KR20020030732A - 연골 손상의 치료 방법 - Google Patents

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로즈 암스트롱, 크리스틴 에이. 트러트웨인
워너-램버트 캄파니
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Abstract

본 발명은 예를 들어 하기 화학식 1의 화합물과 같은 GABA 동족체 및 그의 제약상 허용가능한 염을 투여함으로써 연골 손상을 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것이다.
<화학식 1>
식중,
R1은 수소이거나 또는 직쇄 또는 분지쇄 저급 알킬이고,
n은 4 내지 6의 정수이다.

Description

연골 손상의 치료 방법 {Method of Treating Cartilage Damage}
본 발명은 감마-아미노부티르산(GABA) 동족체를 투여함으로써 연골 손상을 예방하거나 치료하는 방법에 관한 것이다.
연골 손상은 세계적으로 많은 사람에 고통을 주는 주요 문제이다. 운동 활동에 참여한 많은 사람들이 물리적 활동으로 인해 발생된 염좌 및 찢어진 연골로 고생을 하고 있다. 연골 손상은 일반적으로 골관절염과 같은 퇴행성 질환과 관련되기 때문에 노령 집단에 특히 만연하고 있다.
골관절염(OA)는 1차적으로 연골 및 연골하골의 장애이지만, 영향을 받은 관절내의 그리고 그 둘레의 다른 조직이 관련되어 있다. OA는 상호 관련된 기계적, 생화학적 그리고 분자 메카니즘의 복잡한 시스템의 결과이다. OA는 그 자체가 비염증성이지만, OA를 수반하는 연골 손상은 OA에 2차적인 염증성 과정을 일으킬 수 있다. 많은 메카니즘이 선천성 관절 이상; 유전적 결함(1차적 전신 OA); 감염성, 대사성, 내분비 및 신경병증성 질환; 유리질 연골의 정상 구조 및 기능을 변경시키는 사실상 모든 질환 과정(예를 들어, RA, 통풍, 연골석회화증); 및 유리질 연골 또는 그를 둘러싼 조직에 대한 급성 또는 만성 외상(골절을 포함함)(예를 들어, 특정 직업, 즉 주조 작업, 석탄 채광 및 버스 운전에서와 같이 관절 또는 일군의 관절의 장기간 과도한 사용)을 포함하여, 골관절염에 대한 최종적인 공통 통로를 이루는 세포 및 조직 사건을 일으킬 수 있다.
치료법에는 재활, 환자 교육, 약물 치료, 및 모든 보존 치료가 실패했을 때의 수술이 포함된다. 아스피린 및 비스테로이드계 항염증 약물(NSAID)는 OA-관련 통증을 치료하는데 사용되는 1차적 제제이다. 이러한 제제는 아라키돈산으로부터 세포막 지질의 시클로옥시게나제 매개된 전환을 차단함으로써 프로스타글란딘 방출을 억제한다. OA를 치료하는데 사용되는 근육 이완제에는 디아제팜, 시클로벤자프린, 카리소프로돌 및 메토카르바몰(통상 낮은 투여량)이 포함된다. 진통성 약물이 때때로 유용할 수 있다. 삼환계 항우울제가 우울증 환자에 유용할 수 있다. 이러한 약물은 각각 염증, 근육 긴장, 통증 또는 우울과 같은 연골 손상과 관련된 2차적 질환 만을 치료하지, 연골 손상의 1차적 질환을 예방하거나 치료하지는 못한다.
PCT 국제 출원 공개 WO 98/58641호는 염증성 질환으로 고통받거나 그러한 질환의 발전이 의심되어 치료가 필요한 대상에 치료 유효량의 GABA 동족체를 투여하는 것을 포함하는 염증성 질환의 예방 및 치료 방법을 기재하고 있다. 바람직한 실시 양태는 하기 화학식 1의 시클릭 아미노산 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 활용한다.
식중, R1은 수소이거나 또는 저급 알킬이고, n은 4 내지 6의 정수이다.
또다른 바람직한 실시 양태는 하기 화학식 2의 GABA 동족체 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 활용한다.
식중,
R1은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 페닐 또는 탄소수 3 내지 6의 시클로알킬이고,
R2는 수소 또는 메틸이고,
R3은 수소, 메틸 또는 카르복시이다.
미국 특허 제6,001,876호는 상기 화학식 2의 화합물을 사용하는, 통증의 치료 방법, 특히 만성 통증 장애의 치료 방법을 기재하고 있다.
PCT 국제 출원 공개 WO 99/37296호는 근육 및 골격 통증으로 고통받는 대상에 치료 유효량의 GABA 동족체, 특히 상기 화학식 1 또는 2의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 근육 및 골격 통증의 치료 방법을 기재하고 있다.
그러나, 본 출원에 개시되어 있는, 연골 손상의 억제제 특징을 갖는 GABA 동족체 또는 그의 제약상 허용가능한 염이 연골 손상을 예방하거나 치료하는데 유용하다는 본 출원인의 현저한 발견은 WO 98/58641호, 미국 특허 6,001,876호 또는 WO 99/37296호에서 발견되거나 제안되지 않았다.
연골을 손상시킬 수 있는 성분을 갖는 질환을 예방하거나 치료하는데 사용되는 많은 제제가 실제로 염증 또는 통증과 같은 2차적 측면을 치료하나, 질환의 기초를 이루는 연골 손상을 예방하거나 치료하지는 못하기 때문에, 새로운 치료법에 대한 필요성이 계속되고 있다. 본 발명자들은 연골 손상 억제제로서의 특징을 갖는 GABA 동족체 또는 그의 제약상 허용가능한 염이 연골 손상을 예방하거나 치료하는데 유용하다는 놀라운 사실을 드디어 발견하였다. 본 발명에 따라 연골 손상을 예방하고(거나) 치료하는데 필요한 모든 것은 연골 손상 억제제로서의 특징을 갖는 GABA 동족체 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 연골 손상 예방 및(또는) 치료 유효량을 치료가 필요한 대상에 투여하는 것이다. 상기 참고 문헌의 어떠한 것도 본 발명의 연골 손상의 예방 및(또는) 치료 방법을 교시하고 있지 않다.
여러 GABA 동족체가 공지되어 있다. 시클릭 GABA 동족체인 가바펜틴은 상업적으로 시판되며(뉴론틴(Neurontin)(등록상표), Warner-Lambert Company), 간질 및 신경병증성 통증의 치료에 임상적으로 광범위하게 사용된다. 그러한 시클릭 GABA 동족체는 미국 특허 제4,024,175호 및 그의 분할 출원인 미국 특허 제4,087,544호에 기재되어 있다. GAGA 동족체의 또다른 계열이 미국 특허 제5,563,175호에 기재되어 있다.
<발명의 요약>
본 발명은 연골 손상 억제제로서의 특징을 갖는 GABA 동족체 또는 그의 제약상 허용가능한 염 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 연골 손상을 겪는 포유동물에서의 연골 손상의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 바람직한 실시 양태는 하기 화학식 1의 시클릭 아미노산 화합물인 GABA 동족체 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 활용한다.
<화학식 1>
식중, R1은 수소 또는 저급 알킬이고, n은 4 내지 6의 정수이다. 특히 바람직한 실시 양태는 총칭적으로 가바펜틴으로서 공지된 1-(아미노메틸)-시클로헥산 아세트산인 R1이 수소이고 n이 5인 화학식 1의 화합물을 활용하는 것이다. 다른 바람직한 GABA 동족체 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 시클릭 고리가 예를 들어 메틸 또는 에틸과 같은 알킬로 치환된 화학식 1의 화합물이다. 전형적인 그러한 화합물에는 (1-아미노메틸-3-메틸시클로헥실)아세트산, (1-아미노메틸-3-메틸시클로펜틸)아세트산 및 (1-아미노메틸-3,4-디메틸시클로펜틸)아세트산이 포함된다.
또다른 바람직한 실시 양태에서, 본 발명의 방법은 하기 화학식 2의 GABA 동족체 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 활용한다.
<화학식 2>
식중,
R1은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 비치환 알킬, 비치환 페닐 또는 탄소수 3 내지 6의 비치환 시클로알킬이고,
R2는 수소 또는 메틸이고,
R3은 수소, 메틸 또는 카르복시이다.
화학식 2의 화합물의 부분입체이성질체 및 에난티오머가 본 발명의 방법에 활용될 수 있다.
본 발명의 방법의 특히 바람직한 실시 양태는 R2및 R3가 모두 수소이고, R1이 (R), (S) 또는 (R,S) 이성질체로서의 -(CH2)0-2-iC4H9인 화학식 2의 화합물을 사용하는 것이다.
본 발명의 더욱 바람직한 실시 양태는 현재 총칭적으로 프레가발린으로서 공지되어 있는 3-아미노메틸-5-메틸-헥산산, 특히 (S)-3-(아미노메틸)-5-메틸헥산산의 화학식 2의 화합물을 활용하는 것이다. 프레가발린은 또한 "CI-1008" 및 "S-(+)-3-IBG"로서 공지되어 있다. 본 발명의 방법의 또다른 바람직한 실시 양태는 3-(1-아미노에틸)-5-메틸헵탄산의 화학식 2의 화합물을 활용하는 것이다.
본 발명의 방법의 또다른 바람직한 실시 양태는 하기 화학식 3, 3c, 3f, 3g 또는 3h의 화합물인 GABA 동족체 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 활용하는 것이다.
식중,
n은 0 내지 2의 정수이고,
m은 0 내지 3의 정수이고,
R은 술폰아미드, 아미드, 포스폰산, 헤테로사이클, 술폰산 또는 히드록삼산이고,
R1내지 R14는 각각 수소, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 비치환되거나 또는 할로겐, 알킬, 알콕시, 히드록시, 카르복시, 카르보알콕시, 트리플루오로메틸 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택된 치환체로 치환된 벤질 또는 페닐로부터 독립적으로 선택되고,
A'은
로 이루어진 군으로부터 선택된 가교 고리이고,
여기서,는 부착 지점이고,
Z1내지 Z4는 각각 수소 및 메틸로부터 독립적으로 선택되고,
o는 1 내지 4의 정수이고,
p는 0 내지 2의 정수이다.
상기 화학식 1에서, m이 2 이고 n이 1인 경우, R은 술폰산일 수 없다(문헌(Suman-Chaulan N 등, European Journal of Pharmacology, 1993; 244: 293-301)).
본 발명의 또다른 바람직한 실시 양태는
(1-아미노메틸-시클로헥실메틸)-포스폰산;
(1R-트랜스)(1-아미노메틸-3-메틸-시클로헥실메틸)-포스폰산;
(트랜스)(1-아미노메틸-3,4-디메틸-시클로펜틸메틸)-포스폰산;
(1R-트랜스)(1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸메틸)-포스폰산;
(1S-시스)(1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸메틸)-포스폰산;
(1S-트랜스)(1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸메틸)-포스폰산;
(1R-시스)(1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸메틸)-포스폰산,
(1α,3α,4α)(1-아미노메틸-3,4-디메틸-시클로펜틸메틸)-포스폰산;
(1α,3β,4β)(1-아미노메틸-3,4-디메틸-시클로펜틸메틸)-포스폰산;
(R)(1-아미노메틸-3,3-디메틸-시클로펜틸메틸)-포스폰산;
(S)(1-아미노메틸-3,3-디메틸-시클로펜틸메틸)-포스폰산;
(1-아미노메틸-3,3-디메틸-시클로부틸메틸)-포스폰산;
2-(1-아미노메틸-시클로헥실)-N-히드록시-아세트아미드;
(1S-트랜스)2-(1-아미노메틸-3-메틸-시클로헥실)-N-히드록시-아세트아미드;
(트랜스)2-(1-아미노메틸-3,4-디메틸-시클로펜틸)-N-히드록시-아세트아미드;
(1S-시스)2-(1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸)-N-히드록시-아세트아미드;
(1R-트랜스)2-(1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸)-N-히드록시-아세트아미드;
(1R-시스)2-(1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸)-N-히드록시-아세트아미드;
(1S-트랜스)2-(1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸)-N-히드록시-아세트아미드;
(1α,3α,4α)2-(1-아미노메틸-3,4-디메틸-시클로펜틸)-N-히드록시-아세트아미드;
(1α,3β,4β)2-(1-아미노메틸-3,4-디메틸-시클로펜틸)-N-히드록시-아세트아미드;
(S)2-(1-아미노메틸-3,3-디메틸-시클로펜틸)-N-히드록시-아세트아미드;
(R)2-(1-아미노메틸-3,3-디메틸-시클로펜틸)-N-히드록시-아세트아미드;
2-(1-아미노메틸-3,3-디메틸-시클로부틸)-N-히드록시-아세트아미드;
N-[2-(1-아미노메틸-시클로헥실)-에틸]-메탄술폰아미드;
(1S-시스)N-[2-(1-아미노메틸-3-메틸-시클로헥실)-에틸]-메탄술폰아미드;
(트랜스)N-[2-(1-아미노메틸-3,4-디메틸-시클로펜틸)-에틸]-메탄술폰아미드;
(1S-시스)N-[2-(1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸)-에틸]-메탄술폰아미드;
(1R-트랜스)N-[2-(1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸)-에틸]-메탄술폰아미드;
(1R-시스)N-[2-(1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸)-에틸]-메탄술폰아미드;
(1S-시스)N-[2-(1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸)-에틸]-메탄술폰아미드;
(1α,3α,4α)N-[2-(1-아미노메틸-3,4-디메틸-시클로펜틸)-에틸]-메탄술폰아미드;
(1α,3β,4β)N-[2-(1-아미노메틸-3,4-디메틸-시클로펜틸)-에틸]-메탄술폰아미드;
(S)N-[2-(1-아미노메틸-3,3-디메틸-시클로펜틸)-에틸]-메탄술폰아미드;
(R)N-[2-(1-아미노메틸-3,3-디메틸-시클로펜틸)-에틸]-메탄술폰아미드;
N-[2-(1-아미노메틸-3,3-디메틸-시클로부틸)-에틸]-메탄술폰아미드;
(1S-시스)3-(1-아미노메틸-3-메틸-시클로헥실메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온;
(트랜스)3-(1-아미노메틸-3,4-디메틸-시클로펜틸메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온;
(1S-시스)3-(1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온;
(1R-트랜스)3-(1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온;
(1R-시스)3-(I-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온;
(1S-트랜스)3-(1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온;
(1α,3α,4α)3-(1-아미노메틸-3,4-디메틸-시클로펜틸메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온;
(1α,3β,4β)3-(1-아미노메틸-3,4-디메틸-시클로펜틸메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온;
(S)3-(1-아미노메틸-3,3-디메틸-시클로펜틸메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온;
(R)3-(1-아미노메틸-3,3-디메틸-시클로펜틸메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온;
3-(1-아미노메틸-3,3-디메틸-시클로부틸메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온;
3-(1-아미노메틸-시클로헥실메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-티온;
(1S-시스)3-(1-아미노메틸-3-메틸-시클로헥실메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-티온;
(트랜스)3-(1-아미노메틸-3,4-디메틸-시클로펜틸메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-티온;
(1S-시스)3-(1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-티온;
(1R-트랜스)3-(1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-티온;
(1R-시스)3-(1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-티온;
(1S-트랜스)3-(1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-티온;
(1α,3α,4α)3-(1-아미노메틸-3,4-디메틸-시클로펜틸메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-티온;
(1α,3β,4β)3-(1-아미노메틸-3,4-디메틸-시클로펜틸메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-티온;
(S)3-(1-아미노메틸-3,3-디메틸-시클로펜틸메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-티온;
(R)3-(1-아미노메틸-3,3-디메틸-시클로펜틸메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-티온;
3-(1-아미노메틸-3,3-디메틸-시클로부틸메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-티온;
C-[1-(1H-테트라졸-5-일메틸)-시클로헥실]-메틸아민;
(1S-시스)C-[3-메틸-1-(1H-테트라졸-5-일메틸)-시클로헥실]-메틸아민;
(트랜스)C-[3,4-디메틸-1-(1H-테트라졸-5-일메틸)-시클로펜틸]-메틸아민;
(1S-시스)C-[3-메틸-1-(1H-테트라졸-5-일메틸)-시클로펜틸]-메틸아민;
(1R-트랜스)C-[3-메틸-1-(1H-테트라졸-5-일메틸)-시클로펜틸]-메틸아민;
(1R-시스)C-[3-메틸-1-(1H-테트라졸-5-일메틸)-시클로펜틸]-메틸아민;
(1S-트랜스)C-[3-메틸-1-(1H-테트라졸-5-일메틸)-시클로펜틸]-메틸아민;
(1α,3α,4α)C-[3,4-디메틸-1-(1H-테트라졸-5-일메틸)-시클로펜틸]-메틸아민;
(1α,3β,4β)C-[3,4-디메틸-1-(1H-테트라졸-5-일메틸)-시클로펜틸]-메틸아민;
(S)C-[3,3-디메틸-1-(1H-테트라졸-5-일메틸)-시클로펜틸]-메틸아민;
(R)C-[3,3-디메틸-1-(1H-테트라졸-5-일메틸)-시클로펜틸]-메틸아민;
C-[3,3-디메틸-1-(1H-테트라졸-5-일메틸)-시클로부틸]-메틸아민;
N-[2-(1-아미노메틸-시클로헥실)-에틸]-C,C,C-트리플루오로-메탄술폰아미드;
(1S-시스)N-[2-(1-아미노메틸-3-메틸-시클로헥실)-에틸]-C,C,C-트리플루오로-메탄술폰아미드;
(트랜스)N-[2-(1-아미노메틸-3,4-디메틸-시클로펜틸)-에틸]-C,C,C-트리플루오로-메탄술폰아미드;
(1R-시스)N-[2-(1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸)-에틸]-C,C,C-트리플루오로-메탄술폰아미드;
(1S-트랜스)N-[2-(1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸)-에틸)-C,C,C-트리플루오로-메탄술폰아미드;
(1S-시스)N-[2-(1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸)-에틸]-C,C,C-트리플루오로-메탄술폰아미드;
(1R-트랜스)N-[2-(1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸)-에틸]-C,C,C-트리플루오로-메탄술폰아미드;
(1α,3α,4α)N-[2-(1-아미노메틸-3,4-디메틸-시클로펜틸)-에틸]-C,C,C-트리플루오로-메탄술폰아미드;
(1α,3β,4β)N-[2-(1-아미노메틸-3,4-디메틸-시클로펜틸)-에틸]-C,C,C-트리플루오로-메탄술폰아미드;
(S)N-[2-(1-아미노메틸-3,3-디메틸-시클로펜틸)-에틸]-C,C,C-트리플루오로-메탄술폰아미드;
(R)N-[2-(1-아미노메틸-3,3-디메틸-시클로펜틸)-에틸]-C,C,C-트리플루오로-메탄술폰아미드;
N-[2-(1-아미노메틸-3,3-디메틸-시클로부틸)-에틸]-C,C,C-트리플루오로-메탄술폰아미드;
3-(1-아미노메틸-시클로헥실메틸)-4H-[1,2,4]티아디아졸-5-온;
(1S-시스)3-(1-아미노메틸-3-메틸-시클로헥실메틸)-4H-[1,2,4]티아디아졸-5-온;
(트랜스)3-(1-아미노메틸-3,4-디메틸-시클로펜틸메틸)-4H-[1,2,4]티아디아졸-5-온;
(1R-시스)3-(1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸메틸)-4H-[1,2,4]티아디아졸-5-온;
(1S-트랜스)3-(1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸메틸)-4H-[1,2,4]티아디아졸-5-온;
(1S-시스)3-(1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸메틸)-4H-[1,2,4]티아디아졸-5-온;
(1R-트랜스)3-(1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸메틸)-4H-[1,2,4]티아디아졸-5-온;
(1α,3α,4α)3-(1-아미노메틸-3,4-디메틸-시클로펜틸메틸)-4H-[1,2,4]티아디아졸-5-온;
(1α,3β,4β)3-(1-아미노메틸-3,4-디메틸-시클로펜틸메틸)-4H-[1,2,4]티아디아졸-5-온;
(S)3-(1-아미노메틸-3,3-디메틸-시클로펜틸메틸)-4H-[1,2,4]티아디아졸-5-온;
(R)3-(1-아미노메틸-3,3-디메틸-시클로펜틸메틸)-4H-[1,2,4]티아디아졸-5-온;
3-(1-아미노메틸-3,3-디메틸-시클로부틸메틸)-4H-[1,2,4]티아디아졸-5-온;
C-[1-(2-옥소-2,3-디히드로-2λ4-[1,2,3,5]옥사티아디아졸-4-일메틸)시클로헥실]-메틸아민;
(1S-시스)C-[3-메틸-1-(2-옥소-2,3-디히드로-2λ4-[1,2,3,5]옥사티아디아졸-4-일메틸)-시클로헥실]-메틸아민;
(트랜스)C-[3,4-디메틸-1-(2-옥소-2,3-디히드로-2λ4-[1,2,3,5]옥사티아디아졸-4-일메틸)-시클로펜틸]-메틸아민;
(1S-시스)C-[3-메틸-1-(2-옥소-2,3-디히드로-2λ4-[1,2,3,5]옥사티아디아졸-4-일메틸)-시클로펜틸]-메틸아민;
(1R-트랜스)C-[3-메틸-1-(2-옥소-2,3-디히드로-2λ4-[1,2,3,5]옥사티아디아졸-4-일메틸)-시클로펜틸)-메틸아민;
(1R-시스)C-[3-메틸-1-(2-옥소-2,3-디히드로-2λ4-[1,2,3,5]옥사티아디아졸-4-일메틸)-시클로펜틸]-메틸아민;
(1S-트랜스)C-[3-메틸-1-(2-옥소-2,3-디히드로-2λ4-[1,2,3,5]옥사티아디아졸-4-일메틸)-시클로펜틸]-메틸아민;
(1α,3α,4α)C-[3,4-디메틸-1-(2-옥소-2,3-디히드로-2λ4-[1,2,3,5]옥사티아디아졸-4-일메틸)-시클로펜틸]-메틸아민;
(1α,3β,4β)C-[3,4-디메틸-1-(2-옥소-2,3-디히드로-2λ4-[1,2,3,5]옥사티아디아졸-4-일메틸)-시클로펜틸]-메틸아민;
(S)C-[3,3-디메틸-1-(2-옥소-2,3-디히드로-2λ4-[1,2,3,5]옥사티아디아졸-4-일메틸)-시클로펜틸]-메틸아민;
(R)C-[3,3-디메틸-1-(2-옥소-2,3-디히드로-2λ4-[1,2,3,5]옥사티아디아졸-4-일메틸)-시클로펜틸]-메틸아민;
C-[3,3-디메틸-1-(2-옥소-2,3-디히드로-2λ4-[1,2,3,5]옥사티아디아졸-4-일메틸)-시클로부틸]-메틸아민;
(1-아미노메틸-시클로헥실)-메탄술폰아미드;
(1R-트랜스)(1-아미노메틸-3-메틸-시클로헥실)-메탄술폰아미드;
(트랜스)(1-아미노메틸-3,4-디메틸-시클로펜틸)-메탄술폰아미드;
(1S-트랜스)(1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸)-메탄술폰아미드;
(1R-시스)(1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸)-메탄술폰아미드;
(1R-트랜스)(1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸)-메탄술폰아미드;
(1S-시스)(1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸)-메탄술폰아미드;
(1α,3β,4β)(1-아미노메틸-3,4-디메틸-시클로펜틸)-메탄술폰아미드;
(1α,3α,4α)(1-아미노메틸-3,4-디메틸-시클로펜틸)-메탄술폰아미드;
(R)(1-아미노메틸-3,3-디메틸-시클로펜틸)-메탄술폰아미드;
(S)(1-아미노메틸-3,3-디메틸-시클로펜틸)-메탄술폰아미드;
(1-아미노메틸-3,3-디메틸-시클로부틸)-메탄술폰아미드;
(1-아미노메틸-시클로헥실)-메탄술폰산;
(1R-트랜스)(1-아미노메틸-3-메틸-시클로헥실)-메탄술폰산;
(트랜스)(1-아미노메틸-3,4-디메틸-시클로펜틸)-메탄술폰산;
(1S-트랜스)(1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸)-메탄술폰산;
(1S-시스)(1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸)-메탄술폰산;
(1R-트랜스)(1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸)-메탄술폰산;
(1R-시스)(1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸)-메탄술폰산;
(1α,3β,4β)(1-아미노메틸-3,4-디메틸-시클로펜틸)-메탄술폰산;
(1α,3α,4α)(1-아미노메틸-3,4-디메틸-시클로펜틸)-메탄술폰산;
(R)(1-아미노메틸-3,3-디메틸-시클로펜틸)-메탄술폰산;
(S)(1-아미노메틸-3,3-디메틸-시클로펜틸)-메탄술폰산;
(1-아미노메틸-3,3-디메틸-시클로부틸)-메탄술폰산;
(1-아미노메틸-시클로펜틸메틸)-포스폰산;
2-(1-아미노메틸-시클로펜틸)-N-히드록시-아세트아미드;
N-[2-(1-아미노메틸-시클로펜틸)-에틸]-메탄술폰아미드;
3-(1-아미노메틸-시클로펜틸메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온;
3-(1-아미노메틸-시클로펜틸메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-티온;
C-[1-(1H-테트라졸-5-일메틸)-시클로펜틸]-메틸아민;
N-[2-(1-아미노메틸-시클로펜틸)-에틸]-C,C,C-트리플루오로-메탄술폰아미드;
3-(1-아미노메틸-시클로펜틸메틸)-4H-[1,2,4]티아디아졸-5-온;
C-[1-(2-옥소-2,3-디히드로-2λ4-[1,2,3,5]옥사티아디아졸-4-일메틸)-시클로펜틸]-메틸아민;
(1-아미노메틸-시클로펜틸)-메탄술폰아미드;
(1-아미노메틸-시클로펜틸)-메탄술폰산;
(9-아미노메틸-비시클로[3.3.1]논-9-일메틸)-포스폰산;
2-(9-아미노메틸-비시클로[3.3.1]논-9-일)-N-히드록시-아세트아미드;
N-[2-(9-아미노메틸-비시클로[3.3.1]논-9-일)-에틸]-메탄술폰아미드;
3-(9-아미노메틸-비시클로[3.3.1]논-9-일메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온;
3-(9-아미노메틸-비시클로[3.3.1]논-9-일메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-티온;
C-[9-(1H-테트라졸-5-일메틸)-비시클로[3.3.1]논-9-일]-메틸아민;
N-[2-(9-아미노메틸-비시클로[3.3.1]논-9-일)-에틸]-C,C,C-트리플루오로-메탄술폰아미드;
3-(9-아미노메틸-비시클로[3.3.1]논-9-일메틸)-4H-[1,2,4]티아디아졸-5-온;
C-[9-(2-옥소-2,3-디히드로-2λ4-[1,2,3,5]옥사티아디아졸-4-일메틸)-비시클로[3.3.1]논-9-일]-메틸아민;
(9-아미노메틸-비시클로[3.3.1]논-9-일)-메탄술폰아미드;
(9-아미노메틸-비시클로[3.3.1]논-9-일)-메탄술폰산;
(2-아미노메틸-아다만탄-2-일메틸)-포스폰산;
2-(2-아미노메틸-아다만탄-2-일)-N-히드록시-아세트아미드;
N-[2-(2-아미노메틸-아다만탄-2-일)-에틸]-메탄술폰아미드;
3-(2-아미노메틸-아다만탄-2-일메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온;
3-(2-아미노메틸-아다만탄-2-일메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-티온;
C-[2-(1H-테트라졸-5-일메틸)-아다만탄-2-일]-메틸아민;
N-[2-(2-아미노메틸-아다만탄-2-일)-에틸]-C,C,C-트리플루오로-메탄술폰아미드;
3-(2-아미노메틸-아다만탄-2-일메틸)-4H-[1,2,4]티아디아졸-5-온;
C-[2-(2-옥소-2,3-디히드로-2λ4-[1,2,3,5]옥사티아디아졸-4-일메틸)아다만탄-2-일]-메틸아민;
(2-아미노메틸-아다만탄-2-일)-메탄술폰아미드;
(2-아미노메틸-아다만탄-2-일)-메탄술폰산;
(1-아미노메틸-시클로헵틸메틸)-포스폰산;
2-(1-아미노메틸-시클로헵틸)-N-히드록시-아세트아미드;
N-[2-(1-아미노메틸-시클로헵틸)-에틸]-메탄술폰아미드;
3-(1-아미노메틸-시클로헵틸메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-티온;
N-[2-(1-아미노메틸-시클로헵틸)-에틸]-C,C,C-트리플루오로-메탄술폰아미드;
C-[1-(2-옥소-2,3-디히드로-2λ4-[1,2,3,5]옥사티아디아졸-4-일메틸)-시클로헵틸]-메틸아민;
(1-아미노메틸-시클로헵틸)-메탄술폰아미드; 및
(1-아미노메틸-시클로헵틸)-메탄술폰산으로부터 선택되는 화학식 3, 3c, 3f, 3g 또는 3h의 화합물을 활용하는 것이다.
본 발명의 방법의 또다른 바람직한 실시 양태는 바람직한 화합물로서 R이 -NHSO2R15또는 -SO2NHR15(여기서, R15는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 트리플루오로메틸임)로부터 선택된 술폰아미드인 화학식 3, 3c, 3f, 3g 또는 3h의 화합물을 활용하는 것이다.
본 발명의 방법의 또다른 바람직한 실시 양태는 특히 바람직한 화합물로서 N-[2-(1-아미노메틸-시클로헥실)-에틸]-메탄술폰아미드의 화학식 3, 3c, 3f, 3g 또는 3h의 화합물을 활용하는 것이다.
본 발명의 방법의 또다른 바람직한 실시 양태는 다른 바람직한 화합물로서 R이 포스폰산, -PO3H2인 화학식 3, 3c, 3f, 3g 또는 3h의 화합물을 활용하는 것이다.
본 발명의 방법의 또다른 바람직한 실시 양태는 특히 바람직한 화합물로서 (1-아미노메틸-시클로헥실메틸)-포스폰산 또는 (2-아미노메틸-4-메틸-펜틸)-포스폰산의 화학식 3, 3c, 3f, 3g 또는 3h의 화합물을 활용하는 것이다.
본 발명의 방법의 또다른 바람직한 실시 양태는 다른 바람직한 화합물로서 R이로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로사이클인 화학식 3, 3c, 3f, 3g 또는 3h의 화합물을 활용하는 것이다.
본 발명의 방법의 또다른 바람직한 실시 양태는 특히 바람직한 화합물로서 C-[1-(1H-테트라졸-5-일메틸)시클로헥실]-메틸아민 또는 4-메틸-2-(1H-테트라졸-5-일메틸)-펜틸아민인 화학식 3, 3c, 3f, 3g 또는 3h의 화합물을 활용하는 것이다.
본 발명의 방법의 특히 바람직한 실시 양태는 m이 0 내지 2의 정수이고, p가 2의 정수이고, R이인 화학식 3의 화합물을 활용하는 것이다.
본 발명의 방법의 더욱 바람직한 실시 양태는 3-(1-아미노메틸-시클로헥실메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온의 화학식 3, 3c, 3f, 3g 또는 3h의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 활용하는 것이다.
본 발명의 방법의 더욱 바람직한 실시 양태는 3-(1-아미노메틸-시클로헥실메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온 염산염의 화학식 3, 3c, 3f, 3g 또는 3h의 화합물을 활용하는 것이다.
또한, 본 발명의 방법의 바람직한 실시 양태는 3-(1-아미노메틸-시클로헵틸메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 활용하는 것이다.
또한, 본 발명의 방법의 더욱 바람직한 실시 양태는 3-(1-아미노메틸-시클로헵틸메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온 염산염의 화학식 3, 3c, 3f, 3g 또는 3h의 화합물을 활용하는 것이다.
또한, 본 발명의 방법의 바람직한 실시 양태는 C-[1-(1H-테트라졸-5-일메틸)시클로헵틸]-메틸아민의 화학식 3, 3c, 3f, 3g 또는 3h의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 활용하는 것이다.
또한, 더욱 바람직한 실시 양태는 C-[1-(1H-테트라졸-5-일메틸)시클로헵틸]-메틸아민의 화학식 3, 3c, 3f, 3g 또는 3h의 화합물을 활용하는 것이다.
본 발명의 방법의 또다른 바람직한 실시 양태는 하기 화학식 4의 화합물인 GABA 동족체 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 활용하는 것이다.
식중,
R1은 수소, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 페닐이고,
R2는 탄소수 1 내지 8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 탄소수 2 내지 8의 직쇄 또는 분지쇄 알케닐, 탄소수 3 내지 7의 시클로알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, -알킬시클로알킬, -알킬알콕시, -알킬 OH, -알킬페닐, -알킬페녹시, -페닐 또는 치환된 페닐이고,
R2가 메틸인 경우, R1은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 페닐이다.
본 발명의 방법의 바람직한 실시 양태는 R1이 수소이고, R2가 알킬인 화학식 4의 화합물을 사용하는 것이다.
본 발명의 방법의 또다른 바람직한 실시 양태는 R1이 메틸이고, R2가 알킬인 화학식 4의 화합물을 사용하는 것이다.
본 발명의 방법의 또다른 바람직한 실시 양태는 R1이 메틸이고, R2가 메틸 또는 에틸인 화학식 4의 화합물을 사용하는 것이다.
본 발명의 방법의 특히 바람직한 실시 양태는
3-아미노메틸-5-메틸-헵탄산;
3-아미노메틸-5-메틸-옥탄산;
3-아미노메틸-5-메틸-노난산;
3-아미노메틸-5-메틸-데칸산;
3-아미노메틸-5-메틸-운데칸산;
3-아미노메틸-5-메틸-도데칸산;
3-아미노메틸-5-메틸-트리데칸산;
3-아미노메틸-5-시클로프로필-헥산산;
3-아미노메틸-5-시클로부틸-헥산산;
3-아미노메틸-5-시클로펜틸-헥산산;
3-아미노메틸-5-시클로헥실-헥산산;
3-아미노메틸-5-트리플루오로메틸-헥산산;
3-아미노메틸-5-페닐-헥산산;
3-아미노메틸-5-(2-클로로페닐)-헥산산;
3-아미노메틸-5-(3-클로로페닐)-헥산산;
3-아미노메틸-5-(4-클로로페닐)-헥산산,
3-아미노메틸-5-(2-메톡시페닐)-헥산산;
3-아미노메틸-5-(3-메톡시페닐)-헥산산;
3-아미노메틸-5-(4-메톡시페닐)-헥산산; 및
3-아미노메틸-5-(페닐메틸)-헥산산으로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 4의 화합물을 활용하는 것이다.
본 발명의 방법의 또다른 특히 바람직한 실시 양태는
(3R,4S)-3-아미노메틸-4,5-디메틸-헥산산;
3-아미노메틸-4,5-디메틸-헥산산;
(3R,4S)-3-아미노메틸-4,5-디메틸-헥산산 MP;
(3S,4S)-3-아미노메틸-4,5-디메틸-헥산산;
(3R,4R)-3-아미노메틸-4,5-디메틸-헥산산 MP;
3-아미노메틸-4-이소프로필-헥산산;
3-아미노메틸-4-이소프로필-헵탄산;
3-아미노메틸-4-이소프로필-옥탄산;
3-아미노메틸-4-이소프로필-노난산;
3-아미노메틸-4-이소프로필-데칸산; 및
3-아미노메틸-4-페닐-5-메틸-헥산산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 4의 화합물을 사용하는 것이다.
본 발명의 또다른 바람직한 실시 양태는
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메톡시-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-에톡시-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-프로폭시-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-이소프로폭시-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-tert-부톡시-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-플루오로메톡시-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-(2-플루오로-에톡시)-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-(3,3,3-트리플루오로-프로폭시)-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-페녹시-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-(4-클로로-페녹시)-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-(3-클로로-페녹시)-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-(2-클로로-페녹시)-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-(4-플루오로-페녹시)-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-(3-플루오로-페녹시)-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-(2-플루오로-페녹시)-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-(4-메톡시-페녹시)-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-(3-메톡시-페녹시)-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-(2-메톡시-페녹시)-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-(4-니트로-페녹시)-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-(3-니트로-페녹시)-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-(2-니트로-페녹시)-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-6-히드록시-5-메틸-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-6-메톡시-5-메틸-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-6-에톡시-5-메틸-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-6-프로폭시-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-6-이소프로폭시-5-메틸-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-6-tert-부톡시-5-메틸-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-6-플루오로메톡시-5-메틸-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-6-(2-플루오로-에톡시)-5-메틸-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-6-(3,3,3-트리플루오로-프로폭시)-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-6-페녹시-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-6-(4-클로로-페녹시)-5-메틸-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-6-(3-클로로-페녹시)-5-메틸-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-6-(2-클로로-페녹시)-5-메틸-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-6-(4-플루오로-페녹시)-5-메틸-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-6-(3-플루오로-페녹시)-5-메틸-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-6-(2-플루오로-페녹시)-5-메틸-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-6-(4-메톡시-페녹시)-5-메틸-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-6-(3-메톡시-페녹시)-5-메틸-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-6-(2-메톡시-페녹시)-5-메틸-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸 6-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸 6-(3-트리플루오로메틸-페녹시)-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸 6-(2-트리플루오로메틸-페녹시)-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸 6-(4-니트로-페녹시)-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸 6-(3-니트로-페녹시)-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸 6-(2-니트로-페녹시)-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-6-벤질옥시-5-메틸-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-7-히드록시-5-메틸-헵탄산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-7-메톡시-5-메틸-헵탄산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-7-에톡시-5-메틸-헵탄산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-7-프로폭시-헵탄산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-7-이소프로폭시-5-메틸-헵탄산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-7-tert-부톡시-5-메틸-헵탄산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-7-플루오로메톡시-5-메틸-헵탄산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-7-(2-플루오로-에톡시)-5-메틸-헵탄산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-7-(3,3,3-트리플루오로-프로폭시)-헵탄산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-7-벤질옥시-5-메틸-헵탄산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-7-페녹시-헵탄산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-7-(4-클로로-페녹시)-5-메틸-헵탄산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-7-(3-클로로-페녹시)-5-메틸-헵탄산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-7-(2-클로로-페녹시)-5-메틸-헵탄산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-7-(4-플루오로-페녹시)-5-메틸-헵탄산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-7-(3-플루오로-페녹시)-5-메틸-헵탄산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-7-(2-플루오로-페녹시)-5-메틸-헵탄산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-7-(4-메톡시-페녹시)-5-메틸-헵탄산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-7-(3-메톡시-페녹시)-5-메틸-헵탄산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-7-(2-메톡시-페녹시)-5-메틸-헵탄산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-7-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-헵탄산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-7-(3-트리플루오로메틸-페녹시)-헵탄산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-7-(2-트리플루오로메틸-페녹시)-헵탄산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-7-(4-니트로-페녹시)-헵탄산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-7-(3-니트로-페녹시)-헵탄산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-7-(2-니트로-페녹시)-헵탄산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-6-페닐-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-6-(4-클로로-페닐)-5-메틸-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-6-(3-클로로-페닐)-5-메틸-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-6-(2-클로로-페닐)-5-메틸-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-6-(4-메톡시-페닐)-5-메틸-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-6-(3-메톡시-페닐)-5-메틸-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-6-(2-메톡시-페닐)-5-메틸-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-6-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-6-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-6-(2-플루오로-페닐)-5-메틸-헥산산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-7-페닐-헵탄산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-7-(4-클로로-페닐)-5-메틸-헵탄산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-7-(3-클로로-페닐)-5-메틸-헵탄산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-7-(2-클로로-페닐)-5-메틸-헵탄산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-7-(4-메톡시-페닐)-5-메틸-헵탄산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-7-(3-메톡시-페닐)-5-메틸-헵탄산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-7-(2-메톡시-페닐)-5-메틸-헵탄산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-7-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-헵탄산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-7-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-헵탄산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-7-(2-플루오로-페닐)-5-메틸-헵탄산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-옥트-7-엔 산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-논-8-엔 산;
(E)-(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-옥트-6-엔 산;
(Z)-(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-옥트-6-엔 산;
(Z)-(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-논-6-엔 산;
(E)-(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-논-6-엔 산;
(E)-(3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-논-7-엔 산;
(Z)-(3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-논-7-엔 산;
(Z)-(3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-데크-7-엔 산;
(E)-(3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-운데크-7-엔 산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5,6,6-트리메틸-헵탄산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5,6-디메틸-헵탄산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-시클로프로필-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-시클로부틸-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-시클로펜틸-헥산산; 및
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-시클로헥실-헥산산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 4의 화합물을 사용하는 것이다.
본 발명의 또다른 더욱 바람직한 실시 양태는
(3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-헵탄산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-옥탄산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-노난산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-데칸산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-운데칸산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-도데칸산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-5,9-디메틸-데칸산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-5,7-디메틸-옥탄산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-5,8-디메틸-노난산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-6-시클로프로필-5-메틸-헥산산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-6-시클로부틸-5-메틸-헥산산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-6-시클로펜틸-5-메틸-헥산산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-6-시클로헥실-5-메틸-헥산산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-7-시클로프로필-5-메틸-헵탄산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-7-시클로부틸-5-메틸-헵탄산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-7-시클로펜틸-5-메틸-헵탄산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-7-시클로헥실-5-메틸-헵탄산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-8-시클로프로필-5-메틸-옥탄산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-8-시클로부틸-5-메틸-옥탄산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-8-시클로펜틸-5-메틸-옥탄산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-8-시클로헥실-5-메틸-옥탄산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-6-플루오로-5-메틸-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-7-플루오로-5-메틸-헵탄산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-8-플루오로-5-메틸-옥탄산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-9-플루오로-5-메틸-노난산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-7,7,7-트리플루오로-5-메틸-헵탄산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-8,8,8-트리플루오로-5-메틸-옥탄산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-8-페닐-옥탄산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-6-페닐-헥산산; 및
(3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-7-페닐-헵탄산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 4의 화합물을 활용하는 것이다.
본 발명의 방법의 또다른 바람직한 실시 양태는 하기 화학식 1a 또는 1b의 화합물인 GABA 동족체 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 활용하는 것이다.
식중,
n은 0 내지 2의 정수이고,
R은 술폰아미드, 아미드, 포스폰산, 헤테로사이클, 술폰산 또는 히드록삼산이고,
A는 수소 또는 메틸이고,
B는, 탄소수 1 내지 11의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 -(CH2)1-4-Y-(CH2)0-4-페닐(여기서, Y는 -O-, -S-, -NR'3이고, R'3는 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 3 내지 8의 시클로알킬, 벤질 또는 페닐이고, 이 때 벤질 또는 페닐은 알킬, 알콕시, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 카르보알콕시, 트리플루오로메틸 및 니트로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 치환되거나 비치환될 수 있음)이다.
또다른 실시 양태는 R이 -NHSO2R15또는 -SO2NHR15(여기서, R15는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 트리플루오로메틸임)로부터 선택된 술폰아미드인 화학식 1a 또는 1b의 화합물인 GABA 동족체를 활용하는 것이다.
특히 바람직한 실시 양태는
4-메틸-2-(1H-테트라졸-5-일메틸)-펜틸아민;
3-(2-아미노메틸-4-메틸-펜틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-티온, HCl;
(2-아미노메틸-4-메틸-펜틸)-포스폰산;
3-(3-아미노-3-시클로펜틸-프로필)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온;
3-(3-아미노-3-시클로펜틸-프로필)-4H-[1,2,4]티아디아졸-5-온;
2-시클로펜틸-3-(2-옥소-2,3-디히드로-2λ4-[1,2,3,5]옥사티아디아졸-4-일)-프로필아민;
3-(3-아미노-2-시클로부틸-프로필)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온;
3-(3-아미노-3-시클로부틸-프로필)-4H-[1,2,4]티아디아졸-5-온; 및
2-시클로부틸-3-(2-옥소-2,3-디히드로-2λ4-[1,2,3,5]옥사티아디아졸-4-일)-프로필아민으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 1a 또는 1b의 화합물을 활용하는 것이다.
또다른 더욱 바람직한 실시 양태는 R이 포스폰산, -PO3H2인 화학식 1a 또는 1b의 화합물을 활용하는 것이다.
또다른 바람직한 실시 양태는 R이인 화학식 1a 또는 1b의 화합물을 활용하는 것이다.
더욱 바람직한 실시 양태는 R이
인 화학식 1a 또는 1b의 화합물을 활용하는 것이다.
또다른 더욱 바람직한 실시 양태는 3-(2-아미노메틸-4-메틸-펜틸)-4H-[1,3,4]옥사디아졸-5-온의 화학식 1a 또는 1b의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 활용하는 것이다.
또다른 더욱 바람직한 실시 양태는 3-(2-아미노메틸-4-메틸-펜틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온 염산염의 화학식 1a 또는 1b의 화합물을 활용하는 것이다.
본 발명의 또다른 실시 양태는 화학식 5, 6, 7 또는 8의 화합물인 GABA 동족체 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 활용하는 것이다.
식중,
n은 1 내지 4의 정수이고, 입체중심이 존재하는 경우 각 중심은 독립적으로 R 또는 S일 수 있다.
바람직한 실시 양태는 n이 2 내지 4의 정수인 화학식 5, 6, 7 또는 8의 화합물을 활용하는 것이다.
또다른 바람직한 실시 양태는 화학식 5의 화합물을 활용하는 것이다.
더욱 바람직한 실시 양태는
(1α,6α,8β)(2-아미노메틸-옥타히드로-인덴-2-일)-아세트산;
(2-아미노메틸-옥타히드로-인덴-2-일)-아세트산;
(2-아미노메틸-옥타히드로-펜탈렌-2-일)-아세트산;
(2-아미노메틸-옥타히드로-펜탈렌-2-일)-아세트산;
(3-아미노메틸-비시클로[3.2.0]헵트-3-일)-아세트산;
(3-아미노메틸-비시클로[3.2.0]헵트-3-일)-아세트산; 및
(2-아미노메틸-옥타히드로-인덴-2-일)-아세트산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 5, 6, 7 또는 8의 화합물을 활용하는 것이다.
또다른 더욱 바람직한 실시 양태는
(1α,5β)(3-아미노메틸-비시클로[3.1.O]헥스-3-일)-아세트산,
(1α,5β)(3-아미노메틸-비시클로[3.2.0]헵트-3-일)-아세트산,
(1α,5β)(2-아미노메틸-옥타히드로-펜탈렌-2-일)-아세트산,
(1α,6β)(2-아미노메틸-옥타히드로-인덴-2-일)-아세트산,
(1α,7β)(2-아미노메틸-데카히드로-아줄렌-2-일)-아세트산,
(1α,5β)(3-아미노메틸-비시클로[3.1.O]헥스-3-일)-아세트산,
(1α,5β)(3-아미노메틸-비시클로[3.2.0]헵트-3-일)-아세트산,
(1α,5β)(2-아미노메틸-옥타히드로-펜탈렌-2-일)-아세트산,
(1α,6β)(2-아미노메틸-옥타히드로-인덴-2-일)-아세트산,
(1α,7β)(2-아미노메틸-데카히드로-아줄렌-2-일)-아세트산,
(1α,3α,5α)(3-아미노메틸-비시클로[3.1.O]헥스-3-일)-아세트산,
(1α,3α,5α)(2-아미노메틸-옥타히드로-펜탈렌-2-일)-아세트산,
(1α,6α,8α)(2-아미노메틸-옥타히드로-인덴-2-일)-아세트산,
(1α,7α,9α)(2-아미노메틸-데카히드로-아줄렌-2-일)-아세트산,
(1α,3β,5α)(3-아미노메틸-비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-아세트산,
(1α,3β,5α)(3-아미노메틸-비시클로[3.2.0]헵트-3-일)-아세트산,
(1α,3β,5α)(2-아미노메틸-옥타히드로-펜탈렌-2-일)-아세트산,
(1α,6α,8β)(2-아미노메틸-옥타히드로-인덴-2-일)-아세트산,
(1α,7α,9β)(2-아미노메틸-데카히드로-아줄렌-2-일)-아세트산,
((1R,3R,6R)-3-아미노메틸-비시클로[4.1.O]헵트-3-일)-아세트산,
((1R,3S,6R)-3-아미노메틸-비시클로[4.1.O]헵트-3-일)-아세트산,
((1S,3S,6S)-3-아미노메틸-비시클로[4.1.O]헵트-3-일)-아세트산,
((1S,3R,6S)-3-아미노메틸-비시클로[4.1.0]헵트-3-일)-아세트산,
((1S,3R,6S)-3-아미노메틸-비시클로[4.1.0]옥트-3-일)-아세트산,
((1R,3R,6S)-3-아미노메틸-비시클로[4.2.0]옥트-3-일)-아세트산,
((1R,3S,6S)-3-아미노메틸-비시클로[4.2.0]옥트-3-일)-아세트산,
((1S,3S,6R)-3-아미노메틸-비시클로[4.2.0]옥트-3-일)-아세트산,
((1S,3R,6R)-3-아미노메틸-비시클로[4.2.0]옥트-3-일)-아세트산,
((3αR,5R,7αS)-5-아미노메틸-옥타히드로-인덴-5-일)-아세트산,
((3αR,5S,7αS)-5-아미노메틸-옥타히드로-인덴-5-일)-아세트산,
((3αS,5S,7αR)-5-아미노메틸-옥타히드로-인덴-5-일)-아세트산,
((3αS,5R,7αR)-5-아미노메틸-옥타히드로-인덴-5-일)-아세트산,
((2R,4αS,8αR)-2-아미노메틸-데카히드로-나프탈렌-2-일)-아세트산,
((2S,4αS,8αR)-2-아미노메틸-데카히드로-나프탈렌-2-일)-아세트산,
((2S,4αR,8αS)-2-아미노메틸-데카히드로-나프탈렌-2-일)-아세트산,
((2R,4αR,8αS)-2-아미노메틸-데카히드로-나프탈렌-2-일)-아세트산,
((2R,4αS,9αR)-2-아미노메틸-데카히드로-벤조시클로헵텐-2-일)-아세트산,
((2S,4αS,9αR)-2-아미노메틸-데카히드로-벤조시클로헵텐-2-일)-아세트산,
((2S,4αR,9αS)-2-아미노메틸-데카히드로-벤조시클로헵텐-2-일)-아세트산,
((2R,4αR,9αS)-2-아미노메틸-데카히드로-벤조시클로헵텐-2-일)-아세트산,
((1R,3R,6S)-3-아미노메틸-비시클로[4.1.0]헵트-3-일)-아세트산,
((1R,3S,6S)-3-아미노메틸-비시클로[4.1.O]헵트-3-일)-아세트산,
((1S,3S,6R)-3-아미노메틸-비시클로[4.1.O]헵트-3-일)-아세트산,
((1S,3R,6R)-3-아미노메틸-비시클로[4.1.O]헵트-3-일)-아세트산,
((1R,3R,6R)-3-아미노메틸-비시클로[4.2.0]옥트-3-일)-아세트산,
((1R,3S,6R)-3-아미노메틸-비시클로[4.2.0]옥트-3-일)-아세트산,
((1S,3S,6S)-3-아미노메틸-비시클로[4.2.0]옥트-3-일)-아세트산,
((1S,3R,6S)-3-아미노메틸-비시클로[4.2.0]옥트-3-일)-아세트산,
((3αR,5R,7αR)-5-아미노메틸-옥타히드로-인덴-5-일)-아세트산,
((3αR,5S,7αR)-5-아미노메틸-옥타히드로-인덴-5-일)-아세트산,
((3αS,5S,7αS)-5-아미노메틸-옥타히드로-인덴-5-일)-아세트산,
((3αS,5R,7αS)-5-아미노메틸-옥타히드로-인덴-5-일)-아세트산,
((2R,4αR,8αR)-2-아미노메틸-데카히드로-나프탈렌-2-일)-아세트산,
((2S,4αS,8αR)-2-아미노메틸-데카히드로-나프탈렌-2-일)-아세트산,
((2S,4αR,8αS)-2-아미노메틸-데카히드로-나프탈렌-2-일)-아세트산,
((2R,4αS,8αS)-2-아미노메틸-데카히드로-나프탈렌-2-일)-아세트산,
((2R,4αR,9αR)-2-아미노메틸-데카히드로-벤조시클로헵텐-2-일)-아세트산,
((2S,4αR,9αR)-2-아미노메틸-데카히드로-벤조시클로헵텐-2-일)-아세트산,
((2S,4αS,9αS)-2-아미노메틸-데카히드로-벤조시클로헵텐-2-일)-아세트산, 및
((2R,4αS,9αS)-2-아미노메틸-데카히드로-벤조시클로헵텐-2-일)-아세트산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 5, 6, 7 또는 8의 화합물을 활용하는 것이다.
더욱 바람직한 실시 양태는 (1α,3α,5α)(3-아미노메틸-비시클로[3.2.0]헵트-3-일)-아세트산의 화학식 5, 6, 7 또는 8의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 활용하는 것이다.
더욱 바람직한 실시 양태는 (1α,3α,5α)(3-아미노메틸-비시클로[3.2.0]헵트-3-일)-아세트산 염산염의 화학식 5, 6, 7 또는 8의 화합물을 활용하는 것이다.
<본 발명의 상세한 설명>
상기 기재한 바와 같이, 본 발명의 방법은 연골 손상 억제로서의 특징을 갖는 임의의 GABA 동족체 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 활용한다. 본 발명의 목적상, 연골 손상 억제제로서의 특징을 갖는 GABA 동족체는 본 발명에 따라 연골 손상 억제 효과를 제공하는 감마-아미노부티르산으로부터 유도되거나 기초한 임의의 화합물이다.
연골 손상 억제제로서의 특징을 갖는 GABA 동족체인 화합물은 제약 또는 의료 업계의 통상의 숙련자에 의해 화합물의 연골 손상 효과를 측정하기 위한 공지된 임의의 분석으로 GABA 동족체를 분석하고 연골 손상에 대한 GABA 동족체의 효과를 결정함으로써 용이하게 확인될 수 있다. 이러한 분석은 연골 시료를 활용하는 시험관내 분석 또는 온전한 동물내에서의 생체내 분석을 포함한다. 시험관내 분석에서, GABA 동족체 또는 대조 비히클의 특정량이 연골 손상제와 함께 연골에 투여될수 있고, 양쪽 시험에서 연골 손상 억제 효과가 연골의 육안 검사 또는 조직병리학적 검사에 의해, 또는 예를 들어 프로테오글리칸 함량 또는 히드로시프롤린 함량과 같은 연골 손상의 생물학적 표시자의 측정에 의해 연구될 수 있다. 생체내 분석에서, GABA 동족체 또는 대조 비히클의 특정량이 연골 손상제와 함께 동물에 투여될 수 있고, 동물의 연골에 대해 분석하려는 GABA 동족체의 효과가 연골의 육안 검사 또는 조직병리학적 검사에 의해, 급성 모델에서 연골 손상으로부터 초래된 해당 관절의 기능적 제한에 대한 효과 관찰에 의해, 또는 예를 들어 프로테오글리칸 함량 또는 히드로시프롤린 함량과 같은 연골 손상의 생물학적 표시자의 측정에 의해 평가될 수 있다. 연골 손상 억제제로서의 특징을 갖는 GABA 동족체를 확인하는 여러 방법이 하기 기재된다. 연골 손상 억제제로서의 특징을 갖는 GABA 동족체를 확인하는 분석에서 투여하려는 양은 사용되는 특정 분석에 따라 달라지나, 어떠한 경우에서도 특정 분석이 효과적으로 수용할 수 있는 화합물의 공지된 최대량보다는 높지 않다.
연골 손상 억제제로서의 특징을 갖는 임의의 GABA 동족체는 상업적으로 또는 유기 화학 업계의 숙련자에 공지된 합성 방법에 의해 용이하게 얻을 수 있다. 본 발명의 방법에 활용될 수 있는 바람직한 GABA 동족체는 화학식 1의 시클릭 아미노산으로부터 선택된다. 이들은 미국 특허 제4,024,175호 및 그의 분할 미국 특허 제4,087,544호에 기재되어 있고, 이들은 모두 본원 명세서에 참고로 포함된다.
또다른 바람직한 방법은 화학식 2의 GABA 동족체를 활용하는 것이고, 이들 화합물은 본원 명세서에 참고로 포함되는 미국 특허 제5,563,175호에 기재되어 있다.
또다른 바람직한 방법은 화학식 3, 3c, 3f, 3g 또는 3h의 GABA 동족체를 활용하는 것이고, 이들 화합물은 본원 명세서에 참고로 포함되는 PCT 국제 출원 공개 WO 99/31075호에 기재되어 있다.
또다른 바람직한 방법은 화학식 4의 GABA 동족체를 활용하는 것이고, 이들 화합물은 본원 명세서에 참고로 포함되는 PCT 국제 출원 공개 WO 00/76958호에 기재되어 있다.
본 발명의 방법에 활용될 수 있는 다른 바람직한 GABA 동족체는 화학식 1a 또는 1b의 화합물이며, 이들은 본원 명세서에 참고로 포함되는 PCT 국제 출원 공개 WO 99/31074호에 기재되어 있다.
본원 명세서에 참고로 포함되는 PCT 국제 출원 공개 WO 01/28978호는 화학식 5, 6, 7 및 8의 화합물인, 본 발명의 방법에 활용될 수 있는 다른 바람직한 GABA 동족체를 기재하고 있다.
본 발명의 방법에 사용하기 위한 다른 바람직한 GABA 동족체는 본원 명세서에 참고로 포함되는 PCT 국제 출원 공개 WO 99/31057호에 기재되어 있다. 그러한 GABA 동족체는 화학식 1d 및 1e의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염이다.
식중,
n은 0 내지 2의 정수이고,
R은 술폰아미드, 아미드, 포스폰산, 헤테로사이클, 술폰산 또는 히드록삼산이고,
X는 -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- 또는 NR'1{여기서, R'1은 수소, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 벤질, -C(O)R'2(여기서, R'2는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 벤질 또는 페닐임) 또는 -CO2R'3(여기서, R'3는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 벤질 또는 페닐기이고, 이 때 벤질 또는 페닐기는 할로겐, 트리플루오로메틸 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환 또는 비치환될 수 있음)임}이다.
본 발명의 방법에 사용될 수 있는 다른 바람직한 GABA 동족체는 본원 명세서에 참고로 포함되는 PCT 국제 출원 공개 WO 98/17627호에 기재되어 있다. 이 실시 양태는 하기 화학식 9의 화합물인 GABA 동족체 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 사용한다.
식중,
R은 수소 또는 저급 알킬이고,
R1은 수소 또는 저급 알킬이고,
R2는, 탄소수 7 내지 11의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 -(CH2)(1-4)-X-(CH2)(0-4)-페닐(여기서, X는 -O-, -S- 또는 -NR3-이고, R3은 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 3 내지 8의 시클로알킬, 벤질 또는 페닐이고, 이 때 페닐 및 벤질은 각각 알킬, 알콕시, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 카르보알콕시, 트리플루오로메틸, 아미노 및 니트로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환 또는 비치환될 수 있음)이다.
본 발명의 방법에 활용될 수 있는 다른 바람직한 GABA 동족체는 본원 명세서에 참고로 포함되는 PCT 국제 출원 공개 WO 99/61424호에 기재되어 있다. 이 실시 양태는 하기 화학식 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16 또는 17의 화합물인 GABA 동족체 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 그의 프로드러그를 사용한다.
식중,
R1내지 R10은 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 벤질 또는 페닐로부터 독립적으로 선택되고,
m은 0 내지 3의 정수이고,
n은 1 내지 2의 정수이고,
p는 1 내지 2의 정수이고,
q는 0 내지 2의 정수이고,
r은 1 내지 2의 정수이고,
s는 1 내지 3의 정수이고,
t는 0 내지 2의 정수이고,
u는 0 내지 1의 정수이다.
상기 인용된 모든 미국 특허 및 WO 공개 문헌은 본원 명세서에 참고로 포함된다.
용어들은 하기 정의되거나 달리 명세서에 나타난다.
본 명세서에서 사용된 어구 "연골 손상"은 관련된 관절 내 및 둘레의 조직의 비대를 특징으로 하고, 유리질 연골 표면의 변패를 수반할 수도 하지 않을 수도 있는 유리질 연골 및 연골하골의 장애를 의미한다.
어구 "연골 손상 억제제로서의 특징을 갖는"은 연골의 손상을 예방, 차단 또는 억제하는 능력을 가짐을 의미한다.
용어 "쓰임", "활용" 및 "사용" 및 이들의 파생어는 본 발명의 실시양태를 설명할 경우 상호교환가능하게 사용된다.
어구 "저급 알킬"은 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, n-헥실 등을 비롯한 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기 또는 라디칼을 의미한다.
용어 "알킬"은 달리 언급되지 않는한 메틸, 에틸, 프로필, n-프로필, 이소프로필, 부틸, 2-부틸, tert-부틸 및 옥틸을 비롯한 탄소수 1 내지 8의 직쇄 또는 분지쇄기이나, 이들로 한정되는 것은 아니다. 알킬은 히드록시 또는 불소 원자 1 내지 3개로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 바람직한 기는 메틸 및 에틸이다.
용어 "알케닐"은 1개, 2개 또는 3개의 이중 결합을 함유하는 에테닐, 프로펜-1-일, 프로펜-2-일, 프로펜-3-일, 1-헥센-3-일, 및 헵트-1,3-디엔-7-일을 비롯한 탄소수 2 내지 8의 직쇄 또는 분지쇄기이나, 이들로 한정되는 것은 아니다. 알케닐은 불소 원자 1 내지 3개로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
용어 "시클로알킬"은 시클로프로필, 시클로부틸 및 시클로헵틸을 비롯한 탄소수 3 내지 7의 시클릭기이나, 이들로 한정되는 것은 아니다.
벤질 및 페닐기는 각각 독립적으로 할로겐, 특히 플루오로, 알콕시, 알킬 및 NH2로부터 선택되는 기 1 내지 3개로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
할로겐에는 불소, 염소, 브롬 및 요오드가 포함된다.
용어 "알콕시"는 알킬이 상기 정의한 바와 같은 -O-알킬기를 의미한다.
본 발명의 화학식 1a, 1b, 3, 3c, 3f, 3g 및 3h의 화합물을 정의하는데 사용된 용어는 하기와 같다.
술폰아미드는 R15가 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기 또는 트리플루오로메틸인 화학식 -NHSO2R15또는 -SO2NHR15의 화합물이다.
아미드는 R12가 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 벤질 및 페닐인화학식 -NHCOR12의 화합물이다.
포스폰산은 -PO3H2이다.
술폰산은 -SO3H이다.
히드록삼산은이다.
헤테로사이클은 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자 1 내지 6개가 포함된 1 내지 2개의 고리를 갖는 기이다.
바람직한 헤테로사이클은
이다.
용어 알킬은 달리 언급되지 않는 한 메틸, 에틸, 프로필, n-프로필, 이소프로필, 부틸, 2-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실, n-헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실 및 운데실을 비롯한 탄소수 1 내지 11의 직쇄 또는 분지쇄기이나, 이들로 한정되는 것은 아니다.
시클로알킬기는 달리 언급되지 않는 한, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸과 같은 탄소수 3 내지 8기이다.
벤질 및 페닐기는 히드록시, 카르복시, 카르보알콕시, 할로겐, CF3, 니트로, 알킬 및 알콕시로부터 선택된 치환체 1 내지 3개로 치환되거나 치환되지 않을 수있다. 바람직하게는 할로겐으로 치환된다.
알콕시는 알킬에 대해 상기 정의한 바와 같다.
할로겐은 불소, 염소 및 브롬이고 바람직하게는 불소 및 염소이다.
카르보알콕시는 알킬이 상기한 바와 같은 -COO알킬이다. 바람직하게는 카르보메톡시 및 카르보에톡시이다.
본 발명의 방법을 실시하기 위해 요구되는 모든 것은 연골 손상 상태의 예방 또는 치료를 위해 연골 손상의 억제를 특징으로 하는 GABA 동족체 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 치료 유효량으로 투여하는 것이다. 이러한 연골 손상 억제량은 통상적으로 환자 체중의 1 kg 당 약 1 내지 약 300 mg일 것이다. 통상적인 투여량은 정상 체중의 성인 환자에 대해 하루 약 10 내지 5000 mg이다. 임상 설정에 있어서, 규제 기관, 예를 들면 미국 식품 의약청 ("FDA")은 구체적인 치료 유효량을 필요로 할 수 있다.
본 발명의 방법에 따라서 연골 손상을 치료 또는 예방하기 위한, 연골 손상의 억제를 특징으로 하는 GABA 동족체 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 유효량 또는 치료 유효량을 구성하는 것을 결정함에 있어서, 의사 또는 수의사들은 의사, 수의사의 경험, 공개된 임상 연구, 환자 (즉, 포유류)의 연령, 성별, 체중 및 일반적인 상태 뿐만 아니라 치료될 질환, 이상 또는 증상의 정도 및 유형, 및 경우에 따라서 환자에 의한 다른 약물의 사용 측면에서 다수의 요인을 고려해야 할 것이다. 이와 같이, 투여량은 상기한 범위 또는 농도에 속할 수 있거나, 환자 개인의 요구, 치료될 증상의 심각성 및 사용될 구체적인 치료 제형물에 따라서 범위 밖으로, 즉 초과 또는 미만과 같이 범위 밖으로 변화될 수 있다. 특정 상황에 대한 적절한 투여량의 결정은 의사 또는 수의사의 기술에 달려 있다. 통상적으로, 치료는 특정 환자에 대한 최적량 미만인 보다 소량의 GABA 동족체를 투여하여 개시될 수 있다. 이후, 특정 환경 하에 최적의 효과를 달성할 때까지 투여량을 소량씩 증가시킬 수 있다. 편의를 위해, 총 일일 투여량은 경우에 따라서 분할되어 하루 중에 부분량으로 투여될 수 있다.
연골 손상의 억제를 특징으로 하는 GABA 동족체 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 제약 조성물은 투여 단위 형태로 활성 화합물을 제약 담체와 제형화함으로써 제조된다. 투여 단위 형태의 몇몇 예로는 정제, 캡슐, 환제, 분말, 수성 및 비수성 경구 용액 및 현탁액, 및 1종 이상의 다수의 투여 단위를 함유하고 개별 투여량으로 세분될 수 있는 용기에 포장된 비경구 용액이 있다.
제약 희석제를 비롯한 적합한 제약 담체의 몇몇 예로는 젤라틴 캡슐; 락토스 및 수크로스와 같은 당류; 옥수수 전분 및 감자 전분과 같은 전분; 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 및 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트와 같은 셀룰로스 유도체; 젤라틴; 탈크; 스테아르산; 스테아르산 마그네슘; 땅콩유, 목화씨유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유, 및 테오브로마유 (theobroma)와 같은 식물성 오일; 프로필렌 글리콜, 글리세린; 소르비톨; 폴리에틸렌 글리콜; 물; 아가; 알긴산; 등장 식염수, 및 인산염 완충 용액; 및 제약 제형물에서 일반적으로 사용될 수 있는 다른 상용가능한 물질이 있다.
또한, 본 발명에서 사용될 수 있는 조성물은 착색제, 풍미제 및(또는) 보존제와 같은 다른 성분을 함유할 수 있다. 이러한 물질은 존재할 경우 보통 비교적 소량으로 사용된다. 또한, 조성물은 경우에 따라서 연골 손상을 치료하기 위해 통상적으로 사용되는 다른 치료제를 함유할 수 있다. 또한, 조성물은 경우에 따라서 예를 들어 연골 손상을 수반할 수도 수반하지 않을 수도 있는 염증 또는 통증과 같은 2차 증상을 치료하기 위해 통상적으로 사용되는 다른 치료제를 함유할 수 있다. 예를 들면, 조성물은 아스피린, 나프로신 또는 유사한 항염증성 진통제를 함유할 수 있다.
상기한 조성물 중 활성 성분의 백분율은 넓은 제한 범위내에서 다양할 수 있지만, 실시 목적을 위해서는 고상 조성물 중 10% 이상 및 제1 액상 조성물 중 2% 이상의 농도로 존재하는 것이 바람직하다. 가장 만족스러운 조성물은 예를 들어 최대 약 95%의 보다 더욱 높은 비율의 활성 성분이 존재하는 것이다.
연골 손상의 억제를 특징으로 하는 GABA 동족체 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 바람직한 투여 경로는 경구 또는 비경구이다. 예를 들면, 유용한 정맥내 투여량은 5 내지 50 mg이고, 유용한 경구 투여량은 20 내지 800 mg이다. 투여량은 골관절염과 같은 연골 손상을 야기하는 질환의 치료에 사용되는 투여 범위내이거나, 의사에 의해 처방된 환자의 필요량에 의해 결정된다.
연골 손상의 억제를 특징으로 하는 GABA 동족체 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 임의의 형태로 투여될 수 있다. 바람직하게는, 단위 투여 형태로 투여된다. 또한, 본 발명에서 사용되는 GABA 동족체 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 단위 투여 형태는 연골 손상을 야기하는 질환의 치료에 있어서 유용한 다른 화합물을 포함할 수 있다.
본 발명에서 가바펜틴, 프레가발린, 3-(1-아미노메틸-시클로헥실메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온 염산염, 3-(1-아미노메틸-시클로헵틸메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온 염산염, C-[1-(1H-테트라졸-5-일메틸)-시클로헵틸]메틸아민, 3-(2-아미노메틸-4-메틸-펜틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온 염산염, (1α,3α,5α)(3-아미노메틸-5-비시클로[3.2.0]헵트-3-일)-아세트산 염산염, 또는 (3R,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-옥탄산을 비롯한 화학식 1, 2, 3, 3c, 3f, 3g, 3h, 4, 1a, 1b, 5, 6, 7 또는 8의 화합물 또는 이들의 제약상 허용가능한 염을 사용하는 것의 장점에는 비교적 비독성의 화합물, 제조의 용이성, 화합물의 내성이 양호하다는 사실, 및 4 및 약물의 경구 투여의 용이성이 포함된다. 또한, 통상적으로 약물은 신체에서 대사되지 않는다.
또다른 중요한 장점은 본 발명의 신규하고 예기치 않은 연골 손상 억제 효과와 조합된, GABA 동족체에 대해 상기한 독립적인 항염증 및 통증 감소 특성이 놀랍게도 비교적 무독성제에서 발견된다는 점이다. 본 발명은 경우에 따라서 연골 손상 및 염증 및(또는) 통증으로 고생하는 환자의 치료에 사용되는 항염증제 및(또는) 통증 완화제의 양을 감소시키거나 심지어는 제거시킬 수 있다. 항염증제 및 진통제는 위장관 출혈 및 궤양과 같은 바람직하지 않는 부작용을 일으킬 수 있음이 알려져 있다. 이러한 부작용은 항염증성 및(또는) 진통제를 사용하는 보조 또는 대용 치료에 본 발명의 생성물을 사용함으로써 감소되거나 제거될 수 있다.
본 발명의 방법은 포유류의 연골 손상을 치료 또는 예방하기 위한 사람 및수의 의약에 유용하다. 포유류에는 사람, 고양이, 개, 말, 소, 돼지 및 양이 포함된다.
본 발명의 방법에서 이용되는 몇몇 화합물은 산 부가 및(또는) 염기 염을 비롯한 제약상 허용가능한 염을 추가로 형성할 수 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다. 산 부가염은 염기성 화합물로부터 형성되는 반면, 염기 부가염은 산성 화합물로부터 형성된다. 이러한 형태는 모두 본 발명의 방법에 있어 유용한 화합물의 범위에 속한다.
본 발명의 방법에 유용한 염기성 화합물의 제약상 허용가능한 산 부가염에는 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 플루오로화수소산, 아인산 등과 같은 무기산에서 유래된 비독성 염, 및 지방족 모노 및 디카르복실산, 페닐 치환된 알칸산, 히드록시 알칸산, 알칸디오산, 방향족산, 지방족 및 방향족 술폰산 등과 같은 유기산에서 유래된 비독성 염이 포함된다. 즉, 이러한 염에는 술페이트, 피로술페이트, 비술페이트, 술파이트, 비술파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐포스페이트, 디하이드로겐포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 프로피오네이트, 카프릴레이트, 이소부티레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 만델레이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 프탈레이트, 벤젠술포네이트 등이 포함된다. 또한, 아르기네이트 등과 같은 아미노산의 염 및 글루코네이트, 갈락투로네이트도 고려된다 (예를 들면, 베르게 (Berge S.M.) 등의문헌["Pharmaceutical Salts," J. of Pharma. Sci., 1977;66:1]을 참조).
본 발명의 방법에 유용한 염기성 화합물의 산 부가염은 화합물의 유리 염기 형태를 충분한 양의 목적하는 산과 접촉시켜 통상적인 방법으로 비독성 염을 생성함으로써 제조할 수 있다. 화합물의 유리 염기 형태는 상기와 같이 형성된 산 부가염을 염기와 접촉시키고, 통상적인 방법으로 화합물의 유리 염기 형태를 단리함으로써 재생될 수 있다. 본 발명의 방법에 따라 제조된 화합물의 유리 염기 형태는 용해도, 결정 구조, 흡습성 등과 같은 특정한 물성에 있어서 다소간 이들 각각의 산 부가염의 형태와 상이하지만, 화합물의 유리 염기 형태 및 이들 각각의 산 부가염 형태는 본 발명의 목적에 있어서는 동등하다.
본 발명의 방법에 유용한 산성 화합물의 제약상 허용가능한 염기 부가염은 화합물의 유리 산 형태를 비독성 금속 양이온, 예를 들면 알칼리 또는 알칼리 토금속 양이온, 또는 아민, 특히 유기 아민과 접촉시킴으로써 제조될 수 있다. 적합한 금속 양이온의 예로는 나트륨 양이온 (Na+), 칼륨 양이온 (K+), 마그네슘 양이온 (Mg2+), 칼슘 양이온 (Ca2+) 등이 포함된다. 적합한 아민의 예로는 N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로케인, 콜린, 디에탄올아민, 디시클로헥실아민, 에틸렌디아민, N-메틸글루카민 및 프로케인 (예를 들면, 베르게 등의 상기 문헌 (1977)을 참조)이 포함된다.
본 발명의 방법에 유용한 산성 화합물의 염기 부가염은 화합물의 유리 산 형태를 충분한 양의 목적하는 염기와 접촉시켜 통상적인 방법으로 염을 생성함으로써제조할 수 있다. 화합물의 유리 산 형태는 상기와 같이 형성된 염을 산과 접촉시키고, 통상적인 방법으로 화합물의 유리 산 형태를 단리함으로써 재생될 수 있다. 본 발명의 방법에서 사용되는 화합물의 유리 산 형태는 용해도, 결정 구조, 흡습성 등과 같은 특정한 물성에 있어서 다소간 이들 각각의 염의 형태와 상이하지만, 염과 이들 각각의 유리 산은 본 발명의 목적에 있어서는 동등하다.
본 발명의 방법에 유용한 특정 화합물은 수화된 형태를 비롯하여 비용매화된 형태 및 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 통상적으로, 수화된 형태를 비롯한 용매화된 형태는 비용매화된 형태와 동등하며, 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본 발명의 방법에 유용한 특정 화합물은 1개 이상의 키랄 중심을 가지고, 각각의 중심은 R 또는 S 배열로 존재할 수 있다. 본 발명의 방법은 GABA 동족체 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 모든 부분입체이성질체, 에난티오머, 또는 에피머 뿐만 아니라 이들의 혼합물을 이용할 수 있다.
또한, 본 발명의 방법에 유용한 특정 화합물은 알케닐기의 엔트게겐 (entgegen) (E) 및 주잠멘 (zusammen) (Z) 이성질체와 같은 기하 이성질체로 존재할 수 있다. 본 발명의 방법은 GABA 동족체 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 모든 시스, 트랜스, 신, 안티, 엔트게겐 (E) 또는 주잠멘 (Z) 이성질체 뿐만 아니라 이들의 혼합물을 이용할 수 있다.
본 발명의 방법에 유용한 특정 화합물은 둘 이상의 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다. 화합물의 호변이성질체 형태는 예를 들면 에놀화/탈-에놀화 등을 통해 상호교환될 수 있다. 본 발명의 방법은 GABA 동족체 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 모든 호변이성질체 형태 뿐만 아니라 이들의 혼합물을 이용할 수 있다.
본 발명에서 유용한, GABA 동족체 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 합성을 위한 중간체 및 이들의 제약상 허용가능한 염은 유기 화학 분야에 잘 알려진 다양한 합성 방법을 수용함으로써 유기 화학 분야의 일반인에 의해 제조될 수 있다. 이러한 합성 방법이, 예를 들면 피에저 및 피에저 (Fieser and Fieser) 문헌 [Reagents for Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2000], 리차드 (Richard C. Larock)의 문헌 [Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989], 윌리-인터사이언스 (Wiley-Interscience)의 문헌 [Compendium of Organic Synthetic Methods, 1989] 시리즈, 제리 (Jerry March)의 문헌 [Advanced Organic Chemistry, 4판, Wiley-Interscience, New York, 1992], 또는 앨런 (Alan R. Katritzky)의 문헌 [Pergamon Press Ltd., London, 1985]에 기재되어 있음을 발견할 수 있다. 별법으로, 숙련된 기술자들은, 예를 들면 Chemical Abstract Service (Columbus, Ohio) 또는 MDL Information System GmbH (전신: Beilstein Information Systems GmbH, Frankfurt, Germany)와 같은 널리 사용죄는 데이터베이스를 검색함으로써 화학 문헌의 중간체를 제조하기 위한 유용한 방법을 찾을 수 있다.
본 발명의 방법에 유용한 화합물의 제법에서는 시판중이거나 상기 언급한 참조 문헌 또는 자료에서 채택된 방법에 의해 용이하게 제조될 수 있는 출발 물질, 시약, 용매 및 촉매를 사용할 수 있다. 본 발명의 화합물을 제조하는데 유용한 출발 물질, 시약, 용매 및 촉매의 시판사에는, 예를 들면 알드리치 케미칼 컴퍼니 (The Aldrich Chemical Company), 및 시그마-알드리치 코포레이션 (Sigma-Aldrich Corporation, St. Louis, Missouri)의 다른 자회사인 바켐 (BACHEM A.G., Switzerland) 또는 랭카스터 신세시스 리미티드 (Langcaster Synthesis Ltd., United Kingdom)가 포함된다.
본 발명의 방법에 유용한 몇몇 화합물의 합성은 반응성 관능기를 함유하는 출발 물질, 중간체 또는 반응 생성물을 이용할 수 있다. 화학 반응 중에, 반응성 관능기는 반응성 기가 사용된 반응 조건에 대해 사실상 불활성이 되도록 하는 보호기를 사용하여 보호될 수 있다. 보호기는 보호기가 요구되는 반응 단계를 수행하기 전에 출발 물질 상에 도입된다. 보호기가 더이상 필요하지 않을 경우, 보호기는 제거될 수 있다. GABA 동족체 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 합성 중에 보호기를 도입한 후, 보호기를 제거하는 것은 당업계의 일반인에게 잘알려져 있다. 보호기를 도입하고 제거하는 방법은, 예를 들면 그린 및 웃츠 (Greene T.W. and Wuts P.G.)의 문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed., John Wiley & Sons, New York: New York, 1991]에 공지 및 인용되어 있고, 그 전문이 참고로 본 명세서에 포함되어 있다. 즉, 예를 들면 다음과 같은 보호기, 예를 들어 카르복실 아실 기, 예를 들면 포르밀, 아세틸 및 트리플루오로아세틸; 알콕시카르보닐기, 예를 들면 에톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 (BOC), β,β,β-트리클로로에톡시카르보닐 (TCEC) 및 β-요오도에톡시카르보닐; 아랄킬옥시카르보닐기, 예를 들면 벤질옥시카르보닐 (CBZ), 파라-메톡시벤질옥시카르보닐 및 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐 (FMOC); 트리알킬실릴기, 예를 들면 트리메틸실릴 (TMS) 및 tert-부틸디메틸실릴 (TBDMS); 및 다른기, 예를 들면 트리페닐메틸 (트리틸), 테트라히드로피라닐, 비닐옥시카르보닐, 오르쏘-니트로페닐술페닐, 디페닐포스피닐, 파라-톨루엔술포닐 (Ts), 메실, 트리플루오로메탄술포닐 및 벤질이 아미노, 히드록실 및 다른 기를 보호하기 위해 사용될 수 있다. 보호기의 제거 방법의 예로는, 예를 들면 탄소상 10% 팔라듐과 같은 수소화 촉매의 존재하에 수소 가스 50 psi를 사용하는 CBZ기의 수소화분해 반응, 예를 들면 디클로로메탄 중 염화 수소, 디클로로메탄 중 트리플루오로아세트산 (TFA) 등을 사용하는 BOC의 산첨가분해 반응, 실릴기와 플루오라이드 이온의 반응, 및 아연 금속을 사용하는 TCEC 기의 환원 분해 반응이 포함된다.
본 발명의 방법에 유용한 GABA 동족체 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 제법은 참고로 상기한 특허 또는 특허 공개에 포함되어 있거나, 하기한 반응식으로 예시된다.
화학식 3, 3c, 3f, 3g 및 3h의 화합물은 하기 방법에 따라 제조될 수 있다. 술폰아미드는 반응식 1에 기술된 일반적인 경로를 따라 합성될 수 있다.
시약:
(i) 디에틸시아노메틸 포스포네이트, NaH, 테트라히드로푸란;
(ii) 니트로메탄, 테트라부틸암모늄 플루오라이드, 테트라히드로푸란;
(ii) 보란 메틸 술피드, 톨루엔;
(iv) 트리에틸아민, R15SO2Cl, 테트라히드로푸란;
(v) 10% Pd-C, 수소 가스, 메탄올.
테트라졸은 반응식 2에 기술된 일반적인 경로를 따라 합성될 수 있다.
시약:
(i) 트리메틸실릴아지드, 트리메틸알루미늄 (헥산 중 2 M), 톨루엔;
(ii) 라니 니켈, 메탄올.
아미드는 반응식 3에 기술된 일반적인 경로를 따라 합성될 수 있다.
시약:
(i) 디에틸시아노메틸 포스포네이트, NaH, 테트라히드로푸란;
(ii) 니트로메탄, 테트라부틸암모늄 플루오라이드, 테트라히드로푸란;
(ii) 보란 메틸 술피드, 톨루엔;
(iv) 트리에틸아민, R15COCl, 테트라히드로푸란;
(v) 10% Pd-C, 수소 가스, 메탄올.
하기와 같은 헤테로사이클은 반응식 4에 기술된 일반적인 경로를 따라 합성될 수 있다.
(i) NH2OH·HCl, Et3N;
(ii) iBuOCOCl, 피리딘, 이후 크실렌 중에서 환류;
(iii) Fe/HCl.
화합물 1 [(1-니트로메틸-시클로헥실)아세토니트릴]은 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 히드록실아민 염산염으로 처리되어 화합물 2를 얻는다.
헤테로시클릭 화합물 3은 화합물 2를 피리딘과 같은 염기의 존재하에 이소-부틸 클로로포르메이트로 처리한 후, 크실렌과 같은 용매 중에서 환류함으로써 제조될 수 있다. 니트로 화합물 (화합물 3)은 환원, 예를 들면 철과 염산을 사용하는 환원에 의해 목적하는 아민으로 전환될 수 있다.
하기와 같은 헤테로사이클은 반응식 5a에 기술된 일반적인 경로를 따라 합성될 수 있다.
하기와 같은 헤테로사이클은 하기 반응식 5b에 기술된 일반적인 경로를 따라 합성될 수 있다.
하기와 같은 헤테로사이클은 반응식 6에 기술된 일반적인 경로를 따라 합성될 수 있다.
(i) NH2OH·HCl, Et3N;
(ii) 1,1'-티오카르보닐디이미다졸, 이후 DBU 또는 DBN;
(iii) Fe/HCl
화합물 1 [(니트로메틸-시클로헥실)아세토니트릴]은 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 히드록실아민 염산염으로 처리되어 화합물 2를 얻는다.
헤테로시클릭 화합물 3은 화합물 2를 1,1'-티오카르보닐디이미다졸로 처리한 후 1,8-디아자비시클로-[4,5,0]-운데-7-엔 (DBU) 또는 1,5-디아자비시클로[2.2.2]옥탄] (DBN)과 같은 염기로 처리함으로써 제조될 수 있다.
니트로 화합물 (화합물 3)은 환원, 예를 들면 철과 염산을 사용하는 환원에 의해 목적하는 아민으로 전환될 수 있다.
하기와 같은 헤테로사이클은 반응식 7에 기술된 일반적인 경로를 따라 합성될 수 있다.
(i) NH2OH·HCl, Et3N;
(ii) 1,1'-티오카르보닐디이미다졸, 이후 실리카 겔 또는 BF3·OEt2;
(iii) Fe/HCl
화합물 1 [(니트로메틸-시클로헥실)아세토니트릴]은 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 히드록실아민 염산염으로 처리되어 화합물 2를 얻는다.
헤테로시클릭 화합물 3은 화합물 2를 1,1'-티오카르보닐디이미다졸로 처리한 후 실리카 겔 또는 보론 트리플루오라이드 에테레이트로 처리함으로써 제조될 수 있다.
니트로 화합물 (화합물 3)은 환원, 예를 들면 철과 염산을 사용하는 환원에 의해 목적하는 아민으로 전환될 수 있다.
하기와 같은 헤테로사이클은 반응식 8에 기술된 일반적인 경로를 따라 합성될 수 있다.
(i) NH2OH·HCl, Et3N;
(ii) 피리딘, SOCl2;
(iii) Fe/HCl
화합물 1 [(니트로메틸-시클로헥실)아세토니트릴]은 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 히드록실아민 염산염으로 처리되어 화합물 2를 얻는다.
헤테로시클릭 화합물 3은 피리딘과 같은 염기의 존재하에 화합물 2를 티오닐 클로라이드로 처리함으로써 제조될 수 있다.
니트로 화합물 (화합물 3)은 환원, 예를 들면 철과 염산을 사용하는 환원에 의해 목적하는 아민으로 전환될 수 있다.
하기 실시예는 화학식 3, 3c, 3f, 3g 또는 3h의 화합물의 제법을 예시하는 것이며, 이들로 범위가 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1>
시약:
(i) 디에틸시아노메틸 포스포네이트, NaH, 테트라히드로푸란;
(ii) 니트로메탄, 테트라부틸암모늄 플루오라이드, 테트라히드로푸란;
(ii) 보란 메틸 술피드, 톨루엔;
(iv) 트리에틸아민, 메탄술포닐클로라이드, 테트라히드로푸란;
(v) 10% Pd-C, 수소 가스, 메탄올 이후 HCl.
시클로헥실리덴-아세토니트릴 (2)
수소화 나트륨 (오일 중 60%, 0.80 g, 20 mmol)을 테트라히드로푸란 50 ml에 현탁시키고 질소하에 빙냉시켰다. 디에틸시아노메틸 포스포네이트 (3.85 g, 22 mmol)을 테트라히드로푸란 10 ml에 적가하고 15분 동안 교반하여 투명한 용액을 얻었다. 시클로헥사논 (1.90 g, 19 mol)을 테트라히드로푸란 5 ml에 첨가하고 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 액체를 덜어내고 잔류물을 에테르로 3회 세척하였다. 액체와 세척액을 합하고 희석한 염산 및 물로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 증발 건조시켰다. 잔류물을 헵탄/에틸 아세테이트 4:1을 사용하여 용출하는 실리카 상에서 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일로 목적하는 생성물 (1.5 g, 67%)을 얻었다.
(1-니트로메틸-시클로헥실)아세토니트릴 (3)
니트릴 (화합물 2, 0.78 g, 6.44 mmol), 니트로메탄 (0.80 g, 13.11 mmol) 및 테트라부틸 암모늄 플루오라이드 (테트라히드로푸란 중 1.0 M, 10 ml, 10 mmol)을 테트라히드로푸란 20 ml 중에서 70℃로 하룻밤동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 희석한 염산 및 물로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 증발 건조시켰다. 잔류물을 헵탄/에틸 아세테이트 3:1을 사용하여 용출하는 실리카 상에서 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일로 목적하는 생성물 (0.83 g, 71%)을 얻었다.
2-(1-니트로메틸-시클로헥실)-에틸아민 (4)
보란 메틸 술피드 (톨루엔 중 2.0 M, 1.3 ml, 2.6 mmol)을 질소 하에 톨루엔 (10 ml) 중 화합물 3 (0.4 g, 2.2 mmol)에 첨가하였다. 60℃로 3시간 동안 가열시킨 후, 혼합물을 냉각시키고 메탄올 15 ml를 첨가한 후, 디옥산 중 4 M HCl 15 ml를 첨가하였다. 1시간 동안 환류시킨 후, 혼합물을 증발 건조시켰다. 에틸 아세테이트에서 결정화하여 무색 결정으로 목적하는 생성물 (0.23 g, 47%)을 얻었다. 융점: 170 내지 173℃.
N-[2-(1-니트로메틸-시클로헥실)-에틸]-메탄술폰아미드 (5)
트리에틸아민 (0.64 g, 6.3 mmol)을 테트라히드로푸란 (35 ml) 중 아민 염산염 (화합물 4, 0.70 g, 3.1 mmol)과 메탄 술포닐 클로라이드 (0.36 g, 6.3 mmol)의 혼합물에 적가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 여과하고 에틸 아세테이트로 희석하고 희석한 염산, 중탄산나트륨 포화 용액 및 물로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 증발 건조시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헵탄에서 결정화하여 무색 결정 (0.39 g, 47%)을 얻었다. 융점: 86 내지 88℃.
N-[2-(1-아미노메틸-시클로헥실)-에틸]-메탄술폰아미드 염산염 (6)
탄소상 10% 팔라듐을 질소하에 메탄올 (50 ml) 중 화합물 5 (0.35 g, 1.3 mmol)의 용액에 가했다. 혼합물을 수소 40 psi하에서 6시간 동안 진탕한 후 키젤구르 (kiselguhr)를 통해 여과하였다. 여액을 증발 건조시켰다, 디옥산 중 4N HCl을 첨가한 후 에테르를 첨가하여 무색 결정 고체로 생성물 (0.33 g, 92%)을 얻었다. 융점: 196 내지 199℃.
<실시예 2>
시약:
(i) 트리메틸실릴아지드, 트리메틸알루미늄 (헥산 중 2 M), 톨루엔;
(ii) 라니 니켈, 수소 가스, 메탄올, 이후 HCl.
1-(1H-테트라졸-5-일메틸)-시클로헥산카르보니트릴 (2)
질소하에 톨루엔 (20 ml) 중 비스 니트릴 (그리피스, 메틀러, 밀 및 프레비돌리 (Griffiths G., Mettler H., Mills L.S., Previdoli F.)의 문헌 [Helv. Chim. Acta, 74:309 (1991)], 1.48 g, 10 mmol)의 용액에 트리메틸실릴아지드 (1.15 g, 10 mmol)을 첨가한 후 트리메틸알루미늄 (5 ml, 헥산 중 2.0 M, 10 mmol)을 첨가했다. 90℃로 하룻밤동안 가열한 후, 혼합물을 냉각시키고 에틸 아세테이트, 얼음 및 6N 염산에 조심스럽게 첨가하였다. 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 물로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시키고 증발 건조시켰다. 결정화하여 목적하는 화합물 (158 mg, 8%)을 얻었다.
C-[1-(1H-테트라졸-5-일메틸)-시클로헥실]-메틸아민 염산염 (3)
메탄올 중 테트라졸 (화합물 8, 158 mg, 0.83 mmol)을 메탄올 중 라니 니켈의 세척 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 수소 40 psi하에서 3.5시간 동안 진탕한 후 여과하여 촉매를 제거하고 증발 건조시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 희석한 염산 사이에 분배하였다. 수성상을 분리하고 증발 건조시켰다. 메탄올/에테르에서 재결정하여 목적하는 생성물 (44 mg, 23%)을 얻었다. 융점: 176 내지 179℃.
<실시예 3>
시약:
(i) 디에틸시아노메틸 포스포네이트, NaH, 테트라히드로푸란;
(ii) 니트로메탄, 테트라부틸암모늄 플루오라이드, 테트라히드로푸란;
(ii) 보란 메틸 술피드, 톨루엔;
(iv) 트리에틸아민, 아세틸 클로라이드, 테트라히드로푸란;
(v) 10% Pd-C, 수소 가스, 메탄올 이후 HCl.
시클로헥실리덴-아세토니트릴 (2)
수소화 나트륨 (오일 중 60%, 0.80 g, 20 mmol)을 테트라히드로푸란 50 ml에 현탁시키고 질소하에 빙냉시켰다. 디에틸시아노메틸 포스포네이트 (3.85 g, 22 mmol)을 테트라히드로푸란 10 ml에 적가하고 15분 동안 교반하여 투명한 용액을 얻었다. 시클로헥사논 (1.90 g, 19 mol)을 테트라히드로푸란 5 ml에 첨가하고 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 액체를 덜어내고 잔류물을 에테르로 3회 세척하였다. 액체와 세척액을 합하고 희석한 염산 및 물로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 증발 건조시켰다. 잔류물을 헵탄/에틸 아세테이트 4:1을 사용하여 용출하는 실리카 상에서 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일 (1.5 g, 67%)로 목적하는 생성물을 얻었다.
(1-니트로메틸-시클로헥실)아세토니트릴 (3)
니트릴 (화합물 2, 0.78 g, 6.44 mmol), 니트로메탄 (0.80 g, 13.11 mmol) 및 테트라부틸 암모늄 플루오라이드 (테트라히드로푸란 중 1.0 M, 10 ml, 10 mmol)을 테트라히드로푸란 20 ml 중에서 70℃로 하룻밤동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 희석한 염산 및 물로 세척하고, 황산 마그네슘으로건조시키고, 여과하고 증발 건조시켰다. 잔류물을 헵탄/에틸 아세테이트 3:1을 사용하여 용출하는 실리카 상에서 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일로 목적하는 생성물 (0.83 g, 71%)을 얻었다.
2-(1-니트로메틸-시클로헥실)-에틸아민 (4)
보란 메틸 술피드 (톨루엔 중 2.0 M, 1.3 ml, 2.6 mmol)을 질소 하에 톨루엔 (10 ml) 중 화합물 3 (0.4 g, 2.2 mmol)에 첨가하였다. 60℃로 3시간 동안 가열시킨 후, 혼합물을 냉각시키고 메탄올 15 ml를 첨가한 후, 디옥산 중 4 M HCl 15 ml를 첨가하였다. 1시간 동안 환류시킨 후, 혼합물을 증발 건조시켰다. 에틸 아세테이트에서 결정화하여 무색 결정으로 목적하는 생성물 (0.23 g, 47%)을 얻었다. 융점: 170 내지 173℃.
N-[2-(1-니트로메틸-시클로헥실)-에틸]-아세트아미드 (5)
실시예 1에 기재된 방법 중 단계 4 이후에, 아민 염산염 (화합물 4, 0.50 g, 2.25 mmol)을 테트라히드로푸란 중 아세틸 클로라이드 (0.20 g, 2.55 mmol) 및 트리에틸아민 (0.45 g, 4.45 mmol)과 반응시켰다. 에틸 아세테이트로 용출하는 실리카 상에서 크로마토그래피로 정제하여 결정 고체로 목적하는 생성물 (0.35 g, 69%)를 얻었다. 융점: 68 내지 70℃.
N-[2-(1-아미노메틸-시클로헥실)-에틸]-아세트아미드 염산염 (6)
실시예 1에 기재된 방법 중 단계 5 이후에, 화합물 5 (0.30 g, 1.3 mmol)을 탄소상 10% 팔라듐의 존재하에 수소화하여 염산염으로 생성물 (0.35 g, 100%)을 얻었다.
<실시예 4>
3-(1-아미노메틸-시클로헥실메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온; 염산염
[1-(tert-부톡시카르보닐아미노-메틸)-시클로헥실]-아세트산 (2)
1N NaOH 125 ml 및 THF 50 ml 중 가바펜틴 (1) (9.37 g, 0.0547 mol)의 용액을 0℃로 냉각시키고 THF 200 ml 중 디-tert-부틸 디카르보네이트 (13.1 g, 0.06 mol)의 용액을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 회전식 중발기에서 농축하여 THF를 제거하였다. 농축물을 KH2PO4로 포화시키고 EtOAc로 3회 추출하였다. EtOAc 추출물을 염수로 2회 세척하고 MgSO4로 건조시켰다. 증발시켜 백색 고체 14.8 g (100%)를 얻었다. 융점: 109 내지 111℃.
(1-카르바모일메틸-시클로헥실메틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (3)
[1-(tert-부톡시카르보닐아미노-메틸)-시클로헥실]-아세트산 (2) (152 g, 0.56 mol)을 THF 1 L 및 트리에틸아민 (66.2 g, 0.65 mol)로 취하고, -10℃로 냉각시켰다. 1시간 동안 이소부티르알데히드 (84.7 g, 0.62 mol)를 첨가하고, 불균일한 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 암모니아 가스를 냉각된 반응 혼합물에 30분 동안 버블링하고, 혼합물을 실온으로 가온하였다. 16시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 회전 증발기에서 증발 건조시키고 잔류물을 물로 취하고 EtOAc로 3회 추출하고 염수로 2회 세척하고 MsSO4로 건조시켰다. 증발시켜 오일을 얻고 이를 펜탄에서 재결정하여 백색 결정 116.5 g (77%)를 얻었다. 융점: 123 내지 125℃
(1-시아노메틸-시클로헥실메틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (4)
시아누릭 클로라이드 (39.5 g, 0.214 mol)을 DMF 400 ml 중 (1-카르바모일메틸-시클로헥실메틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (3) (116 g, 0.429 mol)에 첨가하였다. 빙수조를 사용하여 발열을 완화시키고 반응 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을, NaHCO3120 g (1.43 mol)을 함유하는 빙수에 붓고 EtOAc로 4회 추출하였다. 추출물을 물로 1회, 염수로 2회 세척하고 Na2SO4로 건조시켰다. 증발시켜 오일을 얻고 이를 헥산/EtOAc 3:1로 취하고 실리카 겔로 여과하였다. 증발시켜 백색 결정 (86.5 g, 80%)을 얻었다. 융점: 54 내지 58℃.
[1-(N-히드록시카르밤이미도일메틸)-시클로헥실메틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (5)
DMSO (300 ml) 중 히드록실아민 염산염 (69.5 g, 1.00 mol)의 현탁액을 냉수에 냉각시키고 트리에틸아민 (106.7 g, 1.05 mol)을 첨가하였다. 생성된 열에 의해 온도가 20℃로 증가하였다. 혼합물을 이 온도에서 15분 동안 교반하고 트리에틸아민 염산염을 여과 제거하고 THF로 세척하였다. 여액을 농축하여 THF를 제거하고, (1-시아노메틸-시클로헥실메틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (4) (50.4 g, 0.2 mol)을 첨가하고 혼합물을 75℃에서 15시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후,반응 혼합물을 물 (1 L)로 희석하고 EtOAc로 3회 추출하였다. EtOAc 추출물을 포화 KH2PO4로 1회, 포화 NaHCO3로 1회, 염수로 2회 세척하고 Na2SO4로 건조시켰다. 증발시켜 검같은 고체를 얻고 이를 Et2O 중에서 분쇄하여 백색 결정 25.2 g (44%)를 얻었다. 융점: 125 내지 127℃.
BOC-가바펜틴 아미드옥심 카르바메이트 (6)
DMF (200 ml) 중 [1-(N-히드록시카르밤이미도일메틸)-시클로헥실메틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (25.1 g, 0.088 mol) 및 피리딘 (7.82 g, 0.099 mol)의 용액을 빙수에서 냉각시키면서 이소부티르알데히드 (12.32 g, 0.09 mol)를 적가하였다. 15분 후, 조를 제거하고 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 물로 희석하고 EtOAc로 3회 추출하였다. 추출물을 물로 1회, 염수로 2회 세척하고 Na2SO4로 건조시켰다. 증발시켜 오일 34 g (100%)를 얻고 이를 추가의 정제없이 사용하였다.
MS(APCI) m/z 386 (M+10
[1-(5-옥소-4,5-디히드로[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸)-시클로헥실메틸]-카르밤산 tert-부틸 (7)
BOC-가바펜틴 아미드옥심 카르바메이트 (33.88 g, 0.088 mol)을 크실렌 (250 ml)로 취하고 2.5시간 동안 환류하에 가열하였다. 크실렌을 증발 제거하고 잔류물을 Et2O로 취하고 1N NaOH 75 ml로 3회 추출하였다. 알칼리성 추출물을 포화 KH2PO4로 산성화하고 Et2O로 3회 추출하였다. Et2O 추출물을 포화 KH2PO4로 1회, 염수로 2회 세척하고 Na2SO4로 건조시켰다. 증발시켜 크림색 고체 17.9 g (65%)를 얻었다. 융점: 140 내지 143℃.
3-(1-아미노메틸-시클로헥실메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온; 염산염 (8)
디옥산 (200 ml) 중 4 M HCl 중 BOC-가바펜틴 아미드옥심 옥사디아졸론 (17.7 g, 0.0568 mol)의 용액을 1.5시간 동안 정치하였다. 부피의 절반으로 농축시킨 후, Et2O를 첨가하여 침전물을 얻고 이를 여과 제거하고 MeOH에서 재결정하여 백색 결정 (12.98 g, 92.7%)를 얻었다. 융점: 209 내지 212℃.
<실시예 5>
[1-(5-티옥소-4,5-디히드로-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸)-시클로헥실메틸]카르밤산 tert-부틸 에스테르 (9)
MeCN (150 ml) 중 [1-(N-히드록시카르밤이미도일메틸)-시클로헥실메틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (4.85 g, 0.017 mol), 90% 1,1'-티오카르보닐디이미다졸 (3.96 g, 0.02 mol) 및 DBU (10.39 g, 0.068 mol)의 혼합물을 실온에서 19시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고 포화 KH2PO4에 현탁시키고 EtOAc로 3회 추출하였다. EtOAc 추출물을 포화 KH2PO4로 2회, 염수로 2회 세척하고 Na2SO4로 건조시켰다. 증발시킨 후, EtOAc/헥산 3:1로 용출하는 실리카 겔로 여과하고 증발시켜 고체를 얻고, 이를 Et2O/헥산에서 재결정하여 옅은 분홍색 고체 2.6 g (47%)를 얻었다. 융점: 160 내지 161℃.
3-(1-아미노메틸-시클로헥실메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-티온; 염산염 (10)
[1-(5-티옥소-4,5-디히드로-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸)-시클로헥실메틸]카르밤산 tert-부틸 에스테르 (9) (2.5 g, 0.0076 mol)을 1,4-디옥산 (75 ml) 중 4 M HCl로 취하고 실온에서 교반하였다. 형성된 침전물을 여과 제거하고 MeOH-Et2O에서재결정하여 백색 고체 1.31 g (66%)를 얻었다. 융점: 210 내지 212℃.
<실시예 6>
시약:
(i) 트리메틸실릴아지드, 산화 이부틸주석, 톨루엔;
(ii) 니켈 촉매, 메탄올.
9-(1H-테트라졸-5-일메틸)-비시클로[3.3.1]노난-9-카르보니트릴 (2)의 합성
톨루엔 (10 ml) 중 비스 니트릴 (WO9733859 참조, 1.2 g, 6.38 mmol)의 용액에 트리메틸실릴아지드 (1.48 g, 12.87 mmol)을 첨가한 후 산화 이부틸주석 (0.16 g, 0.64 mmol)을 첨가했다. 95℃로 3일 동안 가열한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 1N HCl 및 물로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시키고 증발 건조시켰다. 결정화하여 목적하는 화합물 (0.3 g, 20%)을 얻었다. 융점: 189 내지191℃.
C-[9-(1H-테트라졸-5-일메틸)-비시클로[3.3.1]논-9-일]-메틸아민 염산염 (3)의 합성
메탄올 (100 ml) 중 단계 1에서 얻은 테트라졸 (0.60 g, 2.59 mmol)을 메탄올 중 니켈 촉매의 세척 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 수소 40 psi 하에 하룻밤동안 진탕한 후 여과하여 촉매를 제거하고 증발 건조시켰다. 잔류물을 메탄올에 용해시키고 에테르성 염화 수소를 첨가하였다. 에테르를 첨가하고 여과하여 목적하는 생성물 (0.19 g, 22%)를 얻었다. 융점: 232 내지 236℃.
<실시예 7>
시약:
(i) 에틸시아노아세테이트, NaH, THF;
(ii) KCN, EtOH, 물, 환류;
(iii) 트리메틸실릴아지드, 산화 이부틸주석, 톨루엔;
(iv) 니켈 촉매, 메탄올
2-(1H-테트라졸-5-일메틸)-아다만탄-2-카르보니트릴 (4)의 합성
실시예 4의 9-(1H-테트라졸-5-일메틸)-비시클로[3.3.1]노난-9-카르보니트릴과 동일한 방법으로 제조하였다.
C-[2-(1H-테트라졸-5-일메틸)-아다만탄-2-일]-메틸아민 염산염 (5)의 합성
동일한 방법으로 제조된 단계 3에서 얻은 니트릴 (0.47 g, 1.9 mmol)을 니켈 촉매 (스페튤라 1스푼, 세척됨)와 함께 수소 50 psi하에 하룻밤동안 진탕하였다. 키젤구르를 통해 여과하고 증발시킨 후 메탄올 및 에테르성 염화 수소로 처리하고 메탄올 및 아세토니트릴에서 결정화하여 목적하는 화합물 (25 mg, 5%)을 얻었다. 융점: 250 내지 252℃.
<실시예 8>
시약:
(i) 에틸 시아노아세테이트, 암모늄 아세테이트, 아세트산, 톨루엔;
(ii) 시안산 칼륨, 에탄올 수용액;
(iii) 트리메틸실릴아지드, 산화 이부틸주석, 톨루엔;
(iv) 니켈 촉매, 메탄올.
(트랜스)시아노-(3,4-디메틸-시클로펜틸리덴)-아세트산 에틸 에테르 (2)의 합성
트랜스-3,4-디메틸-시클로펜타논 (2.91 g, 25.94 mmol), 에틸 시아노아세테이트 (2.93 g, 25.93 mmol), 암모늄 아세테이트 (0.20 g, 2.60 mmol), 및 아세트산 (0.31 g, 5.17 mmol)을 딘-스타크(Dean-Stark) 트랩 하에 환류 톨루엔 중에서 24시간 동안 함께 가열하였다. 냉각한 후 키젤구르로 여과하고 증발시켜 회백색 고체로 목적하는 생성물 (5.0 g, 93%)를 얻었다.
(트랜스)1-시아노메틸-3,4-디메틸-시클로펜탄카르보니트릴 (3)의 합성
단계 1의 생성물 (5.0 g, 24.1 mmol)을 시안산 칼륨 (1.57 g, 24.2 mmol)과 함께 에탄올/10% 물 (50 ml) 중에서 하룻밤동안 환류하였다. 증발 건조시키고 에틸 아세테이트/헵탄 1:1로 용출하는 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일로 목적하는 생성물 2.9 g (74%)를 얻었다. TLC Rf: 0.45 에틸 아세테이트/헵탄 1:1.
(트랜스)3,4-디메틸-1-(1H-테트라졸-5-일메틸)-시클로펜탄카르보니트릴 (4)의 합성
단계 2의 비스-니트릴 (1.62 g, 10 mmol)을 톨루엔 (50 ml) 중 트리메틸실릴 아지드 (2.84 g, 24.7 mmol) 및 산화 이부틸주석 (0.24 g, 0.96 mmol)과 함께 100℃로 하룻밤동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 희석한 염산 및 물로 세척하였다. 용액을 황산 마그네슘으로 건조시키고 증발 건조시켰다. 에틸 아세테이트로 용출하는 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일로 목적하는 생성물 0.94 g (46%)을 얻었다.
(트랜스)C-[3,4-디메틸-1-(1H-테트라졸-5-일메틸)-시클로펜틸]-메틸아민 염산염 (5)의 합성
단계 3에서 얻은 테트라졸 (0.90 g, 0.44 mmol) 및 니켈 촉매 (스페튤라 1스푼, 세척됨)을 메탄올 (200 ml) 중에서 하룻밤동안 진탕하였다. 혼합물을 키젤구르로 여과하고 증발 건조시켰다. 잔류물을 메탄올 및 에테르성 염화 수소로 처리한 후, 디-tert-부틸 디카르보네이트 (0.80 g, 3.67 mmol) 및 중탄산 나트륨 (0.80 g, 9.52 mmol)와 함께 디옥산 수용액 (1:1, 20 ml) 중에서 하룻밤동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 수성상을 분리하고, 산성화하고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 추출물을 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과하고 증발시켜 무색 오일을 얻었다. 이 오일을 디옥산 (5 ml) 중 4 M 염화 수소와 하룻밤동안교반한 후, 증발 건조시켜 목적하는 생성물 0.24 g (76%)를 얻었다.
R1및 R2가 상기 정의한 바와 같은 화학식 4의 화합물을 하기 방법에 따라 제조할 수 있다.
<일반적인 합성 반응>
방법 1 (반응식 9)
a) LiAlH4;
b) 피리디늄 디크로메이트;
c) 트리에틸포스포노아세테이트, NaH;
d) 니트로메탄 DBU;
e) i. H2Pd/C; ii. HCl; iii. 이온 교환 크로마토그래피.
방법 2 (반응식 10)
X = OEt 또는 키랄 옥사졸리딘 보조제.
a) 트리에틸포스포노아세테이트, NaH;
b) i. NaOH; ii. 피발로일 클로라이드, Et3N, XH;
c) R1MgBr, CuBr2DMS;
d) NaHMDS, BrCH2CO2tBu;
e) R = tBu, i. LiOH, H2O2; ii. BH3; iii. TsCl, Et3N; iv. NaN3, DMSO;
f) R = Et, i. LiOH, H2O2; ii. BH3; iii. PTSA, THF; iv. HBr EtOH; v. NaN3DMSO;
g) i. H2Pd/C; ii. HCl; iii. 이온 교환 크로마토그래피.
<구체적인 실시예>
<실시예 9: 3-아미노메틸-5-메틸헵탄산의 합성>
a) PDC, CH2Cl2;
b) NaH, 트리에틸포스포노아세테이트;
c) DBU, CH3NO2;
d) H2, 10% Pd/C;
e) 6N HCl, 환류, 이온 교환 수지 (다우엑스(Dowex) 50WX8, 강산성)
3-메틸-1-펜탄알 11
디클로로메탄 500 ml 중 피리디늄 디크로메이트 (112.17 g, 298.1 mmol)의 교반 현탁액에 3-메틸-1-펜탄올 10 (15 g, 146.79 mmol)을 첨가했다. 2.5시간 동안 교반한 후, 에테르 400 ml를 첨가하고 추가로 5분 동안 교반하였다. 혼합물로부터의 여액을 소량의 부피로 농축하고 플로리실 (Florisil)의 칼럼에 공급했다. 화합물을 석유 에테르로 용출하고, 추가로 석유 에테르 중 에테르 10%로 용출하는 실리카 겔 칼럼상에서 크로마토그래피하여 11 (6.5 g, 44%)을 얻었다.
에틸 5-메틸-2-헵테노에이트 12
수소화 나트륨 (60% 분산액, 2.4 g, 65 mmol)을 헥산으로 세척하고 디메톡시에탄 60 ml에 현탁하였다. 빙수조로 냉각시키면서 트리에틸 포스포노아세테이트를 서서히 약 5분 동안 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 15분 동안 교반하고 메톡시에탄 20 ml 중 3-메틸-1-펜탄알 11 (6.5 g, 65 mmol)의 용액을 첨가하였다. 하룻밤동안 환류한 후, 농축시키고 물 및 헥산을 첨가하고 유기상을 분리하고 수성상을 폐기하였다. 용액을 염수로 2회 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를증발시켜 12 (6.75 g, 61%)를 얻었다.
에틸 5-메틸-3-니트로메틸헵타노에이트 13
아세토니트릴 80 ml 중 에틸 5-메틸-2-헵타노에이트 12 (6.75 g, 39.70 mmol), DBU (6.0 g, 39.7 mmol), 니트로메탄 (21.97 g, 359.9 mmol)을 질소 분위기하에 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 혼합물을 오일로 농축하였다. 에테르 중 오일의 용액을 1N HCl 및 염수로 세척하고 건조시켰다. 증발시켜 투명한 오일을 얻고 이를 에테르/석유 에테르 5%:10%를 사용하여 용출하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 13 (3.6 g, 42%)를 얻었다.
3-아미노메틸-5-메틸헵탄산 (실시예 9)
에틸 5-메틸-3-니트로메틸헵타노에이트 13 (3.6 g)을 20% Pd/C의 존재하에 에탄올 중에서 수소화하고 증발시켜 14를 얻었다. 6N 염산 30 ml를 첨가하고 하룻밤동안 환류하였다. 용매를 감압하에 증발시키고 잔류물을 톨루엔과 공비화하였다. HPLC급 물을 사용하여 중성 pH로 세척한 다우엑스 50WX 8-100 이온 교환 수지에 잔류물의 수용액을 공급하였다. 용출액이 중성 pH가 될 때까지 칼럼을 물로 용출시킨 후, 0.5 N NH4OH 용액으로 용출하여 3-아미노메틸-5-메틸헵탄산을 함유하는분획을 얻었다. 분획을 합하고 추가로 C18칼럼상에서 크로마토그래피하였다. 화합물을 메탄올 중에서 40% 물로 용출하고 메탄올-에테르에서 결정화하여 실시예 9 630 mg을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD) δ2.83 (m,1H), 2.75 (m,1H), 2.15 (m,1H), 1.95 (1H,bs), 1.38 (1H,m), 1.3-1.15 (m,2H), 1.14-0.95 (m,2H), 0.80 (m,2CH3).
MS로 (M+1) 174에서 분자 이온을 발견하고, 156, 139 및 102에서 다른 이온을 발견함.
C9H9NO2의 분석:
이론값:C, 62.39; H, 11.05; N: 8.08.
실측값:C, 62.00; H, 10.83; N: 7.98.
유사한 방법으로 하기예를 제조할 수 있다.
3-아미노메틸-5-메틸-헵탄산;
3-아미노메틸-5-메틸-옥탄산;
3-아미노메틸-5-메틸-노난산;
3-아미노메틸-5-메틸-데칸산;
3-아미노메틸-5-메틸-운데칸산;
3-아미노메틸-5-메틸-도데칸산;
3-아미노메틸-5-메틸-트리데칸산;
3-아미노메틸-5-시클로프로필-헥산산;
3-아미노메틸-5-시클로부틸-헥산산;
3-아미노메틸-5-시클로펜틸-헥산산;
3-아미노메틸-5-시클로헥실-헥산산;
3-아미노메틸-5-트리플루오로메틸-헥산산;
3-아미노메틸-5-페닐-헥산산;
3-아미노메틸-5-(2-클로로페닐)-헥산산;
3-아미노메틸-5-(3-클로로페닐)-헥산산;
3-아미노메틸-5-(4-클로로페닐)-헥산산;
3-아미노메틸-5-(2-메톡시페닐)-헥산산;
3-아미노메틸-5-(3-메톡시페닐)-헥산산;
3-아미노메틸-5-(4-메톡시페닐)-헥산산; 및
3-아미노메틸-5-(페닐메틸)-헥산산.
<실시예 10: (3R,4S)3-아미노메틸-4,5-디메틸-헥산산의 합성>
시약 및 조건:
a) (R)-(-)-4-페닐-2-옥사졸리디논, (CH3)3CCOCl, Et3N, LiCl, THF, - 20 내지 23℃;
b) MeMgCl, CuBrSMe2, THF, -35℃;
c) NaHMDS, BrCH2CO2tBu, THF, -78℃ 내지 -40℃;
d) LiOH, H2O2, THF, H2O, 25℃;
e) BH3SMe2, THF, 0 내지 25℃;
f) pTsCl, 피리딘, 25℃;
g) NaN3, DMSO, 60℃;
h) 라니 니켈, MeOH, H2;
i) 3M HCl, 환류, 이온 교환 수지 (다우엑스 50WX8, 강산성).
[R-(E)]3-(4-메틸-펜트-2-에노일)-4-페닐-옥사졸리딘-2-온 16
트리메틸아세틸 클로라이드 (7.8 g, 0.065 mol)을 -20℃에서 THF (200 ml) 중 산 14 (6.9 g, 0.06 mol) 및 트리에틸아민 (18 g, 0.187 mol)에 첨가하였다. 1시간 후, 염화 리튬 (12.35 g, 0.55 mol) 및 (R)-(-)-4-페닐-2-옥사졸리디논 (8.15 g, 0.05 mol)을 첨가하고 탁한 현탁액을 실온으로 가온했다. 20시간 후, 현탁액을 여과하고 여액을 농축시켰다. 생성된 고체를 헥산/에틸 아세테이트 (5:1)에서 재결정하여 백색 고체로 옥사졸리디논 16 (8.83 g, 68%)를 얻었다.
(3R, 3R * )3-(3,4-디메틸-펜타노일)-4-페닐-옥사졸리딘-2-온 17
THF (45 ml) 중 브롬화 구리(I)-디메틸 술피드 착물에 -20℃에서 메틸마그네슘 클로라이드 (THF 중 3 M 용액)을 첨가하였다. 20분 후, THF (20 ml) 중 옥사졸리디논 16 (3.69 g, 0.014 mol)을 10분에 걸쳐 적가하였다. 2.5시간 후, 염화 암모늄 포화 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 2개의 층을 분리하고 수성상을 에테르로 추출하였다. 합한 유기상을 1 M 염산으로 세척한 후 5% 수산화 암모늄으로 세척하였다. 유기상을 건조 (MgSO4) 및 농축시켜 백색 고체로 옥사졸리디논 17 (3.39 g, 88%)를 얻었다.
[3R-(3R * (R * ),4S * ]-4,5-디메틸-3-(2-옥소-4-페닐-옥사졸리딘-3-카르보닐)-헥산산 tert-부틸 에스테르 18
소듐 비스(트리메틸실릴)아미드 (14.4 ml, THF 중 1 M 용액 0.014 mol)을THF (35 ml) 중 옥사졸리디논 17 (3.37 g, 0.012 mol)의 용액에 -78℃에서 첨가하였다. 35분 후, tert-부틸 브로모아세테이트 (3.5 g, 0.018 mol)을 첨가하고 용액을 즉시 -40℃로 가온하였다. 3시간 후, 염화 암모늄 포화 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 2개의 층을 분리하고 수성상을 에테르로 추출하였다. 합한 유기상을 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (9:1 내지 5:1 헥산/에틸 아세테이트 구배)하여 백색 고체로 에스테르 18 (3.81 g, 82%)를 얻었다.
(3R,4S)-2-(1,2-디메틸-프로필)-숙신산 4-tert-부틸 에스테르 19
THF (54 ml)/물 (15 ml) 중 옥사졸리디논 18 (3.62 g, 9.3 mmol)에 수산화 리튬 (0.8 M 수용액 20 ml, 0.016 mol)/H2O2(30% 수용액 5.76 ml)의 예비혼합 용액을 첨가하였다. 7시간 후, 용액을 물로 희석하고 중아황산나트륨 (~10 g)를 첨가하였다. 추가로 0.5시간 동안 교반한 후, 2개의 층을 분리하고 수성상을 에테르로 추출하였다. 이어서, 수성상을 1 M 염산으로 산성화 (pH 2)하고 에테르로 추출하였다. 합한 유기상을 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (5:1헥산/에틸 아세테이트)하여 무색 오일로 산 19 (2.1 g, 95%)를 얻었다.
(3R,4S)-3-히드록시메틸-4,5-디메틸-헥산산 tert-부틸 에스테르 20
보란-메틸 술피드 착물 (16 ml, THF 중 2 M 용액 0.032 mol)을 0℃에서 THF (20 ml) 중 산 19 (1.96 g, 8 mmol)의 교반된 용액에 참가하였다. 20시간 후, 비등이 중지될 때까지 메탄올을 첨가하고 용액을 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (5:1 헥산/에틸 아세테이트 구배)하여 무색 오일로 알콜 20 (1.29 g, 70%)을 얻었다.
(3R,4S)-4,5-디메틸-3-(톨루엔-4-술포닐옥시메틸)-헥산산 tert-부틸 에스테르 21
p-톨루엔술포닐 클로라이드 (847 mg, 4.4 mmol)을 0℃에서 CH2Cl2(20 ml) 중 알콜 6 (850 mg, 3.7 mmol), DMAP (10 mg, 0.08 mmol) 및 트리에틸아민 (1.23 ml, 8.88 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고 용액을 실온으로 가온하였다. 15시간 후, 용액을 1 N 염산으로 세척한 후 염수로 세척하였다. 합한 유기상을 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (100 내지 92% 헥산/에틸 아세테이트 구배)하여 진한 검으로 토실레이트 7 (1.22 g, 86%)을 얻었다.
(3R,4S)-3-아지도메틸-4,5-디메틸-헥산산 tert-부틸 에스테르 22
DMSO (15 ml) 중 토실레이트 21 (1.19 g, 3.1 mmol) 및 소듐 아지드 (402 mg, 6.2 mmol)의 용액을 60℃에서 2.5시간 동안 가온하였다. 물 (100 ml)를 첨가하고 용액을 에테르로 추출하였다. 합한 유기상을 건조 (MgSO4) 및 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (9:1 헥산/에틸 아세테이트)하여 무색 오일로 아지드 22 (628 mg, 80%)을 얻었다.
(3R,4S)-3-아미노메틸-4,5-디메틸-헥산산 tert-부틸 에스테르 23 및 [4R-[4R*(S*)]]-4-(1,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-온 24
메탄올 (50 ml) 중 아지드 8 (640 mg, 2.5 mmol) 및 라니 니켈 (1 g)을 수소 분위기하에 4시간 동안 진탕하였다. 용액을 여과하고 여액을 농축시켜 아민 23과 락탐 24의 혼합물을 얻고, 이를 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
(3R,4S)-3-아미노메틸-4,5-디메틸-헥산산 (실시예 10)
3 M 염산 중 아민 23과 락탐 24 (500 mg)의 용액을 9시간 동안 환류 가열한 후, 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 용액을 농축시킨 후, 생성된 고체를 이온 교환 크로마토그래피 (다우엑스 50WX8, 강산성)을 사용하여 정제하고, 옥살산 염을 형성한 후 이온 교환 크로마토그래피 (다우엑스 50WX8, 강산성)로 추가로 정제하여 백색 고체로 예 10 (343 mg)을 얻었다.
유사한 방법으로 하기 예를 제조할 수 있다.
3-아미노메틸-4,5-디메틸-헥산산;
(3R,4S)-3-아미노메틸-4,5-디메틸-헥산산 MP;
(3S,4S)-3-아미노메틸-4,5-디메틸-헥산산;
(3R,4R)-3-아미노메틸-4,5-디메틸-헥산산 MP;
3-아미노메틸-4-이소프로필-헥산산;
3-아미노메틸-4-이소프로필-헵탄산;
3-아미노메틸-4-이소프로필-옥탄산;
3-아미노메틸-4-이소프로필-노난산;
3-아미노메틸-4-이소프로필-데칸산; 및
3-아미노메틸-4-페닐-5-메틸-헥산산.
방법 3 (반응식 11)
구조 30의 화합물은 구조 29의 화합물을 염산 등과 같은 산 수용액으로 실온과 환류 온도 사이의 온도에서 처리함으로써 제조될 수 있다. 별법으로, 구조 30의 화합물은 구조 32의 화합물을 CH2Cl2또는 EtOAc 등과 같은 용매 중 트리플루오로아세트산으로 처리함으로써 제조될 수 있다. 화합물 32는 구조 29의 화합물을 THF 등과 같은 용매 중 디-tert-부틸 디카르보네이트로 처리함으로써 제조할 수 있는 화합물 31과 같은 Boc로 보호된 락탐의 염기 매개 가수분해에 의해 제조될 수있다. 예를 들어, Boc-락탐 31을 수산화 나트륨 수용액으로 처리하는 것은 산 32를 발생시킬 수 있다.
구조 29의 화합물은 구조 28 (n = 0)의 화합물을 암모니아 중 나트륨 또는 리튬 금속으로 처리함으로써 제조될 수 있다. 바람직하게는, 반응이 암모니아 중 나트륨 금속으로 수행된다. 별법으로, 구조 29의 화합물은 구조 28의 화합물을 아세토니트릴과 물의 혼합물 중 세릭 암모늄 니트레이트로 처리함으로써 제조될 수 있다. 질소로부터 치환된 알콕시 벤질기를 제거하는, 문헌에 공지된 다른 방법이 그린 (Green)의 문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, 2 ed, 1991]에 기재되어 있고, 이 방법이 이용될 수 있다.
구조 28의 화합물은 구조 27의 화합물 (LG는 할로겐화물 또는 알킬 술포네이트와 같은 적합한 이탈기이고, 요오드화물을 사용하는 것이 바람직함)을 공지된 탄소-탄소 결합 형성 반응에 의해 제조될 수 있다. 문헌 [Comprehensive Organic Synthesis, volume 3:413]에 요약된 바와 같이 다양한 금속염의 존재하에 유기 할로겐화물 또는 유기알킬 술포네이트를 유기 금속 시약과 커플링시키기 위한 여러 방법이 문헌상에 존재하며 이러한 방법이 이용될 수 있다. 예를 들면, 구조 28의 화합물은 구조 27의 화합물 (LG는 요오드화물임)을 테트라히드로푸란 등과 같은 용매 중 마그네슘 금속, 요오드 및 브롬화 구리 디메틸술피드의 존재하에 적합한 2급 할로겐화물 (염화물 또는 요오드화물)로 처리함으로써 제조될 수 있다. 별법으로 엘 마리니 (El Maerini)의 문헌 [Synthesis, 1992:1104]에 따른 방법이 사용될 수 있다. 따라서, 구조 28의 화합물은 구조 27의 화합물 (LG는 요오드화물임)을 테트라히드로푸란 등과 같은 용매 중 마그네슘, 요오드 및 리튬 테트라클로로큐프레이트의 존재하에 요오드화물과 같은 적합한 메틸로 치환된 2급 할로겐화물로 처리함으로써 제조될 수 있다.
구조 27의 화합물은 적합한 친핵성기로 친핵성 치환되는 적합한 이탈기를 포함한다. 이러한 이탈기의 예로는 염화물, 브롬화물 또는 요오드화물과 같은 할로겐화물, 메실레이트, 토실레이트, 트리플레이트, 노실레이트 등과 같은 술폰산 에스테르가 포함된다. 구조 27의 화합물 (LG = 요오드화물)는 구조 26의 화합물을 톨루엔 등과 같은 용매 중 요오드, 트리페닐포스핀 및 이미다졸로 처리함으로써 제조될 수 있다.
구조 26의 화합물은 구조 25의 화합물을 테트라히드로푸란 또는 DME 등과 같은 용매 중 수소화붕소나트륨과 같은 금속 보로하이드라이드로 처리함으로써 제조될 수 있다.
화합물 25는 조레틱 (Zoretic) 등의 문헌 [J. Org. Chem., 1980:810-814] 또는 닐센 (Nielsen) 등의 문헌 [J. Med. Chem., 1990;33:71-77]의 방법과 유사한 방법으로 적합한 벤질아민, 예를 들면 벤질아민, 4-메톡시벤질아민 또는 2,4-디메톡시벤질아민을 사용하여 제조될 수 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다.
별법으로, 구조 26의 화합물은 나트륨 금속 및 암모니아로 처리되어 4-히드록시메틸-피롤리디논을 얻을 수 있고, 이는 요오드화되어 4-요오도메틸-피롤리디논을 얻을 수 있다. 4-요오도메틸-피롤리디논은 하기와 같은 락탐 질소의 보호가 배제되는 상기 방법에 따라서 유기금속 시약과 커플링될 수 있다.
상기 방법과 유사하게, 구조 33의 락탐 (닐센 등의 문헌 [J. Med. Chem., 1990;33:71-77] 참조 (일반 제법))이 사용되며 최종 아미노산의 C3에서의 입체화학이 고정될 수 있다.
이러한 방법으로 제조될 수 있는 화합물에는 하기의 화합물이 포함될 수 있다:
3-아미노메틸-5-메틸-6-페닐-헥산산;
3-아미노메틸-6-(4-클로로-페닐)-5-메틸-헥산산;
3-아미노메틸-6-(3-클로로-페닐)-5-메틸-헥산산;
3-아미노메틸-6-(2-클로로-페닐)-5-메틸-헥산산;
3-아미노메틸-6-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-헥산산;
3-아미노메틸-6-(3-플루오로-페닐)-S-메틸-헥산산;
3-아미노메틸-6-(2-플루오로-페닐)-5-메틸-헥산산;
3-아미노메틸-5-메틸-7-페닐-헵탄산;
3-아미노메틸-7-(4-클로로-페닐)-5-메틸-헵탄산;
3-아미노메틸-7-(3-클로로-페닐)-5-메틸-헵탄산;
3-아미노메틸-7-(2-클로로-페닐)-5-메틸-헵탄산;
3-아미노메틸-7-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-헵탄산;
3-아미노메틸-7-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-헵탄산;
3-아미노메틸-7-(2-플루오로-페닐)-5-메틸-헵탄산;
(3S)-3-아미노메틸-6-시클로프로필-5-메틸-헥산산;
(3S)-3-아미노메틸-6-시클로부틸-5-메틸-헥산산;
(3S)-3-아미노메틸-6-시클로펜틸-5-메틸-헥산산;
(3S)-3-아미노메틸-6-시클로헥실-5-메틸-헥산산;
(3S)-3-아미노메틸-7-시클로프로필-5-메틸-헵탄산;
(3S)-3-아미노메틸-7-시클로부틸-5-메틸-헵탄산;
(3S)-3-아미노메틸-7-시클로펜틸-5-메틸-헵탄산;
(3S)-3-아미노메틸-7-시클로헥실-5-메틸-헵탄산;
(3S)-3-아미노메틸-8-시클로프로필-5-메틸-옥탄산;
(3S)-3-아미노메틸-8-시클로부틸-5-메틸-옥탄산;
(3S)-3-아미노메틸-8-시클로펜틸-5-메틸-옥탄산;
(3S)-3-아미노메틸-8-시클로헥실-5-메틸-옥탄산;
(3S)-3-아미노메틸-5-메틸-헵탄산;
(3S)-3-아미노메틸-5-메틸-옥탄산;
(3S)-3-아미노메틸-5-메틸-노난산;
(3S)-3-아미노메틸-5-메틸-데칸산;
(3S)-3-아미노메틸-5-메틸-운데칸산;
(3S)-3-아미노메틸-5,7-디메틸-옥탄산;
(3S)-3-아미노메틸-5,8-디메틸-노난산;
(3S)-3-아미노메틸-5,9-디메틸-데칸산;
(3S)-3-아미노메틸-5,6-디메틸-헵탄산;
(3S)-3-아미노메틸-5,6,6-트리메틸-헵탄산;
(3S)-3-아미노메틸-5-시클로프로필-헥산산;
(3S)-3-아미노메틸-6-플루오로-5-메틸-헥산산;
(3S)-3-아미노메틸-7-플루오로-5-메틸-헵탄산;
(3S)-3-아미노메틸-8-플루오로-5-메틸-옥탄산,
(3S)-3-아미노메틸-7,7,7-트리플루오로-5-메틸-헵탄산;
(3S)-3-아미노메틸-8,8,8-트리플루오로-5-메틸-옥탄산;
(3S)-3-아미노메틸-5-메틸-헵트-6-엔 산;
(3S)-3-아미노메틸-5-메틸-옥트-7-엔 산;
(3S)-3-아미노메틸-5-메틸-논-8-엔 산;
(E)-(3S)-3-아미노메틸-5-메틸-옥트-6-엔 산;
(Z)-(3S)-3-아미노메틸-5-메틸-옥트-6-엔 산;
(E)-(3S)-3-아미노메틸-5-메틸-논-6-엔 산;
(Z)-(3S)-3-아미노메틸-5-메틸-논-6-엔 산;
(E)-(3S)-3-아미노메틸-5-메틸-논-7-엔 산;
(Z)-(3S)-3-아미노메틸-5-메틸-논-7-엔 산;
(E)-(3S)-3-아미노메틸-5-메틸-데크-7-엔 산;
(Z)-(3S)-3-아미노메틸-5-메틸-데크-7-엔 산;
3-아미노메틸-6-시클로프로필-5-메틸-헥산산;
3-아미노메틸-6-시클로부틸-5-메틸-헥산산;
3-아미노메틸-6-시클로펜틸-5-메틸-헥산산;
3-아미노메틸-6-시클로헥실-5-메틸-헥산산;
3-아미노메틸-7-시클로프로필-5-메틸-헵탄산;
3-아미노메틸-7-시클로부틸-5-메틸-헵탄산;
3-아미노메틸-7-시클로펜틸-5-메틸-헵탄산;
3-아미노메틸-7-시클로헥실-5-메틸-헵탄산;
3-아미노메틸-8-시클로프로필-5-메틸-옥탄산;
3-아미노메틸-8-시클로부틸-5-메틸-옥탄산;
3-아미노메틸-8-시클로펜틸-5-메틸-옥탄산;
3-아미노메틸-8-시클로헥실-5-메틸-옥탄산;
3-아미노메틸-5-메틸-헵탄산;
3-아미노메틸-5-메틸-옥탄산;
3-아미노메틸-5-메틸-노난산;
3-아미노메틸-5-메틸-데칸산;
3-아미노메틸-5-메틸-운데칸산;
3-아미노메틸-5,7-디메틸-옥탄산;
3-아미노메틸-5,8-디메틸-노난산;
3-아미노메틸-5,9-디메틸-데칸산;
3-아미노메틸-5,6-디메틸-헵탄산;
3-아미노메틸-5.6,6-트리메틸-헵탄산;
3-아미노메틸-5-시클로프로필-헥산산;
3-아미노메틸-6-플루오로-5-메틸-헥산산;
3-아미노메틸-7-플루오로-5-메틸-헵탄산;
3-아미노메틸-8-플루오로-5-메틸-옥탄산;
3-아미노메틸-7,7,7-트리플루오로-5-메틸-헵탄산;
3-아미노메틸-8,8,8-트리플루오로-5-메틸-옥탄산;
3-아미노메틸-5-메틸-헵트-6-엔 산;
3-아미노메틸-5-메틸-옥트-7-엔 산;
3-아미노메틸-5-메틸-논-8-엔 산;
(E)-3-아미노메틸-5-메틸-옥트-6-엔 산;
(Z)-3-아미노메틸-5-메틸-옥트-6-엔 산;
(E)-3-아미노메틸-5-메틸-논-6-엔 산;
(Z)-3-아미노메틸-5-메틸-논-6-엔 산;
(E)-3-아미노메틸-5-메틸-논-7-엔 산;
(Z)-3-아미노메틸-5-메틸-논-7-엔 산;
(E)-3-아미노메틸-5-메틸-데크-7-엔 산; 및
(Z)-3-아미노메틸-5-메틸-데크-7-엔 산이 포함된다.
방법 4(반응식 12)
구조 40의 화합물이 구조 39의 화합물로부터 -78℃ 내지 실온의 온도에서 메틸렌 클로라이드와 같은 용매중의 디에틸아미노술퍼 트리플루오라이드를 사용한 처리를 통해 제조될 수 있다. 알코올의 플루오르화 반응을 위한 다른 방법은 공지되어 있고, 문헌(Wilkinson, Chem. Rev. 1992; 92:505-519)에 예시된 바와 같이 활용될 수 있다. 구조 40의 화합물은 상기 방법 3에 기재된 바와 같이 필수 γ-아미노산으로 전환될 수 있다.
구조 39의 화합물이 THF 및 물과 같은 용매중의 사산화오스뮴 및 과요오드산나트륨을 사용한 처리와 에탄올과 같은 용매중의 수소화붕소나트륨을 사용하여 생성된 중간체의 환원을 통해 구조 38의 화합물로부터 제조될 수 있다.
구조 38 및 34의 화합물은 방법 3에 기재된 원리에 따라 구조 33의 화합물로부터 제조될 수 있다.
알코올 39(n=0)의 합성에 대한 또다른 과정은 테트라히드로푸란 또는 DMF 등과 같은 용매중의 수소화붕소나트륨과 같은 수소화붕소 금속을 사용하여 구조 36의 화합물을 처리하여 구조 37의 화합물을 수득하는 것을 포함하고, 이를 유사한 방식으로 플루오르화하여 구조 40의 화합물을 제조할 수 있다. 구조 36의 화합물은 실온 내지 환류 온도에서 구조 35의 화합물로부터 수성 DMSO중의 염화나트륨 또는 염화리튬을 사용한 처리를 통해 제조될 수 있다. 바람직하게는, 반응은 환류시 수성 DMSO중의 염화나트륨을 사용하여 수행된다. 구조 35의 화합물은 DMSO 또는 THF 등과 같은 용매중의 수소화나트륨과 함께 디메틸 메틸말로네이트 등과 같은 적합한 메틸 말론산 디에스테르를 사용한 처리를 통해 구조 34의 화합물로부터 제조될 수 있다. 바람직하게는, 반응은 NaH를 DMSO중의 디메틸 메틸말로네이트의 용액에 첨가한 후, DMSO중에 예비 용해된 락탐 34(여기서, LG는 바람직하게는 방법 3에 기재된 요오드화물임)를 첨가함으로써 수행된다.
화합물 39 및 37은 상기 기재된 방법에 의해 히드록실기 함유 유리 아미노산으로 전환될 수 있다.
하기 화합물이 이러한 방식으로 제조될 수 있다:
(3S)-3-아미노메틸-6-플루오로-5-메틸-헥산산;
(3S)-3-아미노메틸-6-플루오로-5-메틸-헥산산;
(3S)-3-아미노메틸-7-플루오로-5-메틸-헵탄산;
(3S)-3-아미노메틸-8-플루오로-5-메틸-옥탄산;
(3S)-3-아미노메틸-9-플루오로-5-메틸-노난산;
(3S)-3-아미노메틸-7-히드록시-5-메틸-헵탄산; 및
(3S)-3-아미노메틸-6-히드록시-5-메틸-헥산산.
방법 5(반응식 13)
구조 41의 화합물이 메틸 요오다이드 등과 같은 적합한 알킬 요오다이드(또는 알킬 술포네이트) 및 n-부틸 리튬 또는 수소화나트륨 등과 같은 염기를 DMSO 또는 THF 등과 같은 용매중에서 사용한 처리를 통해 구조 39의 화합물로부터 제조될 수 있다. 바람직하게는, 반응은 NaH를 DMSO중의 알코올 용액에 첨가한 후, 알킬 요오다이드를 첨가하고 실온 내지 환류 온도에서 반응 혼합물을 가열함으로써 수행된다. 구조 41의 화합물의 γ-아미노산으로의 전환이 상기 기재되어 있다.
또한, 구조 41의 화합물이 DMSO 또는 THF 등과 같은 용매중의 적절한 알콕시 음이온의 처리에 의해 구조 42(여기서, LG는 방법 3에 예시된 바와 같이 요오화물, 브롬화물 또는 술폰산 에스테르임)의 화합물로부터 유도될 수 있다. 구조 42의 화합물이 또한 방법 3에 기재된 바와 같이 탄소-탄소 결합 형성 과정용 기재로서 작용할 수 있다.
이러한 방식으로 제조될 수 있는 화합물에는
(3S)-3-아미노메틸-7-히드록시-5-메틸-헵탄산;
(3S)-3-아미노메틸-7-메톡시-5-메틸-헵탄산;
(3S)-3-아미노메틸-7-에톡시-5-메틸-헵탄산;
(3S)-3-아미노메틸-5-메틸-7-프로폭시-헵탄산;
(3S)-3-아미노메틸-7-플루오로메톡시-5-메틸-헵탄산;
(3S)-3-아미노메틸-7-(2-플루오로-에톡시)-5-메틸-헵탄산;
(3S)-3-아미노메틸-5-메틸-7-(3,3,3-트리플루오로-프로폭시)-헵탄산;
(3S)-3-아미노메틸-6-히드록시-5-메틸-헥산산;
(3S)-3-아미노메틸-6-메톡시-5-메틸-헥산산;
(3S)-3-아미노메틸-6-에톡시-5-메틸-헥산산;
(3S)-3-아미노메틸-5-메틸-6-프로폭시-헥산산;
(3S)-3-아미노메틸-6-플루오로메톡시-5-메틸-헥산산;
(3S)-3-아미노메틸-6-(2-플루오로-에톡시)-5-메틸-헥산산; 및
(3S)-3-아미노메틸-5-메틸-6-(3,3,3-트리플루오로-프로폭시)-헥산산이 포함된다.
방법 6(반응식 14)
구조 53의 화합물은 상기 나타낸 바와 같이 구조 45의 화합물로부터 문헌(Hoekstra 등, Organic Process Research and Development, 1997;1:26-38)에 기재된 일반적 과정에 의해 제조될 수 있다.
구조 45의 화합물은 물/황산중의 삼산화크롬 용액을 사용한 처리에 의해 구조 44의 화합물로부터 제조될 수 있다. 44에서 올레핀의 또다른 분해 방법이 문헌(Hudlicky, Oxidations in Organic Chemistry, ACS Monograph 186, ACS1990:77)에 기재된 바와 같이 활용될 수 있다.
구조 44(여기서 R2=알킬, 분지쇄 알킬, 시클로알킬, 알킬-시클로알킬)의 화합물은 방법 3에 기재된 바와 같이 당업계에 공지된 탄소-탄소 결합 형성 반응에 의해 (S)-시트로넬릴 브로마이드로부터 제조될 수 있다. 또한, (S)-시트로넬릴 브로마이드중의 할로겐화물을 알콕시 음이온으로 치환하는 것은 구조 44(여기서, R=알콕시 또는 페녹시 에테르)의 화합물( 및 화학식 1에 따른 그의 적절한 치환물)을 제공하는데 사용될 수 있다. 또한, (S)-시트로넬롤은 수소화나트륨과 같은 염기를 사용한 (S)-시트로넬롤의 처리, 및 에테르를 수득하는 적절한 알킬 할로겐화물을 사용한 생성된 알콕시드의 처리에 의해 구조 44의 화합물을 수득하는데 활용될 수 있다. 또다른 방법에서, (S)-시트로넬릴 브로마이드(또는 예를 들어 메탄술폰산 (S)-3,7-디메틸-옥트-6-에닐 에스테르를 포함하나 이에 제한되지 않는 적절한 술폰산 에스테르)는 적절한 수소화붕소 금속 또는 수소화알루미늄 화학종, 예를 들어 LAH로 환원되어 (R)-2,6-디메틸-옥트-2-엔을 제공할 수 있다.
R- 또는 S-시트로넬롤 또는 R- 또는 S-시트로넬릴 브로마이드의 합리적 선택은 최종 아미노산의 C5에서 필수 이성질체를 초래할 것이라는 것이 당업계의 숙련자에 이해될 것이다.
이러한 방식으로 제조될 수 있는 화합물은
(3S,5S)-3-아미노메틸-7-메톡시-5-메틸-헵탄산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-7-에톡시-5-메틸-헵탄산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-7-프로폭시-헵탄산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-7-이소프로폭시-5-메틸-헵탄산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-7-tert-부톡시-5-메틸-헵탄산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-7-플루오로메톡시-5-메틸-헵탄산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-7-(2-플루오로-에톡시)-5-메틸-헵탄산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-7-(3,3,3-트리플루오로-프로폭시)-헵탄산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-7-벤질옥시-5-메틸-헵탄산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-7-페녹시-헵탄산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-7-(4-클로로-페녹시)-5-메틸-헵탄산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-7-(3-클로로-페녹시)-5-메틸-헵탄산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-7-(2-클로로-페녹시)-5-메틸-헵탄산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-7-(4-플루오로-페녹시)-5-메틸-헵탄산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-7-(3-플루오로-페녹시)-5-메틸-헵탄산-
(3S,5S)-3-아미노메틸-7-(2-플루오로-페녹시)-5-메틸-헵탄산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-7-(4-메톡시-페녹시)-5-메틸-헵탄산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-7-(3-메톡시-페녹시)-5-메틸-헵탄산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-7-(2-메톡시-페녹시)-5-메틸-헵탄산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-7-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-헵탄산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-7-(3-트리플루오로메틸-페녹시)-헵탄산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-7-(2-트리플루오로메틸-페녹시)-헵탄산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-7-(4-니트로-페녹시)-헵탄산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-7-(3-니트로-페녹시)-헵탄산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-7-(2-니트로-페녹시)-헵탄산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-7-시클로프로필-5-메틸-헵탄산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-7-시클로부틸-5-메틸-헵탄산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-7-시클로펜틸-5-메틸-헵탄산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-7-시클로헥실-5-메틸-헵탄산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-8-시클로프로필-5-메틸-옥탄산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-8-시클로부틸-5-메틸-옥탄산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-8-시클로펜틸-5-메틸-옥탄산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-8-시클로헥실-5-메틸-옥탄산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-헵탄산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-옥탄산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-노난산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-데칸산;
(3S,5k)-3-아미노메틸-5-메틸-운데칸산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-5,9-디메틸-데칸산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-5,8-디메틸-노난산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-7-플루오로-5-메틸-헵탄산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-8-플루오로-5-메틸-옥탄산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-8,8,8-트리플루오로-5-메틸-옥탄산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-7-페닐-헵탄산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-7-(4-클로로-페닐)-5-메틸-헵탄산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-7-(3-클로로-페닐)-5-메틸-헵탄산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-7-(2-클로로-페닐)-5-메틸-헵탄산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-7-(4-메톡시-페닐)-5-메틸-헵탄산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-7-(3-메톡시-페닐)-5-메틸-헵탄산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-7-(2-메톡시-페닐)-5-메틸-헵탄산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-7-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-헵탄산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-7-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-헵탄산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-7-(2-플루오로-페닐)-5-메틸-헵탄산; 및
(3S,5R)-3-아미노메틸-5,10-디메틸-운데칸산을 포함한다.
방법 7(반응식 15)
구조 58의 화합물은 CH2Cl2와 같은 용매중의 보론트리플루오라이드 디에틸에테레이트 및 트리에틸실란을 사용한 처리에 의해 구조 57의 화합물로부터 제조될 수 있다. 또한, 문헌(Meyers, J. Org. Chem. 1993; 58:36-42)에 기재된 방법이 메탄올중의 3% HCl의 THF/메탄올과 같은 용매중의 소듐 시아노보로히드리드로 구조 57의 화합물을 처리하는데 활용될 수 있다.
구조 57의 화합물은 문헌(Koot, Tetrahedron Lett., 1992; 33; 7969-7972)에 따라 DMF 등과 같은 용매중의 디메틸아민을 사용한 처리에 의해 구조 56의 화합물로부터 제조될 수 있다.
구조 56의 화합물은 표준 금속교환반응 조건하에 tBuLi를 사용한 적합한 1급 할로겐화물 55(요오드화물, 브롬화물 또는 염화물)의 처리, 및 예를 들어 브롬화구리 또는 요오드화구리를 포함하나 이에 제한되지는 않은 적합한 구리염을 사용한생성된 유기금속 시약의 처리에 의해 구조 54의 화합물로부터 제조될 수 있다. 생성된 유기 구리산염이 THF 등과 같은 용매중의 락탐(키랄 락탐 54의 제조를 위해 문헌(Koot 등, J. Org. Chem. 1992;57:1059-1061) 참조)에 첨가된다. 문헌(Koot, Tetrahedron Lett., 1992; 33:7969-7972)의 과정은 이 방법을 예시하고 있다.
R- 또는 S-1급 할로겐화물 55의 합리적 선택은 최종 아미노산의 C5에서 필수 이성질체를 초래할 것이라는 것이 당업계의 숙련자에 이해될 것이다.
이러한 방식으로 제조될 수 있는 화합물은
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메톡시-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-에톡시-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-프로폭시-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-이소프로폭시-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-tert-부톡시-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-플루오로메톡시-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-(2-플루오로-에톡시)-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-(3,3,3-트리플루오로-프로폭시)-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-페녹시-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-(4-클로로-페녹시)-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-(3-클로로-페녹시)-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-(2-클로로-페녹시)-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-(4-플루오로-페녹시)-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-(3-플루오로-페녹시)-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-(2-플루오로-페녹시)-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-(4-메톡시-페녹시)-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-(3-메톡시-페녹시)-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-(2-메톡시-페녹시)-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-(4-니트로-페녹시)-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-(3-니트로-페녹시)-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-(2-니트로-페녹시)-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-6-메톡시-5-메틸-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-6-에톡시-5-메틸-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-6-프로폭시-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-6-이소프로폭시-5-메틸-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-6-tert-부톡시-5-메틸-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-6-플루오로메톡시-5-메틸-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-6-(2-플루오로-에톡시)-5-메틸-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-6-(3,3,3-트리플루오로-프로폭시)-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-6-페녹시-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-6-(4-클로로-페녹시)-5-메틸-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-6-(3-클로로-페녹시)-5-메틸-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-6-(2-클로로-페녹시)-5-메틸-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-6-(4-플루오로-페녹시)-5-메틸-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-6-(3-플루오로-페녹시)-5-메틸-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-6-(2-플루오로-페녹시)-5-메틸-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-6-(4-메톡시-페녹시)-5-메틸-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-6-(3-메톡시-페녹시)-5-메틸-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-6-(2-메톡시-페녹시)-5-메틸-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸 6-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸 6-(3-트리플루오로메틸-페녹시)-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸 6-(2-트리플루오로메틸-페녹시)-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸 6-(4-니트로-페녹시)-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸 6-(3-니트로-페녹시)-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸 6-(2-니트로-페녹시)-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-6-벤질옥시-5-메틸-헥산산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-6-시클로프로필-5-메틸-헥산산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-6-시클로부틸-5-메틸-헥산산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-6-시클로펜틸-5-메틸-헥산산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-6-시클로헥실-5-메틸-헥산산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-헵탄산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-옥탄산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-노난산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-데칸산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-운데칸산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-도데칸산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-5,7-디메틸-옥탄산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-5,8-디메틸-노난산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-5,9-디메틸-데칸산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-5,10-디메틸-운데칸산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5,6-디메틸-헵탄산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5,6,6-트리메틸-헵탄산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-시클로프로필-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-6-플루오로-5-메틸-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-7-플루오로-5-메틸-헵탄산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-8-플루오로-5-메틸-옥탄산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-7,7,7-트리플루오로-5-메틸-헵탄산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-8,8,8-트리플루오로-5-메틸-옥탄산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-6-페닐-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-6-(4-클로로-페닐)-5-메틸-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-6-(3-클로로-페닐)-5-메틸-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-6-(2-클로로-페닐)-5-메틸-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-6-(4-메톡시-페닐)-5-메틸-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-6-(3-메톡시-페닐)-5-메틸-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-6-(2-메톡시-페닐)-5-메틸-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-6-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-6-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-헥산산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-6-(2-플루오로-페닐)-5-메틸-헥산산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-7-페닐-헵탄산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-7-(4-클로로-페닐)-5-메틸-헵탄산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-7-(3-클로로-페닐)-5-메틸-헵탄산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-7-(2-클로로-페닐)-5-메틸-헵탄산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-7-(4-메톡시-페닐)-5-메틸-헵탄산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-7-(3-메톡시-페닐)-5-메틸-헵탄산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-7-(2-메톡시-페닐)-5-메틸-헵탄산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-7-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-헵탄산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-7-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-헵탄산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-7-(2-플루오로-페닐)-5-메틸-헵탄산;
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-헵트-6-엔 산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-옥트-7-엔 산;
(3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-논-8-엔 산;
(E)-(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-옥트-6-엔 산;
(Z)-(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-옥트-6-엔 산;
(Z)-(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-논-6-엔 산;
(E)-(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-논-6-엔 산;
(E)-(3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-논-7-엔 산;
(Z)-(3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-논-7-엔 산;
(Z)-(3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-데크-7-엔 산; 및
(E)-(3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-운데크-7-엔 산을 포함한다.
방법 8(반응식 16)
구조 60의 화합물은 문헌(Mitsunobu, Synthesis, 1981:1)에 기재된 조건하에 적절하게 치환된 페놀(페놀 자체를 포함함)을 사용한 처리를 통해 구조 59의 화합물로부터 제조될 수 있다.
구조 59의 화합물은 암모니아중의 나트륨 또는 리튬 금속 등을 사용한 처리에 의해 구조 39의 화합물로부터 제조될 수 있다. 바람직하게는, 반응은 암모니아중의 나트륨 금속을 사용하여 수행된다.
화합물 60의 직접 가수분해는 목적하는 아미노산을 생성하거나 Boc 보호된락탐의 가수분해를 통한 접근이 활용될 수 있다.
이러한 방식으로 제조될 수 있는 화합물은
(3S)-3-아미노메틸-5-메틸-7-페녹시-헵탄산;
(3S)-3-아미노메틸-7-(4-클로로-페녹시)-5-메틸-헵탄산;
(3S)-3-아미노메틸-7-(3-클로로-페녹시)-5-메틸-헵탄산;
(3S)-3-아미노메틸-7-(2-클로로-페녹시)-5-메틸-헵탄산;
(3S)-3-아미노메틸-7-(4-플루오로-페녹시)-5-메틸-헵탄산;
(3S)-3-아미노메틸-7-(3-플루오로-페녹시)-5-메틸-헵탄산;
(3S)-3-아미노메틸-7-(2-플루오로-페녹시)-5-메틸-헵탄산;
(3S)-3-아미노메틸-7-(4-메톡시-페녹시)-5-메틸-헵탄산;
(3S)-3-아미노메틸-7-(3-메톡시-페녹시)-5-메틸-헵탄산;
(3S)-3-아미노메틸-7-(2-메톡시-페녹시)-5-메틸-헵탄산;
(3S)-3-아미노메틸-5-메틸-7-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-헵탄산;
(3S)-3-아미노메틸-5-메틸-7-(3-트리플루오로메틸-페녹시)-헵탄산;
(3S)-3-아미노메틸-5-메틸-7-(2-트리플루오로메틸-페녹시)-헵탄산;
(3S)-3-아미노메틸-5-메틸-7-(4-니트로-페녹시)-헵탄산;
(3S)-3-아미노메틸-5-메틸-7-(3-니트로-페녹시)-헵탄산;
(3S)-3-아미노메틸-5-메틸-7-(2-니트로-페녹시)-헵탄산;
(3S)-3-아미노메틸-6-(3-클로로-페녹시)-5-메틸-헥산산;
(3S)-3-아미노메틸-6-(2-클로로-페녹시)-5-메틸-헥산산;
(3S)-3-아미노메틸-6-(4-플루오로-페녹시)-5-메틸-헥산산;
(3S)-3-아미노메틸-6-(3-플루오로-페녹시)-5-메틸-헥산산;
(3S)-3-아미노메틸-6-(2-플루오로-페녹시)-5-메틸-헥산산;
(3S)-3-아미노메틸-6-(4-메톡시-페녹시)-5-메틸-헥산산;
(3S)-3-아미노메틸-6-(3-메톡시-페녹시)-5-메틸-헥산산;
(3S)-3-아미노메틸-6-(2-메톡시-페녹시)-5-메틸-헥산산;
(3S)-3-아미노메틸-5-메틸-6-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-헥산산;
(3S)-3-아미노메틸-5-메틸-6-(3-트리플루오로메틸-페녹시)-헥산산;
(3S)-3-아미노메틸-5-메틸-6-(2-트리플루오로메틸-페녹시)-헥산산;
(3S)-3-아미노메틸-5-메틸-6-(4-니트로-페녹시)-헥산산;
(3S)-3-아미노메틸-5-메틸-6-(3-니트로-페녹시)-헥산산;
(3S)-3-아미노메틸-5-메틸-6-(2-니트로-페녹시)-헥산산;
(3S)-3-아미노메틸-5-메틸-6-페녹시-헥산산; 및
(3S)-3-아미노메틸-6-(4-클로로-페녹시)-5-메틸-헥산산을 포함한다.
방법 9: C-4 치환된 동족체의 합성(반응식 17)
구조 64의 화합물은 유기 용매, 예를 들어 메탄올중의 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 라니 니켈과 같은 촉매의 존재하에 50 psi에서 수소를 사용한 63의 처리에 의해 구조 63의 화합물로부터 제조될 수 있다. 그 후, 생성된 생성물은 실온 내지 환류 온도에서 6N HCl과 같은 수성 산으로 처리된다. 생성된 혼합물은 이온 교환 크로마토그래피에 의해 수행되어 생성물 64가 단리된다.
구조 63의 화합물은 수소화나트륨, n-부틸 리튬 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는 적절한 염기, 및 DMSO 또는 THF 등과 같은 용매중의 t-부틸브로모아세테이트 또는 벤질브로모아세테이트와 같은 알킬화제를 사용한 처리에 의해 구조 62B의 화합물로부터 제조될 수 있다. 바람직하게는, 반응은 THF중의 구조 62B의 화합물 용액을 수소화나트륨으로 처리하고 생성된 음이온을 t-부틸브로모아세테이트로 알킬화함으로써 수행된다.
구조 62B의 화합물은 50℃ 내지 환류 온도에서 수성 DMSO와 같은 용매중의 염화나트륨을 사용한 처리에 의해 구조 62A의 화합물로부터 제조될 수 있다.
구조 62A의 화합물은 구리 요오다이드, 구리 브로마이드 디메틸술피드를 포함하나 이에 제한되지는 않는 구리의 염의 존재하에 THF 또는 에테르와 같은 용매중의 알킬 리튬 시약 또는 유기마그네슘 할로겐화물과 같은 적절한 알킬금속 할로겐화물을 사용한 처리에 의해 구조 61의 화합물로부터 제조될 수 있다. 또한, 반응은 실온 또는 실온 미만에서 알킬마그네슘 클로라이드를 사용한 에테르와 같은 용매중의 니트릴의 처리에 의해 수행될 수 있다.
61과 같은 화합물은 이소부틸알데히드와 메틸시아노아세테이트 사이의 축합반응의 공지된 문헌의 과정에 따라 제조될 수 있다.
방법 10: C-4 치환(반응식 18)
이중 분지쇄의 3-치환된 GABA 동족체 72는 탄소상의 5% 팔라듐과 같은 귀금속 촉매의 존재하에 아지드 71의 수소화 반응, 및 환류시 6N HCl과 같은 강산을 사용한 생성된 락탐의 가수분해를 통해 아지드 71로부터 두 단계로 제조될 수 있다. 그 후, 최종 생성물 72는 이온 교환 크로마토그래피를 이용하여 단리될 수 있다.
화합물 71은 0℃와 같은 온도에서 에탄올과 같은 용매중의 HBr을 사용한 70과 같은 락톤의 처리, 및 생성된 브롬화물을 10 내지 80℃의 온도에서 디메틸 술폭시드와 같은 용매중의 소듐 아지드와 반응시킴으로써 두 단계로 제조될 수 있다.
락톤 70은 69와 같은 화합물을 0 내지 100℃의 온도에서 아세토니트릴과 같은 용매중의 촉매량의 삼염화루테늄의 존재하에 과요오드산나트륨과 같은 산화제로 산화하고, 생성된 화합물을 25 내지 70℃의 온도에서 메탄올중의 탄산칼륨으로 처리한 후 환류시 THF와 같은 용매중의 p-톨루엔 술폰산과 같은 산 또는 물중의 HCl와 같은 수성 산으로 주변 온도에서 처리함으로써 두 단계로 제조될 수 있다.
69와 같은 화합물은 에테르 또는 THF와 같은 용매중의 리튬 알루미늄 히드리드와 같은 히드리드 환원제를 사용한 68과 같은 화합물의 환원, 및 생성된 알코올을 트리에틸아민 또는 피리딘 등과 같은 염기의 존재하에 아세트산 무수물과 같은 아실화제와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
구조 68의 화합물은 에탄올과 같은 용매중에서 탄소상의 5% 팔라듐과 같은 귀금속 촉매의 존재하에 대략 50 psi에서 67과 같은 화합물을 수소와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 화학식 67의 화합물은 구조 66의 화합물을 브롬화수소 가스로 포화된 에탄올 용액과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 66과 같은 화합물은 65와 같은 화합물로부터 -78℃와 같은 온도에서 THF와 같은 용매중의 리튬 디이소프로필 아민과 같은 강염기로 화합물을 처리하고, 생성된 음이온을 벤질 브로마이드 또는 벤질 요오다이드와 같은 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 구조 66(R=H 또는 저급 알킬)의 화합물은 문헌(Davies, J. Org. Chem.,1999;64(23):8501-8508;Koch J. Org. Chem., 1993;58(10):2725-37; Afonso, Tetrahedron, 1993;49(20):4283-92; Bertus, Tetrahedron, Asymmetry 1999;10(7):1369-1380; Yamamoto, J. Am. Chem. Soc.,1992;114(20):7652-60)에 공지된 방법으로부터 광학 형태로 제조될 수 있다.
구체적인 실시예
<실시예 11: 3-아미노메틸-5-메틸-옥탄산의 합성>
1-벤질-4-히드록시메틸-피롤리딘-2-온 74
수소화붕소나트륨(8.0 g, 0.211 몰)을 1,2-디메톡시에탄(600 ml)중 메틸-1-벤질-5-옥소-3-피롤리딘 카르복실레이트 73(일반적인 합성 방법을 위해 문헌(Zoretic 등, J. Org. Chem., 1980;45:810-814) 참조)(32.0 g, 0.137 몰)의 용액에 첨가하고, 19시간 동안 환류시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 물 200 ml를 첨가하였다. 반응을 1M 시트르산으로 켄칭시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄으로 추추랗고, 황산마그네슘상에 건조하고, 증발하여 건조시켜 투명한 오일로서 62%의 알코올 74(17.47 g)을 얻었다.
1-벤질-4-요오도메틸-피롤리딘-2-온 75
톨루엔 210 ml중의 알코올 락탐 74(11.18 g, 0.056 몰)에, 트리페닐포스핀(20.0 g, 0.076 몰), 이미다졸(10.8 g, 0.159 몰) 및 요오드(19.0 g, 0.075 몰)을 순서대로 첨가하였다. 현탁액을 1.5시간 동안 교반한 후, 상청액을 또다른 플라스크에 부었다. 점착성 황색 잔류물을 에테르로 2회 세척하고, 용액을 모았다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카상의 크로마토그래피를 하여 1:1 아세톤/헥산으로 용출시켜 황색 오일로서 7.92 g(46 %)의 요오도락탐 75를 얻었다.
1-벤질-4-(2-메틸-펜틸)-피롤리딘-2-온 76
질소하에 무수 THF 15 ml중의 마그네슘 형성물(0.50 g, 0.021 몰)의 현탁액에, 요오드 결정 및 2-브로모펜탄(2.88 g, 0.019 몰)을 첨가하였다. 빙조에서 주기적으로 냉각되는 발열 반응후, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 8 ml의 Li2CuCl4(무수 THF 10 ml중의 LiCl 84 mg 및 CuCl2134 mg로부터 제조됨)를 0℃에서 첨가한 후, 무수 THF 15 ml중의 1-벤질-4-요오도메틸-피롤리딘-2-온을 적가하고, 생성된 현탁액을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 교반을 실온에서 1시간 동안 계속한 후, 염화암모늄의 포화 용액으로 켄칭시켰다. 물을 첨가하여 형성된 침전물을 용해시킨 후, 용액을 에테르로 추출하고, 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 진공하에 증발시키고, 잔류물을 실리카상에서 1:1 아세톤/헥산으로 용출시키는 크로마토그래피를 수행하여 1.13 g(69%)의 1-벤질-4-(2-메틸-펜틸)-피롤리딘-2-온 76을 얻었다.
4-(2-메틸-펜틸)-피롤리딘-2-온 77
드라이아이스 응축기가 장착된 250 ml의 3구 플라스크를 -78℃로 냉각시켰다. 암모니아(80 ml)를 플라스크중으로 응축시키고, THF 15 ml중의 1-벤질-4-(2-메틸-펜틸)-피롤리딘-2-온 76(1.67 g, 0.006 몰)을 첨가하였다. 짙은 푸른색이 잔존될 때까지 새롭게 절단된 나트륨 비드를 가하였다. 빙조를 제거하고, 반응물을 환류(-33℃)에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 염화암모늄으로 켄칭시키고, 과량의 암모니아를 증발시켰다. 생성된 잔류물을 물로 희석시키고, 디클로로메탄으로 추출하고, 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 용매의 증발에 이어서 1:1 아세톤/헥산으로 용출시키는 실리카상의 크로마토그래피를 수행하여 0.94 g(86%)의 4-(2-메틸-펜틸)-피롤리딘-2-온 77을 얻었다.
3-아미노메틸-5-메틸-옥탄산(실시예 11)
4-(2-메틸-펜틸)-피롤리딘-2-온 77(0.94 g, 0.007 몰)을 6 N HCl 70 ml중에 용해시키고, 20시간 동안 환류시켰다. 용액을 진공하에 증발시키고, 잔류물의 수용액을 HPLC 등급의 물로 세척된 다우엑스 50 WX 8-100(강산성) 이온 교환 수지에 적용하였다. 용출제가 일정한 pH에 있을 때까지 칼럼을 먼저 물로 용출시킨 후 5% 수산화암모늄 용액으로 용출시켰다. 수산화암모늄 분획을 증발시키고, 톨루엔으로 공비혼합물을 형성하였다. 백색 고체를 아세톤으로 세척하고, 여과하고, 진공 오븐에서 24시간 동안 건조시켜 0.61 g(59 %)의 아미노산을 얻었다.
<실시예 12: 3-아미노메틸-5,7-디메틸-옥탄산의 합성>
1-(4-메톡시-벤질)-5-옥소-피롤리딘-3-카르복실산 메틸 에스테르 79
0℃에서 메탄올(40 ml)중의 4-메톡시벤질아민(42 g, 0.306 몰)에 메탄올(13 ml)중의 디메틸 이타코네이트(48 g, 0.306 몰)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 4일 동안 교반하였다. 1N HCl을 용액에 첨가한 후 에테르를 첨가하였다. 2개의 층이 분리되었고, 수성상을 에테르로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 건조하였다(MgSO4). 건조제의 여과시, 목적하는 물질 79가 용액으로부터 침전하였고, 이를 수집하고 진공하에 건조시켰다.
4-히드록시메틸-1-(4-메톡시-벤질)-피롤리딘-2-온 80
NaBH4(15 g, 0.081 몰)을 실온에서 에탄올(600 ml)중의 에스테르 79에 조금씩 가하였다. 4.5 시간 후, 물(약 200 ml)를 조심스럽게 반응물에 첨가하고, 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 제거하고, 여액을 농축시켜 오일로서 15.33 g(81%)의 알코올 80을 얻었다. M/S, m/z(상대 강도): 235[M+H, 100%].
4-요오도메틸-1-(4-메톡시-벤질)-피롤리딘-2-온 81
PhMe중의 알코올 80(12.9 g, 0.055 몰)에 트리페닐포스핀(20 g, 0.077 몰), 이미다졸(10.8 g, 0.16 몰) 및 요오드(19 g, 0.075 몰)를 가하였다. 현탁액을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 나트륨 티오술페이트의 포화 수용액을 첨가하고, 2개의 층이 분리되었다. 수성상을 에테르로 추출하고, 합쳐진 유기상을 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 농축시켰다. 잔류물의 플래시 크로마토그래피(6:1 내지 4:1 톨루엔/아세톤)를 수행하여 오일로서 11.9 g(63 %)의 요오드화물 81을 얻었다. M/S, m/z(상대 강도): 346[M+H, 100%].
4-(2,4-디메틸-펜틸)-1-(4-메톡시-벤질)-피롤리딘-2-온 82
1-벤질-4-(2-메틸-펜틸)-피롤리딘-2-온 76의 제조와 유사한 과정을 이용하여오일로서 1.22 g(29 %)의 4-(2,4-디메틸-펜틸)-1-(4-메톡시-벤질)-피롤리딘-2-온을 얻었다. M/S, m/z(상대 강도): 304[M+H, 100%].
4-(2,4-디메틸-펜틸)-피롤리딘-2-온 83
0 ℃에서 MeCN(20 ml)중의 락탐(1.17 g, 3.86 몰)에 H2O(10 ml)중의 세륨을 함유한 질산암모늄(4.2 g, 7.7 몰)을 가하였다. 50분 후, 세륨을 함유한 질산암모늄(2.1 g, 3.86 몰)의 추가분을 첨가하고, 1시간 후, 혼합물을 실리카상으로 흡수시키고 플래시 크로마토그래피를 수행하여 오일을 얻었다. M/S, m/z(상대 강도): 183[M+H, 100%].
3-아미노메틸-5,7-디메틸-옥탄산(실시예 12)
3-아미노메틸-5-메틸-옥탄산(실시예 3)의 제조와 유사한 과정을 이용하여 고체로서 아미노산을 얻었다. M/S, m/z(상대 강도): 202[M+H, 100%].
<실시예 13: (S)-3-아미노메틸-5-메틸-옥탄산의 합성>
(S)-4-히드록시메틸-1-((S)-1-페닐-에틸)-피롤리딘-2-온 84
EtOH(600 ml)중의 에스테르 33(49 g, 0.198 몰)에 수소화붕소나트륨(22 g, 0.595 몰)을 첨가하였다. 7시간 후, 1M 시트르산을 조심스럽게 첨가하고, 거품이 정지한 후, 물을 첨가하여 반응을 완전히 켄칭시켰다. 에탄올을 감압하에 제거하고, 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 생성된 2개의 층을 분리하고, 수성상을 EtOAc로 추출하고, 모아진 유기상을 건조하고(MgSO4), 농축시켜 중유를 얻었다. M/S, m/z(상대 강도): [M+H, 100%].
(S)-4-요오도메틸-1-((S)-1-페닐-에틸)-피롤리딘-2-온 85
화합물 80의 요오드화와 유사한 과정을 이용하여 오일로서 35.2 g(56 %)의 요오드화물 85를 얻었다. C13H16I1N1O1에 대한 분석: 이론값: C 47.43; H 4.90; N 4.25. 실측값: C 47.41; H 4.83; N 4.17.
4-(2-메틸-펜틸)-1-((S)-1-페닐-에틸)-피롤리딘-2-온 86
1-벤질-4-(2-메틸-펜틸)-피롤리딘-2-온 76의 제조와 유사한 과정을 이용하여 오일로서 2.71 g(81.0 %)의 86을 얻었다. M/S, m/z(상대 강도): 274 [M+1H, 100%], 315 [M+H+CH3CN, 65%].
(S)-4-(2-메틸-펜틸)-피롤리딘-2-온 87
4-(2-메틸-펜틸)-피롤리딘-2-온 77의 제조와 유사한 과정을 이용하여 오일로서 1.14 g(72.8 %)의 87을 얻었다. M/S, m/z(상대 강도): 170 [M+1H, 10%], 211 [M+H+CH3CN, 90%].
실시예 13 (S)-3-아미노메틸-5-메틸-옥탄산
3-아미노메틸-5-메틸-옥탄산(실시예 11)의 제조와 유사한 과정을 이용하여 0.88 g(74.3 %)의 아미노산(실시예 5)을 얻었다.
<실시예 14: (S)-3-아미노메틸-7-메톡시-5-메틸-헵탄산의 합성>
(S)-4-(2-메틸-펜트-4-에닐)-1-((S)-1-페닐-에틸)-피롤리딘-2-온 88
1-벤질-4-(2-메틸-펜틸)-피롤리딘-2-온 76의 제조와 유사한 과정을 이용하여 오일로서 6 g(74 %)의 부가물 88을 얻었다. M/S, m/z(상대 강도): 272 [M+H, 100%].
(S)-4-(4-히드록시-2-메틸-부틸)-1-((S)-1-페닐-에틸)-피롤리딘-2-온 89
OsO4(t-BuOH중의 4 중량% 용액 2 ml)를 THF/H2O(3:1, 100 ml)중의 알켄 88(5.8 g, 0.021 몰)에 첨가하였다. 1시간 후, 과요오드산나트륨(11.4 g, 0.053 ml)을 첨가하였다. 2시간 후, 현탁액을 여과하고, 고체를 디클로로메탄으로 세척하였다. 여액을 농축시키고, 잔류물을 톨루엔과 공비혼합물을 형성하였다. 잔류물을 에탄올중에 용해시키고, 수소화붕소나트륨(2.5 g)을 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 1N 시트르산을 첨가하고, 혼합물을 에테르로 희석시켰다. 생성된 2개의 층을 분리하고, 수성상을 에테르로 추출하고, 모아진 유기상을 건조하고(MgSO4) 농축시켰다. 잔류물의 플래시 크로마토그래피(1:1 헥산/EtOAc)를 수행하여 4.2 g(73 %)의 오일을 얻었다. M/S, m/z(상대 강도): 276 [M+H, 100%].
(S)-4-(4-메톡시-2-메틸-부틸)-1-((S)-1-페닐-에틸)-피롤리딘-2-온 90
실온에서 DMSO(60 ml)중의 알코올 89(2 g, 7.66 몰)에 NaH(368 mg, 오일중 60%)를 첨가하였다. 30분 후, 메틸 요오다이드(1.08 g, 7.66 mmol)을 첨가하고, 용액을 실온에서 밤새 교반한 후, 반응물을 물(500 ml)로 희석하였다. 용액을 에테르로 추출하고, 모아진 유기 추출물을 건조하고(MgSO4) 농축시켰다. 잔류물의 플래시 크로마토그래피(90% 내지 50% 헥산/아세톤)를 수행하여 오일로서 1.1 g(52 %)의 생성물 90을 얻었다. M/S m/z 290 [M+H, 100%].
(S)-4-(4-메톡시-2-메틸-부틸)-피롤리딘-2-온 91
4-(2-메틸-펜틸)-피롤리딘-2-온 77의 합성과 유사한 과정을 이용하여 오일로서 락탐 91을 얻었다. M/S m/z 186 [M+H, 100%].
실시예 14 (S)-3-아미노메틸-7-메톡시-5-메틸-헵탄산
실시예 3의 합성과 유사한 과정을 수행하였다. 이온 교환 크로마토그래피로부터 단리된 생성된 아미노산을 메탄올/에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 백색 고체로서 실시예 6을 얻었다.
<실시예 15: (S)-3-아미노메틸-6-플루오로-5-메틸-헥산산의 합성>
2-메틸-2-[(S)-5-옥소-1-((S)-1-페닐-에틸)-피롤리딘-3-일메틸]-말론산 디메틸 에스테르 92
실온에서 DMSO(7 ml)중의 디메틸 메틸말로네이트(1.06 g, 7.29 mmol)에 NaH(오일중 60% 분산액 291 mg)를 첨가하였다. 거품이 정지한 후, DMSO(5 ml)중의 락탐 85(2 g, 7.29 몰)을 첨가하였다. 1시간 후, 물을 첨가하고, 수용액을 에테르로 추출하였다. 모아진 유기 추출물을 건조하고(MgSO4) 농축시켰다. 잔류물의 플래시 크로마토그래피(1:1 헥산/아세톤)를 수행하여 오일로서 생성물(1.7 g, 81%)을 얻었다. M/S m/z 348 [M+H, 100%].
2-메틸-3-[(S)-5-옥소-1-((S)-1-페닐-에틸)-피롤리딘-3-일]-프로피온산 메틸 에스테르 93
에스테르 92(483 mg, 1.4 mmol), NaCl(104 mg, 1.8 mmol), 물(105 ㎕) 및 DMSO(5 ml)를 가열하여 2시간 동안 환류시켰다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가하고, 수용액을 에테르로 추출하였다. 모아진 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4) 농축시켰다. 잔류물의 플래시 크로마토그래피(80% 내지 66% 헥산/아세톤)를 수행하여 오일로서 생성물(160 mg, 40%)을 얻었다. M/S m/z 290 [M+H, 100%].
(S)-4-(3-히드록시-2-메틸-프로필)-1-((S)-1-페닐-에틸)-피롤리딘-2-온 37
EtOH(100 ml)중의 에스테르 93(4.82 g, 0.017 몰)에 NaBH4(3.4 g, 0.10 몰)을 첨가하고, 혼합물을 가열하여 2.5시간 동안 환류시켰다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 1M 시트르산을 조심스럽게 첨가한 후 물을 첨가하였다. 용액을 첨가된 부피의 절반으로 농축시키고, 에테르로 추출하였다. 모아진 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4) 농축시켰다. 잔류물의 플래시 크로마토그래피(1:1 헥산/아세톤)를 수행하여 오일로서 생성물(2.6 g, 59%)을 얻었다. M/S m/z 262 [M+H, 100%].
(S)-4-(3-플루오로-2-메틸-프로필)-1-((S)-1-페닐-에틸)-피롤리딘-2-온 94
-78℃에서 CH2Cl2(20 ml)중의 DAST(1 g, 6.2 mmol)에 CH2Cl2(10 ml)중의 알코올 37을 첨가하였다. -78℃에서 1시간 후, 용액을 실온으로 가온하였다. 7시간 후, 용액을 조심스럽게 중탄산나트륨의 포화 수용액으로 켄칭시키고, 2개의 층이 분리되었다. 유기상을 건조시키고(MgSO4) 농축시켰다. 잔류물의 플래시 크로마토그래피(90% 내지 66% 헥산/아세톤)를 수행하여 오일로서 생성물(600 mg, 37%)을 얻었다. M/S m/z 264 [M+H, 100%].
(S)-4-(3-플루오로-2-메틸-프로필)-피롤리딘-2-온 95
4-(2-메틸-펜틸)-피롤리딘-2-온 77의 제조와 유사한 과정을 이용하여 오일로서 락탐(242 mg, 68%)을 수득하였다. M/S m/z 159 (M, 100%).
실시예 15 (S)-3-아미노메틸-6-플루오로-5-메틸-헥산산
실시예 11의 합성과 유사한 과정을 수행하였다. 이온 교환 크로마토그래피로부터 단리된 생성된 아미노산을 메탄올/에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 백색 고체로서 실시예 15를 얻었다. C8H16F1N1O2·0.02H2O에 대한 분석: 이론값: C 54.11; H 9.10; N 7.89. 실측값: C 53.75; H 9.24; N 7.72.
<실시예 16: (S)-3-아미노메틸-6-메톡시-5-메틸-헥산산의 합성>
(S)-4-(3-메톡시-2-메틸-프로필)-1-((S)-1-페닐-에틸)-피롤리딘-2-온 96
(S)-4-(4-메톡시-2-메틸-부틸)-1-((S)-1-페닐-에틸)-피롤리딘-2-온 90의 합성과 유사한 과정을 이용하여 오일로서 에테르 96(90 mg, 37%)을 얻었다. M/S m/z 276 (M+H, 100%).
(S)-4-(3-메톡시-2-메틸-프로필)-피롤리딘-2-온 97
4-(2-메틸-펜틸)-피롤리딘-2-온 77의 합성과 유사한 과정을 이용하여 오일로서 97(760 mg, 93%)을 얻었다. M/S m/z 171 (M+H, 100%).
실시예 16 (S)-3-아미노메틸-6-메톡시-5-메틸-헥산산
실시예 11의 합성과 유사한 과정을 수행하였다. 이온 교환 크로마토그래피로부터 단리된 생성된 아미노산을 메탄올/에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 백색 고체로서 실시예 16을 얻었다. C9H19N1O3에 대한 분석: 이론값: C 57.12; H 10.12; N 7.40. 실측값: C 57.04; H 10.37; N 7.30. 제2 배치가 모액으로부터 침전하였다(1H NMR에 의한 1:5 비율의 C5 이성질체). M/S m/z 190 (M+H, 100%).
<실시예 17: (3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-옥탄산 염산염의 합성>
(R)-2,6-디메틸-논-2-엔 98
0℃에서 THF(800 ml)중의 (S)-시트로넬릴 브로마이드(50 g, 0.228 몰)에 LiCl(4.3 g)을 첨가한 후, CuCl2(6.8 g)을 첨가하였다. 30분 후, 메틸마그네슘 클로라이드(THF중의 3M 용액 152 ml, Aldrich)를 첨가하고, 용액을 실온으로 가온하였다. 10시간 후, 용액을 0℃로 냉각시키고, 염화암모늄의 포화 수용액을 조심스럽게 첨가하였다. 생성된 2개의 층을 분리하고, 수성상을 에테르로 추출하였다. 모아진 유기상을 건조시키고(MgSO4) 농축시켜 오일(32.6 g, 93%)을 얻었다. 추가정제하지 않고서 사용하였다.
(R)-4-메틸-헵탄산 99
아세톤(433 ml)중의 알켄 98(20 g, 0.13 몰)에 50분에 걸쳐 H2SO4(33 ml)/H2O(146 ml)중의 CrO3(39 g, 0.39 몰) 용액을 가하였다. 6시간 후, H2SO4(22 ml)/H2O(100 ml)중의 CrO3(26 g, 0.26 몰)의 추가량을 첨가하였다. 12시간 후, 용액을 염수로 희석시키고, 용액을 에테르로 추출하였다. 모아진 유기상을 건조하고(MgSO4) 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(6:1 내지 2:1 헥산/EtOAc의 구배)를 수행하여 오일로서 12.1 g(65 %)의 생성물 99를 얻었다. M/S, m/z(상대 강도): 143 [M-H, 100%].
(4R,5S)-4-메틸-3-((R)-4-메틸-헵타노일)-5-페닐-옥사졸리딘-2-온 100
0℃에서 THF(500 ml)중의 산 99(19 g, 0.132 몰) 및 트리에틸아민(49.9 g, 0.494 몰)에 트리메틸아세틸클로라이드(20 g, 0.17 몰)를 첨가하였다. 1시간 후, LiCl(7.1 g, 0.17 몰)을 첨가한 후, 옥사졸리디논(30 g, 0.17 몰)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 16시간 후, 여액을 여과에 의해 제거하고 용액을 감압하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(7:1 헥산/EtOAc)를 수행하여 오일로서 31.5 g(79 %)의 생성물 100을 얻었다. [α]D=5.5(CHCl3중 c1). M/S, m/z(상대 강도): 304 [M+H, 100%].
(3S,5R)-5-메틸-3-((4R,5S)-4-메틸-2-옥소-5-페닐-옥사졸리딘-3-카르보닐)-옥탄산 tert-부틸 에스테르 101
-50℃에서 THF(200 ml)중의 옥사졸리디논 100(12.1 g, 0.04 몰)에 NaHMDS(THF중의 1M 용액 48 ml)를 첨가하였다. 30분 후, t-부틸브로모아세테이트(15.6 g, 0.08 몰)를 첨가하였다. 용액을 -50℃에서 4시간 동안 교반한 후, 실온으로 가온하였다. 16시간 후, 염화암모늄의 포화 수용액을 가하고, 2개의 층이 분리되었다. 수성상을 에테르로 추출하고, 모아진 유기상을 건조하고(MgSO4) 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(9:1 헥산/EtOAc)를 수행하여 백색 고체로서 12 g(72 %)의 생성물 101을 얻었다. [α]D=30.2(CHCl3중 c1).13C NMR(100 MHz; CDCl3) 176.47, 171.24, 152.72, 133.63, 128.87, 125.86, 80.85, 78.88, 55.34, 39.98, 38.77, 38.15, 37.58, 30.60, 28.23, 20.83, 20.13, 14.50, 14.28.
(S)-2-((R)-2-메틸-펜틸)-숙신산 4-tert-부틸 에스테르 102
0℃에서 H2O(73 ml) 및 THF(244 ml)중의 에스테르 101(10.8 g, 0.025 몰)에 LiOH(0.8M 용액 51.2 ml) 및 H2O2(30% 용액 14.6 ml)의 예비 혼합 용액을 첨가하였다. 4시간 후, 추가 LiOH(0.8M 용액) 12.8 ml 및 H2O2(30% 용액) 3.65 ml를 첨가하였다. 30분 후, 중아황산나트륨(7 g), 아황산나트륨(13 g) 및 물(60 ml)을 첨가한 후, 헥산(100 ml) 및 에테르(100 ml)를 첨가하였다. 2개의 층이 분리되었고, 수성층을 에테르로 추출하였다. 모아진 유기상을 농축하여 오일을 얻고, 이를 헵탄(300 ml)중에 용해시켰다. 생성된 고체를 여과 제거하고, 여액을 건조하고(MgSO4) 농축시켜 오일(6 g, 93%)을 얻고 이를 추가 정제하지 않고 사용하였다. M/S, m/z(상대 강도): 257 [M+H, 100%].
(3S,5R)-3-히드록시메틸-5-메틸-옥탄산 tert-부틸 에스테르 103
0℃에서 THF(100 ml)중의 산 102(3.68 g, 0.014 몰)에 BH3·Me2(THF중의 2M 용액 36 ml, Adrich)를 첨가하고, 이 때 용액을 실온으로 가온하였다. 15시간 후, 얼음을 조심스럽게 용액에 첨가한 후(거품을 조절하기 위해) 염수를 첨가하였다. 용액을 에테르로 추출하고, 모아진 유기상을 건조하고(MgSO4) 감압하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(4:1 헥산/EtOAc)를 수행하여 오일로서 2.0 g(59 %)의 알코올 103을 얻었다.13C NMR(100 MHz; CDCl3) 173.56, 80.85, 65.91, 39.74, 39.20, 38.90, 35.65, 29.99, 28.31, 20.18, 19.99, 14.56.
(3S,5R)-5-메틸-3-(톨루엔-4-술포닐옥시메틸)-옥탄산 tert-부틸 에스테르 104
실온에서 CH2Cl2(40 ml)중의 알코올 103(1.98 g, 8.1 mmol)에 트리에틸아민(2.4 g, 0.024 몰), DMAP(20 mg) 및 토실 클로라이드(2.3 g, 0.012 몰)를 첨가하였다. 14시간 후, 1N HCl을 첨가하고, 2개의 층이 분리되었다. 수성상을 에테르로 추출하고, 모아진 유기상을 건조하고(MgSO4) 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(95% 헥산/EtOAc)를 수행하여 오일로서 2.94 g(91 %)의 토실레이트104를 얻었다.13C NMR(100 MHz; CDCl3) 171.60, 144.92, 133.07, 130.02, 128.12, 80.80, 72.15, 39.73, 38.09, 37.89, 32.67, 29.71, 28.22, 21.83, 20.10, 19.54, 14.49.
(3S,5R)-3-아지도메틸-5-메틸-옥탄산 tert-부틸 에스테르 105
토실레이트 104(2.92 g, 7.3 mmol) 및 소듐 아지드(1.43 g, 0.02 몰)를 DMSO(30 ml)중에서 약 50℃로 가온하였다. 2시간 후, 용액을 실온으로 냉각시키고 물로 희석하였다. 용액을 에테르로 추출하고, 모아진 유기상을 건조하고(MgSO4) 농축시켜 1.54 g(79 %)의 오일을 얻었다. 플래시 크로마토그래피(95% 헥산/EtOAc)에 의해 추가 정제하여 오일을 얻었다. [α]D=-8.3(CHCl3중 c1).13C NMR(100 MHz; CDCl3) 172.01, 80.73, 54.89, 39.73, 39.46, 39.00, 33.40, 29.85, 28.30, 20.15, 19.82, 14.52.
(S)-4-((R)-2-메틸-펜틸)-피롤리딘-2-온 107 및 (3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-옥탄산 tert-부틸 에스테르 106
아지드 105를 50% Pd/C로 처리하고, 수소 분위기하에 20시간 동안 진탕하였고, 이 때 추가 5% Pd/C 200 mg을 첨가하였다. 6시간 후, 여액을 농축시켜 오일을 얻었고,1H NMR에 의해 1급 아민 106 및 락탐 107의 혼합물(1.75 g)인 것을 밝혔고, 이를 추가 정제하지 않고 사용하였다.
실시예 17 (3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-옥탄산 염산염
아민 106 및 락탐 107의 혼합물(1.74 g)을 3 N HCl(40 ml)로 처리하고, 용액을 50℃로 4시간 동안 가온한 후, 실온으로 냉각시켰다. 12시간 후, 용액을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 백색 고체로서 아미노산 605 mg을 얻었다. M/S, m/z(상대 강도): 188 [M+H, 100%]. C10H21N1O2·H1Cl1에 대한 분석: 이론값: C 53.68; H 9.91; N 6.26. 실측값: C 53.83; H 10.12; N 6.07.
<실시예 18: (3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-헵탄산의 합성>
메탄술폰산 (S)-3,7-디메틸-옥트-6-에닐 에스테르 108
0 ℃에서 CH2Cl2(800 ㎖) 중 S-(-)-시트로넬롤 (42.8 g, 0.274 mol) 및 트리에틸아민 (91 ㎖, 0.657 mol)에 CH2Cl2(200 ㎖) 중 메탄술포닐 클로라이드 (26 ㎖, 0.329 mol)을 첨가하였다. 0 ℃에서 2 시간 후, 이 용액을 1 N HCl에 이어 염수로 세척하였다. 유기상을 건조시키고 (MgSO4) 농축시켜 오일 (60.5 g, 94 %)을 얻었고, 이를 더 정제하지 않고 사용하였다.
(R)-2,6-디메틸-옥트-2-엔 109
0 ℃에서 THF (1 ℓ) 중 알켄108(60 g, 0.256 mol)에 수소화알루미늄 리튬 (3.8 g, 0.128 mol)을 첨가하였다. 7 시간 후, 3.8 g의 수소화알루미늄 리튬을 첨가하고, 용액을 실온으로 가온시켰다. 18 시간 후, 3.8 g의 수소화알루미늄 리튬을 더 첨가하였다. 21 시간이 더 지난 후, 반응물을 1 N 시트르산을 사용하여 조심스럽게 켄칭하고, 염수로 더 희석하였다. 얻어진 2개의 상을 분리하고, 유기상을 건조시키고 (MgSO4) 농축시켜 오일을 얻었고, 이를 더 정제하지 않고 사용하였다. M/S, m/z (상대 강도): 139 [M-H,100 %].
(R)-4-메틸-헥산산 110
(R)-4-메틸-헵탄산99의 합성과 유사한 공정을 사용하여 산을 오일 (9.3 g,56 %)로서 얻었다. MS, m/z (상대 강도): 129 [M-H, 100 %].
(4R,5S)-4-메틸-3-((R)-4-메틸-헥사노일)-5-페닐-옥사졸리딘-2-온 111
(4R,5S)-4-메틸-3-((R)-4-메틸-헵타노일)-5-페닐-옥사졸리딘-2-온100의 합성과 유사한 공정을 사용하여 올사졸리디논111을 오일 (35.7 g, 95 %)로서 얻었다. M/S, m/z (상대 강도): 290 [M+H, 100 %].
(3S,5R)-5-메틸-3-[1-((4R,5S)-4-메틸-2-옥소-5-페닐-옥사졸리딘-3-일)-메타노일]-헵탄산 tert-부틸 에스테르 112
(3S,5R)-5-메틸-3-((4R,5S)-4-메틸-2-옥소-5-페닐-옥사졸리딘-3-카르보닐)-옥탄산 tert-부틸 에스테르101의 제조와 유사한 공정을 사용하여112를 오일 (7.48 g, 31 %)로서 얻었다.
(S)-2-((R)-2-메틸-부틸)-숙신산 4-tert-부틸 에스테르 113
0 ℃에서 H2O (53 ㎖) 및 THF (176 ㎖) 중 에스테르112(7.26 g, 0.018 mol)에 LiOH (37 ml의 0.8 M 용액) 및 H2O2(10.57 ㎖의 30 % 용액)의 미리 혼합한 용액을 첨가하고, 이 용액을 실온으로 가온시켰다. 2 시간 후, 아황산수소나트륨 ( 7g), 아황산나트륨 (13 g) 및 물 (60 ㎖)을 첨가하고, 2개의 층을 분리하여 수성층을 에테르로 추출하였다. 합한 유기상을 오일로 농축시키고 헵탄 (200 ㎖)에 용해하였다. 얻어진 고체를 여과제거하고 여액을 건조시키고 (MgSO4) 농축시켜 오일 (4.4 g)을 얻었고, 이를 더 정제하지 않고 사용하였다.
(3S,5R)-3-히드록시메틸-5-메틸-헵탄산 tert-부틸 에스테르 114
(3S,5R)-3-히드록시메틸-5-메틸-옥탄산 에스테르103의 제조와 유사한 공정을 사용하여 알코올114를 오일 (2.68 g, 69 %)을 얻었다. MS, m/z (상대 강도): 216 [89 %], 174 [M-(CH3)3C, 100 %].
(3S,5R)-5-메틸-3-(톨루엔-4-술포닐옥시메틸)-헵탄산 tert-부틸 에스테르 115
0 ℃에서 CH2Cl2(140 ㎖) 중 알코올114(2.53 g, 0.011 mmol)에 피리딘 (2.6 g, 0.033 mol), DMAT (100 mg) 및 토실 클로라이드 (3.15 g, O.016 mol)을 첨가하고, 용액을 3.5 시간 동안 실온으로 가온시킨 후 DMAP 및 TsCl (3.15 g)을 더 첨가하였다. 14 시간 후, 1 N HCl을 첨가하고 2개의 층을 분리하였다. 유기상을 염수로 세척하거나 건조시키고 (MgSO4) 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (95 % 내지 86 %의 헥산/EtOAc)로 토실레이트115를 오일 (1.53 g, 36 %)로서 얻었다.
(3S,5R)-3-아지도메틸-5-메틸-헵탄산 tert-부틸 에스테르 116
(3S,5R)-3-아지도메틸-5-메틸-옥탄산 tert-부틸 에스테르105의 제조와 유사한 공정을 사용하여 오일 (0.956 g, 97 %)를 얻었다. M/S, m/z (상대 강도): 228 [M-N2, 80 %].
(S)-4-((R)-2-메틸-부틸)-피롤리딘-2-온 118 및 (3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-헵탄산 tert-부틸 에스테르 117
THF (20 ㎖) 중 아지드116(689 mg)을 20 % Pd/C (90 mg)로 처리하고 수소 분위기하에서 36 시간 동안 진탕시켰다. 여과에 의해 촉매를 제거하고 얻어진 오일을 더 정제하지 않고 사용하였다.
실시예 18 (3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-헵탄산
아민117과 락탐118의 혼합물을 6N HCl로 처리하고 용액을 50 ℃에서 17 시간 동안 가온시킨 후, 실온으로 냉각시키고 농축시켰다. 5 % 수산화암모늄을 사용한 이온-교환 크로마토그래피 (다우엑스, 강산성 수지)를 수행하여 얻어진 오일로부터 크림색 고체를 얻고, 이를 메탄올/에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜 (3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-헵탄산, 실시예 10을 얻었다. MS, m/z (상대 강도): 174 [M+H, 100 %]. C19H19N1O2의 분석; 이론값: C,62.39; H,11.05; N,8.08. 실측값: C,62.23; H,11.33; N,7.89.
<실시예 19: (3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-옥탄산의 합성>
(S)-2,6-디메틸-논-2-엔 119
CuCl2(5.36 g, 39.7 mmol) 및 LiCl (3.36 g, 8O.O mmol)을 무수 THF (40 ㎖) 중에서 15 분 동안 함께 교반하였다. 얻어진 용액을 질소 분위기하 0 ℃에서 THF (168 ㎖) 중 3 M 메틸마그네슘 클로라이드에 첨가하고 이 온도에서 15 분 동안 교반하였다. 반응 현탁액에 THF (100 ㎖) 중 (R)-(-)-시트로넬릴 브로마이드 (55.16 g, 251.8 mmol)을 천천히 첨가하고 0 ℃에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 이를 실온으로 가온시키고 1 시간 더 교반하였다. 이 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고 포화 염화암모늄 용액을 사용하여 켄칭하였다. 이어서 현탁액을 에테르로 추출하고 물로 세척하고 MgSO4상에 건조시켰다. 용액을 감압하에서 농축시켜 36.3 g (94%)의 (S)-2,6-디메틸-논-2-엔을 오일로서 얻었다. MS, m/z (상대 강도): 153 [M-1H, 100 %], 194 [M-1H+CH3CN, 45%].
(S)-4-메틸-헵탄산 120
0 ℃에서 아세톤 (1 ℓ) 중 (S)-2,6-디메틸-논-2-엔119(39.0 g, 253.2 mmol)에 존스의 시약 (Jones' reagent) (2.7 M, 600 ㎖)을 1.5 시간에 걸쳐 적가하고 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Na2SO4의 포화 용액에 붓고 에테르로 추출하였다. 이를 염수로 세척하고 진공하에서 농축시켰다. 오일성 잔류물을 메탄올 (70 ㎖) 및 1 M NaOH (700 ㎖) 중에 용해한 후 30 분 동안 교반하였다. 수용액을 CH2Cl2로 세척하고 10 % HCl을 사용하여 산성화시키고 CH2Cl2로 추출하였다. 이 용액을 MgSO4상에 건조시키고 농축 건조시켜 24.22 g (66 %)의 (S)-4-메틸-헵탄산을 오일로서 얻었다. MS, m/z (상대 강도):143 [M-1H, 100 %].
(4R,5S)-4-메틸-3-((S)-4-메틸-헵타노일)-5-페닐-옥사졸리딘-2-온 121
(4R,5S)-4-메틸-3-((R)-4-메틸-헵타노일)-5-페닐-옥사졸리딘-2-온100의 제조와 유사한 공정을 사용하여 (4R,5S)-4-메틸-3-((S)-4-메틸-헵타노일)-5-페닐-옥사졸리딘-2-온121(6.2 g, 80.0 %)을 오일로서 얻었다. MS, m/z (상대 강도): 304 [M+1H, 90 %], 355 [M+1H+CH3CN, 60 %].
(3S,5S)-5-메틸-3-((4R,5S)-4-메틸-2-옥소-5-페닐-옥사졸리딘-3-카르보닐)-옥탄산 tert-부틸 에스테르 122
질소하 -5 ℃에서 헥산 (18.0 ㎖, 30.1 mmol) 중 n-BuLi 1.6 M을 무수 THF (50 ㎖) 중 디이소프로필아민 (4.6 ㎖, 32.6 mmol)의 용액에 적가하였다 (첨가 동안 온도를 0 ℃로 이하로 유지함). 혼합물을 -5 ℃에서 20 분 동안 교반한 후 -78 ℃로 냉각시켰다. 무수 THF (12 ㎖) 중121(7.6 g, 25.1 mmol)을 LDA 용액에 첨가하고 -78 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. t-부틸브로모 아세테이트 (4.8 ㎖, 32.6 mmol)을 이 반응물에 첨가하고 -78 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 이를 실온으로 가온시킨 후 18 시간 동안 더 교반하였다. 반응물을 NaH2PO4의 포화 용액으로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 추출하여 MgSO4상에 건조시켰다. 이 용액을 농축시켜 고체 잔류물을 얻고, 이를 고온의 헥산에 용해하였다. 이 헥산 용액을 실온으로 냉각시킨 후 빙조에서 더 냉각시켰다. 얻어진 침전물을 수집하고 공기 건조시켜 플러피한 백색 고체로서122를 얻었다 (4.3 g, 41 %). MS, m/z (상대 강도): 362 [M-C(CH3)3+1H, 100 %], 418 [M+1H, 20 %].
(S)-2-((S)-2-메틸-펜틸)-숙신산 4-tert-부틸 에스테르 및 (3S,5S)-3-히드록시메틸-5-메틸-옥탄산 tert-부틸 에스테르 123
0 ℃에서 THF (203.0 ㎖) 및 물 (61.0 ㎖)의 혼합물 중 에스테르122에 30 % H2O2(12.2 ㎖) 및 LiOH (0.8 M, 42.7 ㎖)의 미리 혼합된 용액을 첨가하였다. 얻어진 용액을 0 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 이 반응물에 아황산수소나트륨 (7 g), 아황산나트륨 (13 g) 및 물 (60 ㎖)를 첨가하였다. 이어서 에테르/헥산 (200 ㎖)의 1:1 혼합물을 첨가하고 유기상을 분리하였다. 수성상을 에테르로 추출하고,합한 유기 추출물을 MgSO4상에 건조시키고 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 헵탄 중 용해하고 5 분 동안 교반하였다. 얻어진 침전물을 여과하고 여액을 농축 건조시켜 오일을 얻었다.
(3S,5S)-3-히드록시메틸-5-메틸-옥탄산 tert-부틸 에스테르 123
(3S,5R)-3-히드록시메틸-5-메틸-옥탄산 tert-부틸 에스테르103의 제조와 유사한 공정을 사용하여123을 오일로서 얻었다 (4.0 g, 76.0 %). MS, m/z (상대 강도): 230 [M-C(CH3)3+1H+CH3CN, 100 %], 189 [M-C(CH3)3+1H, 70 %].
(3S,5S)-5-메틸-3-(톨루엔-4-술포닐옥시메틸)-옥탄산 tert-부틸에스테르 124
(3S,5R)-5-메틸-3-톨루엔-4-술포닐옥시메틸)-옥탄산 tert-부틸 에스테르104의 제조와 유사한 공정으로 6.9 g의124를 얻었다. MS, m/z (상대 강도): 343 [M-C(CH3)3+1H, 70 %], 384 [M-C(CH3)3+1H+CH3CN,100 %].
(3S,5S)-3-아지도메틸-5-메틸-헵탄산 tert-부틸 에스테르 125
(3S,5R)-3-아지도메틸-5-메틸-옥탄산 tert-부틸 에스테르105의 제조와 유사한 공정으로125를 오일로서 얻었다 (2.9 g, 66 %). MS, m/z (상대 강도): 212 [M-C(CH3)3-1H, 45 %].
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-옥탄산 tert-부틸 에스테르 126
메탄올 (50.0 ㎖) 중125(2.8 g, 10.4 mmol)와 10 % Pd/C (1.0 g)의 혼합물을 41 PSI에서 96 시간 동안 수소화시켰다. 이 용액을 여과하여 1.7 g의 조126을 얻었고, 이를 더 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다. MS, m/z (상대 강도):244 [M+1H, 100 %], 285 [M+1H+CH3CN, 25 %].
실시예 19 (3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-옥탄산
실시예 18 (3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-헵탄산의 제조와 유사한 공정으로 실시예 19를 얻었다 (380 mg, 29.0 %).
<실시예 20: (3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-헵탄산의 합성>
(S)-2,6-디메틸-옥트-2-엔 127
0 ℃에서 (R)-(-)-시트로넬릴 브로마이드 (49.1 g, 224.2 mmol)을 THF (336㎖, 336 mmol) 중 LAH 1.0 M의 용액에 45 분에 걸쳐 적가하였다. 이를 0 ℃에서 4 시간 동안 더 교반하였다. 반응물을 염화암모늄의 포화 용액으로 천천히 켄칭한 후 에테르 100 ㎖을 첨가하였다. 얻어진 백색 슬러리를 여과하고 여액을 MgSO4상에 건조시켰다. 용액을 감압하에서 농축시켜 26.2 g (83 %)의127을 오일로서 얻었다. MS, m/z (상대 강도):180 [M-1H+CH3CN, 100 %], 139 [M-1H, 90 %].
(S)-4-메틸-헥산산 128
화합물120을 제조하는데 사용한 것과 유사한 공정을 사용하여 15.9 g의128을 오일로서 얻었다. MS, m/z (상대 강도): 129 [M-1H, 100 %], 170 [M-1H+CH3CN, 70 %].
(4R,5S)-4-메틸-3-((S)-4-메틸-헥사노일)-5-페닐-옥사졸리딘-2-온 129
(4R,5S)-4-메틸-3-((S)-4-메틸-헵타노일)-5-페닐-옥사졸리딘-2-온121을 제조하는데 사용한 것과 유사한 공정을 사용하여 35.0 g의 조 (4R,5S)-4-메틸-3-((S)-4-메틸-헥사노일)-5-페닐-옥사졸리딘-2-온129를 오일로서 얻었다. 이를 더 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다. MS, m/z(상대 강도): 290 [M+1H, 100 %], 331 [M+1H+CH3CN, 20 %].
(3S,5S)-5-메틸-3-((4R,5S)-4-메틸-2-옥소-5-페닐-옥사졸리딘-3-카르보닐)-헵탄산 tert-부틸 에스테르 130
(3S,5S)-5-메틸-3-((4R,5S)-4-메틸-2-옥소-5-페닐-옥사졸리딘-3-카르보닐)-옥탄산 tert-부틸 에스테르122를 제조하는데 사용한 것과 유사한 공정을 사용하여46.0 g (25.4 %)의130을 백색 고체로서 얻었다. MS, m/z (상대 강도): 348 [M-C(CH3)3+1H, 100 %], 443 [M-1H+CH3CN, 100 %], 402 [M-1H, 55 %], 404 [M+1H, 45 %].
(3S,5S)-3-히드록시메틸-5-메틸-헵탄산 tert-부틸 에스테르 131
(3S,5S)-3-히드록시메틸-5-메틸-옥탄산 tert-부틸 에스테르123을 제조하는데 사용한 것과 유사한 공정을 사용하여 1.2 g (52.1 %)의131을 오일로서 얻었다. MS, m/z (상대 강도): 175 [M-C(CH3)3+1H, 100 %], 173 [M-C(CH3)3-1H, 100 %], 216 [M-C(CH3)3+1H+CH3CN, 95 %].
(3S,5S)-5-메틸-3-(톨루엔-4-술포닐옥시메틸)-헵탄산 tert-부틸 에스테르 132
(3S,5R)-5-메틸-3-톨루엔-4-술포닐옥시메틸)-옥탄산 tert-부틸 에스테르 104의 제조와 유사한 공정으로 2.1 g의132를 오일로서 얻었다. 이 생성물을 더 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다. MS, m/z (상대 강도): 329 [M-C(CH3)3+1H, 85 %], 370 [M-C(CH3)3+1H+CH3CN, 65 %].
(3S,5S)-3-아지도메틸-5-메틸-헵탄산 tert-부틸 에스테르 133
(3S,5R)-3-아지도메틸-5-메틸-옥탄산 tert-부틸 에스테르105의 제조와 유사한 공정으로 0.76 g (54.0 %)의133을 오일로서 얻었다. MS, m/z(상대 강도): 198 [M-C(CH3)3-1H, 100 %].
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-헵탄산 tert-부틸 에스테르 134
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-옥탄산 tert-부틸 에스테르126에 사용된 것과 유사한 공정을 사용하여 0.62 g의134를 오일로서 얻었다. 이 생성물을 더 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다. MS, m/z (상대 강도): 230 [M+1H, 100 %], 271 [M+1H+CH3CN, 45 %].
실시예 20 (3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-헵탄산
실시예 19에 사용된 것과 유사한 공정을 사용하여 (3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-헵탄산 (0.3g, 65.1 %)을 백색 고체로서 얻었다.
<실시예 21: (3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-노난산 염산염의 합성>
(R)-4-메틸 옥탄산 136
염화리튬 (0.39 g, 9.12 mmol) 및 염화구리 (I) (0.61 g, 4.56 mmol)을 45 ㎖의 THF 중 주위 온도에서 합하여 15 분 동안 교반한 후 에틸 마그네슘 브로마이드 (THF 중 1 M 용액, 45 ㎖, 45 mmol)을 첨가하면서 0 ℃로 냉각시켰다. (S)-시트로넬릴 브로마이드 (5.0 g, 22.8 mmol)을 적가하고 밤새 교반하면서 용액을 천천히 주위 온도로 가온시켰다. 반응물을 포화 NH4Cl (aq)을 조심스럽게 첨가하여 켄칭하고 Et2O 및 포화 NH4Cl (aq)와 함께 30 분 동안 교반하였다. 상을 분리하고 유기상을 건조시키고 (MgS04) 농축시켰다. 조생성물을 정제하지 않고 사용하였다.
0 ℃에서 50 ㎖의 아세톤 중 알켄135(3.8 g, 22.8 mmol)의 용액에 존스의 시약 (H2SO4(aq) 중 2.7 M, 40 ㎖, 108 mmol)을 첨가하고 용액을 밤새 교반하면서 주위 온도로 천천히 가온시켰다. 혼합물을 Et2O와 H2O 사이에 분배시켜 상을 분리하고 유기상을 염수로 세척하고 건조시켜 (MgS04) 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (8:1 헥산:EtOAc)에 의해 정제하여 2.14 g (59 %)의 산136을 무색 오일로서 얻었다.
존스의 시약을 26.7g의 CrO3, 23 ㎖의 H2SO4와 합하고 H2O로 100 ㎖로 희석하여 2.7 M 용액으로 제조하였다.
(4R,5S)-4-메틸-3-((R)-4-메틸-옥타노일)-5-페닐-옥사졸리딘-2-온 137
0 ℃에서 25 ㎖의 CH2Cl 중 산136(2.14 g, 13,5 mmol)에 3 방울의 DMF에 이어 옥살릴 클로라이드 (1.42 ㎖, 16.2 mmol)을 첨가하자 결렬히 가스가 방출되었다. 용액을 바로 주위 온도로 가온시켜 30 분 동안 교반하고 농축시켰다. 그 동안, -78 ℃에서 40 ㎖의 THF 중 옥사졸리디논 (2.64 g, 14.9 mmol)의 용액에 n-부틸리튬 (헥산 중 1.6 M 용액, 9.3 ㎖, 14.9 mmol)을 적가하였다. 혼합물에 10 ㎖의 THF 중 산 염화물을 적가하면서 10 분동안 교반하였다. 반응물을 -78 ℃에서 30 분 동안 교반한 후 즉시 주위 온도로 가온시켜 포화 NH4Cl로 켄칭하였다. 혼합물을 Et2O와 포화 NH4Cl (aq) 사이에 분배시켜 상을 분리하고 유기상을 건조시키고 (MgSO4) 농축시켜 3.2 g의 옥사졸리디논137을 무색 오일로서 얻었다.
조 생성물을 정제하지 않고 사용하였다.
(3S,5R)-5-메틸-3-((4R,5S)-4-메틸-2-옥소-5-페닐-옥사졸리딘-3-카르보닐)-노난산 tert-부틸 에스테르 138
-78 ℃에서 30 ㎖의 THF 중 디이소프로필아민 (1.8 ㎖, 12.6 mmol)의 용액에 n-부틸리튬 (헥산 중 1.6 M 용액, 7.6 ㎖, 12.1 mmol)을 첨가하고 혼합물에 1O ㎖의 THF 중 옥사졸리디논137(3.2 g, 1O.1 mmol)을 적가하면서 10 분 동안 교반하였다. 이 용액을 30 분 동안 교반하고, -50 ℃에서 t-부틸 브로모아세테이트 (1.8 ㎖,12.1 mmol)을 재빨리 적가하고, 혼합물을 3 시간에 걸쳐 10 ℃로 천천히 가온시켰다. 혼합물을 Et2O와 포화 NH4Cl (aq) 사이에 분배시켜 상을 분리하고 유기상을 건조시키고 (MgSO4) 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (16:1 내지 8:1 헥산:EtOAc)에 의해 정제하여 2.65 g (61 %)의 에스테르138을 무색 결정질 고체로서 얻었다. mp = 84-86 ℃.
(S)-2-((R)-2-메틸-헥실)-숙신산 4-tert-부틸 에스테르 139
0 ℃에서 20 ㎖의 THF 중 에스테르138(2.65 g, 6.14 mmol)의 용액에 10 ㎖ 의 H2O 중 LiOH 일수화물 (1.0 g, 23.8 mmol) 및 과산화수소 (30 중량% 수용액, 5.0 ㎖)의 미리 냉각시킨 용액 (0 ℃)을 첨가하였다. 혼합물을 90 분 동안 격렬히 교반한 후 주위 온도로 가온시켜 90 분 동안 교반하였다. 반응물을 0 ℃에서 100 ㎖의 10 % NaHSO3(aq)의 첨가에 의해 켄칭한 후 Et2O로 추출하였다. 상을 분리하고 유기상을 염수로 세척하고 건조시켜 (MgSO4) 농축시켰다. 조 산139를 정제하지 않고 사용하였다.
(3S,5R)-3-히드록시메틸-5-메틸-노난산 tert-부틸 에스테르 140
0 ℃에서 30 ㎖의 THF 중 조 산139(6.14 mmol)의 용액에 보란-디메틸 술피드 착화합물 (THF 중 2.0 M 용액 ,4.6 ㎖, 9.2 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온으로 가온시켰다. 산이 완전히 소비될 때까지 (ca. 5 ㎖) BH3-DMS를 더 첨가하였다. 반응물을 MeOH의 첨가에 의해 켄칭한 후 Et2O와 포화 NaHCO3(aq) 사이에 분배시켰다. 상을 분리하고 유기상을 염수로 세척하고 건조시키고 (MgSO4) 농축시켜 알코올140을 얻었다.
조 생성물을 정제하지 않고 사용하였다.
(3S,5R)-5-메틸-3-(톨루엔-4-술포닐옥시메틸)-노난산 tert-부틸 에스테르 141
0 ℃에서 30 ㎖의 CH2Cl2중 알코올140(6.14 mmol)에 DMAP (0.1 g), p-톨루엔술포닐 클로라이드 (1.37 g, 7.2 mmol)를 첨가한 후 트리에틸아민 (1.8 ㎖, 13 mmol)을 재빨리 적가하였다. 첨가 후 즉시 혼합물을 주위 온도로 가온시켜 밤새 교반하였고, 완전히 혼합되지 않았다. 혼합물을 Et2O와 1N HCl (aq) 사이에 분배시켜 상을 분리하고 유기상을 포화 NaHCO3(aq)로 세척하고 건조시키고 (MgSO4) 농축시켜 토실레이트141을 얻었다. 생성물을 더 정제하지 않고 사용하였다.
(3S,5R)-3-아지도메틸-5-메틸-노난산 tert-부틸에스테르 142
(3S,5R)-3-아지도메틸-5-메틸-옥탄산 tert-부틸 에스테르105의 제조와 유사한 공정으로 아지드 142를 무색 오일로서 얻었다.
실시예 21 (3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-노난산 염산염
아지드142(1.0 g)를 20 % Pd/C, EtOH의 존재하 45 psi의 H2에서 15 시간 동안 수소화시켜 조 아미노 에스테르143을 얻고 이를 농축시켜 더 정제하지 않고 사용하였다. 아미노 에스테르143에 6 ㎖의 6 N HCl (aq)을 첨가하고 혼합물을 90 분 동안 환류 가열하고 냉각시켜 농축시켰다. EtOAc:헥산으로부터 재결정하여 0.38 g (아지드로부터 45 %)의 (3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-노난산 염산염을 무색 결정질 고체 (HCl 염)를 얻고, 또한 82 mg (아지드로부터 10 %)의 제2 생성물을 얻었다.
<실시예 22: (3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-노난산의 합성>
(S)-산145를 (R)-시트로넬릴 브로마이드로부터 (R)-4-메틸-옥탄산136에 대한 상기 공정에 따라 제조하였다. 수율은 비슷하였고1H NMR 스펙트럼은 (R)-산 에난티오머와 동일하였다. LRMS: m/z 158.9 (M+1)
옥사졸리디논146을 산145로부터 (4R,5S)-4-메틸-3-((R)-4-메틸-옥타노일) -5-페닐-옥사졸리딘-2-온137에 대해 상기 기재된 바와 같이 제조하였다.
t-부틸 에스테르147을 옥사졸리디논146으로부터 화합물138에 대해 상기 기재된 바와 같이 제조하였다. LRMS: m/z 348.1 (M-83).
알코올149를 t-부틸 에스테르147로부터 (3S,5R)-3-히드록시메틸-5-메틸-노난산 tert-부틸 에스테르140에 대해 상기 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 22: (3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-노난산
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-노난산을 화합물149로부터 (3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-노난산 염산염에 대해 상기 기재된 바와 같이 얻었다. 이렇게 얻어진 조 HCl 염을 이온 교환 크로마토그래피 (다우엑스 50 WX8 50-100 메시, H-형 수지, 10 % NH4OH를 용출액으로 사용)에 의해 정제하여 자유 염기를 얻었다. 왁스성 고체를 Et2O로 2회 세척하고 건조시켜 무정형 백색 고체를 얻었다. mp 144-146 ℃.
<실시예 23: (3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-데칸산의 형성>
(R)-2,6-디메틸운데크-2-엔 153
(S)-2,6-디메틸-논-2-엔119의 제조와 유사한 공정을 사용하여153을 무색 오일로서 얻었다 (20.16 g, 98 %)
(R)-4-메틸노난산 154
(R)-2,6-디메틸운데크-2-엔153(10.03 g, 55.03 mmol)을 아세톤 (270 ㎖) 중에 용해하고 0 ℃로 냉각시켰다. 존스의 시약 (CrO3/H2SO4) (2.7 M, 120 ㎖)을 적가하고 반응물을 18 시간에 걸쳐 실온으로 가온시켰다. 반응물을 물/Na2SO4(200 ㎖)에 붓고 수성층을 에틸 아세테이트 (4 ×100 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기물을MgSO4상에 건조시키고 여과하고 회전증발시켜 오일을 얻었다. 조 오일을 CH2Cl2(400 ㎖) 중 용해하고 -78 ℃로 냉각시켰다. 흔적량의 불순물 (6E)(3S)-3,7-디메틸옥타-1,6-디엔을 제거하기 위해 반응물이 청색이 될때까지 오존을 버블링시켰다. 디메틸술피드 (5 ㎖)를 첨가하고 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 조 물질을 실리카상에 크로마토그래피하여 (20 % EtOAc/헥산으로 용출) 오일을 얻었다. 오일을 에테르 (100 ㎖)에 용해하고 10 % NaOH (2 ×25 ㎖)로 추출하였다. 수성 층을 합하고 에테르 (50 ㎖)로 추출하였다. 수성층을 0 ℃로 냉각시키고 HCl로 산성화시켰다. 산성 층을 EtOAc (3 ×100 ㎖)로 추출하고 합한 추출물을 MgS04상에 건조시키고 여과하고 회전증발시켜154를 오일로서 얻었다 (6.86 g, 54 %).
(4R,5S)-4-메틸-3-((R)-4-메틸-노나닐)-5-페닐-옥사졸리딘-2-온 155
화합물154(6.504 g, 37.76 mmol)를 THF (95 ㎖)에 용해하고 0 ℃로 냉각시켰다. 트리에틸아민 (19.74 ㎖, 141.6 mmol)을 적가한 후 트리메틸아세틸 클로라이드 (6.98 ㎖, 56.64 mmol)을 적가하였다. 농후한 백색 현탁액을 0 ℃에서 90 분 동안 교반하였다. LiCl (1.86 g, 41.54 mmol), (4R)-4-메틸-5-페닐-1,3-옥사졸리딘-2-온 (6.824 g, 38.51 mmol) 및 THF (70 ㎖)을 첨가하고 반응물을 밤새 실온으로 가온시켰다. 용매를 증발시켰다. 고체를 EtOAc에 용해하여 여과하고 EtOAc로충분히 세척하였다. 여액을 물 (2 ×50 ㎖) 및 염수로 세척하였다. 유기물을 MgSO4상에 건조시키고 여과하고 회전증발시켰다. 조 물질을 실리카 상에 크로마토그래피하여 (10 % EtOAc/헥산으로 용출)155를 오일로서 얻었다 (10.974 g, 88 %).
(3S,5R)-5-메틸-3-((4R,5S)-4-메틸-2-옥소-5-페닐-옥사졸리딘-3-카르보닐)-데칸산 tert-부틸 에스테르 156
(3S,5S)-5-메틸-3-((4R,5S)-4-메틸-2-옥소-5-페닐-옥사졸리딘-3-카르보닐)-옥탄산 tert-부틸 에스테르122의 제조와 유사한 공정으로 (3S,5R)-5-메틸-3-((4R,5S)-4-메틸-2-옥소-5-페닐-옥사졸리딘-3-카르보닐)-데칸산 tert-부틸 에스테르156을 오일로서 얻었다 (0.668g, 90 %).
(S)-2-((R)-2-메틸-헵틸)-숙신산 4-tert-부틸 에스테르 157
화합물156(5.608 g, 12.59 mmol)을 THF/H2O (60 ㎖/14 ㎖)에 용해하고 0 ℃로 냉각시켰다. LiOH (1N, 18.89 ㎖) 및 H2O2(35 %, 4.45 ㎖, 50.4 mmol)을 합한후 T < 5 ℃로 유지하면서 반응물에 적가하였다. 반응물을 0 ℃에서 4 시간 동안 교반하고 50 ㎖의 H2O 중 Na2SO3(6.3 g) 및 NaHSO3(3.4 g)를 적가하였다. 반응물을 15 분 동안 교반하고 층을 분리하였다. 수성층을 EtOAc (3 ×100 ㎖)로 추출하고 합한 추출물을 MgSO4상에 건조시키고 여과하고 회전증발시켜 오일을 얻었다. 조 물질을 EtOAc (10 ㎖) 중에 용해하고 헵탄 (250 ㎖)에 적가하였다. 현탁액을 20 분 동안 교반하고 고체를 여과하고 헵탄으로 세척하였다. 여액을 60 ℃ H2O (100 ㎖)로 세척하고 MgSO4상에 건조시키고 회전증발시켜157을 오일로서 얻었다 (3.52 g). 물질을 다음 단계에 바로 사용하였다.
(3S,5R)-3-히드록시메틸-5-메틸-데칸산 tert-부틸 에스테르 158
화합물157(3.52 g, 12.3 mmol)을 무수 THF (123 ㎖) 중에 용해하고 0 ℃로 냉각시켰다. 보란 디메틸술피드 착화합물 (10 M, 3.69 ㎖)을 적가하고 반응물을 실온으로 가온시켜 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응물을 0 ℃로 냉각시키고 MeOH (20 ㎖)를 적가하면서 켄칭하였다. 반응물을 18 시간 동안 교반하고 용매를 회전증발 제거하였다. 조 물질을 실리카 상 크로마토그래피하여 (20 % EtOAc/헥산으로 용출)158(2.28 g, 68%)을 오일로서 얻었다.
(3S,5R)-5-메틸-3-(톨루엔-4-술포닐옥시메틸)-데칸산 tert-부틸 에스테르 159
화합물158(2.27 g, 8.33 mmol)을 CH2Cl2(30 ㎖)에 용해하고 0 ℃로 냉각시켰다. 토실 클로라이드 (1.91 g, 10.0 mmol) 및 촉매 DMAP를 첨가한 후 트리에틸아민 (2.55 ㎖, 18.33 mmol)을 적가하였다. 이어서 반응물을 0 ℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 용매를 회전증발시키고 (감압하에서 제거) 조 물질을 EtOAc로 세척하고 여과하였다. 고체를 EtOAc로 세척하고 여액을 0.5 N HCl (20 ㎖), 염수 (30 ㎖)로 세척하고 MgSO4상에 건조시키고 여과하고 회전증발시켰다. 오일을 실리카 상에 크로마토그래피하여 (5 % EtOAc/헥산에서 10 % EtOAc/헥산으로 구배 용출)159(3.399 g, 96 %)를 오일로서 얻었다.
(3S,5R)-3-아지도메틸-5-메틸-데칸산 tert-부틸 에스테르 160
화합물159(3.0l g, 7.05 mmol), 소듐 아지드 (1.26 g, 19.40 mmol) 및 DMSO (12 ㎖)를 합하여 60 ℃에서 3 시간 동안 가열하였다. EtOAc (100 ㎖)을 반응물에 첨가하고 여과하였다. 고체를 EtOAc (20 ㎖)로 세척하고 여과 증발시켰다. 조 물질을 실리카 상 크로마토그래피하여 (5 % EtOAc/헥산으로 용출)160을 오일로서 얻었다 (1.86 g, 89 %).
(3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-데칸산 tert-부틸 에스테르 161
THF (50 ㎖) 중 화합물160(1.86 g, 6.25 mmol)의 용액을 5 % Pd/C상 3 purge의 수소하에서 8 시간 동안 진탕시켰다. 촉매를 여과제거하고 여액을 증발시켰다. 조 물질을 실리카 상 크로마토그래피하여 (메탄올로 용출)161을 오일로서 얻었다 (1.21 g, 71 %).
실시예 23 (3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-데칸산
화합물161(1.20 g, 4.44 mmol)을 3N HCl (30 ㎖) 중에서 4 시간 동안 50 ℃로 가열하였다. 용매를 증발시키고 오일을 톨루엔으로 세척하고 증발시켰다. 조 물질을 이온 교환 칼럼 (다우엑스 50WX8-100, 강산성)을 통해 통과시켜 물에 이어 0.5 N NH4OH로 세척하였다. (3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-데칸산을 백색 고체로서 단리하였다 (0.725 g, 75 %).
<실시예 24: (3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-데칸산의 합성>
(S)-2,6-디메틸-운데크-2-엔 162
n-프로필마그네슘 클로라이드/에테르 용액 (2.0 M, 228 ㎖)을 N2분위기하에서 -20 ℃로 냉각시켰다. LiCl (3.87 g, 91.25 mmol), CuCl2(6.13 g, 45.63 mmol) 및 증류된 THF (456 ㎖)을 합하고 30 분 동안 교반하였다. Li2CuCl4용액을 캐뉼라를 통해 그리나드 시약에 첨가하고, 얻어진 용액을 -20 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. R-(-)-시트로넬릴 브로마이드 (50 g, 228.1 mmol)를 THF (60 ㎖) 중 용해하고 그리나드 용액에 첨가하였다. 반응물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응물을 -40 ℃로 냉각시키고 NH4Cl (포화, 200 ㎖)를 적가하면서 켄칭하였다. 층을 분리하고 수성층을 에테르 (3 x 100 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO4상에건조시키고 여과하고 회전증발시켜 오일을 얻었다. 조 물질을 실리카 상에 크로마토그래피하여 (헥산으로 용출)162를 무색 오일로서 얻었다 (9.15 g, 22 %).
(S)-4-메틸노난산 163
화합물162(7.97 g, 43.7 mmol)을 아세톤 (214 ㎖) 중에 용해하고 0 ℃로 냉각시켰다. 존스의 시약 (CrO3/H2SO4) (2.7 M, 95 ㎖)를 적가하고 반응물을 18 시간에 거쳐 실온으로 가온시켰다. 반응물을 물/Na2SO4(200 ㎖)에 붓고 수성층을 에틸 아세테이트 (4 ×100 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO4상에 건조시키고 여과하고 회전증발시켜 오일을 얻었다. 조 오일을 실리카 상 크로마토그래피하여 (헥산으로 용출)163을 오일로서 얻었다 (5.56 g, 74 %).
(4R,5S)-4-메틸-3-((S)-4-메틸-노나노일)-5-페닐-옥사졸리딘-2-온 164
(S)-4-메틸노난산163(5.56 g, 32.27 mmol)을 반응물을 사용한 것을 제외하고는 화합물155를 제조하는데 사용한 것과 유사한 공정을 사용하여164를 오일로서 얻었다 (10.70 g, 100 %).
(3S,5S)-5-메틸-3-((4R,5S)-4-메틸-2-옥소-5-페닐-옥사졸리딘-3-카르보닐)-데칸산 tert-부틸 에스테르 165
화합물156을 제조하는데 사용한 것과 유사한 공정을 사용하여165를 고체로서 얻었다 (4.25 g, 61 %). MS (APCI) m/z 446 (M++1, 10 %), 390 (M+-55, 100 %,-tBu).
(S)-2-((S)-2-메틸-헵틸)-숙신산 4-tert-부틸 에스테르 166
에스테르165(8.42 g, 18.89 mmol)를 반응물로서 사용한 것을 제외하고는 화합물157에 사용된 것과 유사한 공정을 사용하여166을 오일로서 얻었다 (5.81 g). 이 물질을 다음 단계에 바로 사용하였다. MS (APCI) m/z 285 (M-1, 1OO %).
(3S,5S)-3-히드록시메틸-5-메틸-데칸산 tert-부틸 에스테르 167
(S)-2-((S)-2-메틸-헵틸)-숙신산 4-tert-부틸 에스테르166(5.78 g, 20.18 mmol)을 반응물로서 사용한 것을 제외하고는 화합물158을 제조하는데 사용한 것과 유사한 공정을 사용하여167을 오일로서 얻었다 (4.18 g, 76 %).
(3S,5S)-5-메틸-3-(톨루엔-4-술포닐옥시메틸)-데칸산 tert-부틸 에스테르 168
(3S,5S)-3-히드록시메틸-5-메틸-데칸산 tert-부틸 에스테르167(4.164 g, 15.29 mmol)을 반응물로서 사용한 것을 제외하고는 화합물159를 제조하는데 사용한 것과 유사한 공정을 사용하여168을 오일로서 얻었다 (4.17 g, 64 %).
(3S,5S)-3-아지도메틸-5-메틸-데칸산 tert-부틸 에스테르 169
(3S,5S)-5-메틸-3-(톨루엔-4-술포닐옥시메틸)-데칸산 tert-부틸 에스테르168(4.155 g, 9.74 mmol)을 반응물로서 사용한 것을 제외하고는 화합물160을 제조하는데 사용한 것과 유사한 공정을 사용하여169를 오일로서 얻었다 (2.77 g, 96 %). MS (APCI) m/z 270 (M+-27, 30 %, -N2), 214 (M+-87, 100 %, -tBu, -N2).
(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-데칸산 tert-부틸 에스테르 170
(3S,5S)-3-아지도메틸-5-메틸-데칸산 tert-부틸 에스테르169(2.50 g, 8.405 mmol)을 반응물로 사용한 것을 제외하고는 화합물161을 제조하는데 사용한 것과 유사한 공정을 사용하여170을 오일로서 얻었다 (1.648 g, 72 %). MS (APCI) m/z 272 (M++1, 100 %).
실시예 24 (3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-데칸산
tert-부틸 (3S,5S)-3-(아미노메틸)-5-메틸데카노에이트170(1.6 g, 6.00mmol)을 반응물로 사용한 것을 제외하고는 실시예 15에 사용한 것과 유사한 공정을 사용하여 실시예 16을 백색 고체로서 얻었다 (72 %).
<실시예 25: (3R,4R)-3-아미노메틸-4,5-디메틸-헥산산의 합성>
(S)-2-벤질-3-메틸-부탄-1-올 172
문헌 [JACS 1997;119:6510]의 아미드 171.
171로부터 아세트산 (S)-2-벤질-3-메틸-부틸 에스테르 173의 합성의 대규모 공정
-78 ℃에서 n-부틸 리튬 (헥산 중 10 M, 100 ㎖, 1000 mmol, 3.9 eq.)의 용액을 THF (600 ㎖) 중 디이소프로필아민 (108.9 g, 150.9 ㎖, 1.076 mol, 4.20 eq.)의 용액에 첨가하였다. 얻어진 용액을 10 분 동안 교반하고 0 ℃로 가온시켜 이 온도에서 10 분 동안 유지하였다. 보란-암모니아 착화합물 (31.65 g, 1.025 mmol, 4.0 eq.)을 한번에 첨가하고 현탁액을 0 ℃에서 15 분 동안 및 23 ℃에서 15 분 동안 교반한 후 0 ℃로 냉각시켰다. THF 중 아미드171(86 g, 256.41 mmol, 1 eq.)의 용액을 캐뉼라를 통해 3 분에 걸쳐 냉 수소화물에 첨가하였다. 반응물을 23 ℃에서 밤새 교반한 후 0 ℃로 냉각시켰다. 과량의 수소화물을 3N HCl (700 ㎖)을 천천히 첨가하여 켄칭하였다. 반응 혼합물을 수성 HCl (3 N, 200 ㎖) 및 염수로 희석한 후 에테르 (4 ×15 ㎖)로 추출하였다. 에테르 용액을 작은 부피로 농축시키고, 200 ㎖의 2N NaOH를 첨가하고 23 ℃에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 에테르를 더 첨가하고 층을 분리하였다. 수성층을 염으로 포화시키고 에테르 (3 ×200 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고 황산나트륨 상에 건조시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피하여 (석유 에테르-25 % 에테르-TEA) 알코올172(50 g)을 얻었다.
특성 조사를 위해 샘플 3.3 g을 남기고 즉시 나머지를 실온에서 밤새 아세틸화시켰다 (트리에틸아민 50 ㎖, DMAP 4.6 g, 아세트산 무수물 32 ㎖). 마무리처리 후 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 (석유 에테르에 이어 석유 에테르 중 10 % 에테르로 용출) 62 g의173을 얻었다.
(S)-아세톡시메틸-4-메틸-펜탄산 174 및 (S)-4-이소프로필-디히드로-푸란-2-온 175
아세테이트173(15 g, 68.18 mmol)을 CH3CN (150 ㎖), 사염화탄소 (150 ㎖) 및 HPLC 등급수 (300 ㎖)에 용해하고 교반하였다. 과요오드산나트륨 (262.50 g, 1220 mmol)에 이어 염화루테늄 (650 mg, 3.136 mmol)을 첨가하였다. 밤새 교반한 후 에테르 및 물로 희석하고 셀라이트 (Celite) 패드를 통해 여과하였다. 유기상을 분리하고 수성상을 에테르로 더 추출하였다. 황산마그네슘 상에 건조시킨 후 용매를 증발시켰다. 탄산칼륨 (42 g)을 잔류물에 첨가하고 메탄올 (250 ㎖) 중 밤새 환류하고 실온으로 냉각시켰다. 증발시킨 후, 물을 첨가하여 고체를 용해하고 진한 HCl을 첨가하여 pH 2로 만들었다. 클로로포름을 첨가하고 밤새 추출하였다. 유기상을 분리하고 수성상을 클로로포름으로 더 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조증발시켜 생성물을 실리카 겔 칼럼상에서 정제하고, 이 화합물을 염화메틸렌 중 20 % 에테르로 용출하였다. 분획을 TLC에 의해 모니터링하고 스팟 (spot)를I2/KI 용액으로 검출하였다. 분획을 합하여 4.6 g의 락톤175를 얻었다.
(3R,4R)-3-벤질-4-이소프로필-디히드로-푸란-2-온 176
아르곤 분위기하 -78 ℃에서 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 중 1.0 M 용액, 92 ㎖, 92 mmol)을 100 ㎖의 무수 THF 중 (S)-β-(2-프로필)-γ-부티로락톤175(11.68 g, 91.25 mmol)의 용액에 3 내지 5 분에 걸쳐 첨가하였다. 이를 1 시간 동안 교반하고 무수 THF 중 요오드화벤질 (21.87 g, 100.37 mmol)의 용액을 재빨리 첨가하였다. 교반을 1.5 시간 동안 계속하고 -78 ℃에서 염수 용액에 이어 에틸 아세테이트의 첨가에 의해 켄칭하였다. 유기상을 분리하고 수성상을 에테르로 더 추출하였다. 실리카 겔 상 크로마토그래피하여 (석유 에테르 중 5 % 염화메틸렌에 이어 석유 에테르 중 10 % 에테르로 용출) 목적 화합물을 얻었다 (11.6 g, 58 %).
(2R,3R)-2-벤질-3-브로모메틸-4-메틸-펜탄산 에틸 에스테르 177
락톤176(6.5 g, 29.8 mmol)을 무수 에탄올 (80 ㎖)에 용해하고 빙조중에서 냉각시켰다. 무수 HBr을 용액을 통해 1 시간 동안 버블링하고, 무수 분위기하에서반응을 계속하면서 실온에서 밤새 교반하였다. 이를 석유 에테르와 염수의 빙냉 혼합물에 부었다. 유기상을 분리하고 수성상을 석유 에테르로 더 추출하였다. 합한 유기 용액을 냉수로 반복 세척하고 건조시켰다. 용매를 진공하에서 제거하여 조 화합물 (7.0 g)을 얻었다.
(2R,3R)-2-벤질-3,4-디메틸-펜탄산 에틸 에스테르 178
트리에틸아민 (3.2 ㎖)을 함유하는 에탄올 (100 ㎖) 중 브로모에스테르177(7.25 g, 순도 약 80 %)를 20 % Pd/C (1.O g)의 존재하에서 밤새 수소화시켰다. 이를 셀라이트 패드를 통해 여과하고 케이크를 에탄올로 세척하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 에테르에 용해한 후 고체 (Et3N.HCl)를 분리하였다. 고체를 여과에 의해 제거하였다. 여액을 농축시키고, 이 공정을 반복하여 모든 염산염을 제거하였다. 생성물을 실리카 겔 켈럼 상 크로마토그래피하여 (석유 에테르로 용출) 목적 탈브롬화 화합물 (3.35 g)을 얻었다.
MS: 290 (M+CH3CN), 249 (M+1), 나머지는 203.
에테르로 더 용출하여 상기 단계로부터 락톤 (2.25 g)을 얻었다.
아세트산 (2R,3R)-2-벤질-3,4-디메틸-펜틸-에스테르 179
에틸 에스테르178(3.20 g, 12.85 mmol)을 무수 에테르에 용해하고 불활성 분위기하에서 빙조 중 냉각시켰다. 수소화알루미늄 리튬 (500 mg, 13.15 mmol)을 첨가하고 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 빙조 중에서 교반하면서 에틸 아세테이트를 조심스럽게 첨가하여 과량의 LAH를 제거하였다. 포화 황산 나트륨을 조심스럽게 첨가하여 알루미나를 응고시키고 이를 실온에서 백색 침전물로 분리하였다. 반응 혼합물을 염화 메틸렌으로 희석하고 무수 황산 나트륨을 첨가하여 혼합물을 건조시켰다. 용액을 여과한 후 농축시켜 오일 3.0 g을 얻었다.
물질 (3.0 g)을 디클로로메탄 (30 ㎖)에 용해하고 트리에틸아민 (2.5 ㎖), DMAP (200 mg) 및 아세트산 무수물 (1.5 ㎖)을 첨가하고 에테르로 희석하였다. 에테르 용액을 물, 1N HCl, 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척하여 건조시켰다. 용액을 진공하에서 농축시켜 아세톡시 화합물179(3.16 g)을 얻었다.
(R)-4-((R)-1,2-디메틸-프로필)-디히드로-푸란-2-온 180
HPLC 구배 아세토니트릴 (60 ㎖), 사염화탄소 (60 ㎖) 및 물 (120 ㎖) 중 방향족 화합물179(5.0 g, 20.16 mmol)의 용액에 과요오드산나트륨 (86.24 g, 403.32 mmol, 20 eq.)에 이어 RuCl3(414 mg, 10 mol%)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 격렬히 교반하고 염화메틸렌 (400 ㎖)으로 희석하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 고체 침전물을 제거하였다. 유기상을 분리하고 수성상을 염화메틸렌으로 더 추출하였다. 합한 유기상을 농축시킨 후, 잔류물을 에테르에 용해하고 플로리실 (Florisil) 칼럼에 적용하였다. 화합물을 에탄올 중 3 % 메탄올로 용출하고, 증발시켜 페이스트를 메탄올 (100 ㎖)에 용해하였다. 탄산칼륨 (8.0 g)을 첨가하고 혼합물을 6 시간 동안 환류하였다. 용매를 증발시키고 고체 잔류물을 물에 용해하였다. 빙수 조 중에서 냉각시키고 교반하면서 진한 HCl을 조심스럽게 첨가하여 pH를 2로 조절하였다. 클로로포름 (200 ㎖)을 용액에 첨가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 유기상을 분리하고 수성상을 클로로포름으로 더 추출하였다. 건조 후, 용매를 증발시켜 락톤180(5.0 g)을 얻었다.
(3R,4R)-3-브로모메틸-4,5-디메틸-헥산산 에틸 에스테르 181
락톤180(5.0 g)을 무수 에탄올 (25 ㎖)에 용해하고 아르곤으로 플러싱하였다. 빙수조중 냉각시키면서 무수 HBr 가스를 혼합물을 통해 45 분 동안 버블링하고 실온에서 밤새 정치시켰다. 혼합물을 빙-염수 및 헥산에 부었다. 유기상을 분리하고 수성상을 헥산으로 더 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고 증발시켰다. 실리카 겔 상에서 석유 에테르 중 10 % 에테르로 플래시 크로마토그래피하여 브로모에스테르 181 (3.54 g)을 얻었다.
(3R,4R)-3-아지도메틸-4,5-디메틸-헥산산 에틸 에스테르 182 및 실시예 25 (3R,4R)-3-아지도메틸-4,5-디메틸-헥산산
무수 DMF (8.0 ㎖) 중 브로모에스테르181(3.54 g,13.34 mmol), 소듐 아지드 (1.04 g, 16.13 mmol)을 실온에서 밤새 교반하였다. 물 (16 ㎖) 및 헥산을 첨가하고 유기상을 분리하고 수성상을 헥산으로 더 추출하였다. 이를 건조증발시켜 아지도 에스테르 (3.0 g)을 얻었다.
화합물을 수소화 반응시켰다 (HPL, 66480 ×100). 수소화된 조 물질을 6 N HCl에 용해하고 밤새 환류시켰다. 용매를 진공하에서 증발시키고 잔류물을 톨루엔과 공비시켰다. 조 물질을 이온 교환 칼럼 크로마토그래피 (다우엑스 50Wb ×8-100)로 더 정제하고 HPLC 등급수로 중성 용출액이 되도록 세척한 후 0.5 N NH4OH 용액으로 화합물을 용출시켰다. 메탄올로부터의 생성물을 결정화하여 720 mg을 얻었다.
MS는 이온을 215 (M+CH3CN), 197 (M+Na+), 174 (M+H+)에서 나타내었다. 역상 HPLC (하이퍼실 (Hyperil) BDS C185 미크론, 이동상: 0.1 % TFA를 함유하는 50/50 CH3CN-물)에 의해 유도체를 분석하여 체류 시간 8.21 분에서 99.93 % 순도를 얻었다.
<실시예 26 내지 28: 3-아미노메틸-4-이소프로필-헵탄산의 합성>
2-시아노-4-메틸-2-펜텐산 메틸 에스테르 61
500 ㎖의 톨루엔 중 이소부티르알데히드 (30.0 g, 416 mmol), 메틸-시아노-아세테이트 (20.6 g, 208 mmol), 수산화암모늄 (3.2 g, 41.6 mmol) 및 아세트산 (5.0 g,83.2 mmol)을 딘 스타크 트랩에서 12 시간 동안 환류 가온시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 포화 NaHSO3(3 ×100 ㎖), 포화 NaHCO3(3 ×100 ㎖) 및100 ㎖의 염수로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4상에 건조시키고 용매를 증발시켰다. 나머지 오일을 고진공하에서 (0.5 mmHg, bp=115-120 ℃) 증류하여 28.8 g의 2-시아노-4-메틸-2-펜텐산 메틸 에스테르61을 오일로서 얻었다 (수율 90 %).
2-시아노-3-이소프로필-헥산산 메틸 에스테르 183
아르곤하에서 Et2O (9.8 ㎖, 19.6 mmol) 중 프로필 마그네슘 클로라이드의 2.0 M 용액을 IPA/무수 빙조중에서 -40 ℃로 냉각된 50 ㎖의 THF 중 2-시아노-4-메틸-2-펜텐산 (3.0 g, 19.6 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 4 시간 동안 교반하고 반응물을 50 ㎖의 포화 KH2PO4의 첨가에 의해 켄칭하였다. THF를 증발시키고 나머지 오일을 중간 압력하에서 50 % CH2Cl2/헥산으로 실리가 겔 상 크로마토그래피하여 오일로서 2-시아노-3-이소프로필-헥산산 메틸 에스테르 (1.9 g, 50 %)를 얻었다.
2-시아노-2-(1-이소프로필-부틸)-숙신산 4-tert-부틸 에스테르 1-메틸 에스테르 184
10 ㎖의 THF 중 2-시아노-3-이소프로필-헥산산 메틸 에스테르 (1.9 g, 9.6 mmol)의 용액을 아르곤하 빙수조에서 냉각된 20 ㎖의 THF 중 NaH의 슬러리 (헥산으로 세척, 0.23 g, 9.6 mmol)에 첨가하였다. 용액을 10 분 동안 교반하고 t-부틸 브로모아세테이트 (2.1 g, 10.6 mmol)를 첨가하였다. 용액을 실온으로 가온시켰다. 12 시간 후, 반응물을 50 ㎖의 포화 KH2PO4의 첨가에 의해 켄칭하고 THF를 증발시켰다. 유기 생성물을 Et2O (3 ×50 ㎖)로 추출하고 합한 유기층을 MgSO4상에 건조시켰다. 용매를 증발시키고 나머지 오일을 중간 압력하에서 25 % 헥산/CH2Cl2로 실리카 겔 상 크로마토그래피하여 2-시아노-2-(1-이소프로필-부틸)-숙신산 4-tert-부틸 에스테르 1-메틸 에스테르를 오일로서 얻었다 (1.3 g, 42 %).
3-시아노-4-이소프로필-헵탄산 t-부틸 에스테르 185
25 ㎖의 DMSO 중 2-시아노-2-(1-이소프로필-부틸)-숙신산 4-tert-부틸에스테르 1-메틸 에스테르 (1.3 g, 4.2 mmol), NaCl (0.25 g, 4.2 mmol) 및 H2O (0.15 g, 8.3 mmol)의 혼합물을 12 시간 동안 130 ℃로 가온시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 100 ㎖의 염수로 희석하였다. 유기 생성물을 Et2O (3 ×50 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 합하고 50 ㎖의 H2O 및 50 ㎖의 염수로 세척하였다. Na2SO4상에 건조시키고 용매를 증발시켜 0.8 g (수율 75 %)의 3-시아노-4-이소프로필-헵탄산 t-부틸 에스테르를 오일로서 얻었다.
4-(1-이소프로필-부틸)-2-피롤리돈 186
3-시아노-4-이소프로필-헵탄산 t-부틸 에스테르 (0.8 g, 3.2 mmol)를 TEA 및 라니 니켈을 함유하는 MeOH 중 50 psi의 H2하에서 환원시켰다. 이론양의 H2가 용해되면 촉매를 여과에 의해 제거하고 용매를 증발시켜 0.6 g (수율 100 %)의 4-(1-이소프로필-부틸)-2-피롤리돈을 오일로서 얻었다.
실시예 26: 3-아미노메틸-4-이소프로필-헵탄산
4-(1-이소프로필-부틸)-2-피롤리돈 (0.6 g, 2.3 mmol)을 50 ㎖의 6.0 M HCl 중에서 12 시간 동안 환류 가온시켰다. 이 용액을 실온에서 냉각시키고 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 증발시키고 나머지 고체를 MeOH/EtOAc로부터 재결정하여 3-아미노메틸-4-이소프로필-헵탄산을 HCl염으로서 얻었다 (수득량 0.035 g, 6 %, mp 160-170 ℃).
실시예 27: 3-아미노메틸-4-이소프로필-옥탄산
실시예 26의 공정에 따라 제조하였다. 수득량 = 0.13 g (15 %)의 3-아미노메틸-4-이소프로필-옥탄산. mp = 160-170 ℃
실시예 28: 3-아미노메틸-4-이소프로필-헥산산
실시예 26의 공정에 따라 제조하였다. 수득량 = 0.11 g (42 %)의 3-아미노메틸-4-이소프로필-헥산산.
<실시예 29>
불포화 에스테르 188의 합성
40 ℃에서 무수 테트라히드로푸란 (30 ㎖) 중 (S)-(-)-시트로넬랄187(2.0 ㎖, 11.03 mmol)를 메틸 트리페닐포스포란일리덴 아세테이트 (3.69 g, 11.03 mmol)와 함께 교반하였다. 8 시간 후 혼합물을 실온으로 냉각시키고 밤새 교반하였다. 용매를 진공하에서 제거하고 잔류물을 n-펜탄 (50 ㎖)와 함께 교반하였다. 1 시간 후 고체를 여과에 의해 제거하고 용매를 진공하에서 제거하여 오일을 얻었고, 이를 플래시 크로마토그래피 (실리카, 에틸 아세테이트:헵탄 1:9)에 의해 정제하여 2.05g (88 %)의188을 투명한 오일로서 얻었다.
니트로에스테르 189의 합성
에스테르188(2.02 g, 9.6 mmol)을 니트로메탄 (25 ㎖) 중에 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데크-7-엔 (1.44 ㎖, 9.6 mmol)과 함께 용해하고 실온에서 교반하였다. 23 시간 후 혼합물을 디에틸 에테르 (150 ㎖)로 희석하고 물 (50 ㎖)에 이어 2 N HCl (50 ㎖)로 세척하였다. 유기상을 수거하고 건조시켜 (MgSO4) 용매를 진공하에서 제거하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, 에틸 아세테이트:헵탄 3:7)에 의해 정제하여 2.26 g (87 %)의189를 투명 오일로서 얻었다. 이 화합물 및 이하의 모든 화합물들은 2개의 부분입체이성질체의 등몰 혼합물이라는 것을 주목하라.
락탐 191의 합성
니트로 에스테르189(2.09 g, 7.7 mmol)을 메탄올 (75 ㎖)에 용해하고 수소가스 (39 psi)의 분위기하 35 ℃에서 라니 니켈 (촉매성, 물에 이어 메탄올로 미리세척됨) 상에 진탕시켰다. 17 시간 후 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 용매를 진공하에서 제거하여 오일을 얻었다.1NMR은 이중 결합이 부분 환원되었다는 것을 나타내므로 이를 더 정제하지 않고 계속하였다. 이러한 부분 환원된 생성물 (440 mg, 2.1 mmol)의 샘플을 메탄올 (40 ㎖) 중 용해하고 수소 가스 분위기하에서 5 % Pd-C 상에 진탕시켰다. 18 시간 후 촉매를 셀라이트를 통한 여과에 의해 제거하여 442 mg (부분 환원된 물질로부터 99 %)을 더 정제할 필요가 없는 투명 오일로서 얻었다. 이 화합물 및 이하의 모든 화합물들은 2개의 부분입체이성질체의 등몰 혼합물이라는 것을 주목하라.
실시예 29의 합성
락탐191(428 mg, 2.0 mmol)을 6 N HCl (20 ㎖) 중 환류 가열하였다. 5 시간 후 혼합물을 실온으로 냉각시키고 디클로로메탄 (2 ×10 ㎖)으로 세척하였다. 수성상을 수거하고 용매를 진공하에서 제거하였다. 잔류물을 물 (10 ㎖) 중 용해하고 동결 건조시켜 382 ㎖ (71 %)의 실시예 29를 백색 고체로서 얻었다. 이 화합물 및 이하의 모든 화합물들은 2개의 부분입체이성질체의 등몰 혼합물이라는 것을 주목하라.
당업자들은 (R)-(+)-시트로넬랄의 사용으로 5-입체화학이 실시에 29에 반대인 화합물을 얻을 수 있을 것이다.
화학식 1a 또는 1b의 화합물의 합성은 하기 반응식 19 및 실시예 30 내지 33에 기재되어 있다.
화학식 1a의 테트라졸은 반응식 19에 개략된 경로에 의해 합성할 수 있다.
하기 실시예는 본 발명의 설명을 위한 것이며, 범위를 제한하기 위한 것은아니다.
<실시예 30>
4-메틸-2-(1H-테트라졸-5-일메틸)-펜틸아민
반응식 19의 화합물 3인 {2-[2(2-시아노-에틸카르바모일)-메틸]-4-메틸-펜틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르
화합물 2의 용액 (8.0 g, 0.03 mol) ((BOC)2및 프레가발린으로부터 통상적인 방식으로 제조)를 건조 THF 250 mL 중에 넣고 얼음 중탕으로 냉각시켰다. 트리에틸아민 (4.62 mL, 0.033 mol)을 첨가하고 이어서 이소부틸 클로로포르메이트 (4 mL, 0.031 mol)을 첨가하였다. 상기 반응물을 0℃에서 침전물이 형성되는 약 15분동안 교반시켰다. 별도의 플라스크에 1M NaOH 35 mL 및 THF 300 mL 중 3-아미노프로프리오니트릴 푸마레이트 (3.95 g, 0.03 mol)를 넣었다. 이 혼합물을 0℃에서 냉각시키고 상기 형성된 무수 혼합물을 네 분획으로 나누어 처리하였다. 각 분획을 첨가하기 전에, 1M NaOH 35 mL을 상기 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 24시간 동안 교반시키고 그후 농축시켜 THF를 제거하였다. 형성된 수용액을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 압력하에서 용매를 제거하여 녹색 오일 6.6 g을 얻었다. MS (APCI) m/z 312 (M+1).
반응식 19에서 화합물 4인 [4-메틸-2-(1-(2-시아노-에틸)-테트라졸-5-일메틸)-펜틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 및 화합물 5인 [4-메틸-2-(1H-테트라졸-5-일메틸)-펜틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르.
상기 시아노아미드 (6.5 g, 0.0209 mol) 및 트리페닐포스핀 (11.06 g, 0.042 mol)을 건조 THF 300 mL 중에 용해시켰다. 상기 용액에 DEAD (6.7 mL, 0.0425 mol) 및 TMSN3(5.75 mL, 0.043 mol)을 처리하였다. 상기 반응물을 24시간 동안 교반하고, 상기 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, (NH4)2Ce(IV)NO346.9 g을 포함하는 수용액 900 mL을 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 농축시켜 THF를 제거하고 CH2Cl2세분획으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 및 Na2SO4로 건조시키고 감압 하에서 상기 용매를 제거하여 맑은 오일을 얻었으며 이를 실리카겔 플러그에 통과시켜 트리페닐포스핀 옥시드와 혼합된 생성물을 얻었다. 상기 조 혼합물을 THF 200 mL 및 2N NaOH 50 mL 중에 용해시켰다. 상기 혼합물을 2시간 동안 환류 하에 가열시킨 후 실온에서 밤새 교반시켰다. 감압 하에서 THF를 제거하고 생성된 잔류물을 물에 희석시켰다. 에테르로 추출한 후, 상기 수성층을 pH 7 로 산성화시키고 4N HCl 21 mL로 추출하였다. 그후 상기 수성상을 고체 KH2PO4로 포화시켰다. 상기 수성 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 상기 유기 추출물을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시켰다. 유기 용매를 감압 하에서 증발시켜 호박색 오일 3.4 g을 단리하였다.
4-메틸-2-(1H-테트라졸-5-일메틸)-펜틸아민
이전 단계에서 생성된 물질 (0.9 g, 3.18 mmol)을 디옥산 중 4M HCl 20 mL 중에 넣었다. 상기 반응물을 1시간 동안 정치하였다. 고체가 생성되어 에테르 10mL을 첨가하고 상기 반응물을 여과하여 실시예 30을 백색 고체로서 780 mg 얻었다; MS (APCI) m/z 184 (M+1).
<실시예 31>
이소부틸GABA 옥사디아졸론티온 (G)는 3-(2-아미노메틸-4-메틸-펜틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-티온;HCl 로 지칭되기도 한다.
BOC-이소부틸GABA (B)
THF (200 mL) 중 디-tert-부틸 디카보네이트 (13.1 g, 0.06 mol) 용액을 얼음 중탕에서 냉각된 1N NaOH (125 mL) 및 THF (50 mL) 중 이소부틸GABA (9.95 g, 0.056 mol) 용액에 10분에 걸쳐 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 농축시켜 THF를 제거하고, 포화 KH2PO4로 포화시키고 3 x EtOAc로 추출하였다. 상기 추출물을 2 x 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 증발시켜 융점 84 내지 88℃인 백색 고체 13.8 g (95％)를 얻었다. MS (APCI) m/z 260 (M+1).
BOC-이소부틸GABA 아미드 (C)
BOC-이소부틸GABA (6.78 g, 0.026 mol) 및 트리에틸아민 (3.0 g, 0.030 mol) 용액을 0℃로 냉각시키고 이소부틸 클로로포르메이트 (3.9 g, 0.029 mol)을 천천히 첨가하였다. 20분간 0℃에서 교반시킨 후, 암모니아 가스로 상기 반응 혼합물에 30분동안 기포를 발생시킨 후 상기 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 농축하여 THF를 제거하고, 물에 현탁시키고, 3 x EtOAc로 추출하였다. 상기 추출물을 1 x 10％ Na2CO3, 2 x 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시켰다. 증발을 통해 오일 4.9 g (73％)을 얻었고, 이를 더 정제하지 않고 사용하였다. MS (APCI) m/z 259 (M+1).
BOC-이소부틸GABA 니트릴 (D)
DMF (15 mL) 중 BOC-이소부틸GABA 아미드 용액을 시아누릭 클로라이드 (1.66 g, 0.009 mol)에 단번에 첨가하여 30분간 실온에서 교반시켰다. 상기 반응 혼합물을 물 (150 mL) 중 NaHCO3(4.2 g, 0.05 mol)의 냉각된 용액에 부었다. K2CO3고체를 첨가하여 pH 9로 적정하고 상기 혼합물을 2 x CH2Cl2로 추출하고, 1 x 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 증발을 통해 오일을 생성시켜, 실리카겔로 여과하고, CH2Cl2-EtOAc로 용출시켜 오일 3.8 g (89％)를 얻었고, 이를 더 정제하지 않고 사용하였다. MS (APCI) m/z 240 (M), 239 (M-1); IR (박막) 2215 cm-1.
BOC-이소부틸GABA 아미드옥심 (E)
DMSO (25 mL) 중 히드록실아민 염산염 (5.21 g, 0.075 mol) 현탁액에 트리에틸아민 (7.62 g, 0.075 mol)을 첨가하여 히드록실아민 용액을 제조하였다. 15분 후에, 트리에틸아민 염산염을 여과하고, BOC-이소부틸GABA 니트릴 (3.61 g, 0.015 mol)을 상기 여액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 75℃로 17시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 물로 희석시키고 3 x EtOAc로 추출하였다. 상기 추출물을 2 x 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 증발을 통해 오일을 생성시켜 짧은 실리카겔 칼럼에 여과시키고 CH2Cl2-EtOAc로 용출시켜 오일 3.2 g (78％)을 얻었다.lH NMR (CDCl3) δ0.84 (d,6H,J = 6.35 Hz), 1.11 (m, 2H), 1.40 (s,9H), 1.63 (m,1H), 3.05 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 4.85 (m,1H), 5.43 (m 1H); MS (APCI) 274 (M+1).
BOC-이소부틸GABA 옥사디아졸론티온 (F)
BOC-이소부틸GABA 아미드옥심 (0.5 g, 0.00183 mol), DBU (1.12 g, 0.00736 mol) 및 MeCN (12 mL) 중 90％ 1,1'-티오카보닐디이미다졸 (0.398 g, 0.002 mol)을 포함하는 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 증발 건조시키고, EtOAc에 넣고, KHSO4용액으로 세척하였다. EtOAc 층을 1N NaOH (100 mL)로 추출하였다. 상기 알칼리성 추출물을 Et2O로 세척하였고 포화 KH2PO4로 산성화시키고 3 x EtOAc로 추출하였다. 상기 추출물을 1 x 물, 1 x 염수 로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 증발을 통해 오일 0.25 g (43％)를 얻었다.lH NMR(CDCl3) δ0.84 (d, 6H, J = 6.59 Hz), 1.1 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.65 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 2.60 (m, 2H), 3.1 (m, 2H), 4.94 (m, 1H), 12.8 (s, 1H). MS (APCI) 316 (M+1).
이소부틸GABA 옥사디아콜론티온 (G)는 3-(2-아미노메틸-4-메틸-펜틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-티온; HCl로도 지칭된다.
BOC-이소부틸GABA 옥사디아졸론티온 (0.25 g, 0.79 mmol)을 실온에서 1시간 동안 디옥산 (10 mL) 중 4M HCl에 넣었다. 증발에 이어서 MeCN으로부터 상기 잔류물의 재결정화를 통해 실시예 31을 융점 183-185℃인 크림색 결정 0.108 g으로서 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6) δ0.84 (d, 6H, J=6.59 Hz), 1.1 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.65 (m, 1H), 0.80 (d, 6H, J = 6.59 Hz), 1.06 (m, 1H), 1.25 (m, 1H), 1.55 (m, 1H), 2.1 (m, 1H), 2.7 (m, 4H), 7.95 (s, 3H); MS (APCI) 216 (M+1). C9H17N3OS-HCl의 분석; 이론값: C, 42.93; H, 7.21; N, 16.69; Cl, 14.08. 실측값: C,43.38; H,7.24; N,16.29; Cl,14.17.
<실시예 32>
이소부틸GABA 옥사디아졸론 (J)는 3-(2-아미노메틸-4-메틸펜틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온 HCl로도 지칭된다.
BOC-이소부틸GABA 아미드옥심 카르바메이트 (H)
이소부틸 클로로포르메이트 (0.253 g, 0.00185 mol)을 0℃에서 DMF (10 mL) 중 BOC-이소부틸GABA 아미드옥심 (0.5 g, 0.00183 mol) 및 피리딘 (0.158 g, 0.002 mol) 용액에 한방울씩 첨가하였다. 상기 온도에서 30분후에, 상기 반응 혼합물을 물로 희석시키고 3 x EtOAc로 추출하였다. 상기 추출물을 1 x 물, 1 x 염수로 세척시키고 MgSO4로 건조시켰다. 증발을 통해 오일 0.7 g (100％)를 얻었고 이를 더 정제하지 않고 사용하였다. MS (APCI) m/z 374 (M+1).
BOC-이소부틸GABA 옥사디아졸론 (I)
BOC-이소부틸GABA 아미드옥심 카르바메이트 (0.7 g, 0.00183 mol)를 크실렌 (20 mL) 중에 넣고 환류 하에서 2 시간 동안 가열하였다. 증발을 통해 어두운 유리 성질의 오일을 얻었으며 이를 Et2O 중에 넣고 1N NaOH로 추출하였다. 상기 염기성 상을 포화 KH2PO4로 산성화시키고 3 x EtOAc로 추출하였다. 상기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 증발을 통해 갈색 오일 0.25 g (46％)를 얻었으며, 이를 더 정제하지 않고 사용하였다. MS (APCI) m/z 300 (M+1).
이소부틸GABA 옥사디아졸론 (J)는 3-(2-아미노메틸-4-메틸-펜틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸론-5-온;HCl로도 지칭된다.
BOC-이소부틸GABA 옥사디아졸론 (0.25 g, 0.835 mmol)을 디옥산 중 4M HCl에 넣고 2.5시간 동안 정치하였다. 증발 후 이어서 MeCN-Et2O로부터 잔류물을 재결정화하여 실시예 32를 융점 181 내지 184℃인 황갈색 고체 53 mg (27％)로서 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6) δ0.80 (d,6H,J = 6.35 Hz), 1.1 (m, 2H), 1.25 (s, 9H), 1.60 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 2.5-2.8 (m, 4H), 7.95 (s, 3H), 12.39 (s, 1H). MS (APCI) 216 (M+1). C9H17N3O2ㆍHCl 분석, 이론값: C, 45.86; H, 7.70; N, 17.83; Cl, 15.04. 실측값: C, 45.40; H, 7.55; N, 16.79; Cl, 15.81.
<실시예 33>
(2-아미노메틸-4-메틸-펜틸)-포스폰산 (9)의 제조
2-이소부틸-숙신산-4-t-부틸 에스테르-1-메틸 에스테르 (2)의 제조:
4-메틸펜타노산 메틸 에스테르 (10.0 g, 76.8 mmol)을 -78℃의 Ar 환경 하에서 THF 150 mL 중 LDA 용액에 첨가하였다. 15분 후, 상기 음이온 용액을 캐뉼러로-78℃에서 THF 50 mL 중 t-부틸 브로모아세테이트 (22.5 g, 115.2 mmol) 용액에 첨가하였고, 상기 용액을 45분 동안 교반시켰다. 그후 상기 반응 용액을 실온으로 가온하였고, 포화 KH2PO4100 mL을 처리하였다. THF를 증발시키고, 유기물을 Et2O (3 x 50 mL)로 추출하였다. 상기 Et2O를 10％ Na2S2O3로 세척하였고 MgSO4로 건조시켰다. 용매는 증발시키고, 잔류 오일은 진공 (0.1 mm Hg)하에서 증류하여 끓는 점이 65℃ 내지 72℃인 2-이소부틸-숙신산-4-t-부틸 에스테르-1-메틸 에스테르 11.1 g (수율 59％)을 얻었다. NMR (H1, 400 MHz, CDCl3) δ0.9 (6H, m); δ1.2 (1H, m); δ1.4 (9H, s); δ1.5 (2H, m); δ2.3 (1H, dd); δ2.5 (1H, dd); δ2.8 (1H, m); δ3.6 (3H, s).
2-이소부틸-숙신산-4-t-부틸 에스테르 (3)의 제조:
2-이소부틸숙신산-4-t-부틸 에스테르-1-메틸 에스테르 (11.1 g, 45.4 mmol) 및 LiOHㆍH2O (2.0 g, 47.7 mmol)를 실온의 3:1 IPA/H2O 180 mL 중에서 밤새 교반시켰다. 상기 반응 혼합물을 Et2O (3 x 25 mL)으로 추출하였다. 수성상을 포화 KH2PO4로 pH=4까지 산성화시키고 Et2O (3 x 50 mL)로 추출하였다. Et2O를 MgSO4로 건조시키고, 증발시켜 2-이소부틸-숙신산-4-t-부틸 에스테르 8.0 g (수율 77％)를 오일로서 얻었다. NMR (H1, 400 MHz, CDCl3) δ0.9 (6H, m); δ1.3 (1H, m); δ1.4 (9H, s); δ1.6 (2H, m); δ2.3 (1H, dd); δ2.6 (1H, dd); δ2.8 (1H, m).
4-이소부틸-디히드로-푸란-2-온 (4)의 제조:
THF 100 mL 중 2-이소부틸-숙신산-4-t-부틸 에스테르 (8.0 g, 34.7 mmol)의 용액을 Ar 환경 하에서 0℃로 냉각시키고 보란 디메틸 술피드 착물 (2.6 g, 34.7 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하고 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 용액을 0℃로 냉각시키고 MeOH 100 mL을 첨가하였다. 상기 용매를 증발시키고 잔류 오일을 고진공 하에서 2시간 동안 건조시켰다. 상기 잔류 오일을 THF 100 mL에 넣고 p-톨루엔 술폰산을 촉매량 첨가하였다. 상기 용액을 환류 하에서 밤새 가온하였다. 실온으로 냉각된 후, 용매를 증발시키고 상기 오일을 Et2O (100 mL)에 넣었다. 상기 Et2O 용액을 2.0N Na2CO3(2 x 50 mL)로 추출하고 이어서 염수 100 mL 를 처리하고 MgSO4로 건조시켰다. Et2O의 증발 후 이어서 20％ EtOAc / 헥산 중 잔류 오일의 중간압 크로마토그래피 (MPLC)에 의해 4-이소프로필디히드로-푸란-2-온 4.4 g (수율 89％)을 오일로서 얻었다. NMR (H1, 400 MHz, CDCl3) δ0.9 (6H, m); δ1.3 (2H, dd); δ1.5 (1H, m); δ2.1 (1H, m); δ2.6 (2H, m); δ3.6 (1H, m); δ4.4 (1H, m).
3-브로모메틸-3-이소부틸-프로피온산 에틸 에스테르 (5)의 제조
순수한 EtOH (50 mL) 중 4-이소프로필-디히드로-푸란-2-온 (4.4 g, 30.9 mmol) 용액을 0℃로 냉각시키고 10분간 HBr 가스를 통과시켜 HBr로 포화시켰다. 상기 용액을 실온으로 가온하고 2.5 시간 동안 교반하였다. 이를 염수 150 mL로희석시키고 Et2O (3 x 100 mL)으로 추출하였다. MgSO4으로 건조시키고 이어서 용매를 증발시켜 3-브로모메틸-3-이소부틸-프로피온산 에틸 에스테르 4.9 g (수율 63％)를 오일로서 얻었다. NMR (H1, 300 MHz, CDCl3) δ0.9 (6H, d); δ1.3 (5H, m); δ1.6 (1H, m); δ2.3 (1H, m); δ2.5 (1H, dd); δ3.2 (1H, dd); δ3.6 (1H, dd); δ4.1 (2H, q).
3-(디에톡시-포스포릴메틸)-5-메틸-헥사노산 에틸 에스테르의 제조 (6):
3-브로모메틸-3-이소부틸-프로피온산 에틸 에스테르 (4.6 g, 18.3 mmol)을 Ar 환경 하의 170℃ 기름 중탕내에서 가온하였다. 트리에틸 포스파이트 (3.6 g, 22 mmol)을 2시간에 걸쳐 한방울씩 첨가하였다. 첨가가 끝나면, 기름 중탕 온도를 190℃로 4시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 생성물을 EtOAc 중 MPLC로 정제하여 3-(디에톡시-포스포릴메틸)-5-메틸-헥사노산 에틸 에스테르 2.7 g (수율 48％)를 얻었다. NMR (H1, 400 MHz, CDCl3) δ0.8 (6H, d); δ1.2 (5H, m); δ1.3 (6H, m); δ1.6 (1H, m); δ1.7 (1H, d); δ1.8 (1H, d); δ2.3 (2H, m); δ2.5 (1H, dd); δ4.1 (6H, m).
3-(디에톡시-포스포릴메틸)-5-메틸-헥사노산 (7)의 제조:
3-(디에톡시-포스포릴메틸)-5-메틸-헥사노산 에틸 에스테르 (1.0 g, 3.2 mmol) 및 NaOH (1.8 mL, 2.0 M)을 0℃에서 EtOH 10 mL과 합하였다. 15분 후, 상기 반응 혼합물을 실온으로 가온하였고 밤새 교반하였다. EtOH를 증발시키고 2.0 MNaOH 50 mL을 첨가하였다. 상기 용액을 Et2O (2 x 50 mL)으로 추출하고, 그후 농축된 HCl로 pH=1으로 산성화시켰다. 상기 산성 용액을 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하고, 합한 추출물을 MgSO4로 건조시키고 증발시켜 3-(디에톡시-포스포릴메틸)-5-메틸 -헥사노산 0.65 g (수율 72％)를 오일로서 얻었다. NMR (H1, 400 MHz, CDCl3) δ0.9 (6H, d); δ1.3 (8H, m); δ1.6 (1H, m); δ1.8 (2H, m); δ2.3 (1H, m); δ2.5 (2H, m); δ4.1 (4H, m).
[2-(벤질옥시카보닐아미노-메틸)-4-메틸-펜틸]포스폰산 디에틸 에스테르 (8)의 제조:
톨루엔 100 mL 중 3-(디에톡시-포스포릴메틸)5-메틸-헥사노산 (0.65 g, 2.3 mmol), 디페닐-디-포스포릴-아자이드 (0.76 g, 2.8 mmol), 트리에틸 아민 (0.47 g, 4.6 mmol) 및 벤질 알코올 (0.5 g, 4.6 mmol) 용액을 환류 하에서 밤새 가온하였다. 톨루엔을 증발시키고, 잔류 오일을 EtOAc 50 mL 중에 넣었다. 상기 EtOAc 용액을 1.0 N HCl (2 x 50 mL), 포화 NaHCO3(2 x 50 mL) 및 염수 50 mL로 세척하였다. Na2SO4로 건조시키고 이어서 용매를 증발시켜 오일을 얻었으며 이를 EtOAc 중 MPLC로 정제하였다. [2-(벤질옥시카보닐아미노-메틸)-4-메틸-펜틸]포스폰산 디에틸 에스테르의 수율 = 0.46 g (52％). NMR (H1, 400 MHz, CDCl3) δ0.9 (6H, m); δ1.1-1.4 (9H, m); δ1.7 (2H, m); δ2.0 (1H, m); δ3.1 (1H, m); δ3.3 (1H,m); δ4.1 (4H, q); δ5.0 (2H, s); δ5.7 (1H, bs); δ7.3 (5H, m).
(2-아미노메틸-4-메틸-펜틸)-포스폰산 (9)의 제조:
47％ HBr 수용액 20 mL 중 [2-(벤질옥시카보닐아미노-메틸)-4-메틸-펜틸]포스폰산 디에틸 에스테르 (0.46 g, 1.2 mmol) 수용액을 환류 하에서 밤새 가온하였다. 상기 용액을 실온으로 냉각시키고, H2O를 증발시켰다. 상기 잔류 고체를 H2O 10 mL중에 넣고, 셀라이트 (등록상표) 545 를 통해 여과시키고 다우엑스 (등록상표) 50 이온 교환 칼럼 (베드 부피 = 30 mL)을 통과시켰다. 상기 칼럼을 H2O 200 mL, 3％ NH4OH 150 mL 및 10％ NH4OH 150mL로 용출시켰다. 상기 염기성 용출물을 합하고 증발시켜 백색 고체 0.14 g을 얻었다. 진공 하 60℃에서 P2O2로 건조시킨 후 실시예 33인 (2-아미노메틸-4-메틸-펜틸)-포스폰산을 0.11 g (47％)의 수율로 얻었다. NMR (H1, 400 MHz, CD3OD) δ0.9 (6H, m); δ1.2 (2H, t); δ1.4 (1H, m); δ1.7 (2H, m); δ2.1 (1H, m); δ2.7 (1H, dd); δ3.0 (1H, dd). MS (m/e) 196 (M+1, 100％, C7H18NO3P의 분석: 이론값: C-43.07, H-9.29, N-7.18. 실측값: C-43.08, H-8.62, N-6.89.
하기 실시예는 화학식 V-VIII의 화합물의 제조를 설명하는 것이다.
<실시예 34>
( ±)-(1α,6β)(2-아미노메틸-옥타히드로-인덴-2-일)-아세트산 염산염
(i) 단계
수소화나트륨 (0.11 mg, 2.7 mmol)을 0℃ 아르곤 환경 하에서 THF (5 mL)와 함께 교반시켰다. 트리에틸포스포노아세테이트 (0.5 mL)을 한방울씩 첨가하고 상기 용액을 10분동안 교반시켰다. THF (5 mL) 중의 상기 케톤 (0.37 g, 7.7 mmol)을 한방울씩 첨가하면서 교반하고 실온으로 가온하였다. 18시간후, 상기 반응 화합물을 물 (80 mL)과 디에틸 에테르 (3 x 20 mL) 사이로 분리하였다. 용매는 진공 상태에서 제거되어 황색 오일을 얻었으며, 플래시 크로마토그래피 (실리카, 헵탄 / EtOAc 19:1)를 통해 정제하였다. 상기 에스테르 0.34 g (62％)을 무색 오일로서 얻었다:1H NMR (CDCl3) (400 MHZ): 1.05-1.29 (9H, m, 고리 수소 + CH3), 1.76-1.78 (2H, m, 고리 수소), 1.87-1.97 (2H, m, 고리 수소), 2.0-2.16 (2H, m, 고리 수소), 2.51-2.56 (1H, dd, J=5.7, 27.5 Hz, 고리 수소), 3.12-3.18 (1H, dd,J=5.4, 18.8 Hz, 고리 수소), 4.12-4.20 (2H, m, CH2), 5.77 (1H, s, CH). MS (ES+) m/e 209 [M+H]+100％.
(ii) 단계
에스테르 (0.34 g, 1.63 mmol)을 아르곤 환경 하에서 교반시키면서 THF (5 mL)중에 용해시켰다. 니트로메탄 (0.25 mL)을 첨가하고 상기 반응 혼합물을 60℃로 가열하였다. TBAF (2.3 mL)을 1시간에 걸쳐 상기 뜨거운 용액에 한방울씩 첨가하였고 4시간 동안 교반시켰다. 상기 반응 혼합물을 2N HCl과 디에틸 에테르 사이에 분할하였고 디에틸 에테르층을 염수로 세척하였다. 진공에서 용매를 제거하여 황색 오일을 얻었으며, 이를 플래시 크로마토그래피 (실리카, 헵탄 / EtOAc, 19:1)를 통해 정제하여 생성물 0.264g (60％)를 무색 오일로서 얻었다.1H NMR (CDCl3) (400 MHz): δ0.97-1.30 (11H, m, 고리 수소 + CH3), 1.73-1.95 (6H, m, 2 x CH + 4 고리 수소), 2.5 (1H, d, J=16.6 Hz, CH2CO2Et), 2.7 (1H, d, J=16.6 Hz, CH2CO2Et), 4.12-4.18 (2H, m, CH2), 4.49-4.51 (1H, d, J=11.5 Hz,CH2NO2), 4.73-4.75 (1H, d, J=11.5 Hz, CH2NO2).
(iii) 단계
니트로에스테르 (0.24 g, 0.9 mmol)를 니켈 스폰지와 함께 메탄올중에 용해시켰다. 반응물을 50 psi, 30℃에서 15시간 동안 수소화시켰다. 상기 반응 혼합물을 셀라이트로 여과시키고, 용매를 진공에서 제거하여 생성물 0.18 g (85％)를 황색 고체로서 얻었다. 이 생성물은 락탐과 아미노 에스테르의 혼합물이었다.
(iv) 단계
아미노 에스테르를 6N HCl (5 mL) 및 디옥산 (2.5 mL)중에 넣고 환류에서 4시간 동안 가열하였다. 상기 용액을 디클로로메탄 (3 x 5 mL)로 세척하고 수성 분획을 진공에서 증발시켜 실시예 34를 0.196 g (99％)의 무색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO) (400 MHz): δ0.86-1.04 (2H, m), 1.08-1.17 (6H, m), 1.60-1.78 (6H, m), 2.35-2.39 (1H, d, J=16 Hz, CH2CO2H), 2.46 (1H, m, CH2CO2H), 2.83-2.87 (1H, d, J=13 Hz,CH2NH2), 2.97-3.00 (1H, d, J=13 Hz, CH2NH2), 7.91 (2H, bs, NH2).
MS (ES+) m/e 212 [M+H]+100％
HPLC, 프로디지 (Prodigy) C18 칼럼, 5％ 메탄올 / 아세토니트릴. 정체 시간 = 3.00 분 및 순도 99％.
<실시예 35>
( ±)-(1α,5β)(2-아미노메틸-옥타히드로-펜탈렌-2-일)-아세트산 염산염
(i) 단계
수소화나트륨 (0.6 g, 14.5 mmol)을 0℃ 아르곤 환경 하에서 THF (50 mL)와 함께 교반시켰다. 트리에틸포스포노아세테이트 (2.9 mL)을 한방울씩 첨가하고 상기 용액을 10분동안 교반시켰다. THF (10 mL) 중 상기 케톤 (1.8 g, 14.5 mmol)을 한방울씩 첨가하면서 교반하고 실온으로 가온하였다. 18시간후, 상기 반응 혼합물을 물 (250 mL)과 디에틸 에테르 (3 x 50 mL) 사이로 분리하였다. 용매는 진공 상태에서 제거되어 황색 오일을 얻었으며, 플래시 크로마토그래피 (실리카, 헵탄 / EtOAc 19:1)를 통해 정제하였다. 상기 에스테르 1.95 g (69％)의 무색 오일을 얻었다:1H NMR (CDCl3) (400 MHZ): δ1.14-1.19 (2H, m, CH2), 1.25-1.29 (3H, m, CH3), 1.55-1.79 (4H, m, 2 x CH2), 2.03-2.10 (4H, m, 2 x CH2), 2.45-2.55 (1H,dd, CH), 3.05-3.15 (1H, dd, CH), 4.12-4.17 (2H, q, J=7.3, 14.4 Hz, COCH2), 5.76 (1H, m, CH).
(ii) 단계
에스테르 (1.9 g, 10 mmol)을 아르곤 환경 하에서 교반시키면서 THF (15 mL)중에 용해시켰다. 니트로메탄 (1.4 mL)을 첨가하고 상기 반응 혼합물을 60℃로 가열하였다. TBAF (14 mL)을 1시간에 걸쳐 상기 뜨거운 용액에 한방울씩 첨가하였고 5시간 동안 교반시켰다. 상기 반응 혼합물을 2N HCl과 디에틸 에테르 사이에 분리하였고 그후 상기 에테르층을 염수로 세척하였다. 진공에서 디메틸 에테르를 제거하여 오렌지색 오일을 얻었으며, 이를 플래시 크로마토그래피 (실리카, 헵탄 / EtOAc, 19:1)를 통해 정제하여 생성물 1.59 g (64％)를 무색 오일로서 얻었다.1H NMR (CDCl3) (400 MHz): δ1.14-1.31 (7H, m, CH3+ 고리수소), 1.64-1.72 (5H, m, 고리 수소), 1.03-1.09 (1H, m, 고리 수소), 2.00-2.05 (2H, m, 고리수소), 2.57-2.61 (1H, d, J=16.4 Hz, CH2CO2Et), 2.71-2.75 (1H, d, J=16.4 Hz,CH2CO2Et), 4.12-4.18 (2H, q, J=7.1, 14.2 Hz, OCH2CH3), 4.56-4.59 (1H, d, J=11.5 Hz, CH2NO2), 4.77-4.80 (1H, d, J=11.5 Hz, CH2NO2). IR (순수) 2957, 2870, 1731, 1547, 1374, 1182, 1030 cm-1.
(iii) 단계
니트로에스테르 (1.59 g, 5.9 mmol)를 니켈 스폰지와 함께 메탄올 (40 mL)중에 용해시켰다. 반응물을 50 psi, 30℃에서 5시간 동안 수소화시켰다. 상기 반응 혼합물을 셀라이트로 여과시키고, 용매를 진공에서 제거하여 락탐 1.08 g (97％)을 황백색 고체로서 얻었다.1H NMR (CDCl3) (400 MHz): δ1.08-1.11 (2H, m, 고리수소), 1.23-1.28 (2H, m, 고리 수소), 1.62-1.68 (4H, m), 1.82-1.89 (2H, m), 2.00-2.06 (2H, m), 2.30-2.40 (2H, m, CH2CO), 3.29-3.30 (2H, M, CH2NH), 5.45 (1H, bs, NH). MS (ES+) m/e 180 [M+H]+3％, 359 [2M+H]+21％, 381 [2M+Na]+100％
(iv) 단계
락탐을 6N HCl (20 mL) 및 디옥산 (8 mL)중에 넣고 환류에서 4시간 동안 가열하였다. 상기 용액을 디클로로메탄 (3 x 10 mL)로 세척하고 수성 분획을 진공에서 증발시켜 실시예 35를 0.65 g (84％)의 무색 고체로서 얻었다.1H NMR (DMSO) (400 MHz): δ1.0-1.18 (4H, m, 고리수소), 1.52-1.72 (6H, m, 고리수소), 1.95-2.02 (2H, m, 고리수소), 2.33-2.67 (2H, m, CH2CO2H), 2.90-2.94 (1H, d, J=12.9 Hz, CH2NH2), 3.00-3.03 (1H, d, J=12.7 Hz, CH2NH2), 7.94 (2H, bs, NH2). MS (ES+) m/e 198 [M+H]+100％. LCMS (ELSD) 프로디지 ODS3 50 mm x 2 mm 칼럼, 5％-50％ MeCN/H2O. 정체시간 = 2.30 분, 분자량 실측값 = 198, 순도 100％.
<실시예 36>
(1α,3α,5α)(2-아미노메틸-옥타히드로-펜탈렌-2-일)-아세트산 염산염
(i) 단계
0℃ 아르곤 환경 하에서 THF (25 mL) 중 NaH (0.45 g, 11.3 mmol)의 현탁액에 트리에틸포스포노아세테이트 (2.3 mL, 11.6 mmol)를 천천히 (약 10분 이상) 첨가하고, 이어서 5 (1.29 g, 2 x 3 mL THF 중 10.4 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응물을 실온으로 가온하였고 4시간 동안 교반시킨 후 물 (100 mL)로 희석시키고, 에테르 (2 x 200 mL)로 추출하고, 포화 염수 (50 mL)로 세척하고, 건조시켰다 (MgSO4). 칼럼 크로마토그래피 (9:1 헵탄 / 에틸 아세테이트)를 통해 생성물 1.75 g, 86％를 무색 오일로서 얻었다. IR (박막) (cm-1) ν= 2964, 1713, 1655, 1371, 1208, 1125, 1040.1H NMR (CDCl3): δ5.72 (1H, m), 4.14 (2H, q, J=7.2), 3.02-2.92 (1H, m), 2.72-2.54 (3H, m), 2.52-2.42 (1H, m), 2.28-2.20 (1H, m), 1.85-1.31 (6H, m), 1.27 (3H, t, J=7.2). 100％에서 m/z AP+195 (MI+1).
(ii) 단계
THF (22 mL) 중 6 (2.75 g, 22.2 mmol)의 용액에 TBAF (24 mL, 24.0 mmol)을 첨가하고 이어서 니트로메탄 (4.4 mL, 8.14 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응물을 4.75 시간 동안 (60도에서 기름 중탕) 가열한 후 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석시키고, 2M HCl (30 mL)로 세척하고, 이어서 포화 염수 (40 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 감압하에서 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피 (9:1 헵탄 / 에틸 아세테이트)를 통해 생성물 0.73 g, 20％를 무색 오일로서 얻었다. 상기 생성물은1H NMR에 의해 부분입체이성질체의 9:1 혼합물인 것으로 밝혀졌다.1H NMR (CDCl3): δ4.67 (1H, s), 4.60 (1H, s), 4.15 (2H, q, J=7.2), 4.14 (2H, q, 7.2), 2.58 (2H, s), 2.49 (2H, s), 2.12-2.0 (2H + 2H, m), 1.63-1.49 (4H + 4H, m), 1.44-1.36 (2H + 2H, m), 1.28 (3H, t,J=7.2), 1.27 (3H, t,J=7), 1.16-1.04 (2H + 2H, m).
(iii) 단계
30℃ 온도와 56 psi 압력 하에서 니켈 스폰지 촉매로 메탄올 (100 mL) 중 7 화합물 (0.88 g, 3.45 mmol)에 수소화 반응이 일어났다; 이를 5시간 동안 방치하였다. 사용 전에, 상기 니켈 스폰지 촉매를 처음은 물로, 그 후에는 메탄올로 수회세척하였다. 수소화 반응이 완결된 후, 상기 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하여 생성된 용액을 진공에서 농축하여 황색 고체 0.62 g, 80％를 얻었다.1H NMR (CDCl3): δ5.43 (1H, br s), 3.15 (2H, s), 2.56-2.44 (3H, m), 1.99 (2H, dd, J=12.6, 8.2), 1.64-1.50 (2H, m), 1.44-1.34 (3H, m), 1.22-1.14 (2H, m).
100％에서 m/z ES+226 (MI+1)
(iv) 단계
디옥산 (10 mL) 및 6M HCl (30 mL) 중 8 화합물 (0.61 g, 2.7 mmol)을 환류 (100℃ 기름 중탕)하에서 4시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 상기 반응물을 물 (40 mL)로 희석하였고 상기 반응 혼합물을 디클로로메탄 (3 x 40 mL)으로 세척하고 진공에서 농축하여 실시예 36을 부분입체이성질체 6:1 혼합물인 백색 결정 생성물로서 얻었다. 상기 생성물을 에틸 아세테이트 / 메탄올로부터 두번 재결정화시켜 부분입체이성질체 10:1 혼합물을 얻었다.
100％에서 m/z ES+198 (MI+1).
1H NMR (D2O): δ3.03 (2H, s), 2.50-2.36 (4H, m), 1.84 (2H, dd,J=12,8), 1.41 (4H, s), 1.26 (2H, s), 1.02 (2H, m).
HPLC 칼럼 = 프로디지 ODS 3, 실온 = 0.87, 순도 = 100％.
<실시예 37>
(1α,6α,8α)(2-아미노메틸-옥타히드로-인덴-2-일)-아세트산 염산염
화합물 1의 합성
인단-2-온 (1.0 g, 7.6 mmol), 에틸렌 글리콜 (0.43 mL, 7.6 mmol) 및 파라-톨루엔 술폰산을 딘-스타크 트랩을 사용하여 6시간 동안 벤젠 (40 mL) 중에서 환류시켰다. 상기 혼합물을 냉각시키고 그후 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석시키고 포화 탄산 수소 나트륨 용액 (60 mL)으로 세척하였다. 유기층을 분리해내고, 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)를 사용하여 수성층을 추가로 추출하였다. 상기 유기 분획을 합하여 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 상기 용매를 감압하에서 증발시켰다. 상기 잔류물로 크로마토그래피 (SiO2, 헵탄 / 에틸 아세테이트, 97:3)를 수행하여아세탈 1(1.14 g, 85％)을 무색 오일로서 얻었다; Rf(헵탄 / 에틸아세테이트, 8:2) 0.36; νmax(박막)/cm-11483, 1331, 1291, 1105; δH(400 MHz; CDCl3): 7.19-7.14 (4H, m, Ph), 4.02 (4H, s, 2 x CH 2CO2), 3.18 (4H, s, 2 x CH 2O).
화합물 2의 합성
에탄올 (50 mL) 중 아세탈1(0.5 g, 2.84 mmol)에 알루미나 상의 5％ 로듐 촉매량을 첨가하여 수소 환경 (70 Psi, 50℃) 하에서 16시간 동안 진탕하였다. 상기 촉매를 여과시키고, 상기 용매를 감압 하에서 증발시켜아세탈 2(0.51 g, 99％)를 무색 오일로서 얻었다; νmax(박막)/cm-12923, 1449, 1337, 1192, 1115, 1089; δH(400 MHz; CDCl3): 3.89-3.86 (4H, m, 2 x CH 2O), 2.10-2.00 (2H, m), 1.88 (2H, dd,J=13.9, 7.6), 1.81 (2H, dd,J=13.7, 7.0), 1.56-1.26 (6H, m).
화합물 3의 합성
아세탈2(1.01 g, 5.54 mmol)을 2N 염산 (10 mL) 및 아세톤 (10 mL)의 혼합물 중에서 24시간 동안 교반시켰다. 이 시간이 지난 후, tlc 는 시작 아세탈이 완전히 소모되었음을 보여주었다. 포화된 탄산나트륨 용액 (20 mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 에테르 (3 x 25 mL)로 추출하였다. 상기 에테르 분획을 합하여 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 상기 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 상기 잔류물로 크로마토그래피 (SiO2, 펜탄 / 에테르, 95:5)를 수행하여케톤3 (0.75 g, 97％)을 오일로서 얻었다; Rf (헵탄 / 에틸 아세테이트, 8:2) 0.42; νmax(박막)/cm-11743 (C=O); δH(400 MHz; CDCl3): 2.37-2.28 (2H, m), 2.20 (2H, dd,J=18.5, 7.5), 2.12 (2H, dd,J=18.7, 6.3), 1.65-1.24 (10H, m).
화합물 4의 합성
트리에틸 포스포노아세테이트 (1.13 mL, 5.70 mmol)을 0℃ 아르곤 환경 하에서 교반 중인 THF (15 mL) 중 수소화나트륨 (오일중에서 60％ 분산된 0.22 g, 5.43 mmol)의 현탁액에 한방울씩 첨가하였다. 20분 후, THF (6 mL)중 케톤 3 (0.75 g, 5.43 mmol)을 한방울씩 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온으로 가온시키고 16시간 동안 교반하였다. 물 (5 mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 에테르 (15 mL x 3)로 추출하였다. 상기 유기 분획을 합하여 염수로 세척하고 건조 (MgSO4) 시켰다. 상기 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 상기 잔류물로 크로마토그래피 (SiO2, 헵탄 / 에틸 아세테이트, 95:5)를 수행하여에스테르4 (0.81 g, 72％)를 무색 오일로 얻었다; Rf(헵탄 / 에틸 아세테이트, 8:2) 0.66; νmax(박막)/cm-11715 (C=O), 1652 (C=C); δH(400 MHz; CDCl3): 5.80 (1H, quit,J=2.2, CHCO2Et), 4.15 (2H, q,J=7.1, CO2CH 2Me), 2.79 (1H, dd,J=19.5, 8.1), 2.69 (1H, ddt,J=19.8, 7.3, 2.3), 2.47 (1H, dd,J=17.3, 7.2), 2.34 (1H, ddt,J=17.3, 5.6, 1.8), 2.14 (1H,m), 2.02 (1H, m), 1.60-1.22 (8H, m);m/z(ES+) 209 (M+H, 57％), 455 (2M+K, 67).
화합물 5 및 6의 합성
에스테르 4 (0.45 g, 2.16 mmol), 니트로메탄 (0.24 mL, 4.31 mmol) 및 테트라-부틸암모늄 플루오라이드 (THF 중 1M 용액의 3.10 mmol, 3.10 mmol)을 THF 중에서 4시간 동안 65℃로 가열하였다. 상기 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석시키고, 희석된 염산 (15 mL)로 산성화시켰다. 유기층을 분리해 내고, 수성층은 에틸 아세테이트 (2 x 15 mL)로 추가로 추출하였다. 상기 유기 분획을 합하여 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 상기 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 상기 잔류물로 크로마토그래피 (SiO2, 헵탄 / 에틸 아세테이트, 98:2)를 수행하여니트로-에스테르5 및 6 (0.35 g, 60％)을 9:1 비율로 황색 오일로서 얻었다; Rf(헵탄 / 에틸 아세테이트, 9:1) 0.28; νmax(박막)/cm-11732 (C=O), 1547 (NO2), 1375 (NO2); 다수의 이성질체 5: δH(400 MHz; CDCl3): 4.61 (2H, s, CH 2NO2), 4.15 (2H, q,J=7.2, OCH 2Me), 2.70 (2H, s, CH 2CO2Et), 2.06 (2H, m), 1.81 (2H, dd,J=13.9, 7.1), 1.56 (2H, dd,J=13.1, 6.8), 1.51-1.22 (8H, m), 1.28 (3H, t,J=7.2).
화합물 7 및 8의 합성
메탄올 (30 mL) 중 5 및 6 (0.81 g, 3.01 mmol)의 혼합물을 니켈 스폰지 촉매를 촉매량으로 첨가하여 수소 환경 (50 Psi, 30℃) 하에서 12 시간 동안 진탕시켰다. 상기 혼합물을 여과하고, 감압 하에서 용매를 증발시켜아미노-에스테르7 및 8 (0.42 g, 72％)의 9:1 혼합물을 백색 고체로서 얻었다; νmax(박막)/cm-13214 (NH), 1706 (C=O), 다수의 이성질체 7: δH(400 MHz; CDCl3): 5.57 (1H, br s, NH), 3.20 (2H, s, CH 2NH), 2.36 (2H, s, CH 2CO), 2.04-1.94 (2H, m), 1.77 (2H, dd,J=13.2, 7.0), 1.62 (2H, dd,J=13.4, 6.7), 1.60-1.20 (8H, m);m/z(ES+) 387 (2M+H, 97％).
실시예 37의 합성
(1α,6α,8α)(2-아미노메틸-옥타히드로-인덴-2-일)-아세트산 염산염.
7및8(0.42 g, 2.17 mmol)의 혼합물을 1,4-디옥산 (8 mL) 및 염산 (6N 용액 20 mL) 중에 용해시켜, 상기 혼합물을 6시간 동안 환류시켰다. 냉각 후, 상기 혼합물을 물 (20 mL)로 희석시키고 디클로로메탄 (2 x 15 mL)으로 세척하였다. 수성층을 감압하에서 증발시켜산 9및10(0.43 g, 79％)의 9:1 혼합물을 백색 고체로서 얻었다. 에틸 아세테이트 / 메탄올을 사용하여 재결정화를 통해 실시예 37 (0.27 g)만을 얻었다; δH(400 MHz; d6-DMSO): 12.3 (1H, br s, CO2 H), 7.94 (2H, br s, NH2), 2.90 (2H, s,CH 2NH2), 2.52 (2H, s,CH 2CO2H), 1.97 (2H, br s), 1.65 (2H, dd, J=13.5, 6.7), 1.54-1.20 (10H, m);m/z(ES+) 212 (M+H, 100％); (실측값: C, 56.4; H, 8.74; N, 5.43 C12H21NO2ㆍ1HClㆍ0.5H2O, 이론값: C, 56.1; H, 9.03; N, 5.45％); LCMS (프로디지 C18 50 mm x 4.6 mmid 칼럼, 5％-50％ 아세토니트릴 / 물); 정체 시간 = 1.53 분, 순도 98％.
<실시예 38>
(1α,6α,8β)(2-아미노메틸-옥타히드로-인덴-2-일)-아세트산 염산염
화합물 1의 합성
n-부틸리튬 (헥산 중의 2.5M 용액 5.1 mL, 12.75 mmol)을 -78℃에서 아르곤 환경 하에 교반중인 THF (20 mL) 및 HMPA (2 mL) 중 니트로메탄 (0.34 mL, 6.3 mmol) 혼합물에 한방울씩 첨가하였다. 상기 혼합물을 -60℃로 가온하고 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 -78℃로 냉각시켜3(0.79 g, 5.73 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 -60℃로 가온시키고 추가로 2시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 포화 염화암모늄 용액 (5 mL)을 첨가하여 켄칭시켰다. 실온으로 가온시킨 후, 희석된 염산 (10 mL) 및 에테르 (30 mL)을 첨가하였다. 상기 유기층은 분리시키고, 수성층은 에테르 (2 x 25 mL)로 추가로 추출하였다. 상기 유기 분획을 합하여 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 상기 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 상기 잔류물로 크로마토그래피 (SiO2, 헵탄 / 에틸 아세테이트, 95:5)를 수행하여니트로-알코올 1(0.50 g, 43％)를 백색 고체로서 얻었다; Rf(헵탄 / 에틸 아세테이트, 9:1) 0.14; νmax(CH2Cl2)/cm-13424 (OH), 1548 (NO2), 1379 (NO2); δH(400 MHz; CDCl3): 4.45 (2H, s, CH 2NO2), 3.26 (1H, s, OH), 2.04-1.95 (2H, m), 1.85-1.80 (4H, m), 1.64-1.24 (8H, m).
화합물 2의 합성
1(0.50 g, 2.49 mmol) 및 농축된 황산 (1 방울)의 혼합물을 무수 아세트산 (1 mL) 중에서 5분동안 50℃로 가열하였다. 상기 혼합물을 냉각시키고 그후 에테르 (100 mL) 및 물 (50 mL) 사이에 분할시켰다. 상기 에테르 층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 상기 용매를 감압 하에서 증발시켜니트로-아세테이트 2(0.49 g, 82％)를 무색 오일로서 얻었다; Rf(헵탄 / 에틸 아세테이트, 9:1) 0.44; νmax(박막)/cm-11739 (C=O), 1551 (NO2), 1375 (NO2); δH(400 MHz; CDCl3): 4.88 (2H, s,CH 2 NO2), 2.38-2.00 (8H, m), 2.07 (3H, s,MeCO), 1.62-1.32 (6H, m).
화합물 3의 합성
메탄올 중 (3 mL) 포타슘 메톡시드 (0.15 g, 2.04 mmol)를 0℃에서 교반중인 메탄올 (5 mL) 중2(0.49 g, 2.04 mmol) 용액에 한방울씩 첨가하였다. 10분 후, 상기 혼합물을 에테르 (100 mL) 및 물 (50 mL) 사이에 분할시켰다. 상기 에테르층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 상기 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 상기 잔류물로 크로마토그래피 (SiO2, 펜탄 / 에테르, 98:2)를 수행하여니트로-알켄 3(0.21 g, 57％)를 담황색 오일로서 얻었다; Rf(헵탄 / 에틸 아세테이트, 8:2) 0.54; νmax(박막)/cm-11643 (C=C), 1509 (NO2), 1342 (NO2); δH(400 MHz; CDCl3): 7.12 (1H, quint,J=2.0,CHNO2), 3.01 (1H, ddt,J=20.5, 8.0, 2.1), 2.90 (1H, ddt,J=20.5, 7.3, 2.1), 2.54 (1H, ddt,J=17.8, 7.1, 2.0), 2.43 (1H, ddt,J=17.7, 5.6, 1.9), 2.21 (1H, m), 2.12 (1H, m), 1.60-1.24 (8H, m).
화합물 4의 합성
THF (2 mL) 중 에틸 아세테이트 (0.12 mL, 1.22 mmol)를 -78℃의 아르곤 환경 하에서 교반중인 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 중 1M 용액 1.22 mL, 1.22 mmol) 용액에 한방울씩 첨가하였다. 20분 후, THF (1 mL) 중3(0.21 g, 1.16 mmol)를 첨가하였고, 상기 혼합물를 2시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 포화 염화 암모늄 용액 (3 mL)을 첨가하여 켄칭시켰고 실온으로 가온하였다. 상기 혼합물을 에테르 (20 mL)로 희석시키고 희석된 염산 (15 mL)을 첨가하였다. 유기층을 분리해내고, 수성층을 에테르 (2 x 10 mL)로 추가로 추출하였다. 상기 유기 분획을 합하여 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 상기 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 상기 잔류물로 크로마토그래피 (SiO2, 헵탄 / 에틸 아세테이트, 99:1)를수행하여니트로-에스테르 4(0.13 g, 41％)를 무색 액체로서 얻었다; Rf(헵탄 / 에틸 아세테이트, 9:1) 0.32; νmax(박막)/cm-11731 (C=O), 1547 (NO2), 1375 (NO2); δH(400 MHz; CDCl3): 4.73 (2H, s, CH 2NO2), 4.14 (2H, q,J=7.1, CO2CH 2Me), 2.58 (2H, s, CH 2CO2Et), 2.07 (2H, m), 1.71-1.66 (4H, m), 1.60-1.24 (8H, m), 1.26 (3H, t,J=7.2, CO2CH2 Me);m/z(ES+) 270 (M+H, 100％).
화합물 5의 합성
메탄올 (40 mL) 중4(0.122 g, 0.45 mmol)에 니켈 스폰지 촉매를 촉매량으로 첨가하여 수소 환경 (60 Psi, 30℃) 하에서 6시간 동안 진탕시켰다. 상기 혼합물을 여과하고 용매를 감압 하에서 증발시켜아미노-에스테르 5(0.084 g, 96％)를 백색 고체로 얻었다; νmax(박막)/cm-13228 (NH), 1665 (C=O); δH(400 MHz; CDCl3): 5.49 (1H, br s, NH), 3.34 (2H, s,CH 2NH), 2.25 (2H, s,CH 2CO), 2.10-1.98 (2H, m), 1.77 (2H, dd,J=13.2, 7.1), 1.65 (2H, dd,J=13.2, 6.8), 1.62-1.20 (8H, m).
실시예 38의 합성
(2-아미노메틸-옥타히드로-인덴-2-일)-아세트산5(0.083 g, 0.43 mmol)을 1,4-디옥산 (2 mL) 및 염산 (6N 용액 8 mL)에 용해시키고, 상기 혼합물을 5시간 동안 환류시켰다. 냉각 후, 상기 혼합물을 물 (20 mL)로 희석시키고 디클로로메탄(2 x 15 mL)으로 세척하였다. 상기 수성층을 감압 하에서 증발시켜산 6(0.097 g, 91％)를 백색 고체로서 얻었다. 이를 에틸 아세테이트 / 메탄올을 사용하여 재결정화시켜 순수한 실시예 38 (0.057 g)을 얻었다; δH(400 MHz; d6-DMSO): 7.90 (2H, br s, NH2), 3.02 (2H, s,CH 2NH2), 2.43 (2H, s,CH 2CO2H), 2.00 (2H, br s), 1.53-1.24 (12H, m);m/z(ES+) 212 (M+H, 100％); LCMS (프로디지 C18 50 mm x 4.6 mmid 칼럼, 5％-50％ 아세토니트릴 / 물); 정체 시간 = 1.12 분, 순도 100％.
<실시예 39>
(1α,3α,5α)(3-아미노메틸-비시클로[3.2.0]헵트-3-일)-아세트산 염산염
화합물 1의 합성
리튬 알루미늄 히드리드 (에테르 중 1M 용액 69.4 mL, 69.4 mmol)을 0℃의 아르곤 환경 하에서 교반중인 THF (60 mL) 중 시스-시클로부탄-1,2-디카르복실산 (5 g, 34.7 mmol) 용액에 한방울씩 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온으로 가온시키고 16시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 0℃로 냉각시키고 물 (2.7 mL), 수산화 나트륨 용액 (15％ 중량/부피 용액 2.7 mL) 및 물 (8.1 mL)을 조심스럽게 첨가하여 켄칭시켰다. 상기 혼합물을 15분동안 교반하였고, 침전물은 여과로 제거하였다. 상기 용매를 감압 하에서 증발시켜알코올 1을 무색 오일 (4.0 g, 98％)로서 얻었다; δH(400 MHz; CDCl3): 3.85 (2H, m), 3.6 (2H, m), 3.2 (2H, s), 2.7 (2H, m), 2 (2H, m); 1.55 (2H, m); δC(400 MHz; CDCl3): 63.15, 37.83, 20.40.
화합물 2의 합성
메실 클로라이드 (6.2 mL, 79.1 mmol)를 -40℃의 아르곤 환경 하에서 교반중인 디클로로메탄 (150 mL) 중1(4.0 g, 34.4 mmol) 용액에 한방울씩 첨가하였다. 그후 트리에틸아민 (12.0 mL, 86.0 mmol)을 한방울씩 첨가하고, 상기 혼합물을 실온으로 천천히 가온시켰다. 16시간 동안 교반시킨 후, 상기 혼합물에 희석된 염산 (50 mL)을 첨가하여 켄칭시켰다. 유기층을 분리시키고, 수성층을 디클로로메탄 (2 x 50 mL)으로 추가로 추출하였다. 상기 유기 분획을 합하여 염수로 세척시키고, 건조시키고 (MgSO4), 상기 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 상기 잔류물로 크로마토그래피 (SiO2, 헵탄 / 에틸 아세테이트, 6:4)를 수행하여메실레이트 2(6.1 g, 73％)를 백색 고체로서 얻었다; Rf(헵탄 / 에틸 아세테이트, 1:1) 0.18. δH(400 MHz; CDCl3): 4.3 (4H, m), 3.05 (6H, s), 2.9 (2H, m), 2.2 (2H, m), 1.8 (2H, m); δC(400 MHz; CDCl3): 69.51, 37.45, 35.28, 21.09.
화합물 3의 합성
무수 리튬 브로마이드 (10.6 g, 121.8 mmol)을 아르곤 환경 하에서 교반중인 아세톤 (50 mL) 중2(5.95 g, 24.4 mmol) 혼합물에 첨가하고 상기 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 냉각 후, 상기 아세톤을 감압 하에서 증발시키고, 상기 잔류물을 에테르 (50 mL)에 넣어, 물 (50 mL), 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 상기 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 상기 잔류물로 크로마토그래피 (SiO2, 헵탄 / 에틸 아세테이트, 95:5)를 수행하여디브로마이드 3(5.36 g, 86％)을 오렌지색 액체로서 얻었다; Rf(헵탄-에틸 아세테이트, 8:2), 0.82. δH(400 MHz; CDCl3): 3.6 (2H, m), 3.45 (2H, m), 2.85 (2H, m), 2.1 (2H, m), 1.7 (2H, m); δC(400 MHz; CDCl3): 39.70, 33.79, 23.95.
화합물 4의 합성
테트라히드로푸란 (22 mL) 중 수소화칼륨 (1.58 g, 39.5 mmol) (미리 펜탄으로 3회 세척됨)의 냉각된 (0℃) 현탁액에 테트라히드로푸란 (3 mL) 중 메틸 메틸티오메틸 술폭시드 (1.36 mL, 13.04 mmol, 미리 분자체를 통해 3시간 동안 건조됨) 용액을 아르곤 환경 하에서 1시간에 걸쳐 첨가하였다. 추가로 30분을 교반시킨 후, THF (2 mL) 중3(3.17 g, 13.1 mmol)의 용액을 0℃에서 1시간에 걸쳐 첨가하였다. 그 후 상기 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고 밤새 교반하였다. 상기 혼합물에 염화 암모늄 수용액 (6 mL, 25％)을 첨가하여 켄칭시켰다. 10분 후, 상기고체를 여과시키고 여액을 농축하였다. 상기 잔류물을 에테르 (20 mL)에 넣고 9N 황산 (0.05 mL)을 첨가하였다. 30시간 동안 교반시킨 후, 포화된 탄산 수소 나트륨을 첨가하였다. 에테르 층을 분리시키고 5 mL로 농축하였다. 포화 아황산 수소 나트륨 (1.5 g) 용액을 첨가하고 상기 혼합물을 30분동안 교반하였다. 상을 분리시켰다. 에테르 상을 포화 아황산 수소 나트륨 (0.5 g)과 함께 추가로 30분동안 교반하였다. 상기 상을 분리시키고, 수거된 수성층에 수산화 나트륨 수용액 (5 mL, 20％)를 처리하여 에테르로 추출하였다. 상기 에테르 상을 건조시키고 (MgSO4) 감압 하에서 증발시켜4를 황색 액체 (0.16 g, 11％)로서 얻었다. δH(400 MHz; CDCl3): 3.0 (2H, m), 2.15-2.45 (6H, m), 1.65 (2H, m).
화합물 5의 합성
트리에틸 포스포노아세테이트 (0.32 mL, 1.61 mmol)을 0℃의 아르곤 환경 하에서 교반중인 THF (2 mL) 중 수소화나트륨 (오일중 60％ 분산된 0.059 g, 1.47 mmol) 현탁액에 한방울씩 첨가하였다. 20분 후, THF (1 mL) 중 케톤4(0.16 g, 1.45 mmol)을 한방울씩 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온으로 가온시키고 16시간 동안 교반하였다. 물 (5 mL)을 첨가하였고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 유기 분획을 합하여 염수로 세척하였고 건조시켰다 (MgSO4). 상기 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 상기 잔류물로 크로마토그래피 (SiO2, 헵탄 / 에틸 아세테이트, 95:5)를 수행하여에스테르 5(0.166 g, 0.92 mmol, 64％)를 무색오일로서 얻었다; δH(400 MHz; CDCl3): 5.9 (1H, s), 4.2 (2H, q), 3.15 (1H, d), 2.9 (1H, m), 2.8 (1H, m); 2.65 (2H, m), 2.3 (1H, d), 2.15 (2H, m), 1.5 (2H, m), 1.3 (3H, t); δC(400 MHz; CDCl3): 169.51, 166.98, 113.37, 59.62, 43.23, 38.79, 38.45, 36.20, 25.62, 24.95, 14.44.
화합물 6의 합성
에스테르5(0.152 g, 0.84 mmol), 니트로메탄 (0.092 mL, 1.7 mmol) 및 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (THF 중 1M 용액 1.03 mL, 1.03 mmol)을 THF (1 mL) 중에서 65℃로 4시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 냉각시키고, 에테르 (30 mL)로 희석시키고, 2N 염산 (5 mL)로 산성화시켰다. 상기 유기층을 염수로 세척시키고, 건조시키고 (MgSO4), 상기 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 상기 잔류물로 크로마토그래피 (SiO2, 헵탄 / 에테르, 95:5)를 수행하여니트로-에스테르 6(0.085 g, 0.35 mmol, 41％)를 무색 액체로서 얻었다; δH(400 MHz; CDCl3): 4.4 (2H, s), 4.15 (2H, q), 2.75 (2H, bs), 2.7 (2H, s), 2.3 (2H, m); 2.1 (2H, m), 1.65 (4H, m), 1.15 (3H, t); δC(400 MHz; CDCl3): 171.48, 79.68, 60.52, 50.10, 44.15, 41.06, 37.36, 25.76, 14.28.
화합물 7A 및 7B의 합성
메탄올 (10 mL) 중 니트로-에스테르6(0.076 g, 0.31 mmol)을 니켈 스폰지 촉매를 촉매량 넣어 수소 환경 (50 Psi, 30℃)하에서 12 시간 동안 진탕시켰다.상기 혼합물을 여과하고, 상기 용매를 감압 하에서 증발시켜락탐 7A및 아미노-에스테르 7B의 혼합물 (0.05 g)을 백색 고체로서 얻었다. 이를 추가적인 정제 및 특성화 없이 사용하였다.
실시예 39의 합성
7A및7B(0.05 g)를 염산 (6N 용액 2 mL) 중에 용해시켜 상기 혼합물을 4시간 동안 환류시켰다. 냉각 후, 용매를 감압 하에서 증발시켜산을 백색 고체로서 얻었다. 이를 에틸 아세테이트 / 메탄올을 사용하여 재결정화시켜 순수한 실시예 39 (0.045 g, 0.2 mmol, 64％)를 얻었다; δH(400 MHz; D2O): 3 (2H, s), 2.85 (4H, m+s), 2.35 (2H, m), 2.1 (2H, m), 1.75 (4H, m). δC(400 MHz; D2O): 167.5, 46.64, 43.89, 42.03, 40.89, 36.08, 23.91.m/z(ES+) 184 (M+H, 100％)
<실시예 40>
( ±)-(1α,5β)(3-아미노메틸-비시클로[3.2.0]헵티-3-일)-아세트산 염산염
화합물 1의 합성
리튬 알루미늄 히드리드 (에테르 중 1M 용액 134.8 mL, 134.8 mmol)를 0℃의 아르곤 환경 하에서 교반중인 THF (120 mL) 중 시스-시클로부탄-1,2-디카르복실산 (9.71 g, 67.39 mmol) 용액에 한방울씩 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온으로 가온시키고 16시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 0℃로 냉각시키고 물 (5.2 mL), 수산화 나트륨 용액 (15％ 중량/부피 용액 5.2 mL) 및 물 (15.7 mL)을 조심스럽게 첨가하여 켄칭시켰다. 상기 혼합물을 15분 동안 교반시키고, 침전물은 여과로 제거하였다. 용매를 감압하에서 증발시켜알코올 1을 담황색 오일 (6.73 g, 57.64 mmol, 85％)로서 얻었다; δH(400 MHz; CDCl3): 3.85 (2H, m), 3.6 (2H, m), 2.9 (2H, s), 2.7 (2H, m), 2 (2H, m); 1.55 (2H, m).
화합물 2의 합성
메실 클로라이드 (29.3 mL, 373.8 mmol)을 -40℃의 아르곤 환경 하에서 교반중인 디클로로메탄 (500 mL) 중1(8.85 g, 75.8 mmol) 용액에 한방울씩 첨가하였다. 그 후 트리에틸아민 (63.4 mL, 454.4 mmol)를 한방울씩 첨가하여 상기 혼합물을 실온으로 천천히 가온하였다. 16시간 동안 교반 후, 상기 혼합물에 희석된 염산 (100 mL)을 첨가하여 켄칭시켰다. 유기층을 분리시키고, 수성층은 디클로로메탄 (2 x 100 mL)으로 추가로 추출하였다. 상기 유기 분획을 합하여 염수로 세척시키고, 건조시키고 (MgSO4) 상기 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 상기 잔류물로 크로마토그래피 (SiO2, 헵탄-에틸 아세테이트, 6:4)를 수행하여메실레이트 2(15.89g, 58.3 mmol, 77％)를 백색 고체로서 얻었다; δH(400 MHz; CDCl3): 3.0 (6H, m), 2.6 (2H, m), 2.05 (2H, m), 1.8 (2H, m).
화합물 3의 합성
무수 리튬 브로마이드 (25 g, 287.3 mmol)을 아르곤 환경 하에서 교반중인 아세톤 (150 mL) 중2(15.84 g, 57.4 mmol)의 혼합물에 첨가하였고, 상기 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 냉각 후, 상기 아세톤을 감압 하에서 증발시키고, 상기 잔류물을 에테르 (100 mL)중에 넣어, 물 (100 mL), 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 상기 용매를 감압 하에서 증발시켜디브로마이드 3(13.5 g, 55.8 mmol, 97％)를 오렌지색 액체로서 얻었다; δH(400 MHz; CDCl3): 3.5 (4H, m), 2.45 (2H, m), 2.05 (2H, m), 1.6 (2H, m).
화합물 4의 합성
THF (15 mL) 중 수소화칼륨 (1.08 g, 27 mmol) (미리 펜탄으로 3회 세척됨)의 냉각된 (0℃) 현탁액에 THF (2 mL) 중 메틸 메틸티오메틸 술폭시드 (0.93 mL, 8.92 mmol, 미리 분자체로 3시간 동안 건조됨) 용액을 아르곤 환경 하에서 1시간에 걸쳐 첨가하였다. 추가로 30분을 더 교반시킨 후, THF (1 mL) 중3(2.16 g, 8.93 mmol) 용액을 0℃에서 1시간에 걸쳐 첨가하였다. 그 후 상기 반응 혼합물을 실온으로 가온하여 밤새 교반하였다. 상기 혼합물에 염화 암모늄 수용액 (6 mL, 25％)을 첨가하여 켄칭시켰다. 10분 후, 상기 고체를 여과시키고 여액을 농축하였다. 상기 잔류물을 에테르 (20 mL)에 넣고, 9N 황산 (0.03 mL)을 첨가하였다. 30시간동안 교반시킨 후, 포화 탄산수소나트륨을 첨가하였다. 에테르 상을 분리시키고 5 mL로 농축하였다. 포화 아황산 수소 나트륨 (1.5 g) 용액을 첨가하고 상기 혼합물을 30분동안 교반하였다. 상을 분리하였다. 상기 에테르 상을 포화 아황산 수소 나트륨 (0.5 g) 용액과 함께 추가로 30분동안 교반하였다. 상기 상을 분리시키고, 수거된 수성상에 수산화 나트륨 수용액 (5 mL, 20％)를 처리하고, 에테르로 추출하였다. 상기 에테르 상을 건조시키고 (MgSO4) 상기 용매를 감압 하에서 증발시켜4를 황색 액체 (0.141 δH, 15％)로서 얻었다; SH (400 MHz; CDCl3): 2.25 (4H, m), 2.0 (4H, m), 1.7 (2H, m).
화합물 5의 합성
트리에틸 포스포노아세테이트 (0.28 mL, 1.41 mmol)을 0℃의 아르곤 환경 하에서 교반중인 THF (2 mL) 중 수소화나트륨 (기름 중 60％ 분산된 0.052 g, 1.29 mmol) 현탁액에 한방울씩 첨가하였다. 20분 후, THF (1 mL) 중 케톤4(0.141 g, 1.28 mmol)을 한방울씩 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온으로 가온시키고 16시간 동안 교반하였다. 물 (5 mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 추출하였다. 상기 유기 분획을 합하여 염수로 세척하고 건조시켰다 (MgSO4). 상기 용매를 감압하에서 증발시켰다. 상기 잔류물로 크로마토그래피 (SiO2, 헵탄 / 에틸 아세테이트, 95:5)를 수행하여에스테르 5(0.092 g, 0.51 mmol, 40％)를 무색 오일로서 얻었다; δH(400 MHz; CDCl3): 5.85 (1H, s), 4.1 (2H, q), 3.1 (1H, d.d), 2.45 (1H, d.d),2.2 (2H, m), 1.75 (2H, m), 1.4 (2H, m), 1.25 (3H, t); δC(400 MHz; CDCl3): 170.53, 166.57, 115.13, 59.62, 47.06, 45.69, 39.89, 37.24, 28.52, 28.17, 14.44.
화합물 6의 합성
에스테르 5 (0.09 g, 0.5 mmol), 니트로메탄 (0.055 mL, 1.02 mmol) 및 테트라-부틸암모늄 플루오라이드 (THF 중 1M 용액 0.61 mL, 0.61 mmol)을 THF (1 mL) 중에서 4시간 동안 65℃로 가열하였다. 상기 혼합물을 냉각시키고, 에테르 (30 mL)로 희석시키고, 2N 염산 (5 mL)로 산성화시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 상기 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 상기 잔류물로 크로마토그래피 (SiO2, 헵탄 / 에테르, 95:5)를 수행하여니트로-에스테르 6(0.063 g, 0.26 mmol, 52％)를 무색 액체로서 얻었다; δH(400 MHz; CDCl3): 4.65 (2H, [AB]q), 4.15 (2H, q), 2.65 (2H, [AB]q), 1.2-1.95 (3H, t 및 m, 13H); δC(400 MHz; CDCl3): 171.28, 82.42, 60.56, 49.97, 45.80, 45.32, 42.88, 40.19, 40.09, 27.64, 14.26.
화합물 7A 및 7B의 합성
메탄올(10 ml)중의 니트로-에스테르 6(0.063 g, 0.26 mmol)을 수소 분위기(50 psi, 30℃)하에 12시간 동안 촉매량의 니켈 스폰지 촉매상에서 진탕하였다. 혼합물을 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켜 락탐 7A 및 아미노-에스테르7B의 혼합물(0.051 g)을 백색 고체로서 얻었다. 이를 추가 정제하지 않고 사용하여 특성을 확인하였다.
실시예 40의 합성
7A 및 7B(0.051 g)을 염산(6N 용액 2 ml)중에 용해시키고, 혼합물을 4시간 동안 환류시켰다. 냉각 후, 용매를 감압하에 증발시켜 백색 고체로서 산을 얻었다. 이를 에틸 아세테이트/메탄올을 사용하여 재결정화하여 순수한 실시예 40(0.046 g, 0.21 mmol, 81%)을 얻었다.
<실시예 41>
(1α,3β,5α)(3-아미노메틸-비시클로[3.2.0]헵트-3-일)-아세트산 염산염
화합물(2)의 합성
디브로마이드 1(5.7 g, 22.3 mmol), 에틸 시아노아세테이트(4.8 ml, 55.4 mmol) 및 탄산칼륨(6.15 g, 44.5 mmol)을 DMF(100 ml)중에서 48시간 동안 함께 교반하였다. 묽은 염산(100 ml)을 첨가하고, 혼합물을 에테르(3×100 ml)로 추출하였다. 모아진 유기 분획을 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4) 용매를 감압하에 증발하였다. 잔류물에 크로마토그래피(SiO2, 헵탄-에틸 아세테이트, 98:2)를 수행하여 시아노에스테르 2(4.3 g, 100%)를 68:32의 부분입체이성질체의 혼합물로서 얻었다:
화합물(3)의 합성
시아노에스테르 2(0.76 g, 3.91 mmol), 물(0.14 ml, 7.82 ml) 및 염화리튬(0.66 g, 15.6 mmol)을 150℃로 DMSO(40 mml)중에서 22시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 물(150 ml)로 희석하고 에테르(3×50 ml)로 추출하였다. 모아진 에테르 분획을 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4) 용매를 감압하에 증발하였다. 잔류물에 크로마토그래피(SiO2, 헵탄-에틸 아세테이트, 95:5)를 수행하여 시안화물 3(0.21 g, 44%)를 60:40의 부분입체이성질체의 혼합물로서 얻었다:
화합물(4)의 합성
THF(30 mL)중의 시안화물 3(0.86 g, 7.1 mmol)을 아르곤하에 -78℃에서 THF(40 ml)중의 리튬 헥사메틸디실아지드의 교반 혼합물(THF중의 1M 용액 7.8 ml, 7.8 mmol)에 1시간에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 -40℃로 가온하고 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 디메틸알릴 브로마이드(1.3 ml, 10.6 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 추가 2시간 동안 -78℃에서 교반한 후, 실온으로 밤새 가온하였다. 포화 염화암모늄 용액(20 ml)을 첨가하고, 혼합물을 에테르(50 ml) 및 묽은 염산(30 ml)로 희석하였다. 수성층을 에테르(2×50 ml)로 더 추출하고, 모아진 15개의 유기 분획을 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4) 용매를 감압하에 증발하였다. 잔류물에 크로마토그래피(SiO2, 헵탄-에틸 아세테이트, 98:2)를 수행하여 시아노알켄 4(0.96 g, 72%)를 무색 오일로서 얻었다:
화합물(5)의 합성
시아노알켄 4(0.96 g, 5.1 mmol) 및 수산화나트륨(메탄올중 2.5 M 용액 10.2 ml, 25.5 mmol)을 -78℃에서 디클로로메탄(80 ml)중에서 함께 교반하였다. 오존을 혼합물을 통과시키고, 이 혼합물이 즉시 오랜지색으로 변했다. 2시간 후, 호낳ㅂ물이 푸른색으로 변했고, 용액을 산소로 4분 동안 퍼징한 후, 질소로 퍼징하였다. 교반 혼합물을 에테르(100 ml) 및 물(100 ml)로 희석하고, 실온으로 밤새 가온하였다. 수성층을 에테르(2×50 ml)로 더 추출하고, 모아진 유기 분획을 염수로 세척하고 건조하고(MgSO4), 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물에 크로마토그래피 (SiO2, 헵탄-에틸 아세테이트, 95:5)를 수행하여 시아노에스테르 5(0.70 g, 71%)를 황색 오일로서 얻었다:
화합물(6)의 합성
메탄올(100 ml)중의 시아노에스테르 5(0.81 g, 4.2 mmol)를 수소 분위기(60 psi, 30℃)하에 6시간 동안 촉매량의 니켈 스폰지 촉매상에서 진탕하였다. 혼합물을 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켜 락탐 6(0.64 g, 92%)을 백색 고체로서 얻었다:
(1α,3β,5α)(3-아미노메틸-비시클로[3.2.0]헵트-3-일)-아세트산 염산염(실시예 41)
락탐 6(0.64 g, 3.87 mmol)을 1,4-디옥산(4 ml) 및 염산(6 N 용액 16 ml)중에 용해시키고, 혼합물을 6시간 동안 환류시켰다. 냉각후, 혼합물을 물(20 ml)로 희석시키고 디클로로메탄(2×15 ml)으로 세척하였다. 수성층을 감압하에 증발시켜산 7(0.67 g, 79%)을 백색 고체로서 얻었다. 에틸 아세테이트/메탄올을 사용하여 재결정화하여 오직 실시예 41(0.26 g) 만을 얻었다:
하기 화합물이 실시예 34 내지 41의 방법중 하나에 의해 제조된다:
(1α,5β)(3-아미노메틸-비시클로[3.1.O]헥스-3-일)-아세트산,
(1α,5β)(3-아미노메틸-비시클로[3.2.0]헵트-3-일)-아세트산,
(1α,5β)(2-아미노메틸-옥트히드로-펜탈렌-2-일)-아세트산,
(1α,6β)(2-아미노메틸-옥타히드로-인덴-2-일)-아세트산,
(1α,7β)(2-아미노메틸-데카히드로-아줄렌-2-일)-아세트산,
(1α,5β)(3-아미노메틸-비시클로[3.1.O]헥스-3-일)-아세트산,
(1α,5β)(3-아미노메틸-비시클로[3.2.0]헵트-3-일)-아세트산,
(1α,5β)(2-아미노메틸-옥타히드로-펜탈렌-2-일)-아세트산,
(1α,6β)(2-아미노메틸-옥타히드로-인덴-2-일)-아세트산,
(1α,7β)(2-아미노메틸-데카히드로-아줄렌-2-일)-아세트산,
(1α,3α,5α)(3-아미노메틸-비시클로[3.1.O]헥스-3-일)-아세트산,
(1α,3α,5α)(3-아미노메틸-비시클로[3.2.O]헵트-3-일)-아세트산,
(1α,3α,5α)(2-아미노메틸-옥타히드로-펜탈렌-2-일)-아세트산,
(1α,6α,8α)(2-아미노메틸-옥트히드로-인덴-2-일)-아세트산,
(1α,7α,9α)(2-아미노메틸-데카히드로-아줄렌-2-일)-아세트산,
(1α,3β,5α)(3-아미노메틸-비시클로[3.1.O]헥스-3-일)-아세트산,
(1α,3β,5α)(3-아미노메틸-비시클로[3.2.0]헵트-3-일)-아세트산,
(1α,3β,5α)(2-아미노메틸-옥타히드로-펜탈렌-2-일)-아세트산,
(1α,6α,8β)(2-아미노메틸-옥타히드로-인덴-2-일)-아세트산,
(1α,7α,9β)(2-아미노메틸-데카히드로-아줄렌-2-일)-아세트산,
((1R,3R,6R)-3-아미노메틸-비시클로[4.1.0]헵트-3-일)-아세트산,
((1R,3S,6R)-3-아미노메틸-비시클로[4.1.0]헵트-3-일)-아세트산,
((1S,3S,6S)-3-아미노메틸-비시클로[4.1.O]헵트-3-일)-아세트산,
((1S,3R,6S)-3-아미노메틸-비시클로[4.1.O]헵트-3-일)-아세트산,
((1R,3R,6S)-3-아미노메틸-비시클로[4.2.0]옥트-3-일)-아세트산,
((1R,3S,6S)-3-아미노메틸-비시클로[4.2.0]옥트-3-일)-아세트산,
((1S,3S,6R)-3-아미노메틸-비시클로[4.2.0]옥트-3-일)-아세트산,
((1S,3R,6R)-3-아미노메틸-비시클로[4.2.0]옥트-3-일)-아세트산,
((3αR,5R,7αS)-5-아미노메틸-옥타히드로-인덴-5-일)-아세트산,
((3αR,5S,7αS)-5-아미노메틸-옥타히드로-인덴-5-일)-아세트산,
((3αS,5S,7αR)-5-아미노메틸-옥타히드로-인덴-5-일)-아세트산,
((3αS,5R,7αR)-5-아미노메틸-옥타히드로-인덴-5-일)-아세트산,
((2R,4αS,8αR)-2-아미노메틸-데카히드로-나프탈렌-2-일)-아세트산,
((2S,4αS,8αR)-2-아미노메틸-데카히드로-나프탈렌-2-일)-아세트산,
((2S,4αR,8αS)-2-아미노메틸-데카히드로-나프탈렌-2-일)-아세트산,
((2R,4αR,8αS)-2-아미노메틸-데카히드로-나프탈렌-2-일)-아세트산,
((2R,4αS,9αR)-2-아미노메틸-데카히드로-벤조시클로헵텐-2-일-아세트산,
((2S,4αS,9αR)-2-아미노메틸-데카히드로-벤조시클로헵텐-2-일-아세트산,
((2S,4αR,9αS)-2-아미노메틸-데카히드로-벤조시클로헵텐-2-일)-아세트산,
((2R,4αR,9αS)-2-아미노메틸-데카히드로-벤조시클로헵텐-2-일)-아세트산,
((1R,3R,6S)-3-아미노메틸-비시클로[4.1.O]헵트-3-일)-아세트산,
((1R,3S,6S)-3-아미노메틸-비시클로[4.1.O]헵트-3-일)-아세트산,
((1S,3S,6R)-3-아미노메틸-비시클로[4.1.0]헵트-3-일)-아세트산,
((1S,3R,6R)-3-아미노메틸-비시클로[4.1.O]헵트-3-일)-아세트산
((1R,3R,6R)-3-아미노메틸-비시클로[4.2.0]옥트-3-일)-아세트산,
((1R,3S,6R)-3-아미노메틸-비시클로[4.2.0]옥트-3-일)-아세트산,
((1S,3S,6S)-3-아미노메틸-비시클로[4.2.0]옥트-3-일)-아세트산,
((1S,3R,6S)-3-아미노메틸-비시클로[4.2.0]옥트-3-일)-아세트산,
((3αR,5R,7αR)-5-아미노메틸-옥타히드로-인덴-5-일)-아세트산,
((3αR,5S,7αR)-5-아미노메틸-옥타히드로-인덴-5-일)-아세트산,
((3αS,5S,7αS)-5-아미노메틸-옥타히드로-인덴-5-일)-아세트산,
((3αS,5R,7αS)-5-아미노메틸-옥타히드로-인덴-5-일)-아세트산,
((2R,4αR,8αR)-2-아미노메틸-데카히드로-나프탈렌-2-일)-아세트산,
((2S,4αS,8αR)-2-아미노메틸-데카히드로-나프탈렌-2-일)-아세트산,
((2S,4αR,8αS)-2-아미노메틸-데카히드로-나프탈렌-2-일)-아세트산,
((2R,4αS,8αS)-2-아미노메틸-데카히드로-나프탈렌-2-일)-아세트산,
((2R,4αR,9αR)-2-아미노메틸-데카히드로-벤조시클로헵텐-2-일)-아세트산,
((2S,4αR,9αR)-2-아미노메틸-데카히드로-벤조시클로헵텐-2-일)-아세트산,
((2S,4αS,9αS)-2-아미노메틸-데카히드로-벤조시클로헵텐-2-일)-아세트산, 및
((2R,4αS,9αS)-2-아미노메틸-데카히드로-벤조시클로헵텐-2-일)-아세트산.
하기 방법은 구체적으로 실시예 42인 (1α,3α,5α)(3-아미노메틸-비시클로[3.2.0]헵트-3-일)-아세트산의 제조에 관한 것이다.
방법 1
니트로메탄을 0 내지 120℃의 온도에서 탄산칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산세슘과 같은 염기와 함께 디메틸술폭시드 또는 N,N-디메틸포름아미드와 같은 용매중의 불포화 에스테르에 첨가하였다. 이 방법은 니트로 에스테르의 높은 수율을 달성하고, 앞선 경로와 비교하여 탈공액화 에스테르의 수율을 감소시킨다.
방법 2A
a) 알킬 시아노아세테이트, 예를 들어 에틸 시아노아세테이트를 아세트산 및 β-알라닌 또는 암모늄 아세테이트 또는 피페리딘이 첨가된, 톨루엔, 벤젠, 크실렌 또는 n-헵탄으로부터 선택되는 용매중의 화학식 1의 시클로펜타논의 혼합물에 첨가한다. 혼합물을 0 내지 150℃의 온도에서 교반하고, 예를 들어 딘-스타크 트랩 또는 활성화 분자체를 사용하여 물을 제거하여 화학식 2의 알켄을 제조하고,
b) 상기 단계 a)의 생성물을 -100 내지 110℃의 온도에서 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, n-헵탄, 톨루엔, 디에틸 에테르 또는 tert-부틸 메틸 에테르로부터 선택되는 무수 용매중의 벤질마그네슘 클로라이드 또는 벤질마그네슘 브로마이드 또는 벤질마그네슘 요오다이드의 혼합물에 첨가하여 화학식 3의 부가 생성물을 제조하고,
c) 상기 단계 b)의 생성물을 에틸렌 글리콜, 2-메톡시에틸 에테르, 1,4-디옥산 또는 디에틸렌 글리콜로부터 선택되는 용매중의 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수산화리튬 또는 수산화세슘으로부터 선택되는 염기의 혼합물에 첨가하고 혼합물을 25 내지 250℃의 온도에서 교반하여 화학식 4의 카르복실산을 제조하고,
d) 상기 단계 c)의 생성물을 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU), 트리에틸아민 또는 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔(DBN)과 같은 염기가 첨가된 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라히드로푸란, 톨루엔 또는 1,4-디옥산으로부터 선택되는 용매중의 요오도메탄의 혼합물에 첨가하고, -40 내지 110℃의 온도에서 교반하여 화학식 5의 에스테르를 제조하거나; 상기 단계 c)의 생성물을 0 내지 100℃의 온도에서 메탄올 및 황산 또는 염산과 같은 진한 산의 혼합물에 첨가하거나; 상기 단계 c)의 생성물을 -40 내지 100℃의 온도에서 벤젠 또는 톨루엔중의 트리메틸실릴디아조메탄 및 메탄올에 첨가하거나; 또는 상기 단계 c)의 생성물을 -40 내지 40℃의 온도에서 벤젠, 톨루엔, 디클로로메탄 또는 디에틸 에테르와 같은 용매중의 디아조메탄에 첨가하고,
e) 상기 단계 d)의 생성물을 물, 과요오드산나트륨 및 염화루테늄(III)이 첨가된 사염화탄소 또는 에틸 아세테이트 및 아세토니트릴의 혼합물에 첨가하고, -40 내지 80℃의 온도에서 교반하여 화학식 6의 카르복실산을 제조하고,
f) 상기 단계 e)의 생성물을 디페닐포스포릴 아지드(DPPA)가 첨가된 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민으로부터 선택되는 염기와 톨루엔, 벤젠, 크실렌, 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르 또는 n-헵탄으로부터 선택되는 용매의 혼합물에 첨가하고, 0 내지 150℃의 온도에서 교반하여 화학식 7의 이소시아네이트를제조하거나, 상기 e)의 생성물을 -40 내지 78℃의 온도에서 에틸 클로로포르메이트 또는 이소부틸 클로로포르메이트 및 테트라히드로푸란 또는 아세톤 또는 디에틸 에테르중의 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민과 같은 염기에 첨가한 후, 물 및 테트라히드로푸란 또는 아세톤중의 소듐 아지드를 첨가하고, 그 후 톨루엔 또는 벤젠을 첨가하여 환류하고,
g) 상기 단계 f)의 생성물을 메탄올 또는 tert-부탄올이 첨가된, 톨루엔, 벤젠, 크실렌 또는 n-헵탄으로부터 선택된 용매에 첨가하여 8을 얻은 후, 8을 1,4-디옥산, 아세트산 또는 물과 같은 용매의 존재 또는 부재하에 0.01 M 내지 12 M의 농도의 수성 염산에 첨가하여 아미노산 9를 제조하거나; 상기 단계 f)의 생성물을 벤질 알코올이 첨가된, 톨루엔, 벤젠, 크실렌 또는 n-헵탄으로부터 선택되는 용매에 첨가하여 8을 얻은 후 니켈, 팔라듐 또는 백금상에서 수소화하여 락탐을 얻고, 그 후 이를 1,4-디옥산, 아세트산 또는 물과 같은 용매의 존재 또는 부재하에 0.01 M 내지 12 M의 농도의 수성 염산을 사용하여 가수분해하여 실시예 42를 제조한다.
방법 2B
a) 시아노에스테르 2를 -100 내지 110℃의 온도에서 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, n-헵탄, 톨루엔, 디에틸 에테르 또는 tert-부틸 메틸 에테르로부터 선택되는 무수 용매중의 알릴마그네슘 클로라이드 또는 브로마이드, 또는 2-부테닐마그네슘 클로라이드에 첨가하여 화학식 10의 부가 생성물을 제조하고,
b) 상기 단계 a)의 생성물을 에틸렌 글리콜, 2-메톡시에틸 에테르, 1,4-디옥산 또는 디에틸렌 글리콜로부터 선택되는 용매중의 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수산화리튬 또는 수산화세슘으로부터 선택되는 염기의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 25 내지 250℃의 온도에서 교반하여 화학식 11의 카르복실산을 제조하고,
c) 상기 단계 b)의 생성물을 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU), 트리에틸아민 또는 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔(DBN)과 같은 염기가 첨가된, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라히드로푸란, 톨루엔 또는 1,4-디옥산으로부터 선택되는 용매중의 요오도메탄의 혼합물에 첨가하고, -40 내지 110℃의 온도에서 교반하여 화학식 11의 에스테르를 제조하거나; 상기 단계 b)의 생성물을 0 내지 100℃의 온도에서 메탄올 및 황산 또는 염산과 같은 진한 산의 혼합물에 첨가하거나, 상기 단계 b)의 생성물을 -40 내지 100℃의 온도에서 벤젠 또는 톨루엔중의 트리메틸실릴디아조메탄 및 메탄올에 첨가하거나, 상기 단계 b)의 생성물을 -40 내지 40℃의 온도에서 벤젠, 톨루엔, 디클로로메탄 또는 디에틸 에테르와 같은 용매중의 디아조메탄에 첨가하고,
d) 상기 단계 c)의 생성물을 물, 과요오드산나트륨 및 염화루테늄(III)이 첨가된 사염화탄소 또는 에틸 아세테이트 및 아세토니트릴의 혼합물에 첨가하고, -40 내지 80℃의 온도에서 교반하여 실시예 42를 제조한다.
방법 2C
a) -100 내지 0℃의 온도에서 테트라히드로푸란 또는 디에틸 에테르와 같은 용매중의 비닐 리튬 또는 비닐 마그네슘 클로라이드 또는 브로마이드와 같은 유기금속 시약을 시아노에스테르 2에 첨가하여 13을 얻고,
b) 상기 단계 a)의 생성물을 에틸렌 글리콜, 2-메톡시에틸 에테르, 1,4-디옥산 또는 디에틸렌 글리콜로부터 선택되는 용매중의 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수산화리튬 또는 수산화세슘으로부터 선택되는 염기의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 25 내지 250℃의 온도에서 교반하여 화학식 14의 카르복실산을 제조하고,
c) 상기 단계 b)의 생성물을 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU), 트리에틸아민 또는 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔(DBN)과 같은 염기가 첨가된, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라히드로푸란, 톨루엔 또는 1,4-디옥산으로부터 선택되는 용매중의 요오도메탄의 혼합물에 첨가하고, -40 내지 110℃의 온도에서 교반하여 화학식 15의 에스테르를 제조하거나; 상기 단계 b)의 생성물을 0 내지 100℃의 온도에서 메탄올 및 황산 또는 염산과 같은 진한 산의 혼합물에 첨가하거나,상기 단계 b)의 생성물을 -40 내지 100℃의 온도에서 벤젠 또는 톨루엔중의 트리메틸실릴디아조메탄 및 메탄올에 첨가하거나, 상기 단계 b)의 생성물을 -40 내지 40℃의 온도에서 벤젠, 톨루엔, 디클로로메탄 또는 디에틸 에테르와 같은 용매중의 디아조메탄에 첨가하고,
d) 상기 단계 c)의 생성물을 클로로포름, 디클로로메탄 또는 메탄올과 같은 용매중에서 가오존분해한 후 -100 내지 0℃의 온도에서 트리페닐포스핀 또는 디메틸술피드와 같은 켄칭물을 첨가하여 16을 얻고,
e) 상기 단계 d)의 생성물을 메탄올 또는 에탄올과 같은 용매중에서 암모니아 용액 또는 암모니아 가스와 반응시킨 후 수소화붕소나트륨, 소듐 시아노보로히드리드 또는 소듐 트리아세톡시보로히드리드를 사용하여 환원시키거나, 니켈, 팔라듐 또는 백금과 같은 촉매의 존재하에 수소화 반응에 의해 환원시켜 17을 얻고,
f) 상기 단계 e)의 생성물을 1,4-디옥산, 아세트산 또는 물과 같은 용매의 존재 또는 부재하에 0.01 M 내지 12 M의 농도에서 수성 염산을 사용하여 가수분해하여 실시예 42를 제조한다.
방법 3
불포화 에스테르 및 벤질 티오이소시아네이트를 -100 내지 0℃의 온도에서 이요오드화사마륨과 함께 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르 또는 1,4-디옥산, HMPA 또는 DMPU와 같은 배위 용매 및 tert-부탄올과 같은 알코올으로 이루어진 용매 혼합물중에서 교반하고, 생성된 에스테르를 20 내지 100℃의 온도에서 니켈, 팔라듐, 백금 또는 로듐과 같은 촉매를 사용하여 메탄올, 에탄올, 에틸 아세테이트와 같은 용매중에서 수소화하여 아미노 에스테르를 얻는다.
방법 4A
a) -100 내지 0℃의 온도에서 테트라히드로푸란 또는 디에틸 에테르와 같은 용매중의 보론 트리플루오라이드 에테레이트 또는 염화알루미늄과 같은 루이스산의 존재하에 디메틸아연, 염화아연, 요오드화구리(I), 브롬화구리(I) 디메틸 술피드 착물 또는 시안화구리(I)와 혼합하고, 불포화 에스테르 1을 첨가하여 부가 생성물 2를 얻고,
b) 상기 단계 a)의 생성물을 클로로포름, 디클로로메탄 또는 메탄올과 같은 용매중에서 가오존분해한 후 -100 내지 0℃의 온도에서 트리페닐포스핀 또는 디메틸술피드와 같은 켄칭물을 첨가하여 3을 얻고,
c) 상기 단계 b)의 생성물을 메탄올 또는 에탄올과 같은 용매중에서 암모니아 용액 또는 암모니아 가스와 반응시킨 후 수소화붕소나트륨, 소듐 시아노보로히드리드 또는 소듐 트리아세톡시보로히드리드를 사용하여 환원시키거나, 니켈, 팔라듐 또는 백금과 같은 촉매의 존재하에 수소화 반응에 의해 환원시켜 4를 얻고,
d) 상기 단계 c)의 생성물을 1,4-디옥산, 아세트산 또는 물과 같은 용매의 존재 또는 부재하에 0.01 M 내지 12 M의 농도에서 수성 염산을 사용하여 가수분해하여 실시예 42를 제조한다.
방법 4B
a) -100 내지 0℃의 온도에서 테트라히드로푸란 또는 디에틸 에테르와 같은 용매중의 보론 트리플루오라이드 에테레이트 또는 염화알루미늄과 같은 루이스산의 존재하에 디메틸아연, 염화아연, 요오드화구리(I), 브롬화구리(I) 디메틸 술피드 착물 또는 시안화구리(I)와 혼합하고, 불포화 에스테르 1을 첨가하여 부가 생성물 6을 얻거나; 벤질마그네슘 클로라이드 또는 브로마이드와 같은 유기금속 시약을 -100 내지 0℃의 온도에서 테트라히드로푸란 또는 디에틸 에테르와 같은 용매중의 보론 트리플루오라이드 에테레이트 또는 염화알루미늄과 같은 루이스산의 존재하에디메틸아연, 염화아연, 요오드화구리(I), 브롬화구리(I) 디메틸 술피드 착물 또는 시안화구리(I)와 혼합하고, 불포화 에스테르 1을 첨가하여 부가 생성물 7을 얻고;
b) 상기 단계 a)의 생성물을 물, 과요오드산나트륨 및 염화루테늄(III)이 첨가된 사염화탄소 또는 에틸 아세테이트 및 아세토니트릴의 혼합물에 첨가하고, -40 내지 80℃의 온도에서 교반하여 화학식 8의 카르복실산을 제조하고,
c) 상기 단계 b)의 생성물을 디페닐포스포릴 아지드(DPPA)가 첨가된, 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민으로부터 선택되는 염기와 톨루엔, 벤젠, 크실렌, 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르 또는 n-헵탄으로부터 선택되는 용매의 혼합물에 첨가하고, 0 내지 150℃의 온도에서 교반하여 화학식 9의 이소시아네이트를 제조하거나, 상기 b)의 생성물을 -40 내지 78℃의 온도에서 에틸 클로로포르메이트 또는 이소부틸 클로로포르메이트, 및 테트라히드로푸란, 아세톤 또는 디에틸 에테르중의 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민과 같은 염기에 첨가한 후, 물 및 테트라히드로푸란 또는 아세톤중의 소듐 아지드를 첨가하고, 그 후 톨루엔 또는 벤젠을 첨가하여 환류하고,
d) 상기 단계 c)의 생성물을 메탄올 또는 tert-부탄올이 첨가된, 톨루엔, 벤젠, 크실렌 또는 n-헵탄으로부터 선택된 용매에 첨가하여 10을 얻은 후, 10을 1,4-디옥산, 아세트산 또는 물과 같은 용매의 존재 또는 부재하에 0.01 M 내지 12 M의 농도의 수성 염산에 첨가하여 아미노산 5를 제조하거나; 상기 단계 c)의 생성물을 벤질 알코올이 첨가된, 톨루엔, 벤젠, 크실렌 또는 n-헵탄으로부터 선택되는 용매에 첨가하여 10을 얻은 후 니켈, 팔라듐 또는 백금상에서 수소화하여 락탐을 얻고, 그 후 이를 1,4-디옥산, 아세트산 또는 물과 같은 용매의 존재 또는 부재하에 0.01 M 내지 12 M의 농도의 수성 염산을 사용하여 가수분해하여 실시예 42를 제조한다.
방법 5
a) 화합물 1 및 시안화칼륨 또는 시안화나트륨과 물 및 에탄올 또는 메탄올을 함께 환류하면서 예를 들어 딘-스타크 트랩을 사용하여 물을 제거함으로써 2를 얻고,
b) 단계 a)의 생성물을 에탄올, 톨루엔 또는 벤젠과 교반하고, 용액을 -30 내지 40℃의 온도에서 기상 염산으로 포화시켜 3을 얻고,
c) 상기 단계 b)의 생성물을 15 내지 60℃의 온도에서 니켈, 팔라듐, 백금 또는 로듐과 같은 촉매를 사용하여 메탄올, 에탄올 또는 에틸 아세테이트중에서 수소화시켜 4를 얻고,
d) 상기 단계 c)의 생성물을 1,4-디옥산, 아세트산 또는 물과 같은 용매의 존재 또는 부재하에 0.01 M 내지 12 M의 농도의 수성 염산을 사용하여 가수분해하여 실시예 42를 제조한다.
연골 손상을 치료하거나 예방하는 연골 손상 억제제로서의 특징을 갖는 GABA 동족체 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 새롭게 발견된 능력은 하기 기재되는 바와 같이 동물 모델에서 이루어졌다.
<생물학적 방법 1>
래빗에서의 실험적인 골관절염의 유도("래빗에서의 EOA")
정상적인 래빗을 마취시키고, 오른쪽 무릎의 앞안쪽을 절개하였다. 앞십자인대를 가시화하고, 절개하였다. 상처를 밀봉하고 동물을 개별적인 우리에 보관하고, 운동을 시키고, 임의로 먹이를 주었다. 래빗을 비히클(물), 가바펜틴 또는 3-(1-아미노메틸-시클로헥실메틸)-4h-[1,2,4]옥사디아졸-5-온 염산염을 주었다(1 그룹당 10 마리의 래빗). 가바펜틴 그룹에 100 mg/kg/투여량으로 주고 3-(1-아미노메틸-시클로헥실메틸)-4h-[1,2,4]옥사디아졸-5-온 염산염 군에는 50 mg/kg/투여량으로 주어서 각 그룹에 하루에 3회 투여하였다. 래빗을 수술 8주후 안락사시키고, 경골의 근접 말단부 및 대퇴골의 먼쪽 말단부를 각 동물로부터 제거하였다.
거시적인 등급 매기기
연골은 대퇴 관절융기에 따라 변화하고, 경골 플래토를 해부 현미경(Stereozoom, Bausch & Lomb, Rochester, NY)하에 개별적으로 등급을 매겼다. 침식 깊이를 하기와 같이 척도 0 내지 4로 등급을 매겼다: 등급 0=정상 표면, 등급 1=최소 피브릴화 또는 표면의 약간 황색의 변색, 등급 2= 단지 표면층 또는 중간층 만으로 연장된 침식, 등급 3=내층으로 연장된 침식, 등급 4=연골하골로 연장된 침식. 표면적 변화를 측정하고, mm2으로 표현하였다. 또한, 대표적인 표본은 조직학적 등급 매기기에 사용될 것이다(하기 참조).
조직학적 등급 매기기
대퇴 관절융기 및 경골 플래토의 병변 영역으로부터의 연골의 시상 절편에 대해 조직학적 평가를 수행하였다. 일련의 절편들(5 ㎛)을 제조하고, 사프라닌-O로 염색하였다. OA 병변의 심각도를 2명의 독립적인 관찰자에 의해 맨킨(Mankin) 등의 조직학적-조직화학적 척도를 사용하여 0 내지 14의 척도로 등급을 매겼다. 이 척도는 사프라닌-O 염색의 손실에 기초한 OA 병변의 심각도(척도 0 내지 4), 세포 변화(척도 0 내지 3), 혈관에 의한 타이드마크(tidemark)의 침해(척도 0 내지 1) 및 구조적 변화(척도 0 내지 6)를 평가한다. 이러한 후자의 척도에서, 0은 정상적인 연골 구조를 나타내고, 6은 연골의 연골하골 아래로의 침식을 나타낸다. 점수 평가 시스템은 다수의 절편에서 가장 심각한 조직학적 변화를 기준으로 하였다.
내측 및 외측 무릎 구역으로부터 활막의 대표적인 표본을 하부 조직으로부터 절개하였다. 표본을 고정하고, 함몰시키고, 상기와 같이 절단(5㎛)하였고, 헤마톡실린-에오신으로 염색하였다. 각각의 구역에 대해, 2개의 활막 표본을 점수 평가의 목적을 위해 검사하였고, 각 구역으로부터 가장 높은 점수를 보유하였다. 평균을 계산하고, 전체 무릎에 대한 단위로서 고려하였다. 활막염의 심각도를 척도 0 내지 10으로 2개의 독립적인 관찰자에 의해 등급을 매기고, 활막 내층 세포 과형성(척도 0 내지 2), 융모 과형성(척도 0 내지 3) 및 단핵 및 다핵 세포에 의한 세포 침윤도(척도 0 내지 5)의 3개의 조직학적 기준의 점수를 합했고, 0은 정상적인 구조를 나타낸다.
통계학적 분석
평균값 및 SEM을 계산하고, 만-휘트니(Mann-Whitney) U-시험을 사용하여 통계학적 분석을 수행하였다.
이 연구의 결과를 하기 표 1 내지 4에 나타내었다. 하기 표 1에서의 결과는 가바펜틴이 연골 손상을 감소시킨다는 것을 나타낸다. 가바펜틴은 경골 플래토의 병변 크기를 감소시키나 경골 또는 대퇴 관절융기에서 손상도에 그다지 영향을 주지 않았다. 3-(1-아미노메틸-시클로헥실메틸-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온 염산염으로 명명되는 화합물은 대퇴 관절융기 및 경골 플래토 양쪽에 대해 손상 점수를 감소시켰다. 이 시험 화합물은 또한 플래토의 병변 크기를 감소시켰다. 이러한 관절을 지지하여, 후자의 화합물은 또한 하기 표 2 및 3에 나타낸 바와 같이 조직학적 손상을 감소시켰다. 더욱이, 양쪽 화합물은 하기 표 4에 나타낸 바와 같이 활막 변화의 증거를 감소시켰다. 결론적으로, 이러한 결과는 가바펜틴, 특히 시험 화합물은 연골 손상 및 이러한 연골 손상 모델에서 일어나는 다른 조직의 손상에 상당한 영향을 갖는다는 것을 나타낸다.
대퇴 관절융기 및 경골 플래토에 대한 연골의 거시적 병변
그룹 동물의 수 대퇴 관절융기 경골 플래토
크기(mm2) 등급(0-4) 크기(mm2) 등급(0-4)
OA(물) 10 8.55±1.6 1.95±0.3 7.80±1.4 1.50±0.3
가바펜틴(300 mg/kg/po/일) 10 5.43±1.0 1.25±0.2 3.35±1.0(p<0.03) 0.75±0.2
3-(1-아미노메틸-시클로헥실메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온 염산염(150 mg/kg/po/일) 10 6.93±3.1 0.67±0.2(p<0.04) 1.95±0.8(p<0.002) 0.55±0.2(p<0.02)
대퇴 관절융기에 대한 연골 병변의 조직학적-조직화학적 등급 매기기
그룹 동물의 수 구조(0-6) 세포(0-3) 사프라닌-O 염색(0-4) 총(0-13)
OA(물) 10 2.71±0.4 1.97±0.1 2.03±0.4 6.71±0.8
가바펜틴(300 mg/kg/po/일) 10 1.92±0.3 1.71±0.2 1.08±0.3 4.71±0.6
3-(1-아미노메틸-시클로헥실메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온 염산염(150 mg/kg/po/일) 10 1.35±0.3(p<0.01) 1.60±0.2 1.25±0.3 4.20±0.6(p<0.04)
경골 플래토에 대한 연골 병변의 조직학적-조직화학적 등급 매기기
그룹 동물의 수 구조(0-6) 세포(0-3) 사프라닌-O 염색(0-4) 총(0-13)(p)(R)
OA(물) 10 1.87±0.4 1.33±0.2 0.80±0.3 3.93±0.8
가바펜틴(300 mg/kg/일) 10 1.08±0.3 1.08±0.2 0.55±0.3 2.72±0.7
3-(1-아미노메틸-시클로헥실메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온 염산염(150 mg/kg/po/일) 10 0.90±0.2 0.60±0.2 0.18±0.1 1.77±0.4(p>0.02)
활막에 대한 조직학적 등급 매기기
그룹 동물의 수 활막 내층(척도 0-2) 융모 과형성(척도 0-3) 세포 침윤(척도 0-5) 총(0-10)
OA(물) 10 0.95±0.1 2.20±0.1 0.80±0.2 3.95±0.3
가바펜틴(300 mg/kg/일) 10 1.05±0.2 1.35±0.2(p<0.003) 0.50±0.2 2.90±0.4(p<0.04)
3-(1-아미노메틸-시클로헥실메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온 염산염(150 mg/kg/po/일) 10 0.85±0.1 1.15±0.1(p<0.001) 0.35±0.2 2.35±0.3(p>0.002)
상기 연구는 3-(1-아미노메틸-시클로헥실메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온 염산염으로 명명되는 화합물 및 가바펜틴과 같은 GABA 동족체가 사람의 연골 손상 및 다른 포유 동물 장애의 치료에 효과적이다는 것을 나타낸다. 그러한 치료는 통증 및 다른 2차적 증상을 단지 조절하기만 하는 현존하는 치료에 대해 독특한 이점을 제공한다. 이러한 모델에서 3-(1-아미노메틸-시클로헥실메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온 염산염 및 가바펜틴의 효과는 3-(1-아미노메틸-시클로헥실메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온 염산염, 가바펜틴 및 다른 GABA 동족체가 연골 손상의 예방 및(또는) 치료에 임상적으로 유용한 효과를 갖는다는 것을 나타낸다.
<생물학적 방법 2>
연골이 손상된 래트 모델에 있어서 모노소듐 요오도아세테이트로 유발된 골관절염 ("MIA 래트")
조직학적 분석에 의해 측정된 바와 같이, 이 모델에서의 골관절염의 유발의 최종 결과 중 하나는 톨루이딘 블루 염색의 손실 및 골증식체의 형성을 특징으로 하는 손상된 관절 내의 골관절염 증상의 발전이다. 조직학적 변화와 관련된 농도 의존성 관절 연골의 퇴화는 골관절염 손상에 대한 생화학적 분석 또는 조직병리학적 분석에 따라서 손상된 관절을 포함하는 사지 중 뒷다리 체중 분포에 대한 영향 및 관절 내의 프로테오글리칸 및 히드록시프롤린의 증가량의 존재에 의해 증명된다. 급성 모델, 예를 들면 본 발명의 MIA 래트 모델에 투여될 경우 지속기간이 단지 14일인 GABA 동족체는 통증을 해소하는데 유효하지 않은 것으로 잘 알려져 있기 때문에, GABA 동족체에 대해 하기 관찰된 뒷다리 체중 분포 효과는 직접적으로 연골 손상을 억제하는 GABA 동족체 능력으로부터 야기된 것이다.
0일차의 MIA 래트 모델에서, 수컷 위스타 래트 (150 g)의 우측 관절염 관절과 좌측 정상 관절사이의 뒷다리 체중 분포 차이는 인커패시턴스 (incapacitance)시험기, 모델 2KG (린톤 인스트루먼테이션, (Linton Instrumentation, Norfolk, United kingdom))를 사용하여 측정하였다. 인커패시턴스 시험기는 측정을 용이하게 하는, 상부에 래트의 앞 다리를 지지하는 바깥쪽으로 경사진 전면벽, 및 각각의 뒷 다리를 위한 두개의 체중 감지 패드를 갖는 챔버를 갖는다. 이어서, 래트를 이소플루오린으로 마취시키고 우측 뒷다리 무릎 관절에 모노-요오도아세테이트 ("MIA") 1.0 mg를 내부슬개골 인대를 통해 주사하였다. MIA를 관절에 주사함으로써 당분해 작용이 억제되고 결국 주변의 연골 세포가 죽게된다. 래트에게 추가로 GABA 동족체 또는 비히클 (본 발명의 경우, 물)을 14일 동안 매일 투여하였다. GABA 동족체는 통상적으로 하루에 래트의 1 kg 당 GABA 동족체 30 mg의 투여량 (30 mg/kg/일)로 투여되지만, 연구된 화합물의 필요조건에 따라서 예를 들면 10 mg/kg/일, 60 mg/kg/일 또는 100 mg/kg/일과 같은 다른 투여량으로 투여될 수 있다. 제약 업계의 일반인 수준이면 이러한 모델에서 GABA 동족체의 적합한 투여량을 양호하게 결정할 것이다. 본 발명의 실험에서, GABA 동족체는 임의로는 경구 투여되거나, 또는 삼투 펌프를 통해 정맥내 투여되었다. 7일 및 14일 후에, 뒷다리 체중 분포를 다시 측정하였다. 통상적으로, 비히클만 투여된 동물은 우측 뒷다리보다 손상되지 않은 좌측 뒷다리에 많은 체중이 부여된 반면에, 연골 손상의 억제를 특징으로 하는 GABA 동족체 또는 그의 제약상 허용가능한 염이 투여된 동물은 그들의 뒷다리 사이의 체중 분포가 보다 정상적 (즉, 건강한 동물과 유사함)임을 나타냈다. 연골 손상의 억제 백분율은 치료된 동물 대 비교 표준 동물에 대한 뒷다리 체중 분포의 변화 백분율로서 계산되었다.
연골 손상의 억제 백분율 = (△WG) X 100 / (△WC)
식중, △WC는 14일차에 측정된, 비히클만 투여된 비교 표준 동물의 건강한 좌측 다리와 관절염 다리 사이의 뒷다리 체중 차이이고,
△WG는 14일차에 측정된, GABA 동족체가 투여된 동물의 건강한 좌측 다리와 관절염 다리 사이의 뒷다리 체중 차이이다.
뒷다리 체중 분포 데이터의 결과는 하기 표 5에서 "% 억제"로 표기된 칼럼으로 나타낸다.
GABA 동족체 일일 투여량(mg/kg) 투여 경로 % 억제
3-(1-아미노메틸-시클로헥실메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온 염산염 30a 경구 47±20
가바펜틴 100a 경구 17±11
프레가발린 30a 경구 -3±12
3-(1-아미노메틸-시클로헥실메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온 염산염 30 삼투 펌프 46±10
3-(2-아미노메틸-4-메틸-펜틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온 염산염 30 삼투 펌프 35±8
3-(1-아미노메틸-시클로헵틸메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온 염산염 30 삼투 펌프 62±8
C-[1-(1H-테트라졸-5-일메틸)-시클로헵틸]-메틸아민 30 삼투 펌프 -33±17
가바펜틴 60 삼투 펌프 33±13
3-(2-아미노-1-시클로펜틸-에틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온 염산염 30 삼투 펌프 104
(1α,3α,5α) (3-아미노메틸-비시클로 [3.2.0]헵트-3-일)-아세트산 염산염 30 삼투 펌프 -3±34
(a) 나타낸 투여량을 일일 2회 투여함
상기 표 5에 보고된 MIA 래트의 데이터는 가바펜틴, 3-(1-아미노메틸-시클로헥실메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온 염산염, 3-(2-아미노메틸-4-메틸-펜틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온 염산염, 3-(2-아미노-1-시클로펜틸-에틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온 염산염, 및 3-(1-아미노메틸-시클로헵틸메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온 염산염을 비롯한 GABA 동족체는 연골 손상을 예방 또는 치료하는 데 효과적임을 나타냈다.
MIA 래트 모델에 있어서 생화학적 또는 조직병리학적 종점을 측정하기 위해서, 상기 연구 중 몇몇 동물을 살생시키고 골관절염에 걸린 우측 무릎 관절 및 반대쪽 좌측 무릎 관절 모두에서 생화학적 분석에 의해, 유리된 프로테오글리칸의 양을 측정하였다. 추가로 GABA 동족체를 투여한 동물의 골관절염이 걸린 우측 무릎 관절에서의 프로테오글리칸의 양, 및 추가로 비히클만을 투여한 동물의 골관절염이 걸린 우측 무릎 관절에서의 프로테오글리칸의 양을 반대쪽 좌측 무릎 관절에서의 프로테오글리칸의 양과 독립적으로 비교하였다. 골관절염이 걸린 우측 무릎 관절에서 손실된 프로테오글리칸의 양은 반대쪽 좌측 무릎 관절의 비교 표준량과 비교하여 프로테오글리칸의 손실 백분율로 나타냈다.
결과는 하기 표 6에 "프로테오글리칸 손실 (%)"로 표기된 칼럼으로 나타낸다. 또한, 표 6에서 "프로테오글리칸 손실의 억제 (%)"로 표기된 칼럼은 {[(비히클을 사용한 관절에서의 프로테오글리칸 손실 (%) - (GABA 동족체를 사용한 관절에서의 프로테오글리칸 손실)] / (비히클을 사용한 관절에서의 프로테오글리칸 손실 (%)} X 100으로 계산된 프로테오글리칸 손실의 억제 백분율이다.
실시예번호 투여된 화합물a 프로테오글리칸 손실(%) 프로테오글리칸손실의 억제(%)
1a 3-(1-아미노메틸-시클로헥실메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온 염산염 6.70 63
1b 비히클 (물) 18.10 N/Ab
2a (1α,3α,5α) (3-아미노메틸-비시클로 [3.2.0]헵트-3-일)-아세트산 염산염 16.60 48
2b 비히클 31.90 N/A
(a) 화합물은 달리 언급되지 않는 한 30 mg/kg/일의 투여량으로 삼투 펌프에 의해 정맥내로 투여되었다.(b) N/A는 사용되지 않음을 의미함.
상기 표 6에 보고된 MIA 래트의 데이터는 3-(1-아미노메틸-시클로헥실메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온 염산염 및 (1α,3α,5α) (3-아미노메틸-비시클로 [3.2.0]헵트-3-일)-아세트산 염산염은 각각 사람을 비롯한 포유류 환자에 있어서 연골 손상의 치료에 효과적임을 나타낸다.
상기한 바와 같이, 본 발명의 방법은 통증 또는 2차 증상은 완화시키지만 질환의 완화 효과를 나타내지는 않는, 연골 손상을 포함하는 질환에 대한 기존의 치료법과는 차별되는 장점을 제공한다. MIA 래트에 있어서 가바펜틴, 3-(1-아미노메틸-시클로헥실메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온 염산염, 3-(2-아미노메틸-4-메틸-펜틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온 염산염, 3-(1-아미노메틸-시클로헵틸메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온 염산염, 3-(2-아미노-1-시클로펜틸-에틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온 염산염 또는 (1α,3α,5α) (3-아미노메틸-비시클로[3.2.0]헵트-3-일)-아세트산 염산염의 유효성은 GABA 동족체가 연골 손상을 예방 또는 치료하는데 유용함을 나타낸다.
본 발명의 방법을 기술하였으나, 본 발명의 다양한 실시양태가 이후 청구된다.
본 발명의 GABA 동족체 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 예를 들어 가바펜틴, 3-(1-아미노메틸-시클로헥실메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온 염산염, 3-(2-아미노메틸-4-메틸-펜틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온 염산염, 3-(2-아미노-1-시클로펜틸-에틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온 염산염, 및 3-(1-아미노메틸-시클로헵틸메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온 염산염 등은 연골 손상을 예방 또는 치료하는 데 효과적이다.

Claims (15)

  1. 연골 손상 치료 유효량의 GABA 동족체 및 제약상 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는, 연골 손상의 예방 또는 치료용 제약 조성물.
  2. 제1항에 있어서, GABA 동족체가 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염; 하기 화학식 2의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염; 하기 화학식 3, 3c, 3f, 3g 또는 3h의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염; 하기 화학식 4의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염; 하기 화학식 1a 또는 1b의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염; 하기 화학식 5, 6, 7 또는 8의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염; 하기 화학식 1d 또는 1e의 화합물 또는 그의 제약상 하용가능한 염; 하기 화학식 9의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염; 하기 화학식 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16 또는 17의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 또는 이들의 프로드러그인 조성물.
    <화학식 1>
    식중,
    R1은 수소이거나 또는 직쇄 또는 분지쇄 저급 알킬이고,
    n은 4 내지 6의 정수이다.
    <화학식 2>
    식중,
    R1은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 비치환 알킬, 비치환 페닐 또는 탄소수 3 내지 6의 비치환 시클로알킬이고,
    R2는 수소 또는 메틸이고,
    R3은 수소, 메틸 또는 카르복실이다.
    <화학식 3>
    <화학식 3c>
    <화학식 3f>
    <화학식 3g>
    <화학식 3h>
    식중,
    n은 0 내지 2의 정수이고,
    m은 0 내지 3의 정수이고,
    R은 술폰아미드, 아미드, 포스폰산, 헤테로사이클, 술폰산 또는 히드록삼산이고,
    R1내지 R14는 각각 수소, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 비치환되거나 또는 할로겐, 알킬, 알콕시, 히드록시, 카르복시, 카르보알콕시, 트리플루오로메틸 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택된 치환체로 치환된 벤질 또는 페닐로부터 독립적으로 선택되고,
    A'은
    로 이루어진 군으로부터 선택된 가교 고리이고,
    여기서,는 부착 지점이고, Z1내지 Z4는 각각 수소 및 메틸로부터 독립적으로 선택되고, o는 1 내지 4의 정수이고, p는 0 내지 2의 정수이되, m이 2 이고, n이 1인 경우 화학식 1의 R은 -SO3H가 아니다.
    <화학식 4>
    식중,
    R1은 수소, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 페닐이고,
    R2는 탄소수 1 내지 8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 탄소수 2 내지 8의 직쇄 또는 분지쇄 알케닐, 탄소수 3 내지 7의 시클로알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, -알킬시클로알킬, -알킬알콕시, -알킬 OH, -알킬페닐, -알킬페녹시, -페닐 또는 치환된 페닐이고,
    R2가 메틸인 경우, R1은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 페닐이다.
    <화학식 1a>
    <화학식 1b>
    식중,
    n은 0 내지 2의 정수이고,
    R은 술폰아미드, 아미드, 포스폰산, 헤테로사이클, 술폰산 또는 히드록삼산이고,
    A는 수소 또는 메틸이고,
    B는, 탄소수 1 내지 11의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 -(CH2)1-4-Y-(CH2)0-4-페닐(여기서, Y는 -O-, -S-, -NR'3이고, R'3는 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 3 내지 8의 시클로알킬, 벤질 또는 페닐이고, 이 때 벤질 또는 페닐은 알킬, 알콕시, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 카르보알콕시, 트리플루오로메틸 및 니트로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 치환되거나 비치환될 수 있음)이다.
    <화학식 5>
    <화학식 6>
    <화학식 7>
    <화학식 8>
    식중,
    n은 1 내지 4의 정수이고,
    입체중심이 존재하는 경우 각 중심은 독립적으로 R 또는 S일 수 있다.
    <화학식 1d>
    <화학식 1e>
    식중,
    n은 0 내지 2의 정수이고,
    R은 술폰아미드, 아미드, 포스폰산, 헤테로사이클, 술폰산 또는 히드록삼산이고,
    X는 -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- 또는 NR'1{여기서, R'1은 수소, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 벤질, -C(O)R'2(여기서, R'2는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 벤질 또는 페닐임) 또는 -CO2R'3(여기서, R'3는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 벤질 또는 페닐기이고, 이 때 벤질 또는 페닐기는 할로겐, 트리플루오로메틸 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환 또는 비치환될 수 있음)임}이다.
    <화학식 9>
    식중,
    R은 수소 또는 저급 알킬이고,
    R1은 수소 또는 저급 알킬이고,
    R2는, 탄소수 7 내지 11의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 -(CH2)(1-4)-X-(CH2)(0-4)-페닐(여기서, X는 -O-, -S- 또는 -NR3-이고, R3은 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 3 내지 8의 시클로알킬, 벤질 또는 페닐이고, 이 때 페닐 및 벤질은 각각 알킬, 알콕시, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 카르보알콕시, 트리플루오로메틸, 아미노 및 니트로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환 또는 비치환될 수 있음)이다.
    <화학식 10>
    <화학식 11>
    <화학식 12>
    <화학식 13>
    <화학식 14>
    <화학식 15>
    <화학식 16>
    <화학식 17>
    식중,
    R1내지 R10은 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 벤질 또는 페닐로부터 선택되고,
    m은 0 내지 3의 정수이고,
    n은 1 내지 2의 정수이고,
    p는 1 내지 2의 정수이고,
    q는 0 내지 2의 정수이고,
    r은 1 내지 2의 정수이고,
    s는 1 내지 3의 정수이고,
    t는 0 내지 2의 정수이고,
    u는 0 내지 1의 정수이다.
  3. 제2항에 있어서, GABA 동족체가 가바펜틴인 화학식 1의 화합물인 조성물.
  4. 제2항에 있어서, GABA 동족체가 프레가발린인 화학식 2의 화합물인 조성물.
  5. 제2항에 있어서, GABA 동족체가 3-(1-아미노메틸-시클로헥실메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온인 화학식 3의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염인 조성물.
  6. 제2항에 있어서, GABA 동족체가 3-(1-아미노메틸-시클로헥실메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온 염산염인 화학식 3의 화합물인 조성물.
  7. 제2항에 있어서, GABA 동족체가 3-(1-아미노메틸-시클로헵틸메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온 염산염인 화학식 3의 화합물인 조성물.
  8. 제2항에 있어서, GABA 동족체가 C-[1-(1H-테트라졸-5-일메틸)-시클로헵틸]-메틸아민인 화학식 3의 화합물인 조성물.
  9. 제2항에 있어서, GABA 동족체가
    (1-아미노메틸-시클로헥실메틸)-포스폰산;
    (1R-트랜스)(1-아미노메틸-3-메틸-시클로헥실메틸)-포스폰산;
    (트랜스)(1-아미노메틸-3,4-디메틸-시클로펜틸메틸)-포스폰산;
    (1R-트랜스)(1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸메틸)-포스폰산;
    (1S-시스)(1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸메틸)-포스폰산;
    (1S-트랜스)(1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸메틸)-포스폰산;
    (1R-시스)(1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸메틸)-포스폰산,
    (1α,3α,4α)(1-아미노메틸-3,4-디메틸-시클로펜틸메틸)-포스폰산;
    (1α,3β,4β)(1-아미노메틸-3,4-디메틸-시클로펜틸메틸)-포스폰산;
    (R)(1-아미노메틸-3,3-디메틸-시클로펜틸메틸)-포스폰산;
    (S)(1-아미노메틸-3,3-디메틸-시클로펜틸메틸)-포스폰산;
    (1-아미노메틸-3,3-디메틸-시클로부틸메틸)-포스폰산;
    2-(1-아미노메틸-시클로헥실)-N-히드록시-아세트아미드;
    (1S-트랜스)2-(1-아미노메틸-3-메틸-시클로헥실)-N-히드록시-아세트아미드;
    (트랜스)2-(1-아미노메틸-3,4-디메틸-시클로펜틸)-N-히드록시-아세트아미드;
    (1S-시스)2-(1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸)-N-히드록시-아세트아미드;
    (1R-트랜스)2-(1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸)-N-히드록시-아세트아미드;
    (1R-시스)2-(1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸)-N-히드록시-아세트아미드;
    (1S-트랜스)2-(1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸)-N-히드록시-아세트아미드;
    (1α,3α,4α)2-(1-아미노메틸-3,4-디메틸-시클로펜틸)-N-히드록시-아세트아미드;
    (1α,3β,4β)2-(1-아미노메틸-3,4-디메틸-시클로펜틸)-N-히드록시-아세트아미드;
    (S)2-(1-아미노메틸-3,3-디메틸-시클로펜틸)-N-히드록시-아세트아미드;
    (R)2-(1-아미노메틸-3,3-디메틸-시클로펜틸)-N-히드록시-아세트아미드;
    2-(1-아미노메틸-3,3-디메틸-시클로부틸)-N-히드록시-아세트아미드;
    N-[2-(1-아미노메틸-시클로헥실)-에틸]-메탄술폰아미드;
    (1S-시스)N-[2-(1-아미노메틸-3-메틸-시클로헥실)-에틸]-메탄술폰아미드;
    (트랜스)N-[2-(1-아미노메틸-3,4-디메틸-시클로펜틸)-에틸]-메탄술폰아미드;
    (1S-시스)N-[2-(1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸)-에틸]-메탄술폰아미드;
    (1R-트랜스)N-[2-(1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸)-에틸]-메탄술폰아미드;
    (1R-시스)N-[2-(1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸)-에틸]-메탄술폰아미드;
    (1S-시스)N-[2-(1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸)-에틸]-메탄술폰아미드;
    (1α,3α,4α)N-[2-(1-아미노메틸-3,4-디메틸-시클로펜틸)-에틸]-메탄술폰아미드;
    (1α,3β,4β)N-[2-(1-아미노메틸-3,4-디메틸-시클로펜틸)-에틸]-메탄술폰아미드;
    (S)N-[2-(1-아미노메틸-3,3-디메틸-시클로펜틸)-에틸]-메탄술폰아미드;
    (R)N-[2-(1-아미노메틸-3,3-디메틸-시클로펜틸)-에틸]-메탄술폰아미드;
    N-[2-(1-아미노메틸-3,3-디메틸-시클로부틸)-에틸]-메탄술폰아미드;
    (1S-시스)3-(1-아미노메틸-3-메틸-시클로헥실메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온;
    (트랜스)3-(1-아미노메틸-3,4-디메틸-시클로펜틸메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온;
    (1S-시스)3-(1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온;
    (1R-트랜스)3-(1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온;
    (1R-시스)3-(I-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온;
    (1S-트랜스)3-(1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온;
    (1α,3α,4α)3-(1-아미노메틸-3,4-디메틸-시클로펜틸메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온;
    (1α,3β,4β)3-(1-아미노메틸-3,4-디메틸-시클로펜틸메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온;
    (S)3-(1-아미노메틸-3,3-디메틸-시클로펜틸메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온;
    (R)3-(1-아미노메틸-3,3-디메틸-시클로펜틸메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온;
    3-(1-아미노메틸-3,3-디메틸-시클로부틸메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온;
    3-(1-아미노메틸-시클로헥실메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-티온;
    (1S-시스)3-(1-아미노메틸-3-메틸-시클로헥실메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-티온;
    (트랜스)3-(1-아미노메틸-3,4-디메틸-시클로펜틸메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-티온;
    (1S-시스)3-(1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-티온;
    (1R-트랜스)3-(1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-티온;
    (1R-시스)3-(1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-티온;
    (1S-트랜스)3-(1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-티온;
    (1α,3α,4α)3-(1-아미노메틸-3,4-디메틸-시클로펜틸메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-티온;
    (1α,3β,4β)3-(1-아미노메틸-3,4-디메틸-시클로펜틸메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-티온;
    (S)3-(1-아미노메틸-3,3-디메틸-시클로펜틸메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-티온;
    (R)3-(1-아미노메틸-3,3-디메틸-시클로펜틸메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-티온;
    3-(1-아미노메틸-3,3-디메틸-시클로부틸메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-티온;
    C-[1-(1H-테트라졸-5-일메틸)-시클로헥실]-메틸아민;
    (1S-시스)C-[3-메틸-1-(1H-테트라졸-5-일메틸)-시클로헥실]-메틸아민;
    (트랜스)C-[3,4-디메틸-1-(1H-테트라졸-5-일메틸)-시클로펜틸]-메틸아민;
    (1S-시스)C-[3-메틸-1-(1H-테트라졸-5-일메틸)-시클로펜틸]-메틸아민;
    (1R-트랜스)C-[3-메틸-1-(1H-테트라졸-5-일메틸)-시클로펜틸]-메틸아민;
    (1R-시스)C-[3-메틸-1-(1H-테트라졸-5-일메틸)-시클로펜틸]-메틸아민;
    (1S-트랜스)C-[3-메틸-1-(1H-테트라졸-5-일메틸)-시클로펜틸]-메틸아민;
    (1α,3α,4α)C-[3,4-디메틸-1-(1H-테트라졸-5-일메틸)-시클로펜틸]-메틸아민;
    (1α,3β,4β)C-[3,4-디메틸-1-(1H-테트라졸-5-일메틸)-시클로펜틸]-메틸아민;
    (S)C-[3,3-디메틸-1-(1H-테트라졸-5-일메틸)-시클로펜틸]-메틸아민;
    (R)C-[3,3-디메틸-1-(1H-테트라졸-5-일메틸)-시클로펜틸]-메틸아민;
    C-[3,3-디메틸-1-(1H-테트라졸-5-일메틸)-시클로부틸]-메틸아민;
    N-[2-(1-아미노메틸-시클로헥실)-에틸]-C,C,C-트리플루오로-메탄술폰아미드;
    (1S-시스)N-[2-(1-아미노메틸-3-메틸-시클로헥실)-에틸]-C,C,C-트리플루오로-메탄술폰아미드;
    (트랜스)N-[2-(1-아미노메틸-3,4-디메틸-시클로펜틸)-에틸]-C,C,C-트리플루오로-메탄술폰아미드;
    (1R-시스)N-[2-(1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸)-에틸]-C,C,C-트리플루오로-메탄술폰아미드;
    (1S-트랜스)N-[2-(1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸)-에틸)-C,C,C-트리플루오로-메탄술폰아미드;
    (1S-시스)N-[2-(1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸)-에틸]-C,C,C-트리플루오로-메탄술폰아미드;
    (1R-트랜스)N-[2-(1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸)-에틸]-C,C,C-트리플루오로-메탄술폰아미드;
    (1α,3α,4α)N-[2-(1-아미노메틸-3,4-디메틸-시클로펜틸)-에틸]-C,C,C-트리플루오로-메탄술폰아미드;
    (1α,3β,4β)N-[2-(1-아미노메틸-3,4-디메틸-시클로펜틸)-에틸]-C,C,C-트리플루오로-메탄술폰아미드;
    (S)N-[2-(1-아미노메틸-3,3-디메틸-시클로펜틸)-에틸]-C,C,C-트리플루오로-메탄술폰아미드;
    (R)N-[2-(1-아미노메틸-3,3-디메틸-시클로펜틸)-에틸]-C,C,C-트리플루오로-메탄술폰아미드;
    N-[2-(1-아미노메틸-3,3-디메틸-시클로부틸)-에틸]-C,C,C-트리플루오로-메탄술폰아미드;
    3-(1-아미노메틸-시클로헥실메틸)-4H-[1,2,4]티아디아졸-5-온;
    (1S-시스)3-(1-아미노메틸-3-메틸-시클로헥실메틸)-4H-[1,2,4]티아디아졸-5-온;
    (트랜스)3-(1-아미노메틸-3,4-디메틸-시클로펜틸메틸)-4H-[1,2,4]티아디아졸-5-온;
    (1R-시스)3-(1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸메틸)-4H-[1,2,4]티아디아졸-5-온;
    (1S-트랜스)3-(1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸메틸)-4H-[1,2,4]티아디아졸-5-온;
    (1S-시스)3-(1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸메틸)-4H-[1,2,4]티아디아졸-5-온;
    (1R-트랜스)3-(1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸메틸)-4H-[1,2,4]티아디아졸-5-온;
    (1α,3α,4α)3-(1-아미노메틸-3,4-디메틸-시클로펜틸메틸)-4H-[1,2,4]티아디아졸-5-온;
    (1α,3β,4β)3-(1-아미노메틸-3,4-디메틸-시클로펜틸메틸)-4H-[1,2,4]티아디아졸-5-온;
    (S)3-(1-아미노메틸-3,3-디메틸-시클로펜틸메틸)-4H-[1,2,4]티아디아졸-5-온;
    (R)3-(1-아미노메틸-3,3-디메틸-시클로펜틸메틸)-4H-[1,2,4]티아디아졸-5-온;
    3-(1-아미노메틸-3,3-디메틸-시클로부틸메틸)-4H-[1,2,4]티아디아졸-5-온;
    C-[1-(2-옥소-2,3-디히드로-2λ4-[1,2,3,5]옥사티아디아졸-4-일메틸)시클로헥실]-메틸아민;
    (1S-시스)C-[3-메틸-1-(2-옥소-2,3-디히드로-2λ4-[1,2,3,5]옥사티아디아졸-4-일메틸)-시클로헥실]-메틸아민;
    (트랜스)C-[3,4-디메틸-1-(2-옥소-2,3-디히드로-2λ4-[1,2,3,5]옥사티아디아졸-4-일메틸)-시클로펜틸]-메틸아민;
    (1S-시스)C-[3-메틸-1-(2-옥소-2,3-디히드로-2λ4-[1,2,3,5]옥사티아디아졸-4-일메틸)-시클로펜틸]-메틸아민;
    (1R-트랜스)C-[3-메틸-1-(2-옥소-2,3-디히드로-2λ4-[1,2,3,5]옥사티아디아졸-4-일메틸)-시클로펜틸)-메틸아민;
    (1R-시스)C-[3-메틸-1-(2-옥소-2,3-디히드로-2λ4-[1,2,3,5]옥사티아디아졸-4-일메틸)-시클로펜틸]-메틸아민;
    (1S-트랜스)C-[3-메틸-1-(2-옥소-2,3-디히드로-2λ4-[1,2,3,5]옥사티아디아졸-4-일메틸)-시클로펜틸]-메틸아민;
    (1α,3α,4α)C-[3,4-디메틸-1-(2-옥소-2,3-디히드로-2λ4-[1,2,3,5]옥사티아디아졸-4-일메틸)-시클로펜틸]-메틸아민;
    (1α,3β,4β)C-[3,4-디메틸-1-(2-옥소-2,3-디히드로-2λ4-[1,2,3,5]옥사티아디아졸-4-일메틸)-시클로펜틸]-메틸아민;
    (S)C-[3,3-디메틸-1-(2-옥소-2,3-디히드로-2λ4-[1,2,3,5]옥사티아디아졸-4-일메틸)-시클로펜틸]-메틸아민;
    (R)C-[3,3-디메틸-1-(2-옥소-2,3-디히드로-2λ4-[1,2,3,5]옥사티아디아졸-4-일메틸)-시클로펜틸]-메틸아민;
    C-[3,3-디메틸-1-(2-옥소-2,3-디히드로-2λ4-[1,2,3,5]옥사티아디아졸-4-일메틸)-시클로부틸]-메틸아민;
    (1-아미노메틸-시클로헥실)-메탄술폰아미드;
    (1R-트랜스)(1-아미노메틸-3-메틸-시클로헥실)-메탄술폰아미드;
    (트랜스)(1-아미노메틸-3,4-디메틸-시클로펜틸)-메탄술폰아미드;
    (1S-트랜스)(1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸)-메탄술폰아미드;
    (1R-시스)(1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸)-메탄술폰아미드;
    (1R-트랜스)(1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸)-메탄술폰아미드;
    (1S-시스)(1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸)-메탄술폰아미드;
    (1α,3β,4β)(1-아미노메틸-3,4-디메틸-시클로펜틸)-메탄술폰아미드;
    (1α,3α,4α)(1-아미노메틸-3,4-디메틸-시클로펜틸)-메탄술폰아미드;
    (R)(1-아미노메틸-3,3-디메틸-시클로펜틸)-메탄술폰아미드;
    (S)(1-아미노메틸-3,3-디메틸-시클로펜틸)-메탄술폰아미드;
    (1-아미노메틸-3,3-디메틸-시클로부틸)-메탄술폰아미드;
    (1-아미노메틸-시클로헥실)-메탄술폰산;
    (1R-트랜스)(1-아미노메틸-3-메틸-시클로헥실)-메탄술폰산;
    (트랜스)(1-아미노메틸-3,4-디메틸-시클로펜틸)-메탄술폰산;
    (1S-트랜스)(1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸)-메탄술폰산;
    (1S-시스)(1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸)-메탄술폰산;
    (1R-트랜스)(1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸)-메탄술폰산;
    (1R-시스)(1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸)-메탄술폰산;
    (1α,3β,4β)(1-아미노메틸-3,4-디메틸-시클로펜틸)-메탄술폰산;
    (1α,3α,4α)(1-아미노메틸-3,4-디메틸-시클로펜틸)-메탄술폰산;
    (R)(1-아미노메틸-3,3-디메틸-시클로펜틸)-메탄술폰산;
    (S)(1-아미노메틸-3,3-디메틸-시클로펜틸)-메탄술폰산;
    (1-아미노메틸-3,3-디메틸-시클로부틸)-메탄술폰산;
    (1-아미노메틸-시클로펜틸메틸)-포스폰산;
    2-(1-아미노메틸-시클로펜틸)-N-히드록시-아세트아미드;
    N-[2-(1-아미노메틸-시클로펜틸)-에틸]-메탄술폰아미드;
    3-(1-아미노메틸-시클로펜틸메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온;
    3-(1-아미노메틸-시클로펜틸메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-티온;
    C-[1-(1H-테트라졸-5-일메틸)-시클로펜틸]-메틸아민;
    N-[2-(1-아미노메틸-시클로펜틸)-에틸]-C,C,C-트리플루오로-메탄술폰아미드;
    3-(1-아미노메틸-시클로펜틸메틸)-4H-[1,2,4]티아디아졸-5-온;
    C-[1-(2-옥소-2,3-디히드로-2λ4-[1,2,3,5]옥사티아디아졸-4-일메틸)-시클로펜틸]-메틸아민;
    (1-아미노메틸-시클로펜틸)-메탄술폰아미드;
    (1-아미노메틸-시클로펜틸)-메탄술폰산;
    (9-아미노메틸-비시클로[3.3.1]논-9-일메틸)-포스폰산;
    2-(9-아미노메틸-비시클로[3.3.1]논-9-일)-N-히드록시-아세트아미드;
    N-[2-(9-아미노메틸-비시클로[3.3.1]논-9-일)-에틸]-메탄술폰아미드;
    3-(9-아미노메틸-비시클로[3.3.1]논-9-일메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온;
    3-(9-아미노메틸-비시클로[3.3.1]논-9-일메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-티온;
    C-[9-(1H-테트라졸-5-일메틸)-비시클로[3.3.1]논-9-일]-메틸아민;
    N-[2-(9-아미노메틸-비시클로[3.3.1]논-9-일)-에틸]-C,C,C-트리플루오로-메탄술폰아미드;
    3-(9-아미노메틸-비시클로[3.3.1]논-9-일메틸)-4H-[1,2,4]티아디아졸-5-온;
    C-[9-(2-옥소-2,3-디히드로-2λ4-[1,2,3,5]옥사티아디아졸-4-일메틸)-비시클로[3.3.1]논-9-일]-메틸아민;
    (9-아미노메틸-비시클로[3.3.1]논-9-일)-메탄술폰아미드;
    (9-아미노메틸-비시클로[3.3.1]논-9-일)-메탄술폰산;
    (2-아미노메틸-아다만탄-2-일메틸)-포스폰산;
    2-(2-아미노메틸-아다만탄-2-일)-N-히드록시-아세트아미드;
    N-[2-(2-아미노메틸-아다만탄-2-일)-에틸]-메탄술폰아미드;
    3-(2-아미노메틸-아다만탄-2-일메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온;
    3-(2-아미노메틸-아다만탄-2-일메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-티온;
    C-[2-(1H-테트라졸-5-일메틸)-아다만탄-2-일]-메틸아민;
    N-[2-(2-아미노메틸-아다만탄-2-일)-에틸]-C,C,C-트리플루오로-메탄술폰아미드;
    3-(2-아미노메틸-아다만탄-2-일메틸)-4H-[1,2,4]티아디아졸-5-온;
    C-[2-(2-옥소-2,3-디히드로-2λ4-[1,2,3,5]옥사티아디아졸-4-일메틸)아다만탄-2-일]-메틸아민;
    (2-아미노메틸-아다만탄-2-일)-메탄술폰아미드;
    (2-아미노메틸-아다만탄-2-일)-메탄술폰산;
    (1-아미노메틸-시클로헵틸메틸)-포스폰산;
    2-(1-아미노메틸-시클로헵틸)-N-히드록시-아세트아미드;
    N-[2-(1-아미노메틸-시클로헵틸)-에틸]-메탄술폰아미드;
    3-(1-아미노메틸-시클로헵틸메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-티온;
    N-[2-(1-아미노메틸-시클로헵틸)-에틸]-C,C,C-트리플루오로-메탄술폰아미드;
    C-[1-(2-옥소-2,3-디히드로-2λ4-[1,2,3,5]옥사티아디아졸-4-일메틸)-시클로헵틸]-메틸아민;
    (1-아미노메틸-시클로헵틸)-메탄술폰아미드; 및
    (1-아미노메틸-시클로헵틸)-메탄술폰산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 3, 3c, 3f, 3g 또는 3h의 화합물인 조성물.
  10. 제2항에 있어서, GABA 동족체가
    3-아미노메틸-5-메틸-헵탄산;
    3-아미노메틸-5-메틸-옥탄산;
    3-아미노메틸-5-메틸-노난산;
    3-아미노메틸-5-메틸-데칸산;
    3-아미노메틸-5-메틸-운데칸산;
    3-아미노메틸-5-메틸-도데칸산;
    3-아미노메틸-5-메틸-트리데칸산;
    3-아미노메틸-5-시클로프로필-헥산산;
    3-아미노메틸-5-시클로부틸-헥산산;
    3-아미노메틸-5-시클로펜틸-헥산산;
    3-아미노메틸-5-시클로헥실-헥산산;
    3-아미노메틸-5-트리플루오로메틸-헥산산;
    3-아미노메틸-5-페닐-헥산산;
    3-아미노메틸-5-(2-클로로페닐)-헥산산;
    3-아미노메틸-5-(3-클로로페닐)-헥산산;
    3-아미노메틸-5-(4-클로로페닐)-헥산산,
    3-아미노메틸-5-(2-메톡시페닐)-헥산산;
    3-아미노메틸-5-(3-메톡시페닐)-헥산산;
    3-아미노메틸-5-(4-메톡시페닐)-헥산산;
    3-아미노메틸-5-(페닐메틸)-헥산산;
    (3R,4S)-3-아미노메틸-4,5-디메틸-헥산산;
    3-아미노메틸-4,5-디메틸-헥산산;
    (3R,4S)-3-아미노메틸-4,5-디메틸-헥산산 MP;
    (3S,4S)-3-아미노메틸-4,5-디메틸-헥산산;
    (3R,4R)-3-아미노메틸-4,5-디메틸-헥산산 MP;
    3-아미노메틸-4-이소프로필-헥산산;
    3-아미노메틸-4-이소프로필-헵탄산;
    3-아미노메틸-4-이소프로필-옥탄산;
    3-아미노메틸-4-이소프로필-노난산;
    3-아미노메틸-4-이소프로필-데칸산;
    3-아미노메틸-4-페닐-5-메틸-헥산산;
    (3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-헵탄산;
    (3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-옥탄산;
    (3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-노난산;
    (3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-데칸산;
    (3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-운데칸산;
    (3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-도데칸산;
    (3S,5R)-3-아미노메틸-5,9-디메틸-데칸산;
    (3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-헵탄산;
    (3S,5R)-3-아미노메틸-5,7-디메틸-옥탄산;
    (3S,5R)-3-아미노메틸-5,10-디메틸-운데칸산;
    (3S,5R)-3-아미노메틸-5,8-디메틸-노난산;
    (3S,5R)-3-아미노메틸-6-시클로프로필-5-메틸-헥산산;
    (3S,5R)-3-아미노메틸-6-시클로부틸-5-메틸-헥산산;
    (3S,5R)-3-아미노메틸-6-시클로펜틸-5-메틸-헥산산;
    (3S,5R)-3-아미노메틸-6-시클로헥실-5-메틸-헥산산;
    (3S,5R)-3-아미노메틸-7-시클로프로필-5-메틸-헵탄산;
    (3S,5R)-3-아미노메틸-7-시클로부틸-5-메틸-헵탄산;
    (3S,5R)-3-아미노메틸-7-시클로펜틸-5-메틸-헵탄산;
    (3S,5R)-3-아미노메틸-7-시클로헥실-5-메틸-헵탄산;
    (3S,5R)-3-아미노메틸-8-시클로프로필-5-메틸-옥탄산;
    (3S,5R)-3-아미노메틸-8-시클로부틸-5-메틸-옥탄산;
    (3S,5R)-3-아미노메틸-8-시클로펜틸-5-메틸-옥탄산;
    (3S,5R)-3-아미노메틸-8-시클로헥실-5-메틸-옥탄산;
    (3S,5S)-3-아미노메틸-6-플루오로-5-메틸-헥산산;
    (3S,5S)-3-아미노메틸-7-플루오로-5-메틸-헵탄산;
    (3S,5R)-3-아미노메틸-8-플루오로-5-메틸-옥탄산;
    (3S,5R)-3-아미노메틸-9-플루오로-5-메틸-노난산;
    (3S,5S)-3-아미노메틸-7,7,7-트리플루오로-5-메틸-헵탄산;
    (3S,5R)-3-아미노메틸-8,8,8-트리플루오로-5-메틸-옥탄산;
    (3S,5S)-3-아미노메틸-5-메톡시-헥산산;
    (3S,5R)-3-아미노메틸-8-히드록시-5-메틸-옥탄산;
    (3S,5S)-3-아미노메틸-5-에톡시-헥산산;
    (3S,5S)-3-아미노메틸-5-프로폭시-헥산산;
    (3S,5S)-3-아미노메틸-5-이소프로폭시-헥산산;
    (3S,5S)-3-아미노메틸-5-tert-부톡시-헥산산;
    (3S,5S)-3-아미노메틸-5-플루오로메톡시-헥산산;
    (3S,5S)-3-아미노메틸-5-(2-플루오로-에톡시)-헥산산;
    (3S,5S)-3-아미노메틸-5-(3,3,3-트리플루오로-프로폭시)-헥산산;
    (3S,5S)-3-아미노메틸-5-페녹시-헥산산;
    (3S,5S)-3-아미노메틸-5-(4-클로로-페녹시)-헥산산;
    (3S,5S)-3-아미노메틸-5-(3-클로로-페녹시)-헥산산;
    (3S,5S)-3-아미노메틸-5-(2-클로로-페녹시)-헥산산;
    (3S,5S)-3-아미노메틸-5-(4-플루오로-페녹시)-헥산산;
    (3S,5S)-3-아미노메틸-5-(3-플루오로-페녹시)-헥산산;
    (3S,5S)-3-아미노메틸-5-(2-플루오로-페녹시)-헥산산;
    (3S,5S)-3-아미노메틸-5-(4-메톡시-페녹시)-헥산산;
    (3S,5S)-3-아미노메틸-5-(3-메톡시-페녹시)-헥산산;
    (3S,5S)-3-아미노메틸-5-(2-메톡시-페녹시)-헥산산;
    (3S,5S)-3-아미노메틸-5-(4-니트로-페녹시)-헥산산;
    (3S,5S)-3-아미노메틸-5-(3-니트로-페녹시)-헥산산;
    (3S,5S)-3-아미노메틸-5-(2-니트로-페녹시)-헥산산;
    (3S,5S)-3-아미노메틸-6-히드록시-5-메틸-헥산산;
    (3S,5S)-3-아미노메틸-6-메톡시-5-메틸-헥산산;
    (3S,5S)-3-아미노메틸-6-에톡시-5-메틸-헥산산;
    (3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-6-프로폭시-헥산산;
    (3S,5S)-3-아미노메틸-6-이소프로폭시-5-메틸-헥산산;
    (3S,5S)-3-아미노메틸-6-tert-부톡시-5-메틸-헥산산;
    (3S,5S)-3-아미노메틸-6-플루오로메톡시-5-메틸-헥산산;
    (3S,5S)-3-아미노메틸-6-(2-플루오로-에톡시)-5-메틸-헥산산;
    (3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-6-(3,3,3-트리플루오로-프로폭시)-헥산산;
    (3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-6-페녹시-헥산산;
    (3S,5S)-3-아미노메틸-6-(4-클로로-페녹시)-5-메틸-헥산산;
    (3S,5S)-3-아미노메틸-6-(3-클로로-페녹시)-5-메틸-헥산산;
    (3S,5S)-3-아미노메틸-6-(2-클로로-페녹시)-5-메틸-헥산산;
    (3S,5S)-3-아미노메틸-6-(4-플루오로-페녹시)-5-메틸-헥산산;
    (3S,5S)-3-아미노메틸-6-(3-플루오로-페녹시)-5-메틸-헥산산;
    (3S,5S)-3-아미노메틸-6-(2-플루오로-페녹시)-5-메틸-헥산산;
    (3S,5S)-3-아미노메틸-6-(4-메톡시-페녹시)-5-메틸-헥산산;
    (3S,5S)-3-아미노메틸-6-(3-메톡시-페녹시)-5-메틸-헥산산;
    (3S,5S)-3-아미노메틸-6-(2-메톡시-페녹시)-5-메틸-헥산산;
    (3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸 6-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-헥산산;
    (3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸 6-(3-트리플루오로메틸-페녹시)-헥산산;
    (3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸 6-(2-트리플루오로메틸-페녹시)-헥산산;
    (3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸 6-(4-니트로-페녹시)-헥산산;
    (3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸 6-(3-니트로-페녹시)-헥산산;
    (3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸 6-(2-니트로-페녹시)-헥산산;
    (3S,5S)-3-아미노메틸-6-벤질옥시-5-메틸-헥산산;
    (3S,5S)-3-아미노메틸-7-히드록시-5-메틸-헵탄산;
    (3S,5S)-3-아미노메틸-7-메톡시-5-메틸-헵탄산;
    (3S,5S)-3-아미노메틸-7-에톡시-5-메틸-헵탄산;
    (3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-7-프로폭시-헵탄산;
    (3S,5S)-3-아미노메틸-7-이소프로폭시-5-메틸-헵탄산;
    (3S,5S)-3-아미노메틸-7-tert-부톡시-5-메틸-헵탄산;
    (3S,5S)-3-아미노메틸-7-플루오로메톡시-5-메틸-헵탄산;
    (3S,5S)-3-아미노메틸-7-(2-플루오로-에톡시)-5-메틸-헵탄산;
    (3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-7-(3,3,3-트리플루오로-프로폭시)-헵탄산;
    (3S,5S)-3-아미노메틸-7-벤질옥시-5-메틸-헵탄산;
    (3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-7-페녹시-헵탄산;
    (3S,5S)-3-아미노메틸-7-(4-클로로-페녹시)-5-메틸-헵탄산;
    (3S,5S)-3-아미노메틸-7-(3-클로로-페녹시)-5-메틸-헵탄산;
    (3S,5S)-3-아미노메틸-7-(2-클로로-페녹시)-5-메틸-헵탄산;
    (3S,5S)-3-아미노메틸-7-(4-플루오로-페녹시)-5-메틸-헵탄산;
    (3S,5S)-3-아미노메틸-7-(3-플루오로-페녹시)-5-메틸-헵탄산;
    (3S,5S)-3-아미노메틸-7-(2-플루오로-페녹시)-5-메틸-헵탄산;
    (3S,5S)-3-아미노메틸-7-(4-메톡시-페녹시)-5-메틸-헵탄산;
    (3S,5S)-3-아미노메틸-7-(3-메톡시-페녹시)-5-메틸-헵탄산;
    (3S,5S)-3-아미노메틸-7-(2-메톡시-페녹시)-5-메틸-헵탄산;
    (3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-7-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-헵탄산;
    (3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-7-(3-트리플루오로메틸-페녹시)-헵탄산;
    (3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-7-(2-트리플루오로메틸-페녹시)-헵탄산;
    (3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-7-(4-니트로-페녹시)-헵탄산;
    (3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-7-(3-니트로-페녹시)-헵탄산;
    (3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-7-(2-니트로-페녹시)-헵탄산;
    (3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-6-페닐-헥산산;
    (3S,5S)-3-아미노메틸-6-(4-클로로-페닐)-5-메틸-헥산산;
    (3S,5S)-3-아미노메틸-6-(3-클로로-페닐)-5-메틸-헥산산;
    (3S,5S)-3-아미노메틸-6-(2-클로로-페닐)-5-메틸-헥산산;
    (3S,5S)-3-아미노메틸-6-(4-메톡시-페닐)-5-메틸-헥산산;
    (3S,5S)-3-아미노메틸-6-(3-메톡시-페닐)-5-메틸-헥산산;
    (3S,5S)-3-아미노메틸-6-(2-메톡시-페닐)-5-메틸-헥산산;
    (3S,5S)-3-아미노메틸-6-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-헥산산;
    (3S,5S)-3-아미노메틸-6-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-헥산산;
    (3S,5S)-3-아미노메틸-6-(2-플루오로-페닐)-5-메틸-헥산산;
    (3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-7-페닐-헵탄산;
    (3S,5R)-3-아미노메틸-7-(4-클로로-페닐)-5-메틸-헵탄산;
    (3S,5R)-3-아미노메틸-7-(3-클로로-페닐)-5-메틸-헵탄산;
    (3S,5R)-3-아미노메틸-7-(2-클로로-페닐)-5-메틸-헵탄산;
    (3S,5R)-3-아미노메틸-7-(4-메톡시-페닐)-5-메틸-헵탄산;
    (3S,5R)-3-아미노메틸-7-(3-메톡시-페닐)-5-메틸-헵탄산;
    (3S,5R)-3-아미노메틸-7-(2-메톡시-페닐)-5-메틸-헵탄산;
    (3S,5R)-3-아미노메틸-7-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-헵탄산;
    (3S,5R)-3-아미노메틸-7-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-헵탄산;
    (3S,5R)-3-아미노메틸-7-(2-플루오로-페닐)-5-메틸-헵탄산;
    (3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-헵트-6-엔 산;
    (3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-옥트-7-엔 산;
    (3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-논-8-엔 산;
    (E)-(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-옥트-6-엔 산;
    (Z)-(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-옥트-6-엔 산;
    (Z)-(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-논-6-엔 산;
    (E)-(3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-논-6-엔 산;
    (E)-(3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-논-7-엔 산;
    (Z)-(3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-논-7-엔 산;
    (Z)-(3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-데크-7-엔 산;
    (E)-(3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-운데크-7-엔 산;
    (3S,5S)-3-아미노메틸-5,6,6-트리메틸-헵탄산;
    (3S,5S)-3-아미노메틸-5,6-디메틸-헵탄산;
    (3S,5S)-3-아미노메틸-5-시클로프로필-헥산산;
    (3S,5S)-3-아미노메틸-5-시클로부틸-헥산산;
    (3S,5S)-3-아미노메틸-5-시클로펜틸-헥산산;
    (3S,5S)-3-아미노메틸-5-시클로헥실-헥산산;
    (3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-8-페닐-옥탄산;
    (3S,5S)-3-아미노메틸-5-메틸-6-페닐-헥산산;
    (3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-7-페닐-헵탄산;
    (3R,4R,5R)-3-아미노메틸-4,5-디메틸-헵탄산; 및
    (3R,4R,5R)-3-아미노메틸-4,5-디메틸-옥탄산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 4의 화합물인 조성물.
  11. 제2항에 있어서, GABA 동족체가
    3-(2-아미노메틸-4-메틸-펜틸)-4H-[1,2,4]-옥사디아졸-5-온 염산염;
    4-메틸-2-(1H-테트라졸-5-일메틸)-펜틸아민;
    3-(2-아미노메틸-4-메틸-펜틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-티온, HCl;
    (2-아미노메틸-4-메틸-펜틸)-포스폰산;
    3-(3-아미노-3-시클로펜틸-프로필)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온;
    3-(3-아미노-3-시클로펜틸-프로필)-4H-[1,2,4]티아디아졸-5-온;
    2-시클로펜틸-3-(2-옥소-2,3-디히드로-2λ4-[1,2,3,5]옥사티아디아졸-4-일)-프로필아민;
    3-(3-아미노-2-시클로부틸-프로필)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온;
    3-(3-아미노-3-시클로부틸-프로필)-4H-[1,2,4]티아디아졸-5-온; 및
    2-시클로부틸-3-(2-옥소-2,3-디히드로-2λ4-[1,2,3,5]옥사티아디아졸-4-일)-프로필아민으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 1a 또는 1b의 화합물인 조성물.
  12. 제2항에 있어서, GABA 동족체가
    (1α,6α,8β)(2-아미노메틸-옥타히드로-인덴-2-일)-아세트산,
    (2-아미노메틸-옥타히드로-인덴-2-일)-아세트산,
    (2-아미노메틸-옥타히드로-펜탈렌-2-일)-아세트산,
    (2-아미노메틸-옥타히드로-펜탈렌-2-일)-아세트산,
    (3-아미노메틸-비시클로[3.2.0]헵트-3-일)-아세트산,
    (3-아미노메틸-비시클로[3.2.0]헵트-3-일)-아세트산,
    (2-아미노메틸-옥타히드로-인덴-2-일)-아세트산,
    (1α,5β)(3-아미노메틸-비시클로[3.1.O]헥스-3-일)-아세트산,
    (1α,5β)(3-아미노메틸-비시클로[3.2.0]헵트-3-일)-아세트산,
    (1α,5β)(2-아미노메틸-옥타히드로-펜탈렌-2-일)-아세트산,
    (1α,6β)(2-아미노메틸-옥타히드로-인덴-2-일)-아세트산,
    (1α,7β)(2-아미노메틸-데카히드로-아줄렌-2-일)-아세트산,
    (1α,5β)(3-아미노메틸-비시클로[3.1.O]헥스-3-일)-아세트산,
    (1α,5β)(3-아미노메틸-비시클로[3.2.0]헵트-3-일)-아세트산,
    (1α,5β)(2-아미노메틸-옥타히드로-펜탈렌-2-일)-아세트산,
    (1α,6β)(2-아미노메틸-옥타히드로-인덴-2-일)-아세트산,
    (1α,7β)(2-아미노메틸-데카히드로-아줄렌-2-일)-아세트산,
    (1α,3α,5α)(3-아미노메틸-비시클로[3.1.O]헥스-3-일)-아세트산,
    (1α,3α,5α)(2-아미노메틸-옥타히드로-펜탈렌-2-일)-아세트산,
    (1α,6α,8α)(2-아미노메틸-옥타히드로-인덴-2-일)-아세트산,
    (1α,7α,9α)(2-아미노메틸-데카히드로-아줄렌-2-일)-아세트산,
    (1α,3β,5α)(3-아미노메틸-비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-아세트산,
    (1α,3β,5α)(3-아미노메틸-비시클로[3.2.0]헵트-3-일)-아세트산,
    (1α,3β,5α)(2-아미노메틸-옥타히드로-펜탈렌-2-일)-아세트산,
    (1α,6α,8β)(2-아미노메틸-옥타히드로-인덴-2-일)-아세트산,
    (1α,7α,9β)(2-아미노메틸-데카히드로-아줄렌-2-일)-아세트산,
    ((1R,3R,6R)-3-아미노메틸-비시클로[4.1.O]헵트-3-일)-아세트산,
    ((1R,3S,6R)-3-아미노메틸-비시클로[4.1.O]헵트-3-일)-아세트산,
    ((1S,3S,6S)-3-아미노메틸-비시클로[4.1.O]헵트-3-일)-아세트산,
    ((1S,3R,6S)-3-아미노메틸-비시클로[4.1.0]헵트-3-일)-아세트산,
    ((1S,3R,6S)-3-아미노메틸-비시클로[4.1.0]옥트-3-일)-아세트산,
    ((1R,3R,6S)-3-아미노메틸-비시클로[4.2.0]옥트-3-일)-아세트산,
    ((1R,3S,6S)-3-아미노메틸-비시클로[4.2.0]옥트-3-일)-아세트산,
    ((1S,3S,6R)-3-아미노메틸-비시클로[4.2.0]옥트-3-일)-아세트산,
    ((1S,3R,6R)-3-아미노메틸-비시클로[4.2.0]옥트-3-일)-아세트산,
    ((3αR,5R,7αS)-5-아미노메틸-옥타히드로-인덴-5-일)-아세트산,
    ((3αR,5S,7αS)-5-아미노메틸-옥타히드로-인덴-5-일)-아세트산,
    ((3αS,5S,7αR)-5-아미노메틸-옥타히드로-인덴-5-일)-아세트산,
    ((3αS,5R,7αR)-5-아미노메틸-옥타히드로-인덴-5-일)-아세트산,
    ((2R,4αS,8αR)-2-아미노메틸-데카히드로-나프탈렌-2-일)-아세트산,
    ((2S,4αS,8αR)-2-아미노메틸-데카히드로-나프탈렌-2-일)-아세트산,
    ((2S,4αR,8αS)-2-아미노메틸-데카히드로-나프탈렌-2-일)-아세트산,
    ((2R,4αR,8αS)-2-아미노메틸-데카히드로-나프탈렌-2-일)-아세트산,
    ((2R,4αS,9αR)-2-아미노메틸-데카히드로-벤조시클로헵텐-2-일)-아세트산,
    ((2S,4αS,9αR)-2-아미노메틸-데카히드로-벤조시클로헵텐-2-일)-아세트산,
    ((2S,4αR,9αS)-2-아미노메틸-데카히드로-벤조시클로헵텐-2-일)-아세트산,
    ((2R,4αR,9αS)-2-아미노메틸-데카히드로-벤조시클로헵텐-2-일)-아세트산,
    ((1R,3R,6S)-3-아미노메틸-비시클로[4.1.0]헵트-3-일)-아세트산,
    ((1R,3S,6S)-3-아미노메틸-비시클로[4.1.O]헵트-3-일)-아세트산,
    ((1S,3S,6R)-3-아미노메틸-비시클로[4.1.O]헵트-3-일)-아세트산,
    ((1S,3R,6R)-3-아미노메틸-비시클로[4.1.O]헵트-3-일)-아세트산,
    ((1R,3R,6R)-3-아미노메틸-비시클로[4.2.0]옥트-3-일)-아세트산,
    ((1R,3S,6R)-3-아미노메틸-비시클로[4.2.0]옥트-3-일)-아세트산,
    ((1S,3S,6S)-3-아미노메틸-비시클로[4.2.0]옥트-3-일)-아세트산,
    ((1S,3R,6S)-3-아미노메틸-비시클로[4.2.0]옥트-3-일)-아세트산,
    ((3αR,5R,7αR)-5-아미노메틸-옥타히드로-인덴-5-일)-아세트산,
    ((3αR,5S,7αR)-5-아미노메틸-옥타히드로-인덴-5-일)-아세트산,
    ((3αS,5S,7αS)-5-아미노메틸-옥타히드로-인덴-5-일)-아세트산,
    ((3αS,5R,7αS)-5-아미노메틸-옥타히드로-인덴-5-일)-아세트산,
    ((2R,4αR,8αR)-2-아미노메틸-데카히드로-나프탈렌-2-일)-아세트산,
    ((2S,4αS,8αR)-2-아미노메틸-데카히드로-나프탈렌-2-일)-아세트산,
    ((2S,4αR,8αS)-2-아미노메틸-데카히드로-나프탈렌-2-일)-아세트산,
    ((2R,4αS,8αS)-2-아미노메틸-데카히드로-나프탈렌-2-일)-아세트산,
    ((2R,4αR,9αR)-2-아미노메틸-데카히드로-벤조시클로헵텐-2-일)-아세트산,
    ((2S,4αR,9αR)-2-아미노메틸-데카히드로-벤조시클로헵텐-2-일)-아세트산,
    ((2S,4αS,9αS)-2-아미노메틸-데카히드로-벤조시클로헵텐-2-일)-아세트산, 및
    ((2R,4αS,9αS)-2-아미노메틸-데카히드로-벤조시클로헵텐-2-일)-아세트산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 5, 6, 7 또는 8의 화합물인 조성물.
  13. 제2항에 있어서, GABA 동족체가 (1α,3α,5α)(3-아미노-메틸-비시클로[3.2.0]헵트-3-일)-아세트산인 화학식 5의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염인 조성물.
  14. 제2항에 있어서, GABA 동족체가 (1α,3α,5α)(3-아미노메틸-비시클로[3.2.0]헵트-3-일)-아세트산 염산염인 화학식 5의 화합물인 조성물.
  15. 치료 유효량의 연골 손상 억제제로서의 특징을 갖는 GABA 동족체 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 연골 손상을 겪고 있는 사람을 제외한 포유동물에서의 연골 손상의 예방 또는 치료 방법.
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