KR100755768B1 - 디메틸 카르보네이트를 사용한 인돌 화합물의 메틸화 - Google Patents
디메틸 카르보네이트를 사용한 인돌 화합물의 메틸화 Download PDFInfo
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Abstract
염기 및/또는 촉매의 존재하에 디메틸 카르보네이트와 메틸화되지 않은 전구체로부터 하기 화학식 I 의 메틸화된 인돌 화합물의 제조 방법:
[화학식 I]
[식중, R1 및 R2 는 상세한 설명 및 청구의 범위에 정의되어 있다].
Description
본 발명은 인돌 화합물의 N-메틸화를 위한 디메틸 카르보네이트 ("DMC") 의 용도에 관한 것이다.
화합물 3-(1-메틸인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-니트로인돌-3-일)-1H-피롤-2,5-디온은 프로테인 키나제 C ("PKC")의 선택적 억제제이며 류마티스성 관절염과 같은 자가 면역 질환의 치료 뿐만 아니라 충실성 종양의 경구 치료를 위한 항유사분열제로써 유용하다. 이 화합물은 미국 특허 제 5,057,614 호에 기술되어 있으며, 본원에서 이의 내용을 참고로 하였다. 이 화합물의 제조를 위한 합성 루트는 메틸화제로서 요오드화 메틸을 사용한다 (예를 들어, 본원에서 이의 내용을 참고로 한 미국 출원 제 09/268,887 호 참조, 이 특허에는 유사 화합물의 합성을 위해 인돌의 N-메틸화를 위한 요오드화 메틸의 사용을 나타내고 있다). 불행하게도, 요오드화 메틸은 매우 독성이 있으며 끓는점이 낮다. 공기중으로 요오드화 메틸의 방출은 매우 제한적이다. 따라서, 인돌 화합물을 메틸화하기 위한 환경 친화적인 방법의 필요성이 존재한다.
하기 도식은 3-(1-메틸-3-인돌릴)-4-(1-메틸-6-니트로-3-인돌릴)-1H-피롤- 2,5-디온의 제조 방법을 나타낸다.
통상의 메틸화제, 예컨대 메틸 할라이드 (MeX; X=Cl, Br, I) 및 디메틸술페이트 ("DMS") 가 온화한 반응 조건하에서 메틸레이트 O-, C- 및 N- 에 사용될 수 있다. 그러나, 요오드화 메틸에 대하여 상술한 바와 같이, 이러한 시약들은 환경 및 공정 안정성의 관점에서 심각한 우려에 직면한다. 반면, 디메틸 카르보네이트는 비교적 안전하고, 독성이 없으며 환경 친화적인 메틸화제이다. 이것의 사용으로 인한 부산물, 메탄올 및 이산화 탄소는 폐기처리 문제와 관련이 없다. 더욱이, 두 인돌 고리의 메틸화가 필요한 상기 부류의 항유사분열제의 제조에서, 필요는 두배이다. DMC 가 아릴아세토니트릴의 알파 위치를 메틸화하기 위해 사용될 수 있다는 사실은 보고된 바 있지만 (Tondo, P., Selva, M., 및 Bomben, A., Org. Synth. 1998, 76, 169), 인돌 고리 함유 화합물의 메틸화, 더욱이 인돌 고리의 N-메틸화를 위한 DMC 의 사용은 제안된바 없다.
불행하게도, 종래 기술의 공정에서 DMC 의 사용은 전형적으로 높은 반응 온도 (>180 ℃), 스테인리스강 오토클레이브, 고압, 및 과량의 디메틸 카르보네이트 (용매 및 메틸화제로써) 가 필요하다. 촉매의 도움으로, 더 낮은 반응 온도 (100 ℃) 가 사용될 수 있다. 그러나, 이러한 촉매 (예를 들어, 크라운 에테르)는 일반적으로 매우 독성이며 가압 반응실이 필요하다.
인돌 고리의 N-메틸화를 위한 디메틸 카르보네이트의 진보적인 용도는 본 발명의 주제의 일부를 형성하며, 유럽 특허 출원 EP 00/13026 호에 개시되었다.
그러므로, 본 대상 발명은 고압 또는 고온을 필요로 하지 않는 조건 하에 인돌 화합물 내의 질소 원자를 메틸화하기 위한 환경 친화형 공정에 대한 당업계의 필요를 충족한다.
본 대상 발명은 하기 화학식 I 의 메틸화 인돌 화합물의 제조 방법을 제공하는 것이다:
[식중, R1 은 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알케닐, -OCH3, -NO2, -CHO, -CO2CH3, 및 -CN 으로 이루어진 군에서 선택되며, R2 는 C1-C6 알킬, -CO2CH3, -CN, -CHO, -NH2, -N(C1-C6 알킬)2, -(CH2)nCOOH, 및 -(CH2)nCN (식중, n 은 1 내지 4 의 정수임)으로 이루어진 군에서 선택됨]
본 발명의 방법은 대기압하에서 적당한 염기 또는 촉매의 존재하에 하기 식의 화합물을 디메틸 카르보네이트와 반응시키는 것을 포함한다:
[식중, R1 및 R2 는 상기 정의한 바와 동일함]
바람직한 구현예는 R1 이 니트로이며 6 위치이고, R2 가 수소인 것이다. 또 다른 바람직한 구현예는, R1 이 수소이고, R2 가 아세토니트릴이다.
본원에서 용어 "알킬"은 단독 또는 조합으로, 탄소수 1 내지 6 의 직쇄 또는 측쇄 알킬기를 의미한다. 직쇄 및 측쇄 C1-C6 알킬기의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸 이성질체, 및 헥실 이성질체이다.
용어 "알케닐" 은 하나 이상의 올레핀 이중 결합 (예를 들어, 비닐, 알릴 및 부테닐 포함)을 갖는 알킬에 대하여 정의된 바와 같은 탄화수소사슬을 지시한다.
통상적으로, 반응 온도는 약 120 ℃ 내지 약 134 ℃, 더 바람직하게는 약 126 ℃ 내지 약 130 ℃ 의 온도이다.
반응은 용매, 예컨대, N,N-디메틸포름아미드 및 1-메틸-2-피롤리디논의 존재하에 수행되는 것이 바람직하며, 가장 바람직한 용매는 N,N-디메틸포름아미드이다.
바람직하게는, 반응은 테트라부틸암모늄 브로마이드 또는 18-크라운-6 과 같은 상 전이 촉매의 존재하에 수행되는 것이며, 가장 바람직한 촉매는 테트라부틸암모늄 브로마이드이다. 상 전이 촉매는 당업계에 공지되어 있으며 문헌 『in Surv. Prog Chem. 9, 1-54 (1980); Chem. Unserer Zeit 12, 161-168(1978); Makosza, in Scheffold, Modern Synthetic Methods, Bd. 1, S. 7-100, Frankfruit: Salle u. Sauerlander 1976. Polymer 20, 1048 ff.(1979). Angew. Chem. 91, 464-472 (1979).』에 기술되어 있다.
공정은 염기, 예컨대 수산화 칼륨, 수산화 나트륨, 및 탄산 칼륨 존재하의 반응을 포함할 수 있으며, 가장 바람직한 염기는 탄산 칼륨이다.
염기는 알칼리 금속 히드록시드 또는 알칼리 금속 카르보네이트일 수 있다. 물론, 반응은 염기 및 촉매 모두의 존재하에 수행될 수 있다.
예를 들어, 염기는 수산화 칼륨, 수산화 나트륨, 및 탄산 칼륨으로 이루어진 군에서 선택되며, 촉매는 상 전이 촉매인 것이 바람직하다. 바람직한 염기는 수산화 칼륨, 수산화 나트륨, 및 탄산 칼륨으로 이루어진 군에서 선택되며, 바람직한 촉매는 테트라부틸암모늄 브로마이드 및 18-크라운-6으로 이루어진 군에서 선택된다.
반응 시간은 변화될 수 있지만, 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있다. 바람직한 반응 시간은 0.75 시간 내지 36 시간이며, 바람직하게는 1 시간 내지 26 시간이고, 가장 바람직하게는 1 시간 내지 10 시간이다.
바람직한 화합물은 R1 이 6 위치이며 R2 가 수소(R1 은 바람직하게는 니트로) 인 화합물 및 R1 이 수소이고 R2 가 아세토니트릴인 화합물을 포함한다.
본 발명은 또한 화학식 I 의 화합물의 제조 및 3-(1-메틸인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-니트로인돌-3-일)-14-피롤-2,5-디온의 제조를 위한 상술한 방법의 용도에 관한 것이다.
특히 본 발명은
a) 상술한 바와 같은 R1 이 6 위치이며 R2 가 수소인 인돌 화합물의 질소 원자의 메틸화를 수행하고; 이어서
b) 하기식 (I):
의 화합물을 (COCI)2 와 반응시켜 하기식 (II) 의 화합물을 수득하고:
c) 상기식 (II) 의 화합물을 하기식 (III) 의 화합물과 커플링 시키는 것을 포함하는 3-(1-메틸인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-니트로인돌-3-일)-14-피롤-2,5-디온의 제조 방법에 관한 것이다:
마지막으로, 본 발명은 본원에서 기술되고 청구된 바와 같은 방법에 의해 제조된 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 이제 그 바람직한 구현예의 형태로 기술될 것이다. 이들 구현예는 본 발명을 이해에 도움을 주기 위한 것이며, 한정으로서 해석되지 않을 것이다.
본 대상 N-메틸화 방법은 통상적으로 단지 2.2 당량의 디메틸 카르보네이트, 적당한 온도, 및 대기압이 필요하다. 용어 "대기압" 은 본원에서 통상의 대기압을 나타내기 위해 사용된다. 하기에서 예시된 방법들은 일반적으로 염기를 사용하지 않고 테트라부틸암모늄 브로마이드 ("TBAB") 또는 18-크라운-6 의 촉매량만을 필요로 한다. 선택적으로, 또는 추가적으로, 염기, 예컨대, 수산화 칼륨, 수산화 나트륨, 또는 탄산 칼륨이 사용될 수 있다. 탄산 칼륨 및 TBAB 양자는 수 첨가를 포함하는 후속 단리 공정에 의해 생성물로부터 용이하게 제거된다. 적당량의 염기, 예를 들어, 수산화 칼륨, 수산화 나트륨 또는 탄산 칼륨뿐만 아니라 촉매량의 TBAB 또는 18-크라운-6은 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있다. 일반적으로, 이들 양은 TBAB의 경우 기질에 대한 촉매의 중량으로 약 5 중량 % 내지 약 80 중량 % 범위이다. 바람직한 범위는 기질에 대한 촉매의 중량으로 약 20 중량 % 내지 약 40 중량 % 범위이고, 가장 바람직한 범위는 기질에 대한 촉매의 중량으로 약 20 중량 % 내지 약 30 중량 % 범위이다. 18-크라운-6 에 대하여는, 그 양은 일반적으로 기질에 대한 촉매의 중량으로 약 5 중량 % 내지 약 10 중량 % 범위의 촉매이다. 바람직하게는, 18-크라운-6 은 기질에 대한 촉매의 중량으로 약 5 중량 % 로 존재한다.
본 대상 방법은 인돌 기질과 디메틸 카르보네이트를 염기 또는 촉매의 존재하에 N,N-디메틸포름아미드 ("DMF") 또는 1-메틸-2-피롤리디논 ("NMP") 과 같은 적당한 용매내에서 혼합시킨 후, 반응 혼합물을 단시간 (일반적으로 2 내지 3 시간) 동안 가열환류시킴으로써 진행될 수 있다. 반응 온도의 선택은 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있다. 반응 온도는 일반적으로 시약의 끓는점보다 높으며, DMC 에 대하여는 90 ℃ 정도이다. 반응은 물을 첨가하여 급냉될 수 있으며, 그후 생성물은 여과 또는 적당한 용매로 추출하여 수득될 수 있다. 본 대상 방법은 통상적으로 고품질의 양호한 수율로 원하는 생성물을 얻는다. 예를 들어, 6-니트로인돌이 반응을 수행하는데 사용된다면, 96 % 의 1-메틸-6-니트로인돌이 99.5 % (중량) 순도로 수득된다. 0.3 % 의 불순물만이 검출된다.
하기 기술되는 방법은 일반적인 공정이다. 생성물이 고형이 아니라면 여과는 필요하지 않으며, 그대신 목적 생성물은 적당한 용매, 예를 들어, t-부틸 메틸 에테르, 또는 에틸 아세테이트를 사용하여 수성 혼합물로부터 추출될 수 있다.
DMC 를 사용한 인돌 시스템의 메틸화에 대한 여러 치환기의 효과를 연구하였다. 표 1 은 N-메틸화 반응에 대한 여러 전자 끄는 작용기의 효과를 기록한다. 작용기가 인돌 시스템의 페닐 고리 또는 피롤 고리상에 존재할 때, N-메틸화 인돌의 수율 또는 반응시간의 면에서 큰 차이가 없었다. 이 방법으로 시험된 모든 기질은 고수율 (>95 %) 을 제공하였으나, 단 인돌-3-카르복스알데히드의 경우 해당 N-메틸화 인돌은 85 % 수율로 수득되었다.
[표 1] 인돌의 N-메틸화에서 전자 끄는 치환기의 효과.
R 기는 1 위치만 제외하고 인돌 시스템의 어느 위치라도 존재할 수 있다. 인돌-3-카르복실산과 디메틸 카르보네이트간의 반응도 또한 조사하였다. O-메틸화 및 N-메틸화간의 선택성은 기대했던것 만큼 높지는 않았다. 그러나, 기대한바와 같이, 반응 조건하에서, 카르복실기의 에스테르화는 N-메틸화보다 약간 더 빨랐다. 예를 들어, DMF 내에서 탄산 칼륨의 존재하에 디메틸 카르보네이트와 인돌-3-프로피온산의 반응은 환류 온도에서 4 시간 후 30 % 의 O-메틸화 생성물과 함께 65 % 수율로 O,N-디메틸화 물질을 제공하였다. 반응 혼합물을 다시 4 시간 동안 가열 환류한 후, O,N-디메틸화된 생성물만을 93 % 단리 수율로 수득하였다. 표 2 에 명시된 바와 같이, 유사한 결과가 인돌-3-아세트산으로 얻어졌다. 그러나, 인돌-3-카르복실산을 통상적인 반응 조건하에 두면, 수득된 50 % 의 디메틸화 생성물과 함께, 45 % 의 N-메틸인돌이 단리되며, 이것은 반응 온도 (128 ℃) 에서 인돌-3-카르복실산의 탈카르복실화의 결과로써 형성된 것이다.
[표 2] 디메틸 카르보네이트와 인돌카르복실산의 N- 및 O- 메틸화의 속도 차이.
상술한 바와 같이, 치환기는 1 위치를 제외하고 인돌 핵의 어느 위치에 부착되어 있어도 무방하다.
메틸화제로써의 디메틸 카르보네이트와 함께 전자 주는기를 포함하는 인돌 시스템의 N-메틸화도 또한 연구되었다. 예를 들어, 5 시간 동안 환류 온도에서 디메틸 카르보네이트를 사용한 5-메톡시인돌의 N-메틸화는 97 % 단리 수율로 1-메틸-5-메톡시인돌을 제공하였다. 그러나, 기타 인돌 기질, 예컨대 그라민, 인돌-3-메탄올, 인돌-3-에탄올 및 트립타민은 미확인된 생성물의 복합 혼합물을 제공하였다. 이러한 결과는 디메틸 카르보네이트를 사용한 N-메틸화가 이러한 인돌 시스템에서는 적용될 수 없는 것임을 나타낸다.
본 발명의 한 양상은 또한 하기식 I의 화합물의 제조에 관한 본 발명의 방법의 용도이다:
이러한 방법의 유용성을 더 설명하기 위해, 인돌-3-아세토니트릴을 기질로 사용하여 인돌 질소의 메틸화 및 분자내에 존재하는 활성 메틸렌기의 C-메틸화간의 선택성을 시험하였다. 그러나, 표 3 에서 나타난 바와 같이, 디메틸 카르보네이트는 반응 조건을 변화시킴으로써 단지 소량의 C-메틸화를 수반하는 선택적인 N-메틸레이트 인돌-3-아세토니트릴에 사용될 수 있다. 탄산 칼륨의 존재하에, 인돌-3-아세토니트릴은 목표 생성물인 1-메틸인돌-3-아세토니트릴 89 % 와 함께, C,N-디메틸화 부산물, rac.-2-(1-메틸인돌-3-일)프로피오니트릴을 8 % 수율로 얻었다. 18-크라운-6 또는 테트라부틸암모늄 브로마이드와 같은 상전이 촉매 ("PTC")의 도움으로, 디메틸화 부산물의 형성은 약 3 % 로 억제된다. 후자의 반응 조건하에서, 약 90 % 의 목적 생성물인 1-메틸인돌-3-아세토니트릴이 단리된다.
도식 3
[표 3] 인돌-3-아세토니트릴의 N- 및 C-메틸화간의 선택성
하기 실시예에서의 실험은 실제로 수행된 것이다.
실시예 1
1-메틸인돌-3-아세토니트릴의 제조.
열전대, 응축기, 및 첨가 깔대기가 부착된 500 mL 의 3 목 플라스크에 인돌-3-아세토니트릴 (10.0 g, 0.064 mol), 탄산 칼륨 (5.0 g, 36 mmol), N,N-디메틸포름아미드(60 mL) 및 디메틸 카르보네이트 (11.0 mL, 0.13 mol) 을 충전한다. 생성된 혼합물을 124 ±1 ℃ 까지 가열한다. 반응의 진행은 HPLC 로 모니터한다. 이 온도에서 10 시간 후, 인돌 출발물질의 존재는 검출할 수 없었다. 반응 혼합물은 그후 0 내지 -5 ℃ 로 냉각시킨다. 물 (140 mL) 을 첨가하여 침전물을 형성시킨다. 혼합물은 -5 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하고, 이어서 고체를 여과로 수집하며, 물 (150 mL) 로 세정하고 고 진공하 45 ℃ 에서 24 시간 동안 건조하여 1-메틸인돌-3-아세토니트릴 (I 및 II, 9.69 g, 89 %)을 갈색 고체로써 수득한다.
실시예 2
1-메틸인돌-3-아세토니트릴 및 rac.-2-(1-메틸인돌-3-일)프로피오니트릴의 합성.
인돌-3-아세토니트릴 (5.0 g, 32.01 mmol), 탄산 칼륨 (분말, 2.5 g), 디메틸 카르보네이트 (10 mL, 118.8 mmol), N,N-디메틸포름아미드(40 mL) 및 테트라부틸암모늄 브로마이드 0.5 g 의 혼합물을 함께 혼합하고 126 ℃ 에서 6 시간 동안 가열한다. 그후, 두번째로 디메틸 카르보네이트 (3 mL, 35.6 mmol) 을 첨가하고 혼합물은 17 시간 동안 더 환류시킨다. 출발 물질이 여전히 존재하므로, 세번째로 디메틸 카르보네이트 (3 mL, 35.6 mmol) 을 첨가하고 반응 혼합물을 3 시간 동안 더 환류시킨다. 이 시점에서 반응 혼합물을 분석한 결과, 두 화합물, 즉 rac.-2-(1-메틸인돌-3-일)프로피오니트릴 (9.7 %) 로서 확인된 제 2 부성분과 함께 1-메틸인돌-3-아세토니트릴 (86.6 %) 의 혼합물이 주를 이루었다. 인돌 출발물질은 검출되지 않았다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이어서 물 (80 mL) 로 희석하고 t-부틸 메틸 에테르 (100 mL) 로 추출한다. 분리된 유기층은 물 (100 mL) 로 2 회 세정하고 이어서 용액은 진공하에 ~20 mL 로 농축시킨다. 격렬한 교반과 함께 헵탄 (100 mL) 을 적가하면서 농축물은 얼음통에서 냉각시킨다. 혼합물은 -15 ℃ 로 냉각시키고 생성된 고체는 여과해 내고, 헵탄 (50 mL)으로 세정하고 진공하에 25 ℃ 에서 건조시켜 1-메틸인돌-3-아세토니트릴 (I) 및 rac.-2-(1-메틸인돌-3-일)프로피오니트릴(II)을 수득한다.
실시예 3
1-메틸인돌-3-아세토니트릴의 제조.
열전대, 응축기, 및 첨가 깔대기가 부착된 1 L 의 3 목 플라스크에 인돌-3-아세토니트릴 (58.0 g, 90 % 순도 = 0.334 mol), 테트라부틸암모늄 브로마이드 (11.6 g, 36 mmol), N,N-디메틸포름아미드(348 mL) 및 디메틸 카르보네이트 (92.8 mL, 1.10 mol) 을 충전하고 생성된 혼합물을 126 ±1 ℃ 까지 가열한다. 반응의 진행은 HPLC 로 모니터하고 이 온도에서 3 시간 후, 잔존하는 인돌 출발물질의 존재는 검출할 수 없었다. 반응 혼합물을 0 내지 -5 ℃ 로 냉각시킨 후, 물 (696 mL) 을 첨가하여 침전물을 형성시킨다. 혼합물은 -5 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하고, 이어서 고체를 여과로 수집하며, 물 (150 mL) 로 세정하고 고 진공하 45 ℃ 에서 24 시간 동안 건조하여 1-메틸인돌-3-아세토니트릴 (52.0 g, 91.5 %) 를 갈색 고체로써 수득한다.
실시예 4
1-메틸인돌-3-아세토니트릴 및 rac.-2-(1-메틸인돌-3-일)프로피오니트릴의 합성.
인돌-3-아세토니트릴 (4.0 g, 25.6 mmol), 수산화 칼륨 (팰릿, 2.5 g), 디메틸 카르보네이트 (8 mL, 94.9 mmol), N,N-디메틸포름아미드(50 mL) 및 테트라부틸암모늄 브로마이드 0.5 g 의 혼합물을 함께 혼합하고 128 ℃ 에서 10 시간 동안 가열한다. 이 시점에서 반응 혼합물을 분석한 결과 두 화합물, 즉 rac.-2-(1-메틸인돌-3-일)프로피오니트릴 (3.1 %) 로서 확인된 제 2 부성분과 함께 1-메틸인돌-3-아세토니트릴 (94.4 %) 의 혼합물이 주를 이루었다. 인돌 출발물질은 검출되지 않았다. 반응 혼합물은 실온으로 냉각하고, 이어서 물 (120 mL) 로 희석한다. 혼합물은 -15 ℃ 로 냉각시켜 침전물을 형성시킨다. 혼합물은 이 온도에서 1 시간 동안 교반한다. 생성된 고체는 여과해 내고, 헵탄 (50 mL)으로 세정하고 진공하에 25 ℃ 에서 건조시켜 3.60 g 의 1-메틸인돌-3-아세토니트릴 (I) 및 C,N-디메틸화된 부산물 (II) 을 수득한다.
실시예 5
1-메틸인돌-3-아세토니트릴 및 rac.-2-(1-메틸인돌-3-일)프로피오니트릴의 합성.
250 mL 의 3 목 플라스크에 인돌-3-아세토니트릴 (5.0 g, 32.0 mmol), 수산화 나트륨 (팰릿, 2.5 g), 디메틸 카르보네이트 (6.6 mL, 78.3 mmol), N,N-디메틸포름아미드(40 mL) 및 25 mg 의 18-크라운-6 을 충전한다. 생성된 혼합물을 127 ℃ 에서 10 시간 동안 가열한다. 이 시점에서 반응 혼합물을 분석한 결과 두 화합물, 즉 rac.-2-(1-메틸인돌-3-일)프로피오니트릴 (3.0 %) 로서 확인된 제 2 부성분과 함께 1-메틸인돌-3-아세토니트릴 (90.8 %)의 혼합물이 주를 이루었다. 인돌 출발물질은 검출되지 않았다. 반응 혼합물은 그후 실온으로 냉각시키고, 이어서 물 (100 mL) 로 희석한다. 혼합물은 -15 ℃ 로 냉각시켜 침전물을 형성시킨다. 혼합물은 상기 온도에서 1 시간 동안 교반한다. 생성된 고체는 여과해 내고, 헵탄 (50 mL)으로 세정하고 진공하에 25 ℃ 에서 건조시켜 4.3 g 의 1-메틸인돌-3-아세토니트릴 (I) 및 C,N-디메틸화된 부산물 (II) 을 수득한다.
실시예 6
1-메틸인돌-3-카르보니트릴의 제조.
인돌-3-카르보니트릴 (1.0 g, 7.03 mmol), 탄산 칼륨(0.5 g), N,N-디메틸포름아미드(10 mL) 및 디메틸 카르보네이트 (1.8 mL, 21.4 mmol)의 혼합물을 교반하고 가열 환류 (~130 ℃)한다. 반응(HPLC 로 모니터) 은 3.5 시간내에 완결된다. 반응 혼합물은 그후 3 ℃ 로 냉각시키고, 빙냉수 (25 mL) 를 서서히 첨가한다. 생성된 오일상 현탁액은 t-부틸 메틸 에테르 (40 mL) 로 추출하고 유기상은 물 (3 x 25 mL) 로 세정하고 건조 및 진공 증발시켜 어두운 오일로써 생산물인 1-메틸인돌-3-카르보니트릴을 1.07 g (97.4 % 수율) 수득한다.
실시예 7
5-브로모-1-메틸인돌의 제조.
5-브로모인돌 (3.0 g, 15.38 mmol), 탄산 칼륨(1.5 g), N,N-디메틸포름아미드(20 mL) 및 디메틸 카르보네이트 (3.9 mL, 46 mmol)을 교반하고 3.5 시간 동안 가열 환류 (~130 ℃)한다. 반응은 HPLC 로 모니터한다. 그후, 혼합물은 ~3 ℃ 로 냉각시키고, 빙냉수 (50 mL) 를 서서히 첨가하여 담갈색 오일로서 생성물을 분리한다. 혼합물은 t-부틸 메틸 에테르 (40 mL) 로 추출하고 유기층은 물 (3 x 25 mL) 로 세정한다. 용매는 감압 증발시켜 담갈색 오일로써 5-브로모-1-메틸인돌 3.06 g (94.8 % 수율) 을 수득한다.
실시예 8
6-클로로-1-메틸인돌의 제조.
6-클로로인돌 (1.0 g, 6.59 mmol), 탄산 칼륨(0.5 g), N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 및 디메틸 카르보네이트 (1.7 mL, 20.21 mmol)을 교반하고 가열 환류 (~130 ℃)한다. 인돌 출발물질은 (HPLC 로 측정시) 3.5 시간내에 소비된다. 그후, 혼합물은 ~3 ℃ 로 냉각시키고, 빙냉수 (50 mL) 를 첨가하고 생성된 오일상 현탁액은 t-부틸 메틸 에테르 (40 mL) 로 추출한다. 분리된 유기층은 물 (3 x 25 mL) 로 세정하고, 이어서 감압 증발시켜 담황색 오일로써 5-클로로-1-메틸인돌을 수득한다(1.05 g, 96.1 % 수율).
실시예 9
1-메틸인돌-3-카르복스알데히드의 제조.
인돌-3-카르복스알데히드 (3 g, 20.67 mmol), 탄산 칼륨(1.5 g), N,N-디메틸포름아미드(20 mL) 및 디메틸 카르보네이트 (5.2 mL, 61 mmol)의 혼합물을 교반하고 가열 환류 (~130 ℃)한다. 여러 시간 간격에서, 반응의 진행을 HPLC 로 모니터한 결과 3.5 시간내에 반응이 완결된 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 ~3 ℃ 로 냉각시키고, 빙냉수 (60 mL) 를 서서히 첨가한다. 생성된 어두운 오일상 현탁액은 t-부틸 메틸 에테르 (60 mL) 로 추출하고 유기층은 물 (2 x 50 mL) 로 세정한다. 유기 추출물은 감압하에 증발시켜 암갈색 오일로써 1-메틸인돌-3-카르복스알데히드를 수득한다 (1.98 g, 85 % 수율).
실시예 10
1-메틸인돌-3-카르복실산 메틸에스테르의 제조.
인돌-3-카르복실산 메틸 에스테르(5.0 g, 28.54 mmol), 탄산 칼륨(2.5 g), N,N-디메틸포름아미드(35 mL) 및 디메틸 카르보네이트 (7.2 mL, 85 mmol) 을 혼합하고 교반된 혼합물을 가열 환류 (~130 ℃)한다. HPLC 분석으로 측정한바에 의하면 3.5 시간내에 반응이 완결된 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 ~3 ℃ 로 냉각시키고, 빙냉수 (100 mL) 를 서서히 첨가한다. 생성된 미백색 고체는 여과로 회수하고 물 (2 x 50 mL) 로 세정한다. 고체는 더 이상 정제되지 않지만, 진공에서 24 시간 동안 45 ℃ 에서 건조시켜 5.2 g 의 1-메틸인돌-3-카르복실산 메틸 에스테르(96.3 % 수율)를 수득한다.
실시예 11
5-메톡시-1-메틸인돌의 제조.
5-메톡시인돌 (1 g, 6.79 mmol), 탄산 칼륨(0.5 g), N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 및 디메틸 카르보네이트 (1.7 mL, 20 mmol)의 혼합물을 교반하고 가열 환류 (~130 ℃)한다. 반응의 진행을 HPLC 로 모니터한다. 5 시간내에 인돌 출발물질이 소비되며 혼합물은 ~3 ℃ 로 냉각시키고, 이어서, 빙냉수 (30 mL) 로 처리한다. 형성된 침전물은 여과해 내고, 이어서 물 (2 x 30 mL) 및 헥산 (30 mL) 순으로 세정한다. 무색 생성물을 48 시간 동안 25 ℃ 에서 진공 하에서 건조하여 5-메톡시-1-메틸인돌 (1.067 g, 97.4 % 수율) 을 수득한다.
실시예 12
1-메틸인돌의 제조.
인돌 (10 g, 85.4 mmol), 탄산 칼륨(5 g), N,N-디메틸포름아미드 (70 mL) 및 디메틸 카르보네이트 (11 mL, 0.13 mol) 을 함께 혼합하고 2 시간 동안 환류 (~130 ℃)한다. 이 시점에서의 반응물의 TLC 분석은 두 화합물, 즉 유의량의 출발물질과 함께 N-메틸화 인돌이 나타났다. 반응 혼합물을 ~50 ℃ 로 냉각시키고 두번째로 디메틸 카르보네이트 (5.5 mL, 0.065 mol) 를 첨가한다. 혼합물은 TLC 분석에서 인돌 출발 물질이 모두 소비되었다고 나타날 때까지 다시 7 시간 동안 가열환류한다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고 물 (150 mL)로 서서히 희석한다. 생성된 혼합물을 t-부틸 메틸 에테르 (150 mL) 로 추출하고 분리된 유기층은 물 (2 x 100 mL) 로 세정한다. 용매는 진공하에 증발시켜 담황색 오일로써 10.8 g 의 1-메틸인돌을 수득한다 (96.5 % 수율).
실시예 13
1-메틸인돌린의 제조.
인돌린 (3 g, 0.025 mol), 탄산 칼륨(1.5 g), N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 및 디메틸 카르보네이트 (6.4 mL, 0.076 mol) 을 함께 혼합하고 14 시간 동안 가열 환류(130 ℃ 정도)한다. 반응은 14 시간내에 완결된다 (HPLC 로 모니터). 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 이어서 물 (50 mL) 로 서서히 희석시키고 t-부틸 메틸 에테르 (60 mL) 로 추출한다. 유기 추출물은 물(3 x 50 mL) 로 세정하고 용액은 감압하에 일정하게 유지되는 중량까지 증발시켜, 담황색 오일로써 3.13 g 의 생성물 N-메틸인돌린을 수득한다 (95 % 수율).
실시예 14
1-메틸-5-니트로인돌의 합성.
열전대, 응축기, 및 첨가 깔대기가 부착된 500 mL 의 3 목 플라스크에 5-니트로인돌(20.0 g, 12.3 mmol), 탄산 칼륨(4.0 g, 29 mmol), N,N-디메틸포름아미드(80 mL) 및 디메틸 카르보네이트 (22 mL, 26.14 mmol) 을 충전한다. 생성된 혼합물을 가열 환류한다. 반응은 HPLC 또는 TLC (용매계: 헵탄중의 30 % 에틸 아세테이트) 로 모니터한다. 상기 방법에 의해 환류 3 시간 후 반응 혼합물의 분석결과, 어떠한 잔존하는 5-니트로인돌도 검출되지 않았다. 반응 혼합물은 10±5 ℃ 까지 냉각시키고 물 (160 mL) 로 희석하여 황색 침전물을 형성시킨다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 고체를 여과로 수집하고, 이어서 물 (100 mL) 로 세정하고 24 시간 동안 60-65 ℃ 에서 고 진공하에 건조시켜 1-메틸-4-니트로인돌 (21.1 g, 97.1 %)을 황색 고체로써 수득한다.
실시예 15
1-메틸-4-니트로인돌의 합성.
1-메틸-4-니트로인돌 이성질체의 제조를 위해 실시예 11 에서 기술된 바와 동일한 실험 조건 및 단리 공정을 사용하여 4-니트로인돌로부터 1-메틸-4-니트로인돌을 96 % 수율로 제조한다.
실시예 16
1-메틸인돌-3-카르복실산 메틸 에스테르 및 1-메틸인돌의 제조.
3 목 둥근 바닥 플라스크에 3-인돌카르복실산(2.5 g, 15.51 mmol), 탄산 칼륨(분말, 1.25 g), N,N-디메틸포름아미드(20 mL) 및 디메틸 카르보네이트 (3.9 mL, 46.3 mmol) 을 충전한다. 교반된 혼합물을 가열 환류 (~130℃) 하면서, 인돌출발물질의 소멸이 HPLC 로 모니터되었다. 5 시간 후, 반응이 완결되고, 그후 혼합물은 실온으로 냉각시키며 물 (50 mL) 및 t- 부틸 메틸 에테르 (100 mL) 사이에서 분배시킨다. 분리된 유기층은 물 (2 x 50 mL) 로 세정하고 휘발물질은 감압하에 증발시킨다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 수득된 조물질을 정제하여 1-메틸인돌-3-카르복실산 메틸 에스테르 (50 % 수율) 및 탈카르복실화된 부산물 1-메틸인돌 (45 % 수율) 을 수득한다.
실시예 17
1-메틸인돌-3-아세트산 메틸 에스테르 및 1-인돌-3-아세트산 메틸 에스테르의 제조.
3 목 둥근 바닥 플라스크에 인돌-3-아세트산(3.0 g, 17.12 mmol), 탄산 칼륨(분말, 1.5 g), N,N-디메틸포름아미드(20 mL) 및 디메틸 카르보네이트 (4.3 mL, 51.07 mmol) 을 충전한다. 생성된 혼합물을 6 시간 동안 가열 환류(~130℃) 하고, 이 시점에서 HPLC 로 반응물을 분석한 결과 출발 물질은 소비된것으로 나타났다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시킨 후, 물 (50 mL) 및 t- 부틸 메틸 에테르 (60 mL) 사이에서 분배시킨다. 분리된 유기층은 물 (2 x 50 mL) 로 세정하고, 용매는 감압하에 증발시킨다. HPLC 분석에 의해 1-메틸인돌-3-아세트산 메틸 에스테르 (89 %) 및 1-인돌-3-아세트산 메틸 에스테르 (8 %) 를 함유하는 것으로 나타난 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 개별 성분으로 분리시킨다. 총 수율은 3.2 g 으로써, 2.8 g 의 1-메틸인돌-3-아세트산 메틸 에스테르 및 0.40 g 의 1-인돌-3-아세트산 메틸 에스테르이다.
실시예 18
1-메틸인돌-3-프로피온산 메틸 에스테르 및 1-인돌-3-프로피온산 메틸 에스테르의 제조.
인돌-3-프로피온산 (1.0 g, 5.28 mmol), 탄산 칼륨(분말, 0.25 g), N,N-디메틸포름아미드(10 mL) 및 디메틸 카르보네이트 (1.33 mL, 15.7 mmol) 의 교반된 혼합물을 가열 환류(~130℃) 한다. 반응물을 5 시간 동안 환류하에 교반시킨 후, HPLC 분석으로 측정한 결과 검출 수준의 출발 물질은 남아있지 않았다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이어서 물(25 mL) 로 희석시킨 후 t- 부틸 메틸 에테르 (40 mL) 로 추출한다. 유기층을 물 (2 x 50 mL) 로 세정하고, 용액은 감압하에 농축시킨다. HPLC 분석에 의해 1-메틸인돌-3-프로피온산 메틸 에스테르 (65 %) 및 1-인돌-3-프로피온산 메틸 에스테르 (30 %) 를 함유하는 것으로 나타난 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 개별 성분으로 분리시킨다. 총 수율은 1.01 g 으로써, 0.66 g 의 1-메틸인돌-3-프로피온산 메틸 에스테르 및 0.35 g 의 1-인돌-3-프로피온산 메틸 에스테르이다.
실시예 19
1-메틸-6-니트로인돌의 제조.
열전대, 응축기, 및 첨가 깔대기가 부착된 1 L 의 3 목 플라스크에 6-니트로인돌(60.0 g, 0.37 mol), 탄산 칼륨(12.0 g, 87 mmol), N,N-디메틸포름아미드 (240 mL) 및 디메틸 카르보네이트 (66 mL, 0.784 mol) 을 충전하고, 생성된 교반 혼합물을 126±3℃ 까지 가열한다. 반응의 진행은 HPLC 또는 TLC (용매계: 헵탄중의 30 % 에틸 아세테이트) 로 모니터한다. 이 온도에서 1 시간 후, 잔류 6-니트로인돌은 검출되지 않았다. 그후, 반응 혼합물을 10±5℃ 까지 냉각한 후 물(480 mL) 로 서서히 희석한다. 물을 첨가함에 따라, 황색 침전물이 형성된다. 생성된 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 고체를 여과로 수집하고, 물 (250 mL) 로 세정하고 24 시간 동안 60-65 ℃ 에서 고 진공하에 건조시켜 황색 고체로써 62.6 g 의 1-메틸-6-니트로인돌 (96.1 % 수율) 을 수득한다.
Claims (21)
- 대기압하에서 탄산 칼륨(K2CO3) 및/또는 상전이 촉매로서의 테트라부틸암모늄 브로마이드(TBAB) 의 존재하에 하기 식:
[식중, R1 은 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알케닐, -OCH3, -NO2, -CHO, -CO2CH3, 및 -CN 으로 이루어진 군에서 선택되며, R2 는 C1-C6 알킬, -CO2CH3, -CN, -CHO, -NH2, -N(C1-C6 알킬)2, -(CH2)nCOOH, 및 -(CH2)nCN (식중, n 은 1 내지 4 의 정수임)으로 이루어진 군에서 선택되고, R1 이 6 위치이면 R2 가 수소이고, R2 가 아세토니트릴이면 R1 이 수소임] 의 화합물을 디메틸 카르보네이트와 반응시키는 것을 포함하고, 반응이 용매의 존재하에 수행되는 하기 화학식 I 의 메틸화된 인돌 화합물의 제조방법:[화학식 I]
[식중, R1 및 R2 는 상기 정의한 바와 동일함]. - 삭제
- 제 1 항에 있어서, 반응이 N,N-디메틸포름아미드 및 1-메틸-2-피롤리디논으로 이루어진 군에서 선택된 용매의 존재하에 수행되는 방법.
- 제 3 항에 있어서, 반응이 N,N-디메틸포름아미드의 존재하에 수행되는 방법.
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 제 1 항에 있어서, 반응이 탄산 칼륨 및 테트라부틸암모늄 브로마이드 모두의 존재하에 수행되는 방법.
- 삭제
- 삭제
- 제 1 항에 있어서, R1 이 6 위치이고 R2 가 수소인 방법.
- 제 1 항에 있어서, R1 이 니트로인 방법.
- 제 1 항에 있어서, R1 이 수소이고 R2 가 아세토니트릴인 방법.
- d) 제 1 항, 제 3 항, 제 4 항, 제 11 항, 제 14 항 내지 제 16 항 중의 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 반응 (R1 이 6 위치의 니트로이고 R2 가 수소)을 수행한 후; 이어서,e) 하기식 (I):(I)
의 화합물을 (COCI)2 와 반응시켜 하기식 (II) 의 화합물을 수득하고:(II)
f) 상기식 (II) 의 화합물을 하기식 (III) 의 화합물과 커플링 시키는 것을 포함하는 3-(1-메틸인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-니트로인돌-3-일)-14-피롤-2,5-디온의 제조방법:(III) .
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