KR20010104875A - 구강위생 증진용 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 비양이온성 항세균 치태억제제인 트리클로산과 항세균제의 목적부위로의 전달과 잔류를 증진시켜 주는 항세균 효과 증진제로서 우르소데스옥시콜린산을 함유시키므로써 치태형성 억제효과 및 치은염증 완화효과가 우수한 구강위생 증진용 조성물에 관한 것이다.

Description

구강위생 증진용 조성물{Composition for enhancing oral hygiene}

본 발명은 치주질환 예방, 치료 및 충치 예방에 효과가 우수한 구강위생 증진용 조성물에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 살균효과 등이 우수하여 치태(프라그)제거 및 치주질환 예방, 치료효과가 우수한 트리클로산(triclosan)과 치아와 구강내 연조직으로 트리클로산의 전달 및 잔류량을 증가시켜 주는 우르소데스옥시콜린산(ursodesoxycholic acid)을 함유시키므로써 상승된 치태형성 억제효과 및 치은염증 완화효과를 제공할 수 있는 구강위생 증진용 조성물에 관한 것이다.

구강의 조직에 나타나는 각종 구강질환은 구강에 존재하는 수많은 세균으로 구성된 치태에 의해 야기되며, 이에 대한 임상적, 병리적 중요성은 널리 연구되었고 알렉산더(Alexander A,G, J.Periodent,42,21-28,1971), 아쉬(Ash,M,M, J.Perio-

dontol,35,424,1964) 등의 많은 연구자들에 의해 확인되었다. 치태에 의해 유발되는 치아우식증과 치주질환은 구강질환의 가장 큰 영역이며, 이들 구강병의 발생에는 국소적 및 전신적인 여러 가지 원인요소 등이 복합적으로 작용하나 그 중에서도 구강내 존재하는 세균이 구강병 발생의 원인중 하나로 간주할 수 있다. 정상인에 있어서의 구강내 세균은 세균상호간에 서로 균형을 이루고 있으나 어떤 원인으로구강내 환경이 변화될 경우에 특정 세균이 증식 또는 감소하여 이러한 세균의 변화가 특정 질환을 야기할 수 있다.

치아우식에 있어서는 우식원성 세균이 산생성 능력이 강력해야 하고 또한 산생성균이 치면에 증착하여 증식해야 할 필요가 있다. 동시에 생성된 산이 일정시간 동안 치면에 저류되지 않으면 안된다. 한편, 치주질환은 임상적으로 치은염증과 출혈, 치주낭의 형성 및 치조골의 파괴 등으로 인하여 치아의 상실을 가져오는 것을 말한다. 이러한 치주질환은 세균의 잡락형성 및 세균의 치주조직침투, 치주조직이 파괴되는 과정으로 진행되는데, 먼저 구강내 타액중의 타액 단백질이 상아질과 백악질 표면에 흡착되면서 피막을 형성하고 이러한 피막표면에 주로 Streptococcus 및 Actinomyces와 같은 세균이 성장하면서 치태를 형성한다. 한편 치은열구에는 Porphyromonas와 Actinobacillus와 같은 혐기성 그람음성균이 성장하여 이러한 세균, 세균성분, 세균산물들이 치은 열구 상피를 통하여 치은 결합조직내로 침투하여 치주낭이 형성된다. 이러한 세균의 원인으로 잇몸염증이 유발되어 잇몸퇴축이 일어나고, 동시에 계속 방치하게 되면 치주질환으로 진행된다. 따라서 치아우식 및 치주질환의 근원적인 예방 및 치료하고자 하는 노력의 일환으로 항균제 및 염증억제제가 사용되고 있다.

한편, 침은 구강건강의 유지 및 소화에 특정한 역할을 하는 전해물질 및 다른 구성성분들의 독특한 혼합물질인데, 이 침속에는 다양한 효소들을 함유하고 있다. 이들중 일부 타액효소의 상승된 효소활성이 치주질환에서 발견된다. 타액효소는 주요한 연구대상이 되고 있다. 이는 타액선, 혈청, 백혈구, 상피세포, 구강세균이 이러한 효소의 생성에 관여한다. 교원효소(collagenase)는 결합조직을 분해하는 중요한 기질인 메탈프로테인아제(metalloproteinase)중의 하나이다. 건강한 구강에서는 교원효소가 불활성화된 상태로 존재하나 치주질환 환자에서는 활성화된 상태로 존재한다. 따라서 이러한 교원효소를 불활성화시키는 물질로서 공지된 바와 같이 웅담의 주요성분인 우루소데스옥시콜린산 및 체노데스옥시콜린산이 사용되어지고 있다. 또한, 콜레인산류는 의약품에서 약효를 발현하는 물질과 착물을 형성하는 성질이 알려져 있어, 의약품의 정제 등에 사용되어지고 있다.

한편, 구강질환의 예방 및 치료를 위해서 구강제품에 유효성분으로 적용하는 항균제 및 염증억제제의 개발과 더불어 적용한 유효 약효성분이 구강내에서 오랫동안 잔류하여 약효를 지속시키는 처방이 최근 더욱 중요하게 다루어 지고 있다. 즉 약효성분의 목적부위로의 약물전달(drug delivery)과 약물 잔류효과(substantivity

)의 중요성이 커지고 있으며, 이러한 기능을 가진 물질을 제품에 적용한 사례가 늘어가고 있다(참조: Socransky S,S, J.Periodent Res, 26, 195-212, 1991 Page , R,C, J.PERIODONTAL,33, 356-366, 1992). 이러한 목적으로 치약내에 항균성분인 트리클로산을 적당한 방법으로 치아내 전달 및 잔류효과를 증대시켜 약효성분의 효능을 극대화시키는 처방의 개발을 위해 많은 연구가 이루어지고 있다. 미합중국 특허 제4,894,220호에서는 트리클로산과 음이온성 폴리카르복실레이트 폴리머를 병용하므로써 트리클로산의 치아내 전달 및 잔류효과를 증대시켜 항균 효능을 증가시키는 처방에 대해 기술하고 있으며, 미합중국 특허 제5,032,386호 에서는 여러 고분자와 트리클로산의 병용에 의한 항균효능증가에 대해 기술하고 있으며, 또한 이 기술을 제품에 적용하여 미국내에서 판매중이다. 하지만 상기 특허를 근거하여 제조된 제품을 트리클로산의 치아내 전달 및 잔류효과를 증대효과가 미흡하여 이에 대한 개선이 필요하였다.

이에, 본발명자들은 선행기술의 문제점을 해결하기 위해서 수많은 연구와 실험을 행한 결과, 구강위생용 조성물에 우르소데스옥시콜린산과 트리클로산을 일정한 비율로 함유시키면 교원효소 불활성제로서 알려진 우르소데스옥시콜린산이 트리클로산의 치아내 전달 및 잔류효과를 증대시켜 상승된 치태형성 억제효과 및 치은염증 완화효과를 제공할 수 있음을 밝혀내고 본 발명을 완성하게 되었다.

본 발명은 트리클로산과 우르소데스옥시콜린산을 (100 : 1) 내지 (1 : 500)의 혼합비율로 함유함을 특징으로 하는 구강위생 증진용 조성물에 관한 것이다.

트리클로산은 구강내 미생물에 대한 살균력이 우수하고 인체에 안정하며, 또한 우르소데스옥시콜린산은 트리클로산의 목적부위로의 전달과 잔류를 증진시켜 주는 항세균 효과 증진제로서 유효하다. 따라서 본 발명에 따른 구강위생증진용 조성물은 구강내 살균제로 공지된 트리클로산과, 구강내 치태 형성 억제효과를 상승시켜 저농도의 혼합 성분으로도 우수한 충치 및 치주질환을 예방, 치료하는 우르소데스옥시콜린산을 일정비율 혼합 사용하여 제조한다.

본 발명에 따른 구강위생증진용 조성물은 트리클로산과 우르소데스옥시콜린산을 (100 : 1) 내지 (1 : 500)의 비율로 혼합시키는 것이 좋다. 본 발명에서 트리클로산과 우르소데스옥시콜린산을 상기 비율 범위를 벗어나게 사용할 때는 본 발명에서 목적으로 하는 트리클로산의 목적부위로의 전달과 잔류를 증진시켜 주는 항세균 증진효과가 미미하게 나타나므로 실제 사용가능한 적정한 혼합비율로 제한하는 것이 바람직하다.

본 발명에 따른 구강위생증진용 조성물에서 트리클로산은 0.0001 내지 1.0 중량% 함유하며 우르소데스옥시콜린산은 전체 조성물에 대하여 0.005 내지 1.0 중량%, 바람직하게는 0.01 내지 1.0 중량%, 더욱 바람직하게는 0.02 내지 0.60 중량% 함유하는 것이 좋다.

본 발명에서 트리클로산을 조성물 전체에 대하여 0.0001 중량% 이하로 사용할 경우에는 그 구강내 미생물 살균효과가 미약하게 되고 1.0 중량% 이상 사용할 때는 사용함량 증가에 따른 더 이상의 효능 증가를 기대할 수 없다. 또한 우르소데스옥시콜린산을 0.005 중량% 이하로 사용할 경우는 살균제의 구강내로 전달 및 잔류효과의 증가가 미약하게 되고 1.00% 이상 사용할 때는 사용함량의 증가에 따른 살균제의 전달 및 잔류효능의 상승에 의한 치태형성 억제효과 및 치은염증 완화효과를 기대할 수 없다.

본 발명의 조성물은 구강용 조성물의 종류 및 사용목적에 따라 통상 사용하는 연마제, 습윤제, 결합제, 기포제, 감미제, 방부제, 약효제, 향료, 산성도조절제, 증백제 등을 적당량 배합하여 사용할 수 있다.

예를들어 본 발명의 치약 조성물은 연마제로서 인산 일수소 칼슘, 침강 실리카, 탄산 칼슘, 함수 알루미나, 카올린, 중조(NaHCO₃) 등을 사용하며, 이들 연마제는 단독 또는 2종 이상 혼합하여 20 내지 60 중량% 사용한다.

습윤제로는 글리세린, 소르비톨, 비결정성 소르비톨액, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸엔 글리콜, 자이리톨 등을 단독 또는 2종 이상 혼합하여 조성물 전체에 대하여 20 내지 60 중량%를 사용하며, 바람직하게는 글리세린 또는 비결정성 소르비톨액과 프로필렌 글리콘 또는 폴리에틸렌 글리콜을 각각의 무게비로 (10 : 1) 내지 (1 : 1)의 비율로 20 내지 50 중량%를 사용한다.

결합제로는 카라기난, 잔탄껌, 카르복시 메틸 셀룰로오스 나트륨, 카르복시 비닐 폴리머, 알긴산 나트륨, 비검, 라포나이트 등을 단독 또는 2종 이상 혼용하여 0.1 내지 3.0중량%, 바람직하게는 0.5 내지 2.0 중량%를 사용한다.

기포제로는 라우릴 황산 나트륨, 라우릴 사르코신산 나트륨 등의 음이온 계면활성제와 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌계 축합 고분자 물질 등을 단독 또는 혼합하여 0.5 내지 5.0 중량%, 바람직하기로는 0.5 내지 3.5 중량%를 사용한다.

감미제는 사카린 나트륨, 아스파탐, 감초산 등을 단독 또는 2 종 이상 사용하며, 그 사용량은 0.05 내지 0.5중량%가 바람직하다.

방부제로는 파라옥시 안식향산 에스텔, 안식향산 나트륨을 단독 또는 2종 이상 혼합 사용한다.

약효제로는 불화나트륨, 불화인산 나트륨, 불화제일석, 불화아민, 클로르헥시딘, 트라넥사민산, 알란토인류, 카프론산류, 폴리인산염류, 죽염, 효소류 및 생약추출물 등을 사용한다.

향료로는 페퍼민트 오일, 스페아민트 오일, 멘톨, 카르본 등을 적당량 혼합하여 사용하며, 바람직하게는 이들을 일정비율 혼합한 항료에 아니스 오일(anise oil)을 적당량 혼합하는 것이 좋다.

산성도 조정제로는 인산, 인산나트륨, 구연산, 구연산나트륨, 호박산, 호박나트륨, 주석산, 주석산나트륨 등이 사용되며, 적당한 산성도는 5 내지 8이다.

증백제로는 산화티탄을 사용하며 적당하기로는 0.1 내지 2 중량% 사용한다.

특히 본 발명에 따른 구강위생증진용 조성물은 트리클로산과 우르데스옥시콜린산을 일정비율 혼합 사용하므로써 프라그 형성 억제 효과를 증가시켜 충치 및 치주염증을 완화하는 처방에 불소화합물 또는 폴리인산염류 및 생약성분을 혼합 처방함으로써 구강질환에 좋은 효과를 나타내는 약효성분에 연마제로 인산일수소칼슘, 탄산칼슘, 침강 실리카, 중조 등을 단독 또는 2종 이상 혼합하여 20 내지 50 중량%를 사용하고, 습윤제로 글리세린, 비결정성 소르비톨액(70%)을 단독 또는 혼합 사용하며 비결정성 소르비톨액(70%)과 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 또는 자이리톨을 무게비로 (10 : 1) 내지 (1 : 1)의 비율로 20 내지 50 중량% 사용하며, 결합제로는 카르복시 메틸 셀룰로오스 나트륨, 카라기난을 단독 또는 혼용하여 0.5 내지 2.0 중량%를 사용하며, 기포제로는 라우릴 황산나트륨과 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌계 축합 고분자 물질을 단독 또는 혼합하여 사용하며, 혼합할 경우 (5 : 1) 내지 (1 : 5)의 비율로 1.0 내지 3.5 중량%를 사용하며, 향료로는 페퍼민트 오일, 스페아민트 오일, 멘톨, 카르본 등을 결정비율 혼합하여 사용하고, 더욱 더 좋게는 아니스 오일을 적당량 혼합하여 사용한다. 산성도 조정제로는 인산, 인산나트륨, 구연산, 구연산나트륨을 사용하여 산성도를 6.0 내지 8.0으로 조정하고, 증백제로는 산화티탄을 0.1 내지 1.0 중량% 사용하는 것이 좋다.

본 발명의 따른 구강 위생증진용 조성물은 통상 그 제품에 사용되는 담체성분의 적당량을 사용하고 약효제로 트리클로산과 우르소데스옥시콜린산을 일정비율 혼합하여 사용하는 것을 특징으로 한다.

본 발명에 따른 구강위생증진용 조성물은 구강제품인 치약, 구강청정제, 구강 스프레이, 껌, 연고 및 패취제등으로 유효하게 사용될 수 있다.

이하, 본 발명을 가장 보편적인 제형인 치약, 구강청정제로 실시예 및 비교예에 의거하여 구체적으로 설명하지만, 이들 실시예로 본 발명의 기술적 범위가 제한되는 것을 아니다.

[실시예 1 내지 8과 비교예 1 내지 3]

실시예 및 비교예의 치약조성물은 하기 표 1에 나타낸 성분 및 조성비로 제조하였다. 먼저, 습윤성분인 소르비톨액에 카르복시 메틸 셀룰로오스 나트륨, 사카린, 방부제등 분말성분을 분산시키고 정제수로 묽힌 다음 혼합기에서 1차 혼합하고, 그 다음에 인산일수소 칼슘 등의 연마제와 약효제를 투입하고 혼합하였다. 마지막으로 기포제인 알킬황산나트륨, 안정제류, 향료성분을 넣고 진공상태하에서 혼합하므로써 치약 조성물을 제조하였다.

실험예 1

상기 표 1에 나타낸 실시예 1 내지 4 과 비교예 1 내지 2의 치약조성물을 사용한 치약내 트리클로산의 치아로의 전달 및 잔류효과를 뮤신(mucin)으로 전처리한 하이드록시아파타이트 원판(hydroxyapatite disk)를 이용하여 생체외적으로 검증하였다.

1) 실험방법

(1)뮤신으로 처리된 하이드록시아파타이트 원판으로의 트리클로산 초기부착량 측정방법

가.1% 뮤신용액으로 하이드록시아파타이트 원판에 전처리하여, 뮤신으로 처리된 하이드록시아파타이트 원판을 제조한다.

나.뮤신으로 처리된 하이드록시아파타이트 원판을 미리제조한 각 실시예 및 비교예의 용액에 넣어 37℃에서 1시간동안 처리한다.

다.처리된 하이드록시아파타이트 원판을 메탄올로 트로클로산을 추출하여 고속액체 크로마토그래프법으로 트리클로산을 정량하여 트리클로산의 원판으로의 초기부 착량을 산정한다.

(2)뮤신으로 처리된 하이드록시아파타이트 원판에서의 트리클로산 잔류량 측정방법

가.1% 뮤신용액으로 하이드록시아파타이트 원판에 전처리하여, 뮤신으로 처리된 하이드록시아파타이트 원판을 제조한다.

나.뮤신으로 처리된 하이드록시아파타이트 원판을 미리 제조한 각 실시예 및비교예의 용액에 넣어 37℃에서 1시간 동안 처리한다.

다.처리된 하이드록시아파타이트 원판을 1% 뮤신용액에 넣어 3시간 동안 재처리한다.

라.이후 처리된 하이드록시아파타이트 원판을 메탄올로 트로클로산을 추출하여 고속액체크로마토그래프법으로 트리클로산을 정량하여 트리클로산의 원판으로의 잔류량을 산정한다.

2)실험결과

상기 실험결과는 하기 표 2에 나타내었다.

상기 표 2로부터 알 수 있는 바와 같이, 뮤신으로 처리된 하이드록시아파타이트 원판으로의 트리클로산의 초기 흡착량과 잔류량은 우르소데스옥시콜린산의 함량의 증가에 따라 증가됨을 알 수 있으며, 우르소데스옥시콜린산의 유무에 의해 트리클로산의 초기 흡착량과 잔류량이 증가되는 것으로 나타났다. 또한, 트리클로산의 효능 지속성을 주장하며 미합중내에서 시판되고 있는 비교예2와 비교시에도 통계적으로 유의하게 트리클로산의 초기 흡착량과 잔류량을 증가시키는 것으로 나타났다(p〈0.01).

실험예 2

상기표 1에 나타낸 실시예 1 내지 8과 비교예 1 내지 3의 치약조성물을 사용한 프라그 형성 억제효과 실험 및 치은염증 형성 억제효과 실험을 실시하였다.

1) 실험방법

①피검자를 선별한 후 구강검진에 대한 설명을 해준다.

②실시예 및 비교예 각각에 피검자를 무작위 10명씩을 나누고 올바른 잇솔질 방법을 교육시킨 후 구강검진을 실시하여 치태지수(Quigley-Hein Index modified by Turesky) 및 치은염 지수(Gingival Bleeding Index, Loe-Silness Index)를 측정한다.

③실험군 전 치아에 대하여 스케일링을 실시한다.

④대조치약을 2주일 사용토록 한 후 구강검진을 실시하고, 이때 치태지수 및 치은지수를 초기치로 하였다.

⑤실시예 치약 및 비교예 치약을 각 피검자에게 나누어 주고 잇솔질은 평상시와 동일한 방법으로 1일 3회 4주간 실시토록 하고 구강검진을 2주, 4주에 실시하여 치태지수 및 치은염 지수를 점수화 하였다.

⑥실험결과는 실험군의 초기치와 4주후 점수를 비교하여 각각 t-test로 통계적 유의성을 검정하였다.

2)실험결과

(1)치태지수

(2)치은지수

3)논의

(1)실시예 1내지 7과 비교예 1내지 3의 치약조성물을 4주간 사용후 치태지수를 측정하여 통계적으로 유의차 검정을 한 결과 치태형성 억제 효과에 있어서는 실시예 1 내지 7과 비교예 1 내지 3에서 사용전과 사용후에서 유의한 효과가 있음이 확인되었고, 트리클로산과 우르소데시옥시콜린산을 병용시 우르소데스옥시콜린산의 함량이 0.02 내지 1.00 중량% 내에서와 트리클로산을 0.0001 내지 1.0000 중량% 내에서 일정비율 혼합한 치약 처방에서 치태 형성 억제 효과가 양호한 것으로 나타났다. 특히 비교예 1에서 보는 바와 같이 트리클로산을 단독 사용한 것보다 우르소데스옥시콜린산을 일정비율 혼합 사용하는 것이 프라그 형성 억제효과가 월등히 좋은 것으로 나타났다. 또한, 미합중국내에서 시판되는 처방인 비교예2에 비하여도 비교적 우수한 치태형성 억제효과를 나타내었다.

(2) 실시예 1 내지 7과 비교예 1 내지 3의 치약조성물을 4주간 사용후 치은지수를 측정하여 통계적으로 유의차 검정을 한 결과 치은염 완화 효과에 있어서는 실시예 1 내지 7과 비교예 1 내지 3에서 사용전과 사용후에서 유의한 효과가 있음이 확인되었고, 트리클로산과 우르소데스옥시콜린산을 병용시 우르소데스옥시콜린산의 함량이 0.02 내지 1.00 중량% 내에서와 트리클로산을 0.0001 내지 1.0000 중량% 내에서 일정비율 혼합한 치약 처방에서 치음염증 완화, 치료효과가 양호한 것으로 나타났다. 특히 비교예 1에서 보는 바와 같이 트리클로산을 단독 사용한 것보다 우르소데스옥시콜린산을 일정비율 혼용 사용한 실시예 치약이 치음염증 완화효과에서도 프라그 형성 억제 효과와 유사하게 효과가 월등히 좋은 것으로 나타났다. 또한, 미합중국내에서 시판되는 처방인 비교예2에 비하여도 비교적 우수한 치음염증 완화효과를 나타내었다.

실시예 8. 구강청정제

에탄올 4.00 %

폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 공중합체 1.00 %

농글리세린 10.00 %

사카린나트륨 0.01 %

우르소데스옥시콜린산 0.02 %

트리클로산 0.20 %

불화나트륨 0.23 %

향료 0.30 %

정제수를 가하여 100.00 %

실시예 8에 있어서 공히 치내형성 억제 효과 및 치츤염증 완화 효과가 우수한 결과를 얻었다.

따라서 본 발명에 따른 구강위생증진용 조성물은 치태형성 억제효과 및 치은염 완화효과가 우수하므로 산업적으로 대단히 유용하다.

Claims (5)

1. 트리클로산과 우르소데스옥시콜린산이 (100 : 1) 내지 (1 : 500)의 비율로 함유된 것을 특징으로 하는 구강위생 증진용 조성물.
2. 제 1 항에 있어서, 우르소데스옥시 콜린산의 함량이 조성물 전체에 대하여 0.005 중량% 내지 1.0 중량%, 트리클로산의 함량이 전체 조성물에 대하여 0.0001 중량% 내지 1.0 중량%인 것을 특징으로 하는 구강위생 증진용 조성물.
3. 제 1 항에 있어서, 우르소데스옥시콜린산이 항세균효과 증진 작용을 목적으로 사용하는 것을 특징으로 하는 구강위생 증진용 조성물.
4. 제 1 항에 있어서, 구강위생 증진용 조성물이 치약, 구강청정제, 구강 스프레이, 껌, 연고 또는 패취제인 것을 특징으로 하는 구강위생 증진용 조성물.
5. 제 4 항에 있어서, 약효제로서 불소화합물, 죽염, 트라넥사민산, 알란토인류, 카프론산류, 폴리인산염류, 효소류 및 생약추출물 등을 1종 또는 2종 이상 추가로 함유하는 것을 특징으로 하는 구강위생 증진용 조성물.