를 수득하였다.
반응식 1
본 발명의 화합물은 폴리스티렌 수지 상의 어레이 형식으로 제조할 수도 있다. N-[2(R)-노닐숙신산]-L-페닐알라닌-N-3-(N-모르폴리노)프로필아미드를 제조하기 위해, 환원제로서 소듐 트리아세톡시보로히드라이드를 사용하여 N-(3-아미노프로필)모르폴린을 (4-포르밀-3,5-디메톡시페녹시)메틸 폴리스티렌 수지와 축합시켰다. l-히드록시-7-아자벤조트리아졸(0.25 mmol) 및 디-이소프로필카르보디이미드를 사용하여 생성물을 (S)-Fmoc-페닐알라닌과 커플링시켰다. Fmoc 보호기를 피페리딘으로 제거하고, l-히드록시-7-아자벤조트리아졸 및 디-이소프로필카르보디이미드를 사용하여 생성물을 R-2-노닐숙신산, 4-t-부틸 에스테르와 커플링시켰다. N-[2(R)-노닐숙신산]-L-페닐알라닌-N-3-(N-모르폴리노)프로필아미드는 상기 수지를 트리플루오로아세트산으로 처리하고 자동화된 분석 HPLC로 정제하여 수득하였다. LCMS 분석 결과, 생성물의 예상 분자량은 517이었다.
유사한 방법으로, 아민으로서 메틸 아민, 2-아미노메틸피리딘, 디메틸아미노프로필 아민, 4-메톡시페네틸 아민, 시클로펜틸 아민, p-아닌시딘, 4-(3-아미노프로필)모르폴린 및 2-아미노에틸모르폴린을 사용하고, FMOC 아미노산으로서 Fmoc-글리신, Fmoc-세린, Fmoc-발린, Fmoc-노르발린, Fmoc-류신, Fmoc-이소류신, Fmoc-페닐알라닌, t-BuO-Fmmoc-티로신, Fmoc-메티오닌, Fmoc-D-호모페닐알라닌, Fmoc-페닐글리신 및 Fmoc-라이신을 사용하여 화합물을 제조하였다. 환원성 아민화에 사용되는 다른 아민 및 다른 FMOC 아미노산을 사용하여 유사한 화합물을 제조할 수 있다.
반응식 2
임의의 화학 관능기의 적당한 조작 및 보호를 통해, 화학식 I 및 II의 나머지 화합물을 상기 방법 및 실험 단락에 기재된 방법과 유사한 방법으로 합성한다.
화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염을 인간 및 다른 포유동물의 치료에 사용하기 위해, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염은 통상적으로 표준 제약 관행에 따라 제약 조성물로서 제형화한다.
본 명세서에 사용된 질환의 "치료"에는 질환의 저해, 지연 및 예방이 포함되나, 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 화합물은 졸중; 출혈; 재관류 손상; 뇌허혈; 뇌경색; 통증에 대한 상승된 또는 증가된 민감성, 예컨대, 통각과민, 작열통 및 이질통; 급성 통증; 화상 통증; 이형 안면 통증; 신경병증성 통증; 배부 통증; 복합 국지성 통증 증후군 I 및 II; 관절염 통증; 스포츠 상해 통증; 바이러스 감염과 관련된 통증, 예컨대, HIV, 포스트-폴리오 증후군, 및 헤르페스 감염 후 신경통; 환지통; 분만 진통; 암 통증; 화학요법 후 통증; 졸중 후 통증; 수술 후 통증; 생리학적인 통증; 염증성 통증; 급성 염증 상태/내장 통증, 예컨대, 협심증, 자극성 장 증후군(IBS) 및 염증성 장 질환; 신경병증 통증; 신경통; 통증성 당뇨병성 신경병증; 외상에 의한 신경 손상; 척수 손상; 및 마약에 대한 내성 또는 마약 금단 증상을 포함하나 이에 제한되지 않는 질환의 치료에 유용하다.
화학식 I 또는 II의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 염은 상기 질환들의 치료를 위해 표준 방식, 예컨대, 경구, 비경구, 설하, 피하, 경피, 직장, 흡입 또는 구강 투여로 투여할 수 있다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 및 경구 투여시 활성을 나타내는 약제학적으로 허용되는 그의 염을 포함하는 조성물은 시럽제, 정제, 캡슐제, 크림 및 로젠지로 제형화할 수 있다. 시럽 제형은 일반적으로 향미제 또는 착색제를 함유하는 액상 담체, 예를 들어, 에탄올, 땅콩유, 올리브유, 글리세린 또는 물 중에 화합물 또는 염이 포함되어 있는 현탁액 또는 용액으로 구성된다. 조성물이 정제 형태인 경우, 통상적으로 고상 제형을 제조하는 데 사용되는 임의의 약제학적 담체를 사용할 수 있다. 이러한 담체의 예에는 마그네슘 스테아레이트, 테라 알바, 탈크, 젤라틴, 아카시아, 스테아르산, 전분, 락토스 및 슈크로스가 포함된다. 조성물이 캡슐 형태인 경우, 예를 들어, 경질 젤라틴 외피 캡슐 내의 상기 담체를 사용하는 임의의 통상적인 캡슐화가 적합하다. 조성물이 연질 젤라틴 외피 캡슐 형태인 경우, 통상적으로 분산액 또는 현탁액의 제조에 사용되는 임의의 약제학적 담체, 예를 들어, 수성 검, 셀룰로스, 실리케이트 또는 오일을 고려할 수 있고, 이들을 연질 젤라틴캡슐 외피 내에 혼입시킨다.
전형적인 비경구 조성물은 임의로 비경구적으로 허용되는 오일, 예컨대, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 레시틴, 아라키스 오일 또는 참깨유을 함유하는 멸균 수성 또는 비-수성 담체 중의 화합물 또는 염으로 된 용액 또는 현탁액으로 구성된다.
전형적인 흡입용 조성물은 건조 분말로서 투여될 수 있거나, 또는 디클로로디플루오로메탄 또는 트리클로로플루오로메탄과 같은 통상적인 추진제를 사용하는 에어로졸의 형태로 투여될 수 있는 용액, 현탁액 또는 에멀젼 형태이다.
전형적인 좌약 제형은 결합제 및(또는) 윤활제, 예를 들어, 중합체성 글리콜, 젤라틴, 코코아-버터 또는 다른 저융점 식물성 왁스, 지방 또는 그의 합성 동족체와 함께 좌약 제형 투여 방식으로 투여될 때 활성을 나타내는 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염을 포함한다.
전형적인 피하 제형 및 경피 제형은 통상적인 수성 또는 비-수성 비히클, 예를 들어, 크림, 연고, 로션 또는 페이스트를 포함하거나, 약물처리된 플라스터, 패치 또는 막의 형태이다.
바람직하게는, 조성물은 환자가 단일 투여량을 투여받을 수 있도록 단위 투여 형태, 예를 들어, 정제, 캡슐제 또는 투여량이 측량되는 에어로졸 형태이다.
경구 투여를 위한 각 투여량 단위는 적합하게는 0.1 mg 내지 500 mg/Kg, 바람직하게는 1 mg 내지 100 mg/Kg의 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 유리산으로서 계산된 약제학적으로 허용되는 그의 염을 함유하고, 비경구 투여를 위한 각 투여량단위는 적합하게는 0.1 mg 내지 100 mg/Kg의 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 유리산으로서 계산된 약제학적으로 허용되는 그의 염을 함유한다. 비강내 투여를 위한 각 투여량 단위는 적합하게는 한 사람 당 1-400 mg, 바람직하게는 10 내지 200 mg을 함유한다. 국소 제형은 적합하게는 0.01 내지 5.0%의 화학식 I 또는 II의 화합물을 함유한다.
경구 투여를 위한 1일 투여량은 적합하게는 약 0.01 mg/kg 내지 40 mg/kg의 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 유리산으로서 계산된 약제학적으로 허용되는 그의 염이다. 비경구 투여를 위한 1일 투여량은 적합하게는 약 0.001 mg/kg 내지 40 mg/kg의 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 유리산으로서 계산된 약제학적으로 허용되는 그의 염이다. 비강내 투여 및 경구 흡입을 위한 1일 투여량은 한 사람 당 적합하게는 약 10 내지 약 500 mg이다. 활성 성분은 원하는 활성을 나타내기에 충분하도록 1일당 1 내지 6회 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물이 본 발명에 따라 투여될 때, 허용불가능한 독성 효과는 전혀 예측되지 않는다.
화학식 I 또는 II의 화합물의 생물학적 활성은 하기 시험에 의해 입증된다.
MMP-2/MMP-9 스크리닝 분석 프로토콜
MMP-9 활성을 측정하고 MMP-9의 잠재적인 억제제를 검출하기 위해 고처리량 96-웰 스크린을 사용하였다. 이 스크린은 켄칭된 형광 분석이다. 분석의 성분에는 화합물의 존재 또는 부재 하에 인큐베이션되는 정제된 재조합 인간 MMP-9(SB에 의해 만들어짐, 3 nM의 최종 농도) 및 형광발생성 펩티드 기질(PeptidesInternational, Louisville, KY, 10 M 최종 농도)이 포함된다. 요약컨대, 효소 활성은 37℃에서 30분 동안 인큐베이션한 후 측정하고, 한쪽 말단에 형광단 Nma를, 다른 쪽 말단에 켄쳐(quencher) Dnp를 함유하는 펩티드 기질 (Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMa)-NH2 또는 2,4-디니트로페닐-L-프롤릴-L-시클로헥실알라닐-글리실-메틸-L-시스테이닐-L-히스티딜-L-알라닐-N-메틸렌쓰라노일-L-라이신 아미드)을 사용하여 정량하였다. 상기 펩티드가 무손상 상태인 경우, 형광단은 켄칭된다. 상기 펩티드가 MMP-9에 의해 절단되어 있는 경우, 켄처가 형광단으로부터 해리되고, 형광 플레이트 판독기를 사용하여 용이하게 검출할 수 있는 형광 신호가 방출된다. MMP-1, -2, -3, -9 및 -13에 의해 인식되는, 상기 펩티드 내의 보편적인 절단 부위는 Gly-Cys 결합이다. MMP-9에 대한 IC50이 1 nM 미만인 화합물을, 정제된 재조합 인간 MMP-2(SB에 의해 만들어짐, 10 nM), MMMP-13((Chemicon, Temecula, CA), MMP-3(Biogenesis, Sandown, NH) 및 MMP-1(Biogenesis, Sandown, NH)을 사용하여 추가로 스크리닝하여 MMP-9에 대한 선택성을 확인하였다. 이들 스크리닝은 MMP-9에 대하여 상술한 펩티드 기질과 동일한 형광발생성 펩티드 기질을 사용하여 수행하였다. 이 스크리닝 프로토콜을 사용하여, N-[2(R)-(N-노닐)숙시닐]-L-페닐글리신-N-메틸아미드가 이중 MMP-2/MMP-9 억제제임을 확인하였다. 이 화합물의 합성은 실시예 3에 상세히 기재되어 있다.
MMP-9 & MMP-2의 카르복실산 화합물 억제에 대한 IC 50 의 측정
배경
MMP-9 및 MMP-2 활성을 측정하고 MMP-9 및 MMP-2의 잠재적인 억제제를 검출하기 위해 96-웰 켄칭 형광 분석을 이용하였다. 이 분석의 성분에는 화합물의 존재 또는 부재 하에서 인큐베이션되는 정제된 재조합 인간 MMP-2 또는 MMP-9 및 형광발생성 펩티드 기질이 포함된다. 우선, MMP-9에 대하여 1 μM 농도에서 화합물을 스크리닝하고, 95%를 초과하는 정도로 MMP-9을 억제하는 화합물을 정제된 재조합 인간 MMP-2, MMP-1 및 MMP-3에 대하여 추가로 스크리닝하였다. 이들 추가 스크린에 대한 IC50값을 측정하였다.
MMP-9 및 MMP-2 스크린
효소 활성은 한쪽 말단에 형광단 Nma를, 다른 쪽 말단에 켄쳐 Dnp를 함유하는 펩티드 기질 2,4-디니트로페닐-L-프롤릴-L-시클로헥실알라닐-글리실-메틸-L-시스테이닐-L-히스티딜-L-알라닐-N-메틸렌쓰라노일-L-라이신 아미드 (Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMa)-NH2, Peptides International cat # SDP-3815)를 사용하여 측정하고 정량하였다(Bickett et al., 1993). 상기 펩티드가 무손상 상태인 경우, 형광단은 켄칭된다. 상기 펩티드가 MMP에 의해 절단되어 있는 경우, 켄처가 형광단으로부터 해리되고, 형광 플레이트 판독기((Ex. 355 nm Em. 460 nM)를 사용하여 형광 신호를 검출할 수 있다. MMP-2 및 MMP-9에 의해 인식되는, 상기 펩티드 내의 절단 부위는 Gly-Cys 결합이다.
각 화합물에 대하여 3 μM(500 ㎕)의 사용 원액을 만들었다. 모든 사용 용액은 100 mM 트리스; pH 7.5의 100 mM NaCl; lO mM CaC12; 0.01% NaN3로 구성된 분석 완충액 중에서 만들었다. 이 사용 원액을 분석 완충액으로 대수 희석하고, 각 화합물을 1 μM, 300 nM, 100 nM, 30 nM, 10 nM, 3 nM 및 1 nM에서 3회씩 시험하였다. 펩티드 기질의 농도는 10 μM이었다. 이 분석에 사용된 MMP-9의 농도는 0.3 nM이고, MMP-2의 경우 사용된 농도는 10 nM이었다. 이들 농도에서, 펩티드 절단은 최대이었고, 37℃에서 30분 인큐베이션하였을 때 안정기에 도달하였다. 형광은 37℃에서 t=0 및 t=30 분에 측정하였다. 비히클 대조구와 비교하여, 각 반응에 대한 델타 형강도를 측정하였고, 억제도(%)를 계산하였다. 그 다음, 이들 값을 화합물 농도에 대하여 작도하고, IC50을 외삽법에 의해 추정하였다.
MMP-1 스크린
MMP-1은 티. 카우스톤(T. Cawston; London, UK)으로부 활성 형태로 얻었다. MMP-1 활성 및 화합물 억제에 대하여 분석하기 위하여, 분석 완충액 중의 20% DMSO 10 ㎕ 또는 20% DMSO 중의 10X 최종 농도의 화합물 억제제 10 ㎕를 96-웰 플레이트에 가하였다. 이어서, 70 ㎕의 분석 완충액, 분석 완충액 중의 10% DMSO 중에 500 μM의 농도로 함유된 SDP-3815 펩티드 기질(Peptides International) 10 ㎕, 및 MMP-1 10 ㎕(분석 완충액 중의 24 ㎍/ml의 최종 농도)를 각 웰에 첨가하였다.
형광도는 형광 플레이트 판독기(360/460 nm 필터 쌍)으로 최대 30분 동안 10-분 간격으로 측정하였다. 측정 시간의 말기에서 비-직선이 나타나는 경우, 직선 부위를 이용하여 기울기를 측정한다. MMP-1 억제율을 측정하기 위해, 발생된 형광 신호 대 시간의 기울기를 작도하였다.
MMP-3 스크린
230 ㎍/ml의 Pro-MMP-3(프로스트로멜라이신)을 바이오제네시스(Biogenesis; cat # 5980-0357)로부터 구입하고 문헌(Lark et al, Connective Tissue Res. 25, 52(1990))에 따라 활성화시켰다. 요약하건대, 분석 완충액(0.15 M Tris Cl, 15 mM CaC12, 0.2 M NaCl, pH 7.6) 중의 160 nM 트립신(Fluka) 5 ㎕를 230 ㎍/ml의 프로-스트로멜라이신 5 ㎕에 첨가하였다. 트립신보다 100-배 더 많은 양의, 아가로스 비드(시그마) 상의 대두 트립신 억제제 1/6 희석물(0.5 M NaCl 중의 희석물) 3.3 ㎕를 첨가한 후, 반응 혼합물을 37℃에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 그 다음, 이 반응 혼합물을 37℃에서 30분 동안 인큐베이션한 후, 14,000 rpm(마이크로퓨즈)에서 5분 동안 원심분리하여 비드를 침전시켰다. 이어서, 즉시 사용하기 위해서는 샘플을 얼음 위에 저장하거나, 또는 분취하여 -80℃에 저장하였다. MMP-3의 최종 농도는 1.5 μM이었다.
MMP-3 활성 및 화합물 억제에 대하여 분석하기 위해, 분석 완충액 중의 20% DMSO 10 ㎕ 또는 20% DMSO 중의 10X 최종 농도의 화합물 억제제 10 ㎕를 96-웰 플레이트에 가하였다. 이어서, 70 ㎕의 분석 완충액, 10% DMSO/분석 완충액 중의 500 μM 농도로 함유된 NFF-3 펩티드 기질(Peptides International) 10 ㎕, 및 10 ㎕의 스트로멜라이신(분석 완충액 중의 최종 농도 75 nM)을 각 웰에 첨가하였다.
형광도는 형광 플레이트 판독기(320/405 nm 필터 쌍)를 사용하여 최대 1시간 동안 10-분 간격으로 측정하였다. MMP-3 억제율을 측정하기 위해, 발생된 형광 신호 대 시간의 기울기를 작도하였다.
하기 실시예는 설명하기 위한 것이지, 본 발명의 실시양태를 제한하는 것이 아니다.
실시예 1
N-[2(R)-노닐숙신산]-L-페닐글리신-N-메틸아미드
(S)-4-벤질-3-운데카노일옥사졸리딘-2-온(2):
THF(250 ml) 중의 4(S)-벤질옥사졸리딘-2-온(1)(21.5 g; 0.122 mol) 용액을 -78℃로 냉각시키고, 헥산 중의 2.1 M n-부틸 리튬 61 ml(0.128 mol)로 처리하였다. 혼합물을 -78℃에서 45분 동안 교반한 후, THF 50 ml 중의 운데카노일 클로라이드(27.5 g, 0.134 mole) 용액을 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 후 18시간에 걸쳐 주위 온도로 가온하였다. 20 ml의 0.1 N HCl을 적가한 후, 에틸 아세테이트를 첨가하여 상분리가 일어나도록 하였다. 유기층을 물, 포화된 NaHC03및 포화된 생리수로 세척하였다. 진공 하에 농축하여 생성물을 수득하였다. LC/MS: 이론치 MW 345; 실측치: M+1 346; RT 3.20 분, 1 X 40 mm C18 컬럼, 0.4 분의 유지 및 1.4 분의 재-평형과 함께 3.2분 내의 4.5% 내지 90% CH3CN(0.02% TFA), UV 및 MS 검출.
R-3-[l-((lS)-4-벤질-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-메타노일]-다데카노산, tert-부틸 에스테르(3):
THF 200 ml 중의 디이소프로필아민(13.07 g, 0.129 mol) 용액 18.1 ml를 THF중의 2.5 M n-부틸 리튬 48.2 ml(0.121 mol)로 처리하였다. 30분 후, THF 150 ml 중의 S-4-벤질-3-운데카노일-옥사졸리딘-2-온(40.69 g, 0.117 mol) 용액을 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 90분 동안 교반하였다. 이어서, 20.75 ml(27.4g, 0.14 mol)의 t-부틸 브로모아세테이트를 첨가한 후 동일한 적하 깔대기로부터 50 ml의 THF를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 방치한 후, 300 ml의 0.5 N HCl을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물, 5% NaHC03, 포화된 생리수로 세척한 후, MgSO4상에서 건조하였다. 진공 하에 농축하여 조 생성물을 수득하고, 5% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 SiO2상에서 상기 조 생성물을 크로마토그래피하여 생성물을 회수하였다: LC/MS: 계산치 MW 459; 실측치: M+1 460, RT 3.45 분.
R-2-노닐-숙신산, 4-t-부틸 에스테르(4):
THF 175 ml 중의 상기 화합물 3(7.9 g; 17.2 mmol) 용액을 0℃로 냉각하고, 30% 과산화수소 9 ml(80 mmol), 및 물 50 ml에 용해된 리튬 히드록사이드 모노히드레이트 1.24 g(29.5 mmol)을 적가하였다. 그 다음으로, 이 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하고, 0℃로 냉각하고, 5.2 g(75 mmol)의 아질산나트륨을 첨가하였다. 30분 후, 혼합물을 진공 하에 농축하고, 물을 추가로 첨가하였다. 염기성 용액을 에테르로 세척하고, 12N HCl로 pH를 2.5에 맞추고, EtOAc로 3회 추출하였다. 유기 용액을 MgS04상에서 건조하고, 진공 하에 농축하여 NMP 스펙트럼이 예측된 바와 같은 생성물을 수득하였다. LC/MS: 계산치 MW 300; 실측치: M+1 301, RT2.90 분.
N-[t-부틸-2(R)-노닐숙신산]-L-페닐글리신-N-메틸아미드(5):
DMF 125 ml 중의 L-페닐글리신-N-메틸아미드(7.25 g, 44.2 mmol) 및 화합물 4(13.27 g, 44.2 mmol)의 용액을 EDC-HCl(8.47g, 44.2 mmol)로 처리하고 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 0.5 N HCl, 물, 포화된 NaHCO3및 포화된 생리수로 세척하였다. 상기 반응 혼합물을 MgSO4상에서 건조하고 농축하였다. 생성물을 크로마토그래피로 정제하였다(Si02, 30% ETOAc/헥산으로 용출). LC/MS: 계산치 MW 446; 실측치: M+1 447, RT 3.02 분.
N-[2(R)-노닐숙신산]-L-페닐글리신-N-메틸아미드(6):
90% TFA 80 ml 중의 화합물 5(10.36 g, 23.2 mmol) 용액을 2.5시간 동안 교반한 후, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 EtOAc로 분쇄한 후, 진공 하에 농축하였다. CH3CN을 첨가하여 결정을 수득하고, 이 결정을 모아 신선한 CH3CN으로 세척하였다. 제2 생성물은 합한 모액을 농축하고 진공 하에 세척하고, 물로 세척되고 황산마그네슘 상에서 건조되고 진공 하에 농축된 잔류물을 EtOAc에 용해시킴으로써 수득하였다. CH3CN를 잔류물에 첨가하여 추가 결정을 수득하고, 이 결정을 제1 생성물과 합하여 무색 결정을 수득하였다. 융점:l56-158℃. LC/MS: 계산치 MW 390; 실측치: M+1 391, RT 2.17 분. 분석치: C, 67.66; H, 8.78; N, 7.17. 실측치: C, 67.87; H, 9.16; N, 7.15.
실시예 2
폴리스티렌 수지 상에서 제조되는 N-[2(R)-노닐숙신산]-L-페닐알라닌-N-3-(N-모르폴리노)프로필아미드
수지의 환원성 아민화:
(4-포르밀-3,5-디메톡시페녹시)메틸 폴리스티렌 수지(Polymer Laboratories, 1.82 mmol/gm., 10g)를 대형 진탕 용기 내의 N-메틸피롤리디논(100 mL)과 아세트산(25 mL)의 혼합물에 현탁하였다. N-3-아미노프로필모르폴린(0.1 mol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 진탕하였다. 이어서, N-메틸피롤리딘(50 mL) 중의 소듐 트리아세톡시보로히드라이드(0.05 mol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 철야 진탕하였다. 그 다음으로, 수지를 여과하고, 1:1 DMF/물(3 X), DMF(3 X) 및 디클로로메탄(4 X)으로 세척하였다.
Fmoc-아미노산의 커플링
환원적으로 아민화된 수지(50 mg)를 1 ml의 N-메틸피롤리디논에 현탁하였다. 이것에 (S)-Fmoc-페닐알라닌(0.25 mmol), 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸(0.25 mmol) 및 디-이소프로필카르보디이미드(0.25 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 철야 진탕하고, 여과하고, DMF(4 X)로 세척하고, 커플링을 한번 더 반복하였다. 상기 수지를 여과하고, DMF(4 X) 및 디클로로메탄(4 X)으로 세척하였다.
FMOC 기의 제거:
상기 단계로부터 얻은 생성물을 DMF(1.5 mL) 중의 20% 피페리딘으로 처리하고 한 시간 동안 교반하였다. 수지를 DMF(4 X)로 세척하였다.
R-2-노닐숙신산, 4-t-부틸 에스테르의 커플링:
상기 단계로부터 얻은 생성물을 1 ml의 N-메틸피롤리디논에 현탁하였다. 이것에 R-2-노닐숙신산, 4-t-부틸 에스테르(0.25 mmol), 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸(0.25 mmol) 및 디-이소프로필카르보디이미드(0.25 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 진탕하고, 여과하고, 수지를 DMF(4 X), 메탄올(4 X) 및 디클로로메탄(4 X)으로 세척하였다.
N-[2(R)-노닐숙신산]-L-페닐알라닌-N-3-(N-모르폴리노)프로필아미드(12)를 수득하기 위한 TFA 절단:
상기 단계로부터 얻은 수지를 트리플루오로아세트산(1.5 mL)으로 처리하고, 8시간 동안 교반하고 여과하고, 디클로로메탄으로 세척하였다. 모은 여액을 농축하고 자동화된 분석 HPLC를 이용하여 정제하고, 진공 원심분리기에서 농축하였다. 잔류물을 LCMS로 분석하였을 때 분자량이 517이었다.
본 발명의 화합물이 혼입된, 약제로 사용하기 위한 제형은 다수의 부형제가 함유된 다양한 형태로 제조할 수 있다. 이러한 제형의 예는 아래에 기재되어 있다.
실시예 3
흡입 제형
사용할 때마다 원하는 양의 약물이 전달되도록 화학식 I 또는 II의 화합물(1 mg 내지 100 mg)을 투여량이 계량되는 흡입기로부터 에어로졸화시킨다.
실시예 4
정제 제형화
정제/성분 정제 당
1. 활성 성분 40 mg
(형태 I 또는 II의 Cpd)
2. 옥수수 전분 20 mg
3. 알긴산 20 mg
4. 소듐 알기네이트 20 mg
5. Mg 스테아레이트 1.3 mg
정제 제형화 방법:
성분 1, 2, 3 및 4를 적당한 혼합기/블렌더에 넣고 블랜딩하였다. 큰 덩어리의 경도가 덩어리가 습윤 과립으로 전환될 정도가 될 때까지, 첨가할 때마다 조심스럽게 혼합하면서 충분한 물을 블렌드에 적가하였다. 제8번 메쉬(2.38 mm) 스크린을 사용하여 습윤 덩어리를 진동 과립기에 통과시켜 상기 습윤 덩어리를 과립으로 전환하였다. 이어서, 습윤 과립을 건조될 때까지 140 ℉(60℃), 오븐에서 건조하였다. 건조된 과립을 성분 제5번으로 윤활시키고, 윤활된 과립을 적당한 정제 압축기 상에서 압축하였다.
실시예 5
비경구 제형
비경구 투여를 위한 제약 조성물은 가열하면서 적당한 양의 화학식 I 또는 II의 화합물을 폴리에틸렌 글리콜에 용해시킴으로써 제조하였다. 그 다음, 이 용액을 주사용 물 Ph Eur로(100 ml까지) 희석하였다. 이어서, 이 용액을 0.22 마이크론 막 필터를 통해 여과함으로써 멸균하고, 멸균 용기에서 밀봉하였다.
본 명세서에 언급된 모든 공개문헌(특허 및 특허 출원을 포함하나 이에 제한되지 않음)은 각 개별 문헌이 충분히 기재된 것처럼 본 명세서에 언급됨으로써 구체적으로 그리고 개별적으로 기재되어 있는 것처럼 그 내용이 본 명세서에 포함되는 것으로 한다.

Claims (6)

  1. 하기 화학식 I의 화합물.
    <화학식 I>
    상기 식에서,
    R은 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로알킬아릴, 알킬티오알킬, 히드록시알킬 및 아미노알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R1은 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노알킬 및 (N-치환 아미노술포닐)아미노알킬아미노로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서, 아미노알킬의 아미노는 치환되어 있지 않거나, 알킬기 또는 아릴기로 일치환 또는 이치환될 수 있거나, 또는 헤테로시클릭 고리의 일부일 수 있고, (N-치환 아미노술포닐)의 N-치환 아미노는 치환되어 있지 않거나, 알킬기 또는 아릴기로 일치환 또는 이치환될 수 있거나, 또는 헤테로시클릭 고리의 일부일 수 있고;
    n은 8 내지 16이고, (CH2)nCH3로 구성된 사슬은 황 원자 및(또는) 산소 원자로 단속되어 있으며, 여기서 황 원자는 0-2개의 산소 원자와 결합할 수 있다.
  2. 제1항에 있어서,
    N-[2(R)-노닐숙신산]-L-티로신-N-2-(N-모르폴리노)에틸아미드;
    N-[2(R)-노닐숙신산]-L-페닐알라닌-N-3-(N-모르폴리노)프로필아미드;
    N-[2(R)-노닐숙신산]-L-발린-N-2-(N-모르폴리노)에틸아미드;
    N-[2(R)-노닐숙신산]-L-티로신-N-(4-메톡시페닐)아미드;
    N-[2(R)-노닐숙신산]-L-페닐알라닌-N-(4-메톡시페닐)아미드;
    N-[2(R)-노닐숙신산]-L-노르발린-N-(4-메톡시페닐)아미드;
    N-[2(R)-노닐숙신산]-L-아르기닌-N-(4-메톡시페닐)아미드;
    N-[2(R)-노닐숙신산]-L-페닐글리신-N-메틸아미드;
    N-[2(R)-노닐숙신산]-L-티로신-N-시클로펜틸아미드; 및
    N-[2(R)-노닐숙신산]-L-티로신-N-3-디메틸아미노프로필아미드
    로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물.
  3. 제1항에 있어서,
    N-[2(R)-노닐숙신산]-L-티로신-N-(2-모르폴린술포닐아미노)에틸아미드;
    N-[2(R)-노닐숙신산]-L-페닐알라닌-N-(2-모르폴린술포닐아미노)에틸아미드;
    N-[2(R)-노닐숙신산]-L-발린-N-(2-모르폴린술포닐아미노)에틸아미드;
    N-[2(R)-노닐숙신산]-L-티로신-N-(3-모르폴린술포닐아미노)프로필아미드;
    N-[2(R)-노닐숙신산]-L-페닐알라닌-N-(3-모르폴린술포닐아미노)프로필아미드;
    N-[2(R)-노닐숙신산]-L-발린-N-(3-모르폴린술포닐아미노)프로필아미드;
    N-[2(R)-노닐숙신산]-L-페닐글리신-N-(3-모르폴린술포닐아미노)프로필아미드; 및
    N-[2(R)-노닐숙신산]-L-페닐글리신-N-(2-모르폴린술포닐아미노)에틸아미드
    로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물.
  4. 제1항에 따른 MMP-2/MMP-9 억제제를 투여하여 통증을 치료하는 방법.
  5. 제4항에 있어서, 화합물이
    N-[2(R)-노닐숙신산]-L-티로신-N-3-(N-모르폴리노)프로필아미드;
    N-[2(R)-노닐숙신산]-L-페닐글리신-N-3-(N-모르폴리노)프로필아미드;
    N-[2(R)-노닐숙신산]-L-류신-N-3-(N-모르폴리노)프로필아미드;
    N-[2(R)-노닐숙신산]-L-메티오닌-N-3-(N-모르폴리노)프로필아미드;
    N-[2(R)-노닐숙신산]-L-티로신-N-2-(N-모르폴리노)에틸아미드;
    N-[2(R)-노닐숙신산]-L-페닐알라닌-N-3-(N-모르폴리노)프로필아미드;
    N-[2(R)-노닐숙신산]-L-발린-N-2-(N-모르폴리노)에틸아미드;
    N-[2(R)-노닐숙신산]-L-티로신-N-(4-메톡시페닐)아미드;
    N-[2(R)-노닐숙신산]-L-페닐알라닌-N-(4-메톡시페닐)아미드;
    N-[2(R)-노닐숙신산]-L-노르발린-N-(4-메톡시페닐)아미드;
    N-l2(R)-노닐숙신산]-L-아르기닌-N-(4-메톡시페닐)아미드;
    N-[2(R)-노닐숙신산]-L-페닐글리신-N-메틸아미드;
    N-[2(R)-노닐숙신산]-L-티로신-N-시클로펜틸아미드; 및
    N-[2(R)-노닐숙신산]-L-티로신-N-3-디메틸아미노프로필아미드
    로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  6. 제5항에 있어서, 치료될 질환이 졸중; 출혈; 재관류 손상; 뇌허혈; 뇌경색; 통증에 대한 상승된 또는 증가된 민감성, 예컨대, 통각과민, 작열통 및 이질통; 급성 통증; 화상 통증; 이형 안면 통증; 신경병증성 통증; 배부 통증; 복합 국지성 통증 증후군 I 및 II; 관절염 통증; 스포츠 상해 통증; 바이러스 감염과 관련된 통증, 예컨대, HIV, 포스트-폴리오 증후군, 및 헤르페스 감염 후 신경통; 환지통; 분만 진통; 암 통증; 화학요법 후 통증; 졸중 후 통증; 수술 후 통증; 생리학적인 통증; 염증성 통증; 급성 염증 상태/내장 통증, 예컨대, 협심증, 자극성 장 증후군(IBS) 및 염증성 장 질환; 신경병증 통증; 신경통; 통증성 당뇨병성 신경병증; 외상에 의한 신경 손상; 척수 손상; 및 마약에 대한 내성 또는 마약 금단 증상으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.
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