KR20010024549A - Ｔｎｆ 길항제의 패혈증 치료를 위한 약제로서의 용도 - Google Patents

Abstract

본 발명은 30분 이상의 측정 기간 동안 인터류킨-6의 혈청내 농도가 증가하는 것을 특징으로 하는 패혈증의 치료에 사용되는 약제를 제조하기 위한 TNF 길항제의 용도에 관한 것이다.

Description

ＴＮＦ 길항제의 패혈증 치료를 위한 약제로서의 용도 {Application of TNF Antagonists as Medicaments for Treating Septic Diseases}

본 발명은 TNF 길항제의 패혈증의 치료를 위한 용도에 관한 것이다.

종양 괴사 인자 (TNF)라는 용어는, 대개 활성화 임파세포 및 단핵세포에 의해 생성되는 2종의 세포독성 인자 (TNF-α 및 TNF-β)를 포함한다.

유럽 특허 제260,610호에는, 예를 들어 패혈증성 쇼크, 이식 거부증, 알레르기, 자가면역 질병, 폐의 쇼크, 응고 장해증 또는 염증성 골 질환과 같은, 혈액 내의 TNF 증가와 관련된 질환에서 TNF를 비활성화시키는데 사용할 수 있는 것으로 언급된 항-TNF 항체가 개시되어 있다.

의학 교재에서, 패혈증은 박테리아와 같은 염증을 유발하는 작용체가 병소로부터 시작하여 혈류에 도달하여 광범위한 주관적 및 객관적 병리학적 징후를 일으키는 임상 상태에 대한 집합적 용어로서 정의된다. 또한, 임상상(臨床像)은 원인이 되는 작용체, 신체의 반응성, 제1 병소, 및 다양한 관련 기관에 따라 광범위하게 변할 수 있다 (Sturm 등. "Grundbegriffe der Inneren Medizin", 제13판, p 570, Gustav Fischer Verlag, Stuttgart, 1984년).

다수의 시토킨이 복합된 병리-생리학적 패혈 프로세스에 포함되는 것으로 교시되어 있다. 특히 TNF는 동물 실험 데이터 (Beutler 등, Science 229 (1985), 869-871)를 기초로 할 때 패혈증성 쇼크에서 중요한 것으로 생각된다.

이로 인해, 결과적으로 항-TNF 항체에 의해 폐혈증 환자를 치료할 때 임상적 연구가 수행되었다.

그러나, 쥐과의 모노클로날 항-TNF 항체에 의한 심한 패혈증 치료에 대해 최근에 공개된 다핵상 II 연구에서는, 항체를 사용하여 치료할 때 전체 군 (80명의 환자)이 생존율에 있어서 이점을 나타내지 않는 것으로 밝혀졌다. 증가된 농도의 순환하는 TNF를 갖는 환자만이 항-TNF 항체를 높은 투여량으로 투여했을 때 생존 가능성에 있어서 잇점을 나타내었다 (C.J. Fisher 등, Critical Care Medicine, 제21권, No.3, p 318-327). 이 연구에서는 TNF와 IL-6의 혈장내 농도 간의 상관관계가 또한 언급되어 있다.

패혈증에서 시토킨 인터류킨-6 (IL-6)에 의해 영향을 받는 기관은 불분명하고 상반된다. 증가된 농도의 IL-6이 일부 패혈증 환자의 혈청에서 발견되어 왔다 (Hack 등, Blood 74, No. 5, (1989) 1704-1710).

와이지(Waage)는 시토킨 IL-6과 IL-8의 농도와 쇼크의 심한 정도간의 상관관계에 대해서 기재하였으나, 쇼크 증후군의 발현시에 단독으로 또는 TNF와 조합된 경우 치사율에 있어서 효과가 나타나지 않았다 (Waage, "Tumor Necrosis Factors", ed. B. Beutler, Raven Press, New York, 1992, p275-283).

몇몇 과학자들은, IL-6이 부정적인 피드백 조절 형태로 LPS-유도 TNF 생성을 억제하므로, 패혈증성 쇼크에서 유리한 역할이 IL-6에 기인하는 것으로 간주해왔다 (Libert 등, "Tumor Necrosis Factor: Molecular and Cellular Biology and Clinical Relevance", ed. W. Fiers, Karger, Basle, 1993, p 126-131).

국제 특허 공개 제95/00291호에는 TNF 길항제가 인터류킨-6의 혈청내 농도가 500 pg/ml 이상인 환자의 패혈증을 치료하기 위한 의약으로서 개시되어 있다.

그러나, 임상 연구의 결과 상기 국제 특허 공개 제95/00291호에 기재된 치료가 항상 성공적이지는 않은 것으로 판명되었다.

TNF 길항제에 의해 성공적으로 치료될 수 있는 패혈증이 있는 반면, TNF 길항제에 의한 치료가 성공적이지 않아서 사실상 금기되는 패혈증도 있음이 명백하다.

본 발명의 목적은 TNF 길항제에 의해 성공적으로 치료될 수 있는 패혈증으로부터 고통받는 환자를 확실하고 빠르게 확인하는 것이다.

본 발명자들은 성공적으로 치료될 수 있는 패혈증을 앓는 환자를 식별하는 하기 표준에 의해 상기 목적이 달성될 수 있음을 본 발명에 이르러 알게 되었다.

즉, 인터류킨-6의 혈청내 농도가 증가된다면, 즉 30분 이상의 측정 기간 중 후반부에 측정한 농도가 처음 측정한 농도에 비해 높다면, 성공적으로 치료될 수 있는 패혈증을 앓는 환자이다.

패혈증으로부터 고통받고 상기 표준을 만족하는 환자가 TNF 길항제로 치료하기에 매우 적합하다.

치료는 바람직하게는 치료 기간 중의 인터류킨-6의 혈청내 농도가 500 pg/ml 이상인 환자에서 수행된다. 그러나, 또한 이 농도보다 현저히 높을 수도 있고 최고 수 mg/ml 단위일 수 있다.

인터류킨-6 (IL-6)의 혈청내 농도가 증가하는지의 여부를 결정하기 위해서 IL-6 측정을 2회 이상 수행할 필요가 있다.

두번째 측정치는 제1의 IL-6 측정으로부터 30분 내지 48 시간의 기간 (측정 기간) 내에 구해져야 한다.

측정 기간은 바람직하게는 2 내지 24 시간, 특히 4 내지 10 시간이다.

치료받아야 할 환자는 일반적으로 점진적인 의약 치료를 받게 되고, 이 치료는 때때로 측정 기간 한계를 엄격하게 따르지 않는다.

2개의 측정치 사이에서 IL-6의 혈청내 농도의 증가 정도는 본 발명에 따른 용도에 있어서 결정적이지 않다.

IL-6의 혈청내 농도가 측정 기간 동안 증가되지 않거나, 심지어 떨어진다면, TNF 길항제를 사용한 치료는 추천할만하지 않다.

IL-6의 혈청내 농도는 RIA 또는 ELISA와 같은 통상의 검출법에 의해 측정될 수 있다. 매우 적합한 검출 시스템의 예는 메드제닉스(Medgenix)에 의해 공급되는 IL-6-EASIA이다.

IL-6의 농도는 또한, 예를 들어 C-반응성 단백질이 분석되는 활성도 분석에 의해 측정될 수 있다.

다양한 측정법 또는 분석계가 때때로 동일한 측정에 대해 상이한 결과를 제공하므로, IL-6 농도를 측정하기 위하여 동일한 측정법 또는 분석계를 사용하거나 또는 상이한 계가 사용된다면 서로에 대해 눈금을 보정하는 것이 타당하다.

적합한 TNF 길항제는 항-TNF 항체, TNF 수용체 또는 그의 수용성 단편, TNF-결합 단백질 또는 여전히 TNF 수용체 결합을 보유하지만 임의의 TNF 활성을 더이상 갖는 않는 TNF 유도체이다. 이런 형태의 TNF 길항제는 이미 생성된 TNF를 트랩(trap)하나, TNF가 TNF 수용체에 도달하도록 하지 않거나, 수용체에 대해 TNF와 경쟁한다는 특징을 갖는다.

그러나, TNF의 형성 또는 방출을 막는 TNF 길항제는 또한 본 발명에 따른 용도에 적합하다. 이 형태의 물질은, 예를 들어 TNF 유전자 발현을 억제하거나 전구체 형으로부터 TNF가 방출되는 것을 억제한다. 적합한 TNF 길항제의 예는 TNF 전환효소(convertase)의 억제제이다.

예를 들어 크산틴 유도체, 글루코코르티코이드, 프로스타글란딘 E2, 탈리도미드, 인터류킨-4, 인터류킨-10, 글라눌로사이트 자극 인자 (G-CSF), 시클로스포린 및 α-안티트립신에 대한 TNF-길항 활성이 기재되어 있다. 즉, 이와 같은 형태의 화합물 또한 TNF 길항제로서 적합하다.

본 발명에 따른 용도에 적합한 TNF 길항제는 예를 들어 문헌 [Mariott 등, DDT, 제2권, No.7, 1997년 7월] 및 이 문헌에 인용된 문헌에 기재되어 있다.

항-TNF 항체 및 그의 단편은 본 발명에 따른 용도에 특히 바람직하다.

본 발명에 따른 용도에 적합한 항-TNF 항체가 알려져 있다 (유럽 특허 제260 610호, 유럽 특허 제351 789호, 유럽 특허 제218 868호). 폴리클로날 및 모노클로날 항체 모두를 사용할 수 있다. 또한, Fab 또는 F(ab')₂단편 또는 단쇄 Fv 단편과 같은 TNF-결합 항체 단편이 적합하다.

또한, 인간화된 또는 인간의 항-TNF 항체 또는 그의 TNF-결합 단편은, 이들 분자가 인간 환자에게서 임의의 항-마우스 항원성을 유발시키지 않기 때문에 매우 적합하다.

또한, 각종의 항-TNF 항체의 혼합물, 또는 항-TNF 항체와 TNF 수용체 단편의 혼합물을 활성 성분으로서 사용할 수 있다.

본 발명은 비독성이고 비활성인 제약학적으로 허용되는 담체뿐만 아니라, 항-TNF 항체를 포함하는 제약 조성물, 및 이 조성물의 제조 방법을 포함한다.

항-TNF 항체가, 생물공학적으로 제조되는 활성 성분에 대해 통상적인 방법으로, 일반적으로 액상 제제 또는 동결건조체로서 제제화 된다 (예를 들어 문헌 [Hagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis, 제2권, 제5판, 1991, p 720, ISBN 3-540-52459-2] 참조). 상기 제약 조성물은 공지된 방법에 의해 통상적으로, 예를 들어 활성 성분과 담체를 혼합하여 제조된다.

일반적으로 본 발명에 따른 용도에 적합한 활성 성분을 24 시간 동안 체중 kg 당 총량 약 0.1 내지 약 100, 바람직하게는 0.1 내지 10 mg으로 경우에 따라 몇개의 단독 투여 형태로 또는 연속적인 주입 형태로, 그리고 경우에 따라 목적하는 결과를 얻기 위해 수일의 처리 기간에 걸쳐 투여하는 것이 적절한 것으로 입증되었다. 단일 투여량을 간단하게 정맥내 주입하거나, 24 시간 동안 일일 투여량을 연속적으로 장기간 주입하여 투여할 수 있다. 단일 투여량은 바람직하게는 활성 성분을 체중 kg 당 약 0.1 내지 약 10 mg의 양으로 함유한다. 그러나, 특히 치료될 환자의 나이와 체구, 잠재된 질환의 특성과 심한 정도, 조성물과 투여 약물의 속성, 및 투여 수행 기간에 따라, 상기 투여량으로부터 벗어날 필요가 있을 수 있다.

본 발명은 하기 실시예에 의해 보다 구체적으로 설명된다.

＜MAb 195F (INN: AFELIMOMAB)로 불리우는 쥐과의 항-TNF 항체 단편 (F(ab')₂)에 의한 페혈증 환자 치료＞

항-TNF 항체 단편 (아펠리모마브: Afelimomab)으로 처리된 심한 패혈증을 앓는 환자 또는 대조용의 심한 패혈증을 앓는 환자 251명을 다중핵 임상 연구에서 분석하였다.

251명의 환자 중에서, 47명은 IL-6의 혈청내 농도가 증가하였고, 178명은 감소하였다.

도면은 증가하는 IL-6 농도로 군을 처리함으로써 치사율 감소가 성취됨을 나타낸다 (대조군에서의 치사율이 69%인 것에 비교해 55.6% 임).

IL-6의 혈청내 농도가 떨어진 군에서 MAB 195 F에 의한 치료가 성공한 것으로 나타나기는 커녕, 사실상 치료의 명확한 역효과가 나타났다 (대조군에서의 치사율이 50.6%인 것에 비교해 54.7%임).

처리군은, 패혈증에 대한 표준 치료에 더하여, 시험 산물 아펠리모마브를 총 9종의 15분간 지속되는 단순 주입액으로서 3일 동안, 각 8 시간의 간격으로 매 시간 당 체중 kg 당 1 mg의 단일 투여량으로 수용하였다. 대조군은, 패혈증 표준 치료에 더하여 약학적으로 비활성인 모의 산물 (위약)을 동일한 섭생법으로 수용하였다.

이 임상 연구의 결과는, 치료된 패혈증 환자의 IL-6의 혈청내 농도가 증가할 때 항-TNF 항체에 의한 심한 패혈증 치료가 특히 성공적임을 명확하게 입증한다. 따라서, IL-6의 혈청내 농도가 떨어진 환자는 TNF 길항제로 치료되어서는 않된다.

Claims (7)

1. 30분 이상의 측정 기간 동안 인터류킨-6의 혈청내 농도가 증가하는 패혈증의 치료용 약제를 제조하기 위한 TNF 길항제의 용도.
2. 제1항에 있어서, 인터류킨-6의 혈청내 농도가 상기 측정 기간 동안 500 pg/ml 이상인 용도.
3. 제1항에 있어서, 측정 기간이 4 내지 10 시간인 용도.
4. 제1항에 있어서, 모노클로날 항-TNF 항체의 F(ab')₂단편이 TNF 길항제로서 사용되는 용도.
5. 30분 이상의 측정 기간 동안 인터류킨-6의 혈청내 농도가 증가하는 패혈증의 치료를 위한 TNF 길항제의 용법 설명서와 함께 TNF 길항제를 포함하는 (comprising) 시판용 팩.
6. 제5항에 있어서, 모노클로날 항-TNF 항체가 TNF 길항제로서 사용되는 시판용 팩.
7. (a) 제1 시간 t₁에 패혈증으로부터 고통받는 환자의 인터류킨-6의 혈청내 농도를 측정하는 단계,

   (b) 제1 시간 t₁으로부터 30 분 이상 경과후의 제2 시간 t₂에 인터류킨-6의 혈청내 농도를 측정하고, 하기 수학식 1에 따라 상기 두 농도의 비율 V를 결정하는 단계,

   V = IL-6 농도 (t₂) / IL-6 농도 (t₁)

   (c) V＞1인 경우에 TNF 길항제로 치료하는 단계를 포함하는(comprising), 패혈증 환자의 TNF 길항제에 의한 치료 여부를 결정하는 방법.