CN1317951A - 利用光能治疗色素沉着组织 - Google Patents

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Abstract

本发明为一种通过利用光(82)，尤其是双光子激励，光化转换组织中的色素来选择性光漂白或杀死色素沉着组织的方法和装置。由此产生的光毒性产物能杀死色素沉着的细胞。还可利用过热或外生媒介来提高效能。本发明还涉及利用有关光学装置选择性热损伤色素沉着的组织。

Description

利用光能治疗色素沉着组织
这是1996年10月30日申请、标题为“Method for ImprovedSelectivity In Photoactivation of Molecular Agents”的美国专利申请No.08/739,801的继续申请。
本发明针对一种通过利用光能，尤其是双光子激励，选择性光激活色素沉着组织中的色素来治疗这种组织的方法和装置。这种选择性的光激活可用于使这种色素光漂白，或光化转换这种色素为光毒性产物。光漂白能减弱或消除不希望出现的色素沉着，例如由痣、雀斑、毛囊和文身中存在的色素引起的色素沉着。光化转换能产生破坏诸如色素沉着的肿瘤中的色素沉着组织的光毒性产物。本发明还涉及利用有关光学装置选择性热损伤色素沉着的组织。
光漂白是色素沉着的组织受光辐射后，色素沉着程度暂时或永久性地减弱，它典型地发生在用可见光或紫外光强辐射期间。当光敏色素从高着色状态光化转换为低着色状态(去色素沉着)时光漂白发生。例如，光漂白可用于减弱或消除痣和毛囊中不希望出现的色素沉着，或破坏文身中的染色。我们希望经治疗的组织会局部去色素沉着而不出现副作用，如辐射或细胞坏死。然而以前利用可见光或紫外光漂白组织的方法产生了不希望出现的副效应，包括辐射周围组织，以及在治疗部位可能出现疤痕。
与光漂白相比，光化转换(光化学转换)色素为光毒性产物涉及激励经治疗组织的局部细胞坏死。这也可通过光辐射实现，它典型地发生在用强可见光或紫外光照射被怀疑色素沉着的组织时。这种局部坏死对选择性杀死病变组织有用，如杀死肿瘤或良性皮肤病中的病变组织。
具体地，色素沉着组织的一个重要组成部分为色素沉着的肿瘤，如黑瘤，它威胁生命且难以治愈。虽然如果利用标准外科、辐射或化疗方法进行早期检测可治疗黑瘤，但这些方法还不具备可接受的可信度，而且对正常组织的附属损伤很大。因此即使检测得相对较早，病状预断也通常不准。
此外，如果黑瘤转移出原有肿瘤部位，那么不足20％的患者能存活5年以上。对于这种黑瘤，还没有有效的疗法。诊断出患有这种黑瘤转移的患者即使介入治疗在诊断后也只能平均存活3-6个月。
此外，使治疗黑瘤难上加难的一个事实为，黑瘤在高加索的发病率以每年6％的速度递增。它在目前出现的癌症中增长第二快，仅次于妇女中出现的与烟草有关的肺癌增长速度。目前黑瘤在美国的患病率为75中取1。因此，急需新的有效治疗方式来治疗象黑瘤那样的早期和转移的色素沉着的肿瘤。
治疗色素沉着组织的一种可能方案涉及使用黑色素、其母体以及其它内生或外生色素。
具体来说，人体中有几种色素统称为黑色素。黑色素的作用是保护组织免遭电磁辐射(例如，光)的有毒作用。然而黑色素和其母体也能转化为有毒性产物。例如，已证明一种黑色素母体(5-SCD)在被300nm(紫外光)照射后能光绑定(photobind)DNA。此外，5-SCD在紫外光(UV)的照射和氧气环境下呈现出化学不稳定性，可产生光毒性产物：(1)Ⅰ型变形(光毒性)或(2)Ⅱ型变形(光催化性)。
另外，许多黑瘤细胞是无色素的。这些细胞产生色素母体，但只是少量的色素。已证实至少两种黑色素母体(5-SCD和DIHCA)被紫外光照射后将对DNA产生光毒性损害(引入单股损坏)。通过在这种黑色素母体(例如，5-SCD、DIHCA)上执行光动力疗法(PDT)，将杀死无色素的细胞。因此，通过释放光能可杀死黑瘤。
然而，利用通过照射黑色素、黑色素母体或其它内生色素引起的这种光毒性反应在以前还是不可能的。光激活所需的UV/近UV光无法穿透正常或癌变皮肤(即，超过2-3mm)。特别是这种光的不良穿透性对皮肤肿瘤大于或深度超过3mm的患者不起作用。因此肿瘤超出3毫米的患者中只有40-50％能存活。由此肿瘤深度不足1mm的黑瘤患者的存活率大大高于肿瘤所处深度超过3mm或延伸深度超过3mm的黑瘤患者的存活率。
以前利用UV/近UV光的光动力方法也要产生不希望出现的副效应，这不仅妨碍了黑色素的光转换和杀死色素沉着的组织，而且对患者具有潜在威胁。例如，UV光能产生损害遗传物质的胸甙二聚物。DNA损害是主要的、而且可能是象黑瘤那样的皮肤癌的唯一原因。黑色素能吸收UV光的特性被设计用来防止这种情况的发生。然而，最近的试验表明，UV光、化疗和电离辐射将增加肿瘤细胞的毒性。因此当利用UV光治疗时，肿瘤细胞将具有更大的变异和差错率，因为UV光可钝化设计用于识别和纠正遗传错误(除了产生新的错误)的装置。因此，以前的技术不仅不能通过接近内生色素有效杀死色素沉着的组织，而且会产生可能致命的副效应。
在许多情况下，已发现，各种光动力处理的效率通过同时光激活和局部灼热(过热)可显著加强。典型地，通过加热治疗区的温度超出正常温度2-10℃,PDT的效率将成倍增加。然而这种单独灼热还未证实能产生相当大的治疗效果。相反，本发明的发明人认为通过使要治疗组织热过载，更强烈地局部灼热(即，＞2-10℃的升温)治疗区内的组织和组织的组成部分可产生治疗效果。
因此，本发明的一个目的是提供一种接近色素沉着组织中的内生色素，以能选择性光漂白所述色素的方法。
本发明的另一目的是提供一种接近色素沉着组织中的内生色素，以能光化转换所述色素为光毒性产物的方法。
本发明的另一目的是提供一种接近色素沉着组织中的内生色素，而不接近围绕所述色素沉着组织的健康组织中的内生色素的方法。
本发明的再一目的是提供一种通过局部过热所述色素沉着的组织，来提高所述光化转换所述色素沉着组织中的所述内生色素的效率的方法。
本发明的还一目的是提供一种能光热破坏色素沉着的组织，而不损伤围绕所述色素沉着组织的健康组织的方法。
本发明针对一种用于治疗包含一个内生色素的特定量组织或物质的方法和装置。一般来说，典型地，本发明利用双光子同时激励像肿瘤那样的特定量组织内的内生色素的独特特性来选择性光激活色素。
这种被光激活的色素由此可被光漂白或光化转换为有毒性产物。这种光激活来自于对色素的双光子同时激励。用于光激活的光子最好由激光提供，激光产生的光束包含一系列的一个或多个超短脉冲。如果要治疗的特定量组织的位置和程度确切的话，这个光束可为聚焦光束。该聚焦光束接着可在整个组织内扫描以治疗所有色素沉着的组织。或者，若该组织内的色素沉着组织的位置和程度不确切，则可使用非聚焦光束。
在一个可选实施例中，可在该特定量组织内加入一种外生光动力媒介(exogenous photodynamic agent)。该外生媒介可被双光子同时激励光激活。激活外生光动力媒介将提高内生色素的效率。
在本发明的另一可选实施例中，通过局部过热色素沉着的组织，可提高这种光激活的效率。
在本发明的再一个可选实施例中，利用光治疗特定量的组织，以激励色素沉着组织的热过载。热过载将灼热和杀死色素沉着的组织。
为描述优选实施例参考下面的附图：
图1示意了一个双光子同时激励的能级例子；
图2示意了一个从紫外光到红外频谱区域的动物组织的吸收和散射例子；
图3示出了对于短波和长波光，动物组织光吸收特性的一般趋势；
图4示意了当使用单光子和双光子激励方法时，组织中的光激活比较；
图5示意了利用聚焦光选择性双光子光激活色素、色素母体或内生色素的本发明一个实施例；
图6示意了利用聚焦光选择性双光子光激活色素、色素母体或内生色素的另一个实施例；
图7示意了利用聚焦光选择性双光子光激活色素、色素母体或内生色素的再一个实施例；
图8示意了利用未聚焦光选择性双光子光激活组织表面下的色素、色素母体或内生色素的另一个实施例；
图9示意了聚焦光束用于热过载和杀死色素沉着的肿瘤细胞的本发明一个可选实施例；以及
图10示意了聚焦光束用于热过载和杀死色素沉着的肿瘤细胞的本发明另一个可选实施例。
本发明针对一种利用光治疗色素沉着组织的方法和装置。这种治疗包括下面的光化治疗值结果：(1)通过光漂白消除色素沉着组织中不希望出现的色素沉着；和(2)通过光化转换色素为有毒性产物来彻底摧毁色素沉着的组织。具体来说，使用双光子同时激励来光化转换内生或外生色素为预期的光敏产物，从而产生预期的光漂白或组织消亡。光漂白可用来减少或消除不希望出现的组织色素沉着，如痣、雀斑、毛囊和文身中的色素。产生的光毒性产物可在不损伤正常细胞的情况下，优先用于杀死色素沉着的肿瘤细胞或其它不想要的组织。具有重要意义的是，在本发明中用于光漂白和产生光毒性产物的方法和装置使用等效的光激活装置，它们仅在要治疗的对象上才有本质区别。
在该优选实施例中，本发明使用双光子同时激励来光激活色素沉着组织中的色素，以产生光漂白或光毒性产物。
在另一个优选实施例中，本发明使用有关光学装置，经光热装置来选择性地破坏色素沉着的组织。
双光子同时激励
“双光子同时激励”是一种非线性光激励，发生在来自单个超短激光脉冲的两个光子与一个或多个媒介或色素实质上同时相互作用，以产生一个或多个光激活的媒介或色素。“非线性光激励”指的是涉及两个光子与一个或多个媒介或色素实质上同时相互作用的激励过程。“实质上同时相互作用”指的是由一个或多个媒介或色素与单个超短激光脉冲提供的光子相互作用的激励过程。“超短”指的是约小于10ns。
如图1所示，当一个光敏媒介吸收到由两个光子12和14与媒介的同时、组合相互作用所提供的一定能量E1后，从第一许可电能级16激励时，发生双光子同时激励到一个许可能级10。如果光子12和14的能量相同，那么该激励过程称为“简并”。两个光子的同时相互作用通常描述为被一个瞬时虚拟状态20介乎其间，状态20的寿命为10fs数量级或更短。如果在这个寿命期间两个光子不与媒介相互作用，那么不产生激励，而且媒介也无法到达激励状态Sn(18)。典型地，接着产生系统间交叉Ⅸ，以将受激的媒介带入一个长寿命的激励状态Tm，由此状态可产生光化反应R。
双光子同时激励由此可用于激励过程，这些过程通常通过同时吸收两个近红外光子在吸收单个UV或可见光光子后发生。
双光子同时激励过程的一个例子为，通过同时吸收两个600nm的光子，激励黑色素母体从地电位状态提升到一个激励电状态，随后将受激的黑色素母体结合到DNA(这是利用一个300nm光子的常规激励)。
在这个例子中，激励概率与第一个光子12和第二个光子14的瞬时或峰值功率产物有关，该关系可以下面的光化反应形式表述。
MoleculeGROUND STATE+2hv600nm→MoleculeEXCITED STATE(1)这表明，处于地电位的一个分子在同时吸收了两个600nm的光子hv600nm后，被激励到激励状态。反应率R由公式R=k[MoleculeGROUND STATE][hv600nm]2给出，其中k为比例常数，而[MoleculeGROUND STATE]和[hv600nm]分别代表地电位分子和激励光子的聚集。因此，由于对瞬时光辐照的众所周知的二次函数关系，双光子同时激励到许可能级10也称为非线性激励过程。
1996年10月30日申请、转让给本发明同一受让人的美国专利申请No.08/739,801“Method For Improved Selectivity In PhotoactivationOf Molecular Agents”详细描述了双光子同时激励和其它非线性和线性过程，在此作为参考。
单光子和双光子同时激励过程的吸收和散射特性的重要性：
虽然双光子同时激励的截面可能大大低于单光子激励可观测到的截面，由于波长更长的光辐射基体吸收和光散射更低，因此在许多情况下，本发明中使用双光子同时激励可能优于单光子激励。例如，图2示出了对于动物组织的各种组成部分如人体真皮，在紫外(UV)到近红外(NIR)频谱区域的吸收和散射特性。
具体地，图2示意了高能光子32如何实现组织吸收大大高于低能光子34。例如，人体皮肤强烈吸收400nm的高能光子32，然而相对能透过800nm的低能光子34。这是高能光子32通过皮肤的血液、色素、蛋白质和遗传物质以及其它自然组成部分自然吸收的结果。
图2还示意了高能光子42如何实现组织散射大大多于低能光子44。任何光密介质，如人体皮肤，将强烈散射例如400nm的高能光子42，但对800nm的低能光子散射很少。
这些光学特性上的差异有两个重要结论。首先，组织吸收短波高能光子32后，暴露在UV或其它高能强光下能导致不希望出现的组织损伤。相反，如果用如NIR光的低能光子34照射，就不会产生大的影响，即使NIR光的光功率高于UV许多倍。其次，组织固有的对高能光子32的高吸收和散射能导致组织的穿透深度极浅，而低能光子34则通常具有更大的穿透深度。
图3原理性地示出了在对高能和低能光的吸收和穿透深度特性上的这些重要差异。当UV光50(例如400nm的光)碰撞人体组织52时，大部分光能量在最外层54(如表皮和真皮)立即被吸收和散射。由于对最外层54细胞中的一定分子(如组成细胞核的遗传物质)的激励可能产生吸收。这种由细胞组元对高能光的吸收由此会对这些细胞产生各种附属光化学改变56。由吸收UV光50导致的这些附属光化改变56包括不可逆转的遗传损伤和诱发癌症。
相反，例如800nm的NIR光58不会被组织52或其最外层54明显吸收或散射。穿透的总深度将更大，而且对细胞的附属损害程度将大大降低。因此，如果使用长波激励光来替代用于常规单光子激励的高能光，那么利用相对无害、高穿透深度的双光子同时激励就可能光激活特定的分子或色素。
此外，当结合固有的无损害特性和NIR光的低吸收特性时，双光子同时激励的特性还有其它使用价值。例如，图4比较了当使用单光子激励60和双光子NIR同时激励62方法照射皮下肿瘤64时，组织中光诱发损害的程度。
单光子激励60产生的光激活区66基本上沿整个光路径扩展，而且不具备有意义的生物特效。因此，除了在肿瘤64引入预期的光激活，它还将对所有周围组织(如真皮68和周围的健康组织70)产生附属损伤。如果单光子激励60被聚焦，那么光激活区66将在聚焦区72稍微加强。然而如果在到达肿瘤64之前，UV或可见光被表皮、真皮68或周围的健康组织70吸收，那么光激活区66甚至无法延伸到肿瘤64。这是由于组织在短波时固有的高吸收特性引起的。
相反，使用NIR光用于双光子同时激励62将产生一个高限定的远端光激活区74，由于该激励方法的非线性特性，光激活区74空间限制在聚焦区76。这种局限在聚焦区的激活为，象双光子激励那样的非线性激励过程的独特特性。此外，由于组织不强烈吸收NIR光，因此对周围的真皮68和健康组织70的附属损伤可降为最小。
双光子同时激励的治疗应用：
前面的讨论表明，组织和细胞组元在吸收UV和NIR光上的本质差异结合双光子同时激励的特殊非线性特性，能直接应用于改进各种医学治疗，尤其是应用于修正或消除色素沉着的组织。
这种双光子同时激励与利用常规方法相比，能改善光激活光敏媒介的定位，同时使潜在的附属组织损伤大为减小。
在穿透控制要求不高的情况下，也可利用非聚焦NIR光来激励双光子同时光激活存在于相对大的照射区域内的媒介。在这种情况下，媒介光激活的程度可通过改变照射该媒介的NIR光束的位置、强度和持续时间来控制。
在精确控制穿透深度或治疗应用面的要求更为苛刻的情况下，可使用聚焦NIR光来激励双光子同时光激活过程。在这种情况下，可利用光束辐照、照射持续时间和聚焦度来控制媒介光激活的程度。
在这两种情况下，都可使用高辐照的NIR光来实现最大效能。此外，利用NIR光实现的高穿透深度结合聚焦的双光子同时激励可能产生的固有光激活定位，可提供一种光激活组织表面下的媒介，而不会损伤其上或其下的健康组织的装置。
双光子同时治疗内生色素
本发明的方法通过使用双光子同时激励能强化上述优点，以根据光激活内生色素产生一种治疗效果来治疗色素沉着的组织。“内生”指的是色素沉着组织预先存在于患者或目标内。“色素”指的是吸收光能的自然形成的媒介。这种色素的例子包括黑色素、黑色素母体、胡萝卜素、卟啉(如血红蛋白)、各种文身染色以及其它光敏色素。“治疗效果”指的是光漂白或光动力摧毁经治疗的由光激活的内生色素的自然生理反应产生的色素沉着组织。“光漂白”是减弱或消除不希望出现的色素沉着，例如由痣、雀斑、毛囊和文身中存在的内生色素引起的色素沉着。“光动力摧毁”是由光化产生的光毒性产物导致的局部组织坏死，光毒性产物能摧毁色素沉着组织，如色素沉着肿瘤中的色素沉着组织。适合治疗的组织包括能得到预期的特定治疗效果的色素沉着组织，如痣、雀斑、色素沉着的肿瘤、良性病变、毛囊和文身。
在本发明的另一个实施例中，可使用内生色素的一种母体。这种色素母体的例子包括5-S-半胱氨酸多巴(5-SCD)和5,6-二羟吲哚(DHI)、多巴、多巴半醌(dopa semiquinone)、白红痣素(leucodopachrome)、红痣素(dopachrome)、正常黑素(eumalanins)、暗黑色素(pheomelanins)、乌墨黑色素(sepia melanins)、以及5,6-二羟吲哚-2-羧酸(5,6-dihydroxyindole-2-carboxylic acid)。这种母体同时具有光保护性和光毒性。一种黑色素的变形母体为该细胞产生的一种生化(例如5-SCD,DHI)，作为产生黑色素的部分合成途径。当黑色素母体被光激活时，能产生损害细胞物质(例如DNA)的光毒性产物杀死目标细胞。黑色素母体可如前所述通过双光子激励被激活。
同样如前所述，黑色素、黑色素母体以及其它内生色素在包括肿瘤的人体组织内自然生成。这种黑色素、黑色素母体或其它内生色素在被光照射后能转化为光毒性产物。
本发明使用上述的双光子同时激励来特别针对色素沉着组织(如黑瘤和其它肿瘤)中的黑色素、黑色素母体和其它内生色素。通过NIR光的双光子同时激励，这些色素可转化为光毒性产物。光毒性产物接着对色素沉着组织引起损伤(通过例如光绑定(photobinding)到细胞的DNA或引起这些DNA解体)。这将杀死并摧毁色素沉着组织中的细胞。由于双光子同时激励用于特别针对目标组织中的黑色素、黑色素母体或其它内生色素，因此围绕目标组织的任何黑色素、黑色素母体或其它内生色素不会转化为光毒性产物。
更具体地，使用双光子同时激励能产生高限定的聚焦区，其深度和截面基本上固定。这个聚焦区可定位在要被杀死的目标组织(如肿瘤)，或这个组织内或周围的一个小区域。因此光激活仅发生在聚焦区(即肿瘤内)。由此该目标组织外(例如肿瘤周围的组织)的任何黑色素、黑色素母体或其它内生色素将不会被光激活，因为它在聚焦区之外。
另外，如前所述，双光子同时激励能穿透正常或癌变组织，并光激活该组织深处的黑色素或其它内生色素。由此，可到达体内深处的肿瘤或大而深的肿瘤，并将其摧毁。摧毁这些肿瘤无需沿光路径或围绕肿瘤来激活黑色素或其它内生色素。
除了用于光动力破坏色素沉着的组织，如色素沉着肿瘤中的组织，上述的双光子同时激励的独特特征可用于改善光漂白像痣、雀斑、毛囊和文身那样的色素沉着组织的安全性和针对性。这些组织中存在的色素可如前所述通过双光子同时激励来激活，而且通过激活后可变得光漂白。因此，本发明还使用双光子同时激励特别针对这种色素沉着组织中的内生色素，从而光漂白以及如愿减弱或消除明显的色素沉着。
本发明的一个特定的优选实施例正是使用NIR光源的输出(如模锁定钛：蓝宝石激光)，来引入双光子同时光激活，以便利用两倍于常规单光子光激活转换所需波长的光来光激活黑色素、黑色素母体或其它内生色素。如前所述，这种NIR光相对于常规单光子光激活所使用的光具有更好的组织渗透能力，而且对毗邻预期治疗目标的组织不太可能造成附属损伤。
为简化和清晰起见，下面对优选实施例的描述将集中于光动力破坏色素沉着的肿瘤组织，如黑瘤中的组织。然而指出所述方法和装置可同样应用于光漂白像痣或文身那样的色素沉着组织，仅在要治疗的目标上有本质差异是很重要的。在这两种治疗类型中，正是色素的光激活从本质上产生预期的治疗效果。
图5示出了一个优选实施例。光源80产生的光束82由一组快速、高峰值功率的NIR光脉冲组成。例如，标准商业用的模锁定钛-蓝宝石激光能输出持续时间＜200fs的模锁定脉冲，当脉冲重复频率超过75MHz时脉冲能量约为1-20nJ。这种光源能产生一个具有相对低的平均功率(高达几瓦特)、但峰值功率高(100kW量级)的准连续光束，它在从大约690-1080nm的NIR波长带范围内连续可调。来自光源80的脉冲序列构成光束82，利用诸如反射或折射光学器件84的标准光学装置很容易聚焦光束82。聚焦后的光束86接着射入肿瘤88或其它局部治疗目标。
对黑色素、黑色素母体或其它内生色素的双光子同时激励将基本上限制于聚焦光束86的聚焦区90，这是因为仅在聚焦区具有高瞬时辐射能量。此外，无论周围的健康组织92和皮肤94是否存在黑色素、黑色素母体或其它内生色素，在聚焦区90外发生的附属光激活、光损伤或转化为光毒性产物可忽略不计。这是瞬时光功率与双光子同时激励之间的非线性关系的结果，这也限制了对聚焦区90的有效激励。即使在聚焦区90之外存在黑色素、黑色素母体或其它内生色素，其激励强度也低于产生有效光激活所需的强度。
本发明的装置也可包括，例如聚焦装置，用于聚焦焦距从组织表面延伸到表面外的一个深度范围内的光。该光源和聚焦装置协同工作，以在整个组织内的可控位置处激励双光子同时激励色素。
通过在整个肿瘤88内扫描光束86的焦点位置，可实现在整个肿瘤88内完全光激活黑色素、黑色素母体或其它内生色素为光毒性产物。这种扫描动作可通过改变焦距86相对于肿瘤88的位置，或通过相对于固定的焦距86位置移动肿瘤88产生。聚焦光束86的聚焦区90的质量可通过在利用标准光学装置聚焦之前，利用波束扩展器或其它设备预先扩展光束82来改进。
这种扫描可通过，例如在一个位置范围内定位光束的焦点，以便光束的焦平面位置处于组织表面和组织表面外的一个点之间来完成。由此，治疗特定量组织可延伸到穿透该组织。这种扫描进一步包括当仍存在光束时改变组织内焦平面的径向位置，从而在组织表面与组织表面外的一个位置之间的多个位置光激活内生色素。
本发明的双光子同时光激活实施例在治疗局部组织时有几种改型，如图6和图7所示。例如图6所示的聚焦NIR光的无损特性，或图7所示的非聚焦NIR光的无损特性，使得能光激活局部位置的黑色素或其它内生色素，而不会影响其下或周围的组织。
图6所示用于局部治疗的聚焦双光子同时光激活黑色素或其它内生色素，在当来自光源80的光束82利用诸如反射或折射光学器件84的标准光学装置聚焦86到肿瘤88或其它局部治疗目标时有效。在这种方式中，仅在聚焦区90能光激活黑色素、黑色素母体或其它内生色素为光毒性产物。在这个过程中，周围的健康组织92和皮肤94未受影响，即使它们也包含黑色素、黑色素母体或其它内生色素，这是因为光激活基本上限制于聚焦区90。如前所述，扫描动作可用于在整个肿瘤88内使黑色素、黑色素母体或其它内生色素光激活为光毒性产物。
图7所示用于局部治疗的未聚焦双光子同时光激活黑色素、黑色素母体或其它内生色素，在当来自光源80的未聚焦或扩展光束96射向局部肿瘤88或其它局部治疗目标时有效。这个光束96的截面积可能小于、等于或大于肿瘤88的截面积。由于黑色素、黑色素母体或其它内生色素较高程度出现在肿瘤88中，因此治疗将基本上局限于肿瘤88。由于光束96对不包含大量集中色素的组织无损害，因此可避免对周围的健康组织92和皮肤94的损伤。当肿瘤88的确切位置、尺寸和形状未知，或不希望精确控制光束96的应用位置时，这个实施例尤其有用，因为精确控制光束96位置对这个治疗方法的成功实施并不是关键要素。当使用非聚焦光束时，应用极高峰值功率的激励源(如Q-开关激光或再生放大模锁定激光)可能有益，因为它们独特的高峰值辐射功率(在GW范围)会在大范围内提供高瞬时辐射。
图8示意了这种双光子同时光激活优选实施例的最后一种相关改型，在此来自光源80的未聚焦或扩展光束96射向肿瘤88或皮肤表面下的其它治疗目标。这个光束96的截面积可能小于、等于或大于肿瘤88的截面积。由于黑色素、黑色素母体或其它内生色素出现在肿瘤88的较高位置，因此治疗动作将基本上限制于肿瘤88区域。由于光束96对不包含大量集中色素的组织无损害，因此可避免损伤周围的健康组织92和皮肤94。当肿瘤88的确切位置、尺寸和形状未知，或不希望精确控制光束96的应用位置时，这个实施例尤其有用，因为精确控制光束96位置对这个治疗方法的成功实施并不是关键要素。如同前面的非聚焦的实施例，应用极高峰值功率激励源可能有益，因为它们具有大范围的独特的高峰值辐射功率和潜在的高瞬时辐射。
双光子同时激励最好由波长约为450-1400nm、脉冲宽度约为25fs-10ns以及脉冲重复频率大于1kHz的超短脉冲NIR激光产生。这种激光可通过模锁定钛：蓝宝石激光或有关激光源产生。
利用这种光源进行激励的程度和持续时间将通过改变光应用的位置、辐射度和持续时间来控制。
通过同时光激活和局部灼热(过热)治疗部位可显著增强治疗效果。这种灼热为激光照射发生的附属效果，而且也可通过改变光应用的位置、辐射度和持续时间来控制，以便灼热治疗区域的温度超出正常温度2-10℃。例如光强为150-3000mW/cm2的光应用可用于产生这种预期的过热效果。或者诸如红外灯或热水浴的附属热源也可用于使治疗部位实现预期的过热。
虽然前面的描述主要集中于利用由模锁定钛：蓝宝石激光产生的超短脉冲NIR光双光子激励媒介的治疗应用实例，但本发明并不受限于这种激励，也不受限于这种狭义的光源。实际上，当利用线性或其它非线性方法实现光激励时，可应用本发明的其它各种形态。例如可单独或组合使用各种其它光源，如连续波和脉冲灯、二极管光源、半导体激光；其它类型的气体、染料和固态连续、脉冲或模锁定激光包括：氩离子激光；氪离子激光；氦-氖激光；氦-铬激光；红宝石激光；Nd:YAG,Nd:YLF,Nd:YAP,Nd:YVO4,Nd：玻璃和Nd:CrGsGG激光；Cr:LiSF激光；Er:YAG激光；F-中心激光；Ho:YAG和Ho:YLF激光；铜蒸汽激光；氮激光；光参振荡器、放大器和发生器；再生式放大激光；线性调频脉冲放大激光以及阳光。
在一个可选实施例中，可在患者体内加入一种外生光动力媒介以与内生色素一起被激活。“外生”媒介为不预先存在于患者体内或其它目标的光敏物质，它们例如用作提高转化光能量到治疗过程的效率。这种外生媒介的例子包括：玫瑰红(Rose Bengle)、补骨脂类衍生物(psoralen derivatives)、靛青色素(indocyanine)、Lutex、Sn(ET2)和各种卟啉衍生物，包括porfimer sodium和苯并卟啉衍生物。要治疗的组织最好利用外生媒介预先治疗，以便当利用光治疗组织时它维持媒介集中治疗，以激励双光子同时激活媒介。或者可在该过程的其它时间加入媒介。在要治疗的组织作用和积累后，这种媒介可用于与NIR光高效相互作用，以便通过Ⅰ型或Ⅱ型PDT装置杀死组织。这种杀死方式可用于增强或补充前述的利用内生光敏媒介杀伤色素沉着组织的效果。
本发明的另一可选实施例针对热摧毁黑瘤和其它色素沉着的疾病。
黑瘤通常比周围的健康组织颜色要深得多。与黑瘤相关的深色是由肿瘤细胞产生的黑色素增多引起的。黑色素能强烈吸收紫外(UV)和可见光，而且通常能保护细胞免受太阳UV辐射的有毒损害。例如图2示意的黑色素在波长约小于1000nm时吸收很强。相反，血红蛋白在约450nm时吸收最小。大部分黑瘤细胞中高度集中的黑色素使得它们能强烈和选择性地吸收波长大于450nm小于1000nm的光。因此，与色素沉着程度低的组织中的细胞相比，利用这种波长的光照射黑瘤细胞将产生更多的热量。
当前，激光照射在美容行业用来清除不想要的毛发。能实现激光毛发清除是因为毛囊中的色素比周围的组织要多。因此，当激光照射色素沉着的毛囊时，它吸收更多的光，引起局部灼热。在毛囊根部由此产生的局部过热能杀伤毛囊而不会损伤周围的组织(通过激光照射后不会达到有效灼热程度)。
本应用的发明者发现了一种通过热过载色素沉着的肿瘤组织而将它们杀死的过程，而肿瘤周围的健康组织中的相对未色素沉着的细胞则不受损害。图9和图10示意了本发明的这种可选实施例，其中聚焦光束86(图9)和非聚焦光束96(图9)分别用于杀死色素沉着的肿瘤细胞98。这种色素沉着的肿瘤细胞98可位于要治疗的组织92的表面，或位于表面下深处。可利用工作于450和800nm之间以及800和1400nm之间的任何一个波长带的连续波或脉冲激光源照射色素沉着的肿瘤细胞98。
对于450和800nm之间的波长，直接线性激励黑色素用于选择性激励色素沉着的肿瘤细胞98的热过载。当色素沉着的肿瘤细胞98位于组织表面或表面下深约2mm或更浅时，可优选这个波带中的光，因为这种光不能穿透组织的更有效深度。对于这种激励最好应用一个或多个脉冲持续时间为10ns或更短(最好10ps或更短)的短脉冲来照射。使用这种短持续时间的脉冲能减小周围组织的热损耗，从而提高选择性热过载色素沉着的肿瘤细胞98的效率。这种光的波长最好约在600到800nm之间，以提供相对于血红蛋白激励黑色素的更好的针对性。此外，这种光最好由诸如模锁定钛：蓝宝石激光的光源提供，这种激光源能随时发送这种波长的高脉冲。在病变的位置和程度不确切的情况下，最好优选聚焦光束86，因为这样可能改进对整个治疗区的控制。通过在整个肿瘤区内扫描这个聚焦光束86，就可能治疗整个色素沉着的肿瘤细胞98。然而，在病变的位置和程度不确切或病变相当大的情况下，优选使用非聚焦光束96以确保能治疗所有色素沉着的肿瘤细胞98。
对于800和1400nm之间的波长，利用线性装置和非线性双光子装置激励黑色素可用于选择性促进色素沉着的肿瘤细胞98的热过载。当色素沉着的肿瘤细胞98位于组织表面下深约2mm或更深时，优选这个波带中的光，因为这种光能穿透这种深度的组织。对于这种激励，最好应用一个或多个脉冲持续时间为10ps或更短(最好1ps或更短)的短脉冲光照射。使用这种短持续时间的脉冲能提高非线性激励装置的效率，同时减小对周围组织的热损害，从而提高选择性热过载色素沉着肿瘤细胞98的效率。在病变的位置和程度不确切的情况下，优选聚焦光束86，因为由此能改进对整个治疗区的控制。使用这种聚焦光束86提高了非线性激励装置的效率，使得能成功使用相对低能的光源80，如模锁定钛：蓝宝石激光。通过在整个肿瘤区内扫描这个聚焦光束86，就可能治疗整个色素沉着的肿瘤细胞98。然而，在病变的位置和程度不确切或病变相当大的情况下，优先使用非聚焦光束96以确保对所有色素沉着的肿瘤细胞98进行治疗。在这种照射条件下，优先使用放大的或其它高能光源80，如再生式放大模锁定钛：蓝宝石激光，以便将照射强度提高到足以实现高效非线性激励的水平。
显然，描述这种可选实施例的方法和装置可同样应用于治疗其它色素沉着的斑点，如痣、葡萄酒斑、雀斑、疤痕和文身，以及用于减小或消除毛发中的色素。
虽然本发明已示意和描述为利用光辐射激励内生色素来杀死色素沉着的肿瘤的通用方法和装置，但本发明不限于所描述的具体细节，因为本发明的技术人员知道可对所示意的方法进行各种形式和细节的简化、改进、替代和修改，而无论如何不偏离本发明的精神。
这些描述仅用于示意，而不限制本发明申请，本发明申请确定于权利要求书中。
在权利要求书中提出了新的且希望受专利法令保护的权利要求。

Claims (110)

1．一种治疗特定量组织的方法，所述组织体内包括一种内生色素，该方法包括步骤：
利用光治疗该特定量组织，以促进该特定量组织内的所述色素的双光子同时光激活，其中该色素在该特定量组织内变成光化激活。
2．根据权利要求1的方法，其中促进所述双光子同时光激活的光为激光源产生的激光。
3．根据权利要求2的方法，其中激光包含一串列的一个或多个超短脉冲。
4．根据权利要求2的方法，包括使激光源产生的光波长约在450nm到1400nm之间。
5．根据权利要求1的方法，其中促进所述双光子同时光激活的光为一个聚焦光束。
6．根据权利要求5的方法，其中聚焦光束为聚焦激光。
7．根据权利要求6的方法，其中所述特定量组织基本上位于组织表面。
8．根据权利要求6的方法，其中所述特定量组织基本上位于组织表面之下。
9．根据权利要求1的方法，其中所述治疗特定量组织的步骤包括在一个位置范围内定位光束的焦点，以便光束的焦平面位置位于组织表面与基本上超出组织表面的一点之间，由此所述治疗特定量组织的步骤可扩展到穿透组织内的深度。
10．根据权利要求9的方法，还包括当仍存在光束时改变组织内焦平面的径向位置，由此在组织表面与基本上超出组织表面的一个位置之间的多个位置光激活内生色素。
11．根据权利要求1的方法，其中所述内生色素在基本上超出组织表面的一个可控位置在所述特定量内变成光激活。
12．根据权利要求1的方法，还包括步骤：通过改变所述光的位置、辐射度和持续时间来控制光激活。
13．根据权利要求1的方法，其中用来促进所述内生色素的所述双光子同时激励的光为非聚焦光束。
14．根据权利要求13的方法，其中所述特定量组织基本上位于组织表面。
15．根据权利要求13的方法，其中所述特定量组织基本上位于组织表面之下。
16．根据权利要求1的方法，其中所述内生色素从包含黑色素、黑色素母体、胡萝卜素、卟啉和各种文身染色的组中选择。
17．根据权利要求16的方法，其中所述黑色素母体从包含5-S-半胱氨酸多巴(5-SCD)和5,6-二羟吲哚(DHI)、多巴、多巴半醌、白红痣素(leucodopachrome)、红痣素(dopachrome)、正常黑素(eumalanins)、暗黑色素(pheomelanins)、乌墨黑色素(sepiamelanins)、以及5,6-二羟吲哚-2-羟酸的组中选择。
18．根据权利要求16的方法，其中所述卟啉包括血红蛋白。
19．在一种特定量物质中产生光毒性产物的一种方法，该方法包括利用光治疗该特定量物质，以促进包含于该特定量物质内的内生色素的双光子同时激励，其中色素在该特定量物质中成为光激活的产物。
20．根据权利要求19的方法，其中用来促进所述双光子同时光激活的光为一个激光源产生的激光。
21．根据权利要求20的方法，其中该激光包括一系列的一个或多个超短脉冲。
22．根据权利要求20的方法，包括使激光源产生的光波长约在450nm到1400nm之间。
23．根据权利要求19的方法，其中用来促进所述双光子同时光激活的光为聚焦光束。
24．根据权利要求23的方法，其中聚焦光束为聚焦激光。
25．根据权利要求24的方法，其中所述特定量物质为基本上位于所述物质表面的组织。
26．根据权利要求24的方法，其中所述特定量物质为基本上位于所述物质表面之下的组织。
27．根据权利要求19的方法，其中所述治疗特定量物质的步骤包括：在一个位置范围内定位光束的焦点，以便光束的焦平面位置位于该物质表面与基本上超出物质表面的一点之间，由此所述治疗特定量物质的步骤可扩展到穿透物质内的深度。
28．根据权利要求27的方法，还包括当仍存在光束时，改变物质内焦平面的径向位置，从而在该物质表面与基本上超出物质表面的一个位置之间的多个位置光激活该内生色素。
29．根据权利要求19的方法，其中所述内生色素在基本上超出物质表面的一个可控位置在所述特定量内变成光激活。
30．根据权利要求19的方法，还包括步骤：通过改变所述光的位置、辐射度和持续时间控制光激活。
31．根据权利要求19的方法，其中用来促进所述内生色素的双光子同时激励的光为非聚焦光束。
32．根据权利要求31的方法，其中所述特定量物质基本上位于所述物质表面。
33．根据权利要求31的方法，其中所述特定量物质基本上位于所述物质表面之下。
34．根据权利要求19的方法，其中所述内生色素从包含黑色素、黑色素母体、胡萝卜素、卟啉和各种文身染色的组中选择。
35．根据权利要求34的方法，其中所述黑色素母体从包含5-S-半胱氨酸多巴(5-SCD)和5,6-二羟吲哚(DHI)、多巴、多巴半醌、白红痣素(leucodopachrome)、红痣素(dopachrome)、正常黑素(eumalanins)、暗黑色素(pheomelanins)、乌墨黑色素(sepiamelanins)、以及5,6-二羟吲哚-2-羟酸的组中选择。
36．根据权利要求34的方法，其中所述卟啉包括血红蛋白。
37．一种治疗组织的方法，其中该组织包含内生色素，该方法包括步骤：
将光射入组织内的特定治疗区域，包括基本上位于组织表面之下的区域，所述光被选择用于穿透该组织以及基本上仅在聚焦区促进双光子激励；
在所述组织中一个深度范围内控制所述聚焦区的位置；以及
利用双光子激励，在所述组织内的深度范围内光激活所述色素，从而基本上仅在聚焦区产生光激活产物。
38．根据权利要求37的方法，其中所述光线射入步骤包括将由激光源产生的一束激光射入所述治疗区域。
39．根据权利要求38的方法，其中激光包括一系列的一个或多个超短脉冲。
40．根据权利要求38的方法，包括使激光源产生的光波长约在450nm到1400nm之间。
41．根据权利要求37的方法，其中用来促进所述双光子光激活的光为一个聚焦光束。
42．根据权利要求41的方法，其中聚焦光束为聚焦激光。
43．根据权利要求42的方法，其中所述治疗区域基本上位于组织表面。
44．根据权利要求42的方法，其中所述治疗区域基本上位于组织表面之下。
45．根据权利要求42的方法，还包括步骤：利用所述聚焦光束扫描所述治疗区域，以在整个所述治疗区域促进双光子激励。
46．根据权利要求37的方法，其中所述内生色素在基本上超出组织表面的一个可控位置在所述聚焦区被光激活。
47．根据权利要求37的方法，其中双光子光激活为双光子同时激活。
48．根据权利要求37的方法，还包括步骤：通过改变所述光的位置、辐射度和持续时间控制光激活。
49．根据权利要求37的方法，其中用来促进光敏媒介的所述双光子激励的光为非聚焦光束。
50．根据权利要求49的方法，其中所述治疗区域基本上位于组织表面。
51．根据权利要求49的方法，其中所述治疗区域基本上位于组织表面之下。
52．根据权利要求37的方法，其中所述内生色素从包含黑色素、黑色素母体、胡萝卜素、卟啉和各种文身染色的组中选择。
53．根据权利要求52的方法，其中所述黑色素母体从包含5-S-半胱氨酸多巴(5-SCD)和5,6-羟吲哚(DHI)、多巴、多巴半醌、白红痣素(leucodopachrome)、红痣素(dopachrome)、正常黑素(eumalanins)、暗黑色素(pheomelanins)、乌墨黑色素(sepiamelanins)、以及5,6-二羟吲哚-2-羟酸的组中选择。
54．根据权利要求52的方法，其中所述卟啉包括血红蛋白。
55．一种治疗特定量组织的方法，所述组织内包含内生色素，该方法包括步骤：
利用光治疗该特定量组织，以促进特定量组织中的色素沉着细胞的热过载，其中所述热过载杀死所述色素沉着的细胞。
56．根据权利要求55的方法，其中用来促进所述热过载的光为激光源产生的激光。
57．根据权利要求56的方法，其中激光包括一系列的一个或多个超短脉冲。
58．根据权利要求56的方法，包括使激光源产生的光波长约在450nm到800nm之间。
59．根据权利要求58的方法，其中所述光波长约在600nm到800nm之间。
60．根据权利要求58的方法，其中所述特定量组织基本上位于组织表面。
61．根据权利要求58的方法，其中所述特定量组织基本上位于组织表面之下约2mm或更浅。
62．根据权利要求58的方法，其中所述激光的脉冲持续时间小于10ns。
63．根据权利要求62的方法，其中所述激光的脉冲持续时间小于10ps。
64．根据权利要求56的方法，包括使激光源产生的光波长约在800nm到1400nm之间。
65．根据权利要求64的方法，其中所述特定量组织位于组织表面之下约2mm或更深。
66．根据权利要求64的方法，其中所述激光的脉冲持续时间小于10ps。
67．根据权利要求66的方法，其中所述激光的脉冲持续时间小于1ps。
68．根据权利要求55的方法，其中用来促进所述热过载的光为一个聚焦光束。
69．根据权利要求68的方法，其中聚焦光束为聚焦激光。
70．根据权利要求68的方法，其中所述治疗特定量组织的步骤包括利用所述聚焦光束扫描所述特定量组织，以便在整个所述特定量组织内促进热过载。
71．根据权利要求55的方法，其中用来促进所述热过载的光为一个非聚焦光束。
72．根据权利要求55的方法，其中所述内生色素从包含黑色素、黑色素母体、胡萝卜素、卟啉和各种文身染色的组中选择。
73．根据权利要求72的方法，其中所述黑色素母体从包含5-S-半胱氨酸多巴(5-SCD)和5,6-二羟吲哚(DHI)、多巴、多巴半醌、白红痣素(leucodopachrome)、红痣素(dopachrome)、正常黑素(eumalanins)、暗黑色素(pheomelanins)、乌墨黑色素(sepiamelanins)、以及5,6-二羟吲哚-2-羟酸的组中选择。
74．根据权利要求72的方法，其中所述卟啉包括血红蛋白。
75．一种治疗特定量组织的方法，所述组织内包含内生色素和一个外生光动力媒介，所述方法包括步骤：
利用光治疗特定量组织，以促进所述特定量组织内所述色素和所述媒介的双光子同时激励，其中色素在该特定量组织内被光化转换为光毒性产物，而所述光动力媒介在该特定量组织内被光激活。
76．根据权利要求75的方法，其中所述外生光动力媒介是从包括玫瑰红(Rose Bengle)、补骨脂类衍生物(psoralen derivatives)、靛青色素(indocyanine)、Lutex、Sn(ET)2以及包含porfimer sodium和苯并卟啉衍生物的各种卟啉衍生物的组中选择的。
77．根据权利要求75的方法，其中该特定量组织利用所述外生光动力媒介预先处理，以便该特定量组织在利用光治疗时保留一部分所述媒介，以促进所述媒介的双光子同时激活。
78．治疗包含内生色素的特定量组织的装置，该装置包括：
一个光源和光传送装置，用于将光导向和导入所述特定量组织，选择所述光的频率和能量用来促进所述内生色素的双光子同时激励，以便所述色素在所述特定量组织内被光化激活。
79．根据权利要求78的装置，其中所述内生色素从包含黑色素、黑色素母体、胡萝卜素、卟啉和各种文身染色的组中选择。
80．根据权利要求79的装置，其中所述黑色素母体从包含5-S-半胱氨酸多巴(5-SCD)和5,6-二羟吲哚(DHI)、多巴、多巴半醌、白红痣素(leucodopachrome)、红痣素(dopachrome)、正常黑素(eumalanins)、暗黑色素(pheomelanins)、乌墨黑色素(sepiamelanins)、以及5,6-二羟吲哚-2-羟酸的组中选择。
81．根据权利要求79的装置，其中所述卟啉包括血红蛋白。
82．根据权利要求79的装置，其中所述激光源为一个激光源产生的激光。
83．根据权利要求82的装置，其中所述激光包括一系列的一个或多个超短脉冲。
84．根据权利要求82的装置，其中所述激光的波长约在450nm到1400nm之间。
85．根据权利要求78的装置，其中所述特定量组织基本上位于组织表面。
86．根据权利要求78的装置，其中所述特定量组织基本上位于组织表面之下。
87．根据权利要求78的装置，其中所述光为非聚焦光。
88．根据权利要求78的装置，还包括一个聚焦装置，用于在从所述组织表面延伸到基本上超出所述表面的一个深度的整个焦距范围内聚焦光，所述光源和聚焦装置协同工作以促进所述色素的双光子同时激励。
89．根据权利要求78的装置，还包括在所述特定量组织内的外生光动力媒介，选择所述光的频率和能量以促进所述媒介的双光子同时激励，以便所述媒介在该特定量组织内被光激活。
90．根据权利要求89的装置，其中所述外生光动力媒介是从包括玫瑰红(Rose Bengle)、补骨脂类衍生物(psoralen derivatives)、靛青色素(indocyanine)、Lutex、Sn(ET)2以及包含porfimer sodium和苯并卟啉衍生物的各种卟啉衍生物的组中选择的。
91．一种治疗包含内生色素的特定量组织的装置，该装置包括：
一个光源和光传送装置，用于将光导向和导入所述特定量组织，所述光被选择用来促进该特定量组织内色素沉着细胞的热过载，其中所述热过载杀死所述色素沉着的细胞。
92．根据权利要求91的装置，其中所述激光源是由一个激光源产生的激光。
93．根据权利要求92的装置，其中所述激光包括一系列的一个或多个超短脉冲。
94．根据权利要求92的装置，其中所述激光的波长约在450nm到1400nm之间。
95．根据权利要求91的装置，其中所述特定量组织基本上位于组织表面。
96．根据权利要求91的装置，其中所述特定量组织基本上位于组织表面之下。
97．根据权利要求1的方法，还包括步骤：利用所述光灼热所述组织以产生过热效果，以及通过改变所述光的位置、辐射度和持续时间控制过热效果，以强化所述光激活的效果。
98．根据权利要求19的方法，还包括步骤：利用所述光灼热所述物质以产生过热效果，以及通过改变所述光的位置、辐射度和持续时间控制过热效果，以强化所述光激活的效果。
99．根据权利要求1的方法，其中所述色素的光化激活包括转换所述色素为光毒性产物。
100．根据权利要求1的方法，其中所述色素的所述光化激活包括光漂白所述组织中的色素。
101．根据权利要求100的方法，其中所述组织从包含痣、雀斑、毛囊和文身的组中选择。
102．根据权利要求19的方法，其中所述光激活产物为光毒性产物。
103．根据权利要求19的方法，其中所述色素的所述光激活包括光漂白所述物质中的色素。
104．根据权利要求103的方法，其中所述物质从包含痣、雀斑、毛囊和文身的组中选择。
105．根据权利要求37的方法，其中所述光激活产物为光毒性产物。
106．根据权利要求37的方法，其中所述色素的所述光激活包括光漂白所述组织中的所述色素。
107．根据权利要求106的方法，其中所述组织从包含痣、雀斑、毛囊和文身的组中选择。
108．根据权利要求78的装置，其中所述色素的光化激活包括转换所述色素为光毒性产物。
109．根据权利要求78的装置，其中所述色素的所述光化激活包括光漂白所述组织中的色素。
110．根据权利要求109的装置，其中所述组织从包含痣、雀斑、毛囊和文身的组中选择。
CN99811013A 1998-08-06 1999-07-29 利用光能治疗色素沉着组织 Pending CN1317951A (zh)

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