KR20030013383A - 디메틸 카르보네이트를 사용한 인돌 화합물의 메틸화 - Google Patents
디메틸 카르보네이트를 사용한 인돌 화합물의 메틸화 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20030013383A KR20030013383A KR1020027013874A KR20027013874A KR20030013383A KR 20030013383 A KR20030013383 A KR 20030013383A KR 1020027013874 A KR1020027013874 A KR 1020027013874A KR 20027013874 A KR20027013874 A KR 20027013874A KR 20030013383 A KR20030013383 A KR 20030013383A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- reaction
- process according
- indole
- carried out
- formula
- Prior art date
Links
- IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N dimethyl carbonate Chemical compound COC(=O)OC IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 44
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 title abstract description 10
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 title description 23
- 230000011987 methylation Effects 0.000 title description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 18
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 71
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 56
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 45
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 41
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 29
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 28
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 27
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 27
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 26
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 21
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 13
- -1 methylated indole compound Chemical class 0.000 claims description 12
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 claims description 8
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- 125000006727 (C1-C6) alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 abstract 1
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 32
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 22
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- DMCPFOBLJMLSNX-UHFFFAOYSA-N indole-3-acetonitrile Chemical compound C1=CC=C2C(CC#N)=CNC2=C1 DMCPFOBLJMLSNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 18
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 14
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 13
- DHAXZZYQEUESTH-UHFFFAOYSA-N 2-(1-methylindol-3-yl)acetonitrile Chemical compound C1=CC=C2N(C)C=C(CC#N)C2=C1 DHAXZZYQEUESTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JKHJNKXEFNBGAR-UHFFFAOYSA-N 2-(1-methylindol-3-yl)propanenitrile Chemical compound C1=CC=C2C(C(C#N)C)=CN(C)C2=C1 JKHJNKXEFNBGAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- CHIFTAQVXHNVRW-UHFFFAOYSA-N Nitrile-1H-Indole-3-carboxylic acid Natural products C1=CC=C2C(C#N)=CNC2=C1 CHIFTAQVXHNVRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002585 base Substances 0.000 description 11
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 11
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 9
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- KMAKOBLIOCQGJP-UHFFFAOYSA-N indole-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=CNC2=C1 KMAKOBLIOCQGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- BLRHMMGNCXNXJL-UHFFFAOYSA-N 1-methylindole Chemical compound C1=CC=C2N(C)C=CC2=C1 BLRHMMGNCXNXJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003617 indole-3-acetic acid Substances 0.000 description 5
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MGIRVUJGWSRAOV-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-nitroindole Chemical compound C1=CC=C2N(C)C=CC2=C1[N+]([O-])=O MGIRVUJGWSRAOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GOLXRNDWAUTYKT-UHFFFAOYSA-N 3-(1H-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CCC(=O)O)=CNC2=C1 GOLXRNDWAUTYKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- SEOVTRFCIGRIMH-UHFFFAOYSA-N indole-3-acetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC(=O)O)=CNC2=C1 SEOVTRFCIGRIMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OLNJUISKUQQNIM-UHFFFAOYSA-N indole-3-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C2C(C=O)=CNC2=C1 OLNJUISKUQQNIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 4
- RAIZQIUZLCMHAK-UHFFFAOYSA-N methyl 1-methylindole-3-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)OC)=CN(C)C2=C1 RAIZQIUZLCMHAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012022 methylating agents Substances 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 4
- HQNPKVBTBJUMTR-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-1-methylindole Chemical compound COC1=CC=C2N(C)C=CC2=C1 HQNPKVBTBJUMTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- JWLZLLFFFQKDHR-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(1-methylindol-3-yl)acetate Chemical compound C1=CC=C2C(CC(=O)OC)=CN(C)C2=C1 JWLZLLFFFQKDHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RAKFIKINPGETBX-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(1-methylindol-3-yl)propanoate Chemical compound C1=CC=C2C(CCC(=O)OC)=CN(C)C2=C1 RAKFIKINPGETBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- FIRXFHJQGIIJDB-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,3-dihydroindole Chemical compound C1=CC=C2N(C)CCC2=C1 FIRXFHJQGIIJDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AYGFFYXMDIOSFO-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-6-nitroindole Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2N(C)C=CC2=C1 AYGFFYXMDIOSFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXYBYRKRRGSZCX-UHFFFAOYSA-N 1-methylindole-3-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C2N(C)C=C(C=O)C2=C1 KXYBYRKRRGSZCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBAXZPMXGBNBPE-UHFFFAOYSA-N 1-methylindole-3-carbonitrile Chemical compound C1=CC=C2N(C)C=C(C#N)C2=C1 FBAXZPMXGBNBPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OVSKGTONMLKNPZ-UHFFFAOYSA-N 3-(1-methylindol-3-yl)-4-(1-methyl-6-nitroindol-3-yl)pyrrole-2,5-dione Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C)C=C1C1=C(C=2C3=CC=C(C=C3N(C)C=2)[N+]([O-])=O)C(=O)NC1=O OVSKGTONMLKNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SBOITLSQLQGSLO-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1-methylindole Chemical compound BrC1=CC=C2N(C)C=CC2=C1 SBOITLSQLQGSLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DWAQDRSOVMLGRQ-UHFFFAOYSA-N 5-methoxyindole Chemical compound COC1=CC=C2NC=CC2=C1 DWAQDRSOVMLGRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OZFPSOBLQZPIAV-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-1h-indole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2NC=CC2=C1 OZFPSOBLQZPIAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PSWCIARYGITEOY-UHFFFAOYSA-N 6-nitro-1h-indole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2C=CNC2=C1 PSWCIARYGITEOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003923 Protein Kinase C Human genes 0.000 description 2
- 108090000315 Protein Kinase C Proteins 0.000 description 2
- 239000003080 antimitotic agent Substances 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000003290 indole 3-propionic acid Substances 0.000 description 2
- 230000001035 methylating effect Effects 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N tryptamine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN)=CNC2=C1 APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBBOMCVGYCRMEA-UHFFFAOYSA-N tryptophol Chemical compound C1=CC=C2C(CCO)=CNC2=C1 MBBOMCVGYCRMEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000925 very toxic Toxicity 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- PXBQSCHRKSBGKV-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-5-nitroindole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2N(C)C=CC2=C1 PXBQSCHRKSBGKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCGYMSSYSAKGPK-UHFFFAOYSA-N 2-nitro-1h-indole Chemical compound C1=CC=C2NC([N+](=O)[O-])=CC2=C1 HCGYMSSYSAKGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- LAVZKLJDKGRZJG-UHFFFAOYSA-N 4-nitro-1h-indole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC2=C1C=CN2 LAVZKLJDKGRZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXWVFZFZYXOBTA-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1h-indole Chemical compound BrC1=CC=C2NC=CC2=C1 VXWVFZFZYXOBTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAUJZFNYIBXEDG-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1-methylindole Chemical compound ClC1=CC=C2N(C)C=CC2=C1 UAUJZFNYIBXEDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTYIMDRWPTUAHP-UHFFFAOYSA-N 6-Chloroindole Chemical compound ClC1=CC=C2C=CNC2=C1 YTYIMDRWPTUAHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDLOPHRVGMIZDX-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1-methylindole Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(C)C=CC2=C1 YDLOPHRVGMIZDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- HCUARRIEZVDMPT-UHFFFAOYSA-N Indole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2NC(C(=O)O)=CC2=C1 HCUARRIEZVDMPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- DCBDOYDVQJVXOH-UHFFFAOYSA-N azane;1h-indole Chemical compound N.C1=CC=C2NC=CC2=C1 DCBDOYDVQJVXOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 125000006575 electron-withdrawing group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008570 general process Effects 0.000 description 1
- OCDGBSUVYYVKQZ-UHFFFAOYSA-N gramine Chemical compound C1=CC=C2C(CN(C)C)=CNC2=C1 OCDGBSUVYYVKQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOERTRUXQHDLHC-UHFFFAOYSA-N gramine Natural products COC1=CC=C2NC=C(CN(C)C)C2=C1 GOERTRUXQHDLHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- IVYPNXXAYMYVSP-UHFFFAOYSA-N indole-3-methanol Chemical compound C1=CC=C2C(CO)=CNC2=C1 IVYPNXXAYMYVSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- QXAUTQFAWKKNLM-UHFFFAOYSA-N methyl indole-3-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)OC)=CNC2=C1 QXAUTQFAWKKNLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
염기 및/또는 촉매의 존재하에 디메틸 카르보네이트와 메틸화되지 않은 전구체로부터 하기 화학식 I 의 메틸화된 인돌 화합물의 제조 방법:
[화학식 I]
[식중, R1및 R2는 상세한 설명 및 청구의 범위에 정의되어 있다].
Description
본 발명은 인돌 화합물의 N-메틸화를 위한 디메틸 카르보네이트 ("DMC") 의 용도에 관한 것이다.
화합물 3-(1-메틸인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-니트로인돌-3-일)-1H-피롤-2,5-디온은 프로테인 키나제 C ("PKC")의 선택적 억제제이며 류마티스성 관절염과 같은 자가 면역 질환의 치료 뿐만 아니라 충실성 종양의 경구 치료를 위한 항유사분열제로써 유용하다. 이 화합물은 미국 특허 제 5,057,614 호에 기술되어 있으며, 본원에서 이의 내용을 참고로 하였다. 이 화합물의 제조를 위한 합성 루트는 메틸화제로서 요오드화 메틸을 사용한다 (예를 들어, 본원에서 이의 내용을 참고로 한 미국 출원 제 09/268,887 호 참조, 이 특허에는 유사 화합물의 합성을 위해 인돌의 N-메틸화를 위한 요오드화 메틸의 사용을 나타내고 있다). 불행하게도, 요오드화 메틸은 매우 독성이 있으며 끓는점이 낮다. 공기중으로 요오드화 메틸의 방출은 매우 제한적이다. 따라서, 인돌 화합물을 메틸화하기 위한 환경 친화적인 방법의 필요성이 존재한다.
하기 도식은 3-(1-메틸-3-인돌릴)-4-(1-메틸-6-니트로-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온의 제조 방법을 나타낸다.
통상의 메틸화제, 예컨대 메틸 할라이드 (MeX; X=Cl, Br, I) 및 디메틸술페이트 ("DMS") 가 온화한 반응 조건하에서 메틸레이트 O-, C- 및 N- 에 사용될 수있다. 그러나, 요오드화 메틸에 대하여 상술한 바와 같이, 이러한 시약들은 환경 및 공정 안정성의 관점에서 심각한 문제가 있다. 반면, 디메틸 카르보네이트는 비교적 안정하고, 독성이 없으며 환경 친화적인 메틸화제이다. 이것의 사용으로 인한 부산물, 메탄올 및 이산화 탄소는 폐기처리 문제가 없다. 더욱이, 두 인돌 고리의 메틸화가 필요한 상기 부류의 항유사분열제의 제조에서, 필요는 두배이다. DMC 가 아릴아세토니트릴의 알파 위치를 메틸화하기 위해 사용될 수 있다는 사실은 보고된 바 있지만 (Tondo, P., Selva, M., 및 Bomben, A.,Org. Synth. 1998, 76, 169), 인돌 고리 함유 화합물의 메틸화 및 인돌 고리의 N-메틸화를 위한 DMC 의 사용은 제안된바 없다.
불행하게도, 선행 기술의 공정에서 DMC 의 사용은 전형적으로 높은 반응 온도 (>180 ℃), 강철 오토클레이브, 고압, 및 과량의 디메틸 카르보네이트 (용매 및 메틸화제로써) 가 필요하다. 촉매의 도움으로, 낮은 반응 온도 (100 ℃) 가 사용될 수 있다. 그러나, 이러한 촉매 (예를 들어, 크라운 에테르)는 일반적으로 매우 독성이며 가압 반응실이 필요하다.
인돌 고리의 N-메틸화를 위한 디메틸 카르보네이트의 진보적인 용도는 본 발명의 주제의 일부를 형성하며, 유럽 특허 출원 EP 00/13026 호에 개시되었다.
그러므로, 본 발명의 주제는 당업계에서 필요로 하는 환경 친화형 공정으로 고압 또는 고온이 필요하지 않는 조건 하에 인돌 화합물의 질소 원자를 메틸화하는 것이다.
본 발명의 주제는 하기 화학식 I 의 메틸화 인돌 화합물의 제조 방법을 제공하는 것이다:
[식중, R1은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알케닐, -OCH3, -NO2, -CHO, -CO2CH3, 및 -CN 으로 이루어진 군에서 선택되며, R2는 C1-C6알킬, -CO2CH3, -CN, -CHO, -NH2, -N(C1-C6알킬)2, -(CH2)nCOOH, 및 -(CH2)nCN (식중, n 은 1 내지 4 의 정수이다.)으로 이루어진 군에서 선택된다]
본 발명의 방법은 대기압하에서 적당한 염기 또는 촉매의 존재하에 하기 식의 화합물을 디메틸 카르보네이트와 반응시키는 것을 포함한다:
[식중, R1및 R2는 상기 정의한 바와 동일하다.]
바람직한 구현예는 R1이 니트로이며 6 위치이고, R2가 수소인 것이다. 또다른 바람직한 구현예는, R1이 수소이고, R2가 아세토니트릴이다.
본원에서 용어 "알킬"은 단독 또는 조합으로, 탄소수 1 내지 6 의 직쇄 또는 측쇄 알킬기를 의미한다. 직쇄 및 측쇄 C1-C6알킬기의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸 이성질체, 및 헥실 이성질체이다.
용어 "알케닐" 은 적어도 하나의 올레핀 이중 결합 (예를 들어, 비닐, 알릴 및 부테닐 포함)을 갖는 알킬에 대하여 정의된 바와 같은 탄화수소사슬이다.
전형적으로, 반응 온도는 약 120 ℃ 내지 약 134 ℃ 의 온도, 더 바람직하게는 약 126 ℃ 내지 약 130 ℃ 이다.
반응은 용매, 예컨대, N,N-디메틸포름아미드 및 1-메틸-2-피롤리디논의 존재하에 수행되는 것이 바람직하며, 가장 바람직한 용매는 N,N-디메틸포름아미드이다.
바람직하게는, 반응이 테트라부틸암모늄 브로마이드 또는 18-크라운-6 과 같은 상 전이 촉매의 존재하에 수행되는 것이며, 가장 바람직한 촉매는 테트라부틸암모늄 브로마이드이다. 상 전이 촉매는 당업계에 공지되어 있으며 문헌 『in Surv. Prog Chem. 9, 1-54 (1980); Chem. Unserer Zeit 12, 161-168(1978); Makosza, in Scheffold, Modern Synthetic Methods, Bd. 1, S. 7-100, Frankfruit: Salle u. Sauerlander 1976. Polymer 20, 1048 ff.(1979). Angew. Chem. 91, 464-472 (1979).』에 기술되어 있다.
공정은 염기, 예컨대 수산화 칼륨, 수산화 나트륨, 및 탄산 칼륨 존재하의 반응을 포함할 수 있으며, 가장 바람직한 염기는 탄산 칼륨이다.
염기는 알칼리 금속 히드록시드 또는 알칼리 금속 카르보네이트일 수 있다. 물론, 반응은 염기 및 촉매 모두의 존재하에 수행될 수 있다.
예를 들어, 염기는 수산화 칼륨, 수산화 나트륨, 및 탄산 칼륨으로 이루어진 군에서 선택되며, 촉매는 상 전이 촉매인 것이 바람직하다. 바람직한 염기는 수산화 칼륨, 수산화 나트륨, 및 탄산 칼륨으로 이루어진 군에서 선택되며, 바람직한 촉매는 테트라부틸암모늄 브로마이드 및 18-크라운-6으로 이루어진 군에서 선택된다.
반응 시간은 변화될 수 있지만, 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있다. 유리한 반응 시간은 0.75 시간 내지 36 시간이며, 바람직하게는 1 시간 내지 26 시간이고, 가장 바람직하게는 1 시간 내지 10 시간이다.
바람직한 화합물은 R1이 6 위치이며 R2가 수소(R1은 바람직하게는 니트로) 인 화합물 및 R1이 수소이고 R2가 아세토니트릴인 화합물이다.
본 발명은 또한 상술한 화학식 I 의 화합물의 제조 방법 및 3-(1-메틸인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-니트로인돌-3-일)-14-피롤-2,5-디온의 제조 방법의 용도에 관한 것이다.
특히 본 발명은
a) 상술한 바와 같은 R1이 6 위치이며 R2가 수소인 인돌 화합물의 질소 원자의 메틸화를 수행하고; 이어서
b) 하기식 (I):
(I)
의 화합물을 (COCI)2와 반응시켜 하기식 (II) 의 화합물을 수득하고:
(II)
c) 상기식 (II) 의 화합물을 하기식 (III) 의 화합물과 커플링 시키는 것을 포함하는 3-(1-메틸인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-니트로인돌-3-일)-14-피롤-2,5-디온의 제조 방법에 관한 것이다:
(III)
마지막으로, 본 발명은 본원에서 기술되고 청구된 바와 같은 방법에 의해 제조된 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
이하에서는 본 발명의 바람직한 구현예의 형태가 기술될 것이다. 이들 구현예는 본 발명을 이해시키기 위한 것이며, 본 발명을 이것으로 한정하려는 것은 아니다.
N-메틸화 방법은 전형적으로 2.2 당량의 디메틸 카르보네이트, 적당한 온도, 및 대기압이 필요하다. 용어 "대기압" 은 본원에서 통상의 대기압을 나타낸다. 하기에서 예시된 방법들은 일반적으로 염기를 사용하지 않고 테트라부틸암모늄 브로마이드 ("TBAB") 또는 18-크라운-6 의 촉매량만을 필요로 한다. 대안적으로, 또는 추가적으로, 염기, 예컨대, 수산화 칼륨, 수산화 나트륨, 또는 탄산 칼륨이 사용될 수 있다. 탄산 칼륨 및 TBAB 양자는 수 첨가를 포함하는 후속 단리 공정에의해 생성물로부터 용이하게 제거된다. 촉매량의 TBAB 또는 18-크라운-6, 및 적당량의 염기, 예를 들어, 수산화 칼륨, 수산화 나트륨 또는 탄산 칼륨은 당업자에 의해 쉽게 결정된다. 일반적으로, 이들 양은 기질에 대한 촉매의 중량으로 약 5 중량 % 내지 약 80 중량 % 범위이다. 바람직한 범위는 기질에 대한 촉매의 중량으로 약 20 중량 % 내지 약 40 중량 % 범위이고, 가장 바람직한 범위는 기질에 대한 촉매의 중량으로 약 20 중량 % 내지 약 30 중량 % 범위이다. 18-크라운-6 에 대하여는, 일반적으로 기질에 대한 촉매의 중량으로 약 5 중량 % 내지 약 10 중량 % 범위이다. 바람직하게는, 18-크라운-6 은 기질에 대한 촉매의 중량으로 약 5 중량 % 로 존재한다.
본 방법은 인돌 기질과 디메틸 카르보네이트를 염기 또는 촉매의 존재하에 N,N-디메틸포름아미드 ("DMF") 또는 1-메틸-2-피롤리디논 ("NMP") 과 같은 적당한 용매내에서 혼합시킨 후, 반응 혼합물을 단시간 (일반적으로 2 내지 3 시간) 동안 가열환류시킴으로써 진행된다. 반응 온도의 선택은 당업자에 의해 쉽게 결정된다. 반응 온도는 일반적으로 시약의 끓는점보다 높으며, DMC 에 대하여는 90 ℃ 정도이다. 반응은 물을 첨가하여 급냉될 수 있으며, 그후 생성물은 여과 또는 적당한 용매로 추출하여 수득될 수 있다. 본 방법은 전형적으로 고품질의 양호한 수율로 원하는 생성물을 얻는다. 예를 들어, 6-니트로인돌이 반응을 수행하는데 사용된다면, 96 % 의 1-메틸-6-니트로인돌이 99.5 % (중량) 순도로 수득된다. 0.3 % 의 불순물만이 검출된다.
하기 기술되는 방법은 일반적인 공정이다. 생성물이 고형이 아니라면 여과는 필요하지 않으며, 그대신 원하는 생성물은 적당한 용매, 예를 들어, t-부틸 메틸 에테르, 또는 에틸 아세테이트를 사용하여 수성 혼합물로부터 추출될 수 있다.
DMC 를 사용한 인돌 시스템의 메틸화에 대한 여러 치환기의 효과를 연구하였다. 표 1 은 N-메틸화 반응에서의 여러 전자 끄는 작용기의 효과를 기록한 것이다. 작용기가 인돌 시스템의 페닐 고리 또는 피롤 고리상에 존재할 때, N-메틸화 인돌의 수율 또는 반응시간의 면에서 별 다른 차이가 없었다. 이방법으로 시험된 모든 기질은 고수율 (>95 %) 을 제공하였으나, 단 인돌-3-카르복스알데히드의 경우 해당 N-메틸화 인돌은 85 % 수율로 얻어졌다.
[표 1] 인돌의 N-메틸화에서 전자 끄는 치환기의 효과.
R 기는 1 위치만 제외하고 인돌 시스템의 어느 위치라도 무방하다. 인돌-3-카르복실산과 디메틸 카르보네이트간의 반응도 또한 조사하였다. O-메틸화 및 N-메틸화간의 선택성은 기대했던것 만큼 높지 않았다. 그러나, 기대한바와 같이, 반응 조건하에서, 카르복실기의 에스테르화는 N-메틸화보다 약간 더 빨랐다. 예를 들어, DMF 내에서 탄산 칼륨의 존재하에 디메틸 카르보네이트와 인돌-3-프로피온산의 반응은 환류 온도에서 4 시간 후 30 % 의 O-메틸화 생성물과 함께 65 % 수율로 O,N-디메틸화 물질이 제공되었다. 반응 혼합물을 다시 4 시간 동안 가열 환류한 후, O,N-디메틸화된 생성물만을 93 % 단리 수율로 수득하였다. 표 2 에 명시된 바와 같이, 유사한 결과가 인돌-3-아세트산으로 얻어졌다. 그러나, 인돌-3-카르복실산을 전형적인 반응 조건하에 두면, 수득된 50 % 의 디메틸화 생성물과 함께, 45 % 의 N-메틸인돌이 단리되며, 이것은 반응 온도 (128 ℃) 에서 인돌-3-카르복실산의 탈카르복실화의 결과로써 형성된 것이다.
[표 2] 디메틸 카르보네이트와 인돌카르복실산의 N- 및 O- 메틸화의 속도 차이.
상술한 바와 같이, 치환기는 1 위치를 제외하고 인돌 핵의 어느 위치에 부착되어 있어도 무방하다.
메틸화제로써의 디메틸 카르보네이트와 함께 전자 주는기를 포함하는 인돌 시스템의 N-메틸화도 또한 연구되었다. 예를 들어, 5 시간 동안 환류 온도에서 디메틸 카르보네이트를 사용한 5-메톡시인돌의 N-메틸화는 97 % 단리 수율로 1-메틸-5-메톡시인돌을 얻게한다. 그러나, 기타 인돌 기질, 예컨대 그라민, 인돌-3-메탄올, 인돌-3-에탄올 및 트립타민은 미확인된 생성물의 복합 혼합물을 얻게한다. 이러한 결과는 디메틸카르보네이트를 사용한 N-메틸화가 이러한 인돌 시스템에서는 적용될 수 없는 것임을 나타낸다.
본 발명의 한 양상은 또한 하기식 I 의 화합물에 대한 본 발명의 제조 방법의 용도이다:
이러한 방법의 유용성을 더 설명하기 위해, 인돌-3-아세토니트릴을 기질로 사용하여 인돌 질소의 메틸화 및 분자내에 존재하는 활성 메틸렌기의 C-메틸화간의 선택성을 시험하였다. 그러나, 표 3 에서 나타난 바와 같이, 디메틸 카르보네이트는 반응 조건을 변화시킴으로써 단지 소량의 C-메틸화를 수반하는 선택적인 N-메틸레이트 인돌-3-아세토니트릴에 사용될 수 있다. 탄산 칼륨의 존재하에, 인돌-3-아세토니트릴은 목표 생성물인 1-메틸인돌-3-아세토니트릴 89 % 와 함께, C,N-디메틸화 부산물, rac.-2-(1-메틸인돌-3-일)프로피오니트릴을 8 % 수율로 얻었다. 18-크라운-6 또는 테트라부틸암모늄 브로마이드와 같은 상전이 촉매 ("PTC")의 도움으로, 디메틸화 부산물의 형성은 약 3 % 로 억제된다. 후자의 반응 조건하에서, 약 90 % 의 목적 생성물인 1-메틸인돌-3-아세토니트릴이 단리된다.
도식 3
[표 3] 인돌-3-아세토니트릴의 N- 및 C-메틸화간의 선택성
하기 실시예에서의 실험은 실제로 수행된 것이다.
실시예 1
1-메틸인돌-3-아세토니트릴의 제조.
열전기쌍, 냉각기, 및 첨가 깔대기가 부착된 500 mL 의 3 목 플라스크에 인돌-3-아세토니트릴 (10.0 g, 0.064 mol), 탄산 칼륨 (5.0 g, 36 mmol), N,N-디메틸포름아미드(60 mL) 및 디메틸 카르보네이트 (11.0 mL, 0.13 mol) 을 충전한다. 생성된 혼합물을 124 ±1 ℃ 까지 가열한다. 반응의 진행은 HPLC 로 모니터한다. 이 온도에서 10 시간 후, 인돌 출발물질의 존재는 검출할 수 없었다. 반응 혼합물은 그후 0 내지 -5 ℃ 로 냉각시킨다. 물 (140 mL) 을 첨가하여 침전물을 형성시킨다. 혼합물은 -5 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하고, 이어서 고체를 여과로 수집하며, 물 (150 mL) 로 세정하고 고 진공하 45 ℃ 에서 24 시간 동안 건조하여 1-메틸인돌-3-아세토니트릴 (I 및 II, 9.69 g, 89 %)을 갈색 고체로써 수득한다.
실시예 2
1-메틸인돌-3-아세토니트릴 및 rac.-2-(1-메틸인돌-3-일)프로피오니트릴의합성.
인돌-3-아세토니트릴 (5.0 g, 32.01 mmol), 탄산 칼륨 (분말, 2.5 g), 디메틸 카르보네이트 (10 mL, 118.8 mmol), N,N-디메틸포름아미드(40 mL) 및 테트라부틸암모늄 브로마이드 0.5 g 의 혼합물을 함께 혼합하고 126 ℃ 에서 6 시간 동안 가열한다. 그후, 두번째 디메틸 카르보네이트 (3 mL, 35.6 mmol) 을 첨가하고 혼합물은 17 시간 동안 더 환류시킨다. 출발 물질이 여전히 존재하므로, 세번째 디메틸 카르보네이트 (3 mL, 35.6 mmol) 을 첨가하고 반응 혼합물을 3 시간 동안 더 환류시킨다. 이 시점에서 반응 혼합물을 분석한 결과, 두 화합물, 즉 rac.-2-(1-메틸인돌-3-일)프로피오니트릴 (9.7 %) 로서 확인된 제 2 부성분과 함께 1-메틸인돌-3-아세토니트릴 (86.6 %) 의 혼합물이 주를 이루었다. 인돌 출발물질은 검출되지 않았다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이어서 물 (80 mL) 로 희석하고 t-부틸 메틸 에테르 (100 mL) 로 추출한다. 분리된 유기층은 물 (100 mL) 로 2 회 세정하고 이어서 용액은 진공하에 ~20 mL 로 농축시킨다. 격렬한 교반과 함께 헵탄 (100 mL) 을 적가하면서 농축물은 빙욕에서 냉각시킨다. 혼합물은 -15 ℃ 로 냉각시키고 생성된 고체는 여과로 제거하며, 헵탄 (50 mL)으로 세정하고 진공하에 25 ℃ 에서 건조시켜 1-메틸인돌-3-아세토니트릴 (I) 및 rac.-2-(1-메틸인돌-3-일)프로피오니트릴(II)을 수득한다.
실시예 3
1-메틸인돌-3-아세토니트릴의 제조.
열전기쌍, 냉각기, 및 첨가 깔대기가 부착된 1 L 의 3 목 플라스크에 인돌-3-아세토니트릴 (58.0 g, 90 % 순도 = 0.334 mol), 테트라부틸암모늄 브로마이드 (11.6 g, 36 mmol), N,N-디메틸포름아미드(348 mL) 및 디메틸 카르보네이트 (92.8 mL, 1.10 mol) 을 충전하고 생성된 혼합물을 126 ±1 ℃ 까지 가열한다. 반응의 진행은 HPLC 로 모니터하고 이 온도에서 3 시간 후, 잔존하는 인돌 출발물질의 존재는 검출할 수 없었다. 반응 혼합물을 0 내지 -5 ℃ 로 냉각시킨 후, 물 (696 mL) 을 첨가하여 침전물을 형성시킨다. 혼합물은 -5 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하고, 이어서 고체를 여과로 수집하며, 물 (150 mL) 로 세정하고 고 진공하 45 ℃ 에서 24 시간 동안 건조하여 1-메틸인돌-3-아세토니트릴 (52.0 g, 91.5 %) 를 갈색 고체로써 수득한다.
실시예 4
1-메틸인돌-3-아세토니트릴 및 rac.-2-(1-메틸인돌-3-일)프로피오니트릴의합성.
인돌-3-아세토니트릴 (4.0 g, 25.6 mmol), 수산화 칼륨 (팰릿, 2.5 g), 디메틸 카르보네이트 (8 mL, 94.9 mmol), N,N-디메틸포름아미드(50 mL) 및 테트라부틸암모늄 브로마이드 0.5 g 의 혼합물을 함께 혼합하고 128 ℃ 에서 10 시간 동안 가열한다. 이 시점에서 반응 혼합물을 분석한 결과 두 화합물, 즉 rac.-2-(1-메틸인돌-3-일)프로피오니트릴 (3.1 %) 로서 확인된 제 2 부성분과 함께 1-메틸인돌-3-아세토니트릴 (94.4 %) 의 혼합물이 주를 이루었다. 인돌 출발물질은 검출되지 않았다. 반응 혼합물은 실온으로 냉각하고, 이어서 물 (120 mL) 로 희석한다. 혼합물은 -15 ℃ 로 냉각시켜 침전물을 형성시킨다. 혼합물은 이온도에서 1 시간 동안 교반한다. 생성된 고체는 여과로 제거하고, 헵탄 (50 mL)으로 세정하고 진공하에 25 ℃ 에서 건조시켜 3.60 g 의 1-메틸인돌-3-아세토니트릴 (I) 및 C,N-디메틸화된 부산물 (II) 을 수득한다.
실시예 5
1-메틸인돌-3-아세토니트릴 및 rac.-2-(1-메틸인돌-3-일)프로피오니트릴의합성.
250 mL 의 3 목 플라스크에 인돌-3-아세토니트릴 (5.0 g, 32.0 mmol), 수산화 나트륨 (팰릿, 2.5 g), 디메틸 카르보네이트 (6.6 mL, 78.3 mmol), N,N-디메틸포름아미드(40 mL) 및 25 mg 의 18-크라운-6 을 충전한다. 생성된 혼합물을 127 ℃ 에서 10 시간 동안 가열한다. 이 시점에서 반응 혼합물을 분석한 결과 두 화합물, 즉 rac.-2-(1-메틸인돌-3-일)프로피오니트릴 (3.0 %) 로서 확인된 제 2 부성분과 함께 1-메틸인돌-3-아세토니트릴 (90.8 %)의 혼합물이 주를 이루었다. 인돌 출발물질은 검출되지 않았다. 반응 혼합물은 그후 실온으로 냉각시키고, 이어서 물 (100 mL) 로 희석한다. 혼합물은 -15 ℃ 로 냉각시켜 침전물을 형성시킨다. 혼합물은 상기 온도에서 1 시간 동안 교반한다. 생성된 고체는 여과로 제거하고, 헵탄 (50 mL)으로 세정하고 진공하에 25 ℃ 에서 건조시켜 4.3 g 의 1-메틸인돌-3-아세토니트릴 (I) 및 C,N-디메틸화된 부산물 (II) 을 수득한다.
실시예 6
1-메틸인돌-3-카르보니트릴의 제조.
인돌-3-카르보니트릴 (1.0 g, 7.03 mmol), 탄산 칼륨(0.5 g), N,N-디메틸포름아미드(10 mL) 및 디메틸 카르보네이트 (1.8 mL, 21.4 mmol)의 혼합물을 교반하고 가열 환류 (~130 ℃)한다. 반응(HPLC 로 모니터) 은 3.5 시간내에 완결된다. 반응 혼합물은 그후 3 ℃ 로 냉각시키고, 빙냉수 (25 mL) 를 서서히 첨가한다. 생성된 오일상 현탁액은 t-부틸 메틸 에테르 (40 mL) 로 추출하고 유기상은 물 (3 x 25 mL) 로 세정하고 건조 및 진공 증발시켜 다크 오일로써 1-메틸인돌-3-카르보니트릴을 1.07 g (97.4 % 수율) 수득한다.
실시예 7
5-브로모-1-메틸인돌의 제조.
5-브로모인돌 (3.0 g, 15.38 mmol), 탄산 칼륨(1.5 g), N,N-디메틸포름아미드(20 mL) 및 디메틸 카르보네이트 (3.9 mL, 46 mmol)을 교반하고 3.5 시간 동안 가열 환류 (~130 ℃)한다. 반응은 HPLC 로 모니터한다. 그후, 혼합물은 ~3 ℃ 로 냉각시키고, 빙냉수 (50 mL) 를 서서히 첨가하여 담갈색 오일로서 생성물을분리한다. 혼합물은 t-부틸 메틸 에테르 (40 mL) 로 추출하고 유기층은 물 (3 x 25 mL) 로 세정한다. 용매는 감압 증발시켜 담갈색 오일로써 5-브로모-1-메틸인돌 3.06 g (94.8 % 수율) 을 수득한다.
실시예 8
6-클로로-1-메틸인돌의 제조.
6-클로로인돌 (1.0 g, 6.59 mmol), 탄산 칼륨(0.5 g), N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 및 디메틸 카르보네이트 (1.7 mL, 20.21 mmol)을 교반하고 가열 환류 (~130 ℃)한다. 인돌 출발물질은 (HPLC 로 측정시) 3.5 시간내에 소비된다. 그후, 혼합물은 ~3 ℃ 로 냉각시키고, 빙냉수 (50 mL) 를 첨가하고 생성된 오일상 현탁액은 t-부틸 메틸 에테르 (40 mL) 로 추출한다. 분리된 유기층은 물 (3 x 25 mL) 로 세정하고, 이어서 감압 증발시켜 담황색 오일로써 5-클로로-1-메틸인돌을 수득한다(1.05 g, 96.1 % 수율).
실시예 9
1-메틸인돌-3-카르복스알데히드의 제조.
인돌-3-카르복스알데히드 (3 g, 20.67 mmol), 탄산 칼륨(1.5 g), N,N-디메틸포름아미드(20 mL) 및 디메틸 카르보네이트 (5.2 mL, 61 mmol)의 혼합물을 교반하고 가열 환류 (~130 ℃)한다. 여러 시간 간격에서, 반응의 진행을 HPLC 로 모니터한 결과 3.5 시간내에 반응이 완결된 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 ~3 ℃ 로 냉각시키고, 빙냉수 (60 mL) 를 서서히 첨가한다. 생성된 다크 오일상 현탁액은 t-부틸 메틸 에테르 (60 mL) 로 추출하고 유기층은 물 (2 x 50 mL) 로 세정한다. 유기 추출물은 감압하에 증발시켜 암갈색 오일로써 1-메틸인돌-3-카르복스알데히드를 수득한다 (1.98 g, 85 % 수율).
실시예 10
1-메틸인돌-3-카르복실산 메틸에스테르의 제조.
인돌-3-카르복실산 메틸 에스테르(5.0 g, 28.54 mmol), 탄산 칼륨(2.5 g), N,N-디메틸포름아미드(35 mL) 및 디메틸 카르보네이트 (7.2 mL, 85 mmol) 을 혼합하고 교반된 혼합물을 가열 환류 (~130 ℃)한다. HPLC 분석으로 측정한바에 의하면 3.5 시간내에 반응이 완결된 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 ~3 ℃ 로 냉각시키고, 빙냉수 (100 mL) 를 서서히 첨가한다. 생성된 미백색 고체는 여과로 회수하고 물 (2 x 50 mL) 로 세정한다. 고체는 더 이상 정제되지 않지만,진공에서 24 시간 동안 45 ℃ 에서 건조시켜 5.2 g 의 1-메틸인돌-3-카르복실산 메틸 에스테르(96.3 % 수율)를 수득한다.
실시예 11
5-메톡시-1-메틸인돌의 제조.
5-메톡시인돌 (1 g, 6.79 mmol), 탄산 칼륨(0.5 g), N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 및 디메틸 카르보네이트 (1.7 mL, 20 mmol)의 혼합물을 교반하고 가열 환류 (~130 ℃)한다. 반응의 진행을 HPLC 로 모니터한다. 5 시간내에 인돌 출발물질이 소비되며 혼합물은 ~3 ℃ 로 냉각시키고, 이어서, 빙냉수 (30 mL) 로 처리한다. 형성된 침전물은 여과로 제거하고, 이어서 물 (2 x 30 mL) 및 헥산 (30 mL) 순으로 세정한다. 무색 생성물을 48 시간 동안 25 ℃ 에서 진공 건조하여 5-메톡시-1-메틸인돌 (1.067 g, 97.4 % 수율) 을 수득한다.
실시예 12
1-메틸인돌의 제조.
인돌 (10 g, 85.4 mmol), 탄산 칼륨(5 g), N,N-디메틸포름아미드 (70 mL) 및디메틸 카르보네이트 (11 mL, 0.13 mol) 을 함께 혼합하고 2 시간 동안 환류 (~130 ℃)한다. 이 시점에서의 반응물의 TLC 분석은 두 화합물, 즉 유의량의 출발물질과 함께 N-메틸화 인돌이 나타났다. 반응 혼합물을 ~50 ℃ 로 냉각시키고 두번째 디메틸 카르보네이트 (5.5 mL, 0.065 mol) 를 첨가한다. 혼합물은 TLC 분석에서 인돌 출발 물질이 모두 소비되었다고 나타날 때까지 다시 7 시간 동안 가열환류한다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고 물 (150 mL)로 서서히 희석한다. 생성된 혼합물을 t-부틸 메틸 에테르 (150 mL) 로 추출하고 분리된 유기층은 물 (2 x 10 mL) 로 세정한다. 용매는 진공하에 증발시켜 담황색 오일로써 10.8 g 의 1-메틸인돌을 수득한다 (96.5 % 수율).
실시예 13
1-메틸인돌린의 제조.
인돌린 (3 g, 0.025 mol), 탄산 칼륨(1.5 g), N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 및 디메틸 카르보네이트 (6.4 mL, 0.076 mol) 을 함께 혼합하고 14 시간 동안 가열 환류(130 ℃ 정도)한다. 반응은 14 시간내에 완결된다 (HPLC 로 모니터). 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 이어서 물 (50 mL) 로 서서히 희석시키고 t-부틸 메틸 에테르 (60 mL) 로 추출한다. 유기 추출물은 물(3 x 50 mL) 로 세정하고 용액은 감압하에 일정 중량으로 증발시켜, 담황색 오일로써 3.13 g 의 생성물N-메틸인돌린을 수득한다 (95 % 수율).
실시예 14
1-메틸-5-니트로인돌의 합성.
열전기쌍, 냉각기, 및 첨가 깔대기가 부착된 500 mL 의 3 목 플라스크에 5-니트로인돌(20.0 g, 12.3 mmol), 탄산 칼륨(4.0 g, 29 mmol), N,N-디메틸포름아미드(80 mL) 및 디메틸 카르보네이트 (22 mL, 26.14 mmol) 을 충전한다. 생성된 혼합물을 가열 환류한다. 반응은 HPLC 또는 TLC (용매계: 헵탄중의 30 % 에틸 아세테이트) 로 모니터한다. 상기 방법에 의해 환류 3 시간 후 반응 혼합물의 분석결과, 잔존하는 5-니트로인돌이 검출되지 않았다. 반응 혼합물은 10±5 ℃ 까지 냉각시키고 물 (160 mL) 로 희석하여 황색 침전물을 형성시킨다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 고체를 여과로 수집하고, 이어서 물 (100 mL) 로 세정하고 24 시간 동안 60-65 ℃ 에서 고 진공하에 건조시켜 1-메틸-4-니트로인돌 (21.1 g, 97.1 %)을 황색 고체로써 수득한다.
실시예 15
1-메틸-4-니트로인돌의 합성.
1-메틸-4-니트로인돌 이성질체의 제조를 위해 실시예 11 에서 기술된 바와 동일한 실험 조건 및 단리 공정을 사용하여 4-니트로인돌로부터 1-메틸-4-니트로인돌을 96 % 수율로 제조한다.
실시예 16
1-메틸인돌-3-카르복실산 메틸 에스테르 및 1-메틸인돌의 제조.
3 목 둥근 바닥 플라스크에 3-인돌카르복실산(2.5 g, 15.51 mmol), 탄산 칼륨(분말, 1.25 g), N,N-디메틸포름아미드(20 mL) 및 디메틸 카르보네이트 (3.9 mL, 46.3 mmol) 을 충전한다. 교반된 혼합물을 가열 환류 (~130℃) 함에따라, 인돌출발물질의 소멸이 HPLC 로 모니터되었다. 5 시간 후, 반응이 완결되고, 그후 혼합물은 실온으로 냉각시키며 물 (50 mL) 및 t- 부틸 메틸 에테르 (100 mL) 사이에서 분배시킨다. 분리된 유기층은 물 (2 x 50 mL) 로 세정하고 휘발물질은 감압하에 증발시킨다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 수득된 조물질을 정제하므로써 1-메틸인돌-3-카르복실산 메틸 에스테르 (50 % 수율) 및 탈카르복실화된 부산물 1-메틸인돌 (45 % 수율) 을 수득한다.
실시예 17
1-메틸인돌-3-아세트산 메틸 에스테르 및 1-인돌-3-아세트산 메틸 에스테르의 제조.
3 목 둥근 바닥 플라스크에 인돌-3-아세트산(3.0 g, 17.12 mmol), 탄산 칼륨(분말, 1.5 g), N,N-디메틸포름아미드(20 mL) 및 디메틸 카르보네이트 (4.3 mL, 51.07 mmol) 을 충전한다. 생성된 혼합물을 6 시간 동안 가열 환류(~130℃) 하고, 이시점에서 HPLC 로 반응물을 분석한 결과 출발 물질은 소비된것으로 나타났다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시킨 후, 물 (50 mL) 및 t- 부틸 메틸 에테르 (60 mL) 사이에서 분배시킨다. 분리된 유기층은 물 (2 x 50 mL) 로 세정하고, 용매는 감압하에 증발시킨다. HPLC 분석에 의해 1-메틸인돌-3-아세트산 메틸 에스테르 (89 %) 및 1-인돌-3-아세트산 메틸 에스테르 (8 %) 를 함유하는 것으로 나타난 조 생성물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 개별 성분으로분리시킨다. 총 수율은 3.2 g 으로써, 2.8 g 의 1-메틸인돌-3-아세트산 메틸 에스테르 및 0.40 g 의 1-인돌-3-아세트산 메틸 에스테르이다.
실시예 18
1-메틸인돌-3-프로피온산 메틸 에스테르 및 1-인돌-3-프로피온산 메틸 에스테르의 제조.
인돌-3-프로피온산 (1.0 g, 5.28 mmol), 탄산 칼륨(분말, 0.25 g), N,N-디메틸포름아미드(10 mL) 및 디메틸 카르보네이트 (1.33 mL, 15.7 mmol) 의 교반된 혼합물을 가열 환류(~130℃) 한다. 반응물을 5 시간 동안 환류하에 교반시킨 후, HPLC 분석으로 측정한 결과 검출 수준의 출발 물질은 남아있지 않았다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이어서 물(25 mL) 로 희석시킨 후 t- 부틸 메틸 에테르 (40 mL) 로 추출한다. 유기층을 물 (2 x 50 mL) 로 세정하고, 용액은 감압하에 농축시킨다. HPLC 분석에 의해 1-메틸인돌-3-프로피온산 메틸 에스테르 (65 %) 및 1-인돌-3-프로피온산 메틸 에스테르 (30 %) 를 함유하는 것으로 나타난 조 생성물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 개별 성분으로 분리시킨다. 총 수율은 1.01 g 으로써, 0.66 g 의 1-메틸인돌-3-프로피온산 메틸 에스테르 및 0.35 g 의 1-인돌-3-프로피온산 메틸 에스테르이다.
실시예 19
1-메틸-6-니트로인돌의 제조.
열전기쌍, 냉각기, 및 첨가 깔대기가 부착된 1 L 의 3 목 플라스크에 6-니트로인돌(60.0 g, 0.37 mol), 탄산 칼륨(12.0 g, 87 mmol), N,N-디메틸포름아미드 (240 mL) 및 디메틸 카르보네이트 (66 mL, 0.784 mol) 을 충전하고, 생성된 교반 혼합물을 126±3℃ 까지 가열한다. 반응의 진행은 HPLC 또는 TLC (용매계: 헵탄중의 30 % 에틸 아세테이트) 로 모니터한다. 이 온도에서 1 시간 후, 잔류 6-니트로인돌은 검출되지 않았다. 그후, 반응 혼합물을 10±5℃ 까지 냉각한 후 물(480 mL) 로 서서히 희석한다. 물을 첨가함에 따라, 황색 침전물이 형성된다. 생성된 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 고체를 여과로 수집하고, 물 (250 mL) 로 세정하고 24 시간 동안 60-65 ℃ 에서 고 진공하에 건조시켜 황색 고체로써 62.6 g 의 1-메틸-6-니트로인돌 (96.1 % 수율) 을 수득한다.
Claims (21)
- 대기압하에서 염기 및/또는 촉매의 존재하에 하기 식:[식중, R1은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알케닐, -OCH3, -NO2, -CHO, -CO2CH3, 및 -CN 으로 이루어진 군에서 선택되며, R2는 C1-C6알킬, -CO2CH3, -CN, -CHO, -NH2, -N(C1-C6알킬)2, -(CH2)nCOOH, 및 -(CH2)nCN (식중, n 은 1 내지 4 의 정수이다.)으로 이루어진 군에서 선택된다] 의 화합물을 디메틸 카르보네이트와 반응시키는 것을 포함하는 하기 화학식 I 의 메틸화된 인돌 화합물의 제조방법:[화학식 I][식중, R1및 R2는 상기 정의한 바와 동일하다].
- 제 1 항에 있어서, 반응이 용매의 존재하에 수행되는 방법.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 반응이 N,N-디메틸포름아미드 및 1-메틸-2-피롤리디논으로 이루어진 군에서 선택된 용매의 존재하에 수행되는 방법.
- 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 반응이 N,N-디메틸포름아미드의 존재하에 수행되는 방법.
- 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 반응이 상 전이 촉매의 존재하에 수행되는 방법.
- 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 반응이 테트라부틸암모늄 브로마이드 또는 18-크라운-6 으로 이루어진 군에서 선택된 상 전이 촉매의 존재하에 수행되는 방법.
- 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 상 전이 촉매가 테트라부틸암모늄 브로마이드인 방법.
- 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 반응이 염기의 존재하에 수행되는 방법.
- 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 반응이 수산화 칼륨, 수산화 나트륨, 및 탄산 칼륨으로 이루어진 군에서 선택된 염기의 존재하에 수행되는 방법.
- 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 반응이 탄산 칼륨의 존재하에 수행되는 방법.
- 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 반응이 염기 및 촉매 모두의 존재하에 수행되는 방법.
- 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 반응이 수산화 칼륨, 수산화 나트륨, 및 탄산 칼륨으로 이루어진 군에서 선택된 염기, 및 상 전이 촉매인 촉매의 존재하에 수행되는 방법.
- 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 반응이 수산화 칼륨, 수산화 나트륨, 및 탄산 칼륨으로 이루어진 군에서 선택된 염기, 및 테트라부틸암모늄 브로마이드 및 18-크라운-6 으로 이루어진 군에서 선택된 촉매의 존재하에 수행되는 방법.
- 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 6 위치이고 R2가 수소인 방법.
- 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 니트로인 방법.
- 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 수소이고 R2가 아세토니트릴인 방법.
- d) 제 1 항 내지 제 16 항에서 정의된 바와 같은 반응 (R1이 6 위치이고 R2가 수소)을 수행한 후; 이어서,e) 하기식 (I):(I)의 화합물을 (COCI)2와 반응시켜 하기식 (II) 의 화합물을 수득하고:(II)f) 상기식 (II) 의 화합물을 하기식 (III) 의 화합물과 커플링 시키는 것을포함하는 3-(1-메틸인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-니트로인돌-3-일)-14-피롤-2,5-디온의 제조방법:(III)
- 화학식 I 의 화합물을 제조하기 위한 제 1 항 내지 제 16 항 중의 어느 한 항의 방법의 용도.
- 3-(1-메틸인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-니트로인돌-3-일)-14-피롤-2,5-디온의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 17 항 중의 어느 한 항의 방법의 용도.
- 제 1 항 내지 제 16 항 중의 어느 한 항의 방법에 의해 제조된 화학식 I 의 화합물.
- 상술한 신규 방법 및 용도.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US19820300P | 2000-04-19 | 2000-04-19 | |
| US60/198,203 | 2000-04-19 | ||
| PCT/EP2001/004116 WO2001076574A2 (en) | 2000-04-12 | 2001-04-10 | Novel medical use of aldosterone synthase inhibitors alone or in combination with at1-receptor antagonists |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20030013383A true KR20030013383A (ko) | 2003-02-14 |
| KR100755768B1 KR100755768B1 (ko) | 2007-09-05 |
Family
ID=22732416
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020027013874A KR100755768B1 (ko) | 2000-04-19 | 2001-04-10 | 디메틸 카르보네이트를 사용한 인돌 화합물의 메틸화 |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6326501B1 (ko) |
| EP (1) | EP1276721B1 (ko) |
| JP (3) | JP2003531192A (ko) |
| KR (1) | KR100755768B1 (ko) |
| CN (1) | CN1194966C (ko) |
| AU (1) | AU2001254805A1 (ko) |
| CA (1) | CA2405937C (ko) |
| DK (1) | DK1276721T3 (ko) |
| ES (1) | ES2450569T3 (ko) |
| JO (1) | JO2395B1 (ko) |
| MX (1) | MXPA02010260A (ko) |
| WO (1) | WO2001081305A2 (ko) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6326501B1 (en) * | 2000-04-19 | 2001-12-04 | Hoffmann-La Roche Inc. | Methylation of indole compounds using dimethyl carbonate |
| US6482847B2 (en) | 2000-10-03 | 2002-11-19 | Hoffmann-La Roche Inc. | Amorphous form of cell cycle inhibitor having improved solubility and bioavailability |
| US6469179B1 (en) | 2000-10-03 | 2002-10-22 | Hoffmann-La Roche Inc. | Amorphous form of cell cycle inhibitor having improved solubility and bioavailability |
| US6653503B2 (en) | 2001-12-17 | 2003-11-25 | Novartis Ag | Microwave irradiation process for preparing methyl esters |
| US6972336B2 (en) | 2002-07-18 | 2005-12-06 | Novartis Ag | N-alkylation of indole derivatives |
| CN102304085A (zh) * | 2011-07-05 | 2012-01-04 | 中国人民解放军第三军医大学第二附属医院 | 碳酸二甲酯和烟酸合成盐酸葫芦巴碱的工艺 |
| CN102977042B (zh) * | 2012-12-17 | 2015-07-15 | 浙江师范大学 | 一种1-甲基苯骈三氮唑的制备方法 |
| CN106866490A (zh) * | 2017-04-28 | 2017-06-20 | 山东国润生物医药有限公司 | 一种塔格瑞斯中间体1‑甲基吲哚的合成方法 |
| CN112125883A (zh) * | 2020-10-22 | 2020-12-25 | 东莞市鸿馥生物科技有限公司 | 一种消旋烟碱的合成方法 |
| CN112321480B (zh) * | 2020-11-10 | 2021-09-28 | 白银帕潘纳科技有限公司 | N-杂环化合物的甲基化合成方法 |
| CN112321572A (zh) * | 2020-12-02 | 2021-02-05 | 河南省科学院高新技术研究中心 | 一种用作蓝色压敏染料的化合物及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2478639A1 (fr) * | 1980-03-20 | 1981-09-25 | Sanofi Sa | Nouveaux derives de l'indolizino (8,7-b) indole et intermediaires, leur procede de preparation et leur utilisation en therapeutique |
| US4443615A (en) * | 1981-11-10 | 1984-04-17 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Process for preparing indoles |
| FR2584720B1 (fr) | 1985-07-11 | 1987-10-02 | Rhone Poulenc Sante | Procede de preparation de derives n-methyles de l'ergoline |
| NZ227850A (en) * | 1988-02-10 | 1991-11-26 | Hoffmann La Roche | Indole substituted pyrrole derivatives; preparatory process and medicaments for use against inflammatory immunological, bronchopulmonary or vascular disorders |
| DE3924545A1 (de) * | 1989-07-25 | 1991-01-31 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung n,n-disubstituierter mono- und oligourethane |
| EP0746544B1 (en) * | 1994-02-22 | 1998-09-09 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Novel indole derivatives useful to treat estrogen-related neoplasms and disorders |
| PE91598A1 (es) * | 1996-07-29 | 1998-12-24 | Hoffmann La Roche | Pirroles sustituidos |
| PE91498A1 (es) * | 1996-07-29 | 1998-12-22 | Hoffmann La Roche | Pirroles sustituidos |
| ATE243693T1 (de) * | 1998-03-17 | 2003-07-15 | Hoffmann La Roche | Substituierte bisindolylmaleimide zur inhibierung der zellproliferation |
| US6326501B1 (en) * | 2000-04-19 | 2001-12-04 | Hoffmann-La Roche Inc. | Methylation of indole compounds using dimethyl carbonate |
-
2001
- 2001-04-05 US US09/826,977 patent/US6326501B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-10 KR KR1020027013874A patent/KR100755768B1/ko active IP Right Grant
- 2001-04-10 CA CA002405937A patent/CA2405937C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-10 EP EP01927909.0A patent/EP1276721B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-10 DK DK01927909.0T patent/DK1276721T3/da active
- 2001-04-10 CN CNB01808303XA patent/CN1194966C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-10 JP JP2001578400A patent/JP2003531192A/ja not_active Withdrawn
- 2001-04-10 WO PCT/EP2001/004113 patent/WO2001081305A2/en active Application Filing
- 2001-04-10 ES ES01927909.0T patent/ES2450569T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-10 AU AU2001254805A patent/AU2001254805A1/en not_active Abandoned
- 2001-04-10 MX MXPA02010260A patent/MXPA02010260A/es active IP Right Grant
- 2001-04-12 JO JO200145A patent/JO2395B1/en active
-
2007
- 2007-05-15 JP JP2007129662A patent/JP2007254487A/ja active Pending
-
2011
- 2011-10-19 JP JP2011229689A patent/JP2012102094A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2405937C (en) | 2009-06-23 |
| WO2001081305A3 (en) | 2002-05-02 |
| EP1276721A2 (en) | 2003-01-22 |
| MXPA02010260A (es) | 2003-04-25 |
| DK1276721T3 (da) | 2014-01-20 |
| EP1276721B1 (en) | 2013-12-18 |
| JP2012102094A (ja) | 2012-05-31 |
| WO2001081305A2 (en) | 2001-11-01 |
| CA2405937A1 (en) | 2001-11-01 |
| CN1194966C (zh) | 2005-03-30 |
| AU2001254805A1 (en) | 2001-11-07 |
| KR100755768B1 (ko) | 2007-09-05 |
| JO2395B1 (en) | 2007-06-17 |
| JP2007254487A (ja) | 2007-10-04 |
| CN1425003A (zh) | 2003-06-18 |
| ES2450569T3 (es) | 2014-03-25 |
| JP2003531192A (ja) | 2003-10-21 |
| US6326501B1 (en) | 2001-12-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2012102094A (ja) | 炭酸ジメチルを用いたインドール化合物のメチル化 | |
| JP5036567B2 (ja) | ２，３−ジ置換インドール類の製造方法 | |
| HU213186B (en) | Process for the preparation of fenoxy-pyrimidine derivatives | |
| EP0510436B1 (en) | Process for preparation of asymetric isoindoline pigments | |
| US5478949A (en) | Process for preparing ondansetron | |
| US6706890B2 (en) | Method for producing oxindoles | |
| JPH0670049B2 (ja) | ジヒドロリセルグ酸のｎ−アルキル化法 | |
| Herbert et al. | Preparation of indole-2-carboxamides by palladium-catalysed carbonylation | |
| JP2527319B2 (ja) | ７―ブロモ―β―カルボリン誘導体の製造方法 | |
| US4062869A (en) | Process for preparation of tryptophols | |
| KR20010014167A (ko) | 4-치환-1ｈ-인돌-3-글리옥스아미드의 제조 방법 | |
| JP2005504019A (ja) | イソクマリンを調製するための方法 | |
| Mashraqui et al. | Aqueous micellar medium in organic synthesis: Alkylations and Michael reactions of benzotriazole | |
| Chen et al. | A Versatile Synthesis of Acridine-1, 9-Diones | |
| CN109575075B (zh) | 一种制备喹啉酮生物碱的中间体 | |
| Gennet et al. | (endo, endo)-9-Benzyl-9-azabicyclo [3.3. 1] nonane-2, 6-diol: An Intermediate for the Preparation of Indole Alkaloids of the Macroline/Sarpagine Series | |
| JP4374088B2 (ja) | 新規な４，４−ジフルオロベンゾアゼピンケタール誘導体、およびそれを経由する４，４−ジフルオロベンゾアゼピン−５−オン誘導体の製造方法 | |
| JP2750441B2 (ja) | ７―ヒドロキシインドール―２―カルボン酸化合物の製造方法 | |
| US20040186300A1 (en) | Process for the preparation of zafirlukast | |
| CA1127163A (en) | Process for the production of indoles | |
| KR810000293B1 (ko) | 치환아미노 퀴나졸린 유도체의 제조방법 | |
| US4945163A (en) | Process for the preparation of 4-alkoxyalkyl β-carbolines | |
| NL8204384A (nl) | Antraniloyloxyalkanoaten. | |
| JP2002053552A (ja) | ４，６−ジメチルインドール及びその誘導体の製造方法 | |
| JP2001089477A (ja) | ７−アザインドール誘導体の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| GRNT | Written decision to grant | ||
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20120727 Year of fee payment: 6 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20130729 Year of fee payment: 7 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20140730 Year of fee payment: 8 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20160629 Year of fee payment: 10 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20180628 Year of fee payment: 12 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20190624 Year of fee payment: 13 |