KR20010072563A - 에어로졸 조성물 - Google Patents

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KR20010072563A
KR20010072563A KR1020007011018A KR20007011018A KR20010072563A KR 20010072563 A KR20010072563 A KR 20010072563A KR 1020007011018 A KR1020007011018 A KR 1020007011018A KR 20007011018 A KR20007011018 A KR 20007011018A KR 20010072563 A KR20010072563 A KR 20010072563A
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폴 알프레드 딕킨슨
시몬 죤 워렌
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추후보정
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Abstract

추진제와 폐 흡입용으로 적합한 약물로서 평균 공기역학적 직경이 0.05~11㎛인 입자들을 포함하는 제 1의 미립자 물질과 평균 체적 직경이 15~200㎛인 입자들을 포함하는 제 2의 미립자 물질을 포함하는 에어로졸 조성물이 제공된다. 제 2의 미립자 물질의 존재는 특히 추진제가 하이드로플루오로 알칸인 경우에 양호한 현탁액 성질을 제공한다.

Description

에어로졸 조성물{AEROSOL COMPOSITION}
본 발명은 에어로졸 조성물에 관한 것이다. 특히 본 발명은 액체 추진제와 미립자 물질을 포함하는 현탁액 형태의 에어로졸 조성물에 관한 것이다.
현탁액 형태의 에어로졸 조성물의 효과적 사용은 대개 공지된 양의 공지된 성분의 에어로졸 제조를 보장하기 위하여 미립자 물질의 균일한 분산을 포함하는 현탁액을 요구한다. 추진제 내의 미립자 물질의 불량한 분산성 및/또는 응집하려는 미립자 물질의 경향 및 비가역적인 응집으로 인하여 불균질한 분산이 일어날 수 있다.
현탁액 형태의 미립자 물질을 포함하는 에어로졸 조성물은 수많은 유효성분들의 전달에 사용될 수 있다. 한 특정 용도로는 미립자 형태의 약 투여를 위한 약제학적 현탁액을 포함한다.
미립자를 포함하는 에어로졸 조성물의 약제학적 사용의 예는 흡입기(inhaler) 현탁액이다. 흡입기 현탁액은 폐 또는 상층기도에 미립자 약물을 전달하기 위하여 사용된다. 적합하게는 상기 현탁액은 계량 밸브가 장치된 용기 내에 포함된다. 따라서, 공지된 투여량이 각 경우에 따라서 투여될 수 있다. 이러한 용기들은 사용하기 편리할 수 있으며 쉽게 휴대할 수 있다.
이러한 투여량 계량된 흡입기는 통상적으로 용기내에 보존된 약물 현탁액의개별 투여량을 계량하도록 고정된 체적의 계량밸브를 갖는 가압 용기를 포함한다. 현탁된 미립자 약물의 정확한 투여 용량을 보장하기 위하여, 현탁액은 지속적으로 균질하게 분산되어야 하며, 밸브 성능은 용기의 수명동안 재현성이 있고, 효과적이어야 한다. 현탁액은 통상적으로, 사용시 추진제로서의 역할을 하는 액화기체 내에 분산된 약물입자들을 포함한다. 계량밸브의 밸브 손잡이를 밀면, 사용자에 의하여 흡입되는 현탁된 미립자 약물을 에어로졸화 하기 위하여 계량된 투여량의 추진제 분액이 빠르게 기화된다.
전통적으로, CFC-11, CFC-12나 CFC-114와 같은 클로로플루오로카본이 투여량 계량 흡입기에서 추진제로 사용되어 왔다. 폐 투여용 미립자 약물은 평균 공기역학적 직경이 약 0.05㎛~약 11㎛ 사이인 입자크기를 가지는 것이 요구된다. 약물입자 크기의 이러한 범위는 흡입기에 있어 중요하다. 이보다 더 큰 입자크기의 입자들은 폐 내부로 반드시 또는 쉽게 침투될 수 없고, 이보다 작은 입자크기를 가진 입자들은 숨을 쉴 때 쉽게 밖으로 나오게 된다. 그러나, 약 0.05㎛~약 11㎛ 사이의 입자들은 높은 표면에너지를 가질 수 있어서, 초기에는 추진제내에서 분산되기 어려울 수 있으며, 일단 분산되면 바람직하지 않게 신속히 응집되려는 경향을 나타낼 수 있어 결과적으로 입자들의 비가역적인 응집을 나타낼 수 있다. 추진제로서 CFC를 사용하는 경우, 이 문제는 약물입자들을 피복시키고 입체장애에 의해 응집을 막는 CFC내에서 가용성인 계면활성제를 첨가하므로써 해결되었다. 또한, 계면활성제의 존재는 밸브의 성능에 도움을 주는 것으로 생각된다. 실제로, 약물 입자들은 레시틴, 올레인산 또는 소르비탄 트리올레이트같은 가용성 계면활성제 추진제와 함께액체 CFC-11내에서 균질화되었다. 결과적으로 생성된 벌크 현탁액은 각각의 투여량 계량된 흡입기로 분배되고, 액화기체 CFC-12/CFC-114와 같은 고증기압 추진제가 첨가되었다. 비록 첨가된 계면활성제가 사용시 흡입기의 인지되는 맛에 안좋은 영향을 끼칠수도 있지만, 이러한 배합은 사용에 만족스러운 것으로 판명되었다. 예로서, 올레인산은 쓴맛을 부여할 수도 있다.
최근, 지구의 성층권 내의 오존층에 클로로플루오로카본의 해로운 효과가 명명해졌다. 따라서, CFC의 계속적인 사용이 허용되지 않게 되었으며, 어떤 경우에는 지방법규에 의하여 금지되었다.
이전에 사용되어 왔던 CFC 추진제와 어느정도 유사한 물리적 성질을 가지고, 투여량 계량된 흡입기에의 사용에 대해 제시된 대체가능한 추진제들은 하이드로플루오로알칸류, 특히 HFA-134a와 HFA-227이다. 그러나, 하이드로플루오로알칸류를 흡입기 현탁액과 같은 에어로졸 조성물로 제제화하는 데는 문제점들이 있다. 첫째로, CFC를 기재로 한 현탁액에 사용된 바람직한 계면활성제들은 미립자 약물의 비가역적인 응집 발생을 막을 수 있을 정도로 충분하게 하이드로플루오로알칸내에서 가용성이 아니다. 둘째로, HFA-134a나 MFA-227 중 어떤 것도 적절한 온도에서 액체가 아니므로, 개개의 가압된 용기들 내에 채우기 전에 미립자 물질과의 벌크균질화는 가압된 상태에서 실시하는 경우에만 가능하다.
가압되고 계량된 투여량의 흡입기 내에서 추진제로서 하이드로플루오로알칸을 사용하려는 수많은 시도가 있었으며, 예로서 미네소타 광산 및 제조회사의 특허명세서(WO 92/06675)에서는 하이드로플루오로알칸 추진제의 용매특성을 개선시키기위하여 비휘발성 공-용매의 사용을 제시하고 있으며, 이에 따라서 용해도가 증가되어 CFC 기재의 투여량 계량 흡입기에 전통적으로 사용된 계면활성제를 사용할 수 있게 된다. 그러나, 공-용매의 존재는 바람직하지 못한 에어로졸 특성을 초래할 수 있다. 또한, 제시된 알콜 비-휘발성 공-용매들은 불쾌한 자극적인 맛을 부여할 수 있다.
피손(Fisons)의 특허명세서(WO 91/11173 및 WO 92/00061)는 HFA-134a와 HFA-227에 충분히 가용성인 대체가능한 계면활성제들의 사용을 제안하고 있다. 그러나, 제안된 계면활성제들은 사용시에 독성 문제가 있을 수 있다. 따라서, 약물 규제당국이 인간에 사용되는 제품에 이들을 포함시키는 것을 허가받기 전에 광범위하고 비용이 드는 독성연구가 필요하다.
글락소 그룹의 WO 96/19968호에서는 적어도 하나의 설탕과 클로로플루오로카본 추진제를 포함하는 플루오로카본 또는 수소인 미립자 약물을 포함하는 약제학적 에어로졸 제제를 제시하고 있다. 제제내에 사용된 설탕의 입자크기는 밀링(milling) 또는 미분화와 같은 기존의 기술을 사용하는 것으로부터 선택될 수 있다고 한다. 에어로졸 제제의 현탁액 안정도가 특히 만족스럽다고 한다.
하이드로플루오로알칸을 사용하는 투여량 계량된 흡입기를 제공하기 위한 또 다른 방법으로는 글락소 그룹의 특허명세서 WO 92/08477과 릭커(Riker) 실험실의 EP 372777호이다.
따라서, 예로서 추진제 내에 미립자 물질의 현탁액을 포함하고, 조성물이 양호한 분산특성과 감소된 응집경향을 가지며, 사용시에는 양호한 밸브성능에 따라효과적으로 에어로졸화될 수 있는 흡입기에 사용되기 적합한 에어로졸 조성물을 제공할 필요가 요구된다.
본 발명의 목적은 조성물이 미립자 물질의 바람직하지 않게 응집하려는 경향이 감소되고, 미립자 물질의 용이하고 균질한 분산을 나타내며, 미립자 물질의 바람직한 전달을 가능하게 하는, 예로서 흡입기에 사용되기에 적합한 미립자 물질을 포함하는 에어로졸 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 이러한 에어로졸 조성물의 제조에 사용되는 미립자 물질을 포함하는 첨가제를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 이러한 조성물을 포함하는, 흡입기와 같은 용기를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 양호한 현탁액 품질과 용기의 사용수명동안에 걸친 양호한 밸브성능 모두를 보장하는 이러한 조성물을 포함하고, 밸브 분배 메카니즘을 포함하는 투여량 계량된 흡입기(metered dose inhaler)와 같은 용기를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 이러한 조성물을 포함하는 용기의 제조방법과 상기 조성물의 투여방법을 포함한다.
본 발명의 제 1의 측면에 따라, 추진제와 그 안에 포함된 0.05∼11㎛ 범위내의 평균 공기역학적 직경을 갖는 입자들을 포함하는 제 1의 미립자 물질과 15∼200㎛ 범위내의 평균 체적 직경을 갖는 입자들을 포함하는 제 2의 미립자 물질을 포함하는 에어로졸 조성물이 제공된다.
추진제는 상기 조성물의 저장동안에는 액체형태로 존재하며, 사용시에는 증발한다. 평균 공기역학적 직경이 0.05∼11㎛인 제 1의 미립자 물질과 조합된 15∼200㎛ 범위내의 평균 체적 직경을 갖는 제 2의 미립자 물질의 포함은 뜻밖에도 사용시에 현탁액의 양호한 에어로졸 성능은 유지시키면서 분산을 향상시키고, 미립자 응집을 감소시켜서 비가역적 응집의 위험을 감소시키는 것으로 밝혀졌다. 언뜻보기에, 추가의 불용성 고체들의 포함은 덜 바람직한 에어로졸 성능 및 예를들면 블로킹(blocking)으로 인한 불량한 밸브성능을 초래하게 되어 부적절할 것으로 생각되어졌었기 때문에 이러한 결과는 뜻밖이었다. 따라서, 본 발명은 알려진 일관된 농도로 미립자 물질의 전달을 가능하게 한다.
비록 본 발명자들은 어떤 학설에 의하여 구속되기를 원하지는 않지만, 보다 큰 입자들은 최소의 일차 에너지 내에서 입자들의 팩킹(packing)이 가능할 정도로 충분히 가깝게 팩킹될 수 없기 때문에, 15∼200㎛ 범위내의 평균 체적직경을 갖는 제 2의 미립자 물질의 존재는 제 1의 미립자 물질의 비가역적 응집의 위험성을 줄여주는 것으로 여겨진다. "비가역적 응집(irreversible aggregation)"은 손으로 진탕시켜서는 분산될 수 없는 입자들의 응집을 의미한다.
에어로졸 조성물내에는 제 1 및 제 2의 미립자 물질들이 단일 혼합물로서 또는 보다 큰 분자의 제 2의 미립자 물질과 함께 상호작용하는 보다 작은 일부 또는 모든 제 1의 미립자 물질 분자와의 혼합물로서 존재하는 것으로 믿어진다. 따라서, 제 2의 미립자 물질의 존재는 에어로졸 조성물을 포함하는 용기의 내부 표면에의 제 1의 미립자 물질의 비-특이적 흡착을 방지하는 것과, 생성될 수 있는 제 1의 미립자 물질의 어떤 응집체들을 붕괴하는데 도움을 줄 수 있다.
추진제내의 제 2의 미립자 물질의 존재는 엉김(flocculation), 즉 현탁된 입자들이 폭신한 플록(floc)으로 느슨하게 뭉치는 현상을 초래할 수 있다. 엉김은 최소 2차 에너지내에서 일어나고, 손으로 진탕하여서 분산될 수 있다는 점에서 비가역적 응집과는 다르다. 제 2의 미립자 물질의 엉김은 추진제 내에서, 제 1의 미립자 물질의 존재 또는 부재하에서 일어날 수 있다. 엉김이 제 1의 미립자 물질의 부재하에서 발생하는 경우, 제 1의 미립자 물질을 부가적으로 포함하는 균등의 조성물은 놀랍게도 엉김의 발생을 억제한다. 그러나, 제 2의 미립자 물질의 엉김이 추진제내에서 제 1의 미립자 물질의 존재하에 발생하는 경우에는, 에어로졸을 사용하기 전에 손으로 진탕하여 제거될 수 있기 때문에 본 발명에 해롭지 않다. 또한, 최소 일차에너지 내에서는 비가역적 응집을 방지하는 잇점도 있을 수 있다.
"체적 직경(volume diameter)"은 입자와 동일한 체적을 갖는 구의 직경을 의미한다. 현탁액의 성질을 결정하는데 있어서 중요한 것은 제 2의 미립자 물질의 물리적 부피(bulk)일 것으로 믿어지기 때문에, 제 2의 미립자 물질은 그 체적 직경에 따라서 선택된다.
"공기역학적 직경(aerodynamic diameter)"은 입자밀도(g㎝-3) 대 1g㎝-3의 밀도를 갖는 동일 체적직경을 지닌 입자의 밀도의 비율의 제곱근에 체적직경을 곱한 값을 의미한다. 따라서, 제 1의 미립자 물질은 제 1의 미립자 물질의 밀도에 대해 언급된 고려사항을 지니는 제 1의 미립자 물질의 체적직경에 따라 선택된다. 위에서 주어진 "공기역학적 직경"의 정의에서, 기존의 에어로졸 실시에 맞추어 제 1의 미립자 물질의 모양은 구형일 것으로 생각될 수 있다는 가정을 수립하였다. 또한, 통상적인 경우에 제 1의 미립자 물질은 약 1∼2g/㎤의 입자밀도를 가지며, 제 1의 미립자 물질의 공기역학적 직경은 이의 체적직경과 거의 동등하다.
본 발명의 또다른 측면에 따라, 본 발명에 따른 에어로졸 조성물을 포함하는 용기가 제공되며, 이 용기는 배출밸브를 포함한다. 이러한 용기의 내용물은 적합하게는 6.895×105㎩(100 psig)의 압력으로 가압된다. 바람직하게는, 용기는 에어로졸 형태인 현탁액의 계량된 투여량을 전달할 수 있는 계량된 배출 밸브를 포함한다. 바람직한 용기는 흡입기의 형태이다. 본 발명의 또다른 측면에 따라, 상기 용기를 포함하는 흡입기구가 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에 따라, 다음을 포함하는 에어로졸 조성물의 제조방법이 제공된다:
(a) 평균 공기역학적 직경이 0.05∼11㎛ 범위내인 입자들을 포함하는 제 1의 미립자 물질과 평균 체적직경이 15∼200㎛ 범위내인 입자들을 포함하는 제 2의 미립자 물질의 혼합물을 만들고;
(b) 상기 혼합물과 추진제를 용기내로 각각 계량된 양으로 분배하고;
(c) 용기를 밀봉한다.
대체적으로는, 모든 성분들은 각각의 용기로 분배하기 전에 혼합될 수 있다.
적합하게는, 용기는 가압되고, 배출 밸브를 포함하며, 바람직하게는 계량된투여량의 분배 밸브를 포함한다.
제 1의 미립자 물질과 제 2의 미립자 물질의 혼합물은 제 2의 미립자 물질의 부재하에서의 제 1의 미립자 물질에 비교시, 개선된 흐름특성으로 인해 용기내로 혼합물을 신속하게 담는것이 가능하도록 한다. 적합하게는, 상기 혼합물은 추진제보다 먼저 용기에 담겨진다. 첨가된 추진제 내에서의 혼합물의 향상된 분산특성은, 용기내로 분배되기 전에 균질한 현탁액을 제조하여야 하는 단계를 생략할 수 있게 한다. 에어로졸을 제조하는 기존의 절차에 따르면, 상기 용기는 용기내에 혼합물을 담은 다음에, 예로서 밀봉재(seal)의 일부를 형성하는 배출 밸브를 통하여 용기내로 추진제를 넣은 다음에 밀봉될 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면에 따라서, 평균 공기역학적 직경이 0.05∼11㎛ 범위내인 제 1의 미립자 물질과 평균체적 직경이 15∼200㎛ 범위내인 제 2의 미립자 물질의 혼합물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에 따라서, 추진제의 현탁액중에서 평균 공기역학적 직경이 0.05∼11㎛인 미립자 물질의 분산특성을 향상시키기 위하여, 평균 체적 직경이 15∼200㎛ 범위인 락토오즈와 같은 미립자 물질의 사용이 제공된다.
본 발명의 또 다른 관점에 따라서, 증기화된 추진제와 평균 공기역학적 직경이 0.05∼11㎛ 범위내인 입자를 포함하는 유효물질과, 평균 체적 직경이 15∼200㎛ 범위내인 입자를 포함하는 제 2의 미립자 물질의 혼합물을 포함하는 에어로졸을, 이를 필요로 하는 환자들에게 흡입시키는 것을 포함하는 미립물질의 투여방법이 제공된다. 이 방법을 적용하므로써, 추진제의 증기화에 의해 발생된 힘은 상기 혼합물로부터 미립자 유효성분을 분리시키므로써 유효 성분을 이용할 수 있으며, 흡입후에는 폐에의 부착에 적합하다. 이 방법은 입 또는 코를 통하여 적용될 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면에 따라서, 평균 공기역학적 직경이 0.05∼11㎛ 범위내인 입자들을 포함하는 유효성분과 평균체적 직경이 15∼200㎛ 범위내인 입자들을 포함하는 제 2의 미립자 물질로 된 혼합물을 포함하는 에어로졸 조성물이 호흡기 장애의 치료에 사용하기 위하여 제공된다.
바람직하게는, 제 1의 미립자 물질은 1∼10㎛ 범위내, 더욱 바람직하게는 1∼5㎛ 범위내인 평균 공기역학적 직경을 갖는다. 본 발명의 에어로졸 조성물이 흡입기로서 사용되는 경우에 이러한 바람직한 범위들이 호흡기 전달을 위해 최적이다.
바람직하게는, 제 2의 미립자 물질은 20㎛ 이상의 평균 체적 직경을 가지며, 적합하게는 20∼125㎛ 범위내, 보다 바람직하게는 25∼125㎛ 범위내, 보다 더 바람직하게는 30∼125㎛ 범위내이며, 더욱 바람직하게는 38∼125㎛ 범위내의 평균 체적 직경을 가진다. 바람직한 범위는 45∼125㎛와 63∼125㎛를 더 포함할 수 있다.
적합하게는 제 2의 미립자 물질은 예로서 투여량 계량된 흡입기의 수명동안에 걸쳐 예로서, 스크래칭과 같은 손상이 없거나 최소가 되도록 밸브에 의해 유지될 정도로 충분히 부드럽다. 투여량 계량된 흡입기는 100회가 넘는 분사 또는 작동(actuation)을 제공하는 잠재력을 가질 수 있으며, 이상적으로는 두차례의 분사를 매일 4회 사용하는 패턴으로 재생될 수 있는 것이 요구된다. 예로서, 제 1의 미립자 물질로서 약물이 적절하고 충분히 정확하게 전달되는 것이 보장되도록, 용기의 수명동안에 걸쳐서 균질한 현탁액의 개개 투여량의 일관된 분사 또는 작동이 제공되어지는 것을 보장하기 위해서는 밸브에 어떤 심한 손상이 없어야 하는 것이 필수적이다.
충분히 부드러운 제 2의 미립자 물질 또한 잠재적으로는 밸브헤드(valve head)내에 수용된 미립자 물질로 인한 밸브누출의 가능성을 감소시킬 수 있으며, 매 사용후에 밸브가 적당하게 다시 자리잡는 것을 방지한다. 바람직한 제 2의 미립자 물질의 연성(softness)은 6.5모스(Mohs) 경도보다 낮으며, 보다 바람직하게는 5모스 경도보다 낮고, 보다 더 바람직하게는 4모스 경도보다 낮으며, 더욱 바람직하게는 3모스 경도보다 낮다. 최소 모스 경도는 0이다. 바람직한 범위는 2∼4 사이이며, 보다 바람직한 것은 2∼3모스 경도이다.
본 발명의 조성물을 포함하는 가압된 용기내에서 밸브의 성능은 제 2의 미립자 물질을 포함하는 입자 형태에 의해 부가적으로 그리고/또는 대체적으로 불리하게 영향을 받을 수 있다. 바람직한 제 2의 미립자 물질의 형태는 실질적으로 회전타원체 또는 타원체이다. 비록 본 발명자들은 어떤 학설에 매이는 것을 원하는 것은 아니나, 일반적으로 만곡된 외곽선을 갖는 제 2의 미립자 물질이 밸브누출 및/또는 부정확한 밸브계량을 초래하는 밸브헤드의 스크래칭 가능성을 감소시키기 때문에 더 좋은 밸브성능을 보장해 줄 것으로 가정된다. 그러나 어떤 제 2의 미립자 물질의 연성과 형태의 최적 조합은 대상 물질과 사용된 밸브헤드에 따라 달라질 수 있다. 예로서, 극히 부드러운 제 2의 미립자 물질은 사용전에 용기내에 포함된 에어로졸 조성물내에서 요구되는 양호한 현탁액 및 분산성을 제공할 수 있으며, 제 2의 미립자 물질 내의 입자들이 실질적으로는 비-회전타원체 또는 비-타원체인, 예로서 판형 또는 원반형태일지라도, 밸브손실을 일으키지 않거나 또는 최소의 손실만을 일으킨다.
카르(Carr)지수는 분말형태 물질의 유동성의 단위이며, 이는 실질적으로 분말을 포함하는 입자의 형태와 크기에 따라서 달라진다.
카르지수는 다음과 같이 정의된다:
카르지수는 25℃에서 측정되며, 용기내로 부었을 때의 분말물질의 밀도와 용기를 두드려서 상기 분말물질이 실질적으로 플라토(plateau) 값으로 고정된 후에 동일한 용기 내에서의 동일물질의 밀도를 비교한다.
바람직하게는, 제 2의 미립자 물질을 포함하고, 우세하게(즉, 50% 초과) 직경이 100㎛ 보다 큰 군집을 갖는 입자들에 대한 카르지수는 14% 보다 작으며, 보다 바람직하게는 12% 미만이고, 보다 더 바람직하게는 10% 미만이다.
제 2의 미립자 물질을 포함하고, 우세하게(즉, 50% 초과) 직경이 100㎛ 보다 작은 군집을 갖는 입자들에 대한 카르지수는 28% 보다 작으며, 보다 바람직하게는 26% 미만이고, 보다 더 바람직하게는 24% 미만이다.
제 2의 미립자 물질을 포함하고, 우세하게(즉, 50% 초과) 직경이 40㎛ 보다 적은 군집을 가지는 입자들에 대한 카르지수는 35% 미만이며, 보다 바람직하게는33% 미만이며, 보다 더 바람직하게는 31% 미만이다.
제 2의 미립자 물질을 포함하고, 우세하게(즉, 50% 초과) 직경이 20㎛ 보다 적은 군집을 가지는 입자들에 대한 카르지수는 65% 미만이며, 보다 바람직하게는 63% 미만이며, 보다 더 바람직하게는 61% 미만이다.
제 1의 미립자 물질 대 제 2의 미립자 물질의 중량비는 1:0.1∼1:500의 범위내인 것이 바람직하며, 상기 중량은 추진제와 혼합된 제 1의 미립자 물질의 중량과 제 2의 미립자 물질의 중량이므로, 따라서 추진제 내에 용해된 어떤 물질을 포함한다. 보다 바람직한 제 1의 미립자 물질 대 제 2의 미립자 물질의 중량비는 1:1∼1:200의 범위내이며, 보다 더 바람직하게는 1:10∼1:100이며, 더욱 바람직하게는 1:25∼1:67이다. 어떤 특정 현탁액을 위해 선택된 실질적인 비율은 특히, 추진제 내의 제 1과 제 2의 미립자 물질 각각의 용해도와, 미립자 물질들의 투여 또는 사용 필요성 및 제 1과 제 2의 미립자 물질간의 상호작용의 정도에 따라서 달라질 수 있다. 제 1과 제 2의 미립자 물질의 또 다른 바람직한 중량비의 범위는 1:5∼1:50이다.
사용된 각각의 미립자 물질의 실제 양과 크기는, 특히 추진제 내의 미립자 물질 각각의 용해도와 필요한 각 미립자 물질의 유형과 사용량에 따라서 달라질 수 있다. 그러나 에어로졸 조성물은 바람직하게는 80~ 99.999중량%의 추진제를 포함하며, 보다 바람직하게는 90∼99.9중량%의 추진제를 포함한다. 용해되고, 비용해된 물질을 포함하여 측정된, 사용된 미립자 물질의 총중량은 적합하게는 조성물의 총중량에 대하여 20∼0.001중량%가 적당하며, 더욱 바람직하게는 10∼0.1중량%이다.용해되거나 비용해된 물질을 포함하여, 상기 조성물내에서 제 1의 미립자 물질의 농도는 바람직하게는 조성물 전체중량에 대하여 1∼0.0001중량%이며, 더욱 바람직하게는 0.5∼0.005중량%이다.
제 1과 제 2의 미립자 물질들 각각은 추진제내에서 부분적으로 가용성일 수 있다. 추진제내에서의 제 1의 미립자 물질의 바람직한 용해도는 존재하는 제 1의 미립자 물질을 포함하는 물질의 총중량에 대하여 49.9중량%를 초과하지 않는다. 보다 바람직한 추진제내에서의 제 1의 미립자 물질의 용해도는 10중량%를 초과하지 않으며, 보다 더 바람직하게는 존재하는 제 1의 미립자 물질 전체중량에 대하여 1.0중량%를 초과하지 않는다.
추진제내에서의 바람직한 제 2의 미립자 물질의 용해도는 존재하는 제 2의 미립자 물질을 포함한 물질의 전체중량에 대하여 49.9중량%를 초과하지 않는다. 보다 바람직한 제 2의 미립자 물질의 용해도는 10중량%를 초과하지 않으며, 보다 더 바람직하게는 1.0중량%를 초과하지 않는다. 오스왈드(Ostwald) 숙성으로 인한 입자성장의 위험과 같은 용해도 문제를 피하기 위해서는, 제 1과 제 2의 미립자 물질 각각은 용해도가 낮은 것이 바람직하다.
바람직한 제 2의 미립자 물질의 밀도 대 추진제의 밀도의 비율은 0.6:1∼1:1.6 범위내이다. 제 2의 미립자 물질의 밀도와 추진제의 밀도간에 밀도 차이가 너무 큰 것은 피하는 것이 바람직하다. 최적 밀도 차이는 각 경우에서 정해질 수 있으며, 특히 추진제의 밀도에 영향을 주는 주위온도와 제 1의 미립자 물질의 존재하에서 응집하려는 제 2의 미립자 물질의 어떤 경향성에 주목하므로써 확인될 수 있다. 추진제의 밀도와 동일하지 않은 경우, 제 1의 미립자 물질의 밀도와 제 2의 미립자 물질의 밀도는 경우에 따라서 추진제의 밀도보다 더 클 수도 더 작을 수도 있다. 제 1과 제 2의 미립자 물질들이 침전 또는 크림(즉, 부유물)을 형성하려는 어떤 경향을 나타내면, 추진제내에서의 이들의 균일한 분산은 보다 쉽게 이루어질 수 있다.
제 2의 미립자 물질을 포함하는 물질은 제 1의 미립자 물질에 대하여 화학적으로 반응성이 없는 것이 적당하다. 본 발명의 에어로졸 조성물은 약제학적 조성물 형태일 수 있다. 제 1의 미립자 물질이 약물인 경우에, 제 2의 미립자 물질은 바람직하게는 제 1의 미립자 물질을 포함하는 약물의 생약학적 프로필(profile)을 변형시키지 않는다. 제 2의 미립자 물질은 하나 이상의 유효 또는 유효하지 못한 성분들 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있으며, 예로서 하나 이상의 약물학적으로 불활성인 물질들, 하나 이상의 약물학적으로 유효한 물질들, 하나 이상의 향미부여 물질 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 본 발명의 에어로졸 조성물이 흡입기로서 사용되어지는 경우, 제 2의 미립자 물질은 예로서, 경구 투여를 위한 약제학적으로 유효한 성분을 포함할 수 있다.
제 1의 미립자 물질이 약물인 경우, 제 2의 미립자 물질은 인간에의 투여에 적합한 것이어야 한다. 바람직하게는 이미 규제 허가를 받고, 바람직한 안전 프로필을 갖는 물질이다. 예로서, 본 발명의 에어로졸 조성물이 흡입기로서 사용되는 경우, 제 2의 미립자 물질은 이미 폐 투여에 대한 규제 허가를 받은 것일 수 있다. 선택된 제 2의 미립자 물질은 비교적 비용이 들지않고 쉽게 구입가능한 것이 바람직하다.
적어도 하나의 흡입기에서 제 2의 미립자 물질로서 사용하기에 적합한 물질들은 설탕, 모노-, 디-, 트리-, 올리고- 및 폴리- 사카라이드 및 솔비톨과 같은 이들의 환원형과 같은 탄수화물류; 아미노산들, 디-, 트리-, 올리고 및 폴리-펩타이드와 단백질; 생리학적으로 적합한 이들의 유도체들, 형태들, 염들 및 솔베이트류, 그리고; 이들의 혼합물로부터 선택될 수 있다. 바람직하게는 제 2의 미립자 물질은 락토오즈, 글루코오즈, 로이신 및 이들의 혼합물들로부터 선택된다. 이러한 물질은 어떤 적절한 형태일 수 있으며, 예로서 락토오즈는 α-락토오즈, β-락토오즈, 무수락토오즈, 무정형 또는 어떤 형태의 락토오즈 또는 이들의 어떠한 혼합물일 수 있다. 로이신과 분말건조된 락토오즈는 비교적 부드럽기 때문에 밸브성능이 중요할 수 있는 경우에 특히 바람직하다. 추가적으로, 분말건조된 락토오즈는 실질적으로 회전타원체이며, 밸브성능이 중요한 경우에 바람직할 수 있다.
제 1의 미립자 물질이 경구용 또는 비강 흡입에 적당한 미립자 약물이고, 에어로졸 조성물이 흡입기로서 사용될 경우에, 천식 및 다른 가역적 기도 장애와 연관된 다른 질환들의 치료와 예방 용도로 적당한 미립자 약물의 예는 다음 예들의 단독 또는 어떤 조합물을 포함한다:
(ⅰ) 살부타몰(salbutamol), 살부타몰 설페이트, 이들의 혼합물 및 생리학적으로 적합한 이들의 염들과 솔베이트들,
(ⅱ) 터부탈린(terbutaline), 터부탈린 설페이트, 이들의 혼합물 및 생리학적으로 적합한 이들의 염들과 솔베이트들.
(ⅲ) 베클로메타손(beclomethasone) 디프로피오네이트와 생리학적으로 적합한 이들의 솔베이트들,
(ⅳ) 부데소나이드(budesonide)와 생리학적으로 적합한 이들의 솔베이트들,
(ⅴ) 트리암시놀론(triamcinolone) 아세토나이드와 생리학적으로 적합한 이들의 솔베이트들,
(ⅵ) 이프라트로피윰(ipratropium) 브로마이드 및 생리학적으로 적합한 이들의 염들과 솔베이트들,
(ⅶ) 코르티코스테로이드(corticosteroid) 또는 브론코딜레이터(bronchodilator)
본 발명의 에어로졸 조성물을 사용하는 경구용 또는 비강흡입에 적합한 미립자 약물의 다른 예들은 다음을 포함한다:
(ⅷ) 질병의 치료 및 예방에 사용되는 펩타이드, 단백질, 핵산 및 이들의 유도체들,
(ⅸ) 당뇨병을 포함한 질병의 치료 및 예방에 사용되는 인슐린, 칼시토닌, 성장 호르몬, 황체호르몬 분비호르몬(LHRH), 류프롤라이드(leuprolide), 옥시토신 및 생리학적으로 적합한 이들의 염들 및 솔베이트들, 그리고
(ⅹ) 에어로졸 형태로 투여되는 0.05~11㎛의 범위 내인 평균 공기역학적 직경을 갖는 약제학적으로 활성인 어떤 미립자 약물.
추가적으로, 적합한 약물들의 다른 예들은 예로서, 진통제, 예로서 코데인(codeine), 디하이드로모르핀(dihydromorphine), 에르고타민(ergotamine),펜타닐(fentanyl) 또는 모르핀; 협심증 제제, 예로서 딜티아젬(diltiazem); 항알레르기제제, 예로서 크로모글리케이트(cromoglycate), 케토티펜(ketotifen) 또는 네도크로밀(nedocromil); 항감염제, 예로서, 세팔로스포린들(cephalosporins), 페니실린들, 스트렙토마이신, 설폰아미드들, 테트라사이클린들 및 펜타아미딘; 항히스타민제, 예로서 메타피릴렌(methapyrilene); 항염증제, 예로서 베클로메타손 디프로피오네이트, 플루티카손(fluticasone) 프로피오네이트, 플루니솔라이드(flunisolide), 부데소나이드(budesonide), 로플레포나이드(rofleponide), 모메타손 푸로에이트(mometasone furoate) 또는 트리암시놀론 아세토나이드; 진해제, 예로서, 노스카핀(noscapine); 기관지 확장제, 예로서 알부테롤(albuterol), 살메테롤(salmeterol), 에페드린(ephedrine), 아드레날린(adrenaline), 페노테롤(fenoterol), 포모테롤(formoterol), 이소프레날린(isoprenaline), 메타프로테레놀(metaproterenol), 페닐에프린(phenylephrine), 페닐프로파놀아민(phenylpropanolamine), 피르부테롤(pirbuterol), 레프로테롤(reproterol), 리미테롤(rimiterol), 테르부탈린(terbutaline), 이소에타린(isoetharine), 툴로부테롤(tulobuterol) 또는 (-)4-아미노-3,5-디클로-α[[[6-[2-(2-피리디닐)에톡시]헥실]메틸]벤젠메탄올; 이뇨제, 예로서 아밀로라이드(amiloride); 항콜린작용제(anticholinergics), 예로서, 이프라트로피윰, 티오트로피윰, 아트로핀 또는 옥시트로피윰; 호르몬, 예로서, 코르티손, 하이드로코르티손 또는 프레드니솔론(prednisolone); 크산틴, 예로서, 아미노필린(aminophyline), 콜린 티오필리네이트(choline theophylinate), 리신 티오필리네이트 또는 티오필리네이트; 치료성 단백질 및 펩타이드, 예로서, 인슐린 또는 글루카곤으로부터 선택될 수 있다.
바람직한 약물들은 알부테롤, 살모테롤, 플루티카손 프로피오네이트 및 베클로메타손 디프로피오네이트 및 이들의 염들 또는 솔베이트들, 예로서, 알부테롤의 설페이트 및 살메테롤의 시나포에이트(xinafoate)로부터 선택된다.
약물들은 또한 조합되어 전달될 수 있다. 유효물질의 조합들을 포함한 바람직한 제제들은 베클로메타손 에스테르(예, 디프로피오네이트) 또는 플루티카손 에스테르(예, 프로피오네이트)와 같은 항염증성 스테로이드와 조합된 살부타몰(예, 자유염기 또는 설페이트 염) 또는 살메테롤(예, 시나포에이트 염)을 포함한다.
어떤 약물의 투여 요구량은 흡입기들에서 통상적으로 사용되는 요구량들일 수 있다. 예로서, 천식과 관련된 용도로서 제 1의 미립자 물질이 살부타몰인 경우, 이 흡입기는 대개 하루에 0~4번 매회 1 또는 2회 작동(즉, 퍼프(puff))하여 요구되는 만큼 사용되며, 1회의 계량된 투여량은 20~150㎕의 계량된 액체 추진제의 부피내에서 살부타몰 100㎍을 포함한다.
상기 추진제는 바람직하게는 클로로플루오로카본류, 하이드로플루오로카본류 및 이들의 혼합물로부터 선택된다. 추진제가 CFC-11, CFC-12, CFC-114와 같은 클로로플루오로카본류인 경우, 본 발명은 불쾌하거나 심지어는 약한 독성을 가질 수 있는 계면활성제를 첨가해야하는 필요성을 없앨 수 있는 현탁액을 제공한다. 대체적으로, 상기 추진제는 1,1,1,2-테트라플루오로에탄(HFA-134a), 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판(HFA-227) 및 이들의 혼합물과 같은 하이드로플루오로알칸을 포함할수 있다. 제 1과 제 2의 미립자 물질의 조합은 제 1의 미립자 물질이 바람직하지 않게 응집하려는 위험성을 감소시키고 또한 추진제 내에서 미립자 약물의 분산을 개선시킨다. 현탁액의 개별 단위들을 제조시, 본 발명에 의해 제공되는 분산성의 증가는 균질화 단계에 의해 초기의 벌크 현탁액을 제조해야할 필요를 없애준다. 제 1과 제 2의 미립자 물질의 조합은 계면활성제 또는 첨가된 공-용매가 없는 HFA 추진제 내에서 쉽게 적셔지고 분산될 수 있다. 미립자 물질들의 여기 제공된 조합에 의해 나타낸 HFA내에서의 적합한 분산성질로 인해 이의 초기 분산 및 침전 또는 크림형성에 요구되는 재분산이, 예로서 손으로 진탕시키는 것과 같은 적은 에너지 투입으로 가능하다.
본 발명의 현탁액은 임의적으로 추가적인 임의의 성분들, 예로서 계면활성제, 향미제, 완충액 및 보존제들과 같은 약물학적으로 적합한 부형제들을 전통적으로 허용가능한 양으로 포함할 수 있다.
본 발명의 구체예들은 다음의 실시예들 및 첨부된 도면들을 참조하여 단지 실시예로서 여기에서 설명될 것이다:
도 1은 투여량 계량된 흡입기의 수직단면도이다;
도 2는 투여량 계량된 흡입기의 스프링 메카니즘의 수직단면도이다;
도 3은 3개의 투여량 계량된 흡입기의 수명동안의 분사 중량을 나타내는 표이다;
도 4는 투여량 계량된 흡입기의 수명동안에 걸친 분사 효능을 나타내는 표이다;
도 5는 투여량 계량된 흡입기의 수명동안에 걸친 에어로졸 성능을 나타내는 표이다.
본 발명의 구체예들은 흡입기 형태로 존재하는 에어로졸 조성물에 관한 것이다.
비교예들 A~T
실시예들 A~Q들은 비교예들로, 약제 부재하에서 다양한 미립자 물질들의 현탁액 품질들을 예시하는 것이다.
각 현탁액을 손으로 진탕하여 그 분산의 용이성, 응집정도 및 현탁액의 성질을 시각적으로 평가하였다.
분산의 용이성은 양호(g), 보통(m) 및 불량(p) 단위로 점수를 매겼다.
응집정도는 저, 중, 고 단위로 점수화하였다. 부가적으로, 응집이 존재하는 경우, 그 유형을 기록하였다.
현탁액의 성질은 불량(p), 불량-보통(p/f), 보통(f), 보통-양호(f/g), 양호(g) 단위로 점수화하였다.
표 1은 두 유형의 락토오즈의 현탁액 품질을 입자크기의 범위에 따라 나타낸 것이다. 실시예 A는 영국의 체스터 소재 보르쿨로사(Borculo)에서 상업적으로 구입가능한 α-락토오즈 모노하이드레이트 시료인, "흡입용 락토켐(RTM) 레귤러" 시료를 사용하였다. 실시예 B~G의 입자 크기 분획은 실시예 A에서 사용된 상업적으로 구입가능한 락토오즈 분말을 체로 걸러서 수행하였다. 실시예 H는 상업적으로 구입가능한 α-락토오즈 모노하이드레이트인 "흡입용 락토켐(RTM) 마이크로파인"을 사용하였다. 실시예 I~M에서 사용된 입자 크기별 분획은 락토오즈 뉴질랜드사에서 상업적으로 구입가능한 "수퍼-탭(Super-Tab)"으로 알려진 락토오즈 분말을 체로 걸러서 수행하였다.
체로 걸러진 직경들을 체적 직경과 실질적으로 동등한 것으로 간주하였다. 38㎛ 미만의 락토오즈 입자들을 포함하는 실시예 G에 사용된 분획의 평균 입자 지름은 약 17~18㎛였다. 10㎛ 미만의 락토오즈 입자들을 포함하는 실시예 H에 사용된 분획은 평균 지름이 약 2.5~3.0㎛였다.
각 실시예는 0.83중량/중량%의 락토오즈 분말과 99.17중량/중량%의 1,1,1,2-테트라플루오로에탄인 HFA-134a의 현탁액을 포함하였다.
표 1
표 1의 결과에서 알 수 있듯이, 실시예 H를 제외한 각 유형의 락토오즈는 양호한 분산성질을 나타내었으며, 보다 큰 입자크기의 락토오즈에서 응집이 적었고, 보다 작은 입자크기의 락토오즈에서는 엉김의 정도가 다양하였다. 현탁액 품질은 미립자 락토오즈의 크기범위에 따라 달랐으며, 각 유형에서의 중간 크기에서 최대를 보였다. 그러나, 실시예 H에서는 손으로 진탕하여 분산될 수 없었던 응집체가 나타났다.
이하의 표 2에서는 두개의 미립자 물질들의 현탁액 품질들을 제시하였으며, 이중 하나는 체적 지름이 125~90㎛의 범위인 입자크기를 갖는 것이다. 사용된 로이신은 시그마사, 풀(Poole), 영국의 L-로이신이었다. 글루코오즈는 피손스사, 로프버로우(Loughborough), 영국의 무수 d-글루코오즈였다. 현탁액은 각 미립자 물질과 함께 각 1,1,1,2-테트라플루오로에탄인 HFA-134a와 추진제로서 1,1,1,2,3,3,3 헵타플루오로프로판인 HFA-227을 사용하여 형성되었다.
표 2
로이신은 사용된 추진제들의 어느 것보다 밀도가 낮은 것이며, 크림, 즉 추진제의 표면위로 떠오르는 물질을 형성하는 경향이 있었다. 글루코오즈는 사용된 추진제들의 어느 것보다 밀도가 높은 것이며, 침전물을 형성하는 경향이 있었다. 그러나, 손으로 진탕했을 때 모든 경우에서 엉긴 미립자 물질들 및 다른 분리된 미립자 물질들이 현탁액으로 형성될 수 있었다.
실시예 R, S 및 T는 비교실시예들로, 어떤 제 2의 미립자 물질의 부재하에서 추진제인 HFA-134a내의 다양한 미립자 약물들의 현탁액 품질들을 예시하는 것이다. 눈으로 관찰하여 측정된 현탁액 품질들은 분산의 용이성, 응집정도 및 현탁액 품질이었으며, 실시예 A~Q에서와 같이 점수화되었다.
결과 및 사용된 조성물들을 아래 표 3에 나타내었다. 주어진 각 미립자 약물의 평균 입자크기는 각 경우에 평균 공기역학적 직경과 거의 균등한 것으로 간주되는 평균 체적 직경이다.
표 3
실시예 R, S 및 T 각각은 불량한 분산성 및 현탁액 품질을 나타내었다. 각 경우에서, 미립자 약물의 다수에서 약 20 응집체들이 존재하였으며, 이 응집체들은 손으로 진탕하여 분해될 수 없었다.
본 발명을 구체화하는 실시예 1~22
첨부된 도 1과 도 2에 도식적인 형태로 나타낸 계량된 투여량 흡입기는 뒤집힌(inverted) 용기(1) 및 계량 밸브(2)를 포함한다. 뒤집힌 용기(1)는 6.895×105Pa(100psig)까지의 압력상승을 견딜 수 있으며 폐쇄마개(3)에 의해 폐쇄된다. 계량밸브(2)는 폐쇄마개(3)까지 뻗어 있으며 고정된 체적 쳄버(4), 작동하지 않을 때는 밸브가 닫혀있도록 유지하기 위해 치우쳐진 스프링 메카니즘(5) 및 팽창 쳄버(7)로 개방되어 있는 배출 스템(stem)을 포함한다. 상기 용기(1) 및 계량 밸브(2)는 홀더(9)로부터 둔각으로 뻗어나와있는 작동기 튜브(10)와 함께 전체구조를 형성하는 홀더(holder)(9)내의 지지체(8)에 장착된다. 도면에서 알 수 있는 바와 같이, 팽창 쳄버(7)는 스프레이 제트 오리피스(11)를 통하여 작동기 튜브(10)로 개방되어 있다. 상기 용기(1)은 추진제 및 현탁된 미립자 물질을 포함하는 에어로졸 조성물(12)을 포함한다.
사용시, 용기(1)는 홀더(9)에 대해 눌려져서 쳄버(4)가 대기중으로 개방되며, 그 안의 액화 기체의 고정 체적은 팽창하여 현탁액을 액화가스가 팽창 및 증발을 지속하게 되는 곳인 팽창쳄버(7)내로 밀어넣게 된다. 작동기 튜브(10)는 이렇게 생성된 에어로졸이 필요에 따라 흡입을 위해 환자의 입 또는 코 내로 향해지도록한다.
실시예 1~7
실시예 1~7은 현탁액 및 미립자 약물을 변화시킨 다양한 조성물에 대한 에어로졸 성질들을 보여주는 것으로, 제 2의 미립자 물질은 그 입자크기와 종류, 그리고 사용된 추진제를 모두 고려한 것이다. 각 약물들에 대해서 아래 표 4에 나타낸 미립자 크기는 평균 체적 직경으로, 이는 평균 공기역학적 직경과 거의 동등한 것으로 간주된다. 사용된 락토오즈 미립자 분획들은 상기 비교실시예 A에서 사용된 상업적으로 구입가능한 제품을 체로 분리하여 얻은 것이며, 체로 걸른 입자 크기들은 평균 체적 직경들과 동등한 것으로 간주되었다. 사용된 로이신과 글루코오즈 미립자 물질은 상기 비교실시예들 N~P 각각에서 사용된 것들과 동일한 것이었으며, 표 4에 나타낸 미립자 크기는 체적 직경이다.
각 실시예 1~7에서 미립자 약물 대 제 2의 미립자 물질의 비율을 1:10으로 하여 약절구에서 쇠 약수저를 사용하여 손으로 혼합하므로써 미립자 약물을 제 2의 미립자 물질과 함께 혼합하였다. 결과의 혼합물을 상기 설명한 투여량 계량된 흡입기 용기내에 담았으며, 폐쇄마개를 위치에 자리잡게 하고 아래 표 4에 나타낸 바와 같이 추진제를 첨가하였다. 각 조성물의 평균치는 미립자 약물과 제 2의 미립자 물질의 1:10 혼합물을 포함하였다.
결과의 현탁액들에 대해서 분산의 용이성, 현탁액 품질 및 응집정도를 시각적으로 평가하여 상기 비교예 A~R에서 수립된 것과 같이 점수를 매겼다. 결과를 아래 표 4에 나타내었다.
추가적으로, 분사중량 및 각 현탁액의 에어로졸 특성을 평가하였다. 각 현탁액의 에어로졸 특성들을 4 단계 액체 집진장치 또는 60 L/분으로 작동되는 코플리(Copley) 이중 단계 집진장치를 사용하여 평가하였으며, 환자의 폐에 도달할 수 있는 에어로졸의 비율을 표시하는 미세 입자 분획을 기록하였다. 점수가 적어도 40%인 것이 양호(g)한 것으로 매겨졌으며, 30~40%는 보통(f), 그리고 30% 미만은 불량(p)한 것으로 매겼다.
분사중량, 밸브의 매 작동시에 계량되는 현탁액의 중량을 측정하였다. 각 경우에서, 분사중량은 재현성이 있는 것으로 나타났으며, 이는 바람직하지 않은 밸브 기구의 막힘이나 폐쇄현상이 일어나지 않았다는 것을 나타낸다.
표 4
표 4에 나타낸 실시예들 1~7 각각에서의 점수들은 조성물들이 적합한 현탁액 및 에어로졸 성질을 갖는 것을 나타낸다. 실시예들 4~7 각각에서 엉긴 물질은 손으로 진탕하므로써 분산될 수 있었다.
실시예들 8~21
다음 각 실시예 8~14, 20 및 21에서는 상기 비교예 A에서 사용된 것과 같이상업적으로 구입가능한 락토오즈를 제 2의 미립자 물질로서 사용하였다. 다음 각 실시예 15~19에서는 상기 비교예 A에서 사용된 것과 같이 상업적으로 구입가능한 락토오즈를 사용되는 락토오즈 분획물의 원료로서 사용하였다. 이렇게 얻은 분말은 평균 체적 직경 입자크기가 80㎛였다. 상업적으로 구입가능한 제품의 체적 직경의 범위는 4~400㎛였다.
각 실시예들 8~21에 사용된 추진제는 화학적으로 1,1,1,2-테트라플루오로에탄인 HFA-134a이었다.
실시예들 8~11과 실시예들 13~20은 미립자 약물로서 살부타몰을 포함하였다. 미립자 살부타몰은 평균 체적직경이 2.71㎛이었으며, 이는 살부타몰의 평균 공기역학적 직경과 거의 동등한 것이다.
실시예들 12, 14~19와 21은 미립자 약물로서 살부타몰 설페이트를 포함하였다. 미립자 살부타몰 설페이트의 평균 체적직경은 3.57㎛였으며, 살부타몰 설페이트의 경우 이는 평균 공기역학적 직경과 거의 동일한 것이다.
각 실시예들 8~21의 미립자 성분들을 아래 나타낸 바와 같이 담아 약절구에서 쇠 약수저를 사용하여 손으로 혼합하였다. 이 혼합물을 아래 나타낸 바와 같이 상기 언급된 것과 같은 투여량 계량된 흡입기의 투명한 용기에 담았으며, 계량 밸브를 위치에 설치하고 용기를 아래 나타낸 바와 같이 추진제로 채웠다.
이렇게 제조된 현탁액들을 분산의 용이성 및 현탁액 품질에 대해 시각적으로 평가하였으며, 각 평가는 불량(p), 불량-보통(p/f), 보통(f), 보통-양호(f/g), 양호(g)의 단위로 점수를 매겼다.
각 현탁액의 응집정도 또한 시각적으로 관찰하였으며, 각 실시예는 아래와 같이 평가되었다.
분사중량, 밸브의 매 작동시에 계량되는 현탁액의 중량을 측정하였다. 각 경우에서, 분사중량은 재현성이 있는 것으로 나타났으며, 이는 바람직하지 않은 밸브 기구의 막힘이나 폐쇄현상이 일어나지 않았다는 것을 나타낸다.
실시예들 8~19의 각 현탁액의 에어로졸 특성들을 4 단계 액체 집진장치 또는 60 L/분으로 작동되는 코플리 이중 단계 집진장치를 사용하여 평가하였으며, 환자의 폐에 도달할 수 있는 에어로졸의 비율을 표시하는 미세 입자 분획을 기록하였다. 점수가 적어도 40%인 것이 양호(g)한 것으로 매겨졌으며, 30~40%는 보통(f), 그리고 30% 미만은 불량(p)한 것으로 매겼다.
실시예들 8~13은 미립자 성분들의 초기 혼합물에서 락토오즈를 미립자화하기 위하여 비율을 1:2.5~1:100의 범위에서 변화시키므로써 미립자 약물들의 중량비에 따른 효과를 관찰하였다. 첨가된 추진제의 양을 고려하여 전체 조성물은 1회 작동시 약물이 치료적 투여량을 제공하도록 결정되었다.
제조된 조성물들과 이들의 부수적인 결과물들, 즉 분산의 용이성, 현탁액 품질 및 에어로졸의 미세 입자 분획을 아래 표 5에 나타내었다.
표 5
표 5로부터 알 수 있는 바와 같이, 미립자 락토오즈 대 미립자 약물의 비가 증가됨에 따라 추진제 내에서의 혼합물의 분산의 용이성은 증가되었다. 그러나, 미립자 락토오즈 대 미립자 약물의 높은 농도에서 측정가능한 미세 입자 분획, 즉 에어로졸의 미립자 약물은 감소되었다.
실시예들 14~19에서는, 그 효과를 결정하기 위하여 미립자 락토오즈의 입자크기를 변화시켰다. 다른 크기의 락토오즈 분획들은 상업적으로 구입가능한 제품을 체를 사용하여 얻었으며, 체로 걸른 분획들은 실질적으로 체적 직경과 동등한 입자직경을 갖는 것으로 간주되었다. 38㎛ 미만인 락토오즈 입자들을 포함하는 실시예 15는 약 17~18㎛의 평균 입자 크기를 가졌다. 이 혼합물은 중량비 1:10의 미립자 살부타몰 설페이트 대 락토오즈를 포함하였으며, 이 혼합물은 1회 작동시 약물의 치료유효한 투여량을 제공하기 위하여 각 경우에서, 총 조성물에 대해서 1.1중량%와 추진제 98.90%로 이루어진 조성물을 포함하였다. 분산의 용이성, 현탁액 품질 과 에어로졸의 미세 입자 분획에 대한 결과들을 아래 표 6에 나타내었다.
표 6
각 실시예들 14~19에서 분산의 용이성이 양호한 현탁액들이 제조되었다. 현탁액 품질들도 모든 경우에서 적합하였으나, 38 미만, 38~45, 45~63㎛ 범위에서 매우 양호하였다. 그러나, 에어로졸 성질들은 약물의 미세 입자 분획 면에서 미립자 크기가 더 큰 미립자 락토오즈의 경우 더 양호하였다.
본 실시예 20에서는 흡입기의 수명동안에 걸친 현탁액의 효능을 예증하기 위하여, 미세 입자 분획의 에어로졸 시험을 상기 언급한 바와 같이 상기 실시예 9의 조성물을 포함하는 투여량 계량된 흡입기에서 수행하였다.
결과들을 분사 횟수 즉, 흡입기 수명동안에 걸친 밸브의 작동 횟수에 따라 아래 표 7에 나타내었다.
표 7
분사 횟수 에어로졸의 미세입자 분획
4~5 g
41~42 g
62~63 g
본 실시예 21에서는 상기 실시예 12의 조성물 5000g을 30분동안 원심분리시켰다. 양호한 분산 용이성, 낮은 응집정도 및 보통/양호한 현탁액 품질을 예증하기 위하여 원심분리된 현탁액을 관찰하였다. 이 시험은 시간에 따라 현탁액이 비가역적으로 응집하려는 경향 또는 뭉치는 경향을 설명하기 위하여 설계되었다.
실시예 22
실시예 22에서는 체 분획분이 90~125㎛의 크기를 갖는 볼(ball) 밀링된 L-로이신을 제 2의 미립자 물질로서, 그리고 상기 비교예 S에서 사용된 것과 같은 살부타몰 설페이트를 사용하였다. L-로이신 대 살부타몰 설페이트의 중량비는 10:1이었다. 작동 투여량은 100㎍이었다. 각 분사 전에 이 단위체를 간단히 손으로 진탕해주었다.
잠재적인 환자에 의해 사용되는 경우 투여량 계량된 흡입기의 잠재적인 사용방식을 모방하도록 설계된 패턴을 따라 캐니스터(canister)를 분사하였다. 따라서, 캐니스터를 매일 4회까지 한번에 2번씩 분사하였다. 개별적인 분사중량을 측정하였다. 에어로졸 성능 및 분사 효능을 단위체 수명의 초기, 중기 및 말기(즉, 0일, 20일 및 42일)에 측정하였다.
에어로졸 성능은 4단계 액체 집진장치를 사용하여 미세 입자 분획을 측정하므로써 평가하였다.
분사 효능을 개개의 작동시에 결정하였다.
도 3은 매일 4회 한번에 2번씩 분사하는 공칭(nominal) 작동 시간표에 따라42일동안에 걸쳐 모은, 평균 분사중량 대 캐니스터에 대한 분사 횟수의 결과들을 보여준다. 분사중량들은 42일간의 기간에 걸쳐 상당히 재현성이 있는 것으로 볼 수 있으며, 따라서 이들은 밸브 보전성의 척도이다. 몇개의 개별적인 분사들은 의도된 분사 작동 중량과는 차이가 있다. 기구를 작동한 환자에 따른 차이는 용인될 정도인 것으로 간주된다.
도 4는 분사 효능, 즉 도 3에 나타낸 수명기간 동안의 시험에서 초기, 중기 및 말기에서 1회 작동시의 약 투여량을 도식적인 형태로 나타낸 것이다. 이러한 형태는 이 단위체의 수명의 초기, 중기 및 말기에, 심지어는 시험되지 않는 경우 40℃, 75% 상대습도에서 42일간 저장된 후에도 공칭 투여량의 재현성 및 높은 회복율을 보여주는 것이다. 분사 203회에서의 증가된 효능은 높은 분사중량으로 인한 결과이다. 효능이 분사중량에 대해 표준화되면, 도 4에서 다른 분사들에 대한 데이트와 비교가능하다. 도 4의 데이타들은 대표 분액들을 취하여 측정한 현탁액들이 균질하게 형성되었다는 것을 나타낸다.
도 5는 캐니스터의 수명동안 양호한 에어로졸 성능이 유지되었다는 것을 나타낸다.

Claims (35)

  1. 추진제 및 그 안에 포함된 평균 공기역학적 직경이 0.05~11㎛ 범위인 제 1의 미립자 물질과 평균 체적 직경이 15~200㎛인 미립자들을 포함하는 제 2의 미립자 물질을 포함하는 에어로졸 조성물.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 제 2의 미립자 물질은 평균 체적 직경이 20~125㎛이며, 바람직하게는 25~125㎛, 보다 바람직하게는 38~125㎛, 보다 더 바람직하게는 46~125㎛이며, 더욱 바람직하게는 63~125㎛인 것을 특징으로 하는 에어로졸 조성물.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 조성물 내에서의 제 1의 미립자 물질 대 제 2의 미립자 물질의 중량비는 1:0.1~1:500인 것을 특징으로 하는 에어로졸 조성물.
  4. 제 3항에 있어서, 상기 조성물 내에서의 제 1의 미립자 물질 대 제 2의 미립자 물질의 중량비는 1:10~1:100이고, 바람직하게는 1:25~1:67인 것을 특징으로 하는 에어로졸 조성물.
  5. 제 1항에 있어서, 상기 제 1의 미립자 물질은 평균 공기역학적 직경이 1~10㎛ 내이며, 바람직하게는 1~5㎛내인 것을 특징으로 하는 에어로졸 조성물.
  6. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제 2의 미립자 물질은 모스(Mohs)경도 6.5 미만, 바람직하게는 5 미만, 보다 바람직하게는 4 미만이며, 보다 더 바람직하게는 3미만인 것을 특징으로 하는 에어로졸 조성물.
  7. 제 1항 내지 제 6항중 어느 한 항에 있어서, 상기 제 2의 미립자 물질은 다음과 같이:
    크기가 100㎛ 보다 큰 입자들의 경우 카르(Carr)지수가 14% 미만, 바람직하게는 12% 미만, 보다 바람직하게는 10% 미만이고;
    크기가 100㎛ 보다 작은 입자들의 경우 카르지수가 28% 미만, 바람직하게는 26%미만, 보다 바람직하게는 24% 미만이며;
    크기가 40㎛보다 작은 입자들의 경우 카르지수가 35%미만, 바람직하게는 33%미만, 보다 바람직하게는 31% 미만이며;
    크기가 20㎛보다 작은 입자들의 경우 카르지수가 65%미만, 바람직하게는 63%미만, 보다 바람직하게는 61% 미만인 것을 특징으로 하는 에어로졸 조성물.
  8. 제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서, 추진제 내에 존재하는 제 1의 미립자 물질의 용해도가, 제 1의 미립자 물질을 바람직하게는 10중량% 미만, 보다 바람직하게는 1.0중량% 미만으로 포함하는 조성물내에 존재하는 물질의 총 중량에대하여 49.9중량% 미만인 것을 특징으로 하는 에어로졸 조성물.
  9. 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서, 추진제 내에 존재하는 제 2의 미립자 물질의 용해도가, 제 2의 미립자 물질을 바람직하게는 10중량%, 보다 바람직하게는 1.0중량% 미만으로 포함하는 조성물 내에 존재하는 물질의 총 중량에 대하여 49.9중량% 미만인 것을 특징으로 하는 에어로졸 조성물.
  10. 제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 80중량%~99.999중량%까지, 보다 바람직하게는 적어도 90중량%~99.9중량%까지의 추진제를 포함하는 것을 특징으로 하는 에어로졸 조성물.
  11. 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 존재하는 제 1과 제 2의 미립자 물질의 총 중량이 적어도 0.001중량%~20중량%까지, 바람직하게는 적어도 0.1중량%~10중량%까지인 것을 특징으로 하는 에어로졸 조성물.
  12. 제 1항 내지 제 11항 중 어느 한 항에 있어서, 계면활성제, 향신료, 버퍼, 보존제 또는 이들의 어떤 혼합물을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 에어로졸 조성물.
  13. 제 1항 내지 제 12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 추진제는 클로로플루오르카본, 하이드로플루오로카본 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 에어로졸 조성물.
  14. 제 1항 내지 제 13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 추진제는 하이드로플루오로카본 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 에어로졸 조성물.
  15. 제 1항 내지 제 14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 추진제는 1,1,1,2-테트라플루오로에탄, 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 하이드로플루오로알칸인 것을 특징으로 하는 에어로졸 조성물.
  16. 제 1항 내지 제 15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제 2의 미립자 물질은 설탕, 모노-, 디-, 트리-, 올리고-, 폴리-사카라이드류와 이들의 생리학적으로 적합한 유도체들, 염들, 형태들 및 솔베이트들(solvates) 및 이들의 어떤 혼합물을 포함하는 탄수화물류로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 에어로졸 조성물.
  17. 제 1항 내지 제 16항 중 어느 한 항에 있어서, 미립자 물질은 아미노산들, 디-, 트리-, 올리고-, 폴리펩타이드들, 단백질과 이들의 생리학적으로 적합한 유도체들, 염들, 형태들 및 솔베이트들 및 이들의 어떤 혼합물로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 에어로졸 조성물.
  18. 제 1항 내지 제 17항 중 어느 한 항에 있어서, 제 1의 미립자 물질은 약제인 것을 특징으로 하는 에어로졸 조성물.
  19. 제 18항에 있어서, 상기 약제는 살부타몰(salbutamol), 살부타몰 설페이트, 터부탈린(terbutaline), 터부탈린 설페이트, 이프라트로피윰(ipratropium) 브로마이드 또는 이들의 생리학적으로 적합한 염들 또는 솔베이트들; 베클로메타손(beclomethasone) 디프로피오네이트, 부데소나이드(budesonide), 트리암시놀론(triamcinolone) 아세토나이드 또는 이들의 생리학적으로 적합한 솔베이트들; 코르티코스테로이드(corticosteroid), 브론코딜레이터(bronchodilator); 펩타이드, 단백질, 핵산 또는 이들의 유도체들; 인슐린, 칼시토닌, 성장호르몬, 황체호르몬 분비호르몬, 류프롤라이드(leuprolide), 옥시토신 또는 이들의 생리학적으로 적합한 염들 또는 솔베이트들, 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 에어로졸 조성물.
  20. 제 18항에 있어서, 상기 약제는 살메테롤 시나포에이트(salmeterol xinafoate)이거나 또는 이와 제 19항에 따른 어떤 약제와의 혼합물인 것을 특징으로 하는 에어로졸 조성물.
  21. 제 18항 또는 제 19항에 있어서, 상기 약제는 살부타몰 설페이트인 것을 특징으로 하는 에어로졸 조성물.
  22. 제 18항에 있어서, 상기 약제는 플루티카손(fluticasone) 프로피오네이트이거나 또는 이와 제 19항에 따른 어떤 약제와의 혼합물인 것을 특징으로 하는 에어로졸 조성물.
  23. 제 18항 또는 제 19항에 있어서, 상기 약제는 베클로메타손 디프로피오네이트 또는 이의 생리학적으로 적합한 솔베이트이거나 또는 이와 제 19항에 따른 어떤 약제와의 혼합물인 것을 특징으로 하는 에어로졸 조성물.
  24. 추진제와 그 안에 포함된 평균 공기역학적 직경이 0.05~11㎛의 범위인 입자들을 포함하는 미립자 약제 및 평균 체적 직경이 15~200㎛의 범위인 입자들을 포함하는 제 2의 미립자 물질을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  25. 제 1항 내지 제 24항 중 어느 한 항에 따른 조성물을 함유하고, 배출밸브를 포함하는 것을 특징으로 하는 용기.
  26. 제 25항에 있어서, 상기 배출밸브는 투여량 계량(metered dose) 밸브인 것을 특징으로 하는 용기.
  27. 제 25항 또는 제 26항에 따른 용기를 포함하는 흡입기구.
  28. 투여량 계량 흡입기의 형태인 제 26항에 따른 용기.
  29. 다음을 포함하는 제 1항 내지 제 24항중 어느 한 항에 따른 에어로졸 조성물의 제조방법:
    (a) 제 1의 미립자 물질과 제 2의 미립자 물질의 혼합물을 제조하는 단계;
    (b) 상기 혼합물 및 추진제의 각 계량된 투여량을 용기 내로 분배시키는 단계;
    (c) 상기 용기를 밀봉하는 단계.
  30. 제 29항에 있어서, 상기 혼합물이 추진제보다 먼저 용기내에 분배되는 것을 특징으로 하는 에어로졸 조성물의 제조방법.
  31. 성분들을 용기내로 분배하고 용기를 밀봉하기 전에 함께 혼합하는 것을 특징으로 하는 제 1항 내지 제 24항 중 어느 한 항에 따른 에어로졸 조성물의 제조방법.
  32. 제 29항 내지 제 31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 용기는 배출밸브, 바람직하게는 투여량 계량 밸브를 포함하는 것을 특징으로 하는 에어로졸 조성물의 제조방법.
  33. 평균 공기역학적 직경이 0.05~11㎛의 범위 내인 제 1의 미립자 물질과 평균 체적 직경이 15~200㎛의 범위 내인 제 2의 미립자 물질의 혼합물.
  34. 제 18항 내지 제 24항 중 어느 한 항에 따른 에어로졸 조성물로부터 에어로졸을 제조하고, 상기 에어로졸을 환자에게 흡입시키는 것을 포함하는, 투여가 요구되는 환자에게의 미립자 약제 투여방법.
  35. 호흡기 질환의 치료용으로 사용되는 제 18항 내지 제 24항 중 어느 한 항에 따른 에어로졸 조성물.
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Families Citing this family (73)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9807232D0 (en) 1998-04-03 1998-06-03 Univ Cardiff Aerosol composition
DE19921693A1 (de) 1999-05-12 2000-11-16 Boehringer Ingelheim Pharma Neuartige Arzneimittelkompositionen auf der Basis von anticholinergisch wirksamen Verbindungen und ß-Mimetika
ES2165768B1 (es) 1999-07-14 2003-04-01 Almirall Prodesfarma Sa Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
GB9928311D0 (en) * 1999-11-30 2000-01-26 Novartis Ag Organic compounds
KR100849582B1 (ko) * 2000-05-23 2008-07-31 글락소 그룹 리미티드 살메테롤 지나포에이트의 제형을 위한 에어로졸 용기
GB0015043D0 (en) * 2000-06-21 2000-08-09 Glaxo Group Ltd Medicament dispenser
US20040081627A1 (en) * 2000-10-09 2004-04-29 Jinks Phillip A Medicinal aerosol formulations
US20040050960A1 (en) * 2000-12-22 2004-03-18 Godfrey Anne Pauline Metered dose inhaler for salemeterol xinafoate
EP1359902B1 (en) * 2001-02-06 2007-08-08 Innovata Biomed Limited Bimodal dry powder formulation for inhalation
IL157580A0 (en) * 2001-03-20 2004-03-28 Glaxo Group Ltd Inhalation drug combination
EP1487417A4 (en) * 2001-09-17 2010-03-17 Glaxo Group Ltd DRY POWDER DRUG FORMULATIONS
JP2006509716A (ja) * 2002-03-12 2006-03-23 マイクロドース・テクノロジーズ・インコーポレーテッド 吸入で同時投与した薬剤を特定部位へ届ける方法
US20050158248A1 (en) * 2002-08-21 2005-07-21 Xian-Ming Zeng Method of preparing dry powder inhalation compositions
GB0219512D0 (en) * 2002-08-21 2002-10-02 Norton Healthcare Ltd Inhalation compositions with high drug ratios
NZ538965A (en) * 2002-08-21 2006-11-30 Norton Healthcare Ltd Dry powder inhalation compositions
GB0219511D0 (en) * 2002-08-21 2002-10-02 Norton Healthcare Ltd Method of preparing dry powder inhalation compositions
WO2004022142A1 (en) * 2002-09-06 2004-03-18 3M Innovative Properties Company Metering valve for a metered dose inhaler providing consistent delivery
US7497214B2 (en) * 2002-09-16 2009-03-03 3M Innovative Properties Company Aerosol dispensers and adaptors therefor
GB0221343D0 (en) * 2002-09-16 2002-10-23 3M Innovative Properties Co Aerosol dispensers and adaptors therefor
WO2004073729A1 (ja) 2003-02-21 2004-09-02 Translational Research Ltd. 薬物の経鼻投与用組成物
CA2519287A1 (en) 2003-03-27 2004-10-14 Bioactis Limited Powder medicine applicator for nasal cavity
WO2005000712A1 (en) * 2003-06-24 2005-01-06 Cipla Limited Pharmaceutical dispensing aid
WO2005051511A1 (ja) * 2003-11-28 2005-06-09 Mitsubishi Chemical Corporation 有機化合物微粒子の製造方法
DE102004011381A1 (de) * 2004-03-05 2005-09-15 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Impaktionsdüse für treibgasbetriebene Dosieraerosole
CA2567334A1 (en) * 2004-05-20 2005-12-08 Discovery Laboratories, Inc. Methods , systems and devices for noninvasive pulmonary delivery
GB0501956D0 (en) * 2005-01-31 2005-03-09 Arrow Internat Nebulizer formulation
US8028697B2 (en) 2005-04-28 2011-10-04 Trudell Medical International Ventilator circuit and method for the use thereof
US20060260606A1 (en) * 2005-05-18 2006-11-23 Coifman Robert E Inhalable formulations of amphotericin B and methods and devices for delivery thereof
US8367734B1 (en) 2005-08-11 2013-02-05 Amphastar Pharmaceuticals Inc. Stable epinephrine suspension formulation with high inhalation delivery efficiency
DE102006014433A1 (de) * 2006-03-27 2007-10-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Dosieraerosole für die Verabreichung von pharmazeutischen Zubereitungen
US20080269347A1 (en) * 2006-09-28 2008-10-30 Azopharma, Inc. Epinephrine formulations
CN101668544B (zh) 2006-12-26 2013-04-24 株式会社新日本科学 经鼻投用制剂
US20080202627A1 (en) * 2007-02-23 2008-08-28 Mas Gregory V Dosing System and Method
WO2009079078A1 (en) 2007-12-14 2009-06-25 Labogroup S.A.S. Delivering aerosolizable food products
EP2100599A1 (en) 2008-03-13 2009-09-16 Laboratorios Almirall, S.A. Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease
EP2100598A1 (en) 2008-03-13 2009-09-16 Laboratorios Almirall, S.A. Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease
JP5507539B2 (ja) 2008-03-17 2014-05-28 ディスカバリー ラボラトリーズ、インク． 換気回路アダプターおよび近位エアロゾル送達システム
ES2402241T3 (es) 2008-10-22 2013-04-30 Trudell Medical International Sistema de suministro de aerosol modular
EP3184099A1 (en) 2009-03-26 2017-06-28 Pulmatrix, Inc. Dry powder formulations and methods for treating pulmonary diseases
EP2429495A4 (en) * 2009-05-15 2014-01-22 Shin Nippon Biomedical Lab Ltd INTRANASAL PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS WITH ENHANCED PHARMACOKINETICS
WO2011013003A2 (en) 2009-07-31 2011-02-03 Shin Nippon Biomedical Laboratories, Ltd. Intranasal granisetron and nasal applicator
WO2011066107A1 (en) 2009-11-24 2011-06-03 Gilead Sciences, Inc. Inhaled fosfomycin/tobramycin for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease
WO2011081937A1 (en) 2009-12-15 2011-07-07 Gilead Sciences, Inc. Corticosteroid-beta-agonist-muscarinic antagonist compounds for use in therapy
CN105381524A (zh) 2010-01-05 2016-03-09 微剂量治疗技术公司 吸入设备和方法
US8367829B2 (en) 2010-05-10 2013-02-05 Gilead Sciences, Inc. Bi-functional pyrazolopyridine compounds
EP2569285A1 (en) 2010-05-10 2013-03-20 Gilead Sciences, Inc. Bifunctional quinoline derivatives
WO2012030647A1 (en) 2010-08-30 2012-03-08 Pulmatrix, Inc. Treatment of cystic fibrosis using calcium lactate, leucine and sodium chloride in a respiraple dry powder
US9061352B2 (en) 2010-08-30 2015-06-23 Pulmatrix, Inc. Dry powder formulations and methods for treating pulmonary diseases
CN102416179B (zh) 2010-09-28 2014-05-07 益得生物科技股份有限公司 用于哮喘的吸入性复方组合物
WO2012050945A1 (en) 2010-09-29 2012-04-19 Pulmatrix, Inc. Cationic dry powders
WO2012044736A1 (en) 2010-09-29 2012-04-05 Pulmatrix, Inc. Monovalent metal cation dry powders for inhalation
FR2971772B1 (fr) * 2011-02-17 2013-03-22 Valois Sas Dispositif de distribution de produit fluide.
TWI399202B (zh) 2011-03-17 2013-06-21 Intech Biopharm Ltd 製備用於治療呼吸道疾病之定量噴霧吸入劑的製程方法
FR2973786B1 (fr) * 2011-04-06 2014-07-04 Valois Sas Bague pour dispositif de distribution de produit fluide.
EP2510928A1 (en) 2011-04-15 2012-10-17 Almirall, S.A. Aclidinium for use in improving the quality of sleep in respiratory patients
AR086745A1 (es) 2011-06-27 2014-01-22 Parion Sciences Inc 3,5-diamino-6-cloro-n-(n-(4-(4-(2-(hexil(2,3,4,5,6-pentahidroxihexil)amino)etoxi)fenil)butil)carbamimidoil)pirazina-2-carboxamida
EP3366680B1 (en) 2012-05-29 2020-05-13 Parion Sciences, Inc. Dendrimer like amino amides possessing sodium channel blocker activity for the treatment of dry eye and other mucosal diseases
BR112015014178A2 (pt) 2012-12-17 2017-07-11 Parion Sciences Inc compostos de 3,5-diamino-6-cloro-n-(n-(4-fenilbutil)carbamimidoil) pirazina-2- carboxamida
ES2674665T3 (es) 2012-12-17 2018-07-03 Parion Sciences, Inc. Compuestos de 3,5-diamino-6-cloro-N-(N-(4-fenilbutilo)carbamimidoilo)-pirazina-2-carboxamida
BR112015014349A2 (pt) 2012-12-17 2017-07-11 Parion Sciences Inc derivados de cloro-pirazina carboxamida úteis para o tratamento de doenças favorecidas por hidratação mucosa insuficiente
EP2991634A1 (en) 2013-04-30 2016-03-09 Otitopic Inc. Dry powder formulations and methods of use
ES2792682T3 (es) 2014-02-10 2020-11-11 Respivant Sciences Gmbh Métodos para el tratamiento de enfermedades pulmonares con estabilizadores de mastocitos
PT3104853T (pt) 2014-02-10 2020-01-14 Respivant Sciences Gmbh Tratamento com estabilizadores de mastócitos para distúrbios sistémicos
GB201402513D0 (en) 2014-02-13 2014-04-02 Cardiff Scintigraphics Ltd Pressurised metered dose inhalers and method of manufacture
DK3107548T3 (da) 2014-02-20 2022-07-18 Otitopic Inc Tørpulverformuleringer til inhalation
ES2942297T3 (es) 2014-07-31 2023-05-31 Vectura Inc Formulaciones de polvo seco para inhalación
US10265296B2 (en) 2015-08-07 2019-04-23 Respivant Sciences Gmbh Methods for the treatment of systemic disorders treatable with mast cell stabilizers, including mast cell related disorders
EP3331522A1 (en) 2015-08-07 2018-06-13 Patara Pharma LLC Methods for the treatment of mast cell related disorders with mast cell stabilizers
CA3035528A1 (en) 2016-08-31 2018-03-08 Respivant Sciences Gmbh Cromolyn compositions for treatment of chronic cough due to idiopathic pulmonary fibrosis
CN109803724A (zh) 2016-10-07 2019-05-24 瑞思皮万特科学有限责任公司 用于治疗肺纤维化的色甘酸组合物
CN107529499B (zh) * 2017-04-20 2020-06-09 苏州康乐辉医药科技有限公司 一种气雾剂药液浓度稳定装置
US11744967B2 (en) 2017-09-26 2023-09-05 Shin Nippon Biomedical Laboratories, Ltd. Intranasal delivery devices
WO2023138670A1 (en) * 2022-01-21 2023-07-27 The University Of Hong Kong Dual targeting powder formulation of antiviral agent for nasal and lung deposition through single intranasal administration

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3046863A1 (de) 1980-12-12 1982-07-22 Robert Bosch Gmbh, 7000 Stuttgart Elektronisch gesteuertes kraftstoffzumesssystem fuer eine brennkraftmaschine
GB8613811D0 (en) * 1986-06-06 1986-07-09 Phares Pharm Res Nv Composition & method
GB8828477D0 (en) 1988-12-06 1989-01-05 Riker Laboratories Inc Medical aerosol formulations
CA2050905A1 (en) * 1989-02-23 1990-08-24 George R. Felt Therapeutic aerosol formulations
CH680263A5 (ko) 1989-07-20 1992-07-31 Norman Godin
EP0536235B1 (en) 1990-06-29 1997-01-22 FISONS plc Pressurised aerosol compositions
DK0553298T3 (da) 1990-10-18 1995-04-18 Minnesota Mining & Mfg Aerosolformulering omfattende beclomethason-17,21-dipropionat
GB9024366D0 (en) 1990-11-09 1991-01-02 Glaxo Group Ltd Medicaments
EP0504112A3 (en) * 1991-03-14 1993-04-21 Ciba-Geigy Ag Pharmaceutical aerosol formulations
EP0561166A1 (de) 1992-03-17 1993-09-22 ASTA Medica Aktiengesellschaft Dosieraerosole enthaltend den Wirkstoff D-18024 und verwandte Strukturen
US5626871A (en) * 1992-06-12 1997-05-06 Teijin Limited Preparation for intratracheobronchial administration
WO1994021229A1 (en) * 1993-03-17 1994-09-29 Minnesota Mining And Manufacturing Company Aerosol formulation containing an ester-, amide-, or mercaptoester-derived dispersing aid
GB9404945D0 (en) 1994-03-15 1994-04-27 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical composition
GB9419269D0 (en) * 1994-09-23 1994-11-09 Unilever Plc Aerosol
GB9426252D0 (en) * 1994-12-24 1995-02-22 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical composition
GB2307842A (en) 1995-12-05 1997-06-11 Lin Chan Yen Ventilated protective helmet
RU2101054C1 (ru) 1996-04-30 1998-01-10 Закрытое акционерное общество "Техно-ТМ" Аэрозолеобразующий состав для тушения пожаров и способ его получения
GB9619968D0 (en) 1996-09-25 1996-11-13 Johnson & Johnson Professional Hinge with locking means
IL138153A0 (en) * 1998-03-16 2001-10-31 Inhale Therapeutic Syst Methods and devices for delivering aerosolized active agents
GB9807232D0 (en) 1998-04-03 1998-06-03 Univ Cardiff Aerosol composition
US6136294C1 (en) 1998-09-22 2002-09-24 Aeropharm Technology Inc Amino acid stabilized medical aerosol formulation

Also Published As

Publication number Publication date
EP1069887B8 (en) 2010-08-25
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GB9807232D0 (en) 1998-06-03
US7481995B2 (en) 2009-01-27
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JP2002510614A (ja) 2002-04-09
ATE474555T1 (de) 2010-08-15
IL138770A0 (en) 2001-10-31
EP1069887B1 (en) 2010-07-21
MXPA00009660A (es) 2003-07-14
ZA200005374B (en) 2002-01-03
ID27586A (id) 2001-04-12
AU3162099A (en) 1999-10-25

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