KR20010038004A - 시클로알카놀-치환 페놀 에테르류 진통제의 트랜스 이성질체를 분리 제조하는 새로운 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 시클로알카놀-치환 페놀 에테르류 진통제의 트랜스 이성질체를 분리 제조하는 새로운 방법에 관한 것으로, 더욱 구체적으로는 에탄올과 디옥산(Dioxane) 또는 DMF와 아세톤을 사용하여 보다 간편한 방법으로 시스체와 트랜스체가 혼합된 조(粗)2-디메틸아미노메틸-1-(3-메톡시페닐)사이클로헥사논 하이드로클로라이드, 즉 조(粗)염산 트라마돌로부터 높은 수율로 트랜스 이성질체만을 순수하게 분리하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 종래의 염산 트라마돌 제조방법(수율=약 60%)에 비해 훨씬 높은 수율(약 80% 정도)로 순수한 트랜스체 염산 트라마돌을 얻을 수 있으며 전체적인 공정 또한 훨씬 용이해지므로, 염산 트라마돌 제조의 효율 높은 새로운 방법으로 이용될 수 있다.
Description
본 발명은 시클로알카놀-치환 페놀 에테르류 진통제의 트랜스 이성질체를 분리 제조하는 새로운 방법에 관한 것으로, 더욱 구체적으로는 에탄올과 디옥산(Dioxane) 또는 DMF와 아세톤을 사용하여 보다 간편한 방법으로 시스체와 트랜스체가 혼합된 조(粗)2-디메틸아미노메틸-1-(3-메톡시페닐)사이클로헥사논 하이드로클로라이드로부터 높은 수율로 트랜스체만을 순수하게 분리하는 방법에 관한 것이다.
시클로알카놀-치환 페놀 에테르류의 2-디메틸아미노메틸-1-(3-메톡시페닐)사이클로헥사논 하이드로클로라이드 (trans-2-Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxy-phenyl)cyclohexanol hydrochloride : Tramadol hydrochloride)는 아래의 화학식 1과 같은 구조를 갖는 강력한 비마약성 진통제로 중추신경계에 작용하며 각종 질환에 기인한 심한 통증의 진통에 사용된다 (참고문헌 : Martindale, Twenty-ninth Edition, p.1321).
2-디메틸아미노메틸-1-(3-메톡시페닐)사이클로헥사논 하이드로클로라이드, 즉 염산 트라마돌은 시스체(cis isomer)와 트랜스체(trans-isomer)의 기하이성질체 (geometric isomer)를 갖는 시클로화합물로서, 이중 트랜스체만이 약효를 나타내므로 염산 트라마돌의 합성에는 트랜스 이성질체의 분리단계가 포함되어야 한다. 여기서 기하이성질체란 같은 구조식을 가지며 단지 공간에서 원자들의 배열만이 다른 입체이성질체의 하나로서 특히 연결된 원자 또는 원자단이 회전할 수 없는 분자안의 경직된 자리에 원자단이 같은 쪽 또는 다른 쪽에 있는가에 따라 달라지는 이성질체를 의미하는데, 이러한 기하이성질체는 끓는 점 등과 같은 물리적 성질이 다르기 때문에 일반적으로 이러한 성질을 이용하여 분리할 수 있다.
종래에 사용되는 염산 트라마돌의 일반적인 합성방법은 2-디메틸아미노메틸사이클로헥사논(2-Dimethylaminomethylcyclohexanon)의 제조단계와; 시스체와 트랜스체가 혼합된 조(粗)트라마돌(crude tramadol)의 제조단계와; 조(粗)트라마돌 염산염의 제조단계와; 트랜스체의 분리단계로 이루어진다 (관련특허: 미국특허 제3,652,589호, 영국특허 제997,399호, 독일특허공보 DE3623193A1) (참고문헌: Fresenius Z.Anal.Chem.308, 413-417(1981)). 이를 각 단계별로 살펴보면 다음과 같다.
단계 1
염산 디메틸아민(Dimethylamine hydrochloride)과 사이클로헥사논 (Cyclohexanon) 및 파라포름알데히드(parsformaldehyde)를 빙초산과 농염산에서 110℃의 온도로 가열·환류하여 반응시키고, 반응이 끝나면 빙초산으로 감압농축하여 2-디메틸아미노메틸사이클로헥사논(2-Dimethylaminomethylcyclohexanon)을 얻는다.
단계 2
단계 1에서 얻은 2-디메틸아미노메틸사이클로헥사논에 마그네슘과 3-브로모애니솔(3-Bromoanisol)을 0∼5℃의 저온으로 반응시켜 시스체와 트랜스체가 혼합된 2-디메틸아미노메틸-1-(3-메톡시페닐)사이클로헥사논, 즉 조(粗)트라마돌(crude tramadol)을 얻는다.
단계 3
단계 2에서 얻은 조(粗)트라마돌에 HCl 가스를 통과시켜 조트라마돌 염산염을 얻는다.
단계 4
단계 3에서 얻은 조(粗)트라마돌 염산염을 디옥산(Dioxane)에 용해시키고 물을 가해 뜨거울 때 여과하여 시스체가 제거된 트랜스체 염산 트라마돌을 얻는다.
그러나, 상기한 바와 같이, 종래의 염산 트라마돌 합성법에서 조(粗)트라마돌 염산염으로부터 트랜스체를 분리해내는 방법은 수율이 60% 정도에 불과하고 핫필터(Hot filter)가 필요하여 공정 또한 번잡하다는 문제점이 있었다.
이에 본 발명자들은 염산 트라마돌의 합성에 있어서 공정이 간편하면서도 보다 수율을 높일 수 있는 트랜스체의 분리방법을 개발하고자 연구를 수행한 결과, 본 발명에 이르게 되었다.
본 발명은 염산 트라마돌의 합성에 있어서 보다 수율이 높고 간편한 트랜스체의 분리방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 염산 트라마돌의 합성에 있어서 각 단계마다 보다 개선된 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기와 같은 목적을 달성하기 위하여, 본 발명에서는 2-디메틸아미노메틸사이클로헥사논(2-Dimethylaminomethylcyclohexanon)의 제조단계와; 시스체와 트랜스체가 혼합된 조(粗)트라마돌(crude tramadol)의 제조단계와; 조(粗)트라마돌 염산염의 제조단계와; 트랜스체의 분리단계로 이루어지는 일반적인 염산 트라마돌의 제조방법에 있어서, 시스체와 트랜스체가 혼합된 조(粗)트라마돌(crude tramadol) 염산염을 DMF에 용해시킨 후 아세톤을 가하고 냉각·여과하거나, 또는 에탄올에 용해시킨 후 디옥산을 가하고 냉각·여과하여 시스체를 제거하고 순수한 트랜스체만을 분리해내는 것을 특징으로 하는 트랜스체 염산 트라마돌의 새로운 분리 제조방법을 제공한다. 바람직하게는 상기 2-디메틸아미노메틸사이클로헥사논의 제조단계는, 염산 디메틸아민과 사이클로헥사논 및 파라포름알데히드로 이루어지는 반응물들을 에탄올과 농염산에서 80℃의 온도로 가열·환류하여 반응시킨다. 또한, 바람직하게는 상기 시스체와 트랜스체가 혼합된 조(粗)트라마돌을 얻는 단계는, 2-디메틸아미노메틸사이클로헥사논을 10∼30℃의 상온에서 마그네슘과 3-브로모애니솔(3-Bromoanisol)이 들어있는 반응조에 적가하고 환류 반응시킨다.
이하, 본 발명에 따른 염산 트라마돌의 합성방법을 각 단계별로 상세히 설명한다.
1. 2-디메틸아미노메틸사이클로헥사논(2-Dimethylaminomethylcyclo-hexanon)의 제조
염산 디메틸아민(Dimethylamine hydrochloride)과 사이클로헥사논 (Cyclohexanon) 및 파라포름알데히드(parsformaldehyde)를 에탄올과 농염산에서 80℃의 온도로 가열·환류하여 반응시키고, 반응이 끝나면 에탄올로 감압농축하여 2-디메틸아미노메틸사이클로헥사논(2-Dimethylamino methylcyclohexanon)을 얻는다.
본 발명에 따르면 본 단계에서 빙초산을 사용하는 종래의 트라마돌 합성법과 달리 에탄올을 사용하며, 반응온도 또한 110℃에서 80℃로 낮출 수 있어 제조공정이 보다 용이하고 간편해진다.
2. 시스체와 트랜스체가 혼합된 조(粗)트라마돌(crude tramadol)의 제조
위에서 얻은 2-디메틸아미노메틸사이클로헥사논을 10∼30℃의 상온에서 마그네슘과 3-브로모애니솔(3-Bromoanisol)이 들어있는 반응조에 적가하고 가열·환류 반응시켜 시스체와 트랜스체가 혼합된 조(粗)트라마돌(crude tramadol)을 얻는다.
본 단계의 반응은 그린야드 반응(Grignard reaction)으로 발열반응이므로 종래의 트라마돌 합성법에서는 0∼5℃의 저온으로 반응시키기 위해 별도로 냉동기를 가동하여야 하는 불편이 있었으나, 본 발명에서는 상온에서 적가후 가열·환류 반응시킴으로써 공정이 훨씬 간편해진다.
3. 조(粗)트라마돌 염산염의 제조
위에서 얻은 조(粗)트라마돌에 HCl 가스를 통과시켜 조트라마돌 염산염을 얻는다.
4. 트랜스체의 분리
위에서 얻은 조(粗)트라마돌 염산염을 DMF에 용해시킨 후 아세톤을 가하고 냉각하여 여과하거나, 또는 에탄올에 용해시킨후 디옥산을 가하고 냉각·여과하여 약 80%의 수율로 시스체가 제거된 순수한 트랜스체 염산 트라마돌을 얻는다.
종래의 염산 트라마돌 합성법이, 디옥산(Dioxane)과 물을 사용하여 핫필터로 약 60%의 수율로 트랜스체를 얻는데 비해, 본 발명의 방법에 따르면 80%로 수율이 크게 향상되는 것은 물론 냉각후 일반적인 여과법으로 여과하므로 공정 또한 간편해져 생산성을 높일 수 있다.
다음의 반응식 1은 본 발명에 따른 염산 트라마돌의 합성을 반응식으로 나타낸 것이다.
이하, 실시예를 통해 본 발명을 보다 상세하게 설명한다. 그러나 다음의 실시예에 의해 본 발명의 범위가 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
(제조예)
1) 2-디메틸아미노메틸사이클로헥사논의 제조
반응조에 염산 디메틸아민(Dimethylamine hydrochloride) 744g, 사이클로헥사논 (Cyclohexanon) 1,320㎖ 및 파라포름알데히드(paraformaldehyde) 273.7g, 에탄올 1,360㎖, 농염산(35∼37%) 16.9㎖를 넣고 교반하여 2시간 동안 가열·환류하였다. 서냉후 아세톤 2,720㎖를 가한 후 정치·냉각하여 결정(1,061.7g)을 얻었다. 얻어진 결정을 아세톤 1,000㎖를 사용하여 여과하고 건조하였다 (1,061.7g). 이렇게 얻어진 결정에 25%NaOH 수용액을 가하여 pH=9∼10으로 조정한 후 EtOAc(1,000+500㎖)로 추출하고 망초(500g) 처리후 농축하여 N,N'-디메틸아미노메틸사이클로헥사논(N,N'-Dimethylaminomethylcyclohexanone) 782g을 얻었다.
2) 시스체와 트랜스체가 혼합된 조(粗)트라마돌(crude tramadol)의 제조
상기 1)에서 얻은 디메틸아미노메틸사이클로헥사논(782g)을 THF(732㎖)에 녹여 용액을 만든 후, 별도로 반응조에 마그네슘 134.9g, 3-브로모애니솔 670.9㎖, THF(Tetrahydrofuran) 1,920㎖를 넣고 1시간 가열환류한 후에 10∼30℃에서 위에서 만든 "디메틸아미노메틸사이클로헥사논(782g)+THF(732㎖)용액"을 적가후 2시간 동안 가열·환류한 후 20℃이하에서 NH4Cl 456.4g과 물 621g을 넣어 켄칭(quenching)한 후에 망초 464.6g 처리후 여과하였다. 여과시에 EtOAc 1,829㎖로 세척하였다. 여과 후 농축하여 시스체와 트랜스체가 혼합된 조(粗)트라마돌(crude tramadol) 995g을 얻었다.
3) 조(粗)트라마돌 염산염의 제조
상기 2)에서 얻은 농축액을 1,4-디옥산 2.7ℓ에 용해시키고, 15∼20℃에서 HCl 가스를 통과시켜서 생성된 결정을 여과하고, 1.35ℓ의 디옥산에 세척한 후 건조하여 시스체와 트랜스체가 혼합된 조(粗)트라마돌 염산염 718g을 얻었다.
4) 트랜스 이성질체의 분리
상기 3)에서 얻은 조(粗)트라마돌 염산염 718g을 DMF 1.077ℓ에 가온 용해시킨 후 아세톤 2.513ℓ를 가하고 냉각(0∼5℃)시킨 다음 생성된 결정을 여과·건조하여 시스체가 제거된 트랜스폼 502.6g을 얻었다. 여기에 IPA 1.056ℓ를 가하고 가온 용해한 후 352㎖로 농축해낸 다음 -20℃에서 냉각·여과·건조하여 순수한 백색의 염산 트라마돌 결정 457g을 얻었다. mp : 180∼181℃
실시예 2
(제조예)
실시예 1의 1) 내지 3)과 동일하게 하여 시스체와 트랜스체가 혼합된 조(粗)트라마돌 염산염 718g을 얻은 후, 이 조(粗)트라마돌 염산염 718g을 에탄올 718㎖에 가온 용해시킨 후 디옥산 3.59ℓ를 가하고 냉각(0∼5℃)시킨 다음 생성된 결정을 여과·건조하여 시스체가 제거된 트랜스폼이 581.6g을 얻었다. 여기에 IPA 1.744ℓ를 가하고 가온 용해한 후 581.6㎖를 농축해낸 다음 -20℃로 냉각·여과·건조하여 순수한 백색의 염산 트라마돌 결정 529g을 얻었다. mp : 180∼181℃
상기 실시예로부터 확인되는 바와 같이, 본 발명에 따르면 종래의 염산 트라마돌 제조방법(수율=약 60%)에 비해 훨씬 높은 수율(약 80% 정도)로 순수한 트랜스체 염산 트라마돌을 분리 제조할 수 있으며, 또한 본 발명에 따른 염산 트라마돌의 제조방법은 공정의 각 단계마다 방법이 훨씬 간편하고 용이해져 기존의 제조방법을 대치하는 효율 높은 새로운 방법으로 이용될 수 있다.
Claims (3)
- 염산 디메틸아민(Dimethylamine hydrochloride)과 사이클로헥사논 (Cyclohexanon) 및 파라포름알데히드(parsformaldehyde)로부터 2-디메틸아미노메틸사이클로헥사논(2-Dimethylaminomethylcyclohexanon)을 제조하는 단계와; 이로부터 시스체와 트랜스체가 혼합된 조(粗)2-디메틸아미노메틸-1-(3-메톡시페닐)사이클로헥사논을 얻는 단계와; 여기에 HCl 가스를 적용하여 조(粗)2-디메틸아미노메틸-1-(3-메톡시페닐)사이클로헥사논 하이드로클로라이드를 얻는 단계와; 이로부터 시스체를 제거하여 순수한 트랜스 이성질체만을 분리하는 단계로 이루어지는 2-디메틸아미노메틸-1-(3-메톡시페닐)사이클로헥사논 하이드로클로라이드의 제조방법에 있어서,시스체와 트랜스체가 혼합된 조(粗)2-디메틸아미노메틸-1-(3-메톡시페닐)사이클로헥사논 하이드로클로라이드를 DMF에 용해시킨 후 아세톤을 가하고 냉각·여과하거나, 또는 에탄올에 용해시킨 후 디옥산을 가하고 냉각·여과하여 시스체를 제거하고 순수한 트랜스체만을 분리해내는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서,상기 염산 디메틸아민과 사이클로헥사논 및 파라포름알데히드로부터 2-디메틸아미노메틸사이클로헥사논을 제조하는 단계는, 이 반응물들을 에탄올과 농염산에서 80℃의 온도로 가열·환류하여 반응시키는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서,상기 시스체와 트랜스체가 혼합된 조(粗)2-디메틸아미노메틸-1-(3-메톡시페닐)사이클로헥사논을 얻는 단계는, 2-디메틸아미노메틸사이클로헥사논을 10∼30℃의 상온에서 마그네슘과 3-브로모애니솔(3-Bromoanisol)이 들어있는 반응조에 적가하고 환류 반응시키는 것을 특징으로 하는 방법.
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