KR20000076386A - 간지방증 예방을 위한 조성물 - Google Patents

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Abstract

주사 영양 섭취 기간이 길어짐에 따라 지방간으로도 알려져 있는 간지방증이 발생하기 쉽다. 담즙산이 장내 박테리아와 오랜 기간 동안 접촉함으로 해서 독성의 이차 담즙산이 많이 형성되고 이 이차 담즙산이 장관강으로부터 재흡수됨에 따라 간에 악영향을 주어 간지방증이 유발된다. 종래에 혈청 콜레스테롤 수치를 낮추는 데에 사용되어 왔던 담즙산 결합제가 주사 영양 섭취에 의한 간지방증을 예방하거나 완화시키는 것으로 밝혀졌다. 선택적으로 오메가-3 폴리불포화 지방산, 단쇄 지 방산, 글루타민, 아르기닌, 산화방지제, 리보핵산 또는 누클레오티드와 같은 면역 영양제와 복합된 담즙산 결합제, 바람직하게는 콜레스티라민을 경구로 복용함으로써 간지방증을 예방하거나 완화시킬 수 있다. 본 발명은 또한 직간접적으로 암의 화학 요법, 패혈증, 내독혈증, 화상, 손상된 장기능, 박테리아 전이 또는 AIDS와 같은 증세에 의한 간지방증의 예방 또는 방지에 관한 것이다.

Description

간지방증 예방을 위한 조성물 {Composition for prevention of hepatic steatosis}
비경구적 영양 섭취로 알려져 있는 내재성 카테테르(도뇨관)를 통한 정맥 주사에 의한 영양제 투여 또는 완전 주사 영양 섭취(TPN)는 소화 과정을 거치지 않고 아미노산, 당, 지방, 비타민 및 무기질과 같이 체내에서 요구되는 영양분을 혈류로 직접 전달하는 것이다.
주사 영양 섭취는 입으로 음식 섭취를 하기 힘든 중환자에게 영양제를 투여하는 데에 널리 이용된다. 그러나, 주사에 의한 영양 섭취는 소화 과정을 거치지 않기 때문에 장내 박테리아가 과도하게 번식하고 박테리아가 장관강으로 전이되어 내독혈증을 초래한다. 또한, 주사에 의한 영양 섭취는 간지방증, 간지방 또는 지방간으로 알려져 있는 간내 지방 축적을 일으키기도 한다.
간 손상의 지표인 간기능장애와 주사 영양 섭취의 관계를 밝힌 바가 있다(Fisher, Gastroenterol. Clin. N. Am., 18:645-666, 1989; Hodes et al., J. Pediatr. Surg. 17:463-468, 1982). 간기능장애는 영아와 유아의 주사 영양 치료에 큰 문제를 초래한다. 간기능장애는 간효소와 빌리루빈의 수준이 상승하거나(Grant et al., Surg. Gynecol. Obstet. 145:573-580, 1977) 간지방증의 진전 상태로(Keim, JPEN 11:18-22, 1987; Keim et al., J. Nutr. 114:1807-1815, 1984) 알 수 있다.
환자가 약제 내복에 의하여 단식하는 주사 영양 치료 기간이 연장되면 위장의 운동성과 위장 통과 시간이 줄어들어 대소변의 양이 감소한다. 이와 같은 효과는 장관강으로부터 이차 담즙산의 재흡수 증가의 원인이 되어 혈청 내의 이차 담즙산 농도가 높아진다(Vileisis et al., J. Pediatr. 96:893-897, 1980). 소장 말단이나 결장에서 일차 담즙산의 박테리아성 탈히드록시 반응에 의해 형성되는 이차 담즙산, 특히 리토콜산은 수많은 동물에 대하여 독성을 갖는다(Yousef et al., Gastroenterology 80:233-241, 1981).
주사 영양 치료와 장내 단식하는 동안, 장은 활동을 중지하고 결장 박테리아가 이차 담즙산을 형성할 기회가 많은 것으로 생각된다. 이에 수반되는 장의 운동성 감소는 이차 담즙산이 형성되고 장간 재생을 통하여 재흡수될 수 있는 시간을 연장한다. 그러므로, 체내의 독성 담즙산 풀이 늘어난다(Hofmann, Hepatology 4:4S-14S, 1984).
콜레스티라민은 담즙산을 결합시킬 수 있어서 답즘산 결합제로 알려져 있는 염기성 음이온 교환 수지이다. 콜레스티라민은 담즙산의 장간 재생을 방해하여 혈내 콜레스테롤 수치를 낮추는 데에 사용되어 왔다. 혈내 콜레스테롤 수치를 낮추기 위하여 혈청 지질 조절제와 함께 콜레스티라민을 함유하는 조성물들이 미국 특허 제 4,814,354에 개재되어 있다. 혈내 콜레스테롤 수치를 낮추기 위하여 콜레스티라민과 비흡수, 비소화성 폴리올 폴리에스테르를 함유하는 조성물은 미국 특허 제 5,116,610에 개재되어 있다.
환자가 경구로 투약한 경우, 콜레스티라민은 장관강의 내용물이 알카리성 pH를 나타낼 때 양성자화 되어 이에 담즙산이 최대로 결합한다. 이렇게 해서 담즙산이 결합된 콜레스티라민 수지를 대소변을 통하여 체외로 배설함으로써 결합된 담즙산의 재흡수를 방지 또는 감소시킬 수 있게 된다. 그 밖의 다른 담즙산 결합제도 이와 같은 결과를 낼 수 있다(Ast ＆ Frishman, J. Clin. Pharmacol, 106:99-106,1990). 콜레스테롤은 담즙산 합성의 전구체 분자이다. 체내로부터 담즙산을 제거하면 체내의 콜레스테롤 풀로부터 대체 담즙산이 합성되므로 혈내 콜레스테롤의 수치를 낮출 수 있다.
간지방증을 일으킬 수 있는 그 밖의 생리학적 상태로는 암질환의 화학치료, 내독혈증, 패혈증, 화상 및 각종 장질환, 박테리아 전이, AIDS 또는 유아의 저체중이 있다.
생체액으로부터 단백질 분해 물질을 제거하는 데에 효과적인 합성 수지를 사용하기도 한다(Nolan et al., 내독혈증의 독성과 흡수에 대한 콜레스티라민의 효과. Digestive Diseases 17:161-166, 1972). 미국 특허 제 3,769,401 및 3,097,141에는 해독 방법으로서 생체액으로부터 단백질 분해 물질을 제거하는 과정이 개재되어 있다. 이들 과정에는 단백질 분해 물질과 접촉하였을 때 단백질 분해 물질과 단단히 결합하는 음이온 교환 수지가 이용된다.
본 발명의 목적은 주사 영양 치료로 인하여 발생하는 간지방증을 예방하거나 완화시키기 위한 것이다.
본 발명은 간 치료 분야에 관한 것으로, 특히 간지방증을 예방하거나 완화시키기 위한 담즙산 결합제의 이용에 관한 것이다.
도 1은 콜레스티라민 치료를 받지 않고 주사 영양 치료만 받은 쥐의 간을 찍은 현미경 사진이다;
도 2는 콜레스티라민 치료와 함께 주사 영양 치료를 받은 쥐의 간을 찍은 현미경 사진이다; 그리고
도 3은 갉는 음식을 섭취한 쥐의 간을 찍은 현미경 사진이다.
콜레스티라민과 같은 담즙산 결합제를 함유하는 조성물이 주사 영양 치료와 관련되었거나 그 밖의 다른 치료 또는 상태로 인하여 유발되는 간지방증을 예방하거나 완화시킬 수 있음이 밝혀졌다.
본 발명의 일 측면에 따르면, 담즙산 결합제의 이용은 간지방증을 예방하거나 완화시키기 위하여 담즙산 결합제의 유효량을 섭취시키는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 다른 측면에 따르면, 피험체에 대한 간지방증의 예방 또는 완화를 위한 조성물의 이용은 간지방증의 예방 또는 완화를 위한 조성물이 경구 투여 또는 장내 투여되고 담즙산 결합제의 유효량과 제약학적으로 허용되는 운반체를 포함하는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 간지방증의 예방 또는 완화를 위하여 피험체에 경구 투여 또는 장내 투여되는 조성물은 담즙산 결합제의 유효량과 면역 영양제와 제약학적으로 허용되는 운반체를 포함하는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 간지방증을 예방하거나 완화시키는 방법은 피험체가 상기 조성물의 유효량을 투여하는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 피험체의 간지방증을 예방하거나 완화시키는 방법은 피험체가 담즙산 결합제의 유효량을 섭취하는 것을 특징으로 한다.
간지방증은 다른 질병으로부터 기인하는 경우도 있다. 그러므로, 본 발명은 궁극적으로 주사 영양 섭취, 암의 화학 요법, 내독혈증, 패혈증, 화상, 박테리아 전이 또는 AIDS에 의한 간지방증을 예방 또는 완화시키는 데에 이용된다. 본 발명은 또한 그 밖의 다른 특정의 또는 알려지지 않은 요인에 의한 손상된 장기능에 기인한 간지방증을 예방 또는 완화시키는 데에도 이용된다.
본 발명은 또한 그 밖의 특정 또는 알려지지 않은 요인에 의한 간지방증을 예방 또는 완화시키는 데에 이용된다.
간지방증은 또한 손상된 면역 체계에 의해 유발될 수도 있다. 그러므로, 본 발명에 따른 조성물에 면역제를 첨가함으로써 장기능을 향상시키고 박테리아의 전이와 내독혈증 및 패혈증의 위험성을 줄여줄 수 있다. 콜레스티라민과 같은 담즙산 결합제와 복합으로 면역제를 사용하면 간지방증을 보다 효과적으로 예방 및 완화시킬 수 있다.
발명의 바람직한 실시예에 따르면, 콜레스티라민과 제약학적으로 허용되는 운반체를 함유하는 조성물은 경구로 투여되고, 콜레스티라민은 성인 체중에 대하여 약 40 g/day를 넘지 않는 유효 수준에서 투여되므로 주사 영양 섭취에 의한 간지방증을 예방하거나 완화시킬 수 있다. 콜레스티라민의 바람직한 투약 범위는 1 내지 40 g/day이다.
여기서 나타내는 복용량은 모두 약 40 kg 내지 150 kg인 성인의 체중에 대한 양이다. 본 발명은 또한 체중이 위의 범위에서 벗어나는 사람에 대해서도 사용할 수 있으며, 이 때에는 복용량을 체중에 비례하게 조절해야 한다. 가령, 체중 감소가 화학치료, AIDS, 패혈증, 화상 및 주사 영양이 필수적인 상태에 의해 유발되기도 한다.
선택적으로, 콜레스티라민과 제약학적으로 허용되는 운반체를 함유하는 조성물에 한 가지 이상의 면역 영양제를 첨가하기도 한다. 면역 영양제는 면역 기능에 유익하고, 제한적이지는 않으나 아르기닌과 글루타민과 같은 아미노산; 비타민 A, C, E 및 β카로틴과 같은 산화방지제; 리놀렌산(18:2), 에이코사페타에논산(20:5) 및 도코사헥사에논산(22:6)과 같은 오메가-3 폴리불포화 지방산; 아세트산, 프로리온산 및 부틸산과 같은 단쇄 지방산; 상기 오메가-3 폴리불포화 지방산 및/또는 단쇄 지방산 중의 어느 하나를 함유하는 트리글리세라이드; 그리고 리보핵산 또는 누클레오티드을 포함하는 영양제를 말한다.
유리 아르기닌의 바람직한 투여량은 약 17 내지 25 g/day이다. 글루타민의 바람직한 투여량은 약 16 g/day를 초과하지 않는 유효량이다. 글루타민의 하루 복용량은 0.16±0.02 g/kg(체중)이다. 오메가-3 폴리불포화 지방산의 바람직한 투여량은 약 1 내지 4 g/day이다. 리보핵산 또는 누클레오티드의 경우, 바람직한 투여량은 약 0.75 내지 3 g/day이다.
두 가지 유용한 담즙산 결합제로는 콜레스티라민과 콜레스티폴이 있다(Ast ＆ Frishman, J. Clin. Pharmacol. 106:99-106, 1990). 바람직하게는, 콜레스티라민이 담즙산 결합제로 사용된다. 콜레스티라민은 스티렌-디비닐벤젠 공중합체에 붙는 사차 암모니아 관능기를 갖는 강염기성 음이온 합성 교환 수지이다(Merck Index, 9th Edition, 1976, p.2194).
분말성 콜레스티폴 염산으로 제공되는 콜레스티폴은 다섯 개의 아민 질소 중에서 대략 한 개가 양성자화되는 디에틸렌트리아민과 1-클로로-2,3-에폭시프로판(선택적으로는, 염산)으로 이루어진 염기성 음이온 교환 공중합체이다(Merck Index, 9th Edition, 1976, p.2436). 바람직한 투여량은 30 g/day를 초과하지 않는 유효량으로서, 바람직한 범위는 약 5 내지 30 g/day이다.
본 발명은 복용 형태 또는 담즙산 결합을 방해하지 않는 수지의 변형 구조 형태로서 담즙산 결합제의 이용에 관한 것이다.
본 발명에는 제약학적으로 허용되는 복용량에 맞는 담즙산 결합제의 여러 가지 복용 형태를 이용할 수 있다. 담즙산 결합제와 본 발명의 조성물의 섭취는 주로 고체, 겔 또는 액체 형태로 경구 복용하거나, 장내 주입한다.
본 발명은 간 손상을 초래한 상태의 치료 중에 적용하는 것이 바람직하다.
발명의 바람직한 실시예는 다음과 같다.
[실시예]
200-230 g하는 쥐를 메톡시플루란으로 마취시키고 경정맥을 통하여 실리콘 고무관으로 카테테르를 삽입한다. 카테테르는 피하를 ??고 들어가 회전 고리에 설치된 금속 스프링에 연결된 견갑골 부위 밖으로 나온다. 수술 후, 피험체를 12시간 낮밤이 바뀌는 방의 대사 케이지에 넣고, 적어도 이틀 동안 회복 기간을 준다. 이 기간 동안에 표준 실험 설치 음식과 물을 자유롭게 섭취하도록 한다.
피험체들을 무작위로 (a) 주사 영양 주입하는 PN군; (b) 주사 영양을 주입하고, 0.34 g/kg(체중)의 수준으로 콜레스티라민(QuestranTM, Bristol-Myers)을 매일 경구 복용하는 PNC군; 그리고 (c) 살린을 주사 투여하고 설치 음식을 자유롭게 섭취할 수 있는 CF군으로 분류한다.
모든 피험체들에 부피 주입 펌프로 3 mL/시간의 속도로 7일 또는 14일 동안 주입된다. PNC군은 급식 바늘을 통하여 매일 콜레스티라민을 경구 복용한다. PN군과 CF군은 급식 바늘을 통하여 소정량의 물을 매일 입으로 섭취한다.
주사 영양액은 덱스트로스 242 g/L과, 전해질(Baxter Corporation, Canada)을 포함하는 10% TravasolTM블렌드 B의 형태로 제공되는 아미노산 52 g/L과, 각종 비타민액 2 mL/L과, 칼슘 글루테이트 2.25 mmol/L로 이루어진다.
7일간의 실험 기간이 끝나면, 전체 혈청 빌리루빈(mg/dL)이 PNC군에 비하여 PN군에서 높게 나타났지만(PN: 0.62±0.22, PNC군: 0.36±0.13, p〈0.05, 평균±SD) CF군(0.53±0.36)과 크게 차이가 나지 않았다.
혈청 아미노산 수치는 세 가지 실험군에서 동일하게 나타났다(표 1). CF군에 비하여 PN군에서 세린, 글리신, 트레오닌 및 메티오닌의 수치가 높아졌다. 그리고, PNC군에 비하여 PN군에서 트레오닌과 클리신의 수치가 높게 나타났다.
표 1. 혈청 아미노산 농도 (μmol/L)
아미노산 주사 영양 (PN) 주사 영약 +콜레스티라민(PNC) 설치 음식 (CF)
아스파르트산 18 ±15 13 ±2 31 ±25
글루탐산 818 ±46 66 ±17 74 ±40
아스파라긴 59 ±35 67 ±22 76 ±41
세린 137 ±931 244 ±69 203 ±94
글루타민 548 ±228 507 ±113 436 ±108
히스티딘 100 ±341 93 ±34 64 ±16
글리신 572 ±1772 328 ±94 304 ±74
테레오닌 354 ±1033 219 ±47 91 ±136
시트룰린 46 ±19 43 ±18 54 ±28
아르기닌 188 ±68 186 ±63 189 ±86
타우린 442 ±412 249 ±83 140 ±84
알라닌 705 ±526 316 ±141 546 ±207
티로신 98 ±55 90 ±21 76 ±28
트립토판 75 ±33 62 ±25 51 ±31
메티오닌 101 ±311 61 ±18 58 ±36
발린 190 ±101 166 ±98 161 ±90
페닐알라닌 98 ±44 84 ±31 54 ±29
이소루신 90 ±44 75 ±35 93 ±51
루신 135 ±87 122 ±72 136 ±66
오르니틴 156 ±147 91 ±28 104 ±40
라이신 637 ±365 563 ±186 809 ±241
수치는 평균 ±SD(각 군에서 n=6);1p 〈 0.05, CF군에 대하여 다르다;2p 〈 0.05, CF군과 PNC군에 대하여 다르다;3p 〈 0.05, PNC군에 대하여 다르다.
마지막 체중의 백분율로 나타낸 간의 무게는 CF군에 비하여 PN군과 PNC군이 낮게 나타난다(PN: 3.34 ±0.33; PNC: 3.41 ±0.29; CF: 3.86 ±0.30; p 〈 0.05, 평균 ±SD). 치료 기간 14일 후의 간지방증을 조직학적으로 결정한 결과, CF군과 PNC군에서는 모두 나타나지 않았으나, PN군에서 간지방증이 발견되었다.
도 1은 PN군에서 분리한 쥐의 간을 보여주는 현미경 사진이다. 간지방증이 크고 작은 물방을 형태로 간담낭에서 관찰된다.
도 2는 PNC군에서 분리한 쥐의 간을 보여주는 현미경 사진이다. 도 1에서와는 달리, 정상적인 세포 구조가 관찰되고 간지방증의 증세는 보이지 않는다.
도 3은 CF군에서 분리한 쥐의 간을 보여주는 현미경 사진이다. 도 2에서와 마찬가지로 정상적인 세포 구조가 관찰된다.
도 1 내지 도 3은 H＆E로 염색한 조직의 단면을 찍은 사진이고, x 880의 배율로 얻은 것이다.
조직학적으로 보면, 도 1에서 나타낸 바와 같이 주사 영양 치료는 간지방증과 관련되어 있으며, 도 2에서와 같이 콜레스티라민 치료는 간의 이상상태를 역전시킨다. 이 결과는 독성의 이차 담즙산의 흡수에 대한 콜레스티라민의 효과와 일치하며, 이는 담즙산이 간의 기능장애에 크게 영향을 미치기 때문이다.
상기와 같은 실시예에서 보는 바와 같이, 콜레스티라민의 경구 투여로 주사 영양 섭취에 의해 유발된 간지방증을 예방할 수 있다.
본 발명은 주사 영양 섭취, 암질환의 화학 요법, 내독혈증, 패혈증, 화상, 그리고 손상된 장기능, 박테리아 전이 및 AIDS와 같은 증세와 관련된 간지방증을 예방하거나 완화시킬 수 있다. 선택적으로는 면역 영양제와 복합으로 담즙산 결합제를 사용함으로써 간지방증을 감소 또는 최소화하고 환자의 건강을 개선할 수 있다.

Claims (25)

  1. 간지방증을 예방하거나 완화시키기 위하여 담즙산 결합제의 유효량을 섭취시키는 것을 특징으로 하는 담즙산 결합제의 이용.
  2. 제 1 항에 있어서, 담즙산 결합제가 클레스티라민인 것을 특징으로 하는 이용.
  3. 간지방증의 예방 또는 완화를 위한 조성물이 경구 투여 또는 장내 투여되고 담즙산 결합제의 유효량과 제약학적으로 허용되는 운반체를 포함하는 것을 특징으로 하는 피험체에 대한 간지방증의 예방 또는 완화를 위한 조성물의 이용.
  4. 제 3 항에 있어서, 담즙산 결합제가 콜레스티라민인 것을 특징으로 하는 이용.
  5. 제 1 내지 제 4 항 중의 어느 한 항에 있어서, 간지방증이 주사 영양 섭취, 암의 화학 요법, 내독혈증, 패혈증, 화상, 손상된 장기능, 박테리아 전이 및 AIDS 중에서 선택된 상태에 기인하는 것을 특징으로 하는 이용.
  6. 제 5 항에 있어서, 간지방증이 주사 영양 섭취에 기인하는 것을 특징으로 하는 이용.
  7. 담즙산 결합제의 유효량과 면역 영양제와 제약학적으로 허용되는 운반체를 포함하는 것을 특징으로 하는, 간지방증의 예방 또는 완화를 위하여 피험체에 경구 투여 또는 장내 투여되는 조성물.
  8. 제 7 항에 있어서, 담즙산 결합제가 콜레스티라민인 것을 특징으로 하는 조성물.
  9. 제 8 항에 있어서, 섭취량이 약 40 g/day를 초과하지 않도록 콜레스티라민이 조성물 내에 포함되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  10. 제 7 항 내지 제 9 항 중의 어느 한 항에 있어서, 면역 영양제가 아미노산, 산화방지제, 오메가-3 폴리불포화 지방산, 단쇄 지방산 및 이들의 트리글리세라이드 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  11. 제 7 항 내지 제 9 항 중의 어느 한 항에 있어서, 면역 영양제가 리보핵산이나 누클레오티드인 것을 특징으로 하는 조성물.
  12. 제 10 항에 있어서, 면역 영양제가 아르기닌, 글루타민, 비타민 A, 비타민 C, 비타민 E, β카로틴, 리놀렌산, 에이코사펜타에논산, 도코사헥사에논산, 및 이들의 트리글리세라이드 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  13. 제 12 항에 있어서, 면역 영양제가 아르기닌이고 약 17 내지 25 g/day의 수준으로 공급되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  14. 제 12 항에 있어서, 면역 영양제가 글루타민이고 섭취량이 약 60 g/day를 초과하지 않는 양으로 공급되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  15. 제 12 항에 있어서, 면역 영양제가 오메가 3-폴리불포화 지방산이고 약 1 내지 4 g/day의 수준으로 공급되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  16. 제 7 항 내지 제 9 항 또는 제 12 항 내지 제 15 항 중의 어느 한 항에 있어서, 간지방증이 주사 영양 섭취, 암의 화학 요법, 내독혈증, 패혈증, 화상, 손상된 장기능, 박테리아 전이 및 AIDS 중에서 선택된 상태에 기인하는 것을 특징으로 하는 조성물의 이용.
  17. 제 16 항에 있어서, 간지방증이 주사 영양 섭취에 기인하는 것을 특징으로 하는 이용.
  18. 제 7 항 내지 제 9 항 또는 제 12 항 내지 제 15 항 중의 어느 한 항에 따른 조성물의 유효량을 투여하여 피험체의 간지방증을 예방하거나 완화시키는 방법.
  19. 제 18 항에 있어서, 간지방증이 주사 영양 섭취, 암의 화학 요법, 내독혈증, 패혈증, 화상, 손상된 장기능, 박테리아 전이 및 AIDS 중에서 선택된 상태에 기인하는 것을 특징으로 하는 방법.
  20. 피험체가 담즙산 결합제의 유효량을 섭취하는 것을 특징으로 하는 피험체의 간지방증을 예방하거나 완화시키는 방법.
  21. 제 20 항에 있어서, 담즙산 결합제가 콜레스티라민인 것을 특징으로 하는 방법.
  22. 담즙산 결합제의 유효량과 제약학적으로 허용되는 운반체를 포함하는 조성물을 피험체가 섭취하는 것을 특징으로 하는 피험체의 간지방증을 예방하거나 완화시키는 방법.
  23. 제 22 항에 있어서, 담즙산 결합제가 콜레스티라민인 것을 특징으로 하는 방법.
  24. 제 20 항 내지 제 23 항 중의 어느 한 항에 있어서, 간지방증이 주사 영양 섭취, 암의 화학 요법, 내독혈증, 패혈증, 화상, 손상된 장기능, 박테리아 전이 및 AIDS 중에서 선택된 상태에 기인하는 것을 특징으로 하는 방법.
  25. 제 19 항 또는 제 24 항에 있어서, 간지방증이 주사 영양 섭취에 기인하는 것을 특징으로 하는 방법.
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