KR20010072306A - 광학 에너지를 이용한 색소 침착된 조직의 치료방법 - Google Patents

광학 에너지를 이용한 색소 침착된 조직의 치료방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 광 (82), 특히 2개의 광자 여기를 이용하여 조직 중 색소를 광화학적으로 변환시킴으로써 착색된 조직을 선택적으로 광-표백시키거나 사멸시키기 위한 방법 및 장치이다. 따라서 생산된 광-독성 산물은 착색된 세포를 사멸시킨다. 효능을 증대시키기 위해 고온체 또는 외인성 약제를 첨가할 수도 있다. 본 발명은 관련된 광학 수단을 이용함으로써, 착색된 조직을 선택적으로 열적으로 파괴시키는 것에 관한 것이기도 하다.

Description

광학 에너지를 이용한 색소 침착된 조직의 치료방법{TREATMENT OF PIGMENTED TISSUES USING OPTICAL ENERGY}
본 발명은 "Method for Improved Selectivity In Photoactivation of Molecular Agents"라는 명칭의 1996년 10월 30일자 미국특허출원 제 08/739,801호의 일부 계속 출원이다.
본 발명은 광학 에너지, 더욱 구체적으로는 2-광자 여기 (two-photon excitation)을 이용하여, 색소가 침착된 조직 중의 색소를 선택적으로 광활성화시킴으로써 색소 침착된 조직을 치료하기 위한 방법 및 장치에 관한 것이다. 이 선택적인 광활성화는 이러한 색소의 광표백 (photobleaching)을 일으키거나 또는 이러한 색소를 광독성 산물 (phototoxic products)로 광화학적으로 변환시키는데 이용될 수 있다. 광표백은 사마귀, 주근깨, 모낭 및 문신에 존재하는 색소에 의해 야기되는, 바람직하지 못한 색소 침착을 감소시켜주거나 또는 제거한다. 광화학적 변환은 색소 침착된 종양 중의 착색 조직과 같은 착색된 조직을 파괴시키는 광독성 산물을 생산한다. 본 발명은 또한 관련된 광학 수단을 이용해서 착색된 조직을 선택적으로 열파괴 (thermal destruction)시키는데 관한 것이기도 하다.
광표백은 광학적 조사, 일반적으로는 가시광선이나 자외산을 강하게 쪼임으로써 발생하는 색소 침착된 조직에 있어서 색소 침착을 일시적으로 또는 영구적으로 감소시키는 것이다. 광표백은 광활성 색소가 고도로 착색된 상태에서 그보다 덜 한정도의 착색된 상태로 광화학적으로 변환될 때 발생한다. (탈색: depigmentation). 예컨대, 광표백은 사마귀와 모낭에 존재하는 바람직하지 못한 색소 침착을 감소 또는 제거하거나 또는 문신에 존재하는 염료를 파괴시키는데 이용될 수 잇다. 치료된 조직은 가려움이나 세포 괴사와 같은 부작용 없이 국소화된 탈색 효과를 나타낼 것이 요망된다. 그러나, 종래 가시광선이나 자외선을 이용한 조직의 광표백 방법은 주변 조직에 자극을 주거나 치료 부위의 흉터가 남을 수 있다는 등의 바람직하지 못한 효과를 수반하였다.
광표백과 대조적으로, 색소의 광독성 산물로의 광화학적 변환은 치료된 조직 중 국소화된 세포 괴사를 촉진하는 것을 포함한다. 이것은 또한 강렬한 가시광선 또는 자외선을 이용해서 민감한 색소 침착 조직을 조사했을 때 일반적으로 발생하는, 광학적 조사에 의해서도 일어난다. 이러한 국소화된 괴사는 종양 또는 양성 피부 병변 중에 존재하는 것들 과 같이 질병에 걸린 조직를 선택적으로 파괴하는데 유용할 수 있다.
더욱 구체적으로, 색소 침착된 조직의 한가지 중요한 유형은 생명을 위협할 뿐만 아니라 치료가 대단히 어려운 흑색종과 같은 색소 침착된 종양이다. 조기에 발견되면 흑색종은 표준의 외과학적, 방사능 또는 화학요법적 치료방법에 의해 치료될 수 있지만, 이 방법들은 그 효과가 여전히 만족할 만한 수준에 이르지 못했을 뿐만 아니라, 정상적인 조직에 대한 심한 손상을 수반한다. 따라서, 비교적 초기에 발견되었다 하더라도, 그 예후는 대개 좋지 못하다.
또한, 최초의 암 발생 부위 이외로 흑색종이 전이될 경우, 환자의 5년 이상의 생존률은 20% 미만이다. 이러한 흑색종의 경우에는, 이렇다할 효과적인 치료법이 없는 실정이다. 이러한 전이성 흑색종에 걸린 것으로 진단된 환자들은 중간에 치료를 받는다고 해도 진단시부터 평균적으로 3~6개월 정도만 생존할 수 있을 뿐이다.
흑색종 치료의 어려움을 더 악화시키는 것은 코카서스 인종, 즉 백인종에 있어서 흑색종의 발생률이 매년 6%의 비율로 증가하고 있다는 사실이다. 이것은 현재로는 암 발생률에 있어서 두번째로 급속한 증가율이다 -- 가장 높은 증가추세를 보이는 것은 흡연과 관련한 여성의 폐암 발생률이다. 현재, 미국에서 75명 중 1명이 흑색종으로 인해 수명에 위협을 받고 있다. 따라서, 흑색종과 같은 1차 및 전이성의 두가지 모두의 색소 침착 종양을 치료하기 위해 새롭고도 효과적인 치료요법이 요망되고 있다.
색소 침착된 조직의 치료를 위한 한가지 가능한 접근방법은 멜라닌, 이들의 전구체 및 기타 내인성 또는 외인성 색소를 사용하는 것이다.
더욱 구체적으로, 인간에게는 집합적으로 멜라닌으로 알려져 있는 몇가지의 색소가 있다. 멜라닌의 기능은 전자기적 조사 (예컨대 빛)의 해로운 영향으로부터 조직을 보호하는 것이다. 그러나, 멜라닌과 이들의 전구체는 광독성 산물로 변환될 수도 있다. 예컨대, 멜라닌 전구체 (5-SCD)는 300 nm (자외선) 조사에 노출된 후 DNA에 광결합하는 것으로 나타났다. 또한, 5-SCD는 자외선과 산소 존재하에서는 화학적으로 불안정한 것으로 나타났는데, 이는, (1) 타잎 I 변종 (광독성적) 또는(2) 타잎 II 변종 (광촉매적)의 광독성 산물이 생산될 수 있음을 가리키는 것이다.
또한, 많은 흑색종 세포들이 멜라닌 결핍이다. 이 세포들은 멜라닌 전구체를 생산하지만 멜라닌은 소량만 생산한다. UV 광선에 노출될 경우, 멜라닌에 대한 적어도 2가지 전구체 (5-SCD 및 DIHCA)에 의한 DNA에 대한 광독성적 손상 (단일 가닥의 절단을 유도하는)이 입증되었다. 멜라닌 결핍 세포 (amelanotic cells)는 멜라닌에 대한 이러한 전구체에 대해 수행되는 광역학 (PDT: photodynamic) 요법에 의해 사멸된다. 따라서, 흑색종은 광선을 통한 에너지 전달에 의해 사멸시킬 수 있다.
그러나, 멜라닌, 멜라닌 전구체 또는 기타 내인성 색소를 조사함에 의한 이러한 광독성 반응의 이용은 이제까지 불가능하였다. 광활성화에 필요한 UV/근자외선은 정상적인 피부 또는 암에 걸린 피부 (즉, 2-3 mm 초과)를 투과할 수 없다. 더욱 구체적으로, 이러한 빛의 불량한 침투력은 피부 종양의 크기 또는 깊이가 3mm를 초과하는 환자의 경우에는 거의 효과가 없었다. 그 결과, 종양 크기가 3 mm를 넘는 환자들 중 오직 40~50%만이 생존하게 된다. 따라서, 그 깊이가 1 mm 미만인 흑색종 환자의 생존률은 종양이 3 mm 깊이보다 더 깊이 위치하거나 또는 3mm까지의 깊이에 존재하는 종양 환자들의 경우보다 훨씬 더 좋다.
UV/근자외선을 이용하는 종래의 광역학적 방법 역시 멜라닌의 광변환을 금지시키고 멜라닌을 색소착색된 조직으로부터 방지하는 것 뿐만 아니라 환자에게도 잠재적으로 위험한 바람직하지 못한 부수적인 효과를 발생시켰다. 예컨대, UV 광선은 유전 물질을 손상시키는 티미딘 다이머를 만들어낼 수 있다. DNA 손상은 흑색종과 같은 피부암의 주요한 그리고 가능하게는 유일한 발생 원인이다. 이것의 발생을 방지하기 위해 멜라닌의 UV 광선 흡수가 고안되었다. 그러나, UV 광선, 화학요법 및 이온화 조사는 최근 종양 세포의 악성정도를 심화시키는 것으로 나타났다. 그 결과, 종양 세포를 UV 광선으로 치료할 경우, UV 광선은 (유전정보의 새로운 오류를 야기시키는 것에 더해서) 유전정보를 인식하고 유전정보의 오류를 정정하도록 고안된 메카니즘을 불활성화시킬 수 있기 때문에, 종양세포는 더 심각하게 돌연변히 될 것이다. 따라서, 종래의 기술들은 내인성 색소에 접근함으로써 색소 침착된 조직을 효과적으로 사멸시키지 못하였을 뿐만 아니라 치명적일 수 있는 부작용도 낳았던 것이다.
많은 경우, 동시적인 광활성화 및 국소화된 가열 (고체온)에 의해 여러가지 광역학적 프로세스의 효과가 현저하게 증가된 것으로 밝혀졌다. 일반적으로, 치료 부위를 정상 온도보다 2-10℃ 높게 가열함으로써, PDT의 효과가 수배까지 증가된다. 그러나 이와 같이 가열만 하면, 현저한 치료 효과를 보이지는 않는 것으로 나타났다. 이와 대조적으로, 본 발명자들은 치료된 조직 내에서 열적 과부하 (thermal overlad)를 일으킴으로써, 치료 부위 내의 조직 및 조직 성분의 보다 급진적인 국소화 가열 (즉, >2~10℃ 온도 상승)이 치료 효과를 일으킬 수 있을 것으로 생각했다.
따라서, 본 발명의 한가지 목적은 색소 침착된 조직 중 내래성 색소 (endogenous pigments)를 선택적으로 광표백할 수 있도록 상기 색소에 접근하기 위한 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 색소 침착된 조직 중 내래성 색소를 광독성 산물로 광화학적으로 변환시킬 있도록 상기 색소에 접근하기 위한 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 색소 침착된 조직 주변의 건강한 조직 중의 내래성 색소에 접근하지 않으면서 색소 침착된 조직 중 상기 내래성 색소에 접근하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 색소 침착된 조직 중 국소화된 고체온을 적용함으로써, 상기 색소 침착된 조직 중 상기 내래성 색소의 상기 광화학적 변환의 효율을 증대시키는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 색소 침착된 조직 주변의 건강한 조직에 해를 끼치지 않으면서 색소 침착된 조직을 광열적으로 (photothermally) 파괴시키는 방법을 제공하는 것이다.
발명의 요약
본 발명은 내래성 색소를 함유하는 소정의 부피의 조직 또는 물질을 치료하기 위한 방법 및 장치에 관한 것이다. 일반적으로, 전형적으로, 본 발명은 색소를 선택적으로 광활성화시키기 위해, 종양과 같은 소정 부피의 조직 중 내래성 안료와 2-광자와의 동시적인 여기의 독특한 특성을 이용한다.
이 광활성화된 색소는 그에 따라 광표백되거나 또는 광독성 산물로 광화학적으로 변환되게 된다. 이러한 광활성화는 색소의 동시적인 2-광자 여기에 기인한다. 바람직하게는, 광활성화를 일으키는 광자들이 하나 이상의 일련의 초단 펄스(ultrashort pulses)로 된 광선 빔을 내는 레이저에 의해 제공되는 것이 좋다. 이 광선 빔은 치료받을 조직의 위치와 특정한 부피 정도가 정확히 알려져 있을 경우 촛점이 맞춰진 광선일 수 있다. 이어서 색소 침착된 조직 전체를 치료하기 위해 촛점이 맞춰진 광선 빔을 조직 덩어리를 통해 스캐닝할 수 있다. 한편, 특정 부피의 조직 중의 색소 침착된 조직의 위치와 정도가 정확히 알려지지 않은 경우에는, 촛점이 맞춰지지 않은 광선 빔을 사용할 수 있다.
또 다른 구체예에서, 특정 부피의 조직에 외래성 광역학적 제제를 첨가할 수 있다. 외래성 제제는 동시적인 2-광자 여기에 의해 광활성화 될 수 있다. 외래성 광역학적 제제의 활성화는 내래성 색소의 효율을 증대시킨다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 이러한 광활성화의 효율은 색소 침착된 조직에 국소화된 고체온을 적용함으로써 증대된다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 특정 부피의 조직을 광선으로 처리하여 색소 침착된 조직의 열적 과부하를 증대시킨다. 열적 과부하는 색소 침착된 조직을 사멸시킨다.
도 1은 동시적인 2-광자 여기에 대한 에너지 준위의 다이아그램의 일례를 도시한 것이다.
도 2는 자외선부터 적외선 스펙트럼 대역을 망라한, 동물 조직에 대한 흡수도와 산란 특성의 일례를 도시한 것이다.
도 3은 단파 광선과 장파 광선에 대한 동물 조직의 광학적 흡수 특성의 일반적인 경향을 나타낸 것이다.
도 4는 단일-광자 및 2-광자 여기법을 사용한 경우 조직에서의 광학적 활성화를 비교하여 도시한 것이다.
도 5는 촛점이 맞춰진 광선을 이용한 멜라닌, 멜라닌-전구체 또는 내래성 색소의 선택적인 2-광자 광활성화를 위한 본 발명의 일 구체예를 도시한 것이다.
도 6은 촛점이 맞춰지지 않은 광선을 이용한 멜라닌, 멜라닌-전구체 또는 내래성 색소의 선택적인 2-광자 광활성화를 위한 또 다른 구체예를 도시한 것이다.
도 7은 촛점이 맞춰지 않은 광선을 이용한 멜라닌, 멜라닌-전구체 또는 내래성 색소의 선택적인 2-광자 광활성화를 위한 또 다른 구체예를 도시한 것이다.
도 8은 촛점이 맞춰지지 않은 광선을 이용한 표면하 조직 중의 멜라닌, 멜라닌-전구체 또는 내래성 색소의 선택적인 2-광자 광활성화를 위한 또 다른 구체예를 도시한 것이다.
도 9는 색소 침착된 종양 세포를 열적으로 과부하시키거나 또는 사멸시키기 위해 촛점이 맞춰진 광선 빔을 이용하는, 본 발명의 또 다른 구체예를 도시한 것이다.
도 10은 색소 침착된 종양 세포를 열적으로 과부하시키거나 또는 사멸시키기 위해 촛점이 맞춰지지 않은 광선 빔을 이용하는, 본 발명의 또 다른 구체예를 도시한 것이다.
본 발명은 광선을 이용해서 색소 침착된 조직을 치료하기 위한 방법 및 장치에 관한 것이다. 이러한 치료방법은 다음과 같은 치료학적 가치를 갖는 광화학적 결과를 포함한다: (1) 색소 침착된 조직 중의 바람직하지 못한 색소 침착의 광표백을 통한 제거; 및 (2) 색소를 광독성 산물로 광화학적으로 변환시키는 것을 통한, 색소 침착된 조직의 영구적 파괴. 더욱 구체적으로는, 내래성 또는 외래성 색소를소망되는 광활성화 산물로 광화학적으로 변환시킴으로써 소망되는 광표백 또는 조직 파괴 결과를 얻기 위해 동시적인 2-광자 여기를 이용한다. 사마귀, 주근깨, 모낭 및 문신 중의 착색과 같은, 조직의 바람직하지 못한 착색을 감소 또는 제거하기 위해 광표백을 이용한다. 정상적인 세포는 그대로 두면서 색소 침착된 종양 세포 또는 기타 바람직하지 못한 조직을 우선적으로 사멸시키기 위해 광독성 산물의 생성을 이용할 수 있다. 특히, 광표백 및 광독성 산물의 생산에 이용되는 본 발명의 방법 및 장치는 실질적으로, 의도하는 치료 타겟만 달리할 뿐 동등한 광활성 메카니즘을 이용한다.
바람직한 구체예에서, 본 발명은 색소 침착된 조직 중의 색소를 광활성화시키켜서, 광표백 또는 광독성 산물을 생산하기 위해, 동시적인 2-광자 여기를 이용한다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 본 발명은 광열 (photothermal) 수단을 통해, 색소 침착되니 조직을 선택적으로 파괴시키기 위한 관련 광학 수단을 이용한다.
동시적인 2 광자 여기
"동시적인 2-광자 여기 (simultaneous two-photon excitation)"은 하나 이상의 광활성화된 제제 또는 색소를 생산하기 위해, 하나 이상의 제제 또는 색소와 단일의 초단 레이저 펄스로부터 유래된 2개의 광자와의 기본적으로 동시적인 상호반응의 결과로 발생하는 비-선형 광학 여기이다. "비-선형 광학 여기 (non-linear optical excitation)"은 이들 여기 프로세스들이 2개의 광자와 하나 이상의 제제 또는 색소와의 기본적으로 동시적인 상호반응과 연관되어 있음을 의미한다. "기본적으로 동시적인 상호반응 (essentially simultaneous interaction)"이라 함은 이러한 여기 프로세스들이 단일의 초단 레이저 펄스에 의해 제공되는 광자와 하나 이상의 제제 또는 색소와의 상호반응의 결과로서 발생함을 의미한다. 초단 (ultrashort)이라는 의미는 약 10ns 미만을 나타낸다.
도 1에 도시된 바와 같이, 허용되는 에너지 준위 10까지의 동시적인 2-광자 여기는, 2개의 광자 12와 14가 제제와 동시적인, 결합식 상호작용에 의해 제공되는 특정 에너지 E1의 적용시, 최초로 허용된 전자 에너지 준위 16로부터 여기될 때 발생한다. 광자 12와 광자 14의 에너지가 서로 동일하면, 여기 프로세스는 "축퇴 (degenerate)"되었다고 표현된다. 2개의 광자의 동시적인 상호반응은 종종 약 10 펨토초 (fs: femtoseconds) 미만의 정도의 라이프타임을 갖는 일시적인 가상 상태 (virtual state) 20에 의해 매개되는 것으로 설명된다. 이 라이프타임 동안 2개의 광자 모두가 제제와 반응하지 않으면, 여기가 일어나지 않고 제제는 여기 상태 Sn(18)에 도달하지 못한다. 일반적으로, 인터시스템 크로싱, IX가 후속적으로 발생해서 여기된 제제를 연장된 수명의 활성화 상태 Tm으로 만들고, 이로부터, 광화학 반응 R이 일어날 수 있다.
따라서, 동시적인 2-광자 여기는 2개의 근적외 광자의 동시적인 흡수를 통해 단일의 UV 또는 가시광 광자의 흡수시 일반적으로 발생하는 프로세스를 여기시키는데 이용될 수 있다.
동시적인 2-광자 여기 프로세스의 한 예는 600 nm에서 2개의 광자의 동시적인 흡수를 통해, 멜라닌 전구체가 기저 전자상태로부터 여기 전자 상태로 승위 (promotion)된 후, 그에 이어서, 여기된 멜라닌 전구체가 DNA (이것은 통상적으로 300 nm에서 단일 광자를 이용하여 여기된다)와 결합하는 것이다.
이 예에서, 여기 확률은 최초의 2개의 광자 12와 두번째 2개의 광자 14의 순간적인 또는 피크 파워의 곱에 관계된다. 이것은 다음의 광화학 반응 형태로 개념화시킬 수 있다.
분자기저 상태+ 2 hν600 nm→ 분자여기 상태(1)
위 반응식은 600 nm, hv600 nm에서 2개의 광자를 동시에 흡수한 기저 상태의 분자가 여기 상태로 승위됨을 보여준다.
반응속도 R은 R = k [분자기저 상태][hν600 nm]2로 표시되며 여기서 k 는 속도 상수이고 [분자기저 상태]와 [hν600 nm]는 각각 기저 상태 분자의 농도와 여기된 광자의 농도를 나타낸다. 따라서, 순간적인 광자의 방사강도에 미치는 잘 알려진 이차 의존성으로 인해, 허용된 에너지 준위 10으로의 동시적인 2-광자 여기 역시 비-선형 여기 프로세스라 칭해진다.
동시적인 2-광자 여기 및 기타 비-선형 프로세스 및 선형 프로세스에 대한 보다 상세한 설명은, 본 출원의 양수인에게 양도된 1996년 10월 30일자 미국특허출원 08/739,801호 "Method for Improved Selectivity In Photoactivation Of Molecular Agents"에서 찾아볼 수 있으며, 이는 본 발명에 참고되었다.
단일-광자 및 동시적인 2-광자 프로세스에 있어서 흡수 및 산란 특성의 의의
동시적인 2-광자 여기의 단면은 단일-광자 여기의 경우 관찰되는 단면보다 훨씬 낮을수 있지만, 본 발명의 동시적인 2-광자 여기는 보다 긴 파장의 광학 방사 (radiation)의 보다 낮은 광학적 산란과 매트릭스 흡수로 인해, 많은 조건 하에서 단일-광자 여기보다 장점이 많다. 예컨대, 도 2는 자외선 (UV)으로부터 근적외선 (NIR: near infrared) 스펙트럼 대역에 이르는 범위에 있어서, 인간의 진피와 같은 동물 조직의 여러 성분들의 흡수 특성과 산란 특성을 나타낸다.
특히, 도 2는 어떻게 고-에너지 광자 32가 저-에너지 광자 34보다 훨씬 더 큰 조직 흡수를 나타낼 수 있는지를 입증해준다. 예컨대, 인간의 피부는 400 nm에서 고-에너지 광자 32를 강하게 흡수하지만, 800nm에서는 저-에너지 광자 34에 의해 더 잘 침투된다. 이것은 혈액, 색소, 단백질 및 유전 물질, 특히 기타의 체구성 성분 중에서도 피부에 의해 고-에너지 광자 32가 자연적으로 흡수되기 때문에 생기는 결과이다.
도 2는 또한 어떻게 고-에너지 광자 42가 저-에너지 광자 44보다 훨씬 더 큰 정도의 조직 산란을 경험할 수 있는지를 보여준다. 인간의 피부와 같은, 광학적으로 조밀한 모든 매체는 예컨대 400 nm에서 고-에너지 광자 42를 강하게 산란시키지만, 800 nm에서는 저-에너지 광자 44를 훨씬 낮은 수준으로 산란시킬 것이다.
광학 특성의 이러한 차이는 두가지 중요한 결론으로 이어진다. 먼저, 조직에 의한 단-파장의 고-에너지 광자 32의 흡수는 UV 또는 기타 고-에너지 광선에의 노출시 바람직하지 못한 조직 손상을 초래할 수 있다. 이와 대조적으로, NIR 광선과같이, 저-에너지 광자 34를 조사하면, NIR 광선의 광학적 파워가 UV 광선의 그것보다 몇배 더 높은 경우에조차, 무시할 수 있는 정도의 효과만이 경험될 수 있을 것이다. 두번째로, 조직에 의한 고-에너지 광자 32의 내재적인 높은 흡수와 산란은 매우 얕은 깊이의 조직 침투를 초래할 수 있는 반면, 저-에너지 광자 34는 일반적으로 훨씬 더 깊이 침투된다.
고-에너지 광선과 저-에너지 광선의 흡수와 침투 깊이에 있어서의 이러한 중요한 차이점을 도 3에 도식적으로 그렸다. 예컨대 400 nm의 UV 광선 50이 인간의 조직 52를 때리면, 대부분의 광학 에너지는 상피 및 진피와 같은 최외곽층 54 내로 즉각적으로 흡수 및 산란된다. 흡수는 세포 핵 중 유전 물질을 구성하는 것들과 같은, 이러한 최외곽층 54의 세포 중의 어떤 분자들의 여기에 기인할 수 있다. 세포 구성성분에 의한 고-에너지 광선의 이러한 흡수는 따라서 이들 세포 중에서 여러가지의 부수적인 광화학적 변화 56를 개시시킬 수 있다. UV 광선 50의 흡수에 의한, 이러한 부수적인 광화학적 변화 56은 비가역적인 유전적 손상 및 암 유발을 유도할 수 있다.
이와 대조적으로, NIR 광선 58, 예컨대 800 nm의 광선은 조직 52나 그의 최최외곽층 54에 의해 인지가능할 정도로 흡수되거나 산란되지 않는다. 전체적인 침투 깊이는 보다 깊으며, 세포에 대한 부수적인 손상의 정도는 실직적으로 더 작다. 따라서, 종래의 단일-광자 여기에 이용되어온 고-에너지 광선 대신 장파장의 여기 광선을 사용한다면, 비교적 덜 손상을 입히면서, 보다 깊이 침투하는 동시적인 2-광자 여기를 이용하여 특정 분자 또는 색소를 광활성화시키는 것이 가능하다.
뿐만 아니라, 동시적인 2-광자 여기의 특성은 NIR 광선의 낮은 흡수와 비-손상적 성질과 결합될 경우 부가적인 관련성을 갖는다. 예컨대, 도 4는 단일-광자 여기 60과 동시적인 2-광자 NIR 여기 62법을 이용하여 피하 종양 64를 조사할 경우 조직에 있어서의 광학적으로 유도된 손상의 정도를 비교한 것이다.
단일-광자 여기 60은 실제로 전체적인 광학 경로를 따라 연장된 광활성화 대역 66을 생성하며 유의적인 바이오특이성을 갖지 않는다. 따라서, 종양 64에서 소망되는 광활성화의 유도에 더해, 진피 68 및 주변의 건강한 조직 70과 같ㅇㄴ, 주변 조직을 통해 부수적인 손상이 일어날 수 있다. 단일-광자 여기 60이 촛점 맞춰지면, 광활성화 대역 66은 촛점 72에서 약간 향상될 것이다. 그러나, UV 또는 가시광선이 종양 64에 도달하기 전에 표피, 진피 68 또는 주변의 건강한 조직 70에 의해 먼저 흡수되면, 이 광활성화 대역 66은 심지어 종양 64까지 연장되지 못할 것이다. 이것은 단파장에서 조직의 내재적으로 높은 흡수성의 결과로 일어날 수 있다.
이와 대조적으로, 동시적인 2-광자 여기 62를 위한 NIR 광선의 이용은 이 여기방법의 비-선형 특성의 결과로서 촛점 76에 공간적으로 국소화된 정확하게 정의된 원거리 광활성화 대역 74를 생성한다. 이러한 촛점 대역 중 이와 같은 활성화의 국소화는 2-광자 여기와 같은 비-선형 여기 프로세스의 독특한 특성이다. 또한, 조직은 인지가능할 정도로 NIR 광선을 흡수하지 않으므로, 주변의 진피 68 및 건강한 조직 70에 대한 부수적인 손상도 최소화된다.
동시적인 2-광자 여기의 치료적 응용:
전술한 논의는 조직 및 세포 구성성분에 의한 UV 광선 및 NIR 광선 흡수의근본적인 차이점이, 동시적인 2-광자 여기의 공간적인 비-선형적 특성과 연계되어, 여러가지 의학적 치료법, 특히 색소 침착된 조직의 변형 또는 제거방법을 개선시키는데 직접적으로 응용될 수 있음을 시사한다.
이러한 동시적인 2-광자 여기는 종래의 방법을 이용할 경우와 비교해서 잠재적인 부수적인 조직 손상을 크게 감소시키는 한편 광활성화 제제의 광활성화에 있어 개선된 국소화를 가능케 한다.
침투 조절이 그다지 중요하지 않을 경우, 비교적 큰 조사 대역에 존재하는 제제의 동시적인 2-광자 광활성화를 촉진하기 위해, 촛점이 맞춰지지 않은 NIR 광선이 이용될 수 잇다. 이러한 경우, 제제 광활성화 정도는 NIR 빔에 대한 이러한 제제의 노출 기간, 강도 및 위치를 변화시킴으로써 조절한다.
치료학적 적용의 침투 깊이 또는 부피 정도를 정밀하게 제어할 것이 보다 중요한 경우에는, 동시적인 2-광자 광활성화 프로세스를 촉진하기 위해 촛점이 맞춰진 NIR 광선을 이용할 수 있다. 이러한 경우, 광선의 방사 강도, 노출 기간 및 촛점도를 이용해서 제제 광활성화 정도를 조절한다.
두가지 경우 모두에 있어서, 최대 효과를 달성하는데 고-방사강도 NIR 광선이 이용될 수 있다. 또한, 촛점이 맞춰진 동시적인 2-광자 여기의 경우 가능한 광활성화의 고유한 국소화와 결합된 NIR 광선에서 달성가능한 깊은 침투 깊이는 건강한 조직 상하에 손상을 미치지 않으면서 표면하 (subsurface) 조직에서 제제를 광활성화시키기 위한 수단을 제공한다.
내래성 색소의 동시적인 2-광자 처리
본 발명의 방법은 색소 침착된 조직을 치료하기 위한 내래성 색소의 광활성화에 기초해서, 치료적 성과를 얻기 위해 동시적인 2-광자 여기를 사용함으로써 상기 장점을 더욱 향상시킨다. "내래성 (endogenous)"이라 함은 환자 또는 표적에 이미-존재함을 의미하는 것이다. "색소 (pigments)"라 함은 광학 에너지를 흡수하는 자연발생적인 물질을 의미한다. 이러한 색소의 예로는 멜라닌, 멜라닌 전구체, 카로틴, 포르피린 (예컨대 헤모글로빈), 여러가지 문신용 염료 및 기타 광학 활성적인 물질을 들 수 있다. "치료적 성과 (therapeutic outcome)"라 함은 광활성화된 내래성 색소의 자연적인 생물학적 작용으로부터 초래된, 처리된 색소 침착 조직의 광표백 또는 광역학적 파괴를 의미한다. "광표백 (photobeaching)"이라 함은 예컨대 사마귀, 주근깨, 모낭 및 문신에 존재하는 내래성 색소에 의해 야기되는 바람직하지 못한 색소 침착의 감소 또는 제거를 의미한다. "광역학적 파괴 (photodynamic destruction)"이라 함은 색소 침착된 종양 중의 색소 침착된 조직과 같은, 색소 침착된 조직을 파괴하는 광독성 산물의 광화학적 생산으로부터 야기되는 국소화된 조직의 괴사를 말한다. 이러한 치료에 적합한 조직에는, 사마귀, 주근깨, 색소 침착된 종양, 양성 병변, 모낭 및 문신과 같이, 특별한 치료적 성과가 요망되는 색소 침착된 조직이 포함된다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 내래성 색소의 전구체가 이용가능하다. 이러한 색소 전구체의 예로는 5-S-시스테이닐도파 (5-SCD) 및 5,6-디히드록시인돌 (DHI), 도파, 도파 세미퀴논, 류코도파크롬, 도파크롬, 유말라닌, 페오멜라닌, 세피아 멜라닌 및 5,6-디히드록시인돌-2-카르복실산을 들 수 있다. 이러한 전구체는광보호적 능력과 광독성적 능력을 모두 갖는다. 멜라닌의 대사적 전구체는 멜라닌을 생산하는 합성 경로의 일부로서 세포에 의해 생산되는 생화학물질이다 (예컨대 5-SCD, DHI). 멜라닌 전구체는 빛에 의해 활성화될 경우, 표적 세포를 사멸시키는 세포 물질 (예컨대 DNA)을 손상시키는 광독성 산물을 생산할 수 있다. 멜라닌 전구체는 상기한 바와 같이, 2-광자 여기에 의해 활성화될 수 있다.
상기한 바와 같이, 멜라닌, 멜라닌 전구체 및 기타 내래성 색소는 종양을 비롯한 인간 조직 중에 자연적으로 발생한다. 이러한 멜라닌, 멜라닌 전구체 또는 기타의 내래성 색소는 빛에 노출된 후에 광독성 산물로 변환될 수 있다.
본 발명은 색소 침착된 조직 (예컨대 흑색종 및 기타 종양) 중 멜라닌, 멜라닌 전구체, 또는 기타의 내래성 색소들을 특이적으로 표적화시키기 위해 상기한 동시적인 2-광자 여기를 이용한다. 색소는 동시적인 2-광자 여기방법에서 NIR 광선에 의해 광독성 산물로 변환된다. 광독성 산물은 이어서 색소 침착된 조직에 손상을 일으킨다 (예컨대 세포 DNA와 광결합거나 또는 이 DNA를 절단시킴으로써). 이것은 색소 침착된 조직 중의 세포를 사멸시켜 파괴시킨다. 동시적인 2-광자 여기는 표적화된 조직 중에서 멜라닌, 멜라닌 전구체, 또는 기타의 내래성 색소만을 특이적으로 표적화시키기 위해 이용되므로, 표적화 조직을 둘러싼 조직 중에 존재하는 다른 멜라닌, 멜라닌 전구체, 또는 기타 내래성 색소는 광독성 산물로 변환되지 않는다.
더욱 구체적으로, 동시적인 2-광자 여기는 실제로 깊이와 단면에서 국소화된 정밀하게 정의된 촛점 대역을 생성한다. 이 촛점 대역은 사멸될 표적화 조직 (예컨대 종양)으로 또는 이 조직을 둘러싸거나 이 조직 내의 작은 대역으로 국소화될 수있다. 그 결과, 광활성화는 촛점 대역 (즉, 종양 내)에서만 일어나게 된다. 따라서, 예컨대 종양 주변의 조직과 같이, 표적화된 조직에 존재하지 않는 모든 멜라닌, 멜라닌 전구체, 또는 기타 내래성 색소는 촛점 대역의 외부에 있기 때문에 광활성화되지 않는다.
또한, 상기한 바와 같이, 동시적인 2-광자 여기는 정상적인 또는 암성 조직 내로 깊이 침투해서 조직 내 깊숙이 위치하는 멜라닌 또는 기타 내래성 색소들을 광활성화시킬 수 있다. 그 결과, 체내에 깊숙이 위치하는 종양 또는 크고 깊은 종양에도 닿아서 이를 사멸시킬 수 있다. 이러한 종양의 파괴는 광선의 경로를 따라 또는 종양 주변에 위치하는 기타의 내래성 색소나 멜라닌으르 활성화시키지 않고 행해질 수 있다.
색소 침착된 종양에서와 같이, 색소 침착된 조직의 광역학적 파괴에 더해, 사마귀, 주근깨, 모낭 및 문신에서와 같은 색소 침착된 조직의 광표백에 있어서의 안정성과 특이성을 개선시키기 위해 상기의 동시적인 2-광자 여기의 독특한 특성을 이용할 수 있다. 이러한 조직 중에 존재하는 색소들은 상기한 바와 같이, 동시적인 2-광자 활성화에 의해 활성화되어, 활성화된 다음 광표백될 수 있다. 따라서, 본 발명은 이러한 색소 침착된 조직 중 내래성 색소를 특이적으로 표적화시키기 위해 동시적인 2-광자 여기를 이용함으로써, 현저한 색소 침착의 소망되는 감소 또는 제거 및 광표백을 수행하는 것에도 관계된다.
본 발명의 특히 바람직한 한가지 구체예는 모드-잠금식 (mode-locked) 티타늄:사파이어 레이저와 같은 NIR 소스를 출력원으로 해서, 종래의 단일-광자 광활성화를 이용하여 변환시키는 것에 소요되는 것의 약 2배의 파장의 광선을 이용해서 멜라닌, 멜라닌 전구체 또는 기타의 내래성 색소를 광활성화시키기 위해 동시적인 2-광자 광활성화를 유도하는 것이다. 상기한 바와 같이, 이러한 NIR 광선은 종래의 단일-광자 광활성화에 이용된 것에 비해 조직 내로 더 잘 침투하며, 소망되는 치료 표적에 인접한 조직에 대한 부수적인 손상을 덜 일으킨다.
간단하고 명료한 설명을 위해, 다음의 바람직한 구체예에 대한 설명은 흑색종과 같은, 색소 침착된 종양 조직의 광역학적 파괴에 주안점을 두어 설명하였다. 그러나, 설명된 방법과 장치는 사마귀나 문신과 같이 실제로 소망되는 치료 표적만을 달리하는 다른 유형의 색소 침착된 조직을 광표백시키는데도 동일하게 적용가능함을 이해하여야 한다. 두가지 부류의 치료예 있어서, 소망되는 치료적 성과를 얻는데 기본적으로 기여한 것은 색소의 광활성화이다.
따라서, 도 5에 바람직한 한가지 구체예를 도시한다. 광원 80은 일련의 매우 빠른, NIR 광선의 높은 피크 출력 펄스를 갖는 광선 빔 82를 발생시킨다. 예컨대, 표준의 시판되는 모드-잠금식 티타늄-사파이어 레이저는 <200 fs의 기간동안 모드-잠금 펄스와 75 MHz를 초과하는 펄스 반복 주파수에서 약 1-20 nJ의 펄스 에너지와 를 출력시킬 수 있다. 이 소스는 약 690 - 1080 nm의 NIR 파장에 걸쳐 연속적으로 튜닝가능한, 비교적 낮은 평균 전력 (수 Watts 이하)을 갖는, 그러나 높은 피크 전력 (100 kW 수준의)을 갖는 준-연속적 (quasi-continuous) 광선 빔을 발생시킨다. 광원 80으로부터의 일련의 펄스는 반사 또는 굴절 옵틱스 84와 같은 표준 광학 수단에 의해 쉽게 촛점을 맞출 수 있다. 이렇게 촛점이 맞춰진 빔 86은 종양 88 또는다른 국소화된 치료 표적에 지향될 수 있다.
멜라닌, 멜라닌 전구체 또는 다른 내래성 색소의 동시적인 2-광자 광활성화는 촛점에만 존재하는 지극히 순간적인 방사강도 수준으로 인해, 촛점이 맞춰진 광선 빔 86의 촛점 대역 90으로 실질적으로 한정될 것이다. 또한, 멜라닌, 멜라닌 전구체, 또는 기타 내래성 색소가 주변의 건강한 조직 92나 피부 94에 존재하는지의 여부와 관계 없이, 촛점 대역 90 외부에서 중요하지 않은 부수적 광활성화, 광손상 또는 광독성 산물로의 변환이 일어날 것이다. 이것은 유의적인 여기를 촛점 대역 90으로 국한시키는, 동시적인 2-광자 여기와 순간적인 광학 파워 사이의 비-선형적 관계의 결과이다. 멜라닌, 멜라닌 전구체 또는 기타 내래성 색소가 촛점 대역 90의 외부에 존재한다고 해도, 여기 강도는 유의적인 광활성화를 발생시키는데 필요한 것 미만이다.
본 발명의 장치는 예컨대 조직의 표면으로부터 표면 너머의 실질적인 깊이까지 촛점 길이 범위만큼 광선을 촛점맞추기 위한 촛점 장치를 포함할 수 있다. 광원과 촛점 장치는 조직 부피 전체를 통해 제어가능한 위치에서 색소의 동시적인 2-광자 여기를 촉진하도록 협력한다.
종양 88 덩어리에 광선 빔 86의 촛점 위치를 스캐닝함으로써, 종양 88을 통해 멜라닌, 멜라닌 전구체, 또는 기타 내래성 색소의 광독성 산물로의 완벽한 광활성화가 이루어질 수 있다. 이러한 스캐닝 작용은 촛점 86을 종양 88에 대해 상대적으로 변화시키거나, 또는 종양 88을 정상 촛점 86 위치에 대해 상대적으로 이동시킴으로써 발생될 수 있다. 촛점이 맞춰진 광선 빔 86의 촛점 대역 90의 퀄러티는표준 광학 수단을 이용하여 촛점을 맞추기에 앞서, 빔 확장기 또는 다른 장치를 이용해서 광선 빔 82를 미리 확장시킴으로써 향상시킬 수 있다.
이러한 스캐닝은 예컨대 광선 빔의 촛점을 여러 위치 범위에 걸쳐 위치화시킴으로써 광선 빔의 촛점평면이 조직 표면과 실제로 조직 표면 너머에 위치하는 지점 사이에 위치하는 지점에서 발생하도록 함으로써 수행될 수 있다. 그 결과, 특정한 조직 덩어리의 치료는 조직 내 깊숙히 침투하는 것으로 연장될 수 있다. 이러한 스캐닝은 광선 빔이 잔존하는 동안, 조직 중의 촛점 평면의 방사성 위치를 변화시킴으로써, 조직 표면과 실제로 조직 표면 너머에 위치하는 위치 사이의 여러 위치들에서 내래성 색소를 광활성화시키는 것을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 동시적인 2-광자 광활성화 구체예는 도 6 및 도 7에 도시된 바와 같이, 여러가지 변형된 국소적인 조직 치료법을 제공한다. 예컨대, 도 6에 도시된 바와 같은, 촛점 맞춰진 NIR 광선 또는 도 7에 도시된 바와 같은 촛점 맞춰지지 않은 NIR 광선의 비-손상적 특성은 주변 조직 또는 하부 조직에 아무런 위험성도 없이, 국소적인 여러 위치에서 멜라닌이나 기타 내래성 색소들을 광활성화시키는 것을 가능케 한다.
도 6에 도시된 바와 같이, 국부 치료를 위한 멜라닌 또는 기타 내래성 색소의 촛점 맞춰진 동시적인 2-광자 광활성화는 반사 또는 굴절 옵틱 84와 같은, 표준 광학 수단을 이용하여, 광원 80으로부터의 광선 빔 82가 종양 88 상의 위치 또는 다른 국소화된 치료 표적으로 촛점 맞춰질 때 달성된다. 이러한 방식으로, 광독성 산물로의 멜라닌, 멜라닌 전구체 또는 기타 내래성 색소의 광활성화는 촛점 대역90에서만 발생된다. 주변의 건강한 조직 92와 피부 94는 심지어 이들이 멜라닌, 멜라닌 전구체, 또는 기타의 내래성 색소들을 함유한 경우에조차 이 프로세스에서 영향을 받지 않는다. 이는, 광활성화가 실제로 촛점 대역 90으로 국한되기 때문이다. 전술한 바와 같이, 스캐닝 작용은 종양 덩어리 88을 통해 멜라닌, 멜라닌 전구체 또는 기타의 내래성 색소의 광독성 산물로의 광활성화에 이용될 수 있다.
도 7에 도시된 바와 같이, 국소 치료를 위한 멜라닌, 멜라닌 전구체 또는 기타 내래성 색소의 촛점 맞춰지지 않은 동시적인 2-광자 광활성화는, 광원 80으로부터 촛점 맞춰지지 않거나 확장된 광선 빔 96이 국소 종양 88 또는 다른 국소화된 치료 표적상에 지향될 때 수행된다. 이 광선 빔 96은 종양 88보다 그 단면적이 작거나, 같거나 또는 더 클 수 있다. 멜라닌, 멜라닌 전구체 또는 기타의 내래성 색소들은 종양 88 내에 실제로 더 높은 수준으로 존재하므로, 치료 작용은 실제로 종양 덩어리 88에 국한될 것이다. 광선 빔 96은 유의적인 농도로 색소를 함유하지 않는 조직에는 손상을 주지 않으므로, 주변의 건강한 조직 92와 피부 94에 대한 손상을 피할 수 있다. 이 구체예는 종양의 정확한 위치, 크기 및 모양이 알려지지 않은 경우, 또는, 이 치료법의 성공적인 투여를 위해, 광선 빔 96의 위치를 정밀하게 제어하는 것이 그다지 중요하지 않음으로 해서, 광선 빔 적용의 위치를 조심스럽게 제어하는 것이 요구되지 않을 경우 특히 유용하다. 촛점이 맞춰지지 않은 광선이 이용될 경우, Q-스위치된 레이저 또는 재생적으로 증폭된 모드-잠금 레이저와 같은 극히 높은 피크 파워 여기 소스를 사용하는 것이, 광범위한 면적에 걸쳐 매우 순간적인 방사강도를 제공할, 대단히 높은 피크 방사강도 파워 (GW 수준)로 인해, 이로울 수 있다.
동시적인 2-광자 광활성화의 이러한 바람직한 구체예와 관련한 마지막의 변형예를 도 8에 도시하였다. 여기서는, 광원 80으로부터의 촛점이 맞춰지지 않거나 확장된 광선 빔 96이 종양 88 또는 피부 표면 아래에 위치하는 다른 국소화 치료 표적 위에 지향된다. 이 광선 빔 96의 단면적은 종양 88의 그것보다 작거나, 같거나 또는 더 클 수 있다. 멜라닌, 멜라닌 전구체 또는 기타 내래성 색소들은 종양 88에 실질적으로 더 높은 수준으로 존재하므로, 치료 작용은 실제로 종양 88 덩어리에만 국한될 것이다. 광선 빔 96은 유의적인 농도로 색소를 함유하지 않는 조직에는 손상을 주지 않으므로, 주변의 건강한 조직 92와 피부 94에 대한 손상을 피할 수 있다. 이 구체예는 또한 종양 88의 정확한 위치, 크기 및 모양을 알 수 없거나, 또는 이 치료법의 성공적인 투여를 위해, 광선 빔 96의 위치를 정밀하게 제어하는 것이 그다지 중요하지 않음으로 해서, 광선 빔 적용의 위치를 조심스럽게 제어하는 것이 요구되지 않을 경우 특히 유용하다. 전술한 촛점 맞춰지지 않은 구체예에서와 같이, 넓은 면적에서의 극도로 높은 피크 방사강도 파워와 잠재적인 극히 순간적인 방사강도로 인해극히 높은 피크 파워 여기를 사용하는 것이 유리할 수 있다.
바람직하게는, 약 450 nm 내지 1400 nm의 파장과 약 25 fs 내지 10 ns의 펄스 폭 및 약 1 kHz를 초과하는 펄스 반복 주파수를 갖는 초단 펄스된 NIR 레이저 광선에 의해 동시적인 2-광자 여기를 발생시키는 것이 좋다. 이러한 레이저 광선은 모드-잠금식 티타늄:사파이어 레이저 또는 관련 레이저 소스를 이용해서 발생시킬 수 있다.
이러한 소스에 영향을 받는 여기의 정도와 기간은 광선의 위치, 방사강도 및 적용 기간을 변화시킴으로써 제어한다.
치료적 성과의 효율성은 치료 부위의 국소화된 가열 (고체온) 및 동시적인 광활성화에 의해 현저하게 향상될 수 잇다. 이러한 가열은 레이저 광선의 조사에 따른 이차적인 효과이며, 치료 대역을 정상 온도보다 2 ~ 10℃ 높이도록, 광선의 위치, 방사강도 및 적용 기간을 변화시킴으로써 제어할 수 있다. 예컨대, 150 - 3000 mW/cm2의 강도로 광선을 적용하여 이러한 소망스런 고체온을 발생시킬 수 있다. 다른 한편, 적외선 램프 또는 따뜻한 유체 배쓰와 같은 2차적인 열원을 이용해서 치료 부위에서 이러한 소망스런 고체온을 발생시킬 수 있다.
전술한 설명은 모드-잠금식 티타늄:사파이어 레이저에 의해 발생된 초단 펄스된 NIR 광선으로 물질을 2-광자 여기시키는 방식을 이용하는 예시적인 치료 적용에 주로 촛점이 맞춰진 것이지만, 본 발명은 이러한 여기나 또는 이러한 매우 좁게 정의된 광학 소스를 이용하는 것에 국한되지 않는다. 실제로, 본 발명의 여러 측면들은 선형 또는 그 밖의 비-선형법을 이용하여 광학 여기를 수행할 경우에도 적용가능하다. 예컨대, 연속파 및 펄스화 램프, 다이오드 광원, 반도체 레이저; 기타 유형의 가스, 염료 및 고상의 연속적, 펄스화 또는 모드-잠금 레이저, 아르곤 이온 레이저; 크립톤 이온 레이저; 헬륨-네온 레이저; 헬륨-카드뮴 레이저; 루비 레이저; nd:YAG, Nd:YLF, Nd;YAP, Nd;YVO4, Nd:Glass, 및 Nd;CrGsGG 레이저; Cr:LiSF 레이저; Er:YAG 레이저; F-센터 레이저; Ho:YAG 및 Ho:YLF 레이저; 구리 증기 레이저; 질소 레이저; 광학적 파라메트릭 오실레이터, 증폭기 및 제너레이터; 재생적으로 증폭된 레이저; 소음식 (chirped)-펄스화 증폭 레이저; 및 태양광과 같은, 다양한 기타의 광학적 소스를 단독으로 또는 조합적으로 적용할 수 있다.
또 다른 구체예에서, 외래성 광활성화 제제를 환자에게 투여하여 내래성 색소와 병합적으로 활성화시킬 수 있다. "외래성 (exogenous)" 제제라 함은 환자 내에 미리 존재하지 않는 광활성 물질 또는, 예컨대 치료 프로세스로의 광학 에너지의 변환 효율을 증가시킬 목적에서 투여되는 기타의 표적을 말한다. 이러한 외래성 제제의 예로는 Rose Bengal, 소랄렌 유도체, 인도시아닌, Lutex, Sn(ET2) 및 포르피머 소듐 및 벤조포르피린 유도체를 비롯한 여러가지 포르피린 유도체를 들 수 있다. 바람직하게는, 표적화된 조직을 외래성 제제로 전처리해서, 제제의 동시적인 2-광자 활성화를 증대시킬 수 있도록, 조직을 광선으로 처리할 때 제제의 치료적 농도를 유지시키는 것이 바람직하다. 다른 한편, 이러한 제제는 프로세스의 다른 시기에 첨가될 수도 있다. 표적화 조직에 투여된 후 축적된 다음, 이러한 제제는 타잎 I 또는 타잎 II PDT 메카니즘에 의해 조직을 사멸시키기 위해 NIR 광선과 효과적으로 상호작용하는데 이용될 수 있다. 이러한 사멸은 상기한 바와 같은 내래성 광활성 제제를 이용하여 색소 침착된 조직을 사멸시키는 것을 개선 또는 보강하는데 이용될 수 있다.
본 발명의 또 다른 대안적인 구체예는 흑색종 및 기타 색소 침착된 병변의 열적 파괴에 관한 것이다.
흑색종은 대개 주변의 건강한 조직보다 훨씬 어둡다. 흑색종과 관련된 이러한 어두운 색상은 종양 세포에 의한 멜라닌 생성의 증가에 기인한다. 멜라닌은 자외선 (UV)와 가시광선의 강력한 흡수제이며, 보통은, 세포를 태양 UV 광선의 유해한 효과로부터 보호해준다. 예컨대, 도 2는 멜라닌이 약 1000 nm 보다 짧은 파장에서 흡수도가 매우 높음을 보여준다. 이와 대조적으로, 헤모글로빈은 450 nm 이상에서 최소의 흡수도를 갖는다. 대부분의 흑색종 세포중에서 멜라닌이 고농도로 존재하는 것은, 이들로 하여금 450 nm 보다 길고 1000 nm 보다 짧은 파장의 광선을 강력하고도 선택적으로 흡수할 수 있게 한다. 따라서, 흑색종 세포를 이러한 파장으로 조사하면, 덜 색소 침착된 조직 중의 세포에 대한 경우보다 더 많은 열이 발생된다.
현재, 원치 않는 털을 제거하기 위해 화장용 응용분야에서 레이저 조사가 이용되고 있다. 레이저에 의한 털 제거는 주변 조직보다 모낭에 색소가 더 많기 때문에 달성되는 것이다. 따라서, 색소 침착되니 모낭에 레이저를 조사할 경우, 이것이 보다 많은 광선을 흡수해서, 가열의 국소화가 일어난다. 이와 같이 모낭의 벌브에서 발생된 국소화 고체온은 모낭을 사멸시키는 한편, 주변 조직 (레이저 조사에 의해 심각한 정도로 가열되지 않음)은 그대로 둔다.
본 발명자들은 색소 침착된 종양 세포들을 열적으로 과부하시키는 한편 종양을 둘러싼 건강한 조직 중의 비교적 색소 침착이 덜 된 세포들은 그대로 놓아 둠으로써 색소 침착된 종양 세포를 사멸시키는 프로세스를 발견하였다. 도 9 및 도 10은 본 발명의 이러한 또 다른 구체예를 설명해주며, 여기서는, 촛점이 맞춰진 광선빔 86 (도 9)와 촛점이 맞춰지지 않은 광선 빔 96 (도 10) 각각을 이용해서 색소 침착된 종양 세포 98을 사멸시키고 잇다. 이러한 색소 침착된 종양 세포 98은 치료된 조직 92의 표면에, 또는 표면 아래 깊숙이 위치할 수 있다. 약 450 nm와 800 nm 사이, 및 약 800nm와 1400 nm 사이의 2개의 파장 밴드 중 어느 하나에서 연속파 또는 펄스화된 레이저 광원을 작동시킴으로써, 색소 침착된 종양 세포 98을 조사시킬 수 있다.
450 nm와 800 nm 사이의 파장의 경우, 색소 침착된 종양 세포 98의 열적 과부하를 선택적으로 촉진시키기위해 멜라닌의 직접적인 선형 여기를 이용한다. 색소 침착된 종양 세포 98이 조직의 표면에 또는 조직 표면으로부터 약 2 mm 이하의 깊이에 존재할 경우 이 밴드 중의 광선이 바람직한데, 이는, 이러한 광선은 그보다 훨씬 깊은 깊이까지는 조직을 침투할 수 없기 때문이다. 이러한 여기를 위해서는, 10 ns (나노초;nanoseconds) 이하, 더욱 바람직하게는 10 ps (피코초: picoseconds) 이하의 펄스 기간을 갖는 하나 이상의 짧은 펄스의 광선을 적용시킴으로써 조사시키는 것이 바람직하다. 이러한 단기간의 펄스의 이용은 주변 조직에 대한 열 손실을 감소시켜 줌으로써, 색소 침착된 종양 세포 98의 선택적인 열적 과부하의 효율을 개선시킨다. 이 광선의 파장은 약 600 내지 800 nm인 것이 헤모글로빈에 상대적인 멜라닌의 여기의 증진된 특이성을 제공하는데 있어서 더욱 바람직하다. 또한, 이러한 광선은 모드-잠금식 티타늄:사파이어 레이저와 같은 광원에 의해 제공되는 것이 더욱 바람직한데, 이러한 레이저는 이러한 광 펄스를 이러한 파장에서 쉽게 전달할 수 있다. 병변의 위치와 정도가 정확히 알려졌을 경우에는, 촛점이맞춰진 광선 빔 86이 바람직한데, 이는, 치료 대역 범위를 통해 개선된 통제가 그에 따라 가능하기 때문이다. 이 촛점 맞춰진 광선 빔 86을 종양 덩어리를 통털어 스캐닝 함으로써, 색소 침착된 종양 세포 98 전체를 치료하는 것이 가능하다. 그러나, 병변의 위치와 심각성이 정확히 알려져 있지 않을 때, 또는 병변이 매우 큰 경우에는, 색소 침착되니 종양 세포 98 모두에서 치료효과가 발휘되도록 하기 위해, 촛점이 맞춰지지 ㅇ낳은 광선 빔 96을 이용하는 것이 바람직하다.
800 및 1400 nm 사이의 파장의 경우, 선형 메카니즘과 비-선형 2-광자 메카니즘을 통한 멜라닌의 여기를 이용해서 색소 침착된 종양 세포 98의 열적 과부하를 선택적으로 증진시킨다. 이 밴드의 광선은 색소 침착된 종양 세포 98이 조직 표면으로부터 약 2 mm 이상의 깊이에 위치할 경우 바람직한데, 이는, 이러한 광선은 이러한 깊이까지 조직을 침투할 수 있기 때문이다. 이러한 여기에 있어서는, 펄스 기간이 10 ps 이하, 더욱 바람직하게는 1 ps 이하인 하나 이상의 짧은 펄스 광선을 적용시킴으로써 조사를 수행하는 것이 바람직하다. 이러한 단기간의 펄스의 이용은 비-선형 여기 메카니즘의 효율을 증가시키는 동시에, 주변 조직에 대한 열 손실을 줄여주기 때문에, 색소 침착된 종양 세포 98의 선택적인 열적 과부하의 효능을 증대시켜 주는 것이다. 촛점이 맞춰진 광선 빔 86은 병변의 위치와 정도가 정확히 알려진 경우에 바람직한데, 이는 치료 대역의 정도를 넘는 개선된 제어가 가능하기 때문이다. 이러한 촛점이 맞춰진 광선 빔 86의 이용은, 비-선형 여기 메카니즘의 효능을 개선시키며, 이는 모드-잠금심 티타늄:사파이어 레이저와 같은, 비교적 낮은 에너지 광원을 성공적으로 이용할 수 있게 해준다. 이 촛점 맞춰진 광선 빔 86을 종양 덩어리를 통해 스캐닝함으로써, 색소 침착된 종양 세포 98 전체를 치료하는 것이 가능하다. 그러나, 병변의 위치와 정도가 정확이 알려지지 않은 경우, 또는 병변이 지나치게 큰 경우에는, 색소 침착된 종양 세포 98 전체에 있어서 치료 효과가 발휘될 수 있도록, 촛점이 맞춰지지 않은 광선 빔 96을 이용하는 것이 바람직하다. 이러한 조사 조건 하에서는, 증폭되거나, 또는 다른 보다 높은 에너지 광원 80, 예컨대 재생적으로 증폭된 모드-잠금식 티타늄:사파이어 레이저를 사용하는 것이 효과적인 비-선형 여기를 달성하는데 충분한 수준으로 조사 강도를 증가시키는데 바람직하다.
이러한 대체적인 구체예에 대해 설명된 방법과 장치는 사마귀, 포트 와인 얼룩, 주근깨, 흉터 및 문신과 같은 기타 색소 침착된 오점의 치료, 및 털 중의 색소의 감소 또는 제거에 동등하게 적용될 것이다.
이제까지 광학적 방사를 이용하여 내래성 색소의 활성화에 의해 색소 침착된 종양을 사멸시키기 위한 일반적인 방법과 장치를 들어 본 발명을 구체화시켜 설명하였지만, 설명된 방법 및 그의 작동에 대한 형태 및 상세 부분에 있어서 본 발명의 정신으로부터 이탈함이 없이 여러가지 생략, 변형, 치환 및 변경이 가능하다는 것은 당업자라면 잘 이해할 수 있을 것이므로, 본 발명이 본 명세서에 설명된 것에 국한되는 것은 아니다.
상세한 설명은 어디까지나 설명 목적을 위해 제공된 것이지 본 출원발명을 한정하려는 의도로 제시된 것은 아니며, 본 발명은 하기의 청구범위에 의해 정의되는 것이다.
특허권에 의해 보호받고자 하는 새로운 사항을 다음의 청구범위에 청구하였다.

Claims (110)

  1. 특정 부피의 조직 중의 내래성 색소의 동시적인 2-광자 광활성화를 촉진시키기 위해 특정 부피의 조직을 광선으로 처리함으로써, 특정 부피의 조직 중에서 상기 색소를 광화학적으로 활성화시키는 단계를 포함하여 구성되는, 내래성 색소를 함유하는 특정 부피의 조직의 치료방법.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 동시적인 2-광자 광활성화를 촉진시키기 위한 광선이 레이저에 의해 발생된 레이저 광선인 방법.
  3. 제 2항에 있어서, 레이저 광선이 하나 이상의 일련의 초단 (ultrashort) 펄스를 포함하는 방법.
  4. 제 2항에 있어서, 약 450 nm 내지 1400 nm 사이의 파장의 광선을 발생시키기 위해 레이저를 조작하는 단계를 포함하는 방법.
  5. 제 1항에 있어서, 상기 동시적인 2-광자 광활성화를 촉진하기 위한 광선이 촛점이 맞춰진 광선 빔인 방법.
  6. 제 5항에 있어서, 촛점이 맞춰진 광선 빔이 촛점이 맞춰진 레이저 광선인 방법.
  7. 제 6항에 있어서, 상기 특정 부피의 조직이 실제로 조직의 표면에 위치된 방법.
  8. 제 6항에 있어서, 상기 특정 부피의 조직이 실제로 조직 표면 아래에 위치된 방법.
  9. 제 1항에 있어서, 특정 부피의 조직을 처리하는 상기 단계가 광선 빔의 촛점 평면이 조직 표면과 조직 표면을 실질적으로 넘는 지점 사이에 위치된 지점에 발생하도록 광선 빔의 촛점을 위치시키는 것을 포함함으로 해서, 특정 부피의 조직을 치료하는 상기 단계가 조직 내부 깊숙이 침투하도록 연장될 수 있는 방법.
  10. 제 9항에 있어서, 광선 빔이 잔존하는 동안, 조직 중의 촛점 평면의 방사 위치를 변화시킴으로써 조직 표면과 실제로 조직 표면 너머에 위치하는 위치 사이의 여러 위치에서 내래성 색소를 광활성화시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  11. 제 1항에 있어서, 상기 내래성 색소가 실제로 조직 표면 너머의 제어가능한 위치에서 상기 특정 부피 중에서 광활성화 되는 방법.
  12. 제 1항에 있어서, 상기 광선의 위치, 방사 강도 및 기간을 변화시킴으로써 광활성화를 제어하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  13. 제 1항에 있어서, 내래성 색소의 상기 동시적인 2-광자 여기를 촉진하기 위한 광선이 촛점이 맞춰지지 않은 광선 빔인 방법.
  14. 제 13항에 있어서, 상기 특정 부피의 조직이 실제로 조직 표면에 위치하는 방법.
  15. 제 13항에 있어서, 상기 특징 부피의 조직이 실제로 조직 표면 아래에 위치하는 방법.
  16. 제 1항에 있어서, 상기 내래성 색소가 멜라닌, 멜라닌 전구체, 카로틴, 포르피린 및 여러가지 문신용 염료 중에서 선택된 것인 방법.
  17. 제 16항에 있어서, 상기 멜라닌 전구체가 5-S-시스테이닐도파 (5-SCD) 및 5,6-디히드록시인돌 (DHI), 도파, 도파 세미퀴논, 류코도파크롬, 도파크롬, 유말라닌, 페오멜라닌, 세피아 멜라닌, 및 5,6-디히드록시인돌-2-카르복실산 중에서 선택된 방법.
  18. 제 16항에 있어서, 상기 포르피린이 헤모글로빈을 포함하는 방법.
  19. 특정 부피의 물질 중에 함유된 내래성 색소의 동시적인 2-광자 여기를 촉진하기 위해 특정 부피의 물질을 광선으로 처리해서, 상기 색소를 상기 특징 부피의 물질 중에서 광활성화 산물로 변화시키는 것을 포함하여 구성되는, 특정 부피의 물질 중에서 광활성화 산물을 생산하는 방법.
  20. 제 19항에 있어서, 상기 동시적인 2-광자 광활성화를 촉진시키는 광선이 레이저에 의해 발생된 레이저 광선인 방법.
  21. 제 20항에 있어서, 상기 레이저 광선이 일련의 하나 이상의 초단 펄스를 포함하는 방법.
  22. 제 20항에 있어서, 약 450 nm 내지 1400 nm 파장범위의 광선을 발생시키기 위해 레이저를 작동시키는 것을 포함하는 방법.
  23. 제 19항에 있어서, 상기 동시적인 2-광자 활성화를 촉진할 광선이 촛점이 맞춰진 광선인 방법.
  24. 제 23항에 있어서, 촛점이 맞춰진 광선이 촛점이 맞춰진 레이저 광선인 방법.
  25. 제 24항에 있어서, 상기 특징 부피의 물질이 실제로 상기 물질 표면에 위치한 조직인 방법.
  26. 제 24항에 있어서, 상기 특징 부피의 물질이 실제로 상기 물질의 표면 아래에 위치하는 조직인 방법.
  27. 제 19항에 있어서, 특정 부피의 물질을 처리하는 상기 단계가, 광선 빔의 촛점 평면이 물질 표면과 물질 표면을 실질적으로 넘는 지점 사이에 위치된 지점에 발생하도록 광선 빔의 촛점을 위치시키는 것을 포함함으로 해서, 특정 부피의 물질을 치료하는 상기 단계가 물질 내부 깊숙이 침투하도록 연장될 수 있는 방법.
  28. 제 27항에 있어서, 광선 빔이 잔존하는 동안, 물질 중의 촛점 평면의 방사 위치를 변화시킴으로써 물질 표면과 실제로 물질 표면 너머에 위치하는 위치 사이의 여러 위치에서 내래성 색소를 광활성화시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  29. 제 19항에 있어서, 상기 내래성 색소가 실제로 물질 표면 너머의 제어가능한 위치에서 상기 특정 부피 중에서 광활성화 되는 방법.
  30. 제 19항에 있어서, 상기 광선의 위치, 방사 강도 및 기간을 변화시킴으로써 광활성화를 제어하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  31. 제 19항에 있어서, 내래성 색소의 상기 동시적인 2-광자 여기를 촉진하기 위한 광선이 촛점이 맞춰지지 않은 광선 빔인 방법.
  32. 제 31항에 있어서, 상기 특정 부피의 물질이 실제로 상기 물질 표면에 위치하는 방법.
  33. 제 31항에 있어서, 상기 특징 부피의 물질이 실제로 상기 물질 표면 아래에 위치하는 방법.
  34. 제 19항에 있어서, 상기 내래성 색소가 멜라닌, 멜라닌 전구체, 카로틴, 포르피린 및 여러가지 문신용 염료 중에서 선택된 것인 방법.
  35. 제 334항에 있어서, 상기 멜라닌 전구체가 5-S-시스테이닐도파 (5-SCD) 및 5,6-디히드록시인돌 (DHI), 도파, 도파 세미퀴논, 류코도파크롬, 도파크롬, 유말라닌, 페오멜라닌, 세피아 멜라닌, 및 5,6-디히드록시인돌-2-카르복실산 중에서 선택된 방법.
  36. 제 34항에 있어서, 상기 포르피린이 헤모글로빈을 포함하는 방법.
  37. 실제로 조직 표면 아래을 대역을 포함하는 조직 중의 목적하는 특정 대역에, 상기 조직을 침투하여 오직 촛점 대역에서만 실제로 2-광자 여기를 촉진시키도록 선택된 광선을 지향시키고;
    상기 조직 중 일정 깊이까지 상기 촛점 대역의 위치를 제어하고;
    2-광자 여기를 이용해서, 상기 조직 중의 상기 일정 깊이까지의 상기 색소를 광활성화시킴으로써, 실제로 오직 촛점 대역에서만 광활성화된 산물을 생산하는 단계를 포함하여 구성되는, 내래석 색소를 포함하는 조직의 치료방법.
  38. 제 37항에 있어서, 상기 지향 단계가 레이저에 의해 발생된 레이저 광선을 상기 목적 대역에 지향시키는 것을 포함하는 방법.
  39. 제 38항에 있어서, 레이저 광선이 일련의 하나 이상의 초단 펄스를 포함하는 방법.
  40. 제 38항에 있어서, 약 450 nm 내지 1400 nm 파장범위의 광선을 발생시키기 위해 레이저를 작동시키는 것을 포함하는 방법.
  41. 제 37항에 있어서, 상기 2-광자 활성화를 촉진할 광선이 촛점이 맞춰진 광선인 방법.
  42. 제 41항에 있어서, 촛점이 맞춰진 광선이 촛점이 맞춰진 레이저 광선인 방법.
  43. 제 42항에 있어서, 상기 목적하는 대역이 실제로 조직 표면에 위치한 방법.
  44. 제 42항에 있어서, 상기 목적하는 대역이 실제로 조직 아래에 위치한 방법.
  45. 제 42항에 있어서, 상기 목적하는 대역을 상기 촛점이 맞춰진 광선 빔으로 스캐닝하는 단계를 추가로 포함함으로써 상기 목적하는 대역 모두에 걸쳐서 2-광자 여기를 촉진시키는 방법.
  46. 제 37항에 있어서, 상기 내래성 색소가 상기 촛점 대역 중, 실제로 조직 표면 너머의 제어가능한 위치에서 광활성화되는 방법.
  47. 제 37항에 있어서, 상기 2-광자 광활성화가 동시적인 2-광자 활성화인 방법.
  48. 제 37항에 있어서, 상기 광선의 위치, 방사 강도 및 기간을 변화시킴으로써 광활성화를 제어하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  49. 제 37항에 있어서, 광활성화 제제의 상기 2-광자 여기를 촉진하기 위한 광선이 촛점이 맞춰지지 않은 광선 빔인 방법.
  50. 제 49항에 있어서, 상기 목적하는 대역이 실제로 조직 표면에 위치하는 방법.
  51. 제 49항에 있어서, 상기 목적하는 대역이 실제로 조직 표면 아래에 위치하는 방법.
  52. 제 37항에 있어서, 상기 내래성 색소가 멜라닌, 멜라닌 전구체, 카로틴, 포르피린 및 여러가지 문신 염료 중에서 선택된 방법.
  53. 제 52항에 있어서, 상기 멜라닌 전구체가 5-S-시스테이닐도파 (5-SCD) 및 5,6-디히드록시인돌 (DHI), 도파, 도파 세미퀴논, 류코도파크롬, 도파크롬, 유말라닌, 페오멜라닌, 세피아 멜라닌, 및 5,6-디히드록시인돌-2-카르복실산 중에서 선택된 방법.
  54. 제 52항에 있어서, 상기 포르피린이 헤모글로빈을 포함하는 방법.
  55. 특정 부피의 조직 중에서 색소 침착된 세포의 열적 과부하를 촉진시키기 위해 광선으로 특정 부피의 조직을 처리하여, 상기 열적 과부하에 의해 상기 색소 침착된 세포들을 사멸시키는 단계를 포함하여 구성되는, 내래성 색소를 함유하는 특징 부피의 조직을 치료하는 방법.
  56. 제 55항에 있어서, 상기 열적 과부하를 촉진시키기 위한 광선이 레이저에 의해 발생된 레이저 광선인 방법.
  57. 제 56항에 있어서, 상기 레이저 광선이 일련의 하나 이상의 초단 펄스를 포함하는 방법.
  58. 제 56항에 있어서, 레이저가 약 450 내지 800 nm 범위의 파장을 갖는 광선을 발생시키도록 레이저를 조작하는 것을 포함하는 방법.
  59. 제 58항에 있어서, 상기 광선의 파장이 약 600 내지 800 nm 범위이 방법.
  60. 제 58항에 있어서, 상기 특징 부피의 조직이 실제로 조직 표면에 위치하는 방법.
  61. 제 58항에 있어서, 상기 특정 부피의 조직이 조직 표면 아래 약 2 mm 이하의깊이에 위치하는 방법.
  62. 제 58항에 있어서, 상기 레이저 광선의 펄스 기간이 10 ns 미만인 방법.
  63. 제 62항에 있어서, 상기 레이저 광선의 펄스 기간이 10 ps 미만인 방법.
  64. 제 56항에 있어서, 레이저가 약 800 내지 1400 nm 범위의 파장을 갖는 광선을 발생시키도록 레이저를 조작하는 것을 포함하는 방법.
  65. 제 64항에 있어서, 상기 특정 부피의 조직이 조직 표면 아래 약 2 mm 이상의 깊이에 위치하는 방법.
  66. 제 64항에 있어서, 상기 레이저 광선의 펄스 기간이 10 ps 미만인 방법.
  67. 제 66항에 있어서, 상기 레이저 광선의 펄스 기간이 1 ps 미만인 방법.
  68. 제 55항에 있어서, 상기 열적 과부하를 촉진시키기 위한 광선이 촛점이 맞춰진 광선 빔인 방법.
  69. 제 68항에 있어서, 촛점이 맞춰진 광섬 빔이 촛점이 맞춰진 레이저 광선인방법.
  70. 제 68항에 있어서, 특정 부피의 조직을 치료하는 상기 단계가, 상기 촛점이 맞춰진 광선 빔으로 상기 특정 부피의 조직을 스캐닝하여 상기 특정 부피의 조직의 열적 과부하를 촉진시키는 단계를 포함하는 방법.
  71. 제 55항에 있어서, 상기 열적 과부하를 촉진시키기 위한 광선이 촛점이 맞춰지지 않은 광선 빔인 방법.
  72. 제 55항에 있어서, 상기 내래성 색소가 멜라닌, 멜라닌 전구체, 카로틴, 포르피린 및 여러가지 문신용 염료 중에서 선택된 방법.
  73. 제 72항에 있어서, 상기 멜라닌 전구체가 5-S-시스테이닐도파 (5-SCD) 및 5,6-디히드록시인돌 (DHI), 도파, 도파 세미퀴논, 류코도파크롬, 도파크롬, 유말라닌, 페오멜라닌, 세피아 멜라닌, 및 5,6-디히드록시인돌-2-카르복실산 중에서 선택된 방법.
  74. 제 72항에 있어서, 상기 포르피린이 헤모글로빈을 포함하는 방법.
  75. 특징 부피의 조직을 광선으로 처리하여 상기 특정 부피의 조직 중의 내래성색소와 외래성 광역학 제제의 동시적인 2-광자 광활성화를 촉진시킴으로써, 상기 색소는 상기 특정 부피의 조직 중에서 광독성 산물로 광화학적으로 변환시키고 상기 광역학적 제제는 상기 특정 부피의 조직 중에서 광활성화시키는 단계를 포함하여 구성됨을 특징으로 하는, 내래성 색소와 외래성 광역학적 제제를 함유하는 특정 부피의 조직의 치료방법.
  76. 제 75항에 있어서, 상기 외래성 광역학적 제제가 Rose Bengal, 소랄렌 유도체, 인도시아닌, Lutex, Sn(ET)2, 및 포르피머 소듐과 벤조포르피린 유도체를 비롯한 다양한 포르피린 유도체 중에서 선택된 방법.
  77. 제 75항에 있어서, 상기 광역학적 제제의 동시적인 2-광자 활성화를 촉진하도록 특정 부피의 조직을 광선에 의해 처리하는 시점에서 상기 특정 부피의 조직이 상기 제제의 일부를 보유하도록, 상기 특정 부피의 조직을 상기 외래성 광역학적 제제로 전처리하는 방법.
  78. 내래성 색소를 함유하는 특정 부피의 조직을 치료하기 위한 장치로서, 상기 장치가 광원 및, 상기 특정 부피의 조직 표면 및 조직 내부로 광선을 지향시키기 위한 광선 전달 장치를 포함하며, 여기서 상기 광선은 상기 색소가 상기 특정 부피의 조직 중에서 광화학적으로 활성화되도록 상기 내래성 색소의 동시적인 2-광자여기를 촉진시키는 에너지 및 주파수를 갖도록 선택된 것인 장치.
  79. 제 78항에 있어서, 상기 내래성 색소가 멜라닌, 멜라닌 전구체, 카로틴, 포르피린 및 여러가지 문신용 염료 중에서 선택된 장치.
  80. 제 79항에 있어서, 상기 멜라닌 전구체가 5-S-시스테이닐도파 (5-SCD) 및 5,6-디히드록시인돌 (DHI), 도파, 도파 세미퀴논, 류코도파크롬, 도파크롬, 유말라닌, 페오멜라닌, 세피아 멜라닌, 및 5,6-디히드록시인돌-2-카르복실산 중에서 선택된 장치.
  81. 제 79항에 있어서, 상기 포르피린이 헤모글로빈을 포함하는 장치.
  82. 제 79항에 있어서, 상기 광원이 레이저에 의해 발생되는 레이저 광선인 장치.
  83. 제 82항에 있어서, 상기 레이저 광선이 일련의 하나 이상의 초단 펄스를 포함하는 것인 장치.
  84. 제 82항에 있어서, 상기 레이저 광선의 파장 범위가 약 450 nm 내지 1400 nm인 장치.
  85. 제 78항에 있어서, 상기 특정 부피의 조직이 실제로 조직 표면에 위치하는 장치.
  86. 제 78항에 있어서, 상기 특정 부피의 조직이 실제로 조직 표면 아래에 위치하는 장치.
  87. 제 78항에 있어서, 상기 광선이 촛점이 맞춰지지 않은 광선인 장치.
  88. 제 78항에 있어서, 상기 조직 표면으로부터 실제로 상기 표면 너머의 깊이까지 연장된 촛점 길이 범위를 통해 광선의 촛점을 맞추기 위한 장치를 추가로 포함하며, 여기서 상기 광원과 촛점을 맞추기 위한 장치는 상기 색소의 동시적인 2-광자 여기를 촉진하기 위해 협력하는 장치.
  89. 제 78항에 있어서, 상기 특정 부피의 조직 중에 외래성 광역학적 제제를 추가로 포함하고, 상기 광선은 상기 제제가 상기 특정 부피의 조직 중에서 과활성화되도록 상기 제제의 동시적인 2-광자 활성화를 촉진시키는 주파수와 에너지를 갖도록 선택된 장치.
  90. 제 89항에 있어서, 상기 외래성 광역학적 제제가 Rose Bengal, 소랄렌, 인도시아닌, Lutex, Sn(ET)2및 포르피머 소듐과 벤조포르피린 유도체를 비롯한 여러가지 포르피린 유도체 중에서 선택된 장치.
  91. 내래성 색소를 함유하는 특정 부피의 조직을 치료하기 위한 장치로서, 상기 장치가 광원 및, 상기 특정 부피의 조직 표면 및 조직 내부로 광선을 지향시키기 위한 광선 전달 장치를 포함하며, 여기서 상기 광선은 상기 특정 부피의 조직 중 색소 침착된 세포의 열적 과부하를 촉진시키도록 선택된 것이고, 여기서 상기 열적 과부하는 상기 색소 침착된 세포들을 사멸시키는 것인 장치.
  92. 제 91항에 있어서, 상기 광원이 레이저에 의해 생산되는 레이저 광선인 장치.
  93. 제 92항에 있어서, 상기 레이저 광선이 일련의 하나 이상의 초단 펄스를 포함하는 장치.
  94. 제 92항에 있어서, 상기 레이저 광선의 파장이 약 450 nm 내지 1400 nm인 장치.
  95. 제 91항에 있어서, 상기 특정 부피의 조직이 실제로 조직 표면에 위치한 장치.
  96. 제 91항에 있어서, 상기 특정 부피의 조직이 실제로 조직 표면 아래에 위치한 장치.
  97. 제 1항에 있어서, 고체온 효과를 얻을 수 있도록 상기 광선을 이용해서 상기 부피의 조직을 가열시키는 단계와 상기 광선의 위치, 방사 강도 및 기간을 변화시킴으로써 고체온 효과를 제어하는 단계를 추가로 포함하여 상기 광활성화의 효율을 증대시키는 것이 특징인 방법.
  98. 제 19항에 있어서, 고체온 효과를 얻을 수 있도록 상기 광선을 이용해서 상기 부피의 조직을 가열시키는 단계와 상기 광선의 위치, 방사 강도 및 기간을 변화시킴으로써 고체온 효과를 제어하는 단계를 추가로 포함하여 상기 광활성화의 효율을 증대시키는 것이 특징인 방법.
  99. 제 1항에 있어서, 상기 색소의 상기 광화학적 활성화가 상기 색소의 광독성 산물로의 변환을 포함하는 방법.
  100. 제 1항에 있어서, 상기 색소의 광화학적 활성화가 상기 조직 중에서 사기색소의 광표백을 포함하는 방법.
  101. 제 100항에 있어서, 상기 조직이 사마귀, 주근깨, 모낭 및 문신 중에서 선택된 방법.
  102. 제 19항에 있어서, 상기 광활성화 산물이 광독성 산물인 방법.
  103. 제 19항에 있어서, 상기 색소의 광화학적 활성화가 상기 물질 중에서의 색소의 광표백을 포함하는 방법.
  104. 제 103항에 있어서, 상기 물질이 사마귀, 주근깨, 모낭 및 문신 중에서 선택된 방법.
  105. 제 37항에 있어서, 상기 광활성 산물이 광독성 산물인 방법.
  106. 제 37항에 있어서, 상기 색소르ㅣ 광활성화가 상기 조직 중 상기 색소의 광표백을 포함하는 방법.
  107. 제 106항에 있어서, 상기 조직이 사마귀, 주근깨, 모낭 및 문신 중에서 선택된 방법.
  108. 제 78항에 있어서, 상기 색소의 상기 광화학적 활성화가 상기 색소의 광독성 산물로의 변환을 포함하는 장치.
  109. 제 78항에 있어서, 상기 색소의 상기 광화학적 활성화가 상기 조직 중 색소의 광표백을 포함하는 장치.
  110. 제 109항에 있어서, 상기 조직이 사마귀, 주근깨, 모낭 및 문신 중에서 선택된 장치.
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