KR20020012275A - Ｉｌ-8 수용체 길항제 - Google Patents

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KR20020012275A
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캐서린 엘. 위도우슨
그레고리 마틴 벤슨
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스튜어트 알. 수터, 스티븐 베네티아너, 피터 존 기딩스
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Abstract

본 발명은 케모킨, 인터류킨-8(IL-8)에 의해 매개되는 질환 상태의 치료에 유용한 신규 페닐 우레아에 관한 것이다.

Description

ＩＬ-8 수용체 길항제 {IL-8 Receptor Antagonists}
인터류킨-8(IL-8)에는 많은 상이한 이름, 예를 들어 호중구 유인물질/활성화 단백질-1(NAP-1), 단구 유도성 호중구 화학주성 인자(MDNCF), 호중구 활성화 인자(NAF) 및 T-세포 림프구 화학주성 인자가 사용되어 왔다. 인터류킨-8은 호중구, 호염기구 및 T-세포의 아집단의 화학유인물질이다. 이것은 TNF, IL-1α, IL-1β 또는 LPS에 노출된 대식세포, 섬유아세포, 내피 및 상피 세포를 포함한 다수의 유핵세포, 및 LPS, 또는 FMLP와 같은 화학주성 인자에 노출될 때 호중구 자체에 의해 생성된다. [M. Baggiolini 외,J. Clin. Invest.84, 1045 (1989); J. Schroder 외,J. Immunol.139, 3474 (1987) 및J. Immunol.144, 2223(1990); Strieter 외,Science243, 1467 (1989) 및J. Biol. Chem.264, 10621(1989); Cassatella 외J. Immunol.148, 3216 (1992)].
GROα, GROβ, GROγ 및 NAP-2도 또한 케모킨 α계에 속한다. IL-8과 같이 이들 케모킨도 또한 상이한 이름으로 불려져 왔다. 예를 들어, GROα, β, γ는각각 MGSAα, β 및 γ (흑색종 성장 촉진 활성)로 불려져 왔다, 문헌[Richmond 외,J. Cell Physiology129, 375(1986) 및 Chang 외J. Immunol.148, 451(1992)] 참조. CXC 모티프 바로 이전에 ELR 모티프를 갖는 상기 α계의 모든 케모킨은 IL-8 β 수용체에 결합한다.
IL-8, GROα, GROβ, GROγ, NAP-2 및 ENA-78은 시험관내에서 다수의 작용을 촉진한다. 이들은 모두 호중구에 대해 화학유인물질 특성을 갖는 것으로 나타났으며, IL-8 및 GROα는 T-림프구 및 호염기구 화학주성 활성을 나타내었다. 또한, IL-8은 정상인 및 아토피성 사람 둘다의 호염기구로부터 히스타민 방출을 유도할 수 있다. GRO-α 및 IL-8은 또한 호중구로부터 리소좀 효소 방출 및 호흡폭발을 유도할 수 있다. IL-8은 또한 새로운 단백질 합성없이 호중구에서 Mac-1(CD11b/CD18)의 표면 발현을 증가시키는 것으로 나타났다. 이는 혈관 내피 세포에 대한 호중구의 부착이 증가된 것에 기인할 수 있다. 알려진 다수의 질환은 대량의 호중구 침윤을 특징으로 한다. IL-8, GROα, GROβ, GROγ 및 NAP-2가 호중구의 축적 및 활성화를 촉진하기 때문에, 이들 케모킨은 건선 및 류마티스성 관절염을 포함한 광범위한 급성 및 만성 염증성 장애에 관련되었다 [Baggiolini 외,FEBS Lett.307, 97(1992); Miller 외,Crit. Rev. Immunol.12, 17(1992); Oppenheim 외,Annu. Rev. Immunol.9, 617(1991); Seitz 외,J. Clin. Invest.87, 463(1991); Miller 외,Am. Rev. Respir. Dis.146, 427(1992); Donnely 외,Lancet341, 643(1993)]. 또한, ELR 케모킨 (CXC 모티프 바로 앞에 아미노산 ELR 모티프를 함유하는 것)은 또한 지혈과 관련되었다 [Strieter 외,Science258,1798(1992)].
시험관내에서, IL-8, GROα, GROβ, GROγ 및 NAP-2는 7가지의 경막, G-단백질-결합 부류의 수용체, 특히 IL-8 수용체, 가장 현저하게는 β-수용체에 결합하여 활성화시킴으로써 호중구 모양 변화, 화학주성, 과립 방출 및 호흡폭발을 유도한다 [Thomas 외,J. Biol. Chem.266, 14839(1991); 및 Holmes 외Science253, 1278(1991)]. 이러한 수용체 부류의 일원에 대한 비펩티드 소분자 길항제의 개발은 선례가 있다. 문헌[R. Freidinger 외,Progress in Drug Research, Vol. 40, pp.33-98, Birkhauser Verlag, Basel 1993] 참조. 따라서, IL-8 수용체는 신규한 항염증제의 개발을 위한 유망한 목표를 나타낸다.
다음 2가지의 고친화성 인간 IL-8 수용체(상동성 77 %)가 특성화되었다: 고친화성으로 IL-8에만 결합하는 IL-8Rα, 및 IL-8 뿐만 아니라 GROα, GROβ, GROγ 및 NAP-2에 높은 친화성을 갖는 IL-8Rβ. 문헌[Holmes 등의 상기 문헌; Murphy 외,Science253, 1280(1991); Lee 외,J. Biol. Chem.267, 16283(1992); LaRosa 외,J. Bio. Chem.267, 25402(1992); 및 Gayle 외,J. Biol. Chem.268, 7283(1993)] 참조.
이 분야에서 IL-8α 또는 β 수용체에 결합할 수 있는 치료용 화합물이 여전히 필요하다. 따라서, IL-8 생성의 증가와 관련된 질환 (염증 부위로의 호중구 및 T-세포류의 화학주성의 원인임)에는 IL-8 수용체 결합의 저해제인 화합물이 유리할 것이다.
<발명의 요약>
본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 제약학상 허용가능한 그의 염의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, IL-8 α또는 β 수용체에 결합하는 케모킨 매개 질환의 치료 방법을 제공한다. 특히, 케모킨은 IL-8이다.
본 발명은 또한 이러한 치료가 필요한 포유동물에게 화학식 I의 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 IL-8의 그 수용체에 대한 결합을 저해하는 방법에 관한 것이다.
본 발명에서 유용한 하기 화학식 I의 화합물 또는 제약학상 허용가능한 그의 염은 하기 구조로 표현된다.
식 중,
X는 산소 또는 황이고;
W는또는이고;
E 함유 고리는으로부터 임의로 선택되고;
별표 *는 고리가 결합하는 위치를 나타내고;
R20은 W1, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 C5-8시클로알킬, 임의 치환된 C1-10알킬, 임의 치환된 C2-10알케닐 또는 임의 치환된 C2-10알키닐이고;
W1은또는이고;
E' 함유 고리는
으로부터 임의로 선택되고;
별표 *는 고리가 결합하는 위치를 나타내고;
R은 (CR8R8)rC(O)2H, (CR8R8)rNH-C(O)Ra, (CR8R8)rC(O)NR6'R7', (CR8R8)rNHS(O)2Rb, (CR8R8)rS(O)2NHRc, (CR8R8)rNHC(X2)NHRb또는 테트라졸릴 고리이고;
Ra는 알킬, 아릴, 아릴 C1-4알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴 C1-4알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릭 C1-4알킬 잔기이고, 여기서 이들 모든 잔기들은 임의로치환될 수 있고;
Rb는 NR6R7, 알킬, 아릴, 아릴 C1-4알킬, 아릴 C2-4알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴 C1-4알킬, 헤테로아릴 C2-4알케닐, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭 C1-4알킬, 헤테로시클릭 C2-4알케닐 잔기 또는 캄포이고, 여기서 이들 모든 잔기들은 임의로 치환될 수 있고;
Rc는 알킬, 아릴, 아릴 C1-4알킬, 아릴 C2-4알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴 C1-4알킬, 헤테로아릴 C2-4알케닐, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭 C1-4알킬 또는 헤테로시클릭 C2-4알케닐 잔기이고, 여기서 이들 모든 잔기들은 임의로 치환될 수 있고;
X2는 산소 또는 황이고;
R1은 수소; 할로겐; 니트로; 시아노; 할로치환된 C1-10알킬; C1-10알킬; C2-10알케닐; C1-10알콕시; 할로치환된 C1-10알콕시; 아지드; (CR8R8)qS(O)tR4; 히드록시; 히드록시 C1-4알킬; 아릴; 아릴 C1-4알킬; 아릴옥시; 아릴 C1-4알킬옥시; 헤테로아릴; 헤테로아릴알킬; 헤테로시클릭; 헤테로시클릭 C1-4알킬; 헤테로아릴 C1-4알킬옥시; 아릴 C2-10알케닐; 헤테로아릴 C2-10알케닐; 헤테로시클릭 C2-10알케닐; (CR8R8)qNR4R5; C2-10알케닐 C(O)NR4R5; (CR8R8)qC(O)NR4R5; (CR8R8)qC(O)NR4R10; S(O)3R8;(CR8R8)qC(O)R11; C2-10알케닐 C(O)R11; C2-10알케닐 C(O)OR11(CR8R8)qC(O)OR12; (CR8R8)qOC(O)R11; (CR8R8)qNR4C(O)R11; (CR8R8)qNHS(O)2R17; (CR8R8)qS(O)2NR4R5로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 2개의 R1잔기가 함께 O-(CH2)sO-, 또는 5 내지 6원의 포화 또는 불포화 고리를 형성할 수 있고, 여기서 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭 함유 잔기는 임의로 치환될 수 있으나; 단, 페닐 고리의 2-위치에는 pKa가 3 내지 10인 이온화 가능한 수소가 없고;
n은 1 내지 3의 정수이고;
m은 1 내지 3의 정수이고;
q는 0, 또는 1 내지 10의 정수이고;
r은 0, 또는 1 내지 4의 정수이고;
s는 1 내지 3의 정수이고;
t는 0, 또는 1 또는 2의 정수이고;
v는 1 내지 4의 정수이고;
R4및 R5는 독립적으로 수소, 임의 치환된 C1-4알킬, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 아릴 C1-4알킬, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 헤테로아릴 C1-4알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭 C1-4알킬이거나, 또는 R4및 R5는 이들이 결합된 질소와 함께 O/N/S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 포함할 수 있는 5 내지 7원 고리를 형성하고;
R6및 R7은 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬기이거나, 또는 R6및 R7은 이들이 결합된 질소와 함께 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유할 수 있는 5 내지 7원 고리를 형성하고;
R6'및 R7'은 독립적으로 수소, C1-4알킬, 아릴, 아릴 C1-4알킬, 아릴 C2-4알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴 C1-4알킬, 헤테로아릴 C2-4알케닐, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭 C1-4알킬, 헤테로시클릭 C2-4알케닐 잔기이나, 단, R6'과 R7'중 하나만 수소이고;
Y는 수소; 할로겐; 니트로; 시아노; 할로치환된 C1-10알킬; C1-10알킬; C2-10알케닐; C1-10알콕시; 할로치환된 C1-10알콕시; 아지드; (CR8R8)qS(O)tR4; 히드록시; 히드록시 C1-4알킬; 아릴; 아릴 C1-4알킬; 아릴옥시; 아릴 C1-4알킬옥시; 헤테로아릴; 헤테로아릴알킬; 헤테로아릴 C1-4알킬옥시; 헤테로시클릭; 헤테로시클릭 C1-4알킬; 아릴 C2-10알케닐; 헤테로아릴 C2-10알케닐; 헤테로시클릭 C2-10알케닐; (CR8R8)qNR4R5; C2-10알케닐 C(O)NR4R5; (CR8R8)qC(O)NR4R5; (CR8R8)qC(O)NR4R10; S(O)3R8; (CR8R8)qC(O)R11; C2-10알케닐 C(O)R11; C2-10알케닐 C(O)R11; C(O)OR11; (CR8R8)qC(O)OR12; (CR8R8)qOC(O)R11; (CR8R8)qNR4C(O)R11; (CR8R8)qNHS(O)2Rd; (CR8R8)qS(O)2NR4R5로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 2개의 Y 잔기가 함께 O-(CH2)sO-, 또는 5 내지 6원의 포화 또는 불포화 고리를 형성할 수 있고, 여기서 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭 함유 잔기는 임의로 치환될 수 있고;
Rd는 NR6R7, 알킬, 아릴 C1-4알킬, 아릴 C2-4알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴 C1-4알킬, 헤테로아릴 C2-4알케닐, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭 C1-4알킬이고, 여기서 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭 함유 고리는 임의로 치환될 수 있고;
R8은 수소 또는 C1-4알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R10은 C1-10알킬 C(O)2R8이고;
R11은 수소, C1-4알킬, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 아릴 C1-4알킬, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 헤테로아릴 C1-4알킬, 임의 치환된 헤테로시클릭 또는 임의 치환된 헤테로시클릭 C1-4알킬이고;
R12는 수소, C1-10알킬, 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 아릴알킬이고;
R13및 R14는 독립적으로 수소, 임의 치환된 C1-4알킬이거나, R13및 R14중 하나는 임의 치환된 아릴일 수 있고;
R17은 C1-4알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴 C1-4알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릭 C1-4알킬이고, 여기서 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭 고리는 모두 임의로 치환될 수 있다.
본 발명은 신규한 군의 페닐 우레아 화합물, 이의 제조 방법, IL-8, GROα, GROβ, GROγ, NAP-2 및 ENA-78 매개 질환의 치료에서 이들의 용도 및 이러한 치료에 사용하기 위한 제약 조성물에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물은 또한 IL-8 α및 β수용체에 결합하는 IL-8 또는 다른 케모킨의 저해가 필요한, 인간이 아닌 포유동물의 수의학적 치료와 관련하여 사용될 수 있다. 동물에서 치료적 또는 예방적으로 치료하기 위한 케모킨 매개 질환은 본원의 치료 방법 부분에서 나타낸 것과 같은 질환 상태를 포함한다.
화학식 I의 화합물에서, R은 (CR8R8)rC(O)2H, (CR8R8)rNH-C(O)Ra, (CR8R8)rC(O)NR6'R7', (CR8R8)rNHS(O)2Rb, (CR8R8)rS(O)2NHRc, (CR8R8)rNHC(X2)NHRb또는 테트라졸릴 고리이다. 이들 각 잔기들은 고리의 3-위치에 바로 결합하거나 링커 (CR8R8)r을 통해 3-위치에 결합할 수 있다.
r은 0 또는 1 내지 4의 정수가 적합하고, 0이 바람직하다.
X2는 산소 또는 황이 적합하고, 산소가 바람직하며, 여기서 r은 0 또는 1 내지 4의 정수이다.
R6및 R7은 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬기이거나, 또는 R6및 R7은 이들이 결합된 질소와 함께 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 포함할 수 있는 5 내지 7원 고리를 형성하는 것이 적합하다.
R6'및 R7'은 수소, C1-4알킬, 아릴, 아릴 C1-4알킬, 아릴 C2-4알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴 C1-4알킬, 헤테로아릴 C2-4알케닐, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭 C1-4알킬 또는 헤테로시클릭 C2-4알케닐 잔기가 적합하나, 단, R6'과 R7'중 하나만이 수소이다. 이들 모든 잔기들은 독립적으로 할로겐; 니트로; CF3와 같은 할로치환된 C1-4알킬; 메틸과 같은 C1-4알킬; 메톡시와 같은 C1-4알콕시; NR9C(O)Ra; C(O)NR6R7; S(O)3H 또는 C(O)OC1-4알킬에 의해 1 내지 3회 임의로 치환될 수 있다.
Ra는 알킬, 아릴, 아릴 C1-4알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴 C1-4알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릭 C1-4알킬 잔기가 적합하고, 여기서 이들 모든 잔기들은 본원에서 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
Rb는 NR6R7, 알킬, 아릴, 아릴 C1-4알킬, 아릴 C2-4알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴 C1-4알킬, 헤테로아릴 C2-4알케닐, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭 C1-4알킬 또는 헤테로시클릭 C2-4알케닐 잔기 또는 캄포가 적합하며, 여기서 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭 함유 잔기는 모두 독립적으로 할로겐; 니트로; CF3와 같은 할로치환된 C1-4알킬; 메틸과 같은 C1-4알킬; 메톡시와 같은 C1-4알콕시; NR9C(O)Ra; C(O)NR6R7; S(O)3H 또는 C(O)OC1-4알킬에 의해 임의로 1 내지 3회 치환될 수 있다. Rb는 임의 치환된 페닐, 벤질 또는 스티릴이 바람직하다. Rb가 헤테로아릴 고리인 경우에는 임의 치환된 티아졸, 임의 치환된 티에닐 또는 임의 치환된 퀴놀리닐 고리가 바람직하다.
R9는 수소 또는 C1-4알킬기가 적합하고, 수소가 바람직하다. R9가 치환기NR9C(O)Ra에 있는 경우, Ra는 메틸과 같은 알킬기가 바람직하다.
Rc는 수소, 알킬, 아릴, 아릴 C1-4알킬, 아릴 C1-4알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴 C1-4알킬, 헤테로아릴 C1-4알케닐, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭 C1-4알킬 또는 헤테로시클릭 C1-4알케닐 잔기가 적합하며, 이들 모두는 독립적으로 할로겐, 니트로, 할로치환된 C1-4알킬, C1-4알킬, C1-4알콕시, NR9C(O)Ra, C(O)NR6R7, S(O)3H 또는 C(O)OC1-4알킬에 의해 임의로 1 내지 3회 치환될 수 있다. Rc는 임의 치환된 페닐이 바람직하다.
W는또는가 적합하다.
E 함유 고리는으로부터 선택된 임의의 치환기가 적합하며, 여기서 별표*는 고리의 결합 위치를 의미한다.
화학식 I의 화합물에서, 적합한 R1은 수소; 할로겐; 니트로; 시아노; CF3와 같은 할로치환된 C1-10알킬; 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 n-프로필과 같은 C1-10알킬; C2-10알케닐; 메톡시 또는 에톡시와 같은 C1-10알콕시; 트리플루오로메톡시와 같은 할로치환된 C1-10알콕시; 아지드; (CR8R8)qS(O)tR4; 히드록시; 메탄올 또는 에탄올과 같은 히드록시 C1-4알킬; 페닐 또는 나프틸과 같은 아릴; 벤질과 같은 아릴 C1-4알킬; 페녹시와 같은 아릴옥시; 벤질옥시와 같은 아릴 C1-4알킬옥시; 헤테로아릴; 헤테로아릴알킬; 헤테로아릴 C1-4알킬옥시; 아릴 C2-10알케닐; 헤테로아릴 C2-10알케닐; 헤테로시클릭 C2-10알케닐; (CR8R8)qNR4R5; C2-10알케닐 C(O)NR4R5; (CR8R8)qC(O)NR4R5; (CR8R8)qC(O)NR4R10; S(O)3H와 같은 S(O)3R8; (CR8R8)qC(O)R11; C2-10알케닐 C(O)R11; C2-10알케닐 C(O)OR11; C(O)R11; (CR8R8)qC(O)OR12; (CR8R8)qOC(O)R11; (CR8R8)qNR4C(O)R11; (CR8R8)qNHS(O)2R17; (CR8R8)qS(O)2NR4R5로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 2개의 R1잔기가 함께 O-(CH2)sO-, 또는 5 내지 6원의 포화 또는 불포화 고리를 형성할 수 있다. 하기에서 정의한 바와 같이 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭 함유 잔기는 모두 임의로 치환될 수 있다.
t는 0, 또는 1 또는 2의 정수가 적합하다.
s는 1 내지 3의 정수가 적합하다.
q는 0, 또는 1 내지 10의 정수가 적합하다.
R1이 디옥시브릿지를 형성하는 경우, s는 1이 바람직하다. R1이 추가의 포화 또는 불포화 고리를 형성하는 경우에는 나프틸렌 고리계에 6원 고리가 형성되는 것이 바람직하다. 이들 포화 및 불포화 고리계는 독립적으로 상기한 바와 같은 다른 R1잔기에 의해 임의로 1 내지 3회 치환될 수 있다.
R4및 R5는 독립적으로 수소, 임의 치환된 C1-4알킬, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 아릴 C1-4알킬, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 헤테로아릴 C1-4알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릭 C1-4알킬이거나, 또는 R4및 R5는 이들이 결합된 질소와 함께 O/N/S로부터 선택된 추가의 헤테로 원자를 임의로 포함할 수 있는 5 내지 7원 고리를 형성하는 것이 적합하다.
R8은 수소 또는 C1-4알킬로부터 독립적으로 선택된 것이 적합하다.
R10은 C1-10알킬 C(O)2R8, 예를 들어 CH2C(O)2H 또는 CH2C(O)2CH3인 것이 적합하다.
R11은 독립적으로 수소, C1-4알킬, 아릴, 아릴 C1-4알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴 C1-4알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릭 C1-4알킬인 것이 적합하다.
R12가 수소, C1-10알킬, 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 아릴알킬인 것이 적합하다.
R17은 C1-4알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴 C1-4알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릭 C1-4알킬이 적합하고, 여기서 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭 고리는 모두 임의로 치환될 수 있다.
R1은 할로겐, 시아노, 니트로, CF3, C(O)NR4R5, 알케닐 C(O)NR4R5, C(O)R4R10, 알케닐 C(O)OR12, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴 알케닐 또는 S(O)NR4R5인 것이 바람직하고, R4및 R5가 모두 수소이거나 R4및 R5중 하나가 페닐인 것이 바람직하다. R1기의 고리 치환은 페닐 고리의 4-위치가 바람직하다.
R이 (CR8R8)rOH, (CR8R8)rSH 또는 (CR8R8)rNHS(O)2Rb인 경우에는 R1이 4-위치에서 치환되거나 2,4-위치에서 이치환되는 것이 바람직하다. R1치환기는 니트로, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸 또는 C(O)NR4R5와 같은 전자 끌개 잔기가 바람직하다.
R이 카르복실산인 경우에는 R1은 수소가 바람직하고, R1이 4-위치에서 치환되는 것이 바람직하며, 트리플루오로메틸 또는 클로로로 치환되는 것이 더욱 바람직하다.
화학식 I의 화합물에서 R13및 R14는 독립적으로 수소, 본원에서 정의된 바와 같은 선형 또는 분지형일 수 있는 임의 치환된 C1-4알킬이거나, R13및 R14중 하나는 임의 치환된 아릴인 것이 적합하다.
R13또는 R14가 임의 치환된 알킬인 경우에는 알킬 잔기는 독립적으로 할로겐; 트리플루오로메틸과 같은 할로치환된 C1-4알킬; 히드록시; 히드록시 C1-4알킬;메톡시 또는 에톡시와 같은 C1-4알콕시; 할로치환된 C1-10알콕시; S(O)tR4; 아릴; NR4R5; NHC(O)R4; C(O)NR4R5또는 C(O)OR8에 의해 1 내지 3회 치환될 수 있다.
v는 0, 또는 1 내지 4의 정수가 적합하다.
적합한 Y는 수소; 할로겐; 니트로; 시아노; 할로치환된 C1-10알킬; C1-10알킬; C2-10알케닐; C1-10알콕시; 할로치환된 C1-10알콕시; 아지드; (CR8R8)qS(O)tR4; 히드록시; 히드록시 C1-4알킬; 아릴; 아릴 C1-4알킬; 아릴옥시; 아릴 C1-4알킬옥시; 헤테로아릴; 헤테로아릴알킬; 헤테로아릴 C1-4알킬옥시; 헤테로시클릭; 헤테로시클릭 C1-4알킬; 아릴 C2-10알케닐; 헤테로아릴 C2-10알케닐; 헤테로시클릭 C2-10알케닐; (CR8R8)qNR4R5; C2-10알케닐 C(O)NR4R5; (CR8R8)qC(O)NR4R5; (CR8R8)qC(O)NR4R10; S(O)3H; S(O)3H와 같은 S(O)3R8; (CR8R8)qC(O)R11; C2-10알케닐 C(O)R11; C2-10알케닐 C(O)OR11; (CR8R8)qC(O)OR12; (CR8R8)qOC(O)R11; (CR8R8)qNR4C(O)R11; (CR8R8)qNHS(O)2Rd; (CR8R8)qS(O)2NR4R5로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 2개의 Y잔기가 함께 O-(CH2)sO-, 또는 5 내지 6원의 포화 또는 불포화 고리를 형성할 수 있다. 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭 함유 잔기는 모두 임의로 치환될 수 있다.
Y가 디옥시브릿지를 형성하는 경우, s는 1이 바람직하다. Y가 추가의 불포화 고리를 형성하는 경우에는 나프틸렌 고리계에 6원 고리를 형성하는 것이 바람직하다. 이들 포화 및 불포화 고리는 상기 정의한 바와 같은 다른 Y 잔기에 의해 임의로 1 내지 3회 치환될 수 있다.
Rd는 NR6R7, 알킬, 아릴 C1-4알킬, 아릴 C2-4알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴 C1-4알킬, 헤테로아릴 C2-4알케닐, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭 C1-4알킬 또는 헤테로시클릭 C2-4알케닐 잔기가 적합하고, 여기서 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭 함유 잔기는 본원에서 정의된 바와 같이 모두 임의로 치환될 수 있다.
Y는 할로겐, C1-4알콕시, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 아릴옥시 또는 아릴알콕시, 메틸렌 디옥시, NR4R5, 티오 C1-4알킬, 티오아릴, 할로치환된 알콕시, 임의 치환된 C1-4알킬, 또는 히드록시 알킬이 바람직하다. Y는 일치환된 할로겐, 이치환된 할로겐, 일치환된 알콕시, 이치환된 알콕시, 메틸렌디옥시, 아릴 또는 알킬이 더욱 바람직하다. 페닐기의 2'-위치 또는 2', 3'-위치에서 일치환 또는 이치환된 기가 더욱 바람직하다.
바람직하게는 R이 (CR8R8)rC(O)2H인 경우 Y는 5개의 고리 위치 중 어디에서든 치환될 수 있다 하더라도, Y는 2'-위치 또는 3'-위치에서 일치환되고, 바람직하게 4'-위치는 치환되지 않는 것이 바람직하다. 고리가 이치환된 경우에는 R이 (CR8R8)rC(O)2H일 때 모노시클릭 고리의 2' 또는 3' 위치가 치환되는 것이 바람직하다. R1과 Y 모두가 수소일 수 있더라도, 1개 이상의 고리가 치환되는 것이 바람직하고, 고리 모두가 치환되는 것이 더욱 바람직하다.
화학식 I의 화합물에서 X는 산소 또는 황이 적합하고, 산소가 바람직하다.
별표(*)에 의해 결합 위치를 나타내는 E 및 E' 고리가 임의로 존재할 수 있다. 존재하지 않는 경우, 고리는 본원에서 나타낸 바와 같은 용어 R1및 Y로 치환된 페닐 잔기이다. E 및 E' 고리는 포화 또는 불포화된 임의의 고리에서 R1및 Y 잔기 각각으로 치환될 수 있고, 본 발명의 목적을 위해 불포화 고리(들)에서만 치환되는 것으로 나타난다.
화학식 I의 화합물에서 R20은 W1, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 C5-8시클로알킬, 임의 치환된 C1-10알킬, 임의 치환된 C2-10알케닐 또는 임의 치환된 C2-10알키닐이다.
R20이 임의 치환된 C5-8시클로알킬 고리인 경우에 고리는 상기 정의된 바와 같은 (Y)n으로 치환될 수 있다.
R20이 임의 치환된 C1-10알킬, 임의 치환된 C2-10알케닐 또는 임의 치환된 C2-10알키닐인 경우에, 이들 잔기들은 독립적으로 할로겐; 니트로; 시아노; 트리플루오로메틸과 같은 할로치환된 C1-10알킬; C1-10알콕시; 할로치환된 C1-10알콕시; S(O)tR4; 히드록시; 히드록시 C1-4알킬; 아릴옥시; 아릴 C1-4알킬옥시; 헤테로아릴옥시; 헤테로아릴 C1-4알킬옥시; 헤테로시클릭; 헤테로시클릭 C1-4알킬; 헤테로시클릭옥시; 헤테로시클릭 C1-4알킬옥시; NR4R5; C(O)NR4R5; C(O)NR4R10; S(O)3H; S(O)3R8; C(O)R11; C(O)OR12; OC(O)R11또는 NR4C(O)R11에 의해 1회 이상 임의로 치환될 수 있다.
R20이 임의 치환된 C2-10알케닐 또는 임의 치환된 C2-10알키닐인 경우에, 이들 잔기들은 또한 상기 잔기 외에도 아릴, 아릴 C1-4알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴 C1-4알킬에 의해 임의로 치환될 수 있다 (여기서, 이들 아릴 및 헤테로아릴 함유 고리는 임의로 치환될 수 있음).
W1은또는가 적합하다.
E' 함유 고리는
로부터 임의로 선택된 것이 적합하다.
화학식 I의 화합물에서, R20이 헤테로아릴 (HET) 고리인 경우에는 헤테로아릴고리 또는 고리계가 적합하다. HET 잔기가 다중 고리계인 경우에는 헤테로원자를 포함하는 고리는 우레아 잔기 또는 용어 (CR13R14)v에 직접 결합할 필요가 없다. 이 고리계에서 모든 고리는 상기 정의된 바와 같은 용어 (Y(n))에 의해 임의로 치환될 수 있다. HET 잔기가 피리딜인 것이 바람직하며, 이는 2-, 3- 또는 4-피리딜일 수 있다. 고리가 다중 고리계인 경우에는 벤즈이미다졸, 디벤조티오펜 또는 인돌 고리가 바람직하다. 흥미있는 다른 헤테로시클릭 고리에는 티오펜, 푸란, 피리미딘, 피롤, 피라졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴나졸리닐, 피리딘, 옥사졸, 티아졸, 티아디아졸, 트리아졸 또는 이미다졸이 포함되나, 이에 한정되지는 않는다.
R20은 임의 치환된 페닐, 알릴, C1-10알킬, 에톡시 카르보닐 에틸, 디메틸아세탈, 2-메톡시 이소프로필 또는 2-메톡시 에틸기가 바람직하다.
화학식 I의 화합물의 예로는 하기의 화합물들이 포함된다:
N-(3-카르복시페닐)-N'-(2-브로모페닐)우레아
N-(3-카르복시메틸페닐)-N'-(2-브로모페닐)우레아
N-(3-카르복시메틸페닐)-N'-(2,3-디클로로페닐)우레아
N-(3-카르복시페닐)-N'-(2,3-디클로로페닐)우레아
N-[3-(2-카르복시에틸)페닐]-N'-(2,3-디클로로페닐)우레아
N-(2,4-디클로로-3-카르복시)-N'-(2-브로모페닐)우레아
N-(4-클로로-3-카르복시페닐)-N'-(2-브로모페닐)우레아
N-(4-클로로-3-카르복시페닐)-N'-(2,3-디클로로페닐)우레아; 및
N-(4-클로로-3-카르복시페닐)-N-(3-클로로페닐)우레아 또는 제약학상 허용가능한 그의 염.
본원에서 사용되는 바와 같이, "임의 치환된"은 특별한 정의가 없는 경우 할로겐, 예를 들어 불소, 염소, 브롬 또는 요오드; 히드록시; 히드록시 치환된 C1-10알킬; 메톡시 또는 에톡시와 같은 C1-10알콕시; 메틸 티오, 메닐 술피닐 또는 메틸 술포닐과 같은 S(O)m'C1-10알킬 (여기서, m'은 0, 1 또는 2임); NR4R5기에서와 같은 아미노, 일치환 및 이치환된 아미노; NHC(O)R4; C(O)NR4R5; C(O)OH; S(O)2NR4R5; NHS(O)2R20, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 t-부틸과 같은 C1-10알킬; CF3와 같은 할로치환된 C1-10알킬; 페닐과 같은 임의 치환된 아릴 또는 벤질 또는 페네틸과 같은 임의 치환된 아릴알킬, 임의 치환된 헤테로시클릭, 임의 치환된 헤테로시클릭알킬, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 헤테로아릴 알킬과 같은 기를 의미하며, 여기서 이들 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 잔기는 할로겐; 히드록시; 히드록시 치환 알킬; C1-10알콕시; S(O)m'C1-10알킬; NR4R5기에서와 같은 아미노, 일치환 및 이치환된 아미노; C1-10알킬 또는 CF3와 같은 할로치환된 C1-10알킬로 1 내지 2회 치환될 수 있다.
R2는 C1-4알킬, 아릴, 아릴 C1-4알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴 C1-4알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릭 C1-4알킬이 적합하다.
적합한 제약학상 허용가능한 염은 당업계의 숙련자에게 널리 공지되어 있으며, 무기 및 유기 산, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 메탄 술폰산, 에탄 술폰산, 아세트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 락트산, 옥살산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 벤조산, 살리실산, 페닐아세트산 및 만델산의 염기성 염을 포함한다. 또한, 화학식 I의 화합물의 제약학상 허용가능한 염은, 예를 들어 치환기가 카르복시 잔기를 포함하는 경우, 제약학상 허용가능한 양이온으로 형성될 수 있다. 적합한 제약학상 허용가능한 양이온은 당업계의 숙련자에게 널리 공지되어 있으며, 알칼리, 알칼리토, 암모늄 및 4급 암모늄 양이온을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 하기의 용어는 다음을 가리킨다.
"할로"-모든 할로겐, 즉 클로로, 플루오로, 브로모 및 요오도.
"C1-10알킬" 또는 "알킬"-쇄 길이가 달리 한정되지 않는 한, 탄소수 1 내지 10의 직쇄 및 분지쇄기로서, 그의 비제한적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, n-펜틸 등이다.
본원에서 사용되는 "시클로알킬"은 시클릭기, 바람직하게는 탄소수 3 내지 8의 기를 뜻하는 것으로 사용되며, 그의 비제한적인 예는 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실 등이다.
"알케닐"은 본원에서 모든 경우에 길이가 달리 한정되지 않는 한, 탄소수 2 내지 10의 직쇄 또는 분지쇄기를 뜻하는 것으로 사용되며, 그의 비제한적인 예는 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐 등이다.
"아릴"-페닐 및 나프틸.
"헤테로아릴" (그 자체 또는 임의의 조합, 예를 들어 "헤테로아릴옥시" 또는 "헤테로아릴 알킬"에서)-하나 이상의 고리가 N, O 또는 S로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원의 방향족 고리계로서, 그의 비제한적인 예는 피롤, 피라졸, 푸란, 티오펜, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴나졸리닐, 피리딘, 피리미딘, 옥사졸, 티아졸, 티아디아졸, 트리아졸, 이미다졸 또는 벤즈이미다졸이다.
"헤테로시클릭" (그 자체 또는 임의의 조합, 예를 들어 "헤테로시클릭알킬"에서)-하나 이상의 고리가 N, O 또는 S로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 포화 또는 부분 불포화된 4 내지 10원의 고리계로서, 그의 비제한적인 예는 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 테트라히드로피란 또는 이미다졸리딘이다.
"아릴알킬" 또는 "헤테로아릴알킬" 또는 "헤테로시클릭알킬"은 달리 나타내지 않는 한, 본원에서 정의된 바와 같이, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 잔기에 결합된, 상기 정의된 바와 같은 C1-10알킬을 의미하는 것으로 사용된다.
"술피닐"-상응하는 술피드의 옥시드 S(O), 용어 "티오"는 술피드를 의미하고, 용어 "술포닐"은 완전히 산화된 S(O)2잔기를 의미한다.
"여기서 2개의 R1잔기 (또는 2개의 Y 잔기)는 함께 5 내지 6원 포화 또는 불포화 고리를 형성할 수 있다"는 본원에서 나프틸렌 고리계 또는 C6시클로알케닐, 즉 헥센 또는 C5시클로알케닐 잔기, 예를 들어 시클로펜텐 고리와 같은 부분 불포화된 6원 고리에 결합한 페닐 잔기를 형성한다는 의미로 사용된다.
<제조 방법>
화학식 I의 화합물은 합성 과정을 적용함으로써 얻을 수 있으며, 그의 일부가 하기 반응식에 설명되어 있다. 이들 반응식에서 제공된 합성은 적합하게 보호된 임의의 치환체를 사용하여 반응시켜 본원에 기술된 반응에의 적합성을 달성하는 각종 상이한 R, R1및 아릴기를 갖는 화학식 I의 화합물을 생성하는데 적용가능하다. 이들 경우에, 후속되는 탈보호는 일반적으로 개시된 성질의 화합물을 제공한다. 일단 우레아 핵이 만들어지면, 당업계에 널리 공지된 관능기 상호변환을 위한 표준 기법을 적용함으로써 이들 화학식의 추가의 화합물이 제조될 수 있다. 반응식에서는 W 및 R20을 페닐로 나타내지만, 이는 단지 설명을 위한 것이다.
목적하는 아닐린 (2-반응식 1)이 시판되지 않는 경우에는 상응하는 니트로를 환원시켜서 합성할 수 있다. 환원 반응은 DMF 또는 에틸 아세테이트와 같은 양성자성 용매 중에서 수소 및 탄소상 팔라듐 촉매, 또는 염화주석과 같은 각종 환원제에 의해 달성될 수 있다. 그다음 아닐린 (2-반응식 1)은 DMF, DMSO 또는 톨루엔과 같은 비양성자성 용매 중에서 시판되는 이소시아네이트에 의해 축합될 수 있다.
별법으로, 목적 화합물은 메틸 에스테르를 형성하는 디아조메탄과 같이, 당업계에 널리 공지된 조건에 의해 카르복실산을 보호시킴으로써 합성할 수 있다. 그다음 이 화합물은 DMF 또는 에틸 아세테이트와 같은 양성자성 용매 중에서 수소 및 탄소상 팔라듐 촉매, 또는 염화주석과 같은 각종 환원제에 의해 환원될 수 있다. 트리에틸 아민 또는 중탄산염과 같은 염기 존재하에서 디포스겐 또는 트리포스겐과 같은 포스겐 유사물에 의한 축합 반응으로 이소시아네이트 (4-반응식 2)를 얻을 수 있다. 그다음 이 화합물을 시판되는 목적하는 아닐린과 반응시킬 수 있다. 그다음 THF/물과 같은 극성 용매 중의 금속 수산화물과 같은 당업계의 표준 조건으로 카르복실산을 탈보호시킨 다음, HCl과 같은 산으로 산성화하여 화합물 3 (반응식 2)을 얻을 수 있다.
R=CH2CH2COOH, COOH 또는 CH2COOH; 보호된 R (여기서, R=CH2CH2COOMe, COOMe 또는 CH2COOMe
a)CH2N2, 에테르 b) H2, 5 % Pd/C c) 트리포스겐, Et3N d) PhNH2, DMF e) LiOH, THF/H2O f) HCl/H2O
화학식 I의 화합물의 제약학상 허용가능한 염은 예를 들어, 적합한 용매 존재하에 적합한 양의 산 또는 염기로 처리하는 것과 같은 공지된 방법으로 얻을 수 있다.
본 발명의 다른 측면은 하기 화학식 A의 화합물을 화학식 -N(X)-(CR13R14)v-R20(여기서, X, R13, R14, v 및 R20은 화학식 I에서 정의한 바와 같음)의 화합물과 반응시켜서 화학식 I의 화합물을 얻는 것을 포함하는 화학식 I의 화합물을 제조하는 유사 방법이다.
식 중, R, R1및 m은 화학식 I에 대해 정의된 바와 같다.
별법으로, 하기 화학식 A1의 화합물 또는 하기 화학식 A2의 화합물은 대신에 화학식 -N(X)-(CR13R14)v-R20(여기서, X, R13, R14, v 및 R20은 화학식 I에서 정의한바와 같음)의 화합물과 반응시켜서 화학식 I의 화합물을 얻을 수 있다.
식 중, E, R, R1및 m은 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 다른 측면은 하기 화학식 B의 화합물을 화학식 NH2-(CR13R14)v-R20(여기서, R13, R14, v 및 R20은 화학식 I에서 정의된 바와 같음)의 화합물과 반응시켜서 화학식 I의 화합물을 얻고, 필요한 경우 R기를 탈보호시키는 것을 포함하는 화학식 I의 화합물을 제조하는 대체 방법이다.
식 중, R1, m 및 R은 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
상기한 바와 같이, 별법으로 하기 화학식 B1의 화합물 또는 하기 화학식 B2의 화합물을 사용하거나, 대신에 화학식 NH2-(CR13R14)v-R20(여기서, R13, R14, v 및 R20은 화학식 I에서 정의된 바와 같음)의 화합물과 반응시켜서 화학식 I의 화합물을 얻고, 필요한 경우 R기를 탈보호시킬 수 있다.
식 중, E, R, R1및 m은 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
실시예에서, 모든 온도는 섭씨 도(℃)이다. 달리 나타내지 않는 한, 질량 스펙트럼은 고속 원자 충격을 사용한 VG Zab 질량 분광계에서 수행되었다.1H-NMR(이후 "NMR") 스펙트럼은 브루커(Bruker) AM 250 또는 Am 400 분광계를 사용하여 각각 250 ㎒ 또는 400 ㎒에서 기록되었다. 다중도는 다음과 같이 표현하였다: s=1중선, d=2중선, t=3중선, q=4중선, m=다중선. br은 넓은 시그날을 나타낸다. Sat.는 포화 용액을 나타내고, equiv.는 주요 반응물에 대한 시약의 몰 당량의 비율을나타낸다.
플래쉬 크로마토그래피는 머크(Merck) 실리카겔 60 (230 내지 400 메쉬)에서 수행하였다.
합성 실시예
이제 본 발명을 하기 실시예를 참조하여 기술할 것이며, 이들은 단지 설명을 위한 것이고 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 생각되어서는 안된다. 달리 나타내지 않는 한, 모든 온도는 섭씨 도로 제공되고, 모든 용매는 최고의 이용가능한 순도이며, 모든 반응은 아르곤 분위기에서 무수 조건하에 수행된다.
실시예 1
N-(3-카르복시페닐)-N'-(2-브로모페닐)우레아의 제조
DMF 중 3-아미노 벤조산 (1 당량 (이후 "eq"), 1.37 그램 (이후 "g")) 용액을 약 80 ℃에서 2 시간 동안 2-브로모 페닐 이소시아네이트 (1 eq, 1.98 g)로 처리하였다. 이 용액을 냉각시키고 생성물을 메틸렌 클로라이드 및 헥산으로부터 재결정시켜 정제하여 표제 화합물 1.28 g을 백색 고형분으로 얻었다. MS(ES)M-H=333
실시예 2
N-(3-카르복시메틸페닐)-N'-(2-브로모페닐)우레아의 제조
DMF 중 3-아미노 페닐 아세트산 (1 eq, 0.151 g) 용액을 약 80 ℃에서 2 시간 동안 2-브로모 페닐 이소시아네이트 (1 eq, 0.198 g)로 처리하였다. 이 용액을 냉각시키고 생성물을 메틸렌 클로라이드 및 헥산으로부터 재결정시켜 정제하여 표제 화합물 0.32 g을 백색 고형분으로 얻었다. MS(ES)M-H=347
실시예 3
N-(3-카르복시메틸페닐)-N'-(2,3-디클로로페닐)우레아의 제조
DMF 중 3-아미노 페닐 아세트산 (1 eq, 151 밀리그램 (이후 "㎎") 용액을 80 ℃에서 2 시간 동안 2,3-디클로로 페닐 이소시아네이트 (1 eq, 188 ㎎)로 처리하였다. 이 용액을 냉각시키고 생성물을 메틸렌 클로라이드 및 헥산으로부터 재결정시켜 정제하여 표제 화합물 0.12 g을 백색 고형분으로 얻었다. MS(ES)M-H=337
실시예 4
N-(3-카르복시페닐)-N'-(2,3-디클로로페닐)우레아의 제조
DMF 중 3-아미노 벤조산 (1 eq, 1.37 g) 용액을 80 ℃에서 2 시간 동안 2,3-디클로로 페닐 이소시아네이트 (1 eq, 1.88 g)로 처리하였다. 이 용액을 냉각시키고 생성물을 메틸렌 클로라이드 및 헥산으로부터 재결정시켜 정제하여 표제 화합물 1.01 g을 백색 고형분으로 얻었다. MS(ES)M-H=323
실시예 5
N-[3-(2-카르복시에틸)페닐]-N'-(2,3-디클로로페닐)우레아의 제조
a) 3-아미노 디히드로신남산
에틸 아세테이트 중 3-니트로 디히드로신남산 (500 ㎎) 용액을 10 % Pd/C (500 ㎎)로 처리하였다. 생성된 현탁액을 수소로 플러싱하고 실온에서 밤새도록 교반하였다. 이 반응 혼합물을 아르곤으로 퍼징한 다음 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 농축하고 잔류물을 톨루엔 및 에틸 아세테이트로부터 재결정시켰다.
b) N-[3-(2-카르복시에틸)페닐]-N'-(2,3-디클로로페닐)우레아
DMF 중 3-아미노 디히드로 신남산 (1 eq, 83 ㎎) 용액을 80 ℃에서 2 시간 동안 2,3-디클로로 페닐 이소시아네이트 (1 eq, 94 ㎎)로 처리하였다. 이 용액을 냉각시키고 생성물을 메틸렌 클로라이드 및 헥산으로부터 재결정시켜 정제하여 표제 화합물 0.037 g을 백색 고형분으로 얻었다.
실시예 6
N-(2,4-디클로로-3-카르복시)-N'-(2-브로모페닐)우레아의 제조
a) 5-아미노 2,6-디클로로 벤조산
에틸 아세테이트 중 5-니트로-2,6-디클로로 벤조산 (2.0 g) 용액을 10 % Pd/C (1.5 g)로 처리하였다. 현탁액을 수소로 플러싱하고 실온에서 밤새도록 교반하였다. 이 반응 혼합물을 아르곤으로 퍼징하고 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 농축하고 잔류물을 에틸 아세테이트 및 헥산으로부터 재결정화시켜 표제 화합물 (0.7 g)을 백색 고형분으로 얻었다.
b) N-(2,4-디클로로-3-카르복시)-N'-(2-브로모페닐)우레아
DMF 중 5-아미노-2,6-디클로로 벤조산 (1 eq, 250 ㎎) 용액을 80 ℃에서 2 시간 동안 2-브로모 페닐 이소시아네이트 (1 eq, 153 ㎕)로 처리하였다. 이 용액을 냉각시키고 생성물을 메틸렌 클로라이드 및 헥산으로부터 재결정시켜 정제하여 표제 화합물 35 ㎎을 백색 고형분으로 얻었다. MS(ES)M-H=401
실시예 7
N-(4-클로로-3-카르복시페닐)-N'-(2-브로모페닐)우레아의 제조
DMF 중 5-아미노-2-클로로 벤조산 (1 eq, 1.71 g) 용액을 80 ℃에서 2 시간 동안 2-브로모 페닐 이소시아네이트 (1 eq, 1.98 g)로 처리하였다. 이 용액을 냉각시키고 생성물을 메틸렌 클로라이드 및 헥산으로부터 재결정시켜 정제하여 표제 화합물 0.880 g을 백색 고형분으로 얻었다. MS(ES)M-H=367
실시예 8
N-(4-클로로-3-카르복시페닐)-N'-(2,3-디클로로페닐)우레아의 제조
DMF 중 5-아미노-2-클로로 벤조산 (1 eq, 1.71 g) 용액을 80 ℃에서 2 시간 동안 2,3-디클로로 페닐 이소시아네이트 (1 eq, 1.88 g)로 처리하였다. 이 용액을 냉각시키고 생성물을 메틸렌 클로라이드 및 헥산으로부터 재결정시켜 정제하여 표제 화합물 1.57 g을 백색 고형분으로 얻었다. MS(ES)M-H=357
실시예 9
N-(4-클로로-3-카르복시페닐)-N-(3-클로로페닐)우레아의 제조
DMF 중 5-아미노-2-클로로 벤조산 (1 eq, 1.71 g) 용액을 80 ℃에서 2 시간동안 3-클로로 페닐 이소시아네이트 (1 eq, 1.53 g)로 처리하였다. 이 용액을 냉각시키고 생성물을 메틸렌 클로라이드 및 헥산으로부터 재결정시켜 정제하여 표제 화합물 0.66 g을 백색 고형분으로 얻었다. MS(ES)M-H=323
<치료 방법>
단구 및(또는) 대식세포와 같은 (이에 한정되지 않음) 포유동물의 세포, 또는 I형 또는 II형 수용체로도 불리는 IL-8α 또는 β 수용체에 결합하는 다른 케모킨에 의한 IL-8 사이토킨의 과다 또는 비조절 생성에 의해 악화되거나 초래된, 인간 또는 다른 포유동물의 임의의 질환 상태의 예방적 또는 치료적 치료를 위한 의약의 제조에 화학식 I의 화합물 또는 제약학상 허용가능한 그의 염을 사용할 수 있다.
따라서, 본 발명은 IL-8α 또는 β 수용체에 결합하는 케모킨 매개 질환의 치료 방법을 제공하는데, 이 방법은 화학식 I의 화합물의 유효량 또는 제약학상 허용가능한 그의 염을 투여하는 것을 포함한다. 특히, 케모킨은 IL-8, GROα, GROβ, GROγ, NAP-2 또는 ENA-78이다.
화학식 I의 화합물은 사이토킨 기능, 특히 IL-8, GROα, GROβ, GROγ, NAP-2 또는 ENA-78을 저해하기에 충분한 양으로 투여되어, 이들이 생리적 기능의 정상적인 수준으로, 또는 몇몇 경우에는 정상 미만의 수준으로 생물학적으로 하향 조절되어 질환 상태를 개선시킨다. 본 발명과 관련하여, 예를 들어 IL-8, GROα, GROβ, GROγ, NAP-2 또는 ENA-78의 비정상적인 수준은 다음을 구성한다: (i) 1 피코그램/㎖ 이상인 유리 IL-8의 수준; (ii) 정상 생리적 수준 이상의 임의의, 세포와회합된 IL-8, GROα, GROβ, GROγ, NAP-2 또는 ENA-78; 또는 (iii) 각각 IL-8, GROα, GROβ, GROγ, NAP-2 또는 ENA-78에서 세포 또는 조직의 기저 수준 이상으로 IL-8, GROα, GROβ, GROγ, NAP-2 또는 ENA-78의 존재가 생성된다.
인터류킨-8과 리노바이러스와의 관계는 문헌[Turner 외, Clin. Infect. Dis. (1998), 26(4), 840-846; Sanders 외, J. Virol. (1998), 72(2), 934-942; Sethi 외, Clin. Exp. Immunol. (1997), 110(3), 362-369; Zhu 외, Am. J. Physiol. (1997), 273(4, Pt. 1), L814-L824; Terajima 외, Am. J. Physiol. (1997), 273(4, Pt. 1), L749-L759; Grunberg 외, Clin. Exp. Allergy (1997), 27(1), 36-45; 및 Johnston 외, J. Infect. Dis. (1997), 175(2), 323-329]에서 찾을 수 있다.
인터류킨-8과 골다공증과의 관계는 문헌[Streckfus 외, J. Gerontol., Ser. A (1997), 52A(6), M343-M351; Hermann, T. WO 95/31722; 및 Chaudhary 외, Endocrinology (Baltimore) (1992), 130(5), 2528-34]에서 찾을 수 있다.
이들 질환은 주로 대량의 호중구 침윤, T-세포 침윤 또는 혈관신생 성장을 특징으로 하고, 염증 부위로의 호중구의 화학주성 또는 내피 세포의 지향성 성장의 원인인 IL-8, GROα, GROβ, GROγ 또는 NAP-2의 생성 증가와 관련된다. 다른 염증성 사이토킨(IL-1, TNF 및 IL-6)과는 반대로, IL-8, GROα, GROβ, GROγ 또는 NAP-2는 호중구 화학주성, 효소 방출 (비제한적인 예: 엘라스타제 방출)은 물론 초과산화물 생성 및 활성화를 촉진하는 독특한 특성을 갖는다. IL-8 I형 또는 II형 수용체를 통해 작용하는 α-케모킨, 특히 GROα, GROβ, GROγ 또는 NAP-2는 내피 세포의 지향성 성장을 촉진함으로써 종양의 혈관생성을 촉진할 수 있다. 그러므로, IL-8 유도성 화학주성의 저해 또는 활성화는 호중구 침윤의 직접적인 감소를 일으킬 것이다.
또한, HIV 감염의 치료에서 케모킨의 역할에 관련된 증거가 최근에 있다 [Littleman 외, Nature 381, pp.661(1996) 및 Koup 외, Nature 381, pp.667(1996)].
본 발명은 또한 화학식 I의 케모킨 수용체 길항제 화합물에 의해, 급성 상황에서 CNS 손상을 치료하는 것 뿐만 아니라, CNS 손상에 민감한 것으로 보이는 사람에서 CNS 손상을 예방하기 위한 수단을 제공한다.
본원에 정의된 CNS 손상은, 개방 또는 침투 두부 외상(예: 수술에 의한) 또는 폐쇄 두부 외상 손상(예: 두부 영역 손상에 의한)을 모두 포함한다. 특히 뇌 영역에 대한 허혈성 발작도 또한 이 정의내에 포함된다.
허혈성 발작은, 일반적으로 색전, 혈전 또는 혈관의 국소 아테롬성 폐쇄의 결과로서, 특정 뇌 구역에 대한 혈액 공급이 불충분함으로써 일어나는 병소 신경계 장애로서 정의될 수 있다. 이 영역에서 염증성 사이토킨의 역할이 드러났으며, 본 발명은 이들 손상의 가능한 치료를 위한 수단을 제공한다. 이들과 같은 급성 손상의 경우, 비교적 거의 치료가 이루어지지 않았었다.
상기 증거는 죽상경화증 치료에서 IL-8 억제제의 용도를 또한 나타낸다. 첫번째 문헌[Boisvert 외, J. Clin. Invest, 1998, 101:353-363]에서는 골수이식을 통한 간세포에서 (및, 따라서 단구/대식세포에서) IL-8 수용체의 부재로 인해 LDL 수용체가 결핍된 마우스에서 죽상경화성 플라크 발달이 감소되는 것을 나타낸다.또다른 보충 문헌[Apostolopoulos 외, Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1996, 16:1007-1012; Liu 외, Arterioscler Thromb Vasc Biol, 1997, 17:317-323; Rus 외, Atherosclerosis. 1996, 127:263-271; Wang 외, j. Biol. Chem. 1996, 271:8837-8842; Yue 외, Eur J. Pharmacol. 1993, 240:81-84; Koch 외, Am. J. Pathol, 1993, 142:1423-1431; Lee 외, Immunol Lett, 1996, 53, 109-113; 및 Terkeltaub 외, Arterioscler Thromb, 1994, 14:47-53]이 있다.
TNF-α는 내피 백혈구 부착 분자 발현을 포함한 전염증성 작용을 갖는 사이토킨이다. 백혈구는 허혈성 뇌 병소로 침윤해 들어가므로, TNF의 수준을 저해하거나 감소시키는 화합물이 허혈성 뇌 손상의 치료에 유용할 것이다. 본원에 참고로 인용되는 문헌[Liu 외, Stroke, Vol.25., No.7, pp.1481-88(1994)] 참조.
폐쇄 두부 손상의 모델 및 혼합 5-LO/CO 제제에 의한 치료는 본원에 참고로 인용되는 문헌[Shohami 외, J. of Vaisc & Clinical Physiology and Pharmacology, Vol.3, No.2, pp.99-107(1992)]에 개시되어 있다. 부종 형성을 감소시킨 치료는 치료된 동물에서 기능적인 결과를 개선시킨 것으로 밝혀졌다.
화학식 I의 화합물은 호중구 화학주성 및 활성화의 감소에 의해 알 수 있는 바와 같이 IL-8 알파 또는 베타 수용체에 대한 결합을 저해하기에 충분한 양으로 투여된다. 화학식 I의 화합물이 IL-8 결합의 저해제라는 발견은 본원에 기술된 시험관내 수용체 결합 분석에서 화학식 I의 화합물의 효과를 근거로 한다. 화학식 I의 화합물은 일부 예에서 재조합 I형 및 II형 IL-8 수용체 모두의 이중 저해제인 것으로 나타났다. 상기 화합물은 수용체 하나만의 억제제인 것이 바람직하며, II형 억제제인 것이 특히 바람직하다.
본원에 사용된 "IL-8 매개 질환 또는 질환 상태"라는 용어는 IL-8, GROα, GROβ, GROγ, NAP-2 또는 ENA-78이 IL-8, GROα, GROβ, GROγ, NAP-2 또는 ENA-78 자체의 생성에 의해, 또는 다른 모노킨 (비제한적인 예: IL-1, IL-6 또는 TNF)의 방출을 초래하는 IL-8, GROα, GROβ, GROγ, NAP-2 또는 ENA-78에 의해 기능하는 임의의 또한 모든 질환 상태를 가리킨다. 그러므로, 예를 들어 IL-1이 주성분이고 그의 생성 또는 작용이 IL-8에 반응하여 악화되거나 분비되는 질환 상태는 IL-8에 의해 매개되는 질환으로 간주된다.
본원에 사용된 "케모킨 매개 질환 또는 질환 상태"라는 용어는 IL-8α 또는 β 수용체에 결합하는 케모킨(비제한적인 예: IL-8, GROα, GROβ, GROγ, NAP-2 또는 ENA-78)이 역할을 하는 임의의 또한 모든 질환 상태를 가리킨다. 이는 IL-8이 IL-8 자체에 의해, 또는 다른 모노킨(비제한적인 예: IL-1, IL-6 또는 TNF)을 방출시키는 IL-8에 의해 역할을 하는 질환 상태를 포함할 것이다. 그러므로, 예를 들어 IL-1이 주성분이고 그의 생성 또는 작용이 IL-8에 반응하여 악화되거나 분비되는 질환 상태는 IL-8에 의해 매개되는 질환으로 간주될 것이다.
이러한 질환으로는 건선, 아토피성 피부염, 관절염, 천식, 만성 폐색성 폐 질환, 성인 호흡 곤란 증후군, 염증성 장 질환, 크론병, 궤양성 대장염, 발작, 패혈증성 쇼크, 내독소 쇼크, 그람 음성 패혈증, 독성 쇼크 증후군, 심장 및 신장 재관류 손상, 사구체신염, 혈전증, 이식편-숙주 반응, 알츠하이머병, 동종이식편 거부반응, 말라리아, 재발협착증, 혈관형성, 죽상경화증, 골다공증, 치은염, 바람직하지 않은 조혈 간세포 방출 및 호흡기 바이러스 (비제한적인 예로서, 리노바이러스 및 인플루엔자 바이러스), 포진 바이러스 (비제한적인 예로서, 단순포진 I 및 II), 및 간염 바이러스 (비제한적인 예로서, B형 간염 및 C형 간염 바이러스)로 인한 질환이 포함되나 이에 한정되지는 않는다.
본원에 사용된 "사이토킨"이란 용어는 세포의 기능에 영향을 주고 면역, 염증성 또는 조혈 반응에서 세포간의 상호작용을 조절하는 분자인 임의의 분비된 폴리펩티드를 가리킨다. 사이토킨은 어떤 세포가 이들을 생성하는지에 상관없이, 모노킨 및 림포킨을 포함하며, 이에 제한되지 않는다. 예를 들어, 모노킨은 일반적으로 대식세포 및(또는) 단구와 같은 단핵 세포에 의해 생성되고 분비된 것을 의미한다. 그러나, 많은 다른 세포들은 천연 살세포, 섬유아세포, 호염기구, 호중구, 내피 세포, 뇌 성상세포, 골수 기질세포, 표피 각화세포 및 B-림프구와 같은 모노킨을 생성한다. 림포킨은 일반적으로 림프구 세포에 의해 생성되는 것을 의미한다. 사이토킨의 비제한적인 예로는 인터류킨-1(IL-1), 인터류킨-6(IL-6), 인터류킨-8(IL-8), 종양 괴사 인자-알파(TNF-α) 및 종양 괴사 인자-베타(TNF-β)가 있다.
본원에 사용된 상기 "사이토킨"이란 용어와 유사하게, "케모킨"이란 용어는 세포의 기능에 영향을 주고, 면역, 염증성 또는 조혈 반응에서 세포간의 상호작용을 조절하는 분자인 임의의 분비된 폴리펩티드를 가리킨다. 케모킨은 주로 세포 경막을 통해 분비되어 특정 백혈구 및 백혈구, 호중구, 단구, 대식세포, T-세포, B-세포, 내피 세포 및 평활근 세포의 화학주성 및 활성화를 초래한다. 케모킨의비제한적인 예로는 IL-8, GRO-α, GRO-β, GRO-γ, NAP-2, ENA-78, IP-10, MIP-1α, MIP-β PF4 및 MCP 1, 2 및 3이 있다.
치료에 화학식 I의 화합물 또는 제약학상 허용가능한 그의 염을 사용하기 위하여, 이는 표준의 제약학적 관행에 따라 제약 조성물로 제형화될 것이다. 그러므로, 본 발명은 또한 유효한 비독성 양의 화학식 I의 화합물 및 제약학상 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물, 제약학상 허용가능한 그의 염 및 이를 도입하는 제약 조성물은 편리하게 약물 투여에 통상적으로 사용되는 임의의 경로에 의해, 예를 들어 경구적으로, 국소적으로, 비경구적으로 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 화학식 I의 화합물은 통상의 과정에 따라 화학식 I의 화합물을 표준의 제약 담체와 혼합함으로써 제조된 통상의 투여 형태로 투여될 수 있다. 화학식 I의 화합물은 또한 공지의 다른 치료 활성 화합물과 함께 통상의 투여량으로 투여될 수 있다. 이러한 과정은 바람직한 제조에 적당한 성분들을 혼합, 과립화 및 압착 또는 용해함을 포함할 수 있다. 제약학상 허용가능한 담체 또는 희석제의 형태 및 특징은 혼합될 활성 성분의 양, 투여 경로 및 다른 널리 공지된 변수에 의해 지시됨을 이해할 것이다. 담체(들)는 다른 제형 성분과 상용성이고 그의 처방에 해가 되지 않는다는 점에서 "허용가능"해야 한다.
사용되는 제약 담체는, 예를 들어 고체 또는 액체일 수 있다. 고체 담체의 예는 락토즈, 백도토, 슈크로즈, 활석, 젤라틴, 한천, 펙틴, 아라비아 고무, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 등이다. 액체 담체의 예는 시럽, 땅콩유, 올리브유,물 등이다. 유사하게, 담체 또는 희석제는 당업계에 널리 공지된 지연 물질, 예를 들어 글리세릴 모노스테아레이트, 또는 글리세릴 디스테아레이트 단독 또는 그와 왁스의 혼합물을 포함할 수 있다.
광범위한 제제형태가 사용될 수 있다. 따라서, 고체 담체가 사용되면, 제제는 정제화되거나, 분말 또는 펠렛 형태, 또는 트로키 또는 로젠지 형태로 경질 젤라틴 캡슐에 넣어질 수 있다. 고체 담체의 양은 광범위하게 변하지만, 바람직하게는 약 25 ㎎ 내지 약 1 g일 것이다. 액체 담체가 사용되는 경우, 제제는 시럽, 유제, 연질 젤라틴 캡슐, 앰플과 같은 멸균 주사액 또는 비수성 액체 현탁액의 형태일 것이다.
화학식 I의 화합물은 국소적으로, 즉 비전신성 투여에 의해 투여될 수 있다. 이는 화학식 I의 화합물을 표피 또는 협강에 외부에서 적용하고, 이 화합물을 귀, 눈 및 코에 주입시켜, 화합물이 혈류에 거의 들어가지 않도록 함을 포함한다. 반대로, 전신 투여는 경구, 정맥내, 복강내 및 근육내 투여를 가리킨다.
국소 투여에 적합한 배합물로는 피부로 통해 염증 부위에 침투하기에 적합한 액체 또는 반액체 제제, 예를 들어 도포제, 로숀, 크림, 연고 또는 페이스트, 및 눈, 귀 또는 코에 투여하기에 적합한 점적제가 있다. 활성 성분은, 국소 투여의 경우, 배합물의 0.001 중량% 내지 10 중량%, 예를 들어 1 중량% 내지 2 중량%를 포함할 수 있다. 그러나, 배합물의 10 중량% 정도를 차지하고, 바람직하게는 5 중량% 미만, 더 바람직하게는 0.1 중량% 내지 1 중량%를 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 로숀은 피부 또는 눈에 적용하기에 적합한 것을 포함한다.안구용 로숀은 임의로 살세균제를 함유하는 멸균 수용액을 포함할 수 있고, 점적제의 제조 방법과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 피부에 적용하기 위한 로숀 또는 도포제는 또한 알코올 또는 아세톤과 같은 건조를 빠르게 하고 피부를 냉각시키는 제제 및(또는) 글리세롤과 같은 보습제 또는 피마자유 또는 낙화생유와 같은 오일을 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 크림, 연고 또는 페이스트는 외부 적용을 위한 활성 성분의 반고체 배합물이다. 이들은 활성 성분을 미분 또는 분말상 형태로 단독으로 또는 수성 또는 비수성 유체내 용액 또는 현탁액으로, 적합한 기계에 의해 유성 또는 비유성 기제와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 기제는 경질, 연질 또는 액체 파라핀, 글리세롤, 밀납, 금속 비누와 같은 탄화수소; 점질물; 아몬드, 옥수수, 낙화생, 피마자 또는 올리브 오일과 같은 천연 기원의 오일; 양모지 또는 그의 유도체 또는 스테아르산 또는 올레산과 같은 지방산 및 프로필렌 글리콜 또는 매크로겔과 같은 알코올을 포함할 수 있다. 배합물은 적합한 계면활성제, 예를 들어 음이온계, 양이온계 또는 비이온계 계면활성제, 예를 들어 소르비탄 에스테르 또는 그의 폴리옥시에틸렌 유도체를 도입할 수 있다. 천연 검, 셀룰로즈 유도체 또는 무기 물질, 예를 들어 규산 실리카와 같은 현탁제, 및 라놀린과 같은 다른 성분들도 또한 포함될 수 있다.
본 발명에 따른 적제는 멸균 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액을 포함할 수 있고, 활성 성분을 살세균제 및(또는) 살진균제 및(또는) 임의의 적합한 방부제의 적합한 수용액에 용해시키고, 바람직하게는 계면활성제를 포함시킴으로써 제조될수 있다. 그 다음, 생성된 용액을 여과에 의해 정화하고, 적합한 용기에 옮겨 밀폐하고, 98 내지 100 ℃에서 30분동안 고압살균하거나 유지시킴으로써 멸균시킬 수 있다. 별법으로는, 용액을 여과에 의해 멸균하고 무균 기법에 의해 용기에 옮길 수 있다. 점적제에 포함시키기에 적합한 살세균제 및 살진균제의 예는 페닐수은 니트레이트 또는 아세테이트 (0.002 %), 염화 벤즈알코늄 (0.01 %) 및 클로르헥시딘 아세테이트(0.01 %)이다. 유성 용액의 제조에 적합한 용매로는 글리세롤, 희석 알코올 및 프로필렌 글리콜이 있다.
화학식 I의 화합물은 비경구적으로, 즉 정맥내, 근육내, 피하, 비강내, 직장내, 질내 또는 복강내 투여에 의해 투여될 수 있다. 비경구 투여의 피하 및 근육내 형태가 일반적으로 바람직하다. 이러한 투여에 적당한 투여 형태는 통상의 기법에 의해 제조될 수 있다. 화학식 I의 화합물은 또한 흡입에 의해, 즉 비강내 및 경구 흡입 투여에 의해 투여될 수 있다. 이러한 투여에 적당한 투여 형태, 예를 들어 에어로졸 배합물 또는 계량 투여 흡입기는 통상의 기법에 의해 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물에 대하여 본원에 개시된 모든 사용 방법에 있어서, 1일 경구 투여량 처방은 약 0.01 내지 약 80 ㎎/㎏전체 체중이 바람직할 것이다. 1일 비경구 투여량 처방은 약 0.001 내지 약 80 ㎎/㎏전체 체중일 것이다. 1일 국소 투여량 처방은 1 내지 4회, 바람직하게는 2 내지 3회로 0.1㎎ 내지 150 ㎎이 바람직할 것이다. 1일 흡입 투여량 처방은 1일 약 0.01 ㎎/㎏ 내지 약 1 ㎎/㎏이 바람직할 것이다. 당업계의 숙련자라면 또한 화학식 I의 화합물 또는 제약학상 허용가능한 그의 염의 개별 투여의 최적량 및 간격은 치료될 상태의 성질 및 정도, 투여의 형태, 경로 및 부위, 및 치료될 특정 환자에 의해 결정될 것이고, 이러한 최적 조건은 통상의 기법에 의해 결정될 수 있음을 인지할 것이다. 또한, 당업계의 숙련자라면 치료의 최적 경로, 즉 정해진 일수동안 1일당 주어진 화학식 I의 화합물 또는 제약학상 허용가능한 그의 염의 투여 수는 처리 결정 시험의 통상의 경로를 사용하여 당업자에 의해 확인될 수 있음을 이해할 것이다.
이제 본 발명을 하기 생물학적 실시예를 참조하여 기술하는데, 이들은 본 발명을 단지 설명하며 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 생각해서는 안된다.
<생물학적 실시예>
본 발명의 화합물의 IL-8, 및 Gro-α 케모킨 저해 효과를 하기의 시험관내 분석에 의해 결정하였다.
수용체 결합 분석:
비활성이 2000 Ci/mmol인 [125I]IL-8 (인간 재조합체)을 미국 일리노이주 알링톤 하이츠 소재의 아머샴 코포레이션(Amersham Corp.)으로부터 구하였다. GRO-a는 NEN(New England Nuclear)으로부터 구하였다. 다른 모든 화학물질은 분석용 등급의 것이었다. 이전에 기술된 바와 같이 [Holmes 외, Sicence, 1991, 253, 1278], 높은 수준의 재조합 인간 IL-8α형 및 β형 수용체를 챠이니즈 햄스터 난소 세포에서 발현시켰다. 이전에 기술된 프로토콜에 따라 [Haour 외, J Biol Chem., 249, pp. 2195-2205(1974)] 챠이니즈 햄스터 난소 막을 균질화하였다. 단, 균질화완충제를 10 mM 트리스-HCl, 1 mM MgSO4, 0.5 mM EDTA(에틸렌-디아민테트라아세트산), 1 mM MPMSF(α-톨루엔술포닐 플루오라이드), 0.5 ㎎/ℓ 류펩틴, pH 7.5로 바꾸었다. 막 단백질 농도는 기준물질로서 소 혈청 알부민을 사용하여 피어스 캄파니(Pierce Co.) 미량분석 키트를 사용하여 결정하였다. 모든 분석은 96-웰 마이크로플레이트 형식으로 수행하였다. 각각의 반응 혼합물은 1.2 mM MgSO4, 0.1 mM EDTA, 25 mM NaCl 및 0.03 % CHAPS를 함유하는 20 mM 비스-트리스프로판 및 0.4 mM 트리스 HCl 완충제(pH 8.0)에125I IL-8 (0.25 nM) 또는125I GRO-α 및 IL-8Rα 막 0.5 ㎍/㎖ 또는 IL-8Rα막 1.0 ㎍/㎖ 를 함유하였다. 또한, 최종 농도가 0.01 nM 내지 100 μM이 되도록 DMSO에 미리 용해시킨 목적 약물 또는 화합물을 첨가하였다.125I-IL-8을 첨가하여 분석을 개시하였다. 실온에서 1시간이 지난 후, 1 % 폴리에틸렌이민/0.5 % BSA로 차단된 유리 섬유 필터매트(filtermat)상에 톰텍(Tomtec) 96-웰 수확기를 사용하여 플레이트를 수확하고, 25 mM NaCl, 10 mM 트리스 HCl, 1 mM MgSO4, 0.5 mM EDTA, 0.03 % CHAPS (pH 7.4)로 3회 세척하였다. 그 다음, 여과기를 건조시키고, 베타플레이트 액체 섬광 계수기에서 계수하였다. 재조합 IL-8Rα 또는 I형 수용체는 본원에서 비허용 수용체로도 불리며, 재조합 IL-8Rα 또는 II형 수용체는 허용 수용체로도 불린다.
본원의 합성 화학 부분의 실시예 1 내지 9에서 언급한 화학식 I의 모든 예시된 화합물들은 IL-8 수용체 저해를 위한 허용되는 모델에서의 저해 작용을 나타낸다. 하기 화합물들이 이 분석에서 불활성인 것으로 밝혀졌다: N-(2,4-디클로로-3-카르복시)-N'-(2,3-디클로로페닐)우레아; N-(3-카르복시페닐)-N'-(페닐)우레아 및 N-(3-메틸카르복시페닐)-N'-(페닐)우레아.
화학주성 분석:
이들 화합물의 시험관내 저해 특성은 본원에 전체가 참조로 인용된 문헌[Current Protocols in Immunology, vol. I, Suppl 1, Unit 6.12.3]에 기술된 바와 같이 호중구 화학주성 분석에서 결정한다. 호중구는 본원에 전체가 참고로 인용되는 문헌[Current Protocols in Immunology, Vol. I, Suppl 1, Unit 7.23.1]에 기술된 바와 같이 인간 혈액으로부터 단리한다. 화학유인물질 IL-8, GRO-α, GRO-β, GRO-γ 및 NAP-2는 0.1 내지 100 nM의 농도로 48 다중웰 챔버(미국 메릴랜드주 캐빈 죤 소재의 뉴로 프로브(Neuro Probe))의 저부 챔버에 위치시킨다. 2개의 챔버를 5 ㎛ 폴리카르보네이트 여과기에 의해 분리한다. 본 발명의 화합물을 시험할 때, 상부 챔버에 세포를 첨가하기 직전에 이들을 세포 (0.001-1000 nM)와 혼합한다. 배양은 5 % CO2가 함유된 가습된 배양기의 약 37 ℃에서 약 45 내지 90분동안 진행시킨다. 배양이 끝나면, 폴리카르보네이트 막을 꺼내어 윗면을 세척한 다음, 디프 퀵(Diff Quick) 염색 프로토콜(미국 일리노이주 맥고우 파크 소재의 백스터 프로덕츠(Baxter Products))을 사용하여 염색하였다. 현미경을 사용하여 케모킨에 화학주성을 나타낸 세포를 육안으로 계수한다. 일반적으로, 각각의 샘플에 대하여 4개의 구역을 계수하고, 그 수를 평균내어 이동한 세포의 평균 수를 얻는다. 각각의 샘플을 3조씩 시험하고, 각각의 화합물은 4회 이상 반복한다. 임의의 세포(양성 콘트롤 세포)에는 화합물을 첨가하지 않고, 이들 세포는 세포의 최대 화학주성 반응을 나타낸다. 음성 콘트롤(자극되지 않은)이 바람직한 경우에는, 저부 챔버에 케모킨을 첨가하지 않는다. 양성 콘트롤과 음성 콘트롤의 차이는 세포의 화학주성 활성을 나타낸다.
엘라스타제 방출 분석:
본 발명의 화합물을 인간 호중구로부터의 엘라스타제 방출을 방지하는 능력에 대하여 시험한다. 호중구는 문헌[Current Protocols in Immunology Vol. I, Suppl. 1, Unit 7.23.1]에 기술된 바와 같이 인간 혈액으로부터 단리한다. 링거 용액 (NaCl 118, KCl 4.56, NaHCO325, KH2PO41.03, 글루코즈 11.1, HEPES 5 mM, pH 7.4)에 현탁된 PMN 0.88×106세포를 96 웰 플레이트의 각 웰에 50 ㎕의 체적으로 넣는다. 이 플레이트에 50 ㎕ 체적의 시험 화합물 (0.001-1000 nM), 50 ㎕ 체적 (20 ㎍/㎖)의 사이토칼라신 B 및 50 ㎕ 체적의 링거 완충제를 첨가한다. 이들 세포를 5분동안 가온 (37 ℃, 5 % CO2, 95 % RH)한 후, IL-8, GROα, GROβ, GROγ 또는 NAP-2를 최종 농도 0.01 내지 1000 nM로 첨가한다. 반응을 45분동안 진행시킨 후, 96웰 플레이트를 원심분리하고(800×g, 5분), 상층액 100 ㎕를 수거한다. 이 상층액을 제2의 96웰 플레이트에 첨가한 후, 인산염 완충된 식염수에 최종 농도 6 ㎍/㎖로 용해된 인공 엘라스타제 기질 (MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-AMC, 미국 캘리포니아주 라 졸라 소재의 노바 바이오켐(Nova Biochem))을 첨가한다. 즉시, 플레이트를 형광 96웰 플레이트 판독기 (사이토플루오르(Cytofluor) 2350, 미국 매사츄세츠주 베드포드의 소재의 밀리포어(Millipore))에 위치시키고, 문헌[Nakajima 외, J. Biol Chem254, 4027(1979)]의 방법에 따라 3분 간격으로 데이터를 수집하였다. PMN으로부터 방출된 엘라스타제의 양은 MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-AMC 분해 속도를 측정함으로써 계산한다.
외상 뇌 손상 분석에서의 TNF-α
본 분석은 실험적으로 유도된 래트의 측면 유체-타진 외상 뇌 손상(TBI)에 따른 특정 뇌 영역에서의 종양 괴사 인자 mRNA의 발현의 조사를 제공한다. TNF-α는 신경 성장 인자(NGF)를 유도하고 활성화된 성상세포로부터 다른 사이토킨의 방출을 촉진하기 때문에, TNF-α의 유전자 발현에서의 이러한 외상후 변화는 CNS 외상에 대한 급성 및 재생성 반응 모두에서 중요한 역할을 한다. 적합한 분석은 기재내용이 본원에서 참고로 포함되는 WO 97/35856 또는 WO 97/49286에서 찾을 수 있다.
IL-β mRNA의 CNS 손상 모델
본 분석은 래트의 실험적 측면 유체-타진 외상 뇌 손상(TBI)에 따른 특정 뇌 영역에서의 인터류킨-1β(IL-1β) mRNA의 영역 발현을 특성화한다. 이들 결과는 TBI 후, IL-1β mRNA의 일시 발현이 특정 뇌 영역에서 영역적으로 촉진됨을 나타낸다. 사이토킨, 예를 들어 IL-1β에서의 이러한 영역 변화는 외상후 또는 뇌손상의 재생 후유증에서 역할을 한다. 적합한 분석은 기재내용이 본원에서 참고로 포함되는 WO 97/35856 또는 WO 97/49286에서 찾을 수 있다.
생체내-아테롬성 동맥경화증 분석:
마우스에서 아테롬성 동맥경화증을 측정하기 위한 생체내 모델은 하기에 기재한 바와 같이 약간 변형된 패이건(Paigen) 등의 분석을 기초로 하였다. 문헌[Paigen B, Morrow A, Holmes PA, Mitchell D, Williams RA. Quantitative assessment of atherosclerotic lesions in mice. Atherosclerosis 68: 231-240 (1987); 및 Groot PHE, van Vlijmen BJM, Benson GM, Hofker MH, Schiffelers R, Vidgeon-Hart M, Havekes LM. Quantitative assessment of aortic atherosclerosis in APOE*3 Leiden transgenic mice and its relationship to serum cholesterol exposure. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 16: 926-933 (1996)] 참조.
대동맥동굴의 절편 및 염색
대동맥근의 단면을 상기한 바와 같이 (1,2) 취하였다. 간단히, 심방 바로 아래에서 심장을 두 갈래로 가르고 분석을 위해 심장 하부와 대동맥근을 꺼냈다. OCT 화합물에서 밤새도록 조직을 평형화시킨 뒤에 대동맥이 척을 향하는 저온조 척 (브라이트 인스트루먼트 컴파니(Bright Instrument Company Ltd.), 영국) 내의 OCT 화합물에 심장을 담구었다. 드라이아이스를 척 주위에 둘러 조직을 냉동시켰다. 그다음 심장내에서 시작하여 대동맥 축에 수직 방향으로 심장을 절개하였다. 일단 3개의 판막편이 나타나는 것으로 대동맥근을 확인하고, 10 ㎜ 간격으로 절개하고 젤라틴화된 면에 고정시켰다. 절개면을 1 시간 동안 공기 중에서 건조시키고 후속적으로 60 % 이소프로필 알코올로 간단히 린스하였다. 절개면을 Oil Red O로 염색하고, 대비되도록 마이어스 헤마톡실린으로 염색하고, 글리세롤 젤라틴을 사용하여커버를 덮고, 니스로 봉하였다.
대동맥근에서 아테롬성 동맥경화증의 정량
4배 렌즈 및 비디오 카메라 (히타치(Hitachi), HV-C10)가 장치된 올림포스(Olympus) BH-2 현미경을 사용하여 대동맥근의 10개의 절개면을 이미지화하였다. 24 비트 컬러 이미지를 얻고 프레임그래빙 보드(framegrabbing board) (Snapper, 영국 벅스 소재 액티브 이미징사(Active Imaging Ltd.))가 설치된 PC (Datacell Pentium P5-133, 영국 벅스 소재 데이타셀사)를 사용하고 옵티마스(Optimas) 소프트웨어 (버전 5.1, 미국 워싱톤주 소재 옵티마스 코포레이션)를 실행시켜 분석하였다. 동일한 조명, 현미경, 카메라 및 PC 조건 하에서 이미지를 포착하였다. 아테롬성 동맥경화증 병변 부위를 옵티마스 소프트웨어를 사용하여 손으로 손상 부위 주위를 그려서 정량하였다. 손상 부위에서 붉게 염색된 영역을 정량화하는 것으로 염색 역치를 설정하였다. 손상 부위의 단면적 및 붉게 염색된 영역의 절대값은 헤모시토미터 슬라이드 상에서 격자 이미지를 사용하는 소프트웨어를 측정하여 얻었다.
본 명에서에서 인용된 특허 및 특허출원을 포함한(이에 한정되지 않음) 모든 문헌은 각각의 개별 문헌이 충분히 기술되지 않더라도 본원에 참조로 인용된다고 특별히 개별적으로 나타낸 것처럼 본원에 참조로 인용된다.
상기 설명은 본 발명의 바람직한 실시태양를 포함하여 본 발명을 충분히 개시한다. 본원에 특별히 개시된 실시태양의 변형 및 개선은 하기 청구 범위의 범주에 포함된다. 추가의 설명이 없이도, 숙련자라면 상기 설명을 사용하여 본 발명을최대한 이용할 수 있다고 생각된다. 그러므로, 본원의 실시예는 단지 설명을 위한 것이며, 본 발명의 범주를 어떤 식으로든 제한하는 것으로 생각되어서는 안된다. 전매권 또는 전유권이 청구된 본 발명의 실시태양는 청구의 범위와 같이 한정된다.

Claims (7)

  1. 하기 화학식 I의 화합물의 유효량 또는 제약학상 허용가능한 그의 염을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에 있어서 말라리아, 재발협착증, 혈관형성, 죽상경화증, 골다공증, 치은염, 바람직하지 않은 조혈 간세포 방출, 및 호흡기 바이러스, 포진 바이러스 및 간염 바이러스로 인한 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된, IL-8α 또는 β수용체에 결합하는 케모킨 매개 질환의 치료 방법.
    <화학식 I>
    식 중,
    X는 산소 또는 황이고;
    W는또는이고;
    E 함유 고리는으로부터 임의로 선택되고;
    별표 *는 고리가 결합하는 위치를 나타내고;
    R20은 W1, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 C5-8시클로알킬, 임의 치환된 C1-10알킬, 임의 치환된 C2-10알케닐 또는 임의 치환된 C2-10알키닐이고;
    W1은또는이고;
    E' 함유 고리는
    으로부터 임의로 선택되고;
    별표*는 고리의 결합 위치를 나타내고;
    R은 (CR8R8)rC(O)2H, (CR8R8)rNH-C(O)Ra, (CR8R8)rC(O)NR6'R7', (CR8R8)rNHS(O)2Rb, (CR8R8)rS(O)2NHRc, (CR8R8)rNHC(X2)NHRb또는 테트라졸릴 고리이고;
    Ra는 알킬, 아릴, 아릴 C1-4알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴 C1-4알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릭 C1-4알킬 잔기이고, 여기서 이들 모든 잔기들은 임의로 치환될 수 있고;
    Rb는 NR6R7, 알킬, 아릴, 아릴 C1-4알킬, 아릴 C2-4알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴 C1-4알킬, 헤테로아릴 C2-4알케닐, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭 C1-4알킬, 헤테로시클릭 C2-4알케닐 잔기 또는 캄포이고, 여기서 이들 모든 잔기들은 임의로 치환될 수 있고;
    Rc는 알킬, 아릴, 아릴 C1-4알킬, 아릴 C2-4알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴 C1-4알킬, 헤테로아릴 C2-4알케닐, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭 C1-4알킬 또는 헤테로시클릭 C2-4알케닐 잔기이고, 이들 모든 잔기들은 독립적으로 할로겐, 니트로, 할로치환된 C1-4알킬, C1-4알킬, C1-4알콕시, NR9C(O)Ra, C(O)NR6R7, S(O)3H 또는 C(O)OC1-4알킬에 의해 1 내지 3회 임의로 치환될 수 있고;
    X2는 산소 또는 황이고;
    R1은 수소; 할로겐; 니트로; 시아노; 할로치환된 C1-10알킬; C1-10알킬; C2-10알케닐; C1-10알콕시; 할로치환된 C1-10알콕시; (CR8R8)qS(O)tR4; 히드록시; 히드록시 C1-4알킬; 아릴; 아릴 C1-4알킬; 아릴옥시; 아릴 C1-4알킬옥시; 헤테로아릴; 헤테로아릴알킬; 헤테로시클릭; 헤테로시클릭 C1-4알킬; 헤테로아릴 C1-4알킬옥시; 아릴 C2-10알케닐; 헤테로아릴 C2-10알케닐; 헤테로시클릭 C2-10알케닐; (CR8R8)qNR4R5; C2-10알케닐 C(O)NR4R5; (CR8R8)qC(O)NR4R5; (CR8R8)qC(O)NR4R10; S(O)3R8; (CR8R8)qC(O)R11;C2-10알케닐 C(O)R11; C2-10알케닐 C(O)OR11(CR8R8)qC(O)OR12; (CR8R8)qOC(O)R11; (CR8R8)qNR4C(O)R11; (CR8R8)qNHS(O)2R17; (CR8R8)qS(O)2NR4R5로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 2개의 R1잔기가 함께 O-(CH2)sO-, 또는 5 내지 6원의 포화 또는 불포화 고리를 형성할 수 있고, 여기서 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭 함유 잔기는 임의로 치환될 수 있고;
    n은 1 내지 3의 정수이고;
    m은 1 내지 3의 정수이고;
    q는 0, 또는 1 내지 10의 정수이고;
    r은 0, 또는 1 내지 4의 정수이고;
    s는 1 내지 3의 정수이고;
    t는 0, 또는 1 또는 2의 정수이고;
    v는 1 내지 4의 정수이고;
    R4및 R5는 독립적으로 수소, 임의 치환된 C1-4알킬, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 아릴 C1-4알킬, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 헤테로아릴 C1-4알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릭 C1-4알킬이거나, 또는 R4및 R5는 이들이 결합된 질소와 함께 O/N/S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 포함할 수 있는 5 내지 7원 고리를 형성하고;
    R6및 R7은 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬기이거나, R6및 R7은 이들이 결합된 질소와 함께 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유할 수 있는 5 내지 7원 고리를 형성하고;
    R6'및 R7'은 독립적으로 수소, C1-4알킬, 아릴, 아릴 C1-4알킬, 아릴 C2-4알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴 C1-4알킬, 헤테로아릴 C2-4알케닐, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭 C1-4알킬, 헤테로시클릭 C2-4알케닐 잔기이나, 단, R6'과 R7'중 하나만 수소이고;
    Y는 수소; 할로겐; 니트로; 시아노; 할로치환된 C1-10알킬; C1-10알킬; C2-10알케닐; C1-10알콕시; 할로치환된 C1-10알콕시; 아지드; (CR8R8)qS(O)tR4; 히드록시; 히드록시 C1-4알킬; 아릴; 아릴 C1-4알킬; 아릴옥시; 아릴 C1-4알킬옥시; 헤테로아릴; 헤테로아릴알킬; 헤테로아릴 C1-4알킬옥시; 헤테로시클릭; 헤테로시클릭 C1-4알킬; 아릴 C2-10알케닐; 헤테로아릴 C2-10알케닐; 헤테로시클릭 C2-10알케닐; (CR8R8)qNR4R5; C2-10알케닐 C(O)NR4R5; (CR8R8)qC(O)NR4R5; (CR8R8)qC(O)NR4R10; S(O)3H; S(O)3R8; (CR8R8)qC(O)R11; C2-10알케닐 C(O)R11; C2-10알케닐 C(O)OR11; C(O)R11; (CR8R8)qC(O)OR12; (CR8R8)qOC(O)R11; (CR8R8)qNR4C(O)R11; (CR8R8)qNHS(O)2Rd; (CR8R8)qS(O)2NR4R5로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 2개의 Y 잔기가 함께 O-(CH2)sO-, 또는 5 내지 6원의 포화 또는 불포화 고리를 형성할 수 있고, 여기서 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭 함유 잔기는 임의로 치환될 수 있고;
    Rd는 NR6R7, 알킬, 아릴 C1-4알킬, 아릴 C2-4알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴 C1-4알킬, 헤테로아릴 C2-4알케닐, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릭 C1-4알킬이고, 여기서 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭 함유 잔기는 모두 임의로 치환될 수 있고;
    R8은 수소 또는 C1-4알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R10은 C1-10알킬 C(O)2R8이고;
    R11은 수소, C1-4알킬, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 아릴 C1-4알킬, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 헤테로아릴 C1-4알킬, 임의 치환된 헤테로시클릭 또는 임의 치환된 헤테로시클릭 C1-4알킬이고;
    R12는 수소, C1-10알킬, 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 아릴알킬이고;
    R13및 R14는 독립적으로 수소, 임의 치환된 C1-4알킬이거나, R13및 R14중 하나는 임의 치환된 아릴일 수 있고;
    R17은 C1-4알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴 C1-4알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릭 C1-4알킬이고, 여기서 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭 고리는 모두 임의로 치환될 수 있다.
  2. 제1항에 있어서, R이 (CR8R8)rC(O)2H인 방법.
  3. 제1항에 있어서, R1이 할로겐, 시아노, 니트로, CF3, C(O)NR4R5, 알케닐 C(O)NR4R5, C(O)R4R10, 알케닐 C(O)OR12, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴 알케닐 또는 S(O)NR4R5인 방법.
  4. 제1항에 있어서, R20이 W1인 방법.
  5. 제1항에 있어서, R20이 헤테로아릴인 방법.
  6. 제4항에 있어서, Y가 할로겐, C1-4알콕시, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 아릴알콕시, 메틸렌 디옥시, NR4R5, 티오C1-4알킬, 티오아릴, 할로치환된 알콕시, 임의 치환된 C1-4알킬 또는 히드록시 알킬인 방법.
  7. 제1항에 있어서, R1이 전자 끌개 잔기로 2- 또는 4- 위치에서 일치환되거나, 2,4-위치에서 이치환되는 방법.
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