KR20020032079A - 메토트렉세이트를 유효성분으로 함유하는 경피투여용 조성물 - Google Patents

메토트렉세이트를 유효성분으로 함유하는 경피투여용 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 메토트렉세이트를 유효성분으로 함유하는 경피투여용 조성물에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 류마티스 관절염 치료에 약리활성을 나타내는 메토트렉세이트(Methotrexate)를 유효성분으로 하고, 여기에 현저한 피부 투과성을 갖도록 유효성분에 대한 용해도가 20 mg/g 이상인 다가 알코올을 용매로 사용하여 충분한 양의 약물을 경피투여 조성내에 답지시키고, 피부투과촉진제로서 지방산류 또는 지방 알코올 등을 함유시킴으로써, 약물의 피부투과성을 현저하게 개선시켜 류마티스 관절염 치료에 유용하게 사용될 수 있는 경피투여용 조성물에 관한 것이다.

Description

메토트렉세이트를 유효성분으로 함유하는 경피투여용 조성물{Composition for transdermal delivery of methotrexate}
본 발명은 메토트렉세이트를 유효성분으로 함유하는 경피투여용 조성물에 관한 것이다.
류마티스 관절염(Rheumatoid arthritis)이란 만성 전신성 염증 질환으로서 주로 관절의 활막에서 염증이 시작하여 활액막의 만성적 비대현상 등으로 연골 및 그 주위조직까지 파괴되고 증상이 진행함에 따라 관절의 강직, 변형을 야기하여 결국에는 움직일 수 없게 되는 면역 질환이다. 류마티스 관절염은 관절의 노후에 기인하여 발병하는 퇴행성 관절염과는 달리 전 연령층에 걸쳐서 나타나며 특히 30대에서 50대 사이에 그 발생 빈도가 높으며 남성보다는 여성에게서 2∼3배 많이 발생한다. 류마티스 관절염에 대한 원인으로는 유전설, 감염설, 자가면역설 등이 있으나 정확히 밝혀진 메커니즘은 없는 것으로 알려져 있으며, 일반적으로 손, 발 혹은 말초 관절부위에서 많이 나타나고 점차 큰 관절로 이행되는데 발병 부위는 대칭적 다발성 패턴으로 나타난다. 따라서, 국소적 치료를 목적으로 하는 플라스터 제형은 전신적 질환인 류마티스 관절염의 완화 및 치료에는 부적절하다. 관절염은 병의 중증정도에 따라 약물치료가 2단계로 나뉘어 진다. 1단계 치료에 적용되는 약물은 크게 비스테로이드성 소염 진통제와 스테로이드가 있다. 경증의 부종, 열감 또는 동통을 동반하는 경증의 관절염 치료에는 비스테로이드성 소염 진통제(Nonsteroidal anti-inflammatory drugs)가 처방된다. 이에 해당하는 약물로는 나프로센(Naproxen), 디클로페낙(Diclofenac), 케토프로펜(Ketoprofen), 피록시캄(Piroxicam) 등이 있으며, 경구로 투여되거나 경구 투여시 위장 장애 혹은 간 독성 등의 부작용을 최소화하기 위하여 플라스터 혹은 겔 제형을 국소적으로 적용하기도 한다.
그러나, 국소적 적용에 쓰이는 첩부제의 경우 약효가 특정의 부위에만 한정적으로 작용하므로 류마티스 관절염의 통상적 특징으로 나타나는 전신 관절의 통증을 치료하기에는 적절하지 못하다. 또한, 관절의 형태상 특징에 기인하여 굴곡진 부위에 첩부제 등을 적용해야 하는 경우, 부착성이 떨어지는 문제점이 있다. 비스테로이드성 소염 진통제로서 치료가 미흡한 중증의 관절염은 관절의 강직 현상과 부종, 빈번한 동통을 나타내는 부작용이 있다. 이러한 경우 스테로이드(Steroids) 약물이 일시적으로 처방되기도 하는데 이에 해당하는 유효 약물로는 덱사메타손(Dexamethasone), 프레드니솔론(Predisolone) 혹은 베타메타손(Betamethasone) 등이 있다. 그러나, 관절염 치료에 경구제로 처방되는 스테로이드 약물은 단기간의 치료에는 효과적이지만 약물의 강력한 항 염증 작용으로 인하여 피부, 근육 및 뼈의 약화를 초래하고 체중증가, 백내장, 당뇨병악화, 골다공증 유발 등의 심한 전신 부작용을 일으키는 단점이 있어 장기 복용이 어렵다.
따라서, 1단계 약물로 치료가 불가능하거나 미흡한 2단계 악성 진행성 관절염의 치료에는 면역 억제제인 메토트렉세이트(Methotrexate) 혹은 항 류마티스제인 금(Gold) 제제 등이 처방 되어지고 있다. 메토트렉세이트의 경우 경구로 투여될 때 일주일 간격으로 유효약물 2.5 mg을 12 시간마다 3회에 복용하여야 하며 심각한 간 독성, 위장 장애, 신장과 조혈기관의 손상을 일으키는 단점이 있다. 또한, 주사제 처방의 경우도 동일하게 반복적으로 환자에게 투여되어야 하므로 환자가 느끼는 공포감 및 불편함 등을 수반하게 된다.
이와 같은 상기의 단점을 극복하기 위하여, 미국특허 제5,318,960호에서는 계면활성제/ 공 용매(Co-solubilizer) 알코올/ 물 등으로 이루어진 경피투여조성물이 제시되었다. 그러나, 상기 특허의 경피투여조성물은 류마티스 관절염의 전신적 치료에 필요한 충분한 약물 피부 투과력을 나타내지 못하므로 사용하기 어렵다. 뿐만 아니라, 상기 특허에서 제시한 계면활성제인 캐스터 오일(Caster oil), 소르비탄(Ethoxylated sorbitan) 혹은 지방산 에스테르 유도체의 경우 메토트렉세이트에 대한 용해도가 2.5 mg/g 이하이므로 치료에 필요한 약물을 경피투여조성물 내에 충분히 답지시킬 수 없는 단점이 있다.
본 발명의 목적은 종래 경구제 또는 주사제로 적용하였을 때 발생하는 약물의 부작용을 최소화하고 투여 방법이 간단하면서도 환자의 복약 순응도가 높은 메토트렉세이트를 포함하는 경피투여용 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 굴곡진 관절에 직접 적용해야하는 국소작용 첩부제와는 달리, 인체부위 어디라도 적용이 가능하여 관절의 움직임이나 일상 활동에 의한 탈착의 위험이 적은 평평한 신체부위에 적용할 수 있는 경피투여용 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 약물에 대한 충분한 용해도를 갖는 특정한 용매를 이용한 피부투과성이 우수한 메토트렉세이트를 유효성분으로 함유하는 경피투여용 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명은 약리활성 유효성분으로서 메토트렉세이트 0.1 ∼ 20 중량%, 상기 유효성분에 대한 용해도가 20 mg/g 이상인 다가 알코올 50 ∼ 98 중량% 및 피부투과촉진제로서 지방산류 또는 지방 알코올 0.1 ∼ 30 중량%가 함유되어 있는 메토트렉세이트를 유효성분으로 함유하는 경피투여용 조성물을 그 특징으로 한다.
이와 같은 본 발명을 더욱 상세하게 설명하면 다음과 같다.
본 발명은 류마티스 관절염 치료에 있어 약리활성 성분인 메토트렉세이트를 경피적으로 전달하기 위한 레저보형 패취(Reservoir type patch)의 조성에 관한 것으로, 조성성분 중 약리활성 유효성분에 대한 용해도가 20 mg/g 이상인 다가 알코올을 용매로 사용하여 충분한 양의 약물을 경피투여조성 내에 답지시키고, 피부흡수촉진제를 사용함으로써 약물의 피부투과성을 개선한 경피투여용 조성물에 관한 것이다.
본 발명에서 약리활성 성분으로 사용하는 메토트렉세이트의 사용함량은 전체 조성물에 대하여 0.1 ∼ 20 중량%이며, 바람직하게는 1.5 ∼ 8 중량%이다. 그 사용함량이 상기 범위 미만이면 치료에 필요한 약물의 함량을 충분히 조성물 내에 답지시킬 수 없는 문제가 있고, 상기 범위를 초과하면 약물의 과다한 답지량으로 인하여 조성물내 약물 석출의 위험성이 있다. 여기서, 상기 메토트렉세이트는 자유산(Free acid) 형태 또는 약제학적으로 허용 가능한 염의 형태를 포함한다.
일반적으로 레저보 조성물에 사용되어지는 약물을 답지하는 용매는 24시간 이상의 장시간 적용을 위하여 피부자극을 일으키지 않으며 동시에 피부투과에 필요한 충분한 양의 약물을 답지하는 능력을 가져야 하는데, 본 발명에서는 에틸렌 글리콜, 디에틸렌 글리콜 및 트리에틸렌 글리콜의 용매가 상기한 조건들에 해당함을 발견하였다. 이러한 다가 알코올은 용매로서 약물에 대한 용해도가 20 mg/g이상의 값을 보이며, 메토트렉세이트에 대한 용해도가 커서 약물을 피부를 통해 전달하는데 필요한 충분한 양의 약물을 조성물내에 답지시킬 수 있다.
상기 레저보 패취의 조성물에 통상적으로 사용되어지는 유효약물을 답지하는 용매로는 물, 에탄올, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등이 있으나, 이들은 비교예 2∼5의 경우처럼 본 발명에서 제시하는 용해도가 20 mg/g이상인 다가 알코올을 사용하는 조성물과 비교하여 약물의 피부투과속도에 있어 최대 100배 이상의 차이를 보인다. 따라서, 본 발명은 상기에 언급된 에틸렌 글리콜,디에틸렌 글리콜 및 트리에틸렌 글리콜 중에서 선택된 1종 또는 2종 이상을 혼합하여 사용함으로써, 약물의 피부투과속도를 개선시킨다. 상기 다가 알코올의 사용함량은 전체 조성물에 대하여 50 ∼ 98 중량%, 바람직하게는 65 ∼ 95 중량%로 사용된다. 이때, 그 사용함량이 50 중량% 미만이면 충분한 양의 약물을 조성물 내에 답지시킬 수 없는 문제가 있고, 98 중량%를 초과하면 첨가되어지는 피부 투과 촉진제와 약물의 함량이 적으므로 낮은 피부투과성을 보이는 문제가 있다.
또한, 본 발명의 조성물은 경피투여용 조성물 중의 약물을 유효혈중농도 이상으로 지속적으로 투과시키기 위해, 피부투과촉진제로 지방산류 또는 지방 알코올류를 필수적으로 함유시킨다. 그 중에서도, 지방산이 특히 좋은 피부투과촉진 효과를 나타낸다. 이러한 지방산(Fatty acid)류로는 헥사노익 산(Hexanoic acid), 헵타노익 산(Heptanoic acid), 카프릴릭 산(Caprylic acid), 노나노익 산(Nonanoic acid), 카프릭 산(Capric acid), 네오데카노익 산(Neodecanoic acid), 운데카노익 산(Undecanoic acid), 라우릭 산(Lauric aid), 팔미틱 산(Palmitic acid), 리놀레익 산(Linoleic acid) 및 올레익 산(Oleic acid) 중에서 선택된 것을 전체 조성물에 대하여 0.1 ∼ 10 중량%, 바람직하게는 0.5 ∼ 6 중량%로 사용한다. 이때, 그 사용함량이 0.1 중량% 미만이면 피부투과 촉진제의 역할을 하지 못하는 문제가 있고, 10 중량%를 초과한 경우에는 피부투과도가 향상되지만 피부자극이 심하여 환자에 적용하기 곤란하다. 그리고, 상기 지방 알코올(Fatty alcohol)류로는 옥타놀(Octanol), 노나놀(Nonanol), 데실알코올(n-Decyl alcohol), 운데카놀(1-Undecanol) 및 라우릴 알코올(Lauryl alcohol) 중에서 선택된 것을 전체 조성물에 대하여 0.1 ∼ 10 중량%, 바람직하게는 0.5 ∼ 6 중량%로 사용한다.
또한, 본 발명은 상기 지방산류 또는 지방 알코올류 이외에 추가적인 피부투과촉진제로서 사용하여 약물의 흡수를 촉진할 수 있다. 이러한 피부투과촉진제로는 크게 나누어 테레펜(Terpene)류, 피롤리돈(2-Pyrrolidone)류, 설폭사이드(Sulphoxide)류, 계면 활성제(Surfactant)류 및 용매(Solvent)류 중에서 선택된 1종 또는 2종 이상의 혼합물이 사용될 수 있다. 본 발명에서 사용하는 테레펜(Terpene)류는 티몰(Thymol), 카바크롤(Carvacrol), 멘톨(l-Menthol), 멘톤(l-Menthone), 카본(1-Carvone), 유게놀(Eugenol) 및 유칼립톨(Eucalyptol) 중에서 선택된 것을 전체 조성물에 대하여 0.1 ∼ 10 중량% 사용하며, 특히 카바크롤과 티몰의 경우 전체 조성물에 대하여 0.5 ∼ 5 중량% 범위에서 뛰어난 피부 투과력을 나타낸다. 본 발명에서 사용하는 상기 피롤리돈(2-Pyrrolidone)류는 N-메틸-2-피롤리돈(N-Methyl-2-pyrrolidone), 1-(2-하이드록시에틸)피롤리디논(1-(2-Hydroxyethyl)pyrrolidinone) 및 폴리(N-비닐피롤리돈)(Poly(N-vinylpyrrolidone)) 중에서 선택된 것을 사용한다. 그리고, 설폭사이드(Sulphoxide)류는 디메틸설폭사이드(Dimethyl sulfoxide) 및 데실메틸설폭사이드(Decyl methyl sulfoxide) 중에서 선택된 것을 사용할 수 있다. 이들 피부투과촉진제 중 피롤리돈류 및 테레펜류에서 피부투과촉진 효과가 현저히 나타난다. 피롤리돈류 또는 설폭사이드류는 전체 조성물에 대하여 0.1 ∼ 10 중량%를 사용하며, 2 ∼ 8 중량% 범위가 바람직하다. 상기 계면 활성제류는 브릿지30(Brij30), 브릿지56(Brij56), 브릿지72(Brij72), 브릿지96(Brij96), 소르비탄 모노라우레이트(Sorbitanmonolaurate), 소르비탄 모노올리에이트(Sorbitan monooleate), 글리세릴 모노라우레이트(Glyceryl monolaurate), 글리세릴 모노올리에이트(Glyceryl monooleate), 스팬20(Span20), 스팬40(Span40), 스팬80(Span80), 트윈20(Tween20), 트윈40(Tween40), 트윈60(Tween60), 트윈80(Tween80), 트윈85(Tween85), 이소프로필 미리스테이트(Isopropyl myristate), 이소프로필 이소스테아레이트(Isopropyl isostearate), 이소프로필 리놀리에이트(Isopropyl linoleate) 및 소디움 라우릴 설페이트(Sodium lauryl sulfate) 중에서 선택된 것을 전체 조성물에 대하여 0.1 ∼ 10 중량% 사용하며, 0.2 ∼ 5 중량% 범위가 바람직하다.
또한, 본 발명의 조성물은 추가적으로 겔화 고분자를 사용할 수 있는데, 이러한 겔화 고분자는 조성물에 적절한 점도를 부여하는 점증제 역할을 한다. 상기 점증제로는 하이드록시 프로필 셀룰로오스(Hydroxy propyl cellulose), 하이드록시 메틸 셀룰로오스(Hydroxy methyl cellulose), 하이드록시 에틸 셀룰로오스(Hydroxy ethyl cellulose), 폴리비닐 피롤리돈(Polyvinyl prrolidone) 및 카보머(Carbomer) 중에서 선택된 것을 전체 조성물에 대하여 0.1 ∼ 10 중량%로 사용하는 것이 바람직하다.
이상과 같은 본 발명에 따른 조성물 중 바람직한 조성으로는 (1) 약리 활성인 유효성분으로 메토트렉세이트 0.1 ∼ 20 중량%, (2) 유효성분에 용해도가 20 mg/g 이상인 다가 알코올 50 ∼ 98 중량%, (3) 지방산 또는 지방산 알코올 0.1 ∼ 8 중량%를 필수적으로 반드시 포함하고, 이에 선택적으로 (4) 피롤리돈 테레펜 화합물, 설폭사이드 화합물, 계면활성제 및 용매류 중에서 선택된 1종 또는 2종 이상의 피부투과촉진제 0.1 ∼ 20 중량%, (5) 점증제로서 겔화 고분자 0.1 ∼ 10 중량%를 추가하는 것이 좋다.
이하, 본 발명을 다음의 실시예에 의거하여 보다 상세히 설명하겠는바, 본 발명이 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
피부투과실험예
약물의 피부투과속도를 측정하기 위해, 프란쯔 디퓨전 셀(Crown glass Co. ModelFDC-400, USA)을 이용하여 다음과 같은 방법으로 측정하였다. 피하지방층이 제거된 휴먼 커데버 피부(Human cadaver skin, IIAM, USA) 또는 6 주령의 털 없는 쥐(Hairless mouse, Charlse River, USA)의 피부를 각질층이 도너 구획(Donor department)쪽으로 향하도록 도너 구획과 리셉터 구획(Receptor department) 사이에 위치하도록 하였다. 이때 리셉터 용액과 접촉하여 직접 약물 투과에 이용되는 피부의 유효면적은 0.636 ㎠ 이었다. 리셉터 용액으로는 0.05M pH 7.4 인산 염 5 ml를 사용하였으며, 리셉터 용액의 교반 속도는 600 rpm으로 일정하게 고정하였고, 리셉터 용액의 온도를 항온순환펌프를 이용하여 32±0.5 ℃로 유지하였다. 리셉터 용액의 기포를 제거한 후 약물이 포함된 조성물을 도너 구획에 올려 놓고, 약물 용액이 휘발되지 않도록 밀봉한 후 시료채취 부위로부터 4, 8, 16, 24, 36, 48 시간에 리셉터 용액을 각각 채취하였다. 채취된 시료는 미국 휴렛패커드 사의 1100 HPLC로 분석하였다.
실시예 1: 메토트렉세이트 경피투여용 조성물 제조
차광 처리된 갈색 샘플병에 메토트렉세이트 3 중량% 및 에틸렌글리콜 90 중량%를 첨가한 후 에틸렌 글리콜 용액에 약물이 완전히 용해될 때까지 250 motion/min의 속도로 4시간 동안 좌우로 교반해 주었다. 다음 단계로 카프릭 산 1 중량%를 첨가하고 120 motion/min의 속도로 1시간 동안 교반 후 30분간 방치해 두었다. 상기 과정을 거쳐 준비된 용액에 하이드로시프로필 셀롤로오스 6 중량%를 10분간 첨가해 주었다. 하이드로시프로필 셀롤로오스를 첨가한 후 미케니컬 스터러(Mechanical stirrer, Heidon, Japan)를 이용하여 밀봉상태에서 300 rpm의 속도로 24시간 동안 교반하여 메토트렉세이트가 포함된 경피투여용 조성물을 제조하였다. 상기에서 제조된 경피투여용 조성물을 피부 투과 실험예에서와 동일한 방법으로 휴먼 커데버 피부를 이용하여 피부투과속도(Js)를 측정하였다. 피부투과속도는 단위 시간당 단위 면적의 피부를 투과한 약물의 양을 시간의 함수로 나타내어 다음의 수학식 1에 의해서 계산하였고, 그 결과는 다음 표 1에 나타내었다.
상기 수학식 1에서: Js 는 평형상태에서의 약물의 피부투과속도(mcg/㎠/hr)이고, A는 약물 투과에 이용되는 피부의 유효면적(㎠)이고, (dQ/dt)ss는 평형상태에서의 단위시간당 피부를 투과하는 약물의 양(mcg/hr) 이다.
실시예 2 ∼ 4 메토트렉세이트 경피투여용 조성물 제조
실시예 1과 동일한 방법으로 제조하되, 다음 표 1과 같은 조성으로 메토트렉세이트 경피투여 조성물을 제조하였고, 상기 피부투과 실험예에서와 동일한 방법으로 휴먼 커데버 피부를 이용하여 피부투과속도(Js)를 측정하여 그 결과를 다음 표 1에 나타내었다.
비교예 1
실시예 1과 동일한 방법으로 제조하되, 카프릭산을 사용하지 않고 메토트렉세이트 경피투여 조성물을 제조한 후 피부 투과 실험예에서와 동일한 방법으로 휴먼 커데버 피부를 이용하여 피부투과속도(Js)를 측정하였고 그 결과를 다음 표 1에 나타내었다.
실시예 5 ∼ 9
상기 실시예 1과 동일한 방법으로 제조하되, 다음 표 2의 조성비와 같이 피부투과촉진제로서 엔메틸피롤리돈을 추가하여 경피투여 조성물을 제조한 후, 피부 투과 실험예에서와 동일한 방법으로 휴먼 커데버 피부를 이용하여 피부투과속도(Js)를 측정하였다.
비교예 2 ∼ 5
상기 실시예 1과 동일한 방법으로 제조하되, 다음 표 3의 조성비와 같이 사용되어지는 용매의 종류를 달리하고 피부 투과 촉진제로서 엔메틸피롤리돈을 추가하여 경피투여 조성물을 제조한 후, 피부 투과 실험 예에서와 동일한 방법으로 휴먼 커데버 피부를 이용하여 피부투과속도(Js)를 측정하였다.
실시예 10 ∼ 14
상기 실시예 1과 동일한 방법으로 제조하되, 다음 표 4의 조성비로 피부투과촉진제로서 엔메틸피롤리돈, 카바크롤을 추가하여 경피투여 조성물을 제조한 후, 피부 투과 실험 예에서와 동일한 방법으로 휴먼 커데버 피부를 이용하여 피부투과속도(Js)를 측정하였다.
실시예 15 ∼ 19
상기 실시예 1과 동일한 방법으로 제조하되, 다음 표 5의 조성비로 지방산 대신 지방 알코올로서 데실 알코올을 사용하고 피부투과촉진제로서 티몰, 에탄올을 첨가하여 경피투여 조성물을 제조한 후, 피부 투과 실험 예에서와 동일한 방법으로 휴먼 커데버 피부를 이용하여 피부투과속도(Js)를 측정하였다.
이상과 같이, 본 발명에 따른 경피투여용 조성물은 약리활성 유효성분으로서 메토트렉세이트 또는 메토트렉세이트 나트륨염을 함유하고, 용매로서 상기 약리활성 유효성분에 대한 용해도가 20 mg/g 이상인 다가 알코올을 사용하여 충분한 양의 약물을 경피투여조성 내에 답지시킬 수 있으며, 피부흡수촉진제를 함유하므로 약물의 피부투과성을 현저하게 향상시킬 수 있어 류마티스 관절염 치료에 유용하게 사용될 수 있다.

Claims (8)

  1. 약리활성 유효성분으로서 메토트렉세이트 0.1 ∼ 20 중량%, 상기 유효성분에 대한 용해도가 20 mg/g 이상인 다가 알코올 50 ∼ 98 중량% 및 피부투과촉진제로서 지방산류 또는 지방 알코올 0.1 ∼ 30 중량%가 함유되어 있는 것임을 특징으로 하는 피부투과성이 우수한 메토트렉세이트가 유효성분으로 함유된 경피투여용 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 메토트렉세이트는 자유산(Free acid) 형태 또는 약제학적으로 허용 가능한 염의 형태인 것을 특징으로 하는 경피투여용 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 다가 알코올은 에틸렌 글리콜, 디에틸렌 글리콜 및 트리에틸렌 글리콜 중에서 선택된 1종 또는 2종 이상의 혼합물인 것임을 특징으로 하는 경피투여용 조성물.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 지방산류는 헥사노익 산, 헵타노익 산, 카프릴릭 산, 노나노익 산, 카프릭 산, 네오데카노익 산, 운데카노익 산, 라우릭 산, 팔미틱산, 리놀레익 산 및 올레익 산 중에서 선택된 것임을 특징으로 하는 경피투여용 조성물.
  5. 제 1 항에 있어서, 상기 지방 알코올류로는 옥타놀, 노나놀, 데실알코올(n-Decyl alcohol), 운데카놀(1-Undecanol) 및 라우릴 알코올(Lauryl alcohol) 중에서 선택된 것임을 특징으로 하는 경피투여용 조성물.
  6. 제 1 항에 있어서, 상기 조성물에는 추가로 피롤리돈 화합물, 테레펜 화합물, 설폭사이드 화합물, 계면활성제 및 용매류 중에서 선택된 1종 또는 2종 이상의 피부투과촉진제 0.1 ∼ 20 중량%와 점증제 0.1 ∼ 10 중량%가 함유되어 있는 것임을 특징으로 하는 경피투여용 조성물.
  7. 제 6 항에 있어서, 상기 피롤리돈 화합물은 N-메틸 피롤리돈, 하이드록시에틸 피롤리디논 및 폴리비닐 피롤리돈 중에서 선택된 것임을 특징으로 하는 경피투여용 조성물.
  8. 제 6 항에 있어서, 상기 테레펜 화합물은 카바크롤, 티몰 및 멘톨 중에서 선택된 것임을 특징으로 하는 경피투여용 조성물.
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