KR20010072974A - 페닐 치환된 트리아졸리논의 위치 선택성 플루오르화 - Google Patents

페닐 치환된 트리아졸리논의 위치 선택성 플루오르화 Download PDF

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KR20010072974A
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구다르자이데브
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챨스 씨. 펠로우스 , 마르시아 디 핀져크, 케네디 로버트 엠
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Abstract

본 발명은 유기 용매의 존재하에서 약 60℃ 내지 약 120℃의 온도하에서 하기 화학식 II의 화합물을 플루오르화제로 처리하여 하기 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는, 하기 화학식 I 의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
화학식 I
상기 식에서, X는 수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6-할로알킬 또는 니트로이고, R 및 R'는 독립적으로 수소, 할로, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C3-C5알키닐, C1-C6할로알킬, C2-C6할로알케닐, C2-C7아실, C2-C6알콕시알킬, C2-C6시아노알킬, C1-C3알킬설피닐, C1-C3알킬설포닐, 또는 C1-C3알킬티오-C1-C3알킬이다.
화학식 II
상기 식에서, X 및 R은 전술한 바와 같고, R'는 독립적으로 알칼리 금속 양이온,수소, 할로, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C3-C5알키닐, C1-C6할로알킬, C2-C6할로알케닐, C2-C7아실, C2-C6알콕시알킬, C2-C6시아노알킬, C1-C3알킬설피닐, C1-C3알킬설포닐 또는 C1-C3-알킬티오-C1-C3-알킬이고, X, R 또는 R'는 선택적으로 플루오르화제에 대해 실질적으로 안정한 보호기로 독립적으로 보호될 수 있다.

Description

페닐 치환된 트리아졸리논의 위치 선택성 플루오르화{REGIOSELECTIVE FLUORINATION OF PHENYL-SUBSTITUTED TRIAZOLINONES}
4,5-디하이드로-1-(2-플루오로 치환된 페닐)-3,4-이치환된 1,2,4-트리아졸-5(1H) -온, 예를 들어 4,5-하이드로-1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-메틸-4-디플루오로메틸-1,2,4-트리아졸-5(1H)-온은 순수한 화학물질, 예를 들어 살충제의 제조에 있어서 중요한 중간체이다. 예를 들어, 4,5-디하이드로-1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-메틸-4-디플루오로메틸-1,2,4-트리아졸-5(1H)-온은 제초제인 에틸 α-2-디클로로-5-[4-(디플루오로메틸)-4,5-디하이드로-3-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-4-플루오로벤젠프로파노에이트의 제조에 있어서의 공지된 중간체이다.
복잡한 방향족 시스템의 플루오르화는, 불소의 높은 반응성 때문에, 어렵다. 결과적으로, 복잡한 방향족 시스템에 위치선택적으로 불소를 도입할 수 있는 소수의 실용적인 방법만이 존재한다.
한가지 플루오르화 방법은 디아조늄 플루오로보레이트의 열 분해에 의해서 방향족 고리가 플루오르화되는 발츠-쉬에만 반응을 들 수 있다. 이러한 방법은 상당한 수율로 목적하는 생성물을 제공하지 못한다.
플루오르화된 복잡한 방향족 시스템, 특히 페닐-치환된 트리아졸리논의 제조를 위한 다른 방법은, 상응하는 1-(2-플루오로페닐)-치환된 트리아졸리논의 제조를 위한 출발 물질로서 2-플루오로아닐린 또는 2-플루오로페닐히드라진을 사용하여, 불활성 방향족 고리를 플루오르화해야하는 힘든 과정을 피한다. 이러한 공정은 낮은 합성 수율을 제공한다.
친전자체 NF 플루오르화제를 사용하여 일치환된 방향족 화합물 및 이치환된 방향족 화합물을 직접적으로 플루오르화함으로써 오르쏘- 및 파라-플루오로-페닐 치환된 화합물의 혼합물을 제공하였다(문헌[J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1992, pg. 595-596] 참고). 실질적으로 이성질체적으로 순수한 파라-플루오로-삼치환된 방향족 고리는, 이치환된 방향족 출발물질의 하나 이상의 치환체가 전자 주기(electron donating) 기인 경우에, 상기 방법으로 제조된다. 이러한 방법은 1-(2-플루오로-4-치환된-페닐)-3,4-이치환된 트리아졸리논의 제조에 적용되지 않았다.
따라서, 1-(4-치환된-페닐)-3,4-이치환된 트리아졸린을 출발 물질로 사용하여 실질적으로 이성질체적으로 순수하거나 이성질체적으로 풍부한 형태로 주요 합성 중간체인 1-(2-플루오로-4-치환된-페닐)-3,4-이치환된 트리아졸리논의 제조를 위한 간단하고 일반적으로 고 수율인 방법을 필요로 한다.
발명의 요약
본 발명은 복잡한 방향족 시스템에 불소가 위치 선택적으로 도입될 수 있는 방법을 제공한다. 본 발명은 유기 용매의 존재하에 플루오르화제로 하기 화학식 II의 상응하는 4,5-디하이드로-1-(4-치환된 페닐)-3,4-이치환된-1,2,4-트리아졸-5(1H)-온을 직접적으로 플루오르화시킴으로써 하기 화학식 I의 4,5-디하이드로-1-(2-플루오로-4-치환된 페닐)-3,4-이치환된-1,2,4-트리아졸-5(1H)-온을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명은, 메타- 또는 파라-위치에 비해 오르쏘-위치에서 우선적으로 화학식 II의 화합물의 펜단트 페닐 기를 플루오르화함으로써 복잡한 방향족 시스템을 플루오르화하는데 있어서 고도의 위치 선택성을 제공한다. 하기 화학식 II의 화합물을 플루오르화제로 처리하는 것은 적당한 수율로 하기 화학식 I의 상응하는 화합물을 제공한다.
본 발명의 플루오르화 방법이 바람직하지 않은 위치 이성질체를 약 10 중량% 미만, 바람직하게는 약 5 중량% 미만, 보다 바람직하게는 약 2 중량% 미만, 가장 바람직하게는 검출되지 않은 양으로 보유하는 화학적 수율을 가지고, 고도의 위치 선택적으로 하기 화학식 I의 화합물을 제공할 수 있다는 점을, 예상치못하게 발견하였다.
한가지 양태에서, 본 발명의 방법은 유기 용매의 존재하에서 약 60℃ 내지 약 120℃의 온도에서 플루오르화제로 하기 화학식 II의 화합물을 처리하여 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
상기 화학식 I에서,
X는 수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6-할로알킬 또는 니트로이고,
R 및 R'는 독립적으로 수소, 할로, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C3-C5알키닐, C1-C6할로알킬, C2-C6할로알케닐, C2-C7아실, C2-C6알콕시알킬, C2-C6시아노알킬, C1-C3알킬설피닐, C1-C3알킬설포닐, 또는 C1-C3알킬티오-C1-C3알킬이다;
상기 화학식 II에서,
X 및 R은 전술한 바와 같고;
R'는 독립적으로 알칼리 금속 양이온, 수소, 할로, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C3-C5알키닐, C1-C6할로알킬, C2-C6할로알케닐, C2-C7아실, C2-C6알콕시알킬, C2-C6시아노알킬, C1-C3알킬설피닐, C1-C3알킬설포닐 또는 C1-C3-알킬티오-C1-C3-알킬이고,
X, R 또는 R'는 선택적으로 플루오르화제에 대해 실질적으로 안정한 보호기로 독립적으로 보호될 수 있다.
다른 양태에서, R 및 R'는 독립적으로 수소, 할로, C1-C6알킬, C2-C6알킬, C1-C6할로알킬, C2-C6할로알킬 또는 C2-C7아실이다.
다른 양태에서, X는 H 또는 할로겐이고; R은 C1-C6알킬이고, R'는 C1-C6-할로알킬이다. 다른 양태에서, X는 클로로이고, R은 메틸이고; R'는 디플루오로메틸이다.
본 출원은 1998년 8월 27일자로 출원된 미국 가출원 제 60/098,060 호의 우선권을 주장한다.
본 발명은 일반적으로 1-(2-플루오로페닐)-치환된 트리아졸리논의 제조 방법에 관한 것이다. 구체적으로 본 발명은 4,5-디하이드로-1-(4-치환된 페닐)-3,4-이치환된 1,2,4-트리아졸-5(1H)-온의 페닐 고리의 플루오르화에 관한 것이다.
본 발명의 방법의 수율은, 다른 요인중에서, 처리되는 온도, 양식, 플루오르화제 및 화학식 II의 화합물의 반응 용기 첨가 속도, 화학식 II의 화합물에 대한 플루오르화제의 몰비, 또는 사용된 용매 또는 촉매에 좌우된다.
본 발명의 방법은 약 60℃ 내지 사용된 유기 용매의 비점 이하의 온도까지의 온도 범위에서 수행될 수 있다. 플루오르화 반응을 수행하는 최적의 온도는, 다른 요인 중에서, 반응을 수행하는데 사용된 유기 용매 또는 유기 용매의 혼합물에 좌우된다. 최적의 온도는 일반적으로 약 60℃ 내지 약 120℃, 바람직하게는 약 80℃내지 약 115℃, 보다 바람직하게는 약 80℃ 내지 약 85℃일 것이다.
수식어구인 '약'이라는 용어는, 본원에서 특정 바람직한 작용 범위, 예를 들어 물질의 양 및 온도, 및 이들의 범위를 결정적으로 고정하지 않았다는 것을 나타내기 위해서 사용된다. 이러한 의미는 종종 당 분야의 숙련자들에게 명백할 것이다. 예를 들어 전술한 플루오르 반응을 참고하여, 약 60℃ 내지 약 120℃의 온도 범위라는 기재는, 예를 들어 54℃ 내지 132℃와 같이 반응의 유용한 속도를 제공할 것으로 예상되는 온도를 포함하는 것으로 해석된다. 당 분야의 숙련자들의 경험으로부터의 안내가 부족한 경우, 문맥으로부터의 안내가 부족한 경우 및 보다 구체적인 법칙이 하기에 기재되어 있지 않은 경우, '약'은 말단점의 절대치의 10% 미만 또는 기재된 범위의 15% 미만이여야 한다.
본 발명에 따라 사용될 수도 있는 플루오르화제는 친전자체인 NF 시약 및 크세논 디플루오라이드이다. NF 시약은 유기 화합물의 일부분인 질소 원자에 결합된 플루오르 원자를 함유하는 친전자성 플루오르화 시약이다. NF 시약은 F+이동제로서 작용한다. 본 발명에서 사용된 NF 플루오르화 시약은 랄(Lal) 등에 의해 기술된 문헌[Chem. Rev., 1996, 96, 1737-1755]의 시약, 랄의 문헌[J. Org. Chem., 1993, 58, 2791-2796]의 시약, 및 뱅크 등의 문헌[J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1992, 595-596]의 시약을 들 수 있고, 이러한 문헌들은 본원에서 참고로 인용중이다. 친전자체 NF 시약의 예는 플루오린 트리에틸렌디아민(F-TEDA), N-플루오로-o-벤젠설폰이미드 및 N-플루오로-2-피리돈을 들 수 있지만, 이로서 한정하는 것은 아니다
친전자성 NF 시약은 하기중 임의의 것을 들 수 있다:
특히 바람직한 양태에서, 플루오르화제는 플루오린 트리에틸렌디아민이다.
플루오르화제는 단일 분획, 2회 이상의 분획 또는 연속적으로, 플루오르화제를 함유하는 고체 또는 용액으로서 플루오르화 반응 혼합물에 첨가될 수 있다. 예를 들어, 플루오르화제는, 2회 이상의 분획으로 분말화된 고형물로서 첨가될 수 있거나, 유기 용매 및 플루오르화제를 포함하는 용액 또는 현탁액으로서, 주사법, 연동법 또는 계량 펌프에 의해, 연속적으로 플루오르화 반응에 첨가할 수 있다. 각각의 분취량 또는 분획에서 플루오르화제의 몰 당량 형태의 양은, 요구되는 바에 따라 변할 수 있다.
본 발명은 대기압에서 가압된 압력에서 또는 일반적으로 약 1 대기압 내지 약 10 대기압에서 수행될 수 있다. 반응이 수행되는 압력을 증가시킴에 따라 플루오르화 반응이 가속화될 수 있다.
본 발명의 방법은 화학식 I의 화합물을 형성하기에 충분한 시간 동안 수행된다. 플루오르화 반응 시간은 완료될 때까지 바람직하게는 약 4 내지 약 72 시간, 보다 바람직하게는 약 6 내지 약 48 시간이고, 반응 온도, 사용된 용매, 촉매의 존재 또는 부재, 화학식 I의 화합물의 구조, 사용된 플루오르화제 및 다른 인자에 따라 변할 수 있다. 예를 들어, 플루오르화 반응은 일반적으로 R'가 디플루오로메틸인 경우에 비해 R'이 수소인 경우 보다 빠르다.
반응 용매내 화학식 II의 화합물은 농도는 반응 혼합물의 최종 중량을 기준으로 약 5 중량% 내지 약 25 중량%, 바람직하게는 약 10 중량% 내지 약 25 중량%, 보다 바람직하게는 약 15 중량% 내지 약 20 중량%이다. 일반적으로, 화학식 II의 화합물의 g 또는 ㎏ 당, 용매가 약 5 내지 약 50, 바람직하게는 약 10 내지 약 30 ㎖ 또는 ℓ로 사용된다.
화학식 I의 화합물은 실시예 1에 기술된 방법 또는 당 분야의 숙련자들에게 공지되어 있는 다른 방법에 따라 반응 혼합물로부터 단리하여 정제할 수 있다. 예를 들어, 용매를 반응 혼합물로부터 증발시키거나 제거하여 잔류물을 형성하고, 생성된 잔류물로부터 진공 증류 또는 승화에 의해 화학식 I의 화합물을 단리할 수도 있다.
광범위한 유기 용매는 본원에서 청구한 방법에서 사용될 수 있다. 유기 용매는 일반적으로 화학식 I의 화합물 및 플루오르화제중 하나 또는 둘다의 적어도 일부분을 용해시킬 수 있을 것이다. 본 발명에 유용할 수 있는 유기 용매는 아세토니트릴, 크실렌, 니트로벤젠, 에틸 아세테이트, 디클로로메탄, N,N-디메틸포름아미드(DMF), 테트라하이드로푸란(THF), 수-혼화성인 전술한 용매의 수용액 및 이들의 혼합물을 들 수 있지만 이로서 한정하는 것은 아니다. 한가지 양태에서, 유기 용매는 아세토니트릴이다.
적당한 할로겐화 용매는 사염화탄소, 브로모디클로로메탄, 디브로모클로로메탄, 브로모포름, 클로로포름, 브로모클로로메탄, 디브로모메탄, 부틸 클로라이드, 디클로로메탄, 테트라클로로에틸렌, 트리클로로에틸렌, 1,1,1-트리클로로에탄, 1,1,2-트리클로로에탄, 1,1-디클로로에탄, 2-클로로프로판, 헥사플루오로벤젠, 1,2,4-트리클로로벤젠 및 o-디클로로벤젠을 들 수 있다.
적당한 에테르 용매는 디메톡시메탄, 테트라하이드로푸란, 1,3-디옥산, 1,4-디옥산, 푸란, 디에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디에틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 디에틸 에테르, 트리에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, t-부틸 에틸 에테르, 및 t-부틸 메틸 에테를 들 수 있다.
적당한 양성자성 용매로는, 예로서, 물, 에틸렌 글리콜, 디에틸렌 글리콜, 디에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 안니솔 및 글리세롤을 들 수 있지만 이로서 한정하는 것은 아니다.
적당한 비양자성 용매로는, 예로서, 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸아세트아미드(DMAC), 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논(DMPU), 포름아미드, 에틸 포르메이트, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논(DMI), N-메틸피롤리디논(NMF), N-메틸아세트아미드, N-메틸포름아미드, 아세토니트릴, 디메틸 설폭사이드, 프로피오니트릴, 메틸 아세테이트, 에틸 메틸 케톤, 에틸 아세테이트, 설포란, N,N-디메틸프로피온아미드, 테트라메틸우레아, 니트류벤젠 및 헥사메틸포스포르아미드를 들 수 있지만 이로서 한정하는 것은 아니다.
적당한 산성 용매로는, 예로서, 트리플루오로아세트산 및 아세트산을 들 수 있지만, 이로서 한정하는 것은 아니다.
적당한 탄화수소 용매로는, 예로서, 사이클로헥산, 펜탄, 헥산, 사이클로헵탄, 메틸사이클로헥산, 헵탄, 옥탄, 인단 및 노난을 들 수 있지만, 이로서 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 방법은 용매상 또는 고체상/액체상 또는 액체상/액체상과 같은 2상성 반응 시스템에서 수행될 수 있다. 2상성 반응 시스템이 사용되는 경우, 상 이동 촉매를 사용하여 액체 상에서의 플루오르화제 및 화학식 II의 화합물중 하나 또는 둘다의 용해를 보조할 수 있다. 이러한 상 이동 촉매로는 본원에서 참고로 인용중인 스탁스(Starks) 등의 문헌["Phase-Transfer Catalysis: Fundamentals, Applications, and Industrial Perspective"(Chapman & Hall, NY; 1994)]에서 기술한 것을 들 수 있다.
일반적으로, 전술한 바와 같은 적당한 용매, 가장 바람직하게는 아세토니트릴내의 화학식 II의 화합물의 플루오르화는, 각각 약 0.8 내지 약 1.6, 바람직하게는 약 1 몰 당량의 플루오르화제의 2개 이상의 분취량에 의해 반응의 개시로부터 약 4 내지 약 72 시간, 바람직하게는 약 6 내지 약 48 시간 내에 화학식 I의 화합물의 이론적인 수율의 약 50% 내지 약 70% 수율을 제공한다.
필요한 경우, X, R 및/또는 R'기는 독립적으로 플루오르화제 및/또는 본 발명의 플루오르화 공정의 반응 조건에 대해 실질적으로 안정한 적당한 보호기로 독립적으로 보호될 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, '보호기'라는 용어는 당 분야의 숙련자들에게 공지되어 있는 다수의 화학적 보호기 중의 하나를 지칭하며, 이러한 기는 라디칼 또는 치환체, 예를 들어 X, R 및 R'가 플루오르화제 및/또는 플루오르화 반응 조건으로부터 분해되는 것을 막기 위해서 사용된다. 이러한 기로는, 본원에서 참고로 인용중인 그린(Greene) 및 워츠(Wuts)의 문헌["Protective Groups in Organic Synthesis"(John Wiley & Sons NY; 1991)]에서 기재된 것을 들 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 다른 언급이 없으면, '알킬'이라는 용어는, 단독 또는 거대 잔기의 일부분으로 사용되는 경우, 1 내지 6, 바람직하게는 1 내지 4의 탄소원자를 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 다른 언급이 없으면, '알케닐'이라는 용어는, 단독 또는 거대 잔기의 일부분으로 사용되는 경우, 2 내지 6, 바람직하게는 2 내지 4의 탄소 원자를 포함한다. 알킬 및 알케닐이라는 용어는, 이러한 기의 직쇄, 분지쇄 및 환상 형태를 포함하는 것으로 이해된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 다른 언급이 없는 한, '할로알킬' 및 '할로알케닐'이라는 용어는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 전술한 바와 같은 알킬 또는알케닐기를 각각 지칭한다. 이러한 할로알킬기로는, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로클로로메틸, 플로오로프로필 및 디플루오로에틸을 들 수 있지만, 이로서 한정하는 것은 아니다. 이러한 할로알케닐 기로는 플루오로에틸레닐, 브로모프로필레닐, 브로모에틸레닐, 디클로로에틸레닐, 디브로모에틸레닐, 브로모부타닐, 클로로부테닐 및 디브로모부테닐을 들 수 있지만, 이로서 한정하는 것은 아니다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 다른 언급이 없는 한, '아실'이라는 용어는 카보닐기가 트리아졸리논 고리에 결합되어 있는, C1-C6알킬 또는 C2-C6알케닐에 결합된 카보닐 기를 갖는 치환체를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 다른 언급이 없는 한, '할로겐' 또는 '할로'라는 용어는 플루오르, 브롬, 염소 또는 요오드를 지칭한다.
본 발명의 특정 화합물은 비대칭적으로 치환된 탄소 원자를 함유하고 광학 활성 또는 라세미 형태로 단리될 수 있다는 것이 이해될 것이다. 당 분야에는 광학 활성 형태의 제조 방법, 예를 들어 라세미 형태로부터의 해법 또는 광학 활성 출발 물질로부터의 합성법이 공지되어 있다. 올레핀 등의 다수의 기하 이성질체 등은 또한 본원에서 기술된 화합물에서 존재할 수 있고, 모든 이러한 안정한 이성질체가 본 발명에서 예상된다. 또한, 본 발명의 화합물의 시스 및 트랜스 기하 이성질체가 기술되어 있고 이성질체의 혼합물 또는 분리된 이성질체 형태로서 단리될 수도 있다. 화학식 I 및 화학식 II의 화합물은 모든 키랄, 부분입체 이성질체,및 라세미 형태가 본 발명에서 포함된다.
치환체 및/또는 변수의 조합은, 이러한 조합이 안정한 화합물을 형성할 수 있는 경우에만 허용가능하다. 안정한 화합물 또는 안정한 구조라는 용어는, 본원에서 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도로 단리시키는데 충분히 강하다는 것을 본원에서는 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이 '치환된'이라는 용어는, 지정된 원자의 정상 원자가를 능가하지 않고 치환이 안정한 화합물을 형성하는 경우, 지정된 원자상의 임의의 하나 이상의 수소가 지정된 기로부터 선택된 기에 의해 대체되는 것을 의미한다.
화학식 II의 화합물은 하기의 실시예 2 및 본원에서 참고로 인용중인 미국 특허 제 4,980,480 호 및 미국 특허 제 5,468,868 호에서 기술한 방법에 따라 제조되었다. 다른 언급이 없는 한, 사용된 모든 다른 물질은 알드리흐 케미칼 캄파니 인코포레이티드(Aldrich Chemical Co. Inc.), 아세토 코포레이션(Aceto Corporation), 아크로스 오가닉스(Acros Organics), 에어 프로덕츠(Air Products), 아폴로 사이언티픽 리미티드(Apollo Scientific, Ltd.), 앨브라이트 앤드 위리슨 아메리카스(Albright & Wilson Americas), 바켐(Bachem), 얼라이드시그날 코포레이션(AlliedSignal Corporation), 바스프 악크티엔게젤샤프트(BASF Aktiengesellschaft), 보리가르드 파인 케이칼스(Borregaard Fine Chemicals), 브리지워터 케미칼(Bridgewater Chemical), BNFL 플루오로케미탈스 리미티드(BNFL Fluorochemicals Ltd.), 이스트만 케미칼 캄파니(Eastman Chemical Company), 엘란인코포레이티드(Elan Incorporated), 플루오로켐 리미티드(Fluorochem Ltd.) 플루카 케미 아게(Fluka Chemie AG), 피셔 사이언티픽(Fisher Scientific), 인도파인 케이칼 캄파니 인코포레이티드(INDOFINE Chemical Company, Inc.), JRD 플루오로케미칼스 리미티드(JRD Fluorochemicals Ltd.), 칸토 케미칼스 캄파니 인코포레이티드(Kanto Chemicals Co. Inc.), 란캐스터 신케스터 리미티드(Lancaster Synthesis Ltd.), 리서치 오가닉스 인코포레이티드(Research Organics Inc.), 스트림 케미칼스 인코포레이티드(Stream Chemicals, Inc.), 위켐 리미티드(Wychem Ltd.) 또는 VWR 사이언티픽스(VWR Scientific)과 같은 공급원으로부터 시판중이다.
전술한 내용은, 본 발명에 따라 트리아졸리논을 제조하는 특정 방법을 설명하고 있는 하기 실시예를 참고하면, 보다 잘 이해될 것이다. 이러한 실시예에 대한 모든 참고는 설명을 위한 것이다. 본 발명의 추가적인 개질이 가능하다는 것이 당 분야의 숙련자들에게는 명백하기 때문에, 실시예는 본 발명의 범주 및 특성을 제한하는 것으로 여겨지지 않아야 한다. 모든 이러한 개질은 본 발명의 범주에 속하는 것으로 여겨진다.
실시예 1
화학식 I의 화합물인 4,5-디하이드로-1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-메틸-4-디플루오로메틸-1,2,4-트리아졸-5(1H)-온의 제조
질소 대기하에서, 아세토니트릴 50㎖내 4,5-디하이드로-1-(4-클로로페닐)-3-메틸-4-디플루오로메틸-1,2,4-트리아졸-5(1H)-온 5.0 그램(0.0192 몰, 1.0 당량)및 F-TEDA 6.8 그램(0.0192 몰, 1.0 당량)의 교반 용액을 24 시간 동안 82℃에서 교반하였다. 이 시간 후에, 추가로 F-TEDA 6.8 그램(0.0192 몰, 1.0 당량)을 첨가하였다. 첨가를 완료시킨 후, 반응 혼합물을 추가로 24 시간 동안 82℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 기체 크로마토그래피(GC)를 사용하여 분석하였고, 그 결과 반응이 78% 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 아세토니트릴을 감압하에서 제거하였다. 생성된 잔류물을 물 30㎖에 용해시킨 후, 그다음 10%의 염산 수용액 40㎖를 첨가하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 30㎖로 3회 추출하였다. 유기 층을 수성 층으로부터 분리하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압하에서 농축시켜 표제 화합물 2.9 그램(수율 48%)를 수득하였다. 생성물의 H1NMR 스펙트럼은 참고용 샘플과 일치하였다.
실시예 2
화학식 II의 화합물인 4,5-디하이드로-3-메틸-1-(4-클로로페닐)-1,2,4-트리아졸-5(1H)-온 및 4,5-디하이드로-3-메틸-1-페닐-1,2,4-트리아졸-5(1H)-온의 제조
하기 방법은 미국 특허 제 4,980,480 호에 기술되어 있다.
17.7 g(0.1 mol)의 3-메틸-1-페닐-1,2,4-트리아졸리딘-5-온을 그의 중량의 약 10배의 빙초산에 용해시킨 용액에, 상온에서 5 분동안, 염소를 버블링하였다. 온도를 35℃로 높이자, 갈색 용액의 색이 밝아졌다. NMR 분석은 생성물이 4,5-디하이드로-3-메틸-1-페닐-1,2,4-트리아졸-5(1H)온을 나타내었다. 그다음, 철 분말 1.0g을 혼합물에 천천히 첨가하고, 이것을 95℃로 가열하였다. 염소를 10 분 동안여기에서 버블링하고, 그다음 교반하면서 1시간 동안 승온된 상태로 유지하였다. 그다음, 혼합물을 얼음에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 실리카 겔의 컬럼을 통과시켜, (그다음 200㎖의 에틸 아세테이트로 용리하여 용액을 제공하고, 이러한 용액으로부터 용매를 감압하에서 증발시켜) 12.0g의 고형물(m.p. 174-176℃), 4,5-디하이드로-3-메틸-1-(4-클로로페닐)-1,2,4-트리아졸-5(1H)-온을 수득하였다. 생성물의 H1NMR 스펙트럼을 참고용 샘플과 일치하였다.
전술한 것은 본 발명의 특정 양태에 대한 자세한 설명이다. 개시된 양태로부터의 변종도 본 발명의 범주에 속하고 명백한 개질이 가능하다는 것은 당 분야의 숙련자라면 이해할 것이다. 당 분야의 숙련자라면, 본 발명의 관점에서, 본원에 기재되어 있는 구체적인 양태에서 많은 변화를 부여할 수 있고 본 발명의 진의 및 범주에서 벗어나지 않은채 유사한 결과를 얻을 수 있다는 것을 알 것이다. 본원에서 개시하고 청구하고 있는 모든 양태는 본 발명의 관점에서 과도한 설명 없이도 수행될 수 있습니다.

Claims (14)

  1. 유기 용매의 존재하 약 60℃ 내지 약 120℃의 온도에서 하기 화학식 II의 화합물을 플루오르화제로 처리하여 하기 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는, 하기 화학식 I 의 화합물의 제조 방법:
    화학식 I
    상기 화학식 I에서,
    X는 수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6-할로알킬 또는 니트로이고,
    R 및 R'는 독립적으로 수소, 할로, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C3-C5알키닐, C1-C6할로알킬, C2-C6할로알케닐, C2-C7아실, C2-C6알콕시알킬, C2-C6시아노알킬, C1-C3알킬설피닐, C1-C3알킬설포닐, 또는 C1-C3알킬티오-C1-C3알킬이다;
    화학식 II
    상기 화학식 II에서,
    X 및 R은 상기 화학식 I에서와 같고;
    R'는 독립적으로 알칼리 금속 양이온, 수소, 할로, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C3-C5알키닐, C1-C6할로알킬, C2-C6할로알케닐, C2-C7아실, C2-C6알콕시알킬, C2-C6시아노알킬, C1-C3알킬설피닐, C1-C3알킬설포닐 또는 C1-C3-알킬티오-C1-C3-알킬이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    X, R 또는 R'이 각각 플루오르화제에 실질적으로 안정한 보호기로 보호되는 방법.
  3. 제 1 항에 있어서,
    X가 할로겐이고, R이 C1-C6알킬이고, R'이 C1-C6할로알킬인 방법.
  4. 제 1 항에 있어서,
    X가 클로로이고, R이 메틸이고, R'이 디플루오로메틸인 방법.
  5. 제 1 항에 있어서,
    플로오르화제가 친전자성 NF 시약인 방법.
  6. 제 1 항에 있어서,
    친전자성 NF 시약이 플루오로트리에틸렌디아민인 방법.
  7. 제 1 항에 있어서,
    R 및 R'가 독립적으로 수소, 할로, C1-C6알킬, C2-C6알킬, C1-C6할로알킬, C2-C6할로알킬 또는 C2-C7아실인 방법.
  8. 제 1 항에 있어서,
    유기 용매가 아세토니트릴, 크실렌, 니트로벤젠, 에틸 아세테이트, 디클로로메탄, N,N-디메틸포름아미드, 테트라하이드로푸란 또는 상기 1종 이상의 유기 용매를 함유하는 수성 혼합물인 방법.
  9. 제 1 항에 있어서,
    유기 용매가 아세토니트릴인 방법.
  10. 제 1 항에 있어서,
    화학식 II의 화합물이 약 4 내지 약 72 시간 동안 약 60℃ 내지 약 100℃의 온도에서 플루오르화제로 처리되는 방법.
  11. 제 1 항에 있어서,
    아세토니트릴중에서 화학식 II의 화합물이 약 6 내지 약 48 시간 동안 약 80℃ 내지 약 85℃의 온도에서 플루오르화제로 처리되는 방법.
  12. 제 1 항에 있어서,
    화학식 II의 화합물이 화학식 II의 화합물 1 몰당 플루오르화제 약 0.8 내지 약 1.6 몰 당량의 2개 이상의 개별적인 분취량으로 처리되는 방법.
  13. 제 1 항에 있어서,
    X가 클로로이고, R이 메틸이고, R'이 디플루오로메틸이고, 플루오르화제가 친전자성 NF 시약이고, 유기 용매가 아세토니트릴인 방법.
  14. 제 1 항에 있어서,
    알칼리 금속 양이온이 Li+, Na+또는 K+인 방법.
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