KR20020010579A - 조직배열 구축기구 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 간단하면서 정밀한 조직배열 구축기구에 관한 것이다. 상기 기구는 펀치 플랫폼(26)에 장착된 다수의 펀치들(1, 2)을 갖는다. 상기 플랫폼은 정밀하게 제한된 위치들 사이에서 이동가능하다. 상기 정밀하게 제한된 위치들내에서 상기 펀치 플랫폼이 이동하는 것을 기계적으로 구속하는 기계적 멈춤쇠 또는 스토퍼(12)가 제공된다. 이러한 배열은 종래의 정밀 선형 위치결정 수단을 사용할 때보다 시간을 상당히 절약하게 해주며 정밀성을 향상시켜준다. 제 1 위치에서 제 2 위치로 상기 펀치 플랫폼(26)을 이동시키는 간단한 단계를 통해, 펀치(1, 2)가 제 위치에서 빠르게 작동할 수 있다.

Description

조직배열 구축기구{INSTRUMENT FOR CONSTRUCTING TISSUE ARRAYS}
암환자들 중 몇몇 사람들은 특정한 암치료요법이나 각종 치료요법들을 복합한 치료요법에 잘 의존하게 된다. 어떤 암환자들은 특별한 치료법에 의존하지 않을 수도 있다. 핀란드의 탐페레 대학과 스위스의 바젤 대학의 공동연구로 행하여지는 미국립보건원(NIH: National Institutes of Health) 산하의 국가인체게놈연구소(NHGRI: National Human Genome Research Institute)에서 일하고 있는 과학자들은 그들이 "조직칩"이라고 부르는 새로운 연구기구를 개발하고 있으며, 결국 그 연구기구가 암환자들의 하위그룹들을 어떻게 구별하는지를 연구하는데 도움이 될 것으로 기대하고 있으며 하위그룹들은 특정 치료요법에 반응할 것이라고 예측하고 있다. 그들은 또한, 이러한 조직칩 기술은 암의 발전과정을 조명하는데 도움이 될 것이라고 믿고 있다. 따라서, 이러한 상세화된 새로운 정보는 암 치료요법의 발전을 위한 결정적인 분자들을 확인하는데 사용될 수 있다.
상기 조직칩은 연구자들이 수백 수천의 환자들의 암조직내에 있는 DNA, RNA 및 단백질과 같은 다양한 분자지표들(molecular markers)을 동시에 비교하는 것을가능하게 하는 생물학적 샘플들을 대량 병렬처리하도록 허용하는 조직 미세배열 중 얇은 부분이다. 개별적인 종양들에서 1,000가지 정도의 조직 생체검사들이 단일 종양 조직 미세배열에서 연구될 수 있다. 따라서, 조직칩은 종래에는 병리 연구소들이 한번에 하나의 표본만을 분석했었던 것을 수천의 환자 조직 표본들을 동시에 검사할 수 있도록 한 것이다. 이러한 기술의 힘은 암 분자지표들로서 임상적으로 유용할 수 있는지를 결정하는 새로운 고립 유전자들에 대한 검사를 포함하여 수많은 연구 영역을 가속화시킬 것으로 기대되고 있다.
유방암 조직 미세배열에 대한 연구(1998년 7월, 자연의학 제 4권 7번 844-847쪽, 코네넨 등에 의해 쓰여진 "고효율의 분자 프로파일을 위한 조직 미세배열")에서, 연구자들은 유방암내에서 활동하는 것으로 믿어지는 p53 및 에스트로겐 수용 유전자들에 대한 6개의 유전자 증폭 및 발현을 분석하였다. 상기 연구자들은 암이 걸리기 쉬운 곳을 찾는데 있어서 복제수 변화를 위한 비교게놈혼합 (CGH: Comparative Genomic Hybridization)과 유전자 발현 검사를 위한 cDNA 미세배열 기술을 이용하였으며, 최근 유방암에서 스테로이드 수용 보조활성자 및 AIB1의 증폭 및 재발성의 호르몬-내화 전립선 암에서 안드로겐 수용(AR) 유전자의 증폭이 발견되었다.
각 미세배열은 1,000개의 개별 원통형 조직 생체들과 "핵들"로 이루어질 수 있는 블록이다. 각 미세배열은 전형적인 수단(예를 들면, 마이크로톰, 등)에 의해 각각 5마이크로미터의 200개의 연속된 단편들로 얇게 잘려질 수 있다. 결과적으로 이들 각각은 하나의 일반적인 현미경 슬라이드를 만들기 위해 사용되는 복수개의거의 동일한 단편들(조직칩)이다. 이러한 각각의 핵은 200개의 현미경 슬라이드 각각에 놓여있는 매트릭스내의 동일 위치에 하나의 아주 작은 점으로써 표시되며, 이는 같은 세트의 표본들내에 있는 수백의 분자지표들을 빠르게 분석할 수 있도록 하였다. 미세배열의 단편들은 배열상의 각 표본내의 DNA, RNA 및 단백질 타깃(target)들을 병렬 원위치 검출하기 위한 타깃들을 제공하며, 연속 단편들은 같은 세트의 표본들내에 있는 수백의 분자지표들을 빠르게 분석하도록 해준다. 코노넨 등의 연구에서, 상기 조직칩은 전통적인 방법에서는 6 -12 개월 걸렸던 것을 약 1주일에 완료할 수 있도록 해주었다.
또한, 상기 조직칩은 전세계의 병리 실험실에 저장되어 있는 수천의 종양조직 샘플들을 분석하는데 특히 유용할 것으로 기대된다. 예전에는, 수백의 분자지표들을 위해 이러한 수천의 기록된 종양 조직샘플들을 한번에 분석하는 것이 현실화되라라고는 생각하지 않았었다. 이제, 상기 조직칩으로, 병리학자들은 이들 현재의 기록들을 취하여 이들을 종양배열로 바꾸고, 단지 약간의 실험으로 전체 기록을 분석할 수 있게 되었다. 또한, 병리학자들은 공지되어 현재 사용되고 있는 암 치료약들에 대한 임상실험으로 기록될 조직 샘플들을 배열할 수 있으며, 이 실험에서 특정 관련자가 상기 치료에 반응하는지 안하는지와 관련된 지표들 - 조직내의 유전자 발현 패턴이나 유전적 변화들 - 을 찾을 수 있다.
조직칩이 배열과정을 현저히 가속화시킬 수 있는 반면, 이는 새로운 문제점 - 제공된 종양조직으로부터 수동으로 샘플을 추출하고 이러한 샘플들을 조직 배열로 조합하기 위해서는 상당한 양의 시간과 노동력이 필요하다 - 을 가지고 있다(1986년 실내실험 제 55권 244-248쪽에 바티포라 에이치가 쓴 "다중종양 (소시지) 조직 블록: 면역조직화학적 항체 실험을 위한 새로운 방법").
미국특허 제 4,820,504호, "다중 샘플 조직블록 및 슬라이드" (바티포라), 는 다수의 서로 다른 항원 반응 조직 샘플들을 상대적으로 작은 단면적과 상대적으로 큰 길이를 갖는 막대들로 형성하고, 상기 막대들을 케이싱상에 서로 대체로 평행하도록 다발로 만들고, 케이싱으로 상기 막대들을 감싸며, 상기 막대들이 상기 블록에 평행한 하나의 조직블럭을 형성하기 위해 이식매체로 상기 감싸여진 막대들을 이식하고, 상기 블록을 상기 각각의 막대들이 단면을 갖도록 단편으로 나누는 단계들로 이루어진 다중 샘플 조직 블록 및 이들의 단편들을 준비하는 방법이 개시되어 있다. 많은 샘플들이 좁은 영역에 위치될 수 있는 반면, 다양한 샘플들의 동일성을 찾는 것은 어렵거나 불가능하다.
미국특허 제 5,002,377호, "면역 절차를 위한 다중 샘플 슬라이드" (바티포라)에는 이러한 동일성 문제가 기술되어 있으며, (ⅰ) 적어도 하나의 샘플을 다수의 얇은 끈들로 자르고; (ⅱ) 상기 다수의 끈들을 샘플 끈 그룹들로 분리하고; (ⅲ) 몰드내의 평행한 홈들내에 상기 그룹의 끈들을 서로 분리 위치시키고; (ⅳ) 제 1 이식매체로 상기 몰드내의 끈들을 심어서 서로 대향하는 대체로 평평한 제 1 표면 및 제 2 표면으로부터 연장되는 샘플 끈을 포함하는 리지(ridge)부를 갖는 제 2 표면을 갖는 베이스부재를 갖는 구조를 만들고; (ⅴ)다음 하부구조의 대체로 평평한 제 1 표면과 접하는 상부구조의 상기 리지부의 말단 표면과 함께 각각이 상기 구조에 대응하는 다수의 요소들을 형성하고; (ⅵ)제 2 이식매체로 상기 다수의 요소들을 이식하여 그 내부에 평행하게 서로 떨어져서 배열되고 심어진 샘플끈들을 갖는 블록을 형성하고, 상기 블록의 일 단편은 상기 이식된 샘플 끈 각각의 횡단면이 서로 떨어져서 배열되도록 상기 끈이 배열되고; (ⅶ)상기 블록은 단편들로 나누어져서 각각이 상기 이식된 샘플 끈의 횡단면이 서로 떨어져서 배열되도록 하며; (ⅷ)슬라이드상에는 이러한 블록 단편들 중 적어도 하나가 장착되는 단계들로 이루어진 서로 떨어져서 배열된 샘플 단편들을 갖는 슬라이드를 생산하는 과정을 개시하고 있다. 이러한 방법은 조직샘플들을 개별적인 샘플들의 동일성을 추적하는 것을 가능하게 하는 격자패턴으로 형성하기는 하지만, 이를 위해 많은 시간을 소비하게 된다. 또한, 상기 방법은 수백명의 기증자들로부터의 수백개의 핵 샘플들을 단일의 배열로 조합하는데는 적합하지 않다.
또한, 최근에는, 기술이 생체 조직배열들이 생체 조직의 핵 배열들(행과 열)로서 간단히 구성되도록 발전하였다. 이 때, 각각의 핵은 개별적인 기증자 조직샘플로부터 펀칭(punching)되어 일반적으로 기증자의 조직에 사용된 것과 같은 이식재료로 만들어진 조립식 블록내의 특정 격자좌표 위치에 이식된다. 상기 미세배열을 구축하는 과정은 두 개의 중공의 바늘과 같은 펀치구멍을 포함한다. 이 펀치구멍 중 하나인 "수용자 펀치"는 보다 작고, 일반적으로 파라핀이나 다른 이식매체인 수용자 블록내에 구멍을 형성하기 위해 사용된다. 펀치구멍 중 다른 하나인 "기증자 펀치"는 보다 크며 관심을 끄는 이식된 생체 조직의 기증자 블록으로부터 핵 샘플을 얻기 위해 사용된다. 상기 펀치들은 기증자 블록으로부터 얻어진 (그리고 상기 기증자 펀치의 내경과 상응하는) 샘플이 상기 수용자 블록내에 만들어진 (그리고 상기 수용자 블록의 외경과 상응하는) 구멍에 정확히 끼워지도록 크기가 정해진다. 따라서, 상기 샘플은 상기 수용자 블록에 편안하게 끼워지며, 정밀 배열이 만들어질 수 있다. 원한다면 다중 샘플 배열을 형성하는 과정동안 하나 이상의 다른 기증자 블록이나 수용자 블록에 의해 상기 기증자 블록이나 수용자 블록이 제거되거나 대체될 수 있다. 수용자 블록과 관련된 펀치 어셈블리나 펀치 어셈블리와 관련된 수용자 블록의 위치를 결정하기 위해 마이크로미터 드라이브나 다른 정밀 선형 위치결정수단이 사용된다.
시간, 인내력 및 기술면에서, 현재 이용가능한 기구들을 사용하여 상기의 조직 배열을 만드는 것이 가능하지만, 분명 이는 개선할 필요가 있다. 상기 수용자 펀치를 제 위치로 1차 이동시키기 위해 슬라이드 및 드라이브 메카니즘을 이용하는 경우, 상기 기증자 펀치는 불편하고, 가격이 비싸며, 느리고 미스어라인먼트(misalignment) 에러를 일으키는 경향이 있다. 상기 마이크로미터 드라이브의 기결정된 세팅을 위해 상기 수용자 펀치가 상기 수용자 블록에 접촉된 위치와 정확히 같은 위치에 상기 기증자 펀치가 접촉되는 것이 바람직하다. 그렇지 않으면, 상기 기증자 블록으로부터 회수된 샘플은 상기 수용자 블록내에 만들어진 상기 블록을 원활히 통과하지 않게 되며, 따라서 샘플이 손상되거나 분실될 수 있다.
이러한 수동방법은 속도, 정밀성 및 증가된 패턴 밀도를 고려하여 기구들에 의해 개선된 방법들로 대치되어왔다. 적어도 하나의 반자동 시스템이 제안되어왔으나 실현되지는 않았다. 이러한 반자동 시스템은 상하(z-축)로 이동하도록 장착된 펀치 플랫폼을 포함한다. 탐침 및 탐침 드라이브가 상기 펀치 플랫폼의 중앙에 위치된다. 상기 탐침의 일 측면에는 말단 끝단에서 관형 수용자 펀치를 이동시키는 왕복램(reciprocating ram)을 갖는 경사진 수용자 펀치 드라이브가 제공된다. 상기 탐침의 타 측면에는 말단 끝단에서 관형 기증자 펀치를 이동시키는 왕복램을 갖는 경사진 기증자 펀치 드라이브가 제공된다.
작동시키기 위해서, 우선 조직 배열블록이 상기 펀치 플랫폼아래에 위치되고, 상기 수용자 펀치는 상기 수용자 펀치가 상기 탐침 아래로 올때까지 연장되고, (상기 연장된 수용자 펀치와 수축된 탐침과 수축된 기증자 펀치를 포함하여) 상기 탐침 플랫폼은 상기 파라핀 조직 배열블록내에서 상기 수용자 핵을 절단하기 위해 내려진다. 상기 펀치 플랫폼이 올려지고, 폐기 용기가 상기 연장된 수용자 펀치 아래에 위치되고, 상기 탐침은 상기 핵으로부터 파라핀을 제거하기 위해 상기 수용자 펀치 내에서 아래로 연장된다. 그리고 나서, 상기 탐침은 수축되고, 상기 수용자 펀치도 수축된다. 다음에, 기증자 블록이 상기 펀치장치 아래에 위치되고, 상기 기증자 펀치는 이전에 상기 수용자 펀치가 놓였던 곳에 놓이게 될 때까지 연장된다. 상기 펀치장치가 내려지고 상기 기증자 펀치는 상기 기증자 블록으로부터 핵 샘플을 절단한다. 그리고 나서, 상기 펀치장치가 올려지고, 상기 수용자 블록은 상기 펀치장치 아래로 놓여진다. 상기 펀치장치는 상기 기증자 펀치가 공동의 수용자 구멍위에 위치될 때까지 내려지고, 상기 탐침은 상기 수용자 구멍에서 상기 핵샘플을 제거하기 위해 상기 기증자 펀치내로 연장된다. 상기 과정은 조직 배열블록을 형성하기 위해 수백번씩 계속된다.
그러나, 이러한 장치에는 많은 단점들이 있다. 첫째, 단지 하나의 탐침만을 사용하고 상기 탐침의 외경이 상기 탐침의 내경내에 편안히 끼워지도록 치수가 결정되기 때문에, 이러한 기구에는 같은 내경( 및 외경)을 갖는 두 개의 펀치를 사용하는 것만이 가능하다. 바늘모양의 기증자 및 수용자 펀치들은 일반적으로 다른 크기를 갖기 때문에, 이러한 기구는 미세배열에는 부적합하다. 둘째, 조직배열을 만들기 위해 구멍을 뚫고 각 핵을 이식하는 단계들이 천번이나 되풀이되어야 한다는 것과 각 과정에서 작업자 에러가 발생할 가능성이 있다는 것을 고려한다면, 단계의 수를 줄여야할 필요성이 있다. 셋째, 단일 탐침이 두 개의 서로 다른 펀치와 관련되어 있으므로, 펀치들이 연장될 때 상기 펀치들은 필연적으로 탐침 아래와 상기 기증자 또는 수용자 블록의 목표위치 위에 정밀하게 위치되어야 한다. 상기 펀치들이 상기 탐침 아래에 위치될 때, 상기 펀치들이 완전히 연장된 위치에 있다는 것은 상기 펀치들이 구조적으로 가장 약한 위치에 있다는 것을 의미하며, 또한, 움직임이나 미스어라인먼트가 상기 연장길이에 의해 증대된다는 것을 고려하면, 부정확한 위치가 확대되게 된다. 펀치의 미스어라인먼트는 상기 탐침을 손상시키거나 상기 기증자 핵 샘플이 상기 수용자 블록내에 정확히 이식되는 것을 방해하는 결과를 낳을 수 있다. 또 다른 단점은 상기 탐침에 관한 상기 펀치의 위치 조정이 불가능하다는 것이다. 또한, 이러한 장치는 세 개의 액츄에이터 수단을 필요로 하는데, 하나는 탐침을 연장 수축시키기 위한 것이며, 다른 하나는 수용자 펀치용이고, 나머지 하나는 기증자 펀치용이다. 가동부품들의 수가 증가하면, 장비고장의 가능성도 커진다. 결국, 펀치의 작동은 인간공학적이거나 직관적으로 인식가능한 논리적인 것이 아니며, 따라서 작업자 에러의 가능성이 커지게 된다.
본 발명은 단순하면서 튼튼하고 정밀한 조직배열 구축기구에 관한 것이다. 본 기구는 수동 또는 자동으로 작동될 수 있다.
도 1은 작업자 시점에서 보여진, 등거리로 부분절단된, 본 발명 기구의 제 1 실시예 (피벗 형태)의 사시도이다.
도 2a 내지 2e는 수용자 블록내에 원통형 구멍을 형성하는 단계들을 보여주는 수용자 펀치에 대한 도면들이다.
도 3은 본 발명 기구의 제 2 실시예 (슬라이드 형태)의 사시도이다.
도 4는 고체 돌기가 공기압으로 대체된 시스템의 부분 측단면의 개략도이다.
따라서, 본 발명의 목적은 신뢰할만하고 저렴한 다수의 펀치들의 연속적인 정밀 위치결정이 이루어질 수 있는 장치를 제공하는데 있다. 본 발명의 다른 목적은 이러한 펀치 위치결정 및 펀치 스트로크 이동이 수동으로 작동되는 기구를 이용하여 수동으로 쉽게 작동될 수 있는 장치를 제공하는데 있다. 본 발명의 또 다른 목적은 반자동이지만 조직배열을 자동적으로 만들 수 있는 기구를 제공하는데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 선행기술의 불편함과 비정밀성을 극복하고 조직 미세배열 구축기구내에 두 개의 바늘모양의 펀치들을 선택적으로 위치시키는 단순하면서도 정밀한 수단을 제공하는데 있다.
본 발명자는 조직배열 구축에 포함된 단계들을 분석하고 선행기술 장치들의 결점들을 분석하였으며, 일련의 표준 기구에 맞으면서도 상기 단점들을 극복하는 기구를 개발하였다.
따라서, 본 발명의 단순하고 튼튼하면서 정밀한 조직배열을 구축하기 위한 기구에 관한 것이다. 이 기구는 수동 또는 자동으로 작동될 수 있다.
상기 기구는 z-축으로 이동가능한 펀치 플랫폼 캐리지와; 상기 펀치 플랫폼 캐리지상에 장착되고, 상기 펀치 플랫폼 캐리치에 관하여 멈춤쇠에 의해 정밀하게 제한되는 적어도 제 1 및 제 2 위치 사이에서 이동가능한 펀치 플랫폼과; 상기 펀치 플랫폼에 장착되며, 각각 펀치와 협동 탐침을 갖는 적어도 제 1 및 제 2 펀치장치들과; 수용자 블록 유지수단과; 서로에 대하여 X-축 및 Y-축으로 상기 수용자 블록과 펀치 플랫폼을 선택적으로 재위치시키는 수단과; 서로에 대하여 Z-축으로 상기 수용자 블록과 펀치 플랫폼 중 적어도 하나의 이동을 안내하는 수단을 가지며,
상기 제 1 펀치장치는 수용자 펀치와 관련 탐침을 가지며, 상기 제 2 펀치장치는 기증자 펀치와 관련 탐침을 가지며, 상기 기증자 펀치는 상기 수용자 펀치의 외경과 상응하는 내경을 갖고,
상기 펀치 플랫폼이 제 1 위치에 있을 때 상기 수용자 펀치는 상기 수용자 블록 홀더 위의 위치에 있고 상기 Z-축으로 배열되어 있고, 상기 펀치 플랫폼이 제 2 위치에 있을 때 상기 기증자 펀치는 상기 수용자 블록 홀더 위의 위치에 있고 상기 Z-축으로 배열된다.
상기 펀치 플랫폼은 상기 펀치 플랫폼 캐리지에 관하여 적어도 제 1 및 제 2 위치 사이에서 이동가능한 여러 방법 중 하나의 방법으로 상기 펀치 플랫폼 캐리지에 장착될 수 있다. 예를 들면, 상기 펀치 플랫폼은 상기 펀치들이 회전축에서 바깥으로 방사상으로(터릿 스타일:turret style) 연장되는 동안 수평(X-)축으로 피벗이동될 수 있다. 또는, 상기 펀치 플랫폼은 상기 펀치들이 회전축에 평행한 상태에서(회전자 스타일:revolver style) 수직(Z-)축을 중심으로 피벗이동하거나 회전할 수 있다. EH한, 상기 펀치 플랫폼의 축은 터릿 선반과 같이 X, Y 또는 Z-축으로부터 중간각 (예를 들면, 45 또는 60도)에 위치될 수 있다. 또한, 상기 펀치들은 수평가이드 (슬라이드 스타일)를 따라 선형으로 이동할 수 있다. 결국, 상기 펀치들의 변위는 곡선 가이드를 따라서 이루어질 수도 있으며, 따라서 상기 터릿스타일과 슬라이드 스타일의 특징들을 결합할 수 있다.
중요한 특징은 정밀하게 제한된 위치로 상기 플랫폼의 위치를 기계적으로 제한하는 기계적 멈춤쇠 또는 스토퍼가 제공된다는 것이다. 이는 시간을 대폭 단축시키고 종래의 정밀 선형 위치결정 수단들을 사용하는 것보다 정밀성을 더욱 향상시킨 것이다. 제 1 위치에서 제 2 위치로 또는 그와 반대로 상기 펀치 플랫폼을 이동시키는 단순한 단계를 통해, 멈춤쇠나 스토퍼에 의해 위치가 정밀하게 제한됨으로써, 펀치가 수동으로 또는 자동수단에 의해 위치내로 빠르게 이동되고, 하나의 펀치에서 다른 펀치로 빠르게 대체하는 것이 가능하다.
상기 기구는 상기 멈춤쇠나 스토퍼에 대하여 상기 펀치 플랫폼의 이동 한계를 조절하는 수단을 갖는다.
물론 이는 회전 또는 슬라이딩 축이 상기 X, Y 또는 Z-축내에 있어야 한다는 것을 의미하는 것은 아니며, 이는 단지 하나의 펀치가 다른 펀치에 대하여 대체될 필요성이 있다는 것을 의미하는 것이며, 작동 위치내의 펀치는 상기 펀칭(Z-)축내에 배치될 필요가 있다는 것을 의미하는 것이다. 베어링 또는 슬라이드 및 상기 펀치 플랫폼의 이동을 제한하고 통로를 한정하는 관련 스토퍼 또는 멈춤쇠들은 원치 않는 흔들림이나 움직임을 막고 두 개의 펀치가 같은 위치에 선택적으로 정확하게 위치되는 것을 보장하는 기능을 한다.
서로에 대하여 X- 및 Y-축으로 상기 수용자 블록과 펀치 플랫폼을 선택적으로 재위치시키는 수단은 슬라이드 및 드라이브 메카니즘 또는 마이크로미터 드라이브일 수 있다.
상기 수용자 블록위에 상기 기증자 블록을 지지하거나 상기 기증자 블록위에 상기 수용자 블록을 지지하기 위해 착탈식 브리지가 사용될 수 있다. 이는 상기 수용자 블록이 레지스트리내에 유지될 수 있도록 해주며 상기 X 및 Y 위치결정 수단을 이용하여 블록들을 재위치시켜야 하는 필요성을 최소화시킨다.
상기 기구는 완전히 수동, 반자동 또는 자동으로 작동될 수 있으며, 상기 제 1 및 제 2 이치 사이에서 상기 부재를 피벗이동시키기 위한 전자동 액츄에이터 수단 또는 수압식 또는 공압식 실린더와 같은 수단을 갖는다.
본 발명을 구성하는 상기 기구의 나머지들은 선행기술에 이미 설명된 것과 유사하다. 예를 들면, 마이크로미터 드라이브 및 그와 같은 것들은 블록들에 대하여 상기 X 및 Y 방향으로 상기 펀칭 메카니즘을 위치시키거나 상기 펀칭 플랫폼에 대하여 상기 블록들을 위치시키기 위해 사용될 수 있다.
이동거리의 일끝단에 또는 타끝단에 상기 피벗부재를 단단히 고정시키기 위해 토글(toggle)구조로 배열된 스프링이 제공될 수 있으며, 때로는 이러한 스프링이 제공되는 것이 바람직하기도 하다. 따라서, 상기 펀치들 중 하나는 상기 스프링에 의해 제 1 위치에 단단히 고정될 수 있으며, 알맞은 힘이 작용하여 상기 피벗수단이 상기 제 2 위치로 피벗이동될 수 있다. 따라서, 예를 들면 펀칭이동을 제어하는 동안 상기 작업자에 의해 우연히 작은 힘이 발생하더라도 상기 측방향 펀치 위치를 변화시키지는 않는다. 선택적으로, 상기 피벗 플랫폼을 상기 제 1 및 제 2 끝단 위치 중 하나를 향하여 바이어스시키기 위해 스프링이나 중력수단이 제공될 수 있다. 이 때, 전기식, 공압식 또는 수압식 액츄에이터가 스프링력보다 더 크게작동하여 상기 피벗 플랫폼을 대체로 위치쪽으로 구동시키게 된다.
따라서 본 발명은 작업자가 쉽게 상기 블록을 이동시키고 재위치시키거나 다른 것과 교체하도록 하면서 상기 수용자 또는 기증자 블록을 매우 단단히 그리고 정밀하게 유지시키는 수단을 제공한다. 베이스 플레이트에 영구적으로 고정되고 측방향 위치 스토퍼 또는 커브(curb)들을 가지며 상기 베이스 플레이트에 붙여지는 하나 이상의 자석이 제공되어 수용자 블록 홀더의 바닥에 부착된 강자성의 플레이트를 끌어당기는 기능을 한다.
본 발명에 따른 상기 기구는 간단하고 정밀하고 쉽게 조절하고 배열할 수 있도록 사용할 수 있다.
본 발명은 조직 배열을 구축하기 위한 간단하고 튼튼하며 정밀한 기구를 제공한다. 이러한 기구의 채용은 시간과 노동력 및 수백 개의 샘플들을 조립식 블록내에 이식된 생체 조직의 핵들의 규칙적인 배열로 조합하는데 있어서의 복잡성을줄여준다.
공동의, 바람직하게는, 바늘형태의 기증자 펀치를 이용하여 한번에 일련의 기증자 조직들로부터 샘플을 취하고 각 샘플을 수용자 펀치를 이용하여 수용자 재료내에 상보적인 형태로 연속적으로 위치시킴으로써 배열을 구축함으로써, 수용자 블록내에 조직배열을 형성하게 된다. 각 펀치는 펀치 튜브와 상기 펀치 튜브내에 안내되는 관련 탐침을 갖는다. 상기 탐침은 기증자 펀치 내경에 가까운 외경을 가지며, 이는 상기 펀치 튜브내로 슬라이딩시키기 위한 치수이다. 파라핀과 같은 수용자 재료내에 구멍을 형성하고 기증자 표본으로부터 조직샘플을 취하고 이 샘플을 상기 수용자 재료의 구멍에 이식하는 단계들은 수백의 조직 샘플들이 상기 수용자 재료의 할당된 위치에 배열되고 조직 배열이 형성될 때까지 반복된다.
상기 기증자 조직 샘플로부터 펀칭된 샘플은 바람직하게는 원통형이며, 약 1-8mm의 길이와 약 0.4에서 4.0mm, 바람직하게는 약 0.3 - 2.0mm의 직경을 갖는다. 상기 수용자 펀치는 기증자 펀치보다 약간 더 작으며, 일반적으로 파라핀이나 다른 이식 매체로 만들어지는 수용자 블록내에 구멍을 형성하기 위해 사용된다. 상기 펀치들은 상기 기증자 블록으로부터 얻어진 샘플이 상기 수용자 블록에 형성된 구멍에 정확히 끼워지도록 하는 크기를 갖는다. 따라서, 상기 샘플은 상기 수용자 블록내에 원활히 끼워지고 정밀 배열이 형성될 수 있다.
상기 기증자 및/또는 수용자 블록은 과정동안 적당한 홀더로 선택적으로 제거되거나 대체될 수 있거나, 하나 또는 둘의 기증자 및 수용자 블록들이 지정된 기증자 및 수용자 홀더 위치에 유지될 수 있다. 이 때, 상기 기증자 및 수용자 홀더중 하나는 수직축에 대하여 상기 홀더를 피벗이동시킴으로써 상기 펀치 작동 위치로부터 이동될 수 있다. 또한, 기증자 또는 수용자 블록은 한 세트의 기증자 블록으로부터 하나 이상의 배열을 만들기 위해 하나 이상의 다른 기증자 또는 수용자 블록과 대체될 수 있다. 또한, 상기 홀더는 둘 이상의 기증자 또는 수용자 블록 또는 수용자를 형성하는 수용자 블록으로부터 제거된 핵용의 수용자 또는 폐용기(waste bin)와 같은 다른 요소들을 지지하도록 디자인될 수 있다.
상기 기증자 블록을 펀칭하기 위한 적합한 지점이 종래의 방법으로 결정될 수 있다. 예를 들면, 기증자 블록 (전체 기증자 블록에 이식된 조직의 추측 견본)의 단편이 슬라이드상에 장착되고 현미경아래에서 검사될 수 있으며, 목표위치가 예를 들면 컴퓨터에 목표위치를 좌표로 나타내어 기록될 수 있다. 그러면, 이용가능한 목표위치가 선택되고, 마이크로미터 드라이브를 수동 조절함으로써 또는 CNC 제어되는 X- 및 Y- 위치결정 수단에 상기 좌표를 입력함으로써 상기 선택된 위치에서 기증자 블록이 펀칭될 수 있다. 또는, 필요하면, 상기 기증자 블록으로부터 만들어진 슬라이드가 원하는 구조를 나타내기 위해 착색되어 상기 기증자 블록위에 겹쳐져서, 상기 기증자 펀치가 목표위치에 배열되도록 할 수 있다. 따라서, 상기 슬라이드가 이동되고, 상기 기증자 펀치는 선택된 위치로 기증자 블록을 펀칭하기 위해 내려진다.
수용자 블록 매트릭스 또는 배열에 대하여 하나의 위치에서 다음 인접 위치로 상기 펀치 어셈블리를 규칙적으로 증가시키면서 재위치시키거나 또는 상기 펀치 어셈블리에 대하여 수용자 블록 및/또는 기증자 블록을 재위치시키기 위해 마이크로미터 드라이브나 다른 정밀 선형 위치결정수단이 사용될 수 있다.
마이크로미터 드라이브의 기결정된 세팅을 위해 상기 수용자 펀치가 상기 수용자 블록에 접촉되는 위치와 정확히 같은 위치에 상기 기증자 펀치가 접촉되는 것이 바람직하다. 또한, 이러한 움직임은 수동으로 구동되는 기구에 의해 수동으로 쉽게 작동하도록 하는 것이 바람직하다. 이는 펀치 플랫폼 캐리지상에 장착되고 상기 펀치 플랫폼 캐리지에 대하여 적어도 제 1 및 제 2 위치 사이에서 이동가능한 펀치 플랫폼상에 적어도 제 1 및 제 2 펀치장치들을 제공함으로써 달성된다. 상기 위치들은 멈춤쇠 또는 스토퍼에 의해 정밀하게 제한된다. 본 발명의 제 1 실시예에서, 상기 펀치는 수평 또는 수직 피벗 암에 장착된 기증자 및 수용자 펀치들이며, 상기 피벗부재가 제 1 위치에 있을 때 상기 수용자 펀치는 상기 블록이 구동되는 방향으로 상기 피벗 암을 이동시킴으로써 펀칭하는 위치에 있게되고, 상기 피벗 부재가 제 2 위치에 있을 때, 상기 기증자 펀치는 블록이 구동되는 방향으로 상기 암을 이동시킴으로써 펀칭하는 위치에 있게 된다. 본 발명의 제 2 실시예에서, 상기 펀치 플랫폼은 수평 슬라이드에 장착된다. 각 경우에서, 상기 펀치들은 상기 펀치 및 블록사이를 상대적으로 이동함으로써(예를 들면, 펀치들이 블록에 대하여 이동하거나 블록들이 펀치에 대하여 이동한다) 보어구멍들을 펀칭하기 위해 상기 기증자 또는 수용자 블록상에 선택적으로 위치될 수 있다.
본 발명에 따라, 적어도 두 개의 펀치들 - 하나는 기증자 펀치, 다른 하나는 수용자 펀치 - 이 채용된다. 그러나, 원한다면 셋 이상의 펀치들이 채용될 수도 있다. 예를 들면, 제 1 펀치가 가장 작은 직경을 가지며, 제 1 펀치용의 기증자펀치로서의 기능을 하는 중간정도의 직경을 갖는 제 2 펀치에 대하여 리셉터클 펀치로서의 기능을 하는 경우에는 세 개의 펀치를 제공하는 것이 바람직하다. 이 때, 제 3 펀치는 가장 큰 직경을 가지며, 상기 제 3 펀치에 대하여 리셉터클 펀치로서의 기능을 하는 중간정도의 직경을 갖는 제 2 펀치에 대하여 기증자 펀치로서의 기능을 한다. 이는 작업자가 특정 기증자 조직형태에 가장 적합한 펀치의 규격을 선택하도록 허용한다.
각 펀치는 상기 펀치내의 재료를 명확히 하기 위해 자신만의 탐침을 갖는다. 각 탐침은 관련된 펀치의 내경에 가까운 외경을 갖는다. 그러나, 펀치의 외경은 펀치내에 미끄럼 안내되도록 하기 위해 펀치의 내경보다는 약간 더 작다. 상기 탐침은 수동으로 구동되거나 기계적(즉, 와인드업), 전기적, 전자기적, 공압 또는 수압 수단에 의해 구동될 수 있다. 상기 펀치들은 바람직하게는 원형 단면을 가지지만, 타원형, 정방형, 사각형 등의 형태 중 어느 하나의 형태일 수 있다. 또한, 외과용 철과 같은 금속, 염화비닐로 코팅된 테플론과 같은 플라스틱 또는 고부재로로 만들어진 탐침을 형성할 수도 있다. 또한, 상기 탐침은 단일의 횡단면으로 만들어지거나, 피스톤 및 피스톤 로드 형태 또는 늑골 형태등으로 만들어질 수 있다. 상기 탐침은 상기 수용자 핵 및/또는 기증자 샘플을 방출하기 위해 펌핑되는 공기, 오일이나 물과 같은 유체로 채워져서 작동하며, 고체 탐침은 아니다.
본 발명의 또 다른 실시예는 수용자 블록 홀더로부터 수용자 블록을 제거하지 않고 샘플 핵을 제거하기 위한 위치에서 기증자 블록홀더내에 기증자 블록이 위치되도록 하는 것을 가능하게 한다. 이는, 예를 들면, 상기 수용자블록 위에 위치되고 상기 베이스 플레이트에 놓이는 브리지 플레이트를 제공함으로써 달성된다. 상기 브리지는 수용자 블록에 접근하고 기증자 블록을 지지하는 위치에 놓을 필요가 있을 때마다 쉽게 제거될 수 있다. 상기 피벗 암을 X 또는 Y 방향으로 이동시킴으로써 상기 두 기증자 및 수용자 블록위로 펀치 작동위치가 이동될 수 있다. 기증자 및 수용자 블록들이 이들 각각의 홀더내의 제 위치에 유지되고 단지 하나의 홀더만이 위치의 안팎으로 피벗이동하기 때문에, 상기 기증자 또는 수용자 위치상의 레지스트리내에 상기 펀치들이 남아있도록 사실상 보장되며, 따라서 빠르고, 쉽고 정확한 위치구동이 보장된다.
이제, 도면을 참조하여 본 발명이 상세히 기술될 것이다. 제 1 및 제 2 실시예에서 동일한 요소들은 동일한 참조부호를 갖는다.
도 1은 본 발명의 제 1 실시예에 따른 기구의 다양한 특징들을 반도식적인 형태로 도시한다. 도시된 실시예에서, 수용자 펀치(1)는 보다 작으며 수용자 블록(4)에 구멍을 형성하기 위해 사용된다. 기증자 펀치(2)는 보다 크며 수용자 펀치(1)의 외경과 상응하는 내경을 갖는다. 기증자 펀치(2)는 기증자 블록(19)으로부터 핵 샘플들을 얻어서 상기 수용자 블록(4)내의 수용자 펀치(1)에 의해 형성된 구멍들에 핵 샘플을 이식하기 위해 사용된다. 리세스(24, 25) 및 클립(41) (도 3 참조)을 갖는 블록들은 피벗 암(26)상에 각 펀치를 유지하기 위해 사용된다. 피벗암(26)은 피벗 베어링(3)에 의해 수직 캐리지 또는 슬라이드(7)에 피벗가능하게 장착된다. 슬라이드(7)는 드라이브(10)에 의해 제어되는 수평 슬라이드(8)상에서 앞뒤 (Y-축)로 움직이는 레일(28)에서 수직방향(Z-축)으로 이동한다. 슬라이드(8)는 드라이브(11)에 의해 제어되는 슬라이드(9)상에서 수평방향(X-축)으로 이동한다. 슬라이드(9)는 베이스 플레이트(6)에 부착된다.
또한, 베이스 플레이트에 대하여 그리고 커브(curb) 또는 스토퍼(21 및 27)에 대하여 강자성 플레이트(22)를 지지하는 자석(23)이 상기 베이스 플레이트(6)에 고정된다. 강자성 플레이트(22)는 수용자 블록(4)을 지지하는 수용자 블록홀더(5)의 부분이다. 다수의 구멍 또는 샘플들이 상기 수용자 블록(4)내의 X-Y 격자 패턴 또는 매트릭스내에 배열되어 보여질 수 있다. 따라서, 플레이트(22)와 블록(4)을 포함하는 상기 홀더(5)는 쉽게 제거될 수 있으며 상기 베이스 플레이트(6)상의 같은 위치에 재삽입될 수 있으며, 제 위치에 있는 동안에는 단단히 지지된다.
상기 블록(4)은 파라핀이나 유사한 물질로 만들어진다. 개별 수용자 구멍들이 기증자 샘플을 절단하여 이식하기 전에 즉시 상기 블록상에서 펀칭되거나, 또는 상기 수용자 구멍의 전체 격자 패턴에 기증자 블록으로부터 샘플을 취하기 전에 상기 수용자 블록내에 구멍을 형성할 수 있다. 그러나, 매끈한 기증자 블록의 무정형 특성으로 인해, 가장 높은 수준의 배열을 보장하기 위해서는 기증자 샘플을 이식하기 전에 즉시 수용자 구멍을 펀칭하는 것이 바람직하다.
도시된 실시예에서, 스페이서 바(13 및 14)가 상기 피벗 암(26)에 영구부착된다. 각 스페이서 바는 조정 스크류(15)를 가지며, 각 스크류는 같은 스토퍼(12)의 대향 측면에 접하고, 스토퍼(12)는 상기 슬라이드(7)에 대하여 고정되어, 상기 피벗 암이 제 1 또는 제 2 위치에 있을 때 피벗 이동을 제한하게 된다. 상기 조정 스크류는 정밀 끝단이 정확히 설정되도록 허용한다. 따라서, 이동거리의 일 끝단에서 기증자 펀치(2)가 상기 수용자 블록(도시된 바와 같이)내의 특정 구멍상의 레지스트리에 위치된다. 이동거리의 타 끝단에서, X- 및 Y-축 드라이버(10 및 11)가 작동하지 않는 한 수용자 펀치(1)는 정확히 같은 위치에 있게 된다.
상기 피벗 암은 두 끝단 위치 중 하나를 향해 바이어스된 스프링일 수 있으며, 따라서, 초과 대향력이 가해지거나 적용됨으로써 상기 암이 선택 위치로 피벗이동되도록 하고, 상기 힘이 없어지거나 중단됨으로써 상기 피벗 암이 출발위치로 역피벗이동된다. 또는, 상기 스프링은 제 1 위치에서 제 2 위치로 또는 제 2 위치에서 제 1 위치로 상기 피벗 암이 수동 피벗됨에 따라 상기 피벗 암이 위치된 끝단 위치내에 피벗 암이 남아있도록 하는 토클 스프링일 수 있다. 도시된 실시예에서, 핀(17)은 암(26)의 뒤쪽에서 돌출되며 핀(18)은 슬라이드(7)의 앞쪽에서 돌출된다. 토글 스프링(16)은 압축 스프링과 두 개의 핀을 연결한다. 이 스프링은 상기 피벗 암이 이동거리의 중간에 있을 때 최대의 저장 에너지를 가지며, 상기 암이 이동거리의 끝단 중 하나에 있을 최소의 저장 에너지를 갖는다. 따라서, 외부 수동압력이 펀치 위치를 변화시키도록 작용하는 경우를 제외하면, 상기 피벗 암은 두 개의 멈춤위치 중 하나에 지지된다. 물론, 상기 피벗 암을 끝단 위치, 예를 들면, 중력, 토션 스프링 등,을 향하여 바이어스시키기 위해 다양한 수단이 사용될 수 있다.
도시된 실시예에서, 기증자 조직 블록(19)은 안착될 수도 있지만 과좌식(straddling) 수용자 블록 홀더(22)로부터 자유롭게 이동될 수 있는 착탈식 브리지(20)상에 놓인다. 이는 상기 기증자 블록이 수평방향으로 피벗이동하는 암에 제공될 수 있다는 것을 뜻이며, 바람직하게는 하나의 암은 두 개의 피벗 조인트를 가져서 상기 기증자 블록의 포인트가 기증자 펀치 아래에 위치될 수 있다.
발명의 정신내에서 장치를 구축하기 위한 많은 방법들이 있지만, 작동 원리는 같다. 피벗팅이 수동으로 달성되고 핵 펀칭이 자동화되는 도 1 및 도 2에 도시된 실시예의 작동이 하기에 보다 상세히 기술될 것이다. 수용자 블록을 펀칭하는 과정은 기증자 블록을 펀칭하는 과정과 같다. 따라서, 수용자 블록을 펀칭하는 과정만이 설명될 것이다.
작업자가 수용자 블록위의 위치에 수용자 펀치를 위치시키고 보어 구멍을 형성하기 위해 수용자 블록내에서 수용자 펀치를 수직방향으로 아래로 이동시키면 표본 이동 싸이클이 시작된다. 펀치의 선단이 블록의 표면과 접촉하면 구멍형성작업이 시작된다. 수작업 과정에서, 이러한 접촉과정은 눈으로 보거나 만짐으로써 검출된다. 반자동 또는 자동 조직 배열 기구에서는, 컴퓨터 또는 기타 제어 시스템이 상기 블록(특히 기증자 블록)의 표면을 검출할 수 있다. 이러한 블록은 최근에 만들어진 블록 및 기록보전 블록들을 포함하여 많은 다양한 소스들로 만들어질 수 있으며, 또한 많은 서로 다른 연구소 또는 임상의학자들에 의해 만들어질 수 있다. 따라서, 이러한 블록들의 높이는 매우 다양할 수 있다. 심지어, 같은 시간에 같은 연구소에서 만들어진 수용자 블록들도 파라핀 재료, 몰드 및 냉각 과정의 변화로 인해 높이가 서로 다를 수 있다.
물론, 탐침의 기능이 고형 램에 의해 수행되지 않고 공기, 오일 또는 물과 같은 유체에 의해 수행되는 경우에 있어서, 예를 들면, 상기 펀치가 비어있으면서상기 표면에 가까이 있을 때 감지하는 배압을 이용함으로써 표면이 상기와는 다르게 감지될 수도 있다. 누출은 문제가 되지 않고 탐침은 튼튼하고 단순하며 일단 핵이나 샘플이 상기 펀치와 무관하다면 "푸싱"작용을 멈출 것이므로, 이러한 작용은 특히 공기를 이용함으로써 잘 수행된다. 하나 또는 둘의 펀치(55)의 상부(54)에 호스(53)에 의해 연결된 밸브(51) 압축된 공기 공급장치(52)와 상기 펀치 근처에 (도 4 참조) 상기 공기 호스(53)와 유체 연결된 압력 센서(56)가 제공될 수 있다.
도 2a에 도시된 바와 같이, 수용자 블록(30)을 접촉시키기 전에, 수용자 펀치(2)가 상기 수용자 블록의 목표 위치에 놓인다. 본 기구의 작동에 있어서, 상기 블록의 상부표면으로부터 고정된 깊이 또는 거리까지 구멍을 뚫는 것이 바람직하고 개별적인 불규칙 블록의 상부표면 내에서 표면은 블록에서 블록까지의 다양한 높이를 갖는 것이 바람직하기 때문에, 본 장치는 상기 펀치를 원하는 위치에서 상기 상부 표면으로부터 측정된 원하는 거리만큼 아래쪽으로 이동시켜야 한다. 따라서, 본 장치는 블록 상부표면을 검출할 수 있어야 한다.
본 기구사용기술은 레이저 다이오드 삼각측량장치 (예를 들면, 다이나비전사의 모델 SPR-02 및 기다 다른 장치들) 또는 작업자에게 보여지는 구조적인 광 패턴들(예를 들면, 코히어런트-일링(Coherent-Ealing) 카다로그 # 31-0458)과 같은 다양한 광학 표면 검출 시스템을 제안하였다. 이들 모두는 비싸며 부피가 크다. 또한, 본 발명에서 문제점으로 제기되었던 파라핀이나 이와 유사한 반투명의 광택 합성물로 표면이 이루어져서 정밀성이 떨어진다. 따라서, 파라핀과 이식된 조직내의서로 다른 높이로부터 광을 반사하고 산란시키기 때문에, 이러한 광학 시스템들을 이용하여 실제 표면을 정확히 표시하는데는 어려움이 있다. 또한, 상기 구조의 광 시스템들은 작업자의 간섭을 필요로 하므로 원하는 자동작동을 이룰 수 없게 한다.
본 발명은 간단한 방법으로 이러한 문제점을 해결하였으며, 상기 블록의 표면을 감지하기 위한 탐침으로서 펀치 튜브(31)내에 이미 제공된 탐침(32)을 사용한다. 상기 탐침은 상기 펀치 튜브에 기증자 또는 수용자 재료가 없을 때 상기 펀치 튜브의 저면으로부터 소정의 거리만큼 돌출하도록 제조되며, 상기 탐침은 상기 펀치의 저면까지 계속해서 연장된다. 따라서, 상기 펀치가 블록까지 내려지면, 상기 탐침은 도 2b에 도시된 바와 같이 블록과 접촉하는 제 1 요소가 될 것이다. 상기 탐침은 상기 싸이클에서 이 단계에서 유동부표가 되며 (예를 들면, 채택되는 경우 스테퍼 모터가 작동하지 않는다), 따라서, 펀치 튜브(31)가 더 이상 내려가지 않게 되면 상기 탐침은 블록(30)을 관통하지 않을 것이다. 상기 탐침의 선단은 블록의 표면에 남아있게 되고, 상기 펀치는 상기 블록에 대하여 그리고 상기 탐침에 대하여 계속해서 아래쪽으로 이동하게 될 것이다. 이는 탐침이 펀치 튜브에 대하여 위쪽으로 이동한다고 말하는 것과 같다. 이러한 관련 이동은 여러 간단하고 정밀한 방법들로 검출될 수 있으며, 이를 통해 신호가 컴퓨터 또는 기타 제어수단 (도시 않됨)으로 보내지게 된다. 따라서, 상기 제어수단은 펀치의 현재위치에 대응하는 신호를 기록할 수 있으며, 따라서 블록의 표면의 위치가 기록된다.
광학, 전자기식 또는 기타 수단이 이러한 이동을 감지하기 위해 사용될 수 있다고 하더라도, 단순한 전기 불연속 회로는 가장 유용하고 튼튼하고 단순할 뿐만아니라 가장 저렴하며 사실상 기구에서 차지하는 영역이 공간을 필요로 하지 않는다는 것이 입증되었다.
예를 들면, 도 2a 내지 2e에 도시된 바와 같이, 상기 탐침(32)의 허브(도 1에는 도시되지 않음)와 상기 펀치 튜브(31)는 일반적으로 황동과 같은 전기 전도물질로 만들어진다. 상기 탐침 및 펀치 튜브는 각각 상부끝단에서 또는 상부끝단 근처에서 방사상 플랜지 또는 칼라(34 및 33)를 갖는다. 플라스틱이나 고무 슬리브와 같은 전기 절연체(35)가 상기 탐침(32) 및 탐침 플랜지(34) 사이에 제공될 수 있다. 상기 펀치 튜브(32)는 펀치 튜브를 지지하는 클램프를 통해 접지되며, 상기 탐침 플랜지(34)는 가요성 와이어에 부착된다. 물론, 상기 탐침 플랜지가 접지될 수도 있으며, 상기 펀치는 전류와 연결된다. 상기 탐침이 상기 펀치 튜브에 대하여 이동거리의 가장 낮은 위치에 있을 때, 상기 펀치와 탐침 플랜지(33, 34)는 도 2a에 도시된 바와 같이 전기적으로 접촉된다. 상기 탐침(34)이 펀치가 아래쪽으로 이동하는 동안 상기 블록 표면과 접촉하자마자, 도 2b에 도시된 바와 같이, 이러한 플랜지대 플랜지 전기접촉이 깨지고 신호가 제어기로 보내진다 (또는 중단된다). 컴퓨터 또는 제어기 (도시 않됨)는 배열상의 이러한 위치에서 상기 표면 위치를 등록하고, 도 2c에 도시된 바와 같이, 펀치 튜브(31)가 블록(30)내로 원하는 거리만큼 관통할 때까지 상기 펀치를 아래쪽으로 소정의 거리까지 계속해서 이동하도록 제어신호를 제공한다. 상기 블록으로부터 물질이 펀치 튜브로 들어가면, 유동 부표인 상기 탐침과 탐침 플랜지는 상기 펀치 튜브에 대하여 계속해서 위쪽으로 움직인다.
상기 펀치 튜브(31)가 상기 블록(30)내로 원하는 거리만큼 관통하면, 상기 제어기는 신호를 보내어 상기 펀치를 들어올린다 (즉, 피벗 베어링(3)과 피벗 암(26)과 상기 피벗 암(26)에 장착된 펀치들(1, 2)을 포함하여 상기 수직 캐리지 또는 슬라이드(7)를 들어올린다). 상기 펀치내의 재료는 상기 블록(30)과 떨어져서 부숴져서 상기 튜브내에 남게 될것이므로, 상기 수용자 블록은 상기 펀치 튜브를 뽑아낸 후 원통형 구멍(36)을 보여주게 될 것이다. 원한다면, 상기 펀치가 들어올려지기 전에 상기 핵 재료가 상기 블록으로부터 떨어져서 부숴지는 것을 촉진시키기 위해, 토글 바(39)가 제공되어 전후로 이동됨으로써 상기 핵 재료가 완전히 자유롭게 부숴지도록 보장할 수 있다.
다음, 폐트레이(waste tray)가 상기 올려진 수용자 펀치아래에 놓이거나 상기 수용자 펀치 선단이 폐트레이 위에 위치되는 시점에 상기 수용자 펀치가 비활성 위치에서 밖으로 피벗회전되고, 상기 제어기는 신호를 보내어 상기 탐침이 상기 수용자 펀치 튜브의 끝단으로부터 돌출한 탐침 선단과 함께 시작 위치로 되돌아오게 한다. 상기 탐침이 시작 위치로 되돌아오면, 상기 탐침은 상기 수용자 펀치 튜브의 안으로부터 재료를 방출하게 된다. 상기 탐침과 펀치 튜브 플랜지(34, 33)가 접촉함으로써 신호가 상기 제어기로 보내져서 상기 탐침이 성공적으로 시작 위치로 되돌아오고 사용을 위해 준비되어진다. 상기 탐침이 시작 위치로 되돌아오는 것이 실패하면, 실패 신호 및/또는 경보를 발생시켜 상기 배열구축 과정을 자동적으로 방해하게 한다. 탐침 플랜지(34)을 수동으로 아래쪽으로 쉽게 밀수 있기 때문에, 원한다면 이러한 부분의 구동이 수동으로 행해질 수 있을 것이다.
상기한 바와 같이, 수용자 펀치(2)외에, 기증자 펀치(1)가 상기 피벗 암(26)에 제공된다. 일 끝단 위치에서 타 끝단 위치로 수평축에 대하여 피벗 암이 수동 또는 자동으로 피벗팅함으로써 펀치들의 정밀 배열에 변화를 일으키고, 이러한 경우, 상기 수용자 펀치가 기증자 펀치와 교체된다. 각 스토퍼(12)와 토글 스프링(16)은 펀치가 수직 슬라이드 축에 평행한 위치에서 수동으로 움직이도록 하거나 그곳에 유지되도록 한다.
기증자 펀치 튜브의 내경이 상기 수용자 펀치 튜브의 외경과 상응하는 치수를 갖는다는 것을 제외하면, 상기 기증자 펀치(1)는 상기 수용자 펀치의 구성과 유사하다.
다음, 기증자 블록(19)은 상기 기증자 펀치(1) 아래에 놓이게 된다. 이는 상기 수용자 블록(4)을 상기 홀더(5)로부터 제거하고 기증자 블록(19)과 교체함으로써 이루어질 수 있다. 또는, 기증자 블록이 이중 피벗 수평 스윙암에 제공되어 블록내의 지점이 상기 기증자 펀치아래로 쉽게 위치될 수 있도록 할 수 있다. 장치가 쉽게 작동하고 제조되도록 하기 위해, 상기 기증자 블록은 수용자 블록위에 끼워지도록 디자인된 브리지(20)에 제공될 수 있다. 상기 기증자 블록이 꼭 정밀하게 위치결정되어야 할 필요는 없지만, 브리지 서포트를 상기 홀더(5)의 커브 또는 스토퍼(21 및 27)와 함께 간단히 배열시킴으로써 간단한 방법으로 정밀 위치결정이 가능하게 된다. 상기 착탈식 브리지는 그 상부에 놓인 기증자 블록과 함께 제 위치에 놓이게 된다. 제 위치에 정밀하게 놓인 기증과 블록에 의해, 신호가 기증자 펀치(1)를 포함하는 제어기로 보내지고 그 다음 제어기는 신호를 하부 슬라이드(7)로 보낸다.
상기 기증자 펀치는 수용자 펀치가 수용자 블록으로부터 재료의 핵을 제거했던 것과 같은 방법으로 상기 기증자 블록으로부터 핵 조직 샘플을 제거하기 위해 채용된다. 상기 기증자 블록에 대하여 상기 펀치가 수직 이동함으로써(즉, 역이동에 의해 상기 펀치가 내려지거나 상기 기증자 블록이 올려짐으로써) 상기 수용자 펀치를 위해 상기에 설명했던 것과 같은 과정으로 제어하여 기증자 블록의 관심있는 영역으로부터 샘플 핵을 얻을 수 있다.
다음, 상기 브리지와 기증자 블록이 제거되고, 상기 기증자 펀치는 수용자 블록의 구멍 바로 위까지 아래쪽으로 수직이동된다. 수용자 블록 표면의 위치가 측정되고 수용자 블록에 핵 구멍을 형성하는 단계 중 일부분으로서 기록된다. 이 때, 핵 샘플을 상기 기증자 펀치 튜브로부터 상기 수용자 블록의 원통형 구멍내로 방출하기 위해 상기 탐침이 사용된다. 상기 수용자 블록이 제거되거나 교체되지 않았기 때문에, 상기 수용자 블록의 정밀 위치결정이 보증된다.
이러한 방법으로, 상기 조직 배열을 형성하는 과정의 한 싸이클이 완료된다. 펀치가 상기 수용자 블록에 대하여 재위치되면 다음 싸이클이 시작된다. 수동 마이크로미터 드라이브는 피벗 암이 미세하게 재위치되도록 허용하여, 자석에 의하여 베이스위에 제거가능하게 지지된 수용자 블록에 대하여 X- 및 Y-축으로 펀칭한다. 일단 측방향 위치가 드라이브(10 및 11)와 함께 다음 위치로 증분 변화하면, 상기 사이클이 반복된다.
기증자 블록의 교체 또는 수용자 블록의 교체가 연속적으로 이루어짐으로써,원하는 조합상태로 조직배열이 이루어진다. 다수의 기증자 또는 수용자 블록들을 위치시킴으로써 연장 트레이가 제공될 수 있다.
기구들의 위치결정 및 작동을 제어하기 위한 컴퓨터 프로그램이나 제어기들은 이미 공지된 것들이므로 본 발명에서는 상세히 설명하지는 않는다. 이를 위해, 발명의 명칭이 "XYZ 포지셔너"인 미국특허 제 4,979,093 호 (라이너 외)와, 발명의 명칭이 "6축 조작기"인 미국특허 제 3,665,148 호 (야센착 외)와, 발명의 명칭이 "검증된 면역학적 분석 및 전기영동 프로토콜을 반자동화시킨 임상 연구소 작업흐름 시스템"인 미국특허 제 5,355,304 호 (드모란빌 외)와, 발명의 명칭이 "다수의 작동암에 의해 작동하고 컴퓨터 시스템에 의해 제어되는 치수측정 시스템"인 미국특허 제 4,484,293 호 (미누치아니 외), 및 발명의 명칭이 "자동화된 조직배열 방법 및 장치"인 미국특허 제 5,567,715 호 (번스타인)를 참조할 수 있다.
일단 원하는 수의 조직 샘플이 기증자 블록에서 수용자 블록으로 이식되면, 종래의 수단들을 이용하여 (즉, 일본 토쿄의 올림푸스사의 모델 컷 4055(상표)와 같은 마이크로톰 등, 예를들어, 미국특허 제 664,118호, 2,292,973호, 2,680,992호, 3,420,130호, 3,440,913호, 3,496,819호, 3,799,029호 및 3,975,977호를 참조)상기 조직배열 블록을, 예를 들면, 5마이크로미터 두께의, 수백 개의 연속된 얇은 단편들로 자름으로써 상기 "조직칩"이 형성될 수 있다. 이 때, 상기 다수의 단편들은 거의 동일한 형태로 형성되고, 각각의 기증자 핵은 일반적인 유리 현미경 슬라이드상에 아주 작은 점으로서 표시된다. 기증자 표본에서 수행될 수 있는 분석들은 표본의 면역분석, 핵산혼성화 및 임상병리 성상확인을 포함한다.
다음, 도 3에 도시된 바와 같이, 도 1의 펀치들을 재위치시키기 위해 사용된 피벗 암 메카니즘이 수평 슬라이드 메카니즘과 대체된 본 발명의 대체 실시예가 설명될 것이다. 슬라이딩 펀치 플랫폼(37)은 수직 슬라이드(7)에 고정된 슬라이드(38)에서 대체로 수평으로 미끄러진다. 비록 이것이 X-축 움직임으로 도시되었지만, Y-축이나 기타 다른 수평방향으로 배치될 수도 있다. 상기 슬라이드(7)는 도 1의 실시예와 같이 수직 펀칭 이동을 제공한다. X 및 Y 슬라이드(8 및 9)와 그들 각각의 드라이브(10 및 11)는 도 1과 같이 작용하며, 슬라이드(9)는 플랫폼이나 베이스(6)에 부착된다. 또한, 도 1에 도시된 바와 같이, 수용 블록(4) 및 관련 부품들(5, 22, 21 및 27)이 도시된다.
스토퍼 서포트(13 및 14)의 제어 스토퍼(15)가 상기 슬라이드(7)의 일부 또는 부착된 부분과 접촉할 때까지 상기 슬라이딩 펀치 플랫폼(37)은 일 측면으로 슬라이딩된다. 도 1에 도시된 바와 같이, 바이어스 또는 토글 스프링이 사용될 수 있으며, 이 스프링의 이동은 수동 또는 자동으로 이루어질 수 있다. 도 1에 도시된 것과 유사한 또는 같은 펀치 어셈블리가 사용되어 플레이트(37)의 서로 다른 측방향 위치에 부착된다. 둘 이상의 펀치 어셈블리가 이 플레이트에 부착될 수도 있다. 예를 들면, 이러한 펀치 어셈블리는 작업자 또는 제어기에 의해 선택된 서로 다른 크기와 형태를 갖는 펀치세트들을 지지한다.
상기 두 개의 펀치용의 스프링 클립들(41)이 도시되어 있다. 상기 클립은 스크류(42)로 지지되며, V-블록(24 및 25)내에서 상기 펀치(1 및 2)를 교대로 지지한다. 상기 펀치(1)의 클립은 분해도로 도시되며 상기 펀치(2)의 클립은 제 위치에서 보여진다. 각 펀치는 펀치가 축을 중심으로 회전하는 동안 상기 V-블록내에서 리지(ridge), 탭 또는 핀 (도시않됨)과 맞물리는 외주 그루브(45)를 갖는다. (상기 펀치의 외주 리지 및 상기 V-블록의 그루브와 같이 이러한 수직 위치를 실행하거나 상기 펀치 허브 등의 상부 및 하부 표면을 이용하는 많은 다른 방법들이 있다.) 작업자가 상기 펀치들을 각 펀치들의 축을 중심으로 회전시켜서 상기 기증자 및 수용자 핵을 각 블록에서 제거하기 위해 기증자 및 수용자 핵이 빠져나오도록 하기 위해 상기 펀치 허브에 부착된 핸들(39)이 사용될 수 있다.
스크류가 슬라이드(28)의 끝단에 닿으면 슬라이드(7)에 부착된 암(40)의 깊이 스톱 스크류(46)가 상기 슬라이드(7)의 수직 이동을 멈추게 하기 위해 제어된다. 이러한 깊이 제어는 구멍들이 보통 모두 같은 깊이를 갖기 때문에 수용자 블록을 수동 펀칭하는데 특히 유용하다.
도 1에 도시된, 상기 브리지가 상기 기증자 블록을 설비하기 위해 사용되는 대체 실시예와 같이, 피벗(30)과 함께 상기 플랫폼(6)에 부착된 피벗 암(29)이 상기 기증자 블록을 지지하기 위해 사용될 수 있다. 상기 피벗 암은 상기 수용자 블록 및 홀더위의 위치내로 또는 그 위치밖으로 움직일 수 있다. 물론, 상기한 바와 같이, 상기 블록 홀더나 피벗 암은 정지 블록 홀더 또는 피벗 암에 대하여 Z-축으로 이동하는 상기 펀치와 유사하게 펀치에 대하여 Z-축으로 이동될 수 있다. 대응 슬라이드를 위치시키기 위해 유사한 플랫폼이 사용되거나, 기증자 블록을 눈에 보이게 하고 목표위치를 선택하기 위해 상기 기증자 블록위의 브리지에 슬라이드를 위치시킬 수 있다.
따라서, 상기 설명한 바와 같이, 크기, 재료, 형태, 모양, 기능, 작동법, 조립 및 사용법에 있어서 다양성을 갖도록 하기 위해, 본 발명의 부품들이 최적의 치수관계를 갖는다는 것은 당업자라면 쉽게 알 수 있으며, 이 모든 관계들은 도면과 본 명세서에 의해 성취된다.
따라서, 상기는 본 발명의 원리에 대한 예로서 설명된 것이며, 본 기술분야에서 많은 수정 및 변경이 가능하므로 본 발명에 도시되고 설명된 구성 및 작동에 의해 본 발명이 제한되지는 않는다. 따라서, 본 발명의 범위에서 벗어나지 않는 한 모든 가능한 수정 및 그와 같은 것들이 행해질 수 있다.

Claims (18)

  1. 수용자 블록내에 조직배열을 구축하기 위한 기구에 있어서, 상기 기구는:
    Z-축으로 이동가능한 펀치 플랫폼 캐리지와;
    상기 펀치 플랫폼 캐리지에 장착되고, 상기 펀치 플랫폼 캐리지에 대하여 멈춤쇠나 스토퍼에 의하여 정밀하게 제한되는 적어도 제 1 및 제 2 위치 사이에서 이동가능한 펀치 플랫폼과;
    상기 펀치 플랫폼에 장착되며, 각각은 펀치와 협동 탐침을 갖는 적어도 제 1 및 제 2 펀치장치와;
    상기 수용자 블록을 지지하는 수단과;
    서로에 대하여 상기 수용자 블록과 펀치 플랫폼을 X- 및 Y-축으로 선택적으로 재위치시키는 수단; 및,
    서로에 대하여 상기 수용자 블록과 펀치 플랫폼 캐리지 중 적어도 하나가 Z-축으로 이동하는 것을 안내하는 수단을 구비하며,
    상기 제 1 펀치장치는 수용자 펀치와 관련 탐침을 가지며, 상기 제 2 펀치장치는 기증자 펀치와 관련 탐침을 가지며, 상기 기증자 펀치는 사기 수용자 펀치보다 더 큰 내경을 갖고,
    상기 펀치 플랫폼이 상기 제 1 위치에 있을 때 상기 수용자 펀치는 상기 수용자 블록 홀더위의 위치에서 Z-축 배열내에 있으며, 상기 펀치 플랫폼이 상기 제 2 위치에 있을 때, 상기 기증자 펀치는 상기 수용자 블록 홀더위의 위치에서 Z-축배열내에 있는 것을 특징으로 하는 조직배열 구축 기구.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 펀치가 회전축에서 바깥쪽으로 방사상 연장되는 동안 상기 펀치 플랫폼은 상기 펀치 플랫폼 캐리지에 대하여 적어도 제 1 및 제 2 위치 사이에서 수평 (X-)축을 중심으로 피벗이동되는 것을 특징으로 하는 조직배열 구축 기구.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 펀치가 회전축에 평행하게 배향되는 동안 상기 펀치 플랫폼은 상기 펀치 플랫폼 캐리지에 대하여 적어도 제 1 및 제 2 위치 사이에서 수직 (Z-)축을 중심으로 피벗이동되는 것을 특징으로 하는 조직배열 구축 기구.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 펀치 플랫폼은 상기 펀치 플랫폼 캐리지에 대하여 적어도 제 1 및 제 2 위치 사이에서 수평 가이드를 따라 선형이동되는 것을 특징으로 하는 조직배열 구축 기구.
  5. 제 1 항에 있어서, 상기 멈춤쇠나 스토퍼는 기계적 멈춤쇠나 스토퍼인 것을 특징으로 하는 조직배열 구축 기구.
  6. 제 1 항에 있어서, 상기 멈춤쇠나 스토퍼 중 적어도 하나에 대하여 상기 펀치 플랫폼의 이동거리의 한계를 조정하는 수단을 더 포함하는 것을 특징으로 하는조직배열 구축 기구.
  7. 제 1 항에 있어서, 상기 수용자 블록위에 기증자 블록을 지지하거나 상기 기증자 블록위에 수용자 블록을 지지하기 위한 착탈식 브리지를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 조직배열 구축 기구.
  8. 제 1 항에 있어서, 상기 탐침 및 펀치는 근위 끝단과 원위 끝단을 가지며, 상기 원위 끝단은 완전히 인장된 위치에 있을 때 상기 탐침의 원위 끝단이 상기 펀치의 원위 끝단보다 더 인장될 때 상기 블록을 접촉시키는 것을 특징으로 하는 조직배열 구축 기구.
  9. 제 8 항에 있어서, 불연속 회로를 더 포함하며, 상기 탐침이 완전히 인장된 위치에 있을 때의 상기 회로의 전기적인 불연속은 상기 탐침이 완전히 인장된 위치에 있지 않을 때와는 다른 것을 특징으로 하는 조직배열 구축 기구.
  10. 제 1 항에 있어서, 상기 제 1 및 제 2 위치 사이에서 상기 펀치 플랫폼을 이동시키기 위한 전자기적, 유압식 또는 공압식 액츄에이터를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 조직배열 구축 기구.
  11. 제 1 항에 있어서, 하나 이상의 상기 멈춤쇠 또는 스토퍼에 대하여 상기 펀치 플랫폼을 단단히 지지하기 위해 배열된 스프링 수단을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 조직배열 구축 기구.
  12. 제 1 항에 있어서, 적어도 세 개의 펀치가 상기 펀치 플랫폼에 장착되는 것을 특징으로 하는 조직배열 구축 기구.
  13. 제 2 항에 있어서, 적어도 세 개의 펀치가 상기 펀치 플랫폼에 장착되는 것을 특징으로 하는 조직배열 구축 기구.
  14. 제 3 항에 있어서, 적어도 세 개의 펀치가 상기 펀치 플랫폼에 장착되는 것을 특징으로 하는 조직배열 구축 기구.
  15. 제 4 항에 있어서, 적어도 세 개의 펀치가 상기 펀치 플랫폼에 장착되는 것을 특징으로 하는 조직배열 구축 기구.
  16. 제 1 항에 있어서, 다수의 수용자 블록들을 지지하는 수단을 포함하는 적어도 세 개의 펀치가 상기 펀치 플랫폼에 장착되는 것을 특징으로 하는 조직배열 구축 기구.
  17. 조직배열을 구축하기 위한 기구에 있어서, 상기 기구는:
    재료의 제 1 블록을 위치시키는 수단과;
    적어도 제 1 및 제 2 위치 사이에서 피벗가능한 피벗 암과;
    상기 재료의 블록을 위치시키는 수단에 대하여 상기 피벗 부재를 X- 및 Y-축으로 선택적으로 위치시키기 위한 지지 수단과;
    상기 피벗부재에 장착되고, 수용자 펀치 튜브와 상기 수용자 펀치 튜브내에 안내되고 상기 수용자 펀치 튜브의 내경에 가까운 외경을 갖는 수용자 탐침을 갖는 수용자 펀치; 및,
    상기 피벗부재에 장착되고, 기증자 펀치 튜브와 상기 기증자 펀치 튜브내에 안내되고 상기 기증자 펀치 튜브의 내경에 가까운 외경을 갖는 기증자 탐침을 갖는 기증자 펀치를 구비하며,
    상기 피벗부재가 상기 제 1 위치에 있을 때 상기 수용자 펀치는 작동위치에 있고, 상기 피벗부재가 상기 제 2 위치에 있을 때 상기 기증자 펀치가 작동위치에 있는 것을 특징으로 하는 조직배열 구축 기구.
  18. 수용자 블록내에 조직배열을 구축하기 위한 기구에 있어서, 상기 기구는:
    Z-축으로 이동가능한 펀치 플랫폼 캐리지와;
    상기 펀치 플랫폼 캐리지에 장착되고, 상기 펀치 플랫폼 캐리지에 대하여 멈춤쇠나 스토퍼에 의하여 정밀하게 제한되는 적어도 제 1 및 제 2 위치 사이에서 이동가능한 펀치 플랫폼과;
    가요성 호스와;
    상기 펀치 플랫폼에 장착되며, 각 펀치는 상기 가요성 호스와 연결되는 공동의 중앙 채널을 갖는 적어도 제 1 및 제 2 펀치와;
    밸브를 통해 상기 가요성 호스에 연결되는 압력이 적용된 유체와;
    상기 가요성 호스에 연결되는 압력 감지수단과;
    상기 수용자 블록을 지지하는 수단과;
    서로에 대하여 상기 수용자 블록과 펀치 플랫폼을 X- 및 Y-축으로 선택적으로 재위치시키는 수단; 및,
    서로에 대하여 상기 수용자 블록과 펀치 플랫폼 캐리지 중 적어도 하나가 Z-축으로 이동하는 것을 안내하는 수단을 구비하며,
    상기 기증자 펀치는 상기 수용자 펀치보다 더 큰 내경을 가지며,
    상기 펀치 플랫폼이 상기 제 1 위치에 있을 때 상기 수용자 펀치는 상기 수용자 블록 홀더위의 위치에서 Z-축 배열내에 있으며, 상기 펀치 플랫폼이 상기 제 2 위치에 있을 때, 상기 기증자 펀치는 상기 수용자 블록 홀더위의 위치에서 Z-축 배열내에 있는 것을 특징으로 하는 조직배열 구축 기구.
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