KR20010024044A - 만성씨형간염의치료에서동시적으로,개별적으로또는연속적으로사용하기위한,아이에프엔-알파와아만타딘이조합되어사용되는약제 - Google Patents

만성씨형간염의치료에서동시적으로,개별적으로또는연속적으로사용하기위한,아이에프엔-알파와아만타딘이조합되어사용되는약제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 만성 C형 간염의 치료용 약제의 제조를 위한, 아만타딘과 조합된 IFN-α의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 만성 C형 간염의 치료에서 동시적으로, 개별적으로 또는 연속적으로 사용하기 위한 조합된 제제로서 IFN-α 및 아만타딘을 함유하는 약제를 제공한다. 본 발명은 C형 간염을 치료하기에 효과적인 양의 아만타딘과 함께 C형 간염을 치료하기에 효과적인 양의 IFN-α을 투여함을 포함하는, 만성 C형 간염의 치료를 필요로 하는 환자에서 상기 만성 C형 간염을 치료하는 방법을 또한 제공하고 있다.

Description

만성 씨형 간염의 치료를 위한 아이에프엔-알파 및 아만타딘의 용도{USE OF IFN-ALPHA AND AMANTADINE FOR THE TREATMENT OF CHRONIC HEPATITIS C}
인터페론(IFN)은 항바이러스성, 항증식성 및 면역조절성을 갖는 자연적으로 생성되는 단백질이다. 인터페론의 4가지 구별되는 부류가 인간에게 존재하는 것으로 알려져 있다[페스트카(Pestka) 등의 문헌 "Ann. Rev. Biochem. 56, 727-777(1987)" 및 엠나뉴엘(Emanual) 및 페스트카의 문헌 "J. Biol. Chem. 268, 12565-12569(1993)"]. IFN-α 부류는, 자극받은 말초혈액의 백혈구[페스트카 등의 문헌 "loc. cit."; 하벨(Havell) 등의 문헌 "Proc. Natl. Acad. Sci. USA 72, 2185-2187(1975)"; 카발리에리(Cavalieri) 등의 문헌 "Proc. Natl. Acad. Sci. USA 74, 3287-3291(1977)"], 및 림프아세포 및 골수아구세포주[파밀레티(Familletti) 등의 문헌 "Antimicrob. Agents. Chemother. 20, 5-9(1981)"]에 의해 생성되는 IFN의 주요 부류로 대표된다. IFN-α의 항바이러스 효과는 바이러스 자체에 대한 직접적 영향뿐만 아니라, 바이러스 감염에 대한 방어 감각으로 그들의 타겟 세포에 대한 활성에 의해 달성된다. 인터페론은 암 종양에 대한 효과를 나타낼 수 있고, 예컨대 그들이 거대세포 및 NK 세포를 활성화시키고 세포막의 다양한 면역학적으로 중요한 성분의 발현을 강화시키는 신체의 면역 시스템에 영향을 미칠 수 있다. 인터페론-cDNA의 제조 및 그의 직접적 발현에 대한 상세한 설명, 특히 이. 콜라이(E. coli)에서의 발현에 대한 상세한 설명이 다수의 문헌의 주제가 되어 왔다. 따라서, 예를 들면, 제조합 인터페론의 제조법은 예컨대 문헌 "Nature 295(1982), 503-508", "Nature 284(1980), 326-320", "Nature 290(1981), 20-26", "Nucleic Acids Res. 8(1980), 4057-4074"뿐만 아니라 유럽 특허 제 32134 호, 제 43980 호 및 제 211148 호에 공지되어 있다.
IFN-α 단독 치료법은 만성 C형 간염의 치료에 통상 사용되지만, 이런 치료법은 항상 효과적인 것은 아니다.
아만타딘은 만성 C형 간염에 대한 단독 치료로서 제안되어 왔다[스미쓰(JP Smith) 등의 문헌 "아만타딘하이드로클로라이드를 사용한 만성 C형 간염의 치료법(Treatment of chronic hepatitis C with amantadinehydrochloride), Abstract of the Annual Meeting of the American Gastroenterology Association, May 1996"]. 그러나, 이런 단독 치료법이 항상 모든 환자에게서 반응을 나타내는 것은 아니다.
따라서, 조합 치료법이 상기 둘다의 단독 치료법보다 효과적일 수 있다.
본 발명은, C형 간염을 치료하기에 효과적인 아만타딘(Amantadine)과 함께 C형 간염을 치료하기에 효과적인 양의 IFN-α를 사용하는 만성 C형 간염의 치료의 분야에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 만성 C형 간염의 치료용 약제의 제조를 위해 아만타딘과 함께 IFN-α를 사용함을 제공한다. 본 발명은 만성 C형 간염의 치료에서 동시적으로, 개별적으로 또는 연속적으로 사용하기 위한 조합된 제제로서, IFN-α 및 아만타딘을 함유하는 약제를 또한 제공하고 있다. 추가로, 본 발명은 만성 C형 간염을 치료하기에 효과적인 양의 아만타딘과 함께 만성 C형 간염을 치료하기에 효과적인 양의 IFN-α을 투여함을 포함하는, 상기 만성 C형 간염의 치료를 필요로 하는 환자에서 만성 C형 간염을 치료하는 방법을 제공하고 있다.
본원에 사용된 바와 같은 "IFN-α"라는 용어는 임의의 천연 물질(예: 백혈구, 섬유아세포, 림프세포) 또는 그들로부터 유도된 물질(예: 세포주)로부터 유도되는 IFN-α, 또는 재조합 DNA 기법으로 제조되는 IFN-α를 포함한다. IFN-α의 클로닝 및 그의 직접적 발현에 대한 상세한 설명, 특히 이. 콜라이에서의 발현에 대한 상세한 설명은 다수의 문헌의 주제가 되어 왔다. 재조합 IFN-α의 제조법은 예컨대 고에델(Goeddel) 등의 문헌 "Nature 284(1980), 326-320" 및 "Nature 290(1981), 20-26", 및 유럽 특허 제 32134 호, 제 43980 호 및 제 211148 호에 공지되어 있다. 다수의 유형의 IFN-α(예: IFN-αI, IFN-α2)이 존재하며; 추가로 그들의 하위 유형으로는 IFN-α2A, IFN-α2B, IFN-α2C 및 IFN-αII(또한 IFN-αII 또는 ω-IFN으로도 지칭됨)가 포함되지만 이에 한정되지는 않는다. "IFN-α"라는 용어에는 또는 암겐(Amgen)으로부터 구입가능한 콘센서스(consensus) IFN-α, 또는 천연 및/또는 재조합 IFN-α의 혼합물이 포함된다. IFN-α2A를 사용하는 것이 바람직하다. IFN-α2A의 제조법은 유럽 특허 제 43980 호 및 제 211148 호에 기술되어 있다.
본 발명에 사용된 IFN-α는 중합체(예컨대, (치환되거나 비치환된) 폴리알킬렌 글리콜, 이의 예로는 폴리에틸렌 글리콜이 있음)에 공액결합되어 PEG IFN-α을 형성할 수 있다. 공액결합은, 당해 분야에 공지된 다양한 연결기, 특별히 유럽 특허원 공개번호 제 0510356 호 및 제 593868 호 및 유럽 특허원 제 97108261.5 호에 개시된 바와 같은 연결기를 사용하여 달성될 수 있다. 중합체, 바람직하게는 폴리에틸렌 글리콜의 분자량은 300 내지 30,000달톤일 수 있고, 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 3개의 중합체는 IFN-α에 공액결합될 수 있다. 바람직한 IFN-α 공액결합체는 IFN-α2A를 사용하여 형성된다.
아만타딘, 트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸-1-아민은 문헌 "Merck Index, compound No. 373, Tenth Edition"에 기술되어 있다. 그의 제조법은 미국 특허 제 3.152.180 호에 기술되어 있다.
본 발명의 수행에 있어서, IFN-α 및 아만타딘은, 만성 C형 간염을 앓고 있는 환자에게, 상승된 ALT, 안티-HCV 항체에 대한 양성 시험, HCV-RNA에 대한 양성 시험에 의해 입증된 HCV의 존재, 만성 간장 질환 및 간세포 손상의 임상적 스티그마타(stigmata)를 포함하는 만성 C형 간염의 하나 이상의 신호 또는 징후를 제거하거나 적어도 저하시키는데 충분한 양으로 투여된다.
본 발명의 조합 치료를 수행하기 위한 IFN-α의 투여량은 매주 2회 또는 3회, 격일 또는 매일 약 1백만 내지 6백만 국제단위(international unit, IU)로 투여된다. 본 발명의 조합 치료를 수행하기 위한 바람직한 투여는 매주 3회 약 3백만 IU로 투여되는 것이다.
본 발명을 수행하기 위한 아만타딘의 투여량은 약 100 내지 400mg/일, 바람직하게는 200mg/일이다. 상기 일일 투여량은 단일 투여량으로 매일 1회 투여되거나 매일 2회 또는 3회의 분리된 투여량으로 투여될 수 있다.
아만타딘은 IFN-α과 함께 환자에게 투여되는데, 이는 상기 IFN-α 투여량이, 환자가 아만타딘의 투여량을 투여받는 기간과 동일하거나 상이한 기간 동안 투여됨을 의미한다. 현재, IFN-α 제제가 경구 투여될 경우 효과적이지 않으므로, IFN-α를 투여하는 바람직한 방법은 비경구적으로, 바람직하게는 피하(sc) 또는 근막내(im) 주사법이다. 아만타딘은 IFN-α의 비경구적 투여와 함께 캡슐 또는 정제로 경구 투여될 수 있다. 물론, 상기 2개의 약제에 대한 허용가능한 다른 유형, 예컨대 비강 분무법, 피하 투여법, 좌약식 방법, 서방형 투여법 등의 의한 투여가 고려된다. 임의의 투여 형태는 적합한 투여량이 활성 성분을 붕괴시키지 않고 전달되는 한 가능할 것이다.
치료에 대한 효과는 조합 치료 대 단독 치료의 조절된 임상적 시도에 의해 측정될 수 있다. 만성 C형 간염의 신호 및 징후, 및 부작용의 빈도 및 심각성을 저하시키는 조합 치료의 효능은 종래의 IFN-α 및 아만타딘 단독 치료와 비교될 것이다. 만성 C형 간염을 앓고 있는 3개의 집단이 평가될 것이다:
1. 이전에 치료받지 않은 환자.
2. 이전에 IFN-α 또는 임의의 다른 약제로 치료를 받고, 이후에 재발된 환자.
3. IFN-α 또는 임의의 다른 약제를 사용한 종래의 치료에 대해 무반응적인 환자.
조합 치료에 대한 효능은 앞서 기술된 만성 간염의 신호 및 징후가 저하되는 정도에 의해 측정될 수 있다.
만성 C형 간염 환자로부터의 말초 혈액 단핵구 세포(PBMC)상의 C형 간염 바이러스에 대한 아만타딘 및 IFN-αA의 항바이러스 효과
HCV RNA의 존재에 대해, 만성 C형 간염을 앓는 환자로부터의 단핵구 세포(조직학적으로 만성 간염을 나타내는 안티-HCV 및 HCV RNA)를, HCV 게놈의 잘 보존된 5'-비암호화 영역으로부터 유니버셜 프라이머(universal primer)를 사용한 PCR 기법 및 역전사법을 사용하여 분석하였다[나바스(Navas) 등의 문헌 "J. Hepatol. 21, 182-186(1994)"]. HCV 게놈의 유형분류(typing) 및 아형분류(subtyping)를 PCR 생성물의 RFLP 분석에 의해 수행하였다[나바스 등의 문헌 "J. Clin. Microbiol. 21, 317-321(1997)"]. 본 연구의 목적으로 위해, 본 집단내의 다중 유전자형의 가능한 간섭을 최소화하도록 고려되는 단일 유전자형에 의해 감염되는 경우에만, HCV 아형 1b가 일반화되어 있다[퍼나스(Pernas) 등의 문헌 "J. Gen. Virol. 76, 415-420(1995)"]. 따라서, 15명의 환자로부터 수득된 HCV RNA-양성 PBMC를 치료의 효과에 대해 시험관내에서 분석하였다. 10명의 적격인 건강한 공여자로부터의 PBMC를 대조용으로서 사용하고 상기와 유사하게 분석하였다.
PBMC를 피콜-하이파크(Ficoll-Hypaque) 구배 침강법에 의해 헤파린화된 정맥혈로부터 단리시켰다. 분열중간기의 PBMC를 단리시키고, 인산염-완충된 염수로 2회 세척하고, RPMI에서 현탁시켰다. 이들 세포의 생존력을 트리판청 배제법(trypan blue exclusion)에 의해 평가하였다. PBMC를, 7일 동안 5%의 CO2의 습한 분위기하에 6-웰 조직 배양 클러스터에서 2 x 106의 살아있는 세포/mL의 농도로 2중 배양하였다. 배양액을 유사분열인자(mitogen)없이(배양매질 단독으로) 유지시키거나, 단일 유사분열인자를 사용하여(피토헤마글루티닌(PHA) 또는 리포폴리사카라이드(LPS) 또는 PHA와 함께 LPS(각각 10μg/mL)를 사용하여) 자극시켰다[마틴(Martin) 등의 문헌 "Cytokine 8, 313-317(1996)"]. PBMC 증식 및 가능한 약물-유도된 세포독성은 비등장성 세포-증식법 및 세포독성 검정법을 사용하여 측정하였다.
단독적으로 아만타딘만을 사용하는 시험 처리법, IFN-α2A와 조합하여 사용하는 시험 처리법, 및 단독적으로 IFN-α2A만을 사용하는 시험 처리법의 효과는, 배양된 단핵구 세포내의 HCV RNA를 환자로부터의 미처리된 PBMC와 비교하여 시험함으로써 달성되고(특히 마틴 등의 문헌에 의해); 특정 대조군은 나바스 등의 문헌 "J. Hepatol. 21, 182-186(1994)"에 의해 종래에 기술된 바 있다. 단독적으로 아만타딘만을 사용하는, IFN-α2A와 조합하여 사용하는, 또는 단독적으로 IFN-α2A만을 사용하는, 건강한 공여자로부터의 단핵구 세포의 처리법을 대조군으로서 제공하였다. HCV RNA 농도의 변화를 AMPLICOR(상표명) HCV MONITOR 검정법에 의해 측정하였다(브란크부르크 소재의 로슈 디아그노스틱 시스템 인코포레이티드(Roche Diagnostic System, Inc.)).
1 내지 5μM의 생리학적 범위의 아만타딘 투여량(치료적으로 추천된 혈액 수준에 해당하는 2μM; 약제의 일일 투여량: 100mg/12시간)은 세포의 생존력에 영향을 미치지 않고, HCV 환자 및 건강한 공여자로부터 단리된 PBMC를 배양하는 동안 유사분열인자에 대한 반응에 대해 소수의 영향을 미쳤다. 보다 높은 투여량의 아만타딘(50 및 500μM)을 건강한 공여자로부터의 PBMC에서만 조사하였다. 50μM의 투여량이 PBMC 증식을 약간 저하시키지만, 500μM의 투여량은 확실한 항증식성 효과를 나타냈다.
HCV 환자로부터 제공받지만 공여자로부터는 제공받지 않은 모든 PBMC 배양액은, 변형된 앰플리커 에이치씨브이 모니터(AMPLICORTMHCV MONITOR) 검정법에 의해 측정하면 유사분열인자가 있거나 없는 HCV RNA-양성이었다. 2μM의 아만타딘의 투여량은 단지 70% 이상의 HCV RNA에 의해 및 1000IU/mL IFN-α2A와 조합하는 방법에 의해 HCV RNA의 평균량(복제수/μg RNA)을 저하시켰다. 개별 환자에서, PBMC내의 HCV RNA의 상이한 저하도는 1, 2, 및 5μM의 아만타딘 단독으로 및 1000IU/mL IFN-α2A와 조합하여 처리된 후 수득하였다(표 1). 추가로, HCV RNA는 3/15(20%) 이하의 PBMC 배양액은 음성으로 변하였다(표 1).
실험 처리(n = 15) 후 PBMC에서 HCV RNA가 저하되거나 소실되는 경우의 수
아만타딘(μM) IFN-α2A(IU/mL) HCV RNA 농도의 저하
25% 이상 50% 이상 75% 이상 음성
1 0 3 2 3 0
2 0 5 2 4 1
5 0 2 2 3 3
0 1000 0 2 3 2
1 1000 3 3 4 0
2 1000 3 1 3 3
5 1000 0 0 2 3
HCV RNA는, IFN-α2A 단독적으로 사용된 2/15(13%)의 환자로부터의 PBMC 배양액에 비해, 각각 2 및 5μM의 아만타딘의 투여량이 사용된 1/15(7%) 및 3/15(20%)의 환자로부터의 PBMC 배양액에서 음성적으로 변하였다. 아만타딘과 IFN-α2A 3/15(20%)의 조합물을 사용하면, PBMC 배양액에서 HCV RNA는 음성적으로 변화되었다. 2μM의 아만타딘/IFN-α2A의 조합물은 아만타딘 단독적인 동일 투여량에 비해 높은 효과를 나타내는 개별 PBMC에서 HCV RNA의 소실에서의 양호한 결과(각 경우의 20% 이하까지; 표 1)를 나타냈다.

Claims (14)

  1. 만성 C형 간염의 치료용 약제를 제조하기 위한, 아만타딘(Amantadine)과 조합된 IFN-α의 용도.
  2. 제 1 항에 있어서,
    IFN-α의 양이 매주 2회 또는 3회, 격일 또는 매일 약 1백만 내지 6백만 국제단위(international unit, IU)인 용도.
  3. 제 1 항에 있어서,
    아만타딘의 양이 매일 100 내지 400mg, 바람직하게는 200mg인 용도.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서,
    IFN-α가 IFN-α2A 또는 PEG-IFN-α2A인 용도.
  5. 만성 C형 간염의 치료에서 동시적으로, 개별적으로 또는 연속적으로 사용하기 위한 조합된 제제로서, IFN-α 및 아만타딘을 함유한 약제.
  6. 제 5 항에 있어서,
    IFN-α가 IFN-α2A인 약제.
  7. 제 5 항에 있어서,
    IFN-α가 PEG-IFN-α인 약제.
  8. 제 5 항에 있어서,
    IFN-α가 PEG-IFN-α2A인 약제.
  9. 만성 C형 간염을 치료하기에 효과적인 양의 아만타딘과 함께 만성 C형 간염을 치료하기에 효과적인 양의 IFN-α를 투여함을 포함하는, 만성 C형 간염을 치료하는 방법.
  10. 제 9 항에 있어서,
    투여되는 IFN-α의 양이 매주 2회 또는 3회 약 1백만 내지 6백만 IU인 방법.
  11. 제 9 항에 있어서,
    투여되는 아만타딘의 양이 매일 100 내지 400mg인 방법..
  12. 제 9 항 내지 제 11 항중 어느 한 항에 있어서,
    IFN-α가 IFN-α2A 또는 PEG-IFN-α2A인 방법.
  13. 만성 C형 간염을 치료하기 위한 아만타딘 및 IFN-α의 용도.
  14. 앞서 본원에 기술된 바와 같은 발명.
KR1020007002782A 1997-09-18 1998-09-11 만성 씨형 간염의 치료를 위한 인테페론-알파와 아만타딘을 함유한 약제 KR100364938B1 (ko)

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