KR20020091909A - 성게 껍질의 에틸아세테이트 추출물을 포함하는 항혈전조성물 - Google Patents
성게 껍질의 에틸아세테이트 추출물을 포함하는 항혈전조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 항혈전 활성을 갖는 성게 껍질 추출물을 유효성분으로 하는 항혈전 조성물에 관한 것으로, 구체적으로 순차적인 용매추출 방법에 의해 성게 껍질로부터 분리·정제되고in vitro및in vivo에서 우수한 항혈전 활성을 나타내어 혈액 내 혈전의 형성을 효과적으로 저해하는 성게 껍질의 에틸아세테이트 (ethyl acetate) 추출물을 유효성분으로 하는 항혈전 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 성게 껍질 추출물은 우수한 항혈전 활성을 나타내므로 혈전 및 혈소판 응집으로 인한 고혈압, 심장병, 뇌졸중, 심근경색 등의 질병에 효과적인 항혈전 약학 조성물 및 식품 조성물로서 유용하게 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 항혈전 활성을 갖는 성게 껍질 추출물을 유효성분으로 하는 항혈전 조성물에 관한 것으로, 구체적으로 순차적인 용매추출 방법에 의해 우렁쉥이 껍질로부터 분리·정제되고in vitro및in vivo에서 우수한 항혈전 활성을 나타내어 혈액 내 혈전의 형성을 효과적으로 저해하는 성게 껍질의 에틸아세테이트 (ethyl acetate) 추출물을 유효성분으로 하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
최근에 들어서 구미 선진국 뿐 아니라 우리나라에서도 고혈압, 심장병, 뇌졸중 등 순환기 질환에 의한 사망률이 점차적으로 증가되고 있는 실정이다. 다양한원인에 의해 혈관이 막혀 질병이 발생될 수 있는데, 심장 혈관이 막힐 경우 심근 경색증이 일어날 수 있고 뇌의 혈관이 막혔을 때 뇌 경색증이 발생된다. 후자의 경우 질병이 계속적으로 진행되어 뇌졸중의 증세가 나타나 귀중한 목숨을 잃게 될 수 있다. 미국의 경우 뇌졸중이 성인의 사망 원인 중 3번째로 높은 순위를 차지하고 있으며 운동성이 무력하게 되는 가장 큰 요인으로 알려져 있다.
매해 거의 100만 명의 미국인들이 급성 심근 경색증으로 고통을 겪고 있으며, 이들 중 약 20%가 사망한다. 최근의 연구에 의하면 급성 혈전 형성은 대부분의 심근 경색에 중요한 작용을 하는 것으로 밝혀졌다. 실제로 급성 혈전증은 급성 경벽 경색의 80 내지 90%에 있어서 주된 병리생리학적 기전인 것으로 추정되고 있으며, 이를 근거로 심근 경색에 있어서 혈전 및 혈소판 응집의 주된 역할을 인식함으로써 안전하고 유효한 항혈전제를 개발하려는 노력이 증대되었다.
혈전은 혈액 인자의 응집물로서, 혈액의 기타 형성된 혈액 요소와 뒤섞인, 주로 혈소판 및 피브린의 응집물이다. 혈전은 또한 주로 혈소판 응집물로 이루어질 수도 있다. 혈전은 통상적으로 손상된 혈관의 과도한 출혈을 막기 위해서 형성되는데, 혈소판이 내피하층의 표면과 접촉하게 되면 다수의 양성 피이드 백 제어 기구가 혈전을 생성시켜 상처 입은 혈관계를 차단시키는 반응이 개시되고, 이러한 과정 (즉, 혈소판 응집, 피브린 생성 및 중합화)을 지혈이라 일컬으며 상처 부위로부터 과도한 출혈을 막는데 있어 매우 중요하다.
혈전은 출혈하는 혈관 내에서 형성되는 것이 바람직하나 손상되지 않은 혈관에서의 생성은 병인으로 작용한다. 손상되지 않은 혈관에서 발생하는 혈전은 내피세포 표면에 있어서의 작은 변화 또는 내피 내층의 파괴를 초래하는 부상에 기인한다. 비교적 작은 변형이 생겨나더라도 혈소판이 콜라겐과 접촉하여 상기의 과정이 개시되는데, 이들 작은 변형은 여러 가지의 원인으로부터 일어난다. 이들 원인은 울체 (즉, 심방 또는 혈관에 있어서 혈액의 감소된 운동)를 포함하며 이것은 산소의 결핍으로 인한 손상을 유발하여 전단력을 감소시킴으로써, 통상적으로 혈소판의 상호작용을 억제한다. 또 다른 원인은 아테롬성 동맥경화증의 과정이 내피의 내층상에 일으키는 손상으로서, 내피의 내층은 아테롬성 동맥 경화증 병변의 부위에서 파괴되는 것으로 알려져 있다.
따라서, 내피의 내층에서 흔히 발견되는 이들 작은 변형에 기인하여 혈소판이 응집되는 것을 막는 약제를 발견하는데 수많은 연구들이 집중되어 왔으며, 이러한 연구의 성과로 혈소판이 초기에 응집하기 시작할 때 방출되는 응집 전구 물질 중 하나인 세로토닌의 길항제를 투여함으로써 혈소판 응집을 억제할 수 있음이 보고되었다 (Bush et al,Drug Development Research, 7:319-340, 1986).
혈전을 제거하기 위한 방법으로 크게 2가지 방법이 제시되고 있는데, 그 한가지는 피브린을 용해시키거나, 압축, 제거하는 방법으로서 혈전의 주 구성물질이 피브린이기 때문에 상당히 호응을 받고 있다. 현재 혈관에 관련된 질병을 치료하기 위해서 개발된 혈전 용해제로는 플라스미노겐을 활성화시켜 불용성의 피브린을 용해성 피브린 분해산물로 만드는 여러 플라스미노겐 활성 인자들이 있다. 또 다른 방법은 트롬빈 유사 효소를 이용하여 피브린의 전구물질인 피브리노겐의 양을 줄이는 방법이다. 트롬빈 유사 효소와 트롬빈에 의해서 형성된 피브린은 피브리노겐의 Aa 사슬로부터 피브린 펩타이드 A를 내는 것은 동일하나 트롬빈 유사 효소로부터 생성된 피브린은 불안전한 형태의 des-A-피브린을 형성하게 된다. 이것은 플라스민에 의해 트롬빈으로부터 생성된 피브린보다 분해가 잘 이루어지며, 상기 des-A-피브린은 플라스미노겐을 활성화시킨다고 보고된 바 있다 (Stocker, K. F.,Medical Use of Snake Venom Proteins,161-173, CRC press, 1990).
한편, 수산물의 가공 부산물은 폐기물로서 환경 오염은 물론이고 처리하는데 많은 비용이 든다. 최근에는 가공 부산물도 하나의 자원으로 인식되어 이러한 부산물을 이용하려는 노력과 연구 개발도 많이 이루어지고 있다. 그러나, 아직도 많은 수산물의 가공 부산물은 폐기물로서 그 활용가지를 인정받지 못하고 폐기되고 있으며, 소규모 기업에서는 이들 폐기물의 처리에 많은 비용을 소모함으로써 기업 경영에 부담을 주는 요인이 되고 있다.
이러한 수산물의 일종으로 해양 극피동물의 하나인 성게는 알만이 선택적으로 채취되고 성게 껍질을 비롯한 나머지는 전량 폐기물로 버려지고 있는 실정으로 이러한 폐기물들이 환경오염을 유발하는 원인으로 제기되면서 이들의 처리가 중요한 문제로 대두되고 있다. 따라서, 전량 폐기처분되는 성게 껍질의 유용한 이용에 대한 연구가 필요하며, 실제로 성게 껍질의 칼슘 제제화를 위한 연구가 진행 중에 있다.
이에 본 발명자들은 천연물로부터 항혈전 활성을 갖는 신물질을 찾고자 예의 연구 노력한 결과, 해양 생물인 성게의 껍질로부터 항혈전 활성이 강한 분획을 추출하고 상기 분획이 혈액 내 혈전의 형성을 효과적으로 저해하여 혈전 및 혈소판응집으로 인한 고혈압, 심장병, 뇌졸중, 심근경색 등의 예방 및 치료용으로 유용하게 사용될 수 있음을 밝힘으로써 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 혈전 및 혈소판 응집으로 인한 고혈압, 심장병, 뇌졸중, 심근경색 등의 예방 및 치료용으로 유용하게 사용될 수 있는 항혈전 활성을 갖는 성게 껍질 추출물을 제공하는 것이다.
도 1은 성게 껍질로부터 항혈전 활성을 갖는 각종 용매 분획을 추출하기 위한 순차적인 용매추출 방법의 모식도를 나타낸 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 성게 껍질의 에틸아세테이트 추출물을 유효성분으로 포함하는 항혈전 작용을 가진 약학 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 성게 껍질의 에틸아세테이트 추출물을 포함하는 식품 조성물을 제공한다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 성게 껍질의 에틸아세테이트 추출물을 유효성분으로 포함하는 항혈전 작용을 가진 약학 조성물을 제공한다.
본 발명에 사용되는 성게로는 스트롱지로센트로투스 누두스 (Strongylocetrotus nudus) 2종,안토시다리스 크라시스피나(Anthocidaris crassispina)등이 있다.
항혈전 활성을 갖는 성게 껍질 추출물을 얻기 위하여, 진공동결 건조한 성게 껍질을 10 내지 40℃, 바람직하게는 20 내지 25℃에서 30 내지 120분 동안 순차적인 용매추출 후 이로부터 얻은 추출물을 구아니디움 HCl (guanidium HCl), 우레아 (urea), EDTA 등을 이용하여 추가로 분리·정제하여 제조할 수 있다. 본 발명의 용매추출에는 헥산, 에틸에테르, 에틸아세테이트, 아세톤, 메탄올, 물 등의 용매가 순차적으로 사용될 수 있다.
본 발명에서 얻어지는, 추출 원료 (성게 껍질)의 건물 중량에 대해 추출된 물질 (에틸아세테이트 가용성분)의 건물 중량의 백분율로 나타내어지는 추출 수율은 0.1 내지 0.3%이며, 수득된 추출물을 크로마토그래피로 정제하여 구성 성분들을 순수·분리한 후 분리된 성분에 대해 구조를 동정한 결과, 본 발명에 따른 추출물은 색소 (지방질 성분)의 일종을 주요 성분으로 포함한다.
상기 순차적인 용매추출에 의해 성게 껍질로부터 각종 극성의 용매 분획에 따라 추출된 시료들의 항혈전 활성을 시험한 결과, 동해안산과 남해안산 성게 껍질은 몇몇 분획에서 차이는 있지만, 전체적으로 유사한 항혈전 활성을 나타내었고 성게 껍질의 에틸아세테이트, 열수 추출 분획에서 대개의 항혈전 활성이 확인되었으나, 물질 농도를 고려한 결과로는 에틸아세테이트 분획이 가장 우수한 항혈전 활성을 나타내었다.
상기에서 가장 우수한 항혈전 활성이 관찰된 성게 껍질의 에틸아세테이트 추출물을 이용하여 랫트에 경구투여 한 후 실험동물에 출혈을 유도하여 성게 껍질 추출물의in vivo항혈전 활성을 조사한 결과, 정상식이를 먹인 랫트에서는 농도에관계없이 추출물을 먹이지 않은 대조구와 큰 차이를 나타내지 않은 반면, 고지혈증 식이를 먹인 랫트에서는 확연하게 성게 껍질 추출물의 항혈전 효과가 관찰되었으며 농도의존적 양상으로 성게 껍질 추출물의 투여량에 따라 출혈 시간이 연장되어 혈액 내 혈전의 형성이 저해되는 것을 확인하였다.
상기in vitro및in vivo실험 결과를 통하여, 본 발명의 성게 껍질의 에틸아세테이트 추출물이 혈액 내 혈전의 형성을 효과적으로 저해하는 우수한 항혈전 활성을 가지고 있음을 확인하였다.
본 발명의 성게 껍질 추출물은 임상 투여시에 경구 또는 비경구로 투여가 가능하며 일반적인 의약품 제제의 형태로 사용될 수 있다.
즉, 상기 성게 껍질 추출물은 실제 임상 투여시에 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있는데, 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 성게 껍질 추출물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트 (Calcium carbonate), 수크로스 (Sucrose) 또는 락토오스 (Lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘, 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜 (Propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔 (witepsol), 마크로골, 트윈 (tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용 될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 경구, 경피, 피하, 정맥 또는 근육을 포함한 여러 경로를 통해 투여될 수 있다. 본 발명의 성게 껍질 추출물의 통상적인 1일 투여량은 1 내지 1,000 ㎎/㎏ 체중의 범위이고, 1회 또는 수회로 나누어 투여할 수 있다. 그러나, 활성 성분의 실제 투여량은 투여 경로, 환자의 연령, 성별 및 체중, 및 환자의 중증도 등의 여러 관련 인자에 비추어 결정되어야 하는 것으로 이해되어야 하며, 따라서 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
또한, 본 발명은 상기 성게 껍질의 에틸아세테이트 추출물을 포함하는 식품 조성물을 제공한다.
항혈전 효과를 나타내기 위하여, 본 발명의 성게 껍질 추출물을 첨가할 수 있는 식품으로는, 예를 들어, 각종 식품류, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 건강보조식품류 등이 있다.
본 발명의 성게 껍질 추출물을 식품 제조시 원료 물질에 첨가하거나 조리된 식품에 적절히 혼합하여 항혈전 효과가 있는 식품을 제조할 수 있으며, 이 경우 최종적으로 제조된 식품 중에 성게 껍질 추출물의 함량은 0.1 내지 0.5 중량% 범위이다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1> 항혈전 활성을 갖는 성게 껍질 추출물의 제조
(1-1) 성게 껍질의 성분분석
원료로는 동해안산과 남해안산의 성게를 이용하였다. 원료의 성분은 AOAC 법 (Official methods of analysis, 15th ed., Association of Official Analytical Chemists, Arlington, 1990)에 따라 수분은 상압 건조법, 조지방은 속슬렛 (Soxhlet) 법, 조단백질은 키엘달 (Kjeldahl) 법, 회분은 건식 회화법을 이용하여 분석하였고 그 결과를 하기표 1에 나타내었다.
| 함량 (%) | ||
| 동해안산 성게 껍질 | 남해안산 성게 껍질 | |
| 수분 | 0.8 | 0.01 |
| 조지방질 | 0.2 | 0.6 |
| 조단백질 | 12.0 | 1.7 |
| 조회분 | 87.0 | 92.3 |
| 당질 | 0.1 | 5.3 |
상기표 1에 나타난 바와 같이, 동해안산 성게 껍질은 수분 함량이 0.8%, 조지방 함량이 0.2%, 당질 함량이 0.1%로 그 양이 매우 미미하였으며, 조단백질 함량이 12%였고, 회분 함량이 87.0%로 대부분을 차지하였다. 반면, 남해안산 성게 껍질은 수분 및 조지방 함량은 동해안산과 큰 차이가 없었으며, 조단백질 함량이 1.7%로 동해안산 성게 껍질과는 큰 차이를 나타내었으며, 당질 함량도 5.3%로 동해안산과 큰 차이를 보였다. 회분 함량은 92.3%로 동해안산 성게 껍질 보다 다소 높았고 대부분이 회분임이 확인되었다.
(1-2) 순차적인 용매추출
동해안산 및 남해안산 성게 껍질 각각을 진공동결 건조시켜 순차적인 용매추출의 시료로서 준비하였다. 진공동결 건조된 성게 껍질 시료 100g에 대해 25℃에서 30분 동안 용매 1000 ㎖로 3회 추출하였다. 이때, 보다 순수한 용매별 추출 분획을 얻기 위해, 용매로서 헥산, 에틸에테르, 에틸아세테이트, 아세톤, 메탄올, 물및 열수 각각을 사용하여도 1과 같이 순차적으로 추출하였다. 이로부터 추출된 각각의 용매 분획은 진공농축기로 농축시켜 추출 용매에 재용해시킨 후 항혈전 활성 시험에 이용하였다. 수득된 용매별 추출 분획의 추출 수율을 하기수학식 1에 의해 계산하였고 그 결과를 하기표 2에 나타내었다.
| 추출 용매별 수율(%) | |||||||||
| 헥산 | 에틸에테르 | 에틸아세테이트 | 아세톤 | 메탄올 | 물 | 열수 | 110℃ 열수(3시간) | 120℃ 열수(3시간) | |
| 동해안산 성게 껍질 | 0.08 | 0.14 | 0.08 | 0.07 | 0.94 | 0.24 | 0.26 | 4.0 | 4.5 |
| 남해안산 성게 껍질 | 0.18 | 0.32 | 0.11 | 0.28 | 0.67 | 0.13 | 0.16 | 3.8 | 4.2 |
상기표 2에 나타난 바와 같이, 각 용매 분획별 물질의 추출 수율은 동해안산 성게 껍질의 경우 극성의 차이에 상관없이 1% 이하의 낮은 수율을 나타내었고 헥산, 에틸에테르, 에틸아세테이트 및 아세톤 분획이 각각 0.08%, 0.14%, 0.08% 및 0.07%로 전체적으로 미량만이 추출되었다. 상대적으로 극성이 강한 메탄올에서도 0.94% 정도의 수율을 나타내었으며, 물과 열수 추출에서도 0.2% 내외의 소량의 물질만을 얻을 수 있었다. 남해안산 성게 껍질의 경우도 경향은 동일하였으며, 1% 이내의 추출 수율을 나타내었고 고온 가압 추출에서도 4% 내외의 수율을 나타내었다.
<실시예 2>
in vitro
항혈전 활성 측정
상기 실시예 1로부터 추출된 각종 용매에 따른 성게 껍질 추출물의 항혈전 활성을 조사하기 위하여, 활성트롬빈 플라스틴 시간 (activated partial thromboplastin time, 이하 'APTT'라 약칭함)을 측정하는 실험을 수행하였다 (John,Clinical Lab Methods, C.V. Mosby company, 294-296, 1982). 구체적으로, 혈장 100 ㎕에 시료액 10 ㎕를 넣고 교반한 후 37℃ 항온수조에서 2분간 가온하였다. 여기에 100 ㎕ 액틴 (actine)을 첨가한 후 다시 37℃ 항온수조에서 3분간 가온하였다. 3분이 되는 순간 미리 37℃로 가열해 둔 0.025 M CaCl2용액 100 ㎕를 첨가함과 동시에 스톱워치를 작동하여 응고시간을 측정하였고, 그 결과를 하기표 3에 나타내었다.
| 항혈전 활성 (sec) | |||||||
| 헥산 분획 | 에틸에테르 분획 | 에틸아세테이트 분획 | 아세톤 분획 | 메탄올 분획 | 물 분획 | 열수 분획 | |
| 동해안산 성게 껍질 | 50*(40)** | 57(70) | 320(40) | 59(35) | 42(470) | 216(500) | 1,272(500) |
| 남해안산 성게 껍질 | 39(90) | 49(160) | 286(55) | 65(140) | 40(335) | 53(500) | 418(500) |
* 시간이 길수록 항혈전 활성이 높음
** 시료중량의 고형분 함량 (㎍)
상기표 3에 나타난 바와 같이, 동해안산과 남해안산 성게 껍질은 몇몇 분획에서 차이는 있지만, 전체적으로 유사한 항혈전 활성을 나타내었다. 구체적으로, 에틸아세테이트 분획에서 대개의 항혈전 활성이 확인되었고 열수 추출 분획에서도 항혈전 활성이 확인되었는데, 특히 동해안산 성게 껍질의 에틸아세테이트 분획에서 강한 항혈전 활성이 나타났다. APTT 시간으로 보면 성게 껍질의 열수 추출 분획도 강한 항혈전 활성이 있는 것으로 확인되었으나, 물질 농도를 고려한 결과로는 에틸아세테이트 분획에서 가장 우수한 항혈전 활성이 관찰되었다.
<실시예 3>
in vivo
항혈전 활성 측정
상기 실시예 2의 결과로부터 가장 높은 항혈전 활성을 나타내는 성게 껍질의 에틸아세테이트 분획을 이용하여in vivo항혈전 활성을 측정하였다.in vivo실험은 콜레스테롤 식이로 4주간 사육하여 고지혈증을 유도한 랫트에 상기 성게 껍질의 에틸아세테이트 추출 분획을 랫트 kg당 50 내지 100 mg씩 1 내지 2주 경구 투여하였다. 항혈전 활성 측정은 Han 등의 방법 (Han et al,Arch. Pharm. Res., 10:115, 1987)에 의해 마취된 실험동물의 꼬리 끝을 0.3 ㎝ 자른 후 곧바로 37.5℃의 생리식염수 (saline) 용액에 꼬리를 5 ㎝ 정도 담그고 지혈될 때까지의 시간을 측정하였고, 그 결과를 하기표 4에 나타내었다.
| 시험 그룹 | 섭취량(㎎/㎏) | 출혈 시간 (sec) | ||
| 1주 섭취 | 2주 섭취 | |||
| 정상식이 | 대조 시험 | 265.9±20.5 | 262.4±16.3 | |
| 동해안산 성게 껍질 | 50 | 266.4±16.2 | 264.1±17.1 | |
| 100 | 268.2±19.5 | 266.0±19.4 | ||
| 남해안산 성게 껍질 | 50 | 265.8±18.7 | 266.2±16.9 | |
| 100 | 267.4±18.1 | 267.2±16.7 | ||
| 고지방질 식이 | 대조 시험 | 125.7±11.1 | 119.3±18.1 | |
| 동해안산 성게 껍질 | 50 | 144.1±16.4 | 145.0±15.5 | |
| 100 | 150.3±15.7 | 152.3±18.9 | ||
| 남해안산 성게 껍질 | 50 | 140.0±16.0 | 143.6±19.5 | |
| 100 | 147.4±18.3 | 148.7±17.1 |
상기표 4에 나타난 바와 같이, 랫트에 동해안산 성게 껍질의 에틸아세테이트 추출물을 투여한 경우, 정상식이를 먹인 랫트에서는 농도에 관계없이 추출물을 먹이지 않은 대조구와 큰 차이를 나타내지 않았으며, 1주 및 2주 섭취 후에도 출혈시간은 2 내지 5초 정도만이 연장되는 효과를 나타내었다. 남해안산 성게 껍질의 경우도 1주 및 2주 섭취 후에 출혈 시간 연장은 크지 않은 것으로 확인되었다.
그러나, 고지혈증 식이를 먹인 랫트에서는 성게 껍질의 에틸아세테이트 추출물의 항혈전 효과가 확인되었다. 동해안산 성게 껍질의 경우 섭취 농도에 따라 약간의 차이가 있는데, ㎏당 50 ㎎이 투여된 랫트에서는 1주 섭취 후에 19초, 2주 섭취 후에 25초 가량 출혈 시간이 연장되었으며, ㎏당 100 ㎎이 투여된 랫트에서는 1주 섭취 후에 25초, 2주 섭취 후에 30초 정도 출혈 시간이 연장되었다. 남해안산성게 껍질 추출물에서도 투여 농도에 따라 약간의 차이를 나타내었는데, 랫트 ㎏당 50 ㎎이 투여된 랫트에서는 1주 섭취 후에 15초, 2주 섭취 후에 23초 가량 출혈 시간이 연장되었고, ㎏당 100 ㎎이 투여된 랫트에서는 1주 섭취 후에 22초, 2주 섭취 후에 29초 정도 출혈 시간이 연장되어, 성게 껍질의 에틸아세테이트 추출물이 혈전 형성을 억제하는 항혈전 효과를 가지고 있음을 확인하였다.
상기 실시예 2 및 실시예 3의in vitro와in vivo실험에서 나타난 바와 같이, 성게 껍질의 에틸아세테이트 추출물은 우수한 항혈전 활성을 나타내므로 혈액 내 혈전의 형성을 효과적으로 저해시킬 수 있어 항혈전 약학 조성물이나 식품 조성물로서 유용하게 사용될 수 있음을 확인하였다.
한편 본 발명의 성게 껍질의 에틸아세테이트 추출물의 급성 독성을 알아보기 위하여 하기와 같은 실험을 수행하였다.
<실시예 4> 랫트에 대한 경구투여 급성 독성실험
6주령의 특정병원부재 (SPF) SD계 랫트를 사용하여 급성독성실험을 실시하였다. 군당 2 마리씩의 동물에 성게 껍질의 에틸아세테이트 추출물을 각각 0.5% 메틸셀룰로즈 용액에 현탁하여 50 mg/㎏/15 ㎖의 용량으로 단회 경구투여하였다. 시험물질 투여 후 동물의 폐사여부, 임상증상, 체중변화를 관찰하고 혈액학적 검사와 혈액생화학적검사를 실시하였으며, 부검하여 육안으로 복강장기와 흉강장기의 이상여부를 관찰하였다. 시험결과, 시험물질을 투여한 모든 동물에서 특기할 만한 임상증상이나 폐사된 동물은 없었으며, 체중변화, 혈액검사, 혈액생화학 검사, 부검소견 등에서도 독성변화는 관찰되지 않았다. 이상의 결과 실험된 화합물은 모두 랫트에서 1 g/㎏까지 독성변화를 나타내지 않으며 경구 투여 최소치사량 (LD50)은 10 g/㎏ 이상인 안전한 물질로 판단되었다.
<제제예 1> 시럽제의 제조방법
본 발명의 성게 껍질의 에틸아세테이트 추출물을 유효성분 2% (중량/부피)로 함유하는 시럽은 다음과 같은 방법으로 제조한다.
성게 껍질의 에틸아세테이트 추출물, 사카린, 당을 온수 80 g에 용해시켰다. 상기 용액을 냉각시킨 후, 여기에 글리세린, 사카린, 향미료, 에탄올, 소르브산 및 증류수로 이루어진 용액을 제조하여 혼합하였다. 이 혼합물에 물을 첨가하여 100 ㎖이 되게 하였다.
상기 시럽제의 구성성분은 다음과 같다.
성게 껍질의 에틸아세테이트 추출물··········· 2 g
사카린 ·······················0.8 g
당 ························ 25.4 g
글리세린······················ 8.0 g
향미료 ······················ 0.04 g
에탄올 ·······················4.0 g
소르브산 ······················0.4 g
증류수 ·······················정량
<제제예 2> 정제의 제조방법
유효성분 15 mg이 함유된 정제는 다음과 같은 방법으로 제조한다.
성게 껍질의 에틸아세테이트 추출물 250 g을 락토오스 175.9 g, 감자전분 180 g 및 콜로이드성 규산 32 g과 혼합하였다. 상기 혼합물에 10% 젤라틴 용액을 첨가시킨 후, 분쇄해서 14 메쉬체를 통과시켰다. 이것을 건조시키고 여기에 감자전분 160 g, 활석 50 g 및 스테아린산 마그네슘 5 g을 첨가해서 얻은 혼합물을 정제로 만들었다.
상기 정제의 구성성분은 다음과 같다.
성게 껍질의 에틸아세테이트 추출물········ 250 g
락토오스 ···················175.9 g
감자전분 ····················180 g
콜로이드성 규산 ················ 32 g
10% 젤라틴 용액
감자전분 ····················160 g
활석 ······················ 50 g
스테아르산 마그네슘 ··············· 5 g
<제제예 3> 주사액제의 제조방법
유효성분 10 mg을 함유하는 주사액제는 다음과 같은 방법으로 제조하였다.
성게 껍질의 에틸아세테이트 추출물 1 g, 염화나트륨 0.6 g 및 아스코르브산 0.1 g을 증류수에 용해시켜서 100 ㎖을 만들었다. 상기 용액을 병에 넣고 20℃에서 30분간 가열하여 멸균시켰다.
상기 주사액제의 구성성분은 다음과 같다.
성게 껍질의 에틸아세테이트 추출물········1 g
염화나트륨···················0.6 g
아스코르브산··················0.1 g
증류수·····················정량
상기에서 살펴본 바와 같이, 본 발명의 성게 껍질의 에틸아세테이트 추출물은 우수한 항혈전 활성을 나타내므로 혈액 내 혈전의 형성을 효과적으로 저해하므로 이를 함유하는 조성물은 혈전 및 혈소판 응집으로 인한 고혈압, 심장병, 뇌졸중, 심근경색 등의 질병에 효과적인 항혈전 약학 조성물 및 식품 조성물로서 유용하게 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 미이용 폐기 자원의 하나인 성게 껍질로부터 고부가가치의 천연물질을 생산하는 효과를 가질 뿐 아니라 해적 생물의 제거, 새로운 항혈전 물질의 개발에 의한 국민 건강 증진에 일조할 것이다.
Claims (4)
- 성게 껍질의 에틸아세테이트 추출물을 유효성분으로 포함하는 항혈전 작용을 갖는 약학 조성물.
- 제 1항에 있어서,성게 껍질의 에틸아세테이트 추출물이 진공동결 건조한 성게 껍질을 10 내지 40℃에서 30 내지 120분 동안 에틸아세테이트로 추출하여 얻어진 것임을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 제 1항에 있어서,혈전 및 혈소판 응집으로 인한 고혈압, 심장병, 뇌졸중, 심근경색의 예방 및 치료용으로 사용되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 성게 껍질의 에틸아세테이트 추출물을 포함하는 식품 조성물.
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