KR20010029476A - 생체내 철 함량의 감소 방법 및 이에 유용한 조성물 - Google Patents

생체내 철 함량의 감소 방법 및 이에 유용한 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명에 따라, 포유류 개체의 유리 철 이온 함량의 생체내 감소 방법이 제공된다. 본 발명은 스캐빈징 접근법을 이용함으로써 유리 철 이온을 생리적으로 허용가능한 적합한 스캐빈저와 생체내 결합시킨다. 생성된 착체는 유리 철 이온이 무해하도록 하며, 궁극적으로는 숙주의 요로 배설된다. 또한, 본 발명에 따라, 상기에 기술한 방법을 수행하기에 유용한 조성물 및 제형이 제공된다. 본 발명의 실시에서 사용하기 위해 심사숙고된 예시적인 스캐빈저는 디티오카르바메이트 함유 조성물이다. 이 물질은 유리 철 이온과 결합하여, 안정한 수용성 디티오카르바메이트 이온 착체를 형성한다. 따라서, 본 발명은 지중해 빈혈, 빈혈, 유전 혈색소증, 혈액투석, 발작 및 유류마티스 관절염과 같은 철 과부하 및 비 철 과부하 질병 및(또는) 상태에 있는 개체의 치료 수단으로서의 생체내 유리 철 이온 함량의 감소 방법에 관한 것이다. 디티오카르바메이트 함유 스캐빈저를 그러한 치료를 필요로 하는 숙주에게 투여하고; 이들 스캐빈저는 유리 철 이온과 생체내에서 상호 작용함으로써, 안정한 디티오카르바메이트-금속 착체를 형성한 다음, 이것을 신장을 통해 여과하여 요로 농축시키고, 최종적으로는 개체가 배설하여, 유리 철 이온의 생체내 함량을 감소시킨다.

Description

생체내 철 함량의 감소 방법 및 이에 유용한 조성물{Methods for in vivo reduction of Iron Levels and Compositions useful therefor}
철은 거의 모든 포유류 세포의 정상 구조 및 기능을 유지하는데 있어서 결정적이다(예를 들면, 문헌[참조: Voest 등, Ann. Intern. Med. 120:490-499 (1994) 및 Kontoghiorghes, G.J., Toxicol. Letters 80:1-18 (1995)]을 참조함). 성인 인간은 3 내지 5 g의 철을 주로, 헤모글로빈(58%), 페리틴/헴시데린(30%), 미오글로빈(9%) 및 기타 헴 또는 비 헴 효소 단백질 형태로 함유한다(Harrison 및 Hoare, Metals in Biochemistry, Chapman and Hall, New York, 1980).
신체내 총 철 함량은 소장으로부터의 흡수 및 골수의 적혈구 생성 활성을 통해 주로 조절된다. 흡수시, 철은 혈청 단백질 트랜스페린에 의해 다양한 조직 및 기관으로 수송된다. 일단 표적 조직 또는 기관으로 수송되면, 철은 페리틴/헤모시데린 형태로 수송 및 세포간 저장된다. 정상 상태 하에서, 트랜스페린은 건강한 개체에서 철에 의해 약 30% 포화되며, 철 흡수, 저장 및 이용 부위들 사이에서 평형이 유지된다. 이들 항상성 조절은 철 뿐만 아니라, 구리, 아연 및 코발트와 같은 기타 필수적 금속 이온의 생리적 함량을 유전조킨다.
이들 조절의 분해물은 금속 불균형 및 금속 과부하를 초래할 수 있어서, 철 과부하 독성 및 가능하게는 다수의 환자군, 특히 특발성 혈색소증에 걸린 환자에서 사망을 초래할 수 있다(예를 들면, 문헌[참조: Guyader 등, Gastroenterol. 97:737-743 (1989)]을 참조함). 이의 독성 효과 중에서 철은 산소 관련된 유리 라디칼 반응의 레퍼토리(repertoire)를 매개하는 것으로 공지되어 있다(예를 들면, 문헌[참조: Halliwell 및 Gutteridge, Halliwell and Gutteridge, Free Radicals in Biology and Medicine, 2nd edition. Oxford: Clarendon Press, 15-19 (1989)]을 참조함). 예를 들면, 철, 특히 유리 철 이온 형태의 철은 하기와 같이, 철 촉매된 하버-바이스(Haber-Weiss) 반응을 통해 반응성 산소류의 발생을 촉진시킬 수 있다(예를 들면, 문헌[참조: Haber 및 Weiss, Proc. R. Soc. Ser. A. 147:332 (1934)]을 참조함):
Fe3++ ·O2 -→ Fe2++ O2
Fe2++ H2O2→ Fe3++ ·OH + OH-
이들 반응의 순수한 결과는 하기와 같다:
·O2 -+ H2O2→ ·OH + OH-+ O2.
하버-바이스 반응은 지질, 단백질 및 핵산의 산화성 손상을 초래할 수 있는 고도의 잠재적 산화제인 히드록실 라디칼(·OH)을 생성시키는 것처럼 보인다(예를 들면, 문헌[참조: Lai 및 Piette, Biochem. Biophys. Res. Commun. 78:51-59 (1977); 및 Dizdaroglu 및 Bergtold, Anal. Biochem., 156: 182 (1986)]을 참조함).
과도한 생체내 철 함량을 초래하는 철 불균형의 발생은 2가지 상태, 즉 철 과부하 및 비 철 과부하 상태로 구분할 수 있다(예를 들면, 문헌[참조: Voest 등, 상기 문헌; Kontoghiorghes, 상기 문헌]을 참조함). 철 과부하 상태는 지중해 빈혈, 겸상 적혈구 빈혈, 반복된 수혈 및 유전 혈색소증에 걸린 환자들과 같은 환자에서 통상적이다. 그러한 환자에서, 수혈은 철에 의해 완전히 포화되며, 과량의 저분자량 철은 혈청에서 출현한다. 이러한 저분자량 철은 주로 간 및 췌장으로부터 방출된 철, 및 폐잔 적혈구의 분해로부터 유도되는 것처럼 보인다. 기타의 철 과부하 질병 및 상태로는 유전 구상 적혈구증, 혈액투석, 식사 또는 갯완두 중독(lathyrogenic) 철 흡수, 근육내 철 덱스트란 및 신생아의 용혈현상 질병이 포함된다(예를 들면, 문헌[참조: Voest 등, 상기 문헌; Kontoghiorghes, 상기 문헌]을 참조함).
비 철 과부하 상태는 상승된 철 함량이 예를 들면, 안트라사이클린(anthracyclin) 항암 요법, 또는 유류마티스 관절염과 같은 염증성 질병과 같은 치료 개입의 결과인 상황에 관한 것이다. 아드리아마이신(adriamycin)(독소루비신(doxorubicin))과 같은 안트라시클린이 다수의 신생물 형성 질병의 치료에서 효과적이지만, 이들 화합물은 심근증의 높은 발생빈도 때문에 임상적 유용성이 제한받았다(예를 들면, 문헌[참조: Singal 등, J. Mol. Cell. Cardiol. 19:817-828 (1987)).
심근증의 분자 메카니즘은 이제, 세포내 철 함유 단백질로부터의 아드리아마이신 유도된 철 방출에 기여하여, 아드리아마이신-철 착체를 형성하게 되며, 이는 DNA의 분해 및 축합, 인지질 막의 과산화, 세포 환원 등가물의 고갈, 미토콘드리알 호흡에 의한 간섭, 및 세포 칼슘 항상성의 분열을 초래하는 반응성 산소류를 발생시킨다(예를 들면, 문헌[참조: Myers 등, Science 197: 165-167 (1977); 및 Gianni 등, Rev. Biochem. Toxicol. 5:1-82 (1983)]을 참조함). 한편, 몇몇 임상 연구 결과, 유류마티스 관절염 환자가 활액 유체 중의 상승된 저분자량 철류 및 페리틴 결합된 철 함량을 나타냈다. 아마도 산소 유리 라디칼 경로의 매개를 통한 철은 유류마티스 관절염에서 전 염증(proinflammatory) 효과를 발휘한다(예를 들면, 문헌[참조: Muirden 및 Senator, Ann, Rheum. Dis. 27:38-48 (1968); 및 Biemond 등, Arthritis Rheum. 29:1187-1193 (1986)]을 참조함).
철은 또한, 다수의 면역 및 비면역 숙주 반응 국면에서 중요한 역할을 한다(예를 들면, 문헌[참조: De Sousa 등, Ann. N.Y. Acad. Sci. 526:310-323 (1988)]을 참조함). 증대된 철 농도가 감염 반응의 개시 또는 유지를 통한 면역계에 유해한 것으로 공지되어 있다(예를 들면, 문헌[참조: Biemond 등, J. Clin. Invest. 73:1576-9 (1984); 및 Rowley 등, Clin. Sci. 66:691-5 (1984)]을 참조함). 기타 비 철 과부하 질병 및 상태로는 재관류 손상, 충실성 종양(예를 들면, 신경 아세포종), 혈액암(예를 들면, 급성 근 백혈병), 말라리아, 신부전증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 염증, 심장병, AIDS, 간 질환(예를 들면, 만성 C형 간염), 미생물/기생충 감염, 골수섬유증, 약물 유도된 폐 손상(예를 들면, 파라콰트(paraquat)), 이식-대-숙주 질병 및 조직이식 거부증 및 보존이 포함된다.
따라서, 놀랍지도 않지만, 철 과부하 및 비 철 과부하 질병 및 상태 둘다의 치료에서의 킬레이트화제의 치료적 용도에 관한 엄청난 관심이 있어왔다. 킬레이트화제(그리스어로 게의 chele-집게발(claw)이라는 의미임)는 폐쇄 성분으로서 금속을 갖는 환식 환을 형성하는 분자이다. 수백개의 킬레이트화제는 동물 및 인간 연구를 위해 심사숙고 및 개발되어 왔다. 이들 중에서, 데스페리옥사민(desferrioxamine, DF), 에틸렌디아민-테트라아세트산(EDTA), 디에틸렌트리아민 펜타아세트산(DTPA), 피리독살이소니코티노일히드라존(PIH), 1,2-디메틸-3-히드록시피리드-4-온(L1) 및 [+] 1,2-비스-(3,5-디옥소피페라진-1-일) 프로판(ICRF-187)을 포함하는 최소한 15개의 상이한 킬레이트화제를 인간에서 사용해 왔다.
과거 30년 동안, DF(즉, 데스페리옥사민)는 주사용 철 과부하의 치료를 위해 가장 통상적으로 사용된 킬레이트화제이었다(예를 들면, 문헌[참조: Pippard 등, Blood 60:288-294 (1982); Proper 등, N. Engl. J. Med. 294:1421-1423 (1976); 및 St. Louis 등, Lancet 336: 1275-1279 (1990)]을 참조함). 지중해 빈혈 환자는 DF 처리에 의해 보다 연장하여 생존하였다. 그러나, DF 사용의 중요한 단점으로는 그의 비용(∼$7,000/환자/년)이 포함되어, 전세계의 지중해 빈혈 환자의 극소 %에 의해서만 감당할 수 있다. DF 사용에 대한 또다른 단점으로는 그의 독성이 포함되어, 안과 및 청각적 독성 뿐만 아니라, 폐 및 신장 손상이 유도된다.
DF와는 상이하게, L1(즉, 1,2-디메틸-3-히드록시피리드-4-온) 및 관련 화합물은 경구 유용한 철 킬레이트화제이어, 지중해 빈혈(예를 들면, 문헌[참조: Olivieri 등, Drugs Today 28(Suppl. A):123-132 (1992)]을 참조함) 및 유류마티스 관절염(예를 들면, 문헌[참조: Vreugdenhil 등, Lancet 2:1398-9 (1989)]을 참조함) 환자의 수명의 질을 향상시킨다는 약속을 나타낸다. 그러나, L1 요법의 중요한 부작용으로는 골수억제, 피로, 및 모성, 태아 및 기형발생적 독성이 포함되며, 이는 그의 잠재적 임상 분야를 극히 제한한다(예를 들면 문헌[참조: Kontoghiorghes, Int. J. Hematol. 55:27-38 (1992)]을 참조함).
최근, ICRF-187은 안트라사이클린-철 착체로부터 철을 제거함에 있어서 효과적이기 때문에, 아드리아마이신 화학요법을 수용하는 암 환자의 심장 독성을 예방하는 것으로 나타났다(예를 들면, 문헌[참조: Kolaric 등, Oncology 52:251-5 (1995)]을 참조함). 그러나, 철에 의해 킬레이트화될 때, 철-ICRF-187 착체는 그 자체로 또한, 펜톤(Fenton) 반응을 통한 히드록실 라디칼 발생을 촉진시킴에 있어서 상당히 효과적이어서, 조직을 산화적으로 손상시키게 된다(예를 들면, 문헌[참조: Thomas 등, Biochem. Pharmacol. 45:1967-72 (1993)]을 참조함). 또한, ICRF-187이 강력한 킬레이트화제(EDTA와 유사한 구조를 가짐)이기 때문에, 그는 저분자량 철을 킬레이트화시킬 뿐만 아니라, 트랜스페린 및 페리틴으로부터의 철 및 세룰로플라스민으로부터의 구리도 킬레이트화시켜서, 정상 세포 철 대사에 잠재적으로 영향을 끼친다.
태양광 또는 자외선에의 만성적인 피부 노출은 근원(underlying) 결합 조직을 극심하게 손상시켜, 홍반 및 기타 피부 질병을 유도할 수 있다(예를 들면, 문헌[참조: Beisset 및 Granstein, Crit. Rev. Biochem. Mol. Biol. 31:381-404 (1995) 및 Kaminester, Arch. Fam. Med. 5:289 (1996)]을 참조함). 광손상을 발생시키는 메카니즘이 잘 이해되지 않지만, (단일선 산소, 과산화물 및 과산화수소와 같은) 반응성 산소류 및 (산화질소 및 과산화아질산염과 같은) 반응성 질소류는 그러한 손상에 대해 중요한 기여체로서 포함되어 왔다(예를 들면, 문헌[참조: Jurkiewicz 및 Buettner, Photochem. Photobiol. 59:1-4 (1994), Deliconstantinos 등, Biochem. Pharmacol. 51:1727-1738 (1996) 및 Deliconstantinos 등, Brit. J. Pharmacol. 114:1257-1265 (1995)]을 참조함). 피부는 높은 철 함량을 함유하는 것으로 공지되어 있다(예를 들면, 문헌[참조: Bissett 등, Photochem. Phtobiol. 54:215-223 (1991)]을 참조함). 자외선에 의한 세포내 방출시, 철은 산소 라디칼 형성에 참여하여, 광손상을 초래하는 유사성을 향상시킬 수 있으며, 실제적으로 발생하는 광손상 함량이 향상된다. 예를 들면, 철 킬레이트화제, 즉 2-푸릴디옥심을 햇볕타기 방지제(sunscreen)와 혼합하여 혼합 국소 도포시키는 것으로 나타났다(예를 들면, 문헌[참조: Bissett 등, J. Am. Acad. Dermatol. 35:546-549 (1991)]을 참조함). 그러나, 당업계에서는 광노화 및 광손상의 예방을 위해 보다 효과적이고 보다 안전한 철 킬레이트화제를 생성할 추가의 개발이 요구된다.
따라서, 정상 세포 철 대사에 영향을 끼치지 않으면서도 유리 철 이온을 체액으로부터 제거할 수 있는 신규한 철 킬레이트화제류에 대한 당업계의 수요가 여전히 있다.
＜발명의 간단한 설명＞
본 발명에 따라, 개체의 유리 철 이온 함량의 생체내 감소를 위한 방법이 개발되었다. 본 발명은 스캐빈징 접근법을 이용함으로써 유리 철 이온이 적합한 생리적 허용가능한 스캐빈저, 즉 유리 철 이온을 결합할 수 있는 화합물과 생체내에서 결합하게 된다. 생성된 착체는 유리 철 이온을 무해하게 하며, 궁극적으로는 숙주의 뇨로 배설된다. 또한, 본 발명에 따라, 상기에 기술한 방법을 수행하기에 유용한 조성물 및 제형이 개발되었다.
본 발명을 실시하기에 사용하기 위해 숙고된 예시적 생리적으로 허용가능한 스캐빈저는 디티오카르바메이트계 제형이다. 본 발명에 따른 디티오카르바메이트는 유리 철 이온과 결합하여, 안정한 수용성 디티오카르바메이트-철 착체를 형성한다. 디티오카르바메이트는 효과적인 킬레이트화제인 저분자량 황 함유 화합물류이다(예를 들면, 문헌[참조: Shinobu 등, Acta Pharmacol et Toxicol. 54:189-194 (1984)]을 참조함). 예를 들면, 디에틸디티오카르바메이트(DETC)를 니켈 중독증 치료를 위해 임상적으로 사용한다.
N-메틸-D-글루카민 디티오카르바메이트(MGD)와 같은 디티오카르바메이트는 제1철 또는 제2철에 의해 킬레이트화되어 안정한 수용성 2-대-1[(MGD)2-Fe2+] 또는 [(MGD)2-Fe3+] 착체를 형성한다(예를 들면, 문헌[참조: Lai 및 Komarov, FEBS Letters 345:120-124 (1994)]을 참조함). 그러나, 정상 래트에게 투여된 MGD는 내재성 철을 킬레이트화하지 않아서 [(MGD)2-Fe] 착체를 형성하여, MGD가 헤모글로빈 또는 기타 철 함유 효소 또는 단백질로부터 철을 제거하지 않는다는 것을 제안하였다. 한편, 내독소 처리된 래트로의 MGD 투여는 혈장 및 뇨와 같은 체액에서 검출될 수 있었던 [(MGD)2-Fe] 착체를 형성하였다.
내독소 시도가 조직으로부터의 세포 철 방출을 유도한다는 것이 공지되어 있다(예를 들면, 문헌[참조: Kim 등, J. Biol. Chem. 270:5710-5713 (1995)]을 참조함). 따라서, MGD와 같은 디티오카르바메이트는 유리 철을 생체내에서, 특히 세포내 철 손실이 통상적인 감염 및 염증 상태 동안 제거하기 때문에 조직에 덜 유도된 산화적 손상이 예방될 수 있다. 또한, MGD는 래트 체중의 1% 이하의 주사가 어떠한 질병 효과도 생성시키지 않았을 만큼 안전하다(예를 들면, 문헌[참조: Komarov 및 Lai, Biochim. Biophys. Acta 1272:29-36 (1995)]을 참조함).
킬레이트화제의 치료 용도에서 또다른 중요한 복잡성은 목적하는 금속 뿐만 아니라 기타 필수 금속, 이들의 관련된 대사 경로 및 기타 공정에도 영향을 끼칠 수 있는 킬레이트화제의 경향이다. 따라서, 예를 들면, DF 및 L1에 의한 치료는 아연 결핍증의 발생을 예방하기 위해 아연 보충을 필요로 한다(예를 들면, 문헌[참조: De Virgilis 등, Arch. Dis. Chil. 63:250-255 (1988); 및 Al-Refai 등, Blood 80:593-599 (1992)]을 참조함).
혈청 중의 저분자량 철 풀(pool)은 킬레이트화 요법 동안 가장 불안정한 철 원료인 것으로 생각된다. 신체 내의 기타 필수 금속 함량에 최소로만 작용하면서 상기 저분자량 철을 제거하는 킬레이트화제는 수혈 유도된 철 과부하 뿐만 아니라, 안트라사이클린 항암제, 유류마티스 관절염 및 다발성 경화증과 같은 염증성 질병 등에 의해 유도된 철 과부하의 치료를 위해서도 상당히 바람직하다.
본 발명은 포유류의 철 함량을 감소시키는 방법에 관한 것이다. 특별한 국면에서, 본 발명은 안트라시클린 화학요법을 받는 숙주 뿐만 아니라, 지중해 빈혈, 빈혈, 유전 혈색소증, 혈액투석, 발작 및 유류마티스 관절염과 같은 철 과부하 또는 비 철 과부하 질병 및(또는) 상태에 있는 숙주의 유리 철 이온의 스캐빈저로서 디티오카르바메이트를 투여하여 포유류의 유리 철 이온 함량을 감소시키는 방법에 관한 것이다. 추가의 국면에서, 본 발명은 본원에 기재한 방법에서 유용한 조성물 및 제형에 관한 것이다.
도 1은 수용액 중의 N-메틸-D-글루카민 디티오카르바메이트(MGD) 및 [MGD-Fe] 착체의 자외선 가시성 스펙트럼을 제공한다.
도 1a는 MGD 만의 스펙트럼을 제공한다. 수중의 부분표본(10 ㎕)의 MGD(100 mM)를 2 ㎖의 물에 첨가하였다. 물을 대조군으로서 사용하였다. 스펙트럼을 800 ㎚로부터 200 ㎚로 기록하였다. MGD가 200 내지 300 ㎚에서 강력한 흡수율을 나타내었다는 것을 주지한다.
도 1b는 [MGD-Fe] 착체의 스펙트럼을 제공한다. 황산제1철(10 mM)의 부분 표본(40 ㎕)을 수중 0.5 mM MGD 용액 2 ㎖에 첨가하였다. 황산제1철이 없는 MGD 용액(0.5 mM)을 대조군으로서 사용하였다. 철-킬레이트화제 착체의 형성을 전조하는 508 ㎚에서의 현저한 전하 이동 밴드의 출현을 주지한다.
도 2는 [MGD-Fe] 착체의 가시성 스펙트럼의 시간 의존성 변화를 도시한다. 따라서, 수중 MGD 용액(25 mM)을 질소 가스 스트림으로 15분 동안 퍼징시킨 후 수중 질소 포화된 황산제1철 용액의 부분 표본을 최종 농도 5 mM까지 첨가하였다. 겹쳐놓은 스펙트럼은 3분 스캔 시간을 이용하여 각각을 스캐닝하여 수득하였다. 기타 스펙트로미터 설정은 스캔 속도 100 ㎚/분 및 차트 속도 25 ㎚/㎝를 포함하였다. 508 ㎚에서의 전하 이동 피크가 시간에 따라 증대하였음을 주지하며, 이는 [MGD-Fe] 착체에서의 제1철의 제2철로의 자체 산화를 전조한다.
도 3은 MGD와 Fe3+사이의 복잡함에 대한 적정 실험의 결과를 도시한다. 일련의 적정 실험을 수행하여 MGD와 Fe3+사이의 결합 화학량론적 양을 결정하였다. 폭기된 수중의 MGD 용액을 0.5 mM의 일정한 농도로 유전조켰고, 여기에 다양한 양의 황산제1철(Fe2+)을 10번째 증분으로 0.05 mM으로부터 0.5 mM까지 첨가하였다. MGD와 Fe2+의 혼합물을 22℃에서 10분 동안 인큐베이팅시켜 [MGD-Fe2+]과 [MGD-Fe3+] 착체 사이의 평형에 도달하기에 필요한 시간을 경과시켰다. 508 ㎚에서의 O.D.를 Fe/MGD 비에 대해 플로팅하였다.
본 발명에 따라, 개체의 유리 철 이온 함량의 생체내 감소 방법이 제공된다. 본 발명의 방법은
유리 철 이온을 결합할 수 있는 하나 이상의 생리적으로 허용가능한 화합물 유효량을 개체에게 투여하는 것
을 포함한다.
본 발명의 실시에 있어서, 사용하기에 심사숙고된 생리적으로 허용가능한 화합물의 예는 디티오카르바메이트이다. 이들 물질은 "생리적으로 허용가능한" 것으로 언급되는데, 이들이 어떠한 유의한 부작용도 유도하지 않기 때문이다. 즉, 이들 화합물에 의해 발휘된 주 효과는 유리 철 이온을 결합시키는 것이다.
본원에서 사용한 바와 같이, "유리 철 이온"이란 생리적 착체(예를 들면, 헤모글로빈, 페리틴 등)로 안정하게 혼입되지 않는 전이 철류를 의미한다. 본원에서 사용하기에 심사숙고된 스캐빈저는 생리적 시스템에 존재한 기타 철 형태에 비해, "유리 철 이온"에 대한 선택성이 높다.
본 발명의 실시에서 사용하기에 심사숙고된 디티오카르바메이트 화합물로는 디티오카르바메이트 잔기(즉, (R)2N-C(S)-SH)의 임의의 생리적으로 허용가능한 유도체가 포함된다. 그러한 화합물은 하기 화학식 I을 참조하여 기술할 수 있다:
[R1R2N-C(S)-S-]M+1 또는 +2
상기 식에서,
R1및 R2는 각각 독립적으로 C1-18알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아릴알케닐, 치환된 아릴알케닐, 아릴알키닐, 치환된 아릴알키닐, 아로일, 치환된 아로일, 아실 및 치환된 아실로부터 선택되거나, 또는
R1및 R2는 함께 N, R1및 R2를 포함하는 5원, 6원 또는 7원 환을 형성할 수 있거나, 또는
R1또는 R2는 알킬렌, 치환된 알킬렌, 옥시알킬렌, 치환된 옥시알킬렌, 알케닐렌, 치환된 알케닐렌, 아릴렌, 치환된 아릴렌, 알카릴렌, 치환된 알카릴렌, 아랄킬렌, 치환된 아랄킬렌, 아랄케닐렌, 치환된 아랄케닐렌, 아랄키닐렌, 치환된 아랄키닐렌, 시클로알킬렌, 치환된 시클로알킬렌, 헤테로시클로알킬렌 및 치환된 헤테로시클로알킬렌으로 이루어지는 군으로부터 선택되며, 2개의 디티오카르바메이트 구조의 경우와 동일한 치환기로서 작용함으로써 상기 구조를 함께 결합하여 비스(디티오카르바메이트)류를 형성하는 2가 잔기이고,
M은 1가 또는 2가 양이온이다.
상기에 기술한 디티오카르바메이트 화합물로 혼입하려는 것으로 심사숙고된 1가 양이온으로는 H+, Na+, NH4 +, 테트라알킬 암모늄 등이 포함된다. 상기에 기술한 디티오카르바메이트 화합물로의 혼입을 위해 심사숙고된 2가 양이온으로는 아연, 칼슘, 마그네슘, 망간 등(예를 들면, Zn+2, Ca+2, Mg+2또는 Mn+2)이 포함된다. 본 발명에 따라, 디티오카르바메이트류 때 대이온 M의 비는 광범위하게 변화될 수 있다. 따라서, 디티오카르바메이트 함유 철 스캐빈저는 어떠한 금속성 대이온의 첨가없이(즉, M = H+이거나, 또는 금속 양이온 대 디티오카르바메이트류 비가 0임) 투여할 수 있으며, 금속 양이온 대 디티오카르바메이트류의 비는 최대한 약 1:2(즉, 2:1의 디티오카르바메이트:금속 양이온 착체)가 적합하다.
상기에 기술한 화학식의 현재 바람직한 화합물은
R1및 R2가 각각 C1-12알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐이며, 여기에서 치환기는 카르복실, -C(O)H, 옥시아실, 페놀, 페녹시, 피리디닐, 피롤리디닐, 아미노, 아미도, 히드록시, 니트로 및 술푸릴로부터 선택되거나, 또는
R1또는 R2가 알킬렌, 치환된 알킬렌, 옥시알킬렌, 치환된 옥시알킬렌, 알케닐렌, 치환된 알케닐렌, 아릴렌, 치환된 아릴렌, 알카릴렌, 치환된 알카릴렌, 아랄킬렌, 치환된 아랄킬렌, 아랄케닐렌, 치환된 아랄케닐렌, 아랄키닐렌, 치환된 아랄키닐렌, 시클로알킬렌, 치환된 시클로알킬렌, 헤테로시클로알킬렌 및 치환된 헤테로시클로알킬렌으로 이루어지는 군으로부터 선택되며, 2개의 디티오카르바메이트 구조의 경우와 동일한 치환기로서 작용함으로써 상기 구조를 함께 결합하여 비스(디티오카르바메이트)류를 형성하는 2가 잔기이고,
M이 H+, Na+, Zn+2, Ca+2또는 Mg+2인
것이다.
상기에 기술한 화학식의 특히 바람직한 화합물은
R1이 C2-10알킬 또는 치환된 알킬이며, 여기에서 치환기는 카르복실, 아세틸, 피리디닐, 피롤리디닐, 아미노, 아미도, 히드록시 및 니트로로부터 선택되며,
R2가 C1-6알킬 또는 치환된 알킬로부터 선택되거나, 또는 R2가 R1과 함께 N, R2및 R1을 포함하는 5원, 6원 또는 7원 환을 형성할 수 있거나, 또는
R1또는 R2가 알킬렌, 치환된 알킬렌, 옥시알킬렌, 치환된 옥시알킬렌, 알케닐렌, 치환된 알케닐렌, 아릴렌, 치환된 아릴렌, 알카릴렌, 치환된 알카릴렌, 아랄킬렌, 치환된 아랄킬렌, 아랄케닐렌, 치환된 아랄케닐렌, 아랄키닐렌, 치환된 아랄키닐렌, 시클로알킬렌, 치환된 시클로알킬렌, 헤테로시클로알킬렌 및 치환된 헤테로시클로알킬렌으로 이루어지는 군으로부터 선택되며, 2개의 디티오카르바메이트 구조의 경우와 동일한 치환기로서 작용함으로써 상기 구조를 함께 결합하여 비스(디티오카르바메이트)류를 형성하는 2가 잔기이고,
M이 H+, Na+, Zn+2, Ca+2또는 Mg+2인
것이다.
상기에 기술한 화학식의 현재 가장 바람직한 화합물은
R1이 C2-8알킬 또는 치환된 알킬이며, 여기에서 치환기는 카르복실, 아세틸, 아미도 및 히드록시로부터 선택되며,
R2가 C1-4알킬 또는 치환된 알킬이거나, 또는
R1또는 R2가 탄소수 약 4 내지 11의, 알킬렌, 치환된 알킬렌, 옥시알킬렌, 치환된 옥시알킬렌, 시클로알킬렌, 치환된 시클로알킬렌, 헤테로시클로알킬렌 및 치환된 헤테로시클로알킬렌으로 이루어지는 군으로부터 선택되며, 2개의 디티오카르바메이트 구조의 경우와 동일한 치환기로서 작용함으로써 상기 구조를 함께 결합하여 비스(디티오카르바메이트)류를 형성하는 2가 잔기이고,
M이 H+, Na+, Zn+2, Ca+2또는 Mg+2인
것이다.
R1및 R2가 함께 5원, 6원 또는 7원 환을 형성하는 경우, R1과 R2의 혼합물은 알킬렌 잔기를 함유하는 알케닐렌 또는 -O-, -S-, -C(O)- 및(또는) -N(R)-(여기에서, R은 수소 또는 저급 알킬 잔기임)로부터 선택된 포화 또는 불포화된 다양한 4원, 5원 또는 6원 가교류일 수 있다.
본원에서 사용한 바와 같이, "치환된 알킬"은 히드록시, (저급 알킬기의) 알콕시, (저급 알킬기의) 메르캅토, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 니트론, 아미노, 아미도, 에스테르, -C(O)H, 아실, 옥시아실, 카르복시, 카르바메이트, 술포닐, 술폰아미드, 술푸릴 등으로부터 선택된 1개 이상의 치환기를 추가로 포함하는 알킬기를 포함한다.
본원에서 사용한 바와 같이, "시클로알킬"이란 탄소수가 약 3 내지 8인 시클릭 환 함유 기를 의미하며, "치환된 시클로알킬"이란 상기에 설명한 바와 같은 1개 이상의 치환기를 추가로 포함하는 시클로알킬기를 의미한다.
본원에서 사용한 바와 같이, "알케닐"이란 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 가지며 탄소수가 약 2 내지 12인 직쇄 또는 분지쇄 히드로카르빌기를 의미하며, "치환된 알케닐"이란 상기에 설명한 바와 같은 1개 이상의 치환기를 추가로 포함하는 알케닐기를 의미한다.
본원에서 사용한 바와 같이, "알키닐"이란 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 가지며 탄소수가 약 2 내지 12인 직쇄 또는 분지쇄 히드로카르빌기를 의미하며, "치환된 알키닐"이란 상기에 설명한 바와 같은 1개 이상의 치환기를 추가로 포함하는 알키닐기를 의미한다.
본원에서 사용한 바와 같이, "아릴"이란 탄소수가 6 내지 14인 방향족 기를 의미하며, "치환된 아릴"이란 상기에 기술한 바와 같은 1개 이상의 치환기를 추가로 포함하는 아릴기를 의미한다.
본원에서 사용한 바와 같이, "알킬아릴"이란 탄소수가 약 7 내지 16인 알킬 치환된 아릴기를 의미하며, "치환된 알킬아릴"이란 상기에 기술한 바와 같은 1개 이상의 치환기를 추가로 포함하는 알킬아릴기를 의미한다.
본원에서 사용한 바와 같이, "아릴알킬"이란 탄소수가 약 7 내지 16인 아릴 치환된 알킬기를 의미하며, "치환된 아릴알킬"이란 상기에 설명한 바와 같은 1개 이상의 치환기를 추가로 포함하는 아릴알킬기를 의미한다.
본원에서 사용한 바와 같이, "아릴알케닐"이란 탄소수가 약 8 내지 16인 아릴 치환된 알케닐기를 의미하며, "치환된 아릴알케닐"이란 상기에 설명한 바와 같은 1개 이상의 치환기를 추가로 포함하는 아릴알케닐기를 의미한다.
본원에서 사용한 바와 같이, "아릴알키닐"이란 탄소수가 약8 내지 16인 알킬 치환된 알키닐기를 의미하며, "치환된 아릴알키닐"이란 상기에 설명한 바와 같은 1개 이상의 치환기를 추가로 포함하는 아릴알키닐기를 의미한다.
본원에서 사용한 바와 같이, "아로일"이란 벤조일과 같은 아릴-카르보닐류를 의미하며, "치환된 아로일"이란 상기에 설명한 바와 같은 1개 이상의 치환기를 추가로 포함하는 아로일기를 의미한다.
본원에서 사용한 바와 같이, "헤테로시클릭"이란 1개 이상의 헤테로원자(예를 들면, N, O, S 등)를 환 구조의 일부로서 함유하며 탄소수가 3 내지 14인 환식(즉, 환 함유) 기를 의미하며, "치환된 헤테로시클릭"이란 상기에 설명한 바와 같은 1개 이상의 치환기를 추가로 포함하는 헤테로시클릭기를 의미한다.
본원에서 사용한 바와 같이, "아실"이란 알킬-카르보닐류를 의미한다.
본원에서 사용한 바와 같이, "할로겐"이란 불화물, 염화물, 브롬화물 또는 요오드화물 원자를 의미한다.
본원에서 사용한 바와 같이, "알킬렌"이란 탄소수가 전형적으로 약 2 내지 12인 포화, 2가 직쇄 또는 분지쇄 히드로카르빌기를 의미하며, "치환된 알킬렌"이란 상기에 설명한 바와 같은 1개 이상의 치환기를 추가로 포함하는 알킬렌기를 의미한다.
본원에서 사용한 바와 같이, "옥시알킬렌"이란 탄소수가 전형적으로 약 1 내지 12인 포화, 2가 직쇄 또는 분지쇄 히드로카르빌옥시기를 의미하며, "치환된 옥시알킬렌"이란 상기에 설명한 바와 같은 1개 이상의 치환기를 추가로 포함하는 옥시알킬렌기를 의미한다.
본원에서 사용한 바와 같이, "알케닐렌"이란 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 가지며 탄소수가 전형적으로 약 2 내지 12인 2가 직쇄 또는 분지쇄 히드로카르빌기를 의미하며, "치환된 알케닐렌"이란 상기에 설명한 바와 같은 1개 이상의 치환기를 추가로 포함하는 알케닐렌기를 의미한다.
본원에서 사용한 바와 같이, "아릴렌"이란 탄소수가 전형적으로 6 내지 14인 2가 방향족 기를 의미하며, "치환된 아릴렌"이란 상기에 설명한 바와 같은 1개 이상의 치환기를 추가로 포함하는 아릴렌기를 의미한다.
본원에서 사용한 바와 같이, "알카릴렌"이란 탄소수가 전형적으로 약 7 내지 16인 알킬 치환된 2가 아릴기를 의미하며, "치환된 알카릴렌"이란 상기에 설명한 바와 같은 1개 이상의 치환기를 추가로 포함하는 알카릴렌기를 의미한다.
본원에서 사용한 바와 같이, "아랄킬렌"이란 탄소수가 전형적으로 약 7 내지 16인 아릴 치환된 2가 알킬기를 의미하며, "치환된 아랄킬렌"이란 상기에 설명한 바와 같은 1개 이상의 치환기를 추가로 포함하는 아랄킬렌기를 의미한다.
본원에서 사용한 바와 같이, "아랄케닐렌"이란 탄소수가 전형적으로 약 8 내지 16인 아릴 치환된 2가 알케닐기를 의미하며, "치환된 아랄케닐렌"이란 상기에 설명한 바와 같은 1개 이상의 치환기를 추가로 포함하는 아랄케닐렌기를 의미한다.
본원에서 사용한 바와 같이, "아랄키닐렌"이란 탄소수가 전형적으로 약 8 내지 16인 아릴 치환된 2가 알키닐기를 의미하며, "치환된 아랄키닐렌"이란 상기에 설명한 바와 같은 1개 이상의 치환기를 추가로 포함하는 아랄키닐렌기를 의미한다.
본원에서 사용한 바와 같이, "시클로알킬렌"이란 탄소수가 약 3 내지 8인 2가 환 함유 기를 의미하며, "치환된 시클로알킬렌"이란 상기에 설명한 바와 같은 1개 이상의 치환기를 추가로 포함하는 시클로알킬렌기를 의미한다.
본원에서 사용한 바와 같이, "헤테로시클로알킬렌"이란 1개 이상의 헤테로원자(예를 들면, N, O, S 등)를 함유하며 탄소수가 3 내지 14인 2가 환식(즉, 환 함유) 기를 의미하며, "치환된 헤테로시클로알킬렌"이란 상기에 설명한 바와 같은 1개 이상의 치환기를 추가로 포함하는 헤테로시클로알킬렌기를 의미한다.
본 발명의 또다른 양태에 따라, 순환 유리 철 이온의 함량이 상승되는 개체의 치료 방법이 제공된다. 본 발명의 방법은
유리 철 이온을 결합할 수 있는 하나 이상의 생리적으로 허용가능한 화합물 유효량을 상기 개체에게 투여하는 것
을 포함한다.
본 발명의 아직도 또다른 양태에 따라, 개체의 유리 철 이온의 과다 생성을 치료하는 방법이 제공된다. 본 발명의 방법은
유리 철 이온을 결합할 수 있는 하나 이상의 생리적으로 허용가능한 화합물 유효량을 상기 개체에게 투여하는 것
을 포함한다.
개체의 철 함량의 상승은 예를 들면, 유전병(예를 들면, 지중해 빈혈, 겸상 적혈구 빈혈, 유전 혈색소증, 유전 구상 적혈구증, 신생아의 용혈현상 질병 등), 침입성 체액 교환(예를 들면, 반복된 수혈, 혈액투석, 심폐 측부로, 허혈/재관류 손상, 식이 철 흡수, 갯완두중독 철 흡수, 근육내 철 덱스트란 등)과 관련된 질병과 같은 광범위한 질병 상태 및(또는) 전조와 관련있다.
유리 철 이온 함량의 상승과 관련있는 추가의 전조로는 안트라사이클린 항암요법, 염증(예를 들면, 간염, 신장염 등), 패혈증성 쇽, 출혈성 쇽, 아나필락시성 쇽, 독성 쇽 증후군, 관절염(예를 들면, 유류머티스 관절염), 궤양, 궤양성 대장암, 염증성 장질환, 위염, 성인성 호흡 곤란 증후군, 천식, 악액질, 조직이식 거부, 심근염, 다발성 경화증, 당뇨병, 자기면역 장애, 습진, 건선, 사구체 신염, 심부전증, 심장병, 아테롬성 동맥경화증, 크론 병, 피부염, 담마진, 허혈, 대뇌 허혈, 전신성 낭창 홍반증, AIDS, AIDS 치매, 만성 신경변성병, 만성 통증, 지속발기증, 낭포 섬유증, 근위축성 측색 경화증, 정신분열병, 울병, 월경전기 증후군, 불안, 중독, 편두통, 파킨슨병, 헌팅턴병(Huntington's disease), 간질, 신경변성 장애, 위장 운동성 장애, 비만증, 언어과다증, 허혈/재관류 손상, 이인자형 이식 거부, 충실성 종양(예를 들면, 신경아세포종), 말라리아, 암(예를 들면, 유방암, 흑색종, 암종, 혈액암 등), 알츠하이머병, 감염(박테리아성, 비루스성, 진균성 및 기생충성 감염을 포함함), 골수섬유증, 폐 손상, 이식-대-숙주병, 두부 손상, CNS 외상, 경변증, 간염, 신부전증, 간 질환(예를 들면, 만성 C형 간염), 약물 유도된 폐 손상(예를 들면, 파라콰트(paraquat)), 조직이식 거부 및 보존, 화상, 시토킨(cytokine) 투여, 시토킨 과다발현, 뇌척수염, 수막염, 췌장염, 복막염, 맥관염, 임파구 맥락수막염, 포도막염, 회장염, 중증근 무력증(MG), 안 질환, 후-혈관형성술, 재발협착증, 앙기나, 관상 동맥병, 발작, 만성 피로 증후군, 광노화, 광손상 등이 포함된다.
특히 시토킨 요법을 참조하여, 본 발명의 방법은 광범위한 용도를 밝혀낼 것인데, 시토킨 요법(연속하여 유리 철 이온의 방출을 유도함)이 암 및 AIDS 환자 치료에 통상적으로 사용되기 때문이다. 유리 철 이온의 유도로 인한 부작용은 통상적으로 시토킨 요법과 관련된 문제이다(예를 들면, 문헌[참조: Lissoni 등, J. Biol. Regulators Hemeostatic Agents 7:31-33 (1993)]을 참조함). 따라서, 본 발명의 방법으로부터 유리할 대다수의 환자 모집단이 존재한다.
본 발명에 따른 치료에 현재 바람직한 전조로는 인터로이킨-1(IL-1)의 투여, 인터로이킨-2(IL-2)의 투여, 인터로이킨-6(IL-6)의 투여, 인터로이킨-11(IL-11)의 투여, 인터로이킨-12(IL-12)의 투여, 종양 괴사 인자(TNF)의 투여, 인터페론-α(IF-α) 또는 인터페론-γ(IF-γ)의 투여, 관절염, 천식, 알츠하이머병, 파킨슨병, 다발성 경화증, 경변증 또는 이인자형 이식 거부가 포함된다. 본 발명에 따른 치료를 위해 특히 바람직한 전조로는 시토킨 요법과 관련된 유리 철 이온의 방출이 포함된다.
당업계의 기술자들이 용이하게 이해하는 바와 같이, 광범위한 성분 및(또는) 상태는 유리 철 이온의 방출을 유도한다. 따라서, 본 발명의 조성물은 유리하게는, 그러한 전조를 위한 성분을 치료하는 혼합물로 포함될 수 있다. 따라서, 예를 들면, 본 발명의 조성물은 소염제, 면역 억제제, 항발작제, 항암제, 혈전붕괴제, 신경보호제, 산화질소 신타제 억제제, 항편두통제 등과 혼합할 수 있다.
본 발명의 조성물을 사용하는 상기에 기술한 혼합 요법이 심사숙고되는 예시적 치료로는
감염 질병 치료(예를 들면, (항말라리아제, 메토트렉세이트(methotrexate), 술파살라진(sulfasalazine), 메살라민(mesalamine), 아자티오프린(azathioprine), 6-메르캅토푸린, 메트로니다졸, 주사가능한 경구용 금, D-페니실라민 등과 같은) 질병 개선제, 코르티코스테로이드, 비 스테로이드성 소염제(아세토미노펜, 아스피린, 나트륨 살리실레이트, 마그네슘 살리실레이트, 콜린 마그네슘 살리실레이트, 살리실살리실산, 이부프로펜, 나프록센, 디클로페낙, 디플루니살, 에톡돌락, 페노프로펜 칼슘, 플루리프로펜, 피록시캄, 인도메타신, 케토프로펜, 케톨락 트로메타민, 메클로페나메이트, 메클로페나메이트 나트륨, 메페남산, 나부메톤, 옥사프록진, 페닐 부틸 니트론(PBN), 술린닥, 톨메틴 등과 같음) 등을 사용함),
면역 억제(예를 들면, 시클로스포린 A, OKT3, FK506, 미코페놀레이트 모페틸(MMF), 아자티오프린, (프레드니손과 같은) 코르티코스테로이드, 항임파구 글로불린, 항 흉선세포(antithymocyte) 글로불린 등과 같은 하나 이상의 성분을 사용함),
발작 요법(예를 들면, (스트렙토키나제, 아실화 플라스미노겐-스트렙토키나제 착체, 유로키나제, 조직 플라스미노겐 활성화제 등과 같은) 섬유소 용해 성분, (세포내 접착 분자-1(ICAM-1), DC18 등과 같은) 백혈구 접착 분자에 대해 관련된 단일 클론성 항체, 혈액희석 요법(디아스피린 가교결합된 헤모글로빈과 같은 개질된 헤모글로빈 용액을 사용함), (염기성 섬유아세포 성장 인자(bFGF), 수송 성장 인자-β1(TGF-β1) 등과 같은) 성장 인자, (라모트리긴, 디졸실핀 말레에이트(MK 801), BW619C89, BW1003C87 등과 같은) 글루타메이트 길항제, (CGS 19755(셀포텔), 압티가넬(aptiganel) 염산염, 덱스트로르파르, d-CP핀 등과 같은) NMDA 길항제, (무스시몰(muscimol)과 같은) GABA 길항제, (알로푸린올, S-PBN, 21-아미노스테로이드, 토코페롤, 과산화물 디스무타제, 덱사나빈올(HU-211), 셀레늄, 카로테노이드 등과 같은) 유리 라디칼 스캐빈저, 이데베논, 티클로피딘, 로바스타틴, 시티콜린 등과 같은 하나 이상의 성분을 사용함),
항암 요법(예를 들면, (메클로에타민, 클로람북실, 이포스파미드, 멜팔란, 부술판, 카르무스틴, 로무스틴, 프로카르바진, 다카르바진, 시스플라틴, 카르보플라틴 등과 같은) 알킬화제, (메토트렉세이트, 메르캅토푸린, 티오구아닌 플루오로우라실, 시타라빈 등과 같은) 항대사물질, (테스토스테론 프로피오네이트, 플루옥시메스테론, 플루타미드, 디에틸스틸베스트롤, 에티닐 에스트라디올, 타목시펜, 히드록시프로게스테론 카프로에이트, 메드록시프로게스테론, 메게스트롤 아세테이트 등과 같은) 호르몬제, (프레드니손과 같은) 아드레노코르티코스테로이드, (아미노 글루테티미드와 같은) 아로마타제 억제제, 로이프롤리드, 고세렐린 아세테이트, (인터페론-α2a, 인터페론-α2b, 인터로이킨-2 등과 같은) 생물학적 반응 개질제, (옥트레오티드 아세테이트와 같은) 펩티드 호르몬 억제제, (빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈, 팍클리탁셀, 닥티모마이신, 다우노루비신, 이다루비신, 독소루비신, 에토포시드, 플리카마이신, 미토마이신, 미톡산트론, 블레오마이신, 히드록시우레아, 미토탄, 플루다라빈, 클라드리빈 등과 같은) 천연 생성물, (알로푸린올, 메스나, 로이코보린, 에리트로포이에틴, 필그라스팀, 사르그라모스팀 등과 같은) 지지제 등과 같은 하나 이상의 성분을 사용함),
급성 심근경색을 위한 혈전붕괴 요법(예를 들면, 스트렙토키나제, 조직 플라스미노겐 활성화제(t-PA), 아니스트레플라스 등과 같은 성분을 사용함),
α-아드레노수용체 길항제(예를 들면, α-디히드로에르고크립틴), NMPA 길항제(예를 들면, 레마세미드, 2-피페라진카르복실산, N-인돌로글리시나미드 유도체, 스피로[벤조(b)티오펜-4(5H)] 유도체, 엘리프로딜, 덱사나빈올, 아민타딘 유도체, 디조실핀, 벤조포르판 유도체, 앞티가넬, (S)-α-페닐-2-피리딘 에타나미드 디히드로클로라이드, 1-아미노-시클로펜탄카르복실산 등), 나트륨 채널 길항제, 글리신 길항제(예를 들면, 글리스타신), 칼슘 채널 길항제(예를 들면, 3,5-피리딘디카르복실산 유도체, 코노펩티드, 1-피페라진에탄올, 티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복실산 유도체, 닐바디핀, 니솔디핀, 티릴라자드 메실레이트, 2H-1-엔조피란-6-올, 니트론 스핀 트랩, 이아시디핀, 요오메에르진 염산염, 레밀디핀, 리파리진, 에포니디핀, 피페라진 유도체 등), 칼파인 억제제, 피브리노겐 길항제(예를 들면, 안크로드), 인테그린 길항제(예를 들면, 안테그렌), 트롬복산 A2길항제(예를 들면, 9H-카르바졸-9-프로파노산 유도체, 5-헵테노산 유도체, 1-아줄렌-술폰산 유도체 등), 뇌 유도된 신경영양 인자, 아드레날린성 전달물질 흡수 억제제(예를 들면, 1-부타나민), 엔도텔린 A 수용체 길항제(예를 들면, 벤젠술포나미드 유도체), GABA A 수용체 길항제(예를 들면, 트리아졸로피리미딘 유도체, 시클로헥산아세트산 유도체 등), GPIIb IIIa 수용체 길항제, 혈소판 응혈 길항제(예를 들면, 2(1H)-퀴놀리논 유도체, 1H-피롤-1-아세트산 유도체, 쿠마딘 등), 인자 Xa 억제제, 코르티코트로핀 방출 인자 아고니스트, 트롬빈 억제제(예를 들면, 프락시파린, 데르마탄 황산염, 헤파리노이드 등), 도타리진, 세포내 칼슘 킬레이트화제(예를 들면, BAPTA 유도체), 라디칼 형성 길항제(예를 들면, EPC-K1, 3-피리딘카르복사미드 유도체, 과산화물 디스무타제, 락소펠라스트, 루벨루졸, 3H-피라졸-3-온 유도체, 카이누렌산 유도체, 호모피페라진 유도체, 폴리니트록실 알부민 등), 단백질 키나제 억제제(예를 들면, 1H-1,4-디아제핀), 신경 성장 아고니스트, 글루타메이트 길항제(예를 들면, 시클로헥산프로파노산, 릴루졸, 아세트아미드 유도체 등), 지질 퍼옥시다제 억제제(예를 들면, 2,5-시클로헥사디엔-1,4-디온 유도체), σ 수용체 아고니스트(예를 들면, 시클로프로판메타나민 유도체), 티로트로핀 방출 호르몬 아고니스트(예를 들면, L-프롤리나미드, 포사티렐린 등), 프롤릴 엔도펩티다제 억제제, 모노시알로간글리와이드 GM1, 단백질 분해 효소 억제제(예를 들면, 나파모스타트), 호중구 억제 인자, 혈소판 활성화 인자 길항제(예를 들면, 누파판트), 모노아민 옥시다제 B 억제제(예를 들면, 파라플루오로셀레길린, 벤조니트릴 유도체 등), PARS 억제제, 안지오텐신 I 전환 효소 억제제(예를 들면, 페린도프릴, 라미프릴 등), 아세틸콜린 아고니스트(예를 들면, 프라미라세탐), 단백질 합성 길항제(예를 들면, 프로시스테인), 포스포디에스테라제 억제제(예를 들면, 프로펜토필린), 아편양제제 κ 수용체 아고니스트(예를 들면, 10H-페노티아진-2-카르복사민 유도체), 소마토메딘-1, 카르니틴 아세틸트란스페라제 자극제(예를 들면, 아세틸카르니틴) 등과 같은 신경보호제의 투여,
산화질소 신타제 효소의 억제(예를 들면, (L-NG-메틸아르기닌, L-NG-니트로아르기닌, L-NG-아미노아르기닌, L-이미노에틸로르니틴, ε-N-이미노에틸-L-리신, L-NG-니트로아르기닌 메틸 에스테르, L-NG-히드록실-NG-메틸아르기닌, L-NG-메틸-NG-메틸아르기닌, L-티오시트룰린, L-S-메틸티오시트룰린, L-S-에틸이소티오시트루릴린, S-에틸이소티오시트룰린, 아미노구아니딘, S-메틸 이소티오우레아 황산염 등과 같은) 아르기닌 동족체, (7-니트로인다졸, 7,7,8,8-테트라메틸-o-퀴노디메탄, 이미다졸, 1-페닐이미다졸, 2-페닐이미다졸 등과 같은) 헴 리간드, (클로르프로마진, W-7 등과 같은) 칼모둘린 길항제를 사용함);
나라트립탄, 졸미트립탄, 리자트립탄, 퀘티아핀, 파이토메디신, (S)-플루옥세틴, 칼슘 채널 길항제(예를 들면, 니모디핀/니모톱, 플루나리진, 도타리진, 요오메리진 HCl 등), α-디히드로에르고크립틴, 5-HT1 아고니스트(예를 들면, 수마트립탄/이미트렉스, 이미그란 등), 5-HT1D 아고니스트, 5-HT1A 길항제, 5-HT1B 길항제, 5-HT1D 길항제(예를 들면, 1H-인돌-5-에탄술포나미드 유도체, 1H-인돌-5-메탄술포나미드 등), 2-티오펜카르복사미드, 3-피페리디나미드, 디클로페낙 칼륨, 디히드로에르고타민, 돌라세트론 메실레이트, 도타리진, 플루피르틴, 히스타민-H3 수용체 아고니스트, 인도부펜, 1-아줄렌술폰산 유도체, 콜린스테라제 억제제, 브라디키닌 길항제, 물질 P 길항제(예를 들면, 캅사이신/나소캅), 피페라진 유도체, 뉴로키닌 1 길항제, 메테르골린, 도파민 D2 길항제(예를 들면, 메토클로프라미드 + 리신 아세틸), 엔켑할리나제 억제제(예를 들면, 중성 엔도펩티다제), 5-HT2 길항제, 5-HT3 길항제(예를 들면, 돌라세트론 메실레이트, 4H-카르바졸-4-온 유도체 등), 테노살, 톨페남산, 시클로옥시게나제 억제제(예를 들면, 카르바살레이트/카르바스피린 칼슘, 테노살 등), α 아드레노수용체 길항제(예를 들면, 아로티놀롤, 디히드로에르고크립틴 등), 아편양제제 아고니스트(예를 들면, 플루피르틴), β 아드레날린성 길항제(예를 들면, 프로프라놀롤), 발프로에이트 세미나트륨 등과 같은 항편두통제의 투여
가 포함된다.
본 발명의 특별한 국면에 따라, 디티오카르바메이트 함유 철 스캐빈저를 시토킨(예를 들면, IL-1, IL-2, IL-6, IL-11, IL-12, TNF 또는 인터페론-γ), 항생제(예를 들면, 겐타마이신, 토브라마이신, 아미카신, 피페라실린, 클린다마이신, 세폭시틴 또는 반코마이신 또는 이들의 혼합물), 혈관작용제(예를 들면, 카테콜라민, 노르아드레날린, 도파민 또는 도부타민) 또는 이들의 혼합물과 함께 투여한다. 이 방식에서, 상기에 주지한 다수의 제약 성분의 유해한 부작용(예를 들면, 유리 철 이온의 방출)은 디티오카르바메이트 함유 스캐빈저에 의해 예방 또는 감소될 수 있다. 따라서, 상기에 기술한 임의의 성분으로 치료하는 환자는 유리 철 이온 함량이 상승하는 증거를 모니터링될 수 있었다. 그러한 유리 철 이온 함량이 상승하는 제1증거에서, 상기 기술한 디티오카르바메이트 함유 스캐빈저를 적합한 투여량으로 동시 투여하는 것이 개시됨으로써 주요 요법의 부작용을 경감(또는 극적으로 감소)시킬 수 있었다.
당업계의 기술자들에게는 본원에서 기술한 디티오카르바메이트 함유 스캐빈저가 예를 들면, 경구, 국소(즉, 화장품 뿐만 아니라 치료의 목적을 위해), 정맥내, 피하, 비경구, 직장, 비내(즉, 흡입에 의함) 등과 같은 다양한 방식으로 방출될 수 있다는 것이 인지된다.
개체 각각의 증상 심각도가 광범위하게 다양할 수 있고 약물의 치료 특징이 각각 독특하기 때문에, 각 개체에 이용한 정확한 투여 양태 및 투여량은 개업의의 지시에 맡겨둔다. 통상, 본 발명의 실시에서 사용한 디티오카르바메이트 함유 스캐빈저 투여량은 약 5 ㎎ 내지 18.5 g/일을 만족한다. 현재 바람직한 투여 양태는 경구, 국소, 흡입 또는 주사이다.
본 발명의 여전히 또다른 양태에 따라서는, 상기에 기술한 바와 같은 화학식 I의 화합물을 적합한 비히클 중에 포함하여, 상기 화합물이 경구 방출, 경피 방출, 정맥내 방출, 근육내 방출, 국소 방출, 비 방출 등에 순응할 수 있는 생리적으로 활성인 조성물(들)이 제공된다. 이용한 방출 양태에 따라, 디티오카르바메이트 함유 스캐빈저를 제약적으로 (및(또는) 화장품적으로) 허용가능한 제형으로 다양하게 방출할 수 있다. 예를 들면, 스캐빈저를 고형제, 액제, 에멀젼제, 분산액제, 미셀, 리포솜 등의 제형으로 방출시킬 수 있다.
본 발명의 제약적으로 (및(또는) 화장품적으로) 허용가능한 조성물은 고형제, 액제, 에멀젼제, 분산액제, 미셀, 리포솜 등의 제형으로 사용할 수 있으며, 생성된 조성물은 활성 성분으로서의 하나 이상의 본 발명의 화합물을 국소, 장 또는 비경구 적용에 적합한 유기 또는 무기 담체 또는 부형제와 혼합하여 함유한다. 활성 성분은 예를 들면, 정제, 펠릿제, 캡슐제, 좌약제, 액제, 에멀젼제, 현탁액제 및 사용하기에 적합한 기타 임의의 제형을 위한 통상의 제약적으로 (및(또는) 화장품적으로) 허용가능한 무독성 담체와 배합할 수 있다. 사용할 수 있는 담체로는 포도당, 유당, 아라비아 고무, 젤라틴, 만니톨, 전분 페이스트, 삼규산마그네슘, 활석, 옥수수 전분, 케라틴, 콜로이드성 실리카, 감자 전분, 우레아, 중등 쇄길이의 트리글리세라이드, 덱스트란 및 제제 제조에 사용하기에 적합한 기타 담체가 고체, 반고체 또는 액체 형태로 포함된다. 또한, 보조제, 안정제, 증점제 및 착색제 및 향료를 사용할 수 있다. 활성 화합물(즉, 본원에 기술한 바와 같은 화학식 I의 화합물)은 제약적으로 (및(또는) 화장품적으로) 허용가능한 조성물에 질병의 과정 또는 상태에 대해 목적하는 효과를 발휘하기에 충분한 양으로 포함된다.
활성 성분을 함유하는 제약 조성물은 경구 용도에 적합한 제형, 예를 들면 정제, 트로키제, 로진제, 수성 또는 유성 현탁액제, 분산성 산제 또는 입제, 에멀젼제, 경질 또는 연질 캡슐제, 또는 시럽제 또는 엘릭시르제로 존재할 수 있다. 경구 용도 용으로 의도된 조성물은 제약 조성물의 제조를 위해 당업계의 공지된 임의의 방법에 따라 제조할 수 있으며, 그러한 조성물은 제약적으로 세련되고 풍미가 좋은 제제를 제조하기 위해, 자당, 유당 또는 사카린과 같은 감미제, 페퍼민트, 윈터그린(wintergreen) 유 또는 체리와 같은 향료, 착색제 및 보존제로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 성분을 함유할 수 있다. 활성 성분을 제약적으로 허용가능한 무독성 부형제와 혼합하여 함유하는 정제는 또한, 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 사용한 부형제는 예를 들면, (1) 탄산칼슘, 유당, 인산칼슘 또는 인산나트륨과 같은 불활성 희석제; (2) 옥수수 전분, 감자 전분 또는 알긴산과 같은 입화제 및 붕해제; (3) 트라가칸트 고무, 옥수수 전분, 젤라틴 또는 아라비아 고무와 같은 접합제; 및 (4) 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 활석과 같은 윤활제일 수 있다. 정제를 코팅하지 않을 수 있거나, 또는 이들 정제를 공지된 기술로 코팅하여 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시킴으로써 보다 연장된 시간에 걸쳐 작용을 지연시킬 수 있다. 예를 들면, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 시간 지연 물질 또는 생체 접착성 중합체(또는 점액 접착성 중합체)를 사용할 수 있다. 이들은 또한, 미국 특허 제4,256,108호, 제4,160,452호 및 제4,265,874호에 기술된 기술로 코팅하여 방출을 조절하기 위한 삼투압 치료적 정제를 제형할 수 있다.
일부의 경우에서 경구 용도를 위한 제형은 경질 젤라틴 캡슐제 형태일 수 있으며, 여기에서 활성 성분은 불활성 고체 희석제, 예를 들면 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합한다. 이들 제형은 또한, 연질 젤라틴 캡슐제 형태일 수 있으며, 여기에서 활성 성분은 수성 또는 유성 매질, 예를 들면 땅콩유, 액체 파라핀 또는 올리브유와 혼합한다.
제약 조성물은 주사용 무균 현탁액제 형태일 수 있다. 이 현탁액제는 공지된 방법에 따라 적합한 분산화제 또는 가습제 및 현탁화제를 사용하여 제형할 수 있다. 주사용 무균 제제는 또한, 비경구적으로 허용가능한 무독성 희석제 또는 용매 중의 주사용 무균 액제 또는 현탁액제, 예를 들면 1,3-부탄디올 중의 용액으로서 존재할 수 있다. 무균 고정유는 종래부터 용매 또는 현탁화 매질로서 사용된다. 이 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디글리세라이드, 지방산(올레산을 포함함), 참기름, 코코넛유, 땅콩유, 면실유 등과 같은 천연 식물성유, 또는 에틸 올레에이트 등과 같은 합성 지방 비히클을 포함하는 임의 상표의 고정유를 사용할 수 있다. 완충제, 보존제, 산화방지제 등을 필요에 따라 혼입할 수 있다.
본 발명의 실시에서 사용하기 위해 심사숙고된 화합물은 또한, 약물의 직장 투여를 위한 좌약 제형으로 투여할 수 있다. 이들 조성물은 약물을 코코아 버터, 통상의 온도에서 고체이지만 약물을 방출하기 위해 직장와에서 액화 및(또는) 용해되는 폴리에틸렌 글리콜의 합성 글리세라이드 에스테르와 같은 적합한 무자극성 부형제와 혼합하여 제조할 수 있다.
본 발명의 실시에서 사용하기 위해 심사숙고된 화합물은 또한, 국소 투여를 위해, 예를 들면 피부 로션제, 선탠 로션제, 화장 로션제, 가습제, 입술 진정제, 눈 화장품, 안면 크림제 등으로서 제형할 수 있다. 전형적 제형은 상기에 기술한 바와 같은 하나 이상의 화합물을 가습제, 산화방지제 등과 혼합하여 포함한다.
상기에 기술한 국소 제형에서 사용하기 위해 심사숙고된 가습제로는 예를 들면, 탄화수소 유 및 왁스, 바셀린, 실리콘유, 실리콘 유도체, 식물성 및 동물성 지방, 코코아 버터, 광유, 지방산, 지방 알콜, 라놀린, 인지질 등과 같은 폐쇄성 가습제; 예를 들면, 글리세린, 꿀, 락트산, 나트륨 락테이트, 세라미드, 우레아, 프로필렌 글리콜, 소르비톨, 피롤리돈 카르복실산, 글리콜산, 젤라틴, 비타민, 단백질 등과 같은 습윤화제; 예를 들면, 히알루론산, 콜로이드성 오트밀 등과 같은 친수성 매트릭스; 필수 지방산(예를 들면, 데르마실), 엘라스틴, 니오솜 등이 포함된다.
상기에 기술한 국소 제형에서 사용하기 위해 심사숙고된 산화방지제로는 과산화물 디스무타제, 카탈라제, 글루타티온 퍼옥시다제, 글루타티온 리덕타제, γ-토코페롤, α-토코페롤, 우비퀸올 10, 우비퀴논 10, 아스코르브산, 우르산, 글루타티온 등이 포함된다.
햇볕타기 방지제 제품에서 통상적으로 사용된 활성 성분으로는 파라-아미노벤조산(PABA), 벤조페논, 파디메이트 O, 신나메이트, 호모살레이트, 옥시벤존, 옥틸살리실레이트 등이 포함된다. 예시적 햇볕타기 방지제 제품으로는 셰이드(Shade) SPF15(미국 테네시주 멤피스 소재의 Schering-Plough Corp.으로부터 구입가능함), 프리-선(Pre-Sun) SPF15 크림(미국 뉴욕주 버팔로 소재의 Westwood-Bristol Myers로부터 구입가능함), 선다운(Sundown) SPF15(미국 오하이오주 신시네티 소재의 Proctor and Gamble로부터 구입가능함), 벌프록(Bullfrog) SPF36(미국 테네시주 채터누가 소재의 Chattem, Inc.으로부터 구입가능함), 데이롱(Daylong) 16(스위스 에게르킹엔 소재의 Spirig AG로부터 구입가능함), 70%의 물을 함유하는 에멀젼 겔, 에탄올, 인지질, 카르보폴, 소르비톨, 실리콘, 암피솔, 세틸 알콜, 토코페롤, 트리에탄올아민, 보존제, 및 백색 바셀린을 비히클로서 갖는 보존제 등이 포함된다.
피부 위생품에서 통상적으로 사용된 활성 성분으로는 α-히드록시 산, 토코페롤 소르베이트, 아스코르베이트 글리콜산 등이 포함된다.
개체 각각의 증상의 심각도가 광범위하게 다양할 수 있으며, 각 약물의 치료적 특징이 각각 독특하기 때문에, 치료에 대한 개체의 반응의 결정은 개업의에 따르며, 따라서 투여량도 변화한다.
전형적인 1일 투약량은 통상, 약 80 ㎍ 내지 약 300 ㎎/체중 ㎏, 바람직하게는 100 ㎍ 내지 10 ㎎/체중 ㎏이며, 1일 4회 이하 투여할 수 있다. 전형적인 1일 정맥내 투약량은 약 10 ㎍ 내지 약 100 ㎎/체중 ㎏, 바람직하게는 50 ㎍ 내지 10 ㎎/체중 ㎏이다.
그러나, 본 발명의 또다른 양태에 따라, 안트라사이클린 항암제 및 상기에 기술한 바와 같은 화학식 I의 디티오카르바메이트를 함유하는 조성물이 제공된다.
본 발명은 이제, 하기 비제한적 실시예를 참조하여 보다 상세히 기술할 것이다.
＜실시예 1＞
＜N-메틸-D-글루카민 디티오카르바메이트 및 MGD-Fe 착체의 자외선 가시성 스펙트럼＞
시노부의 방법(참조: Shinobu 등, 상기 문헌)에 의해 합성된 N-메틸-D-글루카민 디티오카르바메이트는 원소 분석 및 NMR로 측정할 때 고도로 순수하였다. 도 1a는 수중 MGD의 자외선 가시성 스펙트럼을 도시하며, 이는 자외선 영역에서의 강력한 흡수를 나타내며, 가시성 파장 영역에서의 비흡수를 나타내었다. 공기 포화된 조건하의 MGD 용액에의 황산제1철 첨가는 적색 이동을 나타내며, 현저한 흡수 피크는 300 내지 400 ㎚에서 나타나며, 전하 이동 밴드는 508 ㎚에서 나타나며, 이는 철-킬레이트화제 착체의 존재를 특징으로 한다(도 1b).
＜실시예 2＞
＜수용액 중의 [MGD-Fe2+] 착체의 [MGD-Fe3+] 착체로의 자동산화＞
폭기된 수중의 MGD(25 mM)와 Fe(5 mM)의 혼합물은 [MGD-Fe3+] 착체의 존재를 나타내는 508 ㎚에서 현저한 전하 이동 밴드를 나타내었다. 폭기된 조건 하에서 제조된 수중 [MGD-Fe2+] 착체(25 mM/5 mM)는 508 ㎚에서 흡수 피크를 나타내지 않았다. 그러나, 상기 용액이 대기 산소에 노출되었을 때, 흡수 스펙트럼의 가시 영역은 도 2에 도시한 바와 같이 시간이 지남에 따라 변화하였으며, 여기에서 508 ㎚에서의 전하 이동 피크는 시간이 지남에 따라 증대하였다. 508 ㎚에서의 이러한 흡수 피크 모양은 산소 존재하의 제1철의 제2철로의 자동산화의 출현을 제안한다. 30분 인큐베이션 후에, 508 ㎚에서 [MGD-Fe3+] 착체의 공지된 농도로부터 수득한 흡수 강도와 비교한 흡수 강도의 계산을 근거로 하여, 약 25%의 [MGD-Fe2+] 착체는 [MGD-Fe3+] 착체로 전환되었다. 이 결과는 [MGD-Fe2+]가 [MGD-Fe3+]로 자동산화될 수 있으며, MGD가 안정한 착체를 형성하는 Fe2+또는 Fe3+이온 중 하나를 킬레이트화시킬 수 있다는 것을 제안한다.
＜실시예 3＞
＜MGD-Fe 착체의 결합 화학량론＞
MGD와 Fe 사이의 결합 화학량론은 황산제1철 농도를 0.05 mM로부터 0.5 mM로 변화시키고 MGD(0.5 mM)의 일정한 농도를 수중에서 유지시켜 측정하였다. 10분 인큐베이션 시간 후, 시료의 508 ㎚에서의 O.D.를 도 3에 도시한 바와 같은 Fe/MGD의 비의 함수로서 기록 및 플로팅하였다. MGD에 결합한 Fe의 화학량론을 도시한 초기 선형 영역의 외삽법은 0.5 내지 1이었다. 2개의 MGD 분자가 1개의 Fe를 결합하여 2-대-1[(MGD)2-Fe] 착체를 형성하는 것으로 결론짓는다.
＜실시예 4＞
＜LPS로 유도되어 쇽된 래트에서 MGD에 의한 내재성 철의 생체내 킬레이트화＞
이미 기술한 바와 같이(문헌[참조: Komarov 및 Lai, Biochim. Biophys Acta 1272:29-36 (1995)]을 참조함), [(MGD)2/Fe] 착체의 피하 투여는 LPS 처리된 마우스의 생체내 ·NO 함량을 감소시켰다. 과도한 ·NO 생성이 전신성 저혈압을 유도하는 것으로 공지되어 있기 때문에, 생체내 ·NO 함량을 감소시키는 [(MGD)2/Fe] 착체 주입은 또한, LPS 처리에 의해 유도된 저혈압성 동물의 혈압을 회복해야 한다. 이 이론을 시험하기 위해, 실험을 수행하여 LPS 투여에 의해 유도된 저혈압성 래트의 혈압에 대한 [(MGD)2/Fe] 착체의 투여 효과를 측정하였다.
따라서, 밤새 금식시킨 위스타(Wistar) 래트 수컷(230 내지 300 g)을 티오부타바르비탈(Inactin, 100 ㎎/㎏, 복강내)로 마취시켰다. 카테터를 약물 주입을 위해 대퇴골 정맥에 이식시켰다. 대퇴골 동맥은 연속적 혈압 측정을 위해 삽관시켰다. 래트에 LPS 환괴 투약량(S. Typhosa 내독소, 4 ㎎/㎏)을 정맥내 주사하였다. LPS 투여 후 2시간에, 래트에 하기 처리 중 하나를 수행하였다:
(a) 대조군, 염수 주사- 1.0 ㎖ 염수 정맥내 주사후 1.0 ㎖/시의 염수 주사를 1.5시간 동안 하기,
(b) [(MGD)2/Fe](2-대-0.4의 비임)- 0.1 밀리몰/㎏의 정맥내 환괴 주사후 0.1 밀리몰/㎏의 주사를 1.5시간 동안 하기,
(c) [(MGD)2/Fe](2-대-0.2의 비임)- 0.1 밀리몰/㎏의 정맥내 환괴 주사후 0.1 밀리몰/㎏의 주사를 1.5시간 동안 하기, 및
(d) [(MGD)2/Fe](2-대-0의 비임)- 0.1 밀리몰/㎏의 정맥내 환괴 주사후 0.1 밀리몰/㎏의 주사를 1.5시간 동안 하기.
이들 처리 각각의 결과로서 평균 동맥압(MAP)을 표 1에 요약한다.
지다당류(LPS)로 유도되어 쇽된 래트의 평균 동맥압(MAP(㎜Hg))에 대한다양한 비의 [(MGD)2/Fe] 처리 효과
상태1 기준선2(평균±SEM) LPS 처리후 2시간 처리후 1.5시간
a) 대조군염수(n=16)3 96 ± 2 77 ± 2 78 ± 4
b) [(MGD)2/Fe](2/0.4)4(n=16) 95 ± 3 75 ± 2 96 ± 3
c) [(MGD)2/Fe](2/0.2)(n=6) 98 ± 3 73 ± 4 87 ± 4
d) MGD(2/0)(n=6) 102 ± 5 73 ± 2 94 ± 6
1실험 조건은 문헌에 기술한 바와 같았음.
2LPS 처리 이전의 MAP 값.
3n, 각 군의 동물수.
4[(MGD)2/Fe](2/0.4)란 [(MGD)2/Fe]의 비가 2-대-0.4임을 정의함.
폭기된 래트의 MAP는 96 내지 102 ㎜Hg이었다. LPS 처리후 2시간에, MAP는 73 내지 77 ㎜Hg까지 감소되었으며, 이는 이상하게 상승된 산화질소 함량에 의해 초래된 전신성 저혈압의 개시를 나타낸다. 1.5시간의 염수 주사가 MAP를 변화시키지 않았지만, 2-대-0.4(MGD 대 Fe) 내지 2-대-0(MGD 대 Fe)의 다양한 비의 [(MGD)2/Fe] 착체의 주사는 혈압을 87 내지 96 ㎜Hg까지 회복하였다(표 1). 이들 결과는 철(Fe)이 첨가되거나 첨가되지 않은 정맥내 MGD 주사가 LPS 투여에 의해 유도된 저혈압성 래트의 혈압을 회복할 수 있다는 것을 제안한다(표 1).
따라서, MGD가 감소된 철을 함유하지 않기 때문에, 산화질소를 결합할 수 없다. MGD 주사에 의한 MAP 회복은 과도한 NO 생성에 의해 방출된 세포 철의 MGD에 의한 킬레이트화 때문일 수 있으며, 이는 세포 철 함유 단백질을 공격하여 패혈증 또는 패혈증성 쇽 동안의 세포 철 손실을 초래하는 것으로 공지되어 있다(예를 들면, 문헌[참조: Kim 등, J. Biol. Chem. 270:5710-5713 (1995)]을 참조함). 즉, 정맥내 주사시, MGD 분자는 페리틴, 트랜스페린 또는 기타 철 함유 단백질로부터 방출된 내재성 외래 철을 결합하여 [(MGD)2/Fe] 착체를 형성하며, 이것은 생체내에서 NO를 포획하여 [(MGD)2/Fe-NO] 착체를 형성한다. 적혈구 중의 헤모글로빈의 헴기는 MGD에 접근하기 쉽지 않은데, 그 이유는 헤모글로빈 용액에 의한 MGD의 인큐베이션이 아마도, 헤모글로빈 분자에 결합된 철의 높은 친화성 때문에, [(MGD)2/Fe] 착체의 어떠한 측정가능한 형성도 생성시키지 않았기 때문이다. 따라서, 조직에 대한 산화성 손상을 초래하는 것으로 공지되어 있는 생체내 유리 철의 제거는 패혈증성 쇽, 혈액투석, 발작 및 지중해 빈혈과 같은 철 과부하 또는 비 철 과부하 질병 및 상태의 치료용 치료제로서의 MGD 용도의 추가 잇점일 수 있다.
＜실시예 5＞
＜펜톤 반응을 통한 히드록시 라디칼 형성의 촉진을 위한 MGD 및 ICRF-187의 비교＞
ICRF-187의 처리는 안트라사이클린-철 착체로부터 철을 제거하여, 5-플루오로우라실, 옥소루비신 및 시클로포사미드를 수용하는 진행된 유방암 환자의 심장 독성을 예방함에 있어서 효과적이었다(예를 들면, 문헌[참조: Kolaric 등, 상기 문헌]을 참조함). 일단, 세포에 도입되면, ICRF-187은 ICRF-198로 전화되어, 철을 세포내에서 킬레이트화시켜 Fe(ICRF-198) 착체를 형성한다. Fe(ICRF-198) 착체는 펜톤 반응에서의 ·OH 라디칼 생성의 촉진에 있어서 비환식 철로서 150%만큼 효과적이었다(예를 들면, 문헌[참조: Thomas 등, 상기 문헌]을 참조함). 히드록실 라디칼 생성 및 스핀 트랩 시약으로서의 DMPO(즉, 5,5-디메틸-1-피롤린 N-산화물)를 위한 화학적 모델 시스템과 동일한 펜톤 반응을 이용하여, [(MGD)2/Fe] 착체로서의 MGD에 의해 킬레이트화된 제1철이 과산화수소에 대한 철류의 반응성을 유리 제1철에 비해 실질적으로 감소시켜 ·OH 라디칼을 발생시키는 것을 밝혀내었다. 이들 결과는 [(MGD)2/Fe] 착체가 Fe(ICRF-198) 착체에 비해, 조직에서의 산화성 손상을 덜 초래한다는 것을 제안한다.
본 발명을 그의 바람직한 특정 양태를 참조하여 상세히 기술하였지만, 본 발명이 기술하여 청구한 그의 정신 및 범위 내에서 개질 및 변화되는 것이 이해될 것이다.

Claims (23)

  1. 유리 철 이온을 결합할 수 있는 하나 이상의 생리적으로 허용가능한 화합물 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체의 생체내 유리 철 이온 함량의 감소 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 생리적으로 허용가능한 화합물이 디티오카르바메이트인 방법.
  3. 제2항에 있어서, 상기 디티오카르바메이트가 하기 화학식 I의 것인 방법.
    ＜화학식 I＞
    [R1R2N-C(S)-S-]M+1 또는 +2
    상기 식에서,
    R1및 R2는 각각 독립적으로 C1-18알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아릴알케닐, 치환된 아릴알케닐, 아릴알키닐, 치환된 아릴알키닐, 아로일, 치환된 아로일, 아실 및 치환된 아실로부터 선택되거나, 또는
    R1및 R2는 함께 N, R1및 R2를 포함하는 5원, 6원 또는 7원 환을 형성할 수 있거나, 또는
    R1또는 R2는 알킬렌, 치환된 알킬렌, 옥시알킬렌, 치환된 옥시알킬렌, 알케닐렌, 치환된 알케닐렌, 아릴렌, 치환된 아릴렌, 알카릴렌, 치환된 알카릴렌, 아랄킬렌, 치환된 아랄킬렌, 아랄케닐렌, 치환된 아랄케닐렌, 아랄키닐렌, 치환된 아랄키닐렌, 시클로알킬렌, 치환된 시클로알킬렌, 헤테로시클로알킬렌 및 치환된 헤테로시클로알킬렌으로 이루어지는 군으로부터 선택되며, 2개의 디티오카르바메이트 구조의 경우와 동일한 치환기로서 작용함으로써 상기 구조를 함께 결합하여 비스(디티오카르바메이트)류를 형성하는 2가 잔기이고,
    M은 1가 또는 2가 양이온이다.
  4. 제3항에 있어서,
    R1및 R2가 각각 C1-12알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐이며, 여기에서 치환기는 카르복실, -C(O)H, 옥시아실, 페놀, 페녹시, 피리디닐, 피롤리디닐, 아미노, 아미도, 히드록시, 니트로 및 술푸릴로부터 선택되거나, 또는
    R1및 R2가 함께 N, R1및 R2를 포함하는 5원, 6원 또는 7원 환을 형성할 수 있거나, 또는
    R1또는 R2가 알킬렌, 치환된 알킬렌, 옥시알킬렌, 치환된 옥시알킬렌, 알케닐렌, 치환된 알케닐렌, 아릴렌, 치환된 아릴렌, 알카릴렌, 치환된 알카릴렌, 아랄킬렌, 치환된 아랄킬렌, 아랄케닐렌, 치환된 아랄케닐렌, 아랄키닐렌, 치환된 아랄키닐렌, 시클로알킬렌, 치환된 시클로알킬렌, 헤테로시클로알킬렌 및 치환된 헤테로시클로알킬렌으로 이루어지는 군으로부터 선택되며, 2개의 디티오카르바메이트 구조의 경우와 동일한 치환기로서 작용함으로써 상기 구조를 함께 결합하여 비스(디티오카르바메이트)류를 형성하는 2가 잔기이고,
    M이 H+, Na+, Zn+2, Ca+2또는 Mg+2인
    방법.
  5. 제3항에 있어서,
    R1이 C2-10알킬 또는 치환된 알킬이며, 여기에서 치환기는 카르복실, 아세틸, 피리디닐, 피롤리디닐, 아미노, 아미도, 히드록시 및 니트로로부터 선택되며,
    R2가 C1-6알킬 및 치환된 알킬로부터 선택되거나, 또는
    R2가 R1과 함께 N, R2및 R1을 포함하는 5원, 6원 또는 7원 환을 형성할 수 있거나, 또는
    R1또는 R2가 알킬렌, 치환된 알킬렌, 옥시알킬렌, 치환된 옥시알킬렌, 알케닐렌, 치환된 알케닐렌, 아릴렌, 치환된 아릴렌, 알카릴렌, 치환된 알카릴렌, 아랄킬렌, 치환된 아랄킬렌, 아랄케닐렌, 치환된 아랄케닐렌, 아랄키닐렌, 치환된 아랄키닐렌, 시클로알킬렌, 치환된 시클로알킬렌, 헤테로시클로알킬렌 및 치환된 헤테로시클로알킬렌으로 이루어지는 군으로부터 선택되며, 2개의 디티오카르바메이트 구조의 경우와 동일한 치환기로서 작용함으로써 상기 구조를 함께 결합하여 비스(디티오카르바메이트)류를 형성하는 2가 잔기이고,
    M이 H+, Na+, Zn+2, Ca+2또는 Mg+2인
    방법.
  6. 제3항에 있어서,
    R1이 C2-8알킬 또는 치환된 알킬이며, 여기에서 치환기는 카르복실, 아세틸, 아미도 및 히드록시로부터 선택되며,
    R2가 C1-4알킬 또는 치환된 알킬이거나, 또는
    R1또는 R2가 탄소수 약 4 내지 11의, 알킬렌, 치환된 알킬렌, 옥시알킬렌, 치환된 옥시알킬렌, 시클로알킬렌, 치환된 시클로알킬렌, 헤테로시클로알킬렌 및 치환된 헤테로시클로알킬렌으로 이루어지는 군으로부터 선택되며, 2개의 디티오카르바메이트 구조의 경우와 동일한 치환기로서 작용함으로써 상기 구조를 함께 결합하여 비스(디티오카르바메이트)류를 형성하는 2가 잔기이고,
    M이 H+, Na+, Zn+2, Ca+2또는 Mg+2인
    방법.
  7. 제1항에 있어서, 유리 철 이온 함량의 상승이 유전병 또는 침입성 체액 교환과 관련된 질병과 관련되는 것인 방법.
  8. 제1항에 있어서, 유리 철 이온 함량의 상승이
    안트라사이클린 항암 요법, 염증, 패혈증성 쇽, 출혈성 쇽, 아나필락시성 쇽, 독성 쇽 증후군, 관절염, 궤양, 궤양성 대장염, 염증성 장질환, 위염, 성인성 호흡 곤란 증후군, 천식, 악액질, 조직이식 거부, 심근염, 다발성 경화증, 당뇨병, 자기면역 장애, 습진, 건선, 사구체 신염, 심부전증, 심장병, 아테롬성 동맥경화증, 크론병, 피부염, 담마진, 허혈, 대뇌 허혈, 전신성 낭창 홍반증, AIDS, AIDS 치매, 만성 신경변성병, 만성 통증, 지속발기증, 낭포 섬유증, 근위축성 측색 경화증, 정신분열병, 울병, 월경전기 증후군, 불안, 중독, 편두통, 파킨슨병, 헌팅턴병, 간질, 신경변성 장애, 위장 운동성 장애, 비만증, 언어과다증, 허혈/재관류 손상, 이인자형 이식 거부, 충실성 종양, 말라리아, 암, 알츠하이머병, 감염, 골수섬유증, 폐 손상, 이식-대-숙주병, 두부 손상, CNS 외상, 경변증, 간염, 신부전증, 간 질환, 약물 유도된 폐 손상, 조직이식 거부 및 보존, 화상, 시토킨 투여, 시토킨 과다발현, 뇌척수염, 수막염, 췌장염, 복막염, 맥관염, 임파구 맥락수막염, 포도막염, 회장염, 중증근 무력증(MG), 안 질환, 후-혈관형성술, 재발협착증, 앙기나, 관상 동맥병, 발작, 만성 피로 증후군, 광노화 또는 광손상과 관련되는 것인 방법.
  9. 제1항에 있어서, 유리 철 이온 함량의 상승이 안트라사이클린 항암 요법과 관련되는 것인 방법.
  10. 제1항에 있어서, 유리 철 이온 함량의 상승이 염증과 관련되는 것인 방법.
  11. 제1항에 있어서, 유리 철 이온 함량의 상승이 감염과 관련되는 것인 방법.
  12. 제1항에 있어서, 유리 철 이온 함량의 상승이 시토킨 요법과 관련되는 것인 방법.
  13. 제1항에 있어서, 유리 철 이온 함량의 상승이 광노화 및(또는) 광손상과 관련되는 것인 방법.
  14. 제1항에 있어서, 상기 철 이온 스캐빈저가 소염제, 면역억제제, 항발작제, 항암제, 혈전붕괴제, 신경보호제, 산화질소 신타제 억제제, 항편두통제, 시토킨, 항생제, 혈관작용제, 또는 이들 2종 이상의 혼합물과 함께 투여되는 방법.
  15. 제14항에 있어서, 상기 철 이온 스캐빈저가 시토킨, 항생제, 혈관작용제 또는 이들의 혼합물과 함께 투여되는 방법.
  16. 제15항에 있어서, 상기 시토킨이 인터로이킨-1(IL-1), 인터로이킨-2(IL-2), 인터로이킨-6(IL-6), 인터로이킨-12(IL-12), 종양 괴사 인자(TNF) 및 인터페론-γ(IF-γ)로부터 선택되는 방법.
  17. 제15항에 있어서, 상기 혈관작용제가 카테콜라민, 노르아드레날린, 도파민 및 도부타민으로부터 선택되는 방법.
  18. 제1항에 있어서, 상기 철 이온 스캐빈저가 경구, 국소, 정맥내, 피하, 비경구, 직장 또는 흡입으로 투여되는 방법.
  19. 제18항에 있어서, 상기 국소 도포된 철 이온 스캐빈저가 화장품 제제에 혼입되는 방법.
  20. 제1항에 있어서, 상기 철 이온 스캐빈저가 고형제, 액제, 에멀젼제, 분산액제, 미셀 또는 리포솜 형태로 투여되는 방법.
  21. 유리 철 이온을 결합할 수 있는 하나 이상의 생리적으로 허용가능한 화합물 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 순환 유리 철 이온 함량이 상승된 개체의 치료 방법.
  22. 유리 철 이온을 결합할 수 있는 하나 이상의 생리적으로 허용가능한 화합물 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체의 유리 철 이온의 과다 생성의 치료 방법.
  23. 아드리아마이신 또는 리포솜 아드리아마이신 + 디티오카르바메이트를 포함하는 조성물.
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