KR20020008730A

KR20020008730A - 남성호르몬 경피흡수 조성물 및 이를 함유한 경피흡수패취제

Info

Publication number: KR20020008730A
Application number: KR1020000042901A
Authority: KR
Inventors: 박동우; 김수균; 이치호; 김대덕
Original assignee: 우재영; 일양약품주식회사
Priority date: 2000-07-25
Filing date: 2000-07-25
Publication date: 2002-01-31
Also published as: KR100403051B1

Abstract

본 발명은 테스토스테론(testosterone) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유한 남성호르몬 조성물 및 이 조성물을 함유한 약물저장층, 이 저장층상에 첩부된 비투과성 지지체 및 이 저장층 밑에 부착된 박리층으로 구성된 남성호르몬 경피흡수제제에 관한 것으로 테스토스테론의 피부투과 속도가 현격히 증가하여 기존의 단일 기질형 경피흡수투여용 제형과 달리 음낭 밑 피부뿐만이 아니고 배, 등, 복부 등의 일반적인 피부에 부착하여도 충분한 약효를 나타낼 수 있다.

Description

남성호르몬 경피흡수 조성물 및 이를 함유한 경피흡수 패취제{Composition of matrix type patch for transdermal testosterone delivery and process for preparing the same}

본 발명은 유효성분으로서 테스토스테론(testosterone) 또는 그의 염을 함유한 경피흡수제형 및 이의 제법에 관한 것으로, 좀더 상세하게는 장기간 경과하여도 테스토스테론의 결정이 생성되지 않고 경피흡수량을 증대시킴으로서 사용이 편리하고 피부자극이 적은 단순기질형 경피흡수제제 및 이의 제조방법에 관한 것이다.

현재까지 다양한 경피투여 제형들이 제안되었는데 이들은 크게 세가지 부류로 구분된다.

즉, i) 약물을 고분자막 내에 봉입시킨 저장형(reservoir type), ii) 약물을 고분자 기질(matrix)에 혼합 분산시킨 단순기질형(monolithic type), iii) 약물을 함유하는 약물 저장층(reservoir layer), 피부에 부착하는 점착층(adhesive layer), 보호층(backing layer) 및 피부와 약물 저장층 사이에 위치하면서 약물의 방출속도를 조절하는 방출조절막(membrane)등의 다층구조로 구성되는 적층형(laminated type)이 있다.

그러나 최근에는 용매사용량이 적어 피부자극이 적고 제조설비 및 제조과정이 간단하여 비용이 적게 소요되는 단순기질형이 개발되어 시판품의 대부분을 차지하고 있으나 테스토스테론의 경우는 경피흡수가 극히 나빠서 저장형 또는 단순기질형으로서 적용부위가 음낭에만 제한되어 있는 제품이 개발되어 있을 따름이다.

약물의 경피투여가 다른 투여 방법보다 좋은 점은 간 및 위장관에서 약물이 분해되거나 대사되어 약물이 불활성화되는 간초회 통과효과(first-pass effect)를 피할 수 있다는 것이다. 그 결과 약물의 생체내이용률(bioavailability)이 높아져 원하지 않는 대사물에 의한 부작용을 피할 수 있으며, 낮은 투여용량과 적은 투여빈도로써 원하는 약물치료농도를 얻을 수 있다. 또한 위장관이나 대사와 관련하여 환자내에서의 편차 및 환자간의 편차를 최소화할 수 있으며, 체내 약물농도를 일정하게 유지함으로써 약물의 효과를 높일수 있다는 장점이 있다.

한편, 20 내지 50세 남성의 약1%에서 발생하는 테스토스테론 부족 증상 즉, 성기능 부전증은 주된 발병원인이 노화이고 당뇨병,암,신부전,AIDS와 같은 질병과도 관련이 있다. 이러한 테스토스테론 부족증상의 치료에 사용되는 테스토스테론제제는 정제,주사제,펠렛 등으로 시판되고 있으며, 미합중국 특허 제5,116,606 호에서는 테스토스테론의 국소용액(topical solution) 제제에 대하여 개시하고 있다. 또한 테스토스테론의 경구투여제제의 경우에는 흡수된 테스토스테론이 위장관 및 간에서 광범위하게 대사되고, 반감기가 짧아 1일 2번 내지 3번 복용해야하는 번거로움이 있으며, 근육 주사제나 펠렛은 투여시 통증이 수반되는 불편함 때문에 개선이 요구되고 있다. 이러한 문제점들을 해결하기 위하여 경피흡수를 통한 테스토스테론의 투여가 연구되어 왔다.

테스토스테론의 경피흡수제제에 대한 대표적인 예는 미합중국 특허 제 4,704,282호 및 제 5,152,997 호 등에 개시되어 있다. 미합중국 특허 제 4,704,282 호에서는 지지체 역할을 하는 보강층(reinforcing means), 아포화(subsaturation)되는 농도의 테스토스테론을 함유하는 폴리머 매트릭스층, 제형을 외부환경으로부터 보호하면서 사용시 떼어내게 되어있는 탈착층으로 구성된 패취를 개시하고 있다. 보강층은 테스토스테론의 2차 저장층(secondary reservoir) 역할을 하며 방출속도를 일정하게 조절하는 효과가 있다. 그러나 이 패취는 남성의 음낭에 적용해야 한다는 불편함이 있으며, 음낭에 많이 편재되어 있는 5α-환원효소에 의한 대사물인 DHT(dehydrotestosterone)가 많이 생성되는 부작용이 있다. 또한 테스토스테론의 정상 유효량이 1일 5 내지 10mg 정도인데 반해 상기 패취로부터는 1일 3.7mg 정도 밖에 흡수되지 않는다는 문제점도 있다. 미합중국 특허 제 5,152,997 호에서는 약물과 흡수 촉진제 및 겔화제로 구성된 저장층(reservoir)과 이 저장층을 유지하는 수단으로 구성된 저장형패취를 개시한다. 흡수촉진제로서 글리세롤 모노올레이트, 메틸라우레이트를 사용하였다. 이 패취는 음낭을 제외한 전신의 피부에 부착하도록 되어 있고 피부 흡수율도 상당히 높은 반면, 저장형으로 제조되어서 단순기질형에 비해 제조과정이 번거롭고 그에 따라 제조원가가 상승한다는 문제점과 피부 자극의 가능성이 있다는 단점이 있다.

통상적으로 약물의 피부투과를 증진시키기 위하여 흡수촉진제를 사용하는데 그 예로서 미합중국 특허 제 4,906,463 호에서는 C₂-C₄의 알칸디올의 지방산 에스테르 및 지방산 알콜 에테르를 이용하였고, 유럽 특허출원 제 430,491 호에서는 올레인산과 프로필렌글리콜을, 유럽 특허출원 제 328,806 호에서는 폴리에틸렌에스테르나 폴리소르베이트 80을, 미합중국 특허 제 4,973,468 호에서는 프로필렌글리콜모노라우레이트와 디에틸렌글리콜모노에틸에테르를 병용하여 사용하였으며, 미합중국 특허 제4,942,158 호에서는 이소프로필, 이소부틸알코올을 사용하였고, 미합중국 특허 제4,438,139 호에서는 폴리비닐피롤리돈과 폴리비닐알콜,글리세롤을 병용하여 사용하였다. 또한 미합중국 특허 제 5,122,383 호에서는 흡수촉진제로 소르비탄에스테르를 사용한 바 있다.

그러나, 전술한 공지의 방법들에서 사용된 흡수촉진제는 피부흡수를 높이는데 있어서 한계가 있고, 테스토스테론과 같은 스테로이드계 약물의 단순기질형 경피투여제형에 있어서, 시간이 경과함에 따른 결정물의 생성을 방지하기가 쉽지 않다는 문제점이 있다.

본 발명자들은 약물의 체내흡수를 보조하면서 약물점착층내의 약물의 용해도를 높이는 부형제를 선택함으로써 원하는 피부흡수율을 달성하고, 약물점착층 내의결정 생성을 방지하는 제형의 제조방법을 발견함으로써 본 발명을 완성하게 되었다. 결정 생성 방지에 관련된 특허로는 유럽특허 제 0304227A2 호가 있는데, 이는 비수성 매트릭스에서의 용액 분산시 결정수화물을 방지하는데 국한되어 있어 본발명과는 차이가 있다. 본 발명은 유효성분으로서 테스토스테론 또는 그의 염을 함유한 경피흡수제제 조성물 및 이를 함유한 약물저장층, 이 저장층상에 첩부된 비투과성 지지체 및 이 저장층 밑에 부착된 박리층으로 구성된 남성호르몬 경피흡수제제에 관한 것이다.

본 발명의 목적은 장기간 동안 결정생성이 없고, 경피흡수율이 증진된 테스토스테론을 함유하고 있는 단순기질형의 겅피흡수제형 및 이의 제법을 제공하는 것이다.

이에 본 발명자들은 상기한 문제점을 해결하고자 이제까지 남성호르몬이 부족한 남성에게 테스토스테론 또는 그의 염을 사용함으로써 초회통과효과를 피할 수 있고 체내 부작용을 방지하면서 지속적으로 일정하게 경피투여할 수 있다는 사실을 알아내어 본 발명을 완성하기에 이르렀다.

또한 본 발명자들은 테스토스테론 또는 그의 염을 피부로 흡수시키기 위해서 약물을 고농도로 기제에 함유시킬 수 있는 용해보조제와 흡수량을 증대시킬 수 있는 흡수촉진제를 발견하여 본 발명을 완성하였다.

따라서, 본 발명의 목적은 테스토스테론 또는 그의 염을 남성홀몬 경피투여제제에 사용함으로써 음낭 밑이 아닌 일반 피부에 부착하여 이 유효성분의 위장장해가 없고 체내 부작용을 방지할 뿐만아니라 테스토스테론의 보충요법으로 중요하고 장기적인 투여에 따른 부작용을 최소화 할 수 있는 경피투여가 효과적이다.

본 발명의 다른 목적은 테스토스테론 또는 그의 염을 유효성분으로 함유한 경피흡수제제 조성물을 포함한 약물저장층, 이 저장층상에 첩부된 비투과성 지지체 및 이 저장층 밑에 부착된 박리층으로 구성된 경피흡수제제를 제공하는 것이다.

본 발명에서 제조된 단순기질형 경피흡수제형의 구조를 도식화한 단면도로서 도1a 및 도 1b는 본 발명에 따른 남성호르몬 경피흡수제제를 도시한 단면도.

<도면의 주요부분에 대한 부호의 설명>

1 지지체 2 박리층

3 약물저장 단층 또는 다층

도 1은 본 발명에서 제조된 단순기질형 경피흡수제형의 구조를 도식화한 단면도이다. 본 발명의 단순기질형 경피흡수제형은 경피 수송되는 약물에 불침투성인 보호층(1), 약물 및 부형제를 수용하는 동시에 피부에 대해 점착성을 부여하는 약물점착층(3)으로 이루어지며, 그리고 필요에 따라 경피투여시스템을 외부환경으로부터 보호하면서 사용시에는 쉽게 제거 가능한 박리층(2)이 부가될 수 있다(도 1a). 또한 도 1b에서 보듯이, 약물의 피부 흡수성을 좋게 하기 위하여 약물점착층이 부가될 수도 있다.

본 제형의 약물이 테스토스테론일 경우 바람직한 피부 흡수율은 보통 2.0 내지 12.0㎍/cm²/hr이며, 경우에 따라 피부 흡수 조절인자들을 적당히 조절함으로써 피부흡수율을 변화시킬 수 있다. 사람의 일반 피부에서 4.0㎍/cm²/hr 이상의 투과속도를 나타낸다.

본 발명은 경피흡수제제, 특히 경피흡수제제 조성물로서, 상세하게는 테스토스테론 또는 그의 염을 지속적 투여가 가능하도록 점착성 재질의 매트릭스에 용해시켜서 이를 피부에 부착하게 되면 일정 시간 동안 약물의 경피투여가 가능하도록 이루어진 테스토스테론과 그의 염을 함유한 경피흡수제제 조성물에 관한 것이다.

본 발명에서는 경피흡수제제의 유효성분으로서 테스토스테론 또는 그의 염을 사용함으로써 초회통과효과를 피할수 있고 체내부작용을 거의 방지하면서 지속적으로 일정하게 투여할 수 있다.

특히, 본 발명에서 사용된 안드로겐으로서는 테스토스테론, 테스토스테론 프로피오네이트, 테스토스테론 에난테이트, 테스토스테론 시피오네이트, 메틸테스토스테론 또는 디히드로에피안드로스테론 등을 사용할 수 있다. 또한 테스토스테론 또는 그의 염을 피부로 흡수시키기 위해서 약물을 고농도로 기제에 함유시키거나 흡수촉진제를 사용하여 흡수량을 증대시킬 수 있다.

본 발명의 주요 특징으로서 테스토스테론 또는 그의 염을 사용하는 것 외에 이 유효성분과 상용성이 좋은 특정 흡수촉진제를 사용하고 고농도화를 보조해주는 용해보조제를 사용함으로써 기제중의 약물을 용해시키는 용매 역할을 하여 약물을 고농도로 기제에 함유시킬 수 있다는 것과 약물의 피부침투를 증대시킨다는 것이다.

이하, 본 발명을 상세히 설명하면 다음과 같다.

본 발명의 남성홀몬 경피흡수제제 조성물은 테스토스테론 또는 그의 염 2∼8중량%를 함유하며, 점착성고분자물질 25∼80중량%, 유효성분의 용해성을 유지시켜 주는 용해보조제 2∼5중량%, 그리고 흡수촉진제 1∼5중량%를 포함하는 경피흡수 조성물을 수용하는 동시에 피부에 대한 점착성을 부여하는 약물점착층과 테스토스테론에 불투과성인 보호층을 포함하는 단순기질형 경피흡수제형 및 이의 제조방법을 제공한다.

본 발명에서 사용되는 점착성 고분자물질은 의료용 약물과의 혼합이 가능한 감압성 점착성분(PSA, Presssure sensitive adhesive)으로서 수계 또는 유기용매계 물질들이 사용될 수 있다. 고분자물질은 유효성분의 운반체 역할과 함께 저장기능을 할 뿐만 아니라 다른 한편으로는 피부에 점착하여 약물저장층(3)(도 1a 및 도 1b 참조)을 피부에 단단히 고정시키면서 피부와의 접촉면에서 좋은 확산성을 부여해 주는 역할을 하게 된다.

점착제는 1) 아크릴단량체의 탄소원자수가 4∼12개의 적은 알킬기를 가진 알킬 아크릴레이트 또는 메타아크릴레이트 구성비가 50∼90%로 구성되고 탄소원자가 12∼26개의 많은 알킬기를 가진 알킬아크릴레이트 또는 메타아크릴레이트의 구성비가 10∼50%로 구성된다. 또한 접착강도를 높이기 위하여 0.1∼0.5%의 범위에서 극성기를 가진 모노머를 가교제로서 도입한 점착제가 이러한 약물전달시스템의 고분자물질로서 도입된다. 이런 고분자 물질로서는 예컨대 아크릴레이트의 공중합체가 사용될 수 있으며, 좀더 구체적으로는 2-에틸헥실아크릴레이트로 구성된 것을 사용할 수 있고, 2) 상기의 아크릴모노머를 수계에서 합성한 점착제, 3) 탄성중합체인 폴리이소부틸렌의 분자량이 대·소인 것을 적절히 혼합한 점착제를 사용한다.

이와같은 고분자 물질은 조성물 전체에 대해 25∼80중량%로 첨가되는데, 만일 그 사용량이 25중량% 보다 적게 되면 유효성분의 운반과 저장능력이 적을 뿐만아니라 점착성과 확산성이 떨어져서 피부부착시 사용효율이 크게 저하되는 문제가있으며 80중량% 보다 많게 되면 유효성분의 농도가 낮아 경피투여효과가 저하되며, 상대적으로 용해보조제 및 흡수촉진제 등의 성분함량이 적어지므로 투여효과가 나빠지는 문제가 있다.

또한, 본 발명에 따라 상기 고분자물질에 함께 혼합되는 유효성분으로는 테스토스테론 또는 그의 염이 필수적으로 사용되며, 이성분은 약물저장층내에서 치료학적으로 유효한 양만큼 방출되어 경피투여가 가능하게 되는데, 함유량은 전체 약물저장층 조성에 대해 2∼8중량%로 함유되며 그 사용량이 너무 적으면 약효가 없고, 과량 첨가하면 약물저장층내에서 약물이 결정상태로 잔류하므로 침투효과가 저하됨과 함께 피부자극등의 부작용이 일어난다.

한편, 본 발명의 남성홀몬 경피흡수제제 조성물에는 용해보조제로서 테스토스테론 또는 그의 염 등의 유효성분을 고농도의 용해상태로 유지시켜 줌과 동시에 흡수촉진제 역할을 하는 용매가 사용되는데, 그 사용량이 2중량% 보다 적으면 유효성분의 용해가 완전히 이루어지지 않기 때문에 투여효과가 크게 떨어지게 되고 5중량% 보다 과량은 매트릭스(matrix)의 형태를 유지시킬 수 없어 불필요하다. 이러한 용해보조제로서는 예컨대 프로필렌글리콜모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌올레일에테르, 디에틸톨루아미드, 에틸알콜, 메틸알콜, 이소프로필알콜, 디메틸술폭사이드, 디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 폴리옥시에틸렌에스테르, 알칸올아민류, 알킬아민류, 디에틸렌글리콜 모노에틸에테르 및 N-알킬 피롤리돈 또는 이들의 2종이상 혼합액이 사용될 수 있다.

또한, 본 발명의 조성물에서 사용되는 흡수촉진제는 유효성분의 피부침투효과를 증진시켜 주기 위해 사용되는 것으로서, 예컨대 알킬렌글리콜 유도체, 아자시클로알칸류, 지방산 및 그의 에스테르화물, 지방산알칸올아미드류 또는 폴리에틸렌글리콜유도체, 계면활성제류, 알콜류, 아존류, 테르펜유 등이 사용될 수 있으며, 구체적으로는 프로필렌글리콜, 1-도데실아자시클로헵탄-2-온, 1- [(2-데실티오) 에틸] 아자시클로펜탄-2-온(HPE-101), 라우르디에탄올아미드 또는 폴리에틸렌글리콜 200 모노라우레이트, 폴리에틸렌글리콜 300 모노라우레이트 및 폴리에틸렌글리콜 400 모노라우레이트, 카프린산, 올레인산, 리놀레인산, 라우로일살콕신, 리놀레인알콜, 모노올레일-락-글리세롤, 미네랄오일, 폴리옥시에틸렌소르비탄모노올레이트, 소르비탄모노올레이트(SMO), 1-멘톨, 박하유, d-리모넨, 아존, 디에틸렌글리콜모노에틸에테르, 도데실아민, 디에틸톨루아미드(DEET) 또는 이들의 2종 이상 혼합물등이 사용될 수 있다.

만일, 상기 흡수촉진제가 1중량% 보다 적게 사용되면 첨가효과가 없으며, 5중량% 보다 많게 되면 점착성이 저하되고 매트릭스의 형태 유지가 어려워진다.

또한 본 발명은 이 경피흡수제제 조성물로 이루어진 약물저장층(기질층)과 이 약물저장층 위에 첩부된 비투과성 지지체 및 상기 약물저장층 밑에서 박리 가능토록 부착된 박리층이 경피흡수제제의 기본 구성 요소로 이루어진 테스토스테론 또는 그의 염을 함유한 남성홀몬 경피흡수제제이다.

구체적으로, 본 발명은 테스토스테론 또는 그의 염을 포함하는 유효성분을 매트릭스에 함유시켜 피부부착을 통해 경피투여되도록 하는 경피흡수제제에 관한 것으로서, 이런 투여 시스템은 도 1a에서 도시된 바와 같이 지지체(1)와 박리증(2)사이에 끼워져 있는 약물저장층(매트릭스)(3)으로 구성된 첩부형으로 이루어져 있다.

본 발명에 따르면 약물저장층은 유효성분을 포함하여 그 유효성분의 방출속도를 조절하는 단층 또는 다층으로 이루어져 있으며, 구체적으로는 점착성 고분자 물질과 용해보조제 및 흡수촉진제를 일정 성분비로 함유하고 있다.

본 발명에 따른 경피흡수제제에서 유효성분을 경피투여하기 위한 확산 매트릭스로서 실질적으로 핵심이 되는 약물저장층(3)은 도 1b에 도시한 바와 같이 다층구조를 가질 수 있다.

위와 같이 조성된 약물저장층(3)은 비투과성 지지체(1)위에 도포하여 건조시키므로써 형성되는데, 필요에 따라서는 약물저장층(3)을 다층으로 형성시킬 수 있다. 이 경우에는 제조의 편의를 위해 약물저장층(3)을 구성하는 각층의 조성을 같게 하거나, 아니면 조성을 서로 다르게 변화시켜서 지지체(1)에서 가장 먼곳에 위치하는 층이 가장 빠른 피부침투가 가능하도록 하면서 차례로 중첩되게 층을 형성하여 유효성분의 확산 침투속도가 가장 늦은 경우를 지지체(1)에 제일 가깝게 위치되도록 할 수도 있다. 이 때 다층은 3층 정도가 바람직하다.

본 발명의 경피흡수제제에 사용될 수 있는 지지체로는 특히 한정되지 않으나 피부면에 첩부할때에, 현저한 위화감을 발생하지 않을 정도로 유연성을 갖는 것이 바람직하고, 가령 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리에스테르, 폴리아세트산비닐, 에틸렌-아세트산 비닐공중합체, 폴리염화비닐, 폴리우레탄 등의 플라스틱필름, 알루미늄박, 주석박 등의 금속박, 부직포, 직물, 종이 등으로 되는 단층필름이나 이들의 적층필름 등을 들수 있다. 또, 이들 지지체는 상기 기제층과의 밀착성, 점착성을 향상시키기 위하여 기제층 형성면에 코르나 방전처리나 플라즈마 처리, 산화처리 등을 시행하는 것이 바람직하다. 본 발명의 경피흡수제제는 피부면에의 점착 직전까지는 기제층의 노출면을 실리콘수지나 플루오르수지 등을 도포함으로써 이형 처리를 실시한 종이나 플라스틱 필름 등의 박리라이너에 의해 피복보호하는 것이 바람직하다. 본 발명에서 비투과성 지지체(1)위에 약물저장층(3)을 단층 또는 다층으로 형성시킨 후에는 박리층(2)을 붙이는데, 박리층(2)은 통상의 실리콘이 코팅 된 폴리에틸렌필름과 같은 것이 사용되면 무난하다.

이와 같은 본 발명의 경피흡수제제를 제조공정에 따라 구체적으로 설명하면, 유효성분을 준비하여 용해보조제, 흡수촉진제와 혼합시켜서 용액 또는 현탁액 상태로 만든다음, 이를 고분자 물질에 첨가하여 20∼30분 동안 혼합시키고 20∼60분동안 정치시킨후 기포를 제거한다. 이 혼합물을 비투과성 지지체(1)로 준비한 투명 폴리에틸렌 필름위에 100∼250㎛ 도포하여 10분간 80 ∼ 110℃에서 건조시켜 약물저장층(3)을 만든다음, 그 위에 박리지를 덮고 제형의 크기는 5 내지 80cm²가 바람직하다.

이때, 다층구조의 매트릭스 상태를 만들려면 최초 형성된 매트릭스위에 같은 방식으로 계속하여 상기 혼합물을 도포하거나 중첩시켜서 제조한다.

상기와 같이 제조된 본 발명에 따른 경피흡수제제는 피부에 적용할 경우 박리층(2)을 제거하고 노출된 약물저장층(3)의 박리부위를 피부에 부착시키면 점착성 고분자 물질에 의해 약물저장층(3)의 박리부위가 피부에 부착되게 되며, 그후 약물저장층(3)중에서 용해보조제에 용해된 상태로 고분자 물질과 혼합되어 약물저장층(3) 전반에 분산되어 있던 유효성분은 매트릭스로부터 흡수촉진제와 함께 확산 되면서 피부 각질층으로 흡수되기 시작한다.

이때, 흡수촉진제는 유효성분에 대한 피부를 통하여 체내 순환계로의 경피적 확산을 촉진시켜준다.

반면에, 약물저장층(3)의 박리부위 반대편에 위치되는 지지체(1)에는 비투과성을 가지는 필름이 덮혀 있기 때문에 약물의 유출이나 외부로부터의 오염 등을 방지하게 된다.

이하, 본 발명을 실시예에 의거 상세히 설명하면 다음과 같으나, 본 발명이 이들 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.

< 실시 예 1>

테스토스테론(TS) 2 중랑%, 계면활성제인 소르비탄모노올레이트(SMO) 5 중량%, 하기 표 1과 같은 조성을 갖는 흡수촉진제를 점착성고분자 물질인 폴리아크릴레이트계 점착제 AS-923에 첨가하고 약물이 점착성고분자 용액 중에 용해되거나 골고루 혼합될 때가지 충분히 교반하였다. 불투과성 보호층인 스카치팩 1109 위에 상기 혼합용액을 부어 기질층을 코팅한 후 80℃에서 120℃까지 단계적으로 10분간 온도를 올리면서 연속적으로 건조시켰다. 이 때 코팅두께는 100㎛로 하였다. 코팅된 점착성 기질층위에 박리지를 부착시키고나서 20cm²크기로 절단하여 최종제품을 얻었다. 체중이 약 220g인 숫컷 흰쥐의 복부털을 전기 이발기(hair clipper)로 깍은 다음 일정부위를 절취한 다음 즉시 시험에 사용을 하였다. 프란쯔타입의 글래스확산기구 (Franz-type diffusion cell)의 중간에 각질층 부분이 위로 향하게 피부를 설치한 후 밑부분의 공간에는 40% 폴리에틸렌글리콜(PEG) 400 완충용액을 넣고 확산셀의 온도는 37℃를 유지시킨다. 리셉터용액 (완충용액/폴리에틸렌글리콜400)은 일정한 속도 (500rpm)로 교반하면서 확산셀위에 상기 실시예에 따라 제조된 경피흡수제제를 점착시키고 클립으로 고정하였다. 48시간동안 피부를 통하여 확산셀 내부로 흡수되는 테스토스테론과 그의 염의 양을 HPLC로 분석하여 테스토스테론과 그의 염의 경피플럭스를 구하였다. 한편 25℃에서 4개월 동안 보존하면서 결정 생성정도를 관찰하였다.

칼 럼 : Cosmosil 5C₁₈, (5㎛, 4mm ×150mm, Nacalai Tasque., Japan)

이동상 : 아세토니트릴/50mM 초산완충액( pH 4.0), 40 : 60

검출기 : 자외부흡광광도계 (측정파장 : 242nm)

유 속 : 1.0㎖/min

*결정 생성 정도:0∼5 (0 : 보관기간 동안 전혀 결정이 관찰 않됨

5 : 보관기간 동안 상당히 많은 결정이 관찰됨)

이상의 결과에서 보듯이 올레인산, 카프릭산의 순으로 테스토스테론의 피부흡수율이 좋았으며 라우릴산의 경우는 4개월째에 약간의 결정이 관찰되었다.

< 실시예 2>

테스토스테론(TS) 2중량%, 계면활성제인 소르비탄모노올레이트 5중량%, 하기 표 2과 같은 조성을 갖는 흡수촉진제를 점착성고분자 물질인 폴리아크릴레이트계 접착제 AS-923를 총 100 중량%가 되도록 혼합한 후 실시예 1과 동일한 방법으로 실험하여 그 결과를 표 2에 나타내었다.

* 결정 생성 정도:0∼5 (0 : 보관기간 동안 전혀 결정이 관찰 않됨

5 : 보관기간 동안 상당히 많은 결정이 관찰됨)

이상의 결과에서는 올레인산이 테스토스테론의 피부흡수에 가장 좋은 것으로 나타났다.

< 실시예 3>

테스토스테론(TS) 2 중량%, 계면활성제인 소르비탄모노올레이트 5중량%, 하기 표3과 같은 조성을 갖는 흡수촉진제를 점착성고분자물질인 폴리아크릴레이트계 접착제 AS-923에 첨가하여 총 100 중량%가 되도록 혼합한 후 실시예 1과 동일한 방법으로 실험하여 그 결과를 표 3에 나타내었다.

5 : 보관기간 동안 상당히 많은 결정이 관찰됨)

이상의 결과에서는 라우로일살콕신, 올레오일살콕신의 순으로 테스토스테론의 피부 흡수율이 뛰어난 것으로 나타났으며 라우로일살콕신이나 올레일살콕신의 경우에는 결정이 관찰되지 않았다.

< 실시예 4>

테스토스테론(TS) 2 중량%, 계면활성제인 소르비탄모노올레이트 5중량%, 하기 표 4와 같은 조성을 갖는 흡수촉진제를 점착성고분자 물질인 폴리아크릴레이트계 접착제 AS-923을 첨가하여 총 100 중량%가 되도록 혼합한 후 실시예 1과 동일한방법으로 실험하여 그 결과를 표 4에 나타내었다.

5 : 보관기간 동안 상당히 많은 결정이 관찰됨)

이상의 결과에서는 도데실아민, 라우로일살콕신의 순으로 테스토스테론의 피부흡수율이 뛰어난 것으로 나타났으며 도데실아민의 경우에는 결정이 관찰되지 않았다.

< 실시예 5 >

테스토스테론(TS) 2중량%, 도데실아민 1중량% 하기 표5와 같은 조성을 갖는 계면활성제를 점착성고분자물질인 폴리아크릴레이트계 점착제 AS-923을 총 100중량%가 되도록 혼합한 후 실시예 1과 동일한방법으로 실험하여 그 결과를 표5에 나타내었다.

5 : 보관기간 동안 상당히 많은 결정이 관찰됨)

이상의 결과에서 보듯이 소르비탄모노올레이트가 10중량%일때 테스토스테론의 피부흡수율이 가장 좋았으며 결정도 생성되지 않았다.

< 실시예 6 >

테스토스테론(TS) 2중량%, 스팬80 10중량% 일때 도데실아민 1,3,5 중량%에 점착성고분자 물질인 폴리아크릴레이트계 점착제 AS-923을 총 100중량%가 되도록 혼합한 후 실시예 1과 동일한 방법으로 실험하여 그 결과를 표6에 나타내었다.

5 : 보관기간 동안 상당히 많은 결정이 관찰됨)

이상의 결과에서 보듯이 도데실아민 중량%가 증가할 수록 테스토스테론의 피부흡수율은 좋았으나 도데실아민 5중량%에서 결정이 생성되어 3중량%로 결정하였다.

< 실시예 7 >

테스토스테론(TS) 2중량%, 하기 표7과 같은 조성을 갖는 흡수촉진제 및 용해보조제를 점착성고분자 물질인 폴리아크릴계 점착제 AS-923을 총 100중량%가 되도록 혼합한 후 실시예 1과 동일한 방법으로 실험하여 그 결과를 표7에 나타내었다.

5 : 보관기간 동안 상당히 많은 결정이 관찰됨)

이번의 실험에서 보듯이 테스토스테론의 용해도를 높이기위해서 쓰인 각종 용해보조제 중 피부흡수촉진 효과가 좋은 것은 디에틸톨루아마이드 및 경화피마자유가 높은 피부흡수를 나타내었다.

<실시예 8>

테스토스테론과 테스토스테론 프로피오네이트 긱각 2, 4, 6 및 8중량%를 하기 표8과 같은 조성을 갖는 흡수촉진제를 점착성고분자물질인 폴리아크릴레이트계 점착제 NS 87-2510을 총 100중량%가 되도록 혼합한 후 실시예 1과 동일한 방법으로 실험하여 그 결과를 표 8과 9에 나타내었다.

5 : 보관기간 동안 상당히 많은 결정이 관찰됨)

이상의 결과에서 보듯이 테스토스테론의 농도가 8%일때 가장 높은 피부흡수가 나타났으나 결정이 석출되었고 6%일때 피부흡수가 6.51㎍/cm²/hr으로서 높은 흡수를 나타내었고 결정도 석출되지 않았다.

5 : 보관기간 동안 상당히 많은 결정이 관찰됨)

테스토스테론 프로피오네이트의 경우에는 테스토스테론에 비해 결정이 많이 석출되었고 피부흡수 속도도 8%일때 3.15㎍/cm²/hr로 많이 떨어지는 것을 관찰하였다.

<실시예 9>

디에틸톨루아미드 2, 3.5 및 5중량%와 테스토스테론(TS) 6중량%, 소르비탄모노올레이트 10중량%, 도데실아민 3중량%에 점착성고분자 물질인 폴리아크릴레이트계 점착 제 NS 87-2510를 총 100중량%가 되도록 혼합한 후 실시예1과 동일한 방법으로 실험하여 그 결과를 표10에 나타내었다.

5 : 보관기간 동안 상당히 많은 결정이 관찰됨)

이상의 결과에서 보듯이 디에틸톨루아미드의 농도가 3,5%일 때 가장 높은 피부 흡수를 나타내었고 결정도 생기지 않았다.

<실시예 10>

테스토스테론(TS) 6중량%와 소르비탄모노올레이트 10중량%, 도데실아민 3중량%, 디에틸톨루아미드 3.5 중량%를 점착성고분자물질인 폴리아크릴레이트계 점착제 Duro-Tak 87-2510과 섞어 총 100 중량%가 되도록 혼합한 후 실시예 1과 동일한 방법으로 패취를 제조하고 사람의 피부와 흰쥐의 피부를 통한 투과를 실험한 결과는 그림1과 같았다. 흰쥐 및 사람의 피부를 통한 TS의 투과속도는 각각 10.44㎍/cm²/hr와 4.74 ㎍/cm²/hr 이었다.

그림1. 흰쥐 및 사람의 피부를 통한 테스토스테론의 시간에 따른 투과양상

상기 처방을 이용해 45~50cm²의 패취를 만든다면 사람 피부에서 24hr동안 5.1~5.7mg의 약물흡수를 나타냄으로서 하루 5mg의 흡수를 보이는 저장형타입인 국내 시판중인 S사의 B제품과 비교하여 동등 또는 그 이상의 효과를 나타낼 것이다.

<실험예 1>

실시예 8에서 표8과 같이 제조한 8-3패취(A), 저장형타입의 기존제품(B)와 단순 기질형 기존제품(C)을 흰 쥐의 복부에 부착하고 꼬리정맥으로 일정시간 간격으로 채혈하여 혈중의 TS 농도를 측정한 결과는 그림 2와 같다. 8-3패취(A)는 단순기질형이면서도 같은 단순기질형 기존제품(C)보다는 월등하고 저장타입의 기존제품(B)와 비교해도 우수한 혈중농도를 나타내는 것을 볼 수 있다. 이 실험 결과로 미루어 볼때 8-3패취(A)는 제조원가가 낮은 단순기질형인 점에다가 전신피부에 부착할 수 있다는 장점을 모두 갖출 수 있는 것으로 보인다.

그림2. 흰 쥐의 복부에 부착한 후의 기존제품과 혈중 테스토스테론 농도변화 비교

<실험예 2>

60명의 남성 지원자에 대하여 각 시험경피흡수제제에 대해 10명씩 실시예에따른 피부자극에 대해 평가하였다.

시험경피흡수제제를 지원자의 등부위에 24시간동안 부착시키고 떼어낸 후 12, 24, 48시간 경과함에 따라 발생되는 홍반, 부종 및 그 이상의 피부상태변화를 관찰하였다. 그 주요 실시예에 따른 결과는 표 11에서와 같이 5-3 처방의 경우 계면활성제 (스팬 80) 15 중량% 사용시 피부자극 (홍반 또는 가벼운부종)이 나타났으며 7-8처방의 경우 용해보조제로서 경화피마자유 5 중량% 사용시 적용초기 (12시간)에 가벼운 홍반이 나타났을 뿐 기타의 처방에서는 피부자극이 나타나지 않았다.

본 발명은 테스토스테론(testosterone) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유한 남성호르몬 조성물내에서 약물의 결정형성을 억제하고 경피흡수량을 증대시킴으로서 사용이 편리하고 피부자극이 적은 단일 기질형 경피흡수투여 제제를 제조할 수 있다.

Claims

테스토스테론 또는 그의 염 2 내지 8중량%, 점착성고분자물질 25 내지 80중량%, 계면활성제 5 내지 15중량%, 용해보조제 2 내지 5중량% 및 흡수촉진제 1내지 5중량%를 함유하는 남성호르몬 경피흡수 패취제 조성물.
제 1 항에 있어서, 테스토스테론염이 테스토스테론 프로피오네이트인 남성호르몬 경피흡수 패취제 조성물.
제 1항에 있어서, 계면활성제가 소르비탄 모노올레이트인 경피흡수제제 조성물
제 1 항에 있어서, 용해보조제가 프로필렌글리콜모노라우레이트, 디에틸톨루아미드, 디메틸술폭사이드, 폴록사머, N-메틸피롤리돈, 크레모포, 라브라필, 카프릴로카프로일 마크로골-8-글리세라이드, 경화피마자유, 젤루시어, 마크로골-15-하이드록시스테아레이트 및 이들의 2종이상 혼합물중에서 선택되는 경피흡수제제 조성물.
제 1 항에 있어서, 흡수촉진제가 카프린산, 올레인산, 미리스틱산, 리놀레인산, 라우릴산, 팔미틱산, 아라키딕산, 카프릭산메틸에스테르, 리놀레인알코올, 옥탄올, 미리스틱알코올, 라우릴알코올, 데실알코올, 트리올레인, 트리카프린, 라우로일살콕신, 올레오일살콕신, 모노올레일-락-글리세롤, 1-[2-(데실치오에틸]아자시클로펜타-2-논, 사이클로도데카논, 소르비탄 모노올레이트, 프로필렌글리콜, 1-도데실아자시클로헵탄-2-온, 폴리에틸렌글리콜 200 모노라우레이트, 폴리에틸렌글리콜 300 모노라우레이트,아존, 디에틸렌글리콜 모노에틸에테르, 도데실아민, 다이에틸톨루아미드 및 이들의 2종 이상 혼합물 중에서 선택된 경피흡수제제 조성물.
제 1 항에 있어서, 점착성 고분자 물질이 알킬아크릴레이트 또는 메타아크릴레이트의 공중합체인 경피흡수제제 조성물.
비투과성 지지체 위에 제1항의 남성호르몬 경피흡수 첩부제 조성물을 도포하여 약물저장층을 형성하고, 이 약물저장층 위에 박리층을 부착시킨 남성호르몬 경피흡수 패취제
제 6 항에 있어서, 약물저장층이 단층으로 구성된 경피흡수제제.
제 6 항에 있어서, 약물저장층이 다층으로 구성된 경피흡수제제.
제 8 항에 있어서, 약물저장층이 다층으로 구성될 때, 각층의 조성이 동일하거나 서로 다른 경피흡수제제 조성물.