KR20230113576A - 아르기닌 부티레이트를 포함하는 비경구 영양 제제 - Google Patents
아르기닌 부티레이트를 포함하는 비경구 영양 제제 Download PDFInfo
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Abstract
위장 장애를 앓고 있거나 또는 위장 장애가 발생할 위험이 있는 환자의 치료에 사용하기 위한 조성물이 개시된다. 조성물은 아르기닌 부티레이트를 조성물의 150 mg/L 내지 5500 mg/L의 농도로 포함하는 주사용 수용액이다. 관련 조성물을 투여함으로써 위장 장애를 앓고 있거나 또는 위장 장애가 발생할 위험이 있는 환자를 치료하는 방법이 또한 개시된다.
Description
본 개시내용은 위장 장애를 앓고 있거나 또는 위장 장애가 발생할 위험이 있는 환자, 구체적으로 비경구 영양을 받는 소아 또는 성인 환자에서의 위장 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 아르기닌 부티레이트를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
비경구 영양(PN)은 진행성 영양실조를 방지하고, 위장 장애를 갖는 많은 환자를 위한 구조 요법을 제공한다. 그러나, PN은 임의의 영양의 경구 또는 경장 흡수가 가능하지 않은 장기간의 비경구 영양을 받고 있는 중환자에서 국소 및 전신 모두의 감염 및 염증의 증가된 발생률과 연관된 것으로 보인다. 연구는 또한 장 장벽 기능의 손상이 적어도 부분적으로 원인이 될 수 있음을 시사하였다(Fukatsu and Kudsk, Surg Clin North Am. 2011; 91(4): 755-770). 따라서, 장관의 장벽(본원에서 상호교환가능하게 사용되는 "장 장벽", "소화관 장벽" 또는 간단히 "장벽"), 국소 및 전신 염증 및 국소 및 전신(비특이적) 면역은 수년 동안 연구의 목적이었다.
장관은 병원체 및 식품-매개 항원에 대한 접근을 제한하면서 영양소의 선택적 흡수를 허용하는 상기 장 장벽을 형성하는 원주 상피 세포의 단일 층에 의해 라이닝된다. 따라서, 상피 장벽 기능의 정확한 조절은 점막 항상성을 유지하기 위해 요구되고, 부분적으로 상피 내의 장벽-형성 요소 및 점막에서의 염증유발 인자와 항염증 인자 사이의 균형에 의존한다. 병리학적 상태, 예컨대 염증성 장 질환은 누출성 상피 장벽과 연관되어, 미생물 항원에 대한 과도한 노출, 백혈구의 동원, 가용성 매개자의 방출, 및 궁극적으로 점막 손상을 초래한다. 염증성 미세환경(본원에서 "국소 염증"으로 지칭된다)은 직접적 및 간접적 메카니즘을 통해 상피 세포간 접합부의 구조 및 기능을 변경시킴으로써 상피 장벽 특성 및 점막 항상성에 영향을 미친다(Luissint et al., Inflammation and the Intestinal Barrier: Leukocyte-Epithelial Cell Interactions, Cell Junction Remodeling, and Mucosal Repair. Gastroenterology 2016; 151(4):616-632 or Alverdy et al.: Total parenteral nutrition promotes bacterial translo-cation from the gut. Surgery 1988; 104: 185-190.)
장 장벽 기능성은 또한 문헌 [Assimakopoulos et al., The Role of the Gut Barrier Function in Health and Disease. Gastroenterology Res 2018; 11(4):261-263.]에서 기재된다. 구체적으로 다양한 이유(주요 간 절제, 장 절제, 장 이식 등)로 주요 수술을 받은 외과적 환자에서의 장 장벽 기능성의 상실은 증가된 박테리아 전위, 즉 위장관으로부터 상피 점막을 통해 고유판으로, 이어서 장간막 림프절로, 또한 가능하게는 정상적으로는 무균인 기관으로의 생존 박테리아의 통과와 연관되며, 이는 다시 감염성 합병증 및 전신 염증 반응의 촉진과 연관된다. 장 염증유발 반응은 장 손상을 추가로 악화시키고, 위험-연관 분자 패턴(danger-associated molecular patterns, DAMP)이 장간막 림프에서 방출되고, 폐 및 전신 순환으로 운반되어, 톨(Toll) 유사 수용체-4 및 잠재적으로 다른 패턴 인식 수용체(pattern recognition receptors, PRR)를 자극하고, 따라서 궁극적으로 다양한 기관에서 유해 효과를 촉진한다. 따라서, 장은 심지어 전신 박테리아 전위의 필요 없이도 DAMPs의 방출을 통해 심지어 원위 기관에서 위험한 효과를 촉진하는 염증유발 기관이 된다. 장 장벽 기능성 감소의 이러한 극적인 효과는 중증 손상 및/또는 패혈성이고 집중 치료실에 입원한 중환자와 높은 관련이 있다.
장에 의해 증강된 방어의 또 다른 중요한 측면은 면역계에 관한 것이다. 특히, 점막 면역계는 신체의 총 면역의 약 50 %-60 %를 제공하여, 인간 신체에 의해 제조된 항체의 약 7 %를 생산한다. 예를 들어, 이는 염증을 통해서가 아니라 부착 및 박테리아 배제를 통해 기능하는 분비 IgA(sIgA)의 형태로 관강내 박테리아에 대한 특이적 항체를 생산한다. 본 발명의 문맥에서, 이는 장의 "국소 면역"으로 지칭된다. 분비 IgA의 보호 역할은 일반적으로 점막 감염의 맥락에서 평가되었으며, 여기서 IgA는 부착을 방지하고, 면역 배제로 알려진 과정인 상피 또는 그 아래의 미생물의 접근을 제한함으로써 1차 방어로서 작용하는 것으로 밝혀졌다. 그러나, IgA는 또한 공생, 상피, 및 면역계 사이의 복잡한 상호작용을 유지하는데 결정적인 역할을 하는 것으로 보인다(Kato et al. Immunological Reviews 2014; 260: 76-75).
중환자 이외에도, 장벽 기능장애는 또한 질환 진행 및/또는 다른 기관으로부터의 합병증 및 동반이환의 발생과 연관된 만성 면역 활성화를 촉진하는 만성 병리학적 상태를 갖는 안정적인 환자를 수반한다. 이러한 장 장벽 기능장애 군은, 예를 들어 HIV 감염, 간 경변증, 만성 바이러스성 B형 또는 C형 간염, 비-알콜성 지방간염 또는 비-알콜성 지방간 질환을 갖는 환자, 궤양성 결장염 및 크론병을 포함한 염증성 장 질환, 복강 질환, 과민성 장 증후군, 비만 및 다양한 자가면역 상태를 갖는 환자를 포괄한다(Assimakopoulos et al., The Role of the Gut Barrier Function in Health and Disease. Gastroenterology Res 2018; 11(4):261-263).
경구 섭취의 짧은 휴지는 점막/미생물 계면에서 최소한의 변경을 초래하지만, 중대 질병, 그의 수반되는 산증, 연장된 GI 관 고갈, 외인성 항생제, 및 점막 방어의 파괴는 숙주를 박테리아 공격에 점점 더 취약하게 만들 수 있다. 따라서, 상기 기재된 바와 같은 장에 대한 장기간 PN의 효과를 피하거나 감소시키는 개선된 비경구 영양 제제의 개발에서 새로운 화학 물질 및 그의 잠재적 역할을 평가하기 위한 많은 연구가 이미 진행되어 왔으며, 여기서 본원에 사용된 표현 "장기간 PN"은 7일 초과, 특히 10일 초과 동안의 총 비경구 영양을 지칭하고, 비경구 영양으로부터 에너지 필요량의 약 95 %-100 %를 받으며, 여기서 "총 비경구 영양"(total parenteral nutrition, TPN)은 비경구 영양이 환자가 받는 유일한 영양 공급원임을 의미한다.
영양 경로는 선천성 및 적응성 면역 둘 다에 의해 생성된 염증 반응에 영향을 미치는 것으로 또한 알려져 있다. 경구적으로 급식된 동물은 장 IgA의 수준이 증가된 것으로 밝혀졌고, 이는 내강 내의 박테리아를 중화시키는 역할을 할 수 있다. 상기 언급된 바와 같이, 비경구 급식에 의한 장 기아는 장(또는 폐) IgA를 증가시키지 않았으며, 이는 선천성 및 후천성 점막 면역 둘 다에서 결여를 나타낸다.
상기 기술된 문제는 소아 및 성인 환자를 비롯한, PN을 받은 모든 환자와 관련이 있다. 예를 들어, 조산아는 일시적인 장 미숙으로 인해 종종 그의 생애 첫 몇 주 동안은 종종 비경구 영양을 필요로 한다. 예를 들어 SBS로 인한 장 부전(intestinal failure, IF)을 앓고 있는 소아는 심지어 장기간 비경구 영양을 필요로 할 수 있다. 장기간 PN과 연관된 위장 장애 이외에도, 그의 성장 및 신경발달을 지속시키기 충분한 단백질 및 에너지를 제공하는 것은 도전과제이다. 과거에는, 생후 첫날부터 >2.5 g/kg/d의 아미노산 및 적어도 40 kcal/kg/d의 에너지를 포함한 초기 비경구 영양(PN)이 조산아에서 영양 결핍 및 출생후 성장 제한의 발생률을 감소시키기에 충분한 영양 섭취를 제공할 수 있는 것으로 제시될 수 있다(Rigo and Senterre, The Journal of Nutrition 143(12), 2013, 2066S-2070S).
따라서, 이는 비경구 영양이 장 장벽 기능, 면역 세포 및 염증 매개인자에 어떻게 영향을 미치는지, 및 TPN 제제의 조성물이 위장 질환을 어떻게 해결할 수 있는지를 이해하는 것과 높은 관련이 있다. 또한, 장벽 기능, 국소 및 잠재적으로 또한 전신 면역 뿐만 아니라 국소 및 전신 염증에 대한 장기간 TPN의 부정적 효과를 감소시키는 방법이 요구된다. 따라서, 장 장벽의 주요 구조적 성분, 구체적으로 소장에 전형적인 융모 및 음와로 지칭되는 내강 구조가 조사된다. 예를 들어, 단쇄 지방산은 장 장벽 구조 및 기능에 영향을 미치는 그의 능력, 및 또한 어느 정도까지는 IgA의 생산에 대한 그의 관련성에 대해 조사되어 왔다.
단쇄 지방산(short-chain fatty acids, SCFA)은 대장에서 풍부한 관강내 용질이고, 결장 상피의 주된 에너지원이다. SCFA는 소화되지 않은 복합 탄수화물의 혐기성 발효에 의해 생산되며, 아세테이트, 프로피오네이트, 및 부티레이트가 SCFA 중 가장 풍부하다. 생리학적 및 임상 연구는 SCFA가 일반적으로 및 구체적으로 부티르산이 소장 및 대장 둘 다에 대해 영양 효과를 가질 수 있으며, 이는 여러 급성 및 만성 상태의 예방 및 치료에 유용할 수 있고, SCFA의 IV 투여가 점막 위축을 개선시키고, 부티르산-보충된 PN(Bu-PN)이 장 점막 단백질 합성을 증가시키고, 장 절제 모델에서 공장 및 회장 세포의 성장을 자극한다는 것을 제시하였다(Murakoshi et al., Journal of Parenteral and Enteral Nutrition 2011; 35(4): 465-472). 부티르산이 보충된 PN은 표준 PN에 비해 PP(파이어스 패치스(Peyer's patches)) 림프구 수 뿐만 아니라 장 및 기관지폐포 IgA 수준을 중등도이지만 유의하게 회복시킨 것으로 밝혀졌다. 소장에서의 융모 높이 및 음와 깊이는 대조군에 비해 표준 PN 군에서 유의하게 감소하였지만, Bu-PN은 장 형태를 회복시키는 것으로 보였다.
또 다른 연구는 래트에 대한 아세트산나트륨, 프로피온산나트륨 및 부티르산나트륨의 효과를 비교하였으며, 여기서 상기 SCFA의 맹장간 및 정맥내 주입 모두 점막 위축을 감소시킨 것으로 밝혀졌다(Koruda et al, Am J Clin Nutr 1990; 51:685-689).
문헌 [Pratt et al., Short-Chain Fatty Acid-Supplemented Total Parenteral Nutrition Improves Nonspecific Immunity After Intestinal Resection in Rats. Journal of Parenteral and Enteral Nutrition 1996; 20(4):264-271]은 단쇄 지방산 아세트산나트륨, 프로피온산나트륨 및 부티르산나트륨이 비특이적 면역 반응의 성분을 개선시키고, 이들이 주요 수술 후에 TPN 연관 면역억제의 특정 측면을 감소시키는데 유익할 수 있다는 것을 숙고한다.
문헌 [Tappenden et al., Short-Chain Fatty Acid-Supplemented Total Parenteral Nutrition Enhances Functional Adaptation to Intestinal Resection in Rats. Gastroenterology 1997; 112:792-802]은 또한 정맥내 SCFA가 기저측 장 영양소 수송을 증가시킴으로써 절제 후 장 적응을 용이하게 하고, 현행 TPN 제제에 대한 SCFA의 첨가가 위장관의 기능적 특징을 개선시키는 것을 보증할 수 있음을 기재한다. 또한, 이 연구에서, 아세트산나트륨, 프로피온산나트륨 및 부티르산나트륨을 영양 용액에 사용하였다.
문헌 [Milo et al., Effects of Short-Chain Fatty Acid-Supplemented Total Parenteral Nutrition on Intestinal Pro-Inflammatory Cytokine Abundance. Digestive Diseases and Sciences 2002; 47:2049-2055]은 단쇄 지방산 아세테이트, 프로피오네이트 및 부티레이트가 총 비경구 영양 투여 동안 IL-1β 및 IL-6의 소장 존재비를 유익하게 증가시키면서, 이러한 시토카인의 전신 생산 또는 장 염증에는 영향을 미치지 않는다는 것을 논의한다.
문헌 [Bartholome et al., Supplementation of Total Parenteral Nutrition With Butyrate Acutely Increases Structural Aspects of Intestinal Adaptation After an 80 % Jejunoileal Resection in Neonatal Piglets. Journal of Parenteral and Enteral Nutrition 2004; 28(4):210-223]은 SCFA(아세트산, 프로피온산 및 n-부티르산), 또는 부티레이트 단독으로 보충된 TPN의 투여가 증식을 증가시키고 아폽토시스(apoptosis)를 감소시킴으로써 대량 소장 절제 후 신생아 새끼 돼지에서 장 적응의 구조적 지수를 증진시킨다고 언급한다.
문헌 [Jirsova et al., The Effect of Butyrate-Supplemented Parenteral Nutrition on Intestinal Defense Mechanisms and the Parenteral Nutrition-Induced Shift in the Gut Microbiota in the Rat Model. BioMed Research International 2019; 2019:1-14]은 요약하면, 이러한 발견이 부티레이트가 치밀한 이음 단백질 발현 자극을 통해 장 투과성에 대한 PN의 유해한 효과를 완화시킨다는 가설을 지지한다는 결론에 이르렀다.
US 5,919,822 A는 장 박테리아 균총이 위태로워진 환자의 위장 완전성 및 기능의 유지를 위한 비경구 또는 경장 영양을 위한 지질에서의 유리 지방산, 트리글리세리드, 디글리세리드, 모노글리세리드, 인지질 또는 콜레스테롤 에스테르 형태의 단쇄 지방산의 사용 방법을 개시한다. 언급된 유리 지방산은 아세트산, 프로피온산, 부티르산 및 카프로산을 포함한다. 여기서 조성물은 질환 저항성 및 면역 적격성을 지지할 수 있는 것으로 언급된다.
US 7,947,303 B2는 장에서의 소화 및 흡수를 개선시키고 환자의 면역 상태를 개선시키기 위한 경장 제제에서의 부티레이트, 구체적으로 트리부티린의 용도를 개시한다.
WO 95/11699 A1은 상이한 질환의 치료를 갖는 특정 부티르산 유도체를 기재한다. 예를 들어, 부티르산 염, 부티르산 유도체 및 그의 조합물을 포함하는 생리학상 안정하고 안전한 화합물을 결장염, 염증성 장 질환, 크론병 및 궤양성 결장염을 비롯한 위장 장애의 치료 또는 예방에 사용하는 것이 제안된다. 구체적으로, 위장계와의 접촉 및 그에 대한 유효성을 최대화하기 위해 경구 또는 관장 제제에 의해, 또는 직장 관개에 의해 이러한 조성물을 투여하는 것이 제안된다. 아르기닌 부티레이트가 또한 일반적으로 언급되지만, 비경구 영양 제제의 성분으로서는 언급되지 않고, 장의 임의의 상기 상태와 관련되지 않는다.
US 2010/222271 A1은 단백질, 다중불포화 지방산, 단쇄 지방산 및 글루타민을 포함하는 경장 투여용 제제가 기재되어 있으며, 여기서 단쇄 지방산은 부티레이트이고, 제제는 아르기닌을 추가로 포함할 수 있다. 이는 이러한 제제를 환자에게 장내 투여함으로써 위장 건강을 촉진하는 방법을 추가로 개시한다.
WO 2019/211605 A1은 12 % w/v 초과의 아르기닌을 포함하는 신생아를 위한 비경구 영양 제제, 및 저아르기닌혈증, 고암모니아혈증, 음성 질소 균형의 치료 및 체중 감소의 예방에서의 그의 용도를 개시한다. 그러나, 아르기닌 부티레이트는 언급되어 있지 않고, 단독 또는 다른 활성 성분과 조합된 위장 장애에 대한 아르기닌의 영향은 논의되어 있지 않다.
따라서, 장 건강에 대한 SCFA, 특히 부티르산 유도체의 유익한 효과는 문서화가 잘 되어 있다. 지금까지의 연구는 대부분 부티르산나트륨 및 어느 정도까지는 트리부티린을 투여하는 것에 초점을 맞춰왔다. 그러나, 부티르산나트륨은 나트륨 부하가 불가피하게 증가하여 환자를 해치기 때문에 이상적인 후보가 아니다. 다른 한편으로는, 트리부티린은 단지 비경구 영양을 위한 지질 에멀젼과 회합될 수 있으며, 이는 특히 매우 어린 유아에서와 같이 말초 투여가 바람직하거나 지시되는 경우에 항상 선택되는 제제는 아닐 수 있다. 현재, 국소(장) 염증, 손상된 장 기능성 및 완전성, 및 장에서의 손상된 국소 면역(종종 폐에서의 손상된 국소 면역 및 환자의 손상된 일반적인 전신 면역과 연관된다)을 비롯한 상기 기재된 상태의 치료를 위해 비경구 영양 또는 정맥내 투여에 사용하기 위한 부티르산 유도체를 포함하는 의료 제품이 이용가능하지 않다. 그러나, 트리부티린을 포함하는 경장 투여용 조성물(인테스타민(Intestamin)®, 프레세니우스 카비(Fresenius Kabi))은 질환-관련 영양실조를 갖거나 또는 그의 위험이 있는 환자의 식이 관리, 특히 제한된 경장 내성을 갖는 위독한 환자에게 이용가능하다. 따라서, 장 장벽 기능성을 유지 또는 개선시킬 수 있고, 국소적으로 및 바람직하게 또한 전신적으로 염증 사건을 감소시킬 수 있으며, 국소적 및 바람직하게는 또한 전신 면역을 유지 또는 개선시킬 수 있고, 동시에 성인 및 특히 또한 유아에 대한 중추 또는 말초 투여에 있어서 안정하고 안전한, 안전하고 효과적인 치료를 위한 의약을 제공할 필요가 있다.
아미노산 아르기닌의 부티르산 염인 아르기닌 부티레이트(L-아르기닌, 부타노에이트(3:4))는 선행 기술에 일부 상세히 기재되어 있다. 그러나, 이는 상기 논의된 바와 같은 장 질환과 관련하여 숙고되지 않았고, 상기 장 질환을 앓고 있는 환자의 치료를 위한 보충물 또는 활성 성분으로서 고려되지 않았다. 문헌 [Vianello S, Yu H, Voisin V, et al. Arginine butyrate: a therapeutic candidate for Duchenne muscular dystrophy. FASEB J. 2013;27(6):2256-2269]은 2가지 약리학적 활성: 산화질소 경로 활성화 및 히스톤 데아세틸라제 억제를 조합하기 때문에 뒤시엔느(Duchenne) 근육 이영양증을 치료하기 위한 잠재적 약물로서 아르기닌 부티레이트(AB)를 논의해왔다. 여기서, 아르기닌을 수용액으로서 제공하였고, 아르기닌을 물에서 제조하고, n-부티르산을 첨가하여 연속-만성 주사를 위한 26 % 용액(1 M 아르기닌/1 M 부티레이트, pH 7) 및 간헐적 주사를 위한 12.5 % 용액(0.76 M 아르기닌/1 M 부티레이트, pH 5.5)을 제공하였다. 따라서, 예를 들어 정맥내로 투여될 수 있는 아르기닌 부티레이트의 수용액은 그 자체로 공지되어 있다.
선행 기술은 또한 EBV-관련 림프종에서, 아르기닌 부티레이트가 EBV 티미딘 키나제 전사를 유도하고 항바이러스제 간시클로비르와 상승작용에 의해 작용하여 세포 증식을 억제하고 세포 생존율을 감소시킬 수 있음을 언급한다. 또한, 부티레이트 모이어티는 히스톤 데아세틸라제를 억제하며, 이는 히스톤 H3 및 H4의 과아세틸화를 초래한다. 아세틸화 히스톤은 염색질에 대한 감소된 친화도를 가지며; 이러한 감소된 히스톤-염색질 친화도는 염색체 언폴딩을 허용하여, 잠재적으로 종양 세포 성장 정지 및 아폽토시스와 관련된 유전자의 발현을 증진시킬 수 있다.
문헌 [McMahon et al., A randomized phase II trial of arginine butyrate with standard local therapy in refractory sickle cell leg ulcers. bjh 2010; 151(5):516-524]은 난치성 겸상 적혈구 다리 궤양의 치료를 위한 아르기닌 부티레이트의 용도를 기재한다.
본 발명에 이르러, 놀랍게도, 아르기닌 부티레이트 조성물, 구체적으로 150 mg/L 내지 5500 mg/L의 농도의 아르기닌 부티레이트를 포함하는 수용액이, 특히 비경구 영양, 특히 다양한 이유로 장기간 비경구 영양을 받는 소아 또는 성인 환자에서, 국소 및 전신 염증, 감소된 장 장벽 기능성, 및 감소된 국소 및 전신 면역의 치료에 안정하고 안전하게 제제화되고 사용될 수 있는 것으로 밝혀졌다.
요약
본 발명자들은 본 발명에 이르러 아르기닌 부티레이트가 비경구 영양 환자의 장 건강을 개선시키는데, 예컨대 예를 들어 국소 면역을 유지 또는 개선시키고, 국소 염증을 감소시키고, 장 장벽 기능(본원에서 "위장 장애"로도 지칭된다)을 유지 또는 개선시키는데, 예컨대 예를 들어 장 부전에서, 구체적으로 단장 및 극심한 단장 증후군을 앓고 있는 환자에서 우세하게 예상 밖으로 효과적이라는 것을 밝혀내었다. 중요하게는, 아르기닌 부티레이트는 장 건강에 유익한 것으로 알려진 부티르산 유도체, 예컨대 부티르산나트륨 및 트리부티린보다 우수한 것으로 밝혀졌다. 아르기닌 부티레이트(AB)는 국소 염증을 감소시킬 뿐만 아니라 국소 면역을 증가시키는데 특히 효과적인 것으로 밝혀졌다. 결과는 또한 AB가 전신 염증을 추가로 감소시키고 전신 면역을 증가시킬 수 있음을 나타낸다. AB는 또한 장 장벽 특성 및 세포 구조를 개선시키는 것으로 밝혀졌다. 동시에, 아르기닌 부티레이트는 예를 들어 단독으로 또는 배합된 제제의 일부로서 비경구 또는 정맥내 투여를 위한 수용액으로 제제화될 때 또는 예를 들어 예비혼합된 비경구 제제에 첨가될 때 안정하고 안전한 것으로 밝혀졌고, 즉 본 발명에 따른 치료에 사용하기 위한 AB 조성물은 배합을 위해 사용될 수 있고, 또한 필요한 환자에게 투여하기 전에 비경구 영양 제품에 첨가될 수 있다. 대안적으로, 아르기닌 부티레이트는 또한 사용 직전에 비경구/정맥내 투여를 위한 용액으로서 또는 비경구 영양 생성물에 첨가하기 위한 용액으로서(배합에서 또는 이를 예비-혼합된 제제와 혼합하기 위해) 재구성을 위한 동결건조 형태로 제공될 수 있으며, 이는 이어서 위장 장애를 앓고 있거나 또는 위장 장애가 발생할 위험이 있는 환자에게 제공된다.
본원의 개시내용에 비추어, 어떠한 방식으로도 본 발명의 범위를 제한하지 않으면서, 달리 명시되지 않는 한, 본원에 열거된 임의의 다른 측면과 조합될 수 있는 본 발명의 제1 양태에서, 국소 및 전신 염증, 감소된 장 장벽 기능성, 및 감소된 국소 및 전신 면역의 치료 또는 예방에 사용하기 위해 아르기닌 부티레이트를 리터당 1 내지 3000 mmol의 농도로 포함하는 조성물이 제공된다.
본 발명의 제2 양태에 따르면, 본 발명에 따른 치료에 사용하기 위한 조성물은 탄수화물 및/또는 아미노산이 본질적으로 없는 아르기닌 부티레이트의 수용액이다.
제3 양태에 따르면, 본 발명에 따른 치료에 사용하기 위한 조성물은 추가적인 성분, 예컨대 하나 이상의 활성 제약 성분(active pharmaceutical ingredients, API) 또는 부형제를 포함할 수 있다. API는 제제의 생물학적/약리학적 활성 성분이고, 목적하는 약리학적 효과를 생성한다. 부형제는 제약상 불활성이고 API의 담체로서 제제에 첨가되는 성분이다. 예를 들어, 부형제는 제제에 벌크성을 제공하고/거나, API의 용해도를 증가시키고/거나, API의 흡수를 용이하게 하고/거나, 제제 중 API의 안정성을 제공하고/거나, API의 제어 방출을 제공하고/거나, API의 변성을 방지하기 위해 사용된다.
제4 양태에 따르면, 본 발명에 따른 치료에 사용하기 위한 조성물은 1종 이상의 비타민, 바람직하게는 수용성 비타민, 예컨대 예를 들어 비타민 C(아스코르브산), 비타민 B1(티아민), 비타민 B2(리보플라빈), 비타민 B3(니아신), 비타민 B5(판토텐산), 비타민 B6(피리독신), 비타민 B12(시아노코발라민), 비오틴 및 폴산을 추가로 포함할 수 있다.
제5 양태에 따르면, 본 발명에 따른 치료에 사용하기 위한 조성물은 구리, 크로뮴, 플루오라이드, 아이오딘, 철, 망가니즈, 몰리브데넘, 셀레늄 및 아연으로 이루어진 미량 원소의 군으로부터 선택된 1종 이상의 미량 원소를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 제6 양태에 따르면, 본 발명에 따라 사용하기 위한 조성물은 아르기닌 부티레이트를 리터당 250 mg 내지 5.5 g, 리터당 260 mg 내지 4.5 g, 리터당 280 mg 내지 3.5 g, 리터당 300 mg 내지 2.5 g, 리터당 320 mg 내지 1.5 g, 또는 리터당 350 mg 내지 800 mg의 농도로 포함한다.
본 발명의 제7 양태에 따르면, 본 발명에 따라 사용하기 위한 조성물의 pH는 5.5 내지 8.0이다.
본 발명의 제8 양태에 따르면, 아르기닌 부티레이트는 본 발명에 따라 사용하기 위한 조성물 중의 유일한 활성 제약 성분이다.
본 발명의 제9 양태에 따르면, 본 발명에 따라 사용하기 위한 조성물은 소아 또는 성인 환자에게 제공되며, 여기서 각각의 조성물은 농도 및 용량과 관련하여 그에 따라 조정될 수 있다.
본 발명의 제10 양태에 따르면, 비경구 투여용 조성물은 집중 치료 환자, 중환자, 단장 환자, 장 부전증 환자, 대사적 스트레스를 받는 환자, 면역결핍 환자, 암 환자, 악액질 환자, 영양실조 환자, 또는 감소된 장 장벽, 고혈당증 및/또는 고트리글리세리드혈증을 앓고 있거나 그의 발생 위험이 있는 환자, 경장 영양이 금기된 ICU 환자, 지속된 장폐색증 또는 아무것도 입에 대지 않는(nothing by mouth, NPO) 지속된 상태를 갖는 외과적 환자, 장-피부 누공을 갖는 환자, 조산아, 극단적 단장 환자 및/또는 비경구 영양으로부터 그의 에너지 필요의 95-100 %를 커버하는 다른 가정용 비경구 영양(home parenteral nutrition, HPN) 환자에게 제공된다. 조성물은, 예를 들어 집중 치료 환자, 중환자, 단장 및 극단 단장 환자, 및 장 부전증 환자에 특히 유익하다. 본원에 언급된 중환자는 패혈증, 허혈 재관류, 괴사성 근막염, 방사선 장염을 앓고 있는 환자, 뿐만 아니라 경장 섭식 불내증을 갖는 중환자, 혈역학적으로 불안정한 쇼크-소생 후의 중환자, 및 경장 불내증 또는 혈역학적 불안정성을 갖는 중환자를 포괄한다. 조성물은 또한 골수 이식 전에 방사선 및 화학요법을 적용받은 환자, GI 수술을 받고 있는/받은 환자, 경장 섭식 불내증을 갖는 조산아, 운동장애를 앓고 있는 환자, 장 이식후 및 BMT(bone marrow transplant, 골수 이식) 환자, MDRO 및/또는 장기간 항생제 사용의 병력을 갖는 환자(예를 들어 심내막염 및 골수염 환자) 및 방사선 장염 환자에게 유익하다. 의심의 여지를 피하기 위해, 장 부전 환자는 단장 또는 극심한 단장 증후군으로 인해 이 상태가 발생한 환자를 포함한다. 구체적으로, 비경구 투여를 위한 조성물은 단장 환자, 극심한 단장 환자, 장 부전 환자, 운동장애 환자, 중환자, 염증성 장 질환 환자, 장 이식후 환자 및 암 환자에게 제공된다. 비경구 투여를 위한 조성물은 장 운동성 감소를 앓고 있거나 또는 발생할 위험이 있는 환자, 및/또는 IFALD(intestinal failure-associated liver disease, 장 부전-연관 간 질환)가 발생하는 환자에 대해 추가로 지시된다. 화상 또는 외상을 갖는 환자는 또한 본 발명에 따른 조성물로 치료되는 것으로부터 이익을 얻을 수 있다. 일반적으로, 본 발명에 따른 조성물은 또한 가정 PN 환자에 대해 지시되며, 이는 가정 PN 환자, 예컨대, 예를 들어, 단장 환자가 장기간에 걸쳐 PN을 필요로 할 것이고, 이전에 논의된 장기간 PN 섭식의 부작용을 비롯한 경장 섭식으로 신속하게 이행할 수 없을 수 있기 때문이다.
본 발명의 제11 양태에 따르면, 본 발명에 따라 사용하기 위한 조성물은 장에서 전신 염증 및/또는 국소 염증을 앓고 있거나 또는 그의 발생 위험이 있는 환자에게 제공된다.
본 발명의 제12 양태에 따르면, 본 발명에 따라 사용하기 위한 조성물은 환자의 장 및/또는 폐에서 국소 면역을 지속시키거나 개선시키기 위해 제공된다.
본 발명의 제13 양태에 따르면, 본 발명에 따라 사용하기 위한 조성물은 감소된 장 장벽 기능성을 치료 또는 예방하기 위해 제공된다.
본 발명의 제14 양태에 따르면, 본 발명에 따라 사용하기 위한 조성물은 장에서 감소된 전신 및/또는 국소 면역을 치료 또는 예방하기 위해 제공된다.
본 발명의 제15 양태에 따르면, 본 발명에 따라 사용하기 위한 조성물은 정맥내, 근육내 또는 피하 주사에 의해, 바람직하게는 정맥내 주사에 의해 환자에게 투여된다.
본 발명의 제16 양태에 따르면, 본 발명에 따라 사용하기 위한 조성물은 환자에게 투여하기 전에 이를 비경구 영양 제제에 첨가 또는 혼합함으로써 환자에게 투여된다.
본 발명의 제17 양태에 따르면, 본 발명에 따라 사용하기 위한 조성물은 환자에게 투여하기 전에 적절한 희석제로 희석 또는 재구성하기 위한 동결건조 형태로 제공된다.
본 발명의 제18 양태에 따르면, 본 발명에 따라 사용하기 위한 조성물은 5 mg/kg/일 내지 10 g/kg/일, 바람직하게는 5 mg/kg/일 내지 5 g/kg/일의 아르기닌 부티레이트 용량에 도달하도록 환자에게 투여된다.
제19 양태에 따르면, 환자는 자신의 상태가 존재하는 한 및/또는 환자가 완전한 경장 영양을 받고 견딜 때까지 본 발명에 따른 조성물을 받는다.
본 발명의 제20 양태에 따르면, 본 발명에 따른 조성물은 경장 투여를 위해 구성될 수 있다.
도면이 본 발명의 특정 실시양태만을 도시하고 본 개시내용의 범위를 제한하는 것으로 간주되어서는 안 된다는 이해 하에, 본 개시내용은 첨부된 도면의 사용을 통해 추가적인 구체성 및 세부사항으로 기재되고 설명된다.
도 1은 10일(D1 내지 D10)에 걸쳐 kcal/kg 체중/일로 군 A, B, C, D, E 또는 P(표 1 참조)의 새끼 돼지에 전달된 평균 에너지를 나타낸다. 군 E는 우유 대체제를 자유롭게 먹인 새끼 돼지를 지칭한다. 군 P는 표준 비경구 영양(S-PN)을 받는 군을 지칭하는 반면, 군 A, B, C 및 D는 SCFA-PN, 즉 투여된 조성물이 10 mmol/L(군 A) 또는 30 mmol/L(군 B)의 트리부티린, 10 mmol/L(군 C)의 아르기닌 부티레이트 및 10 mmol/L(군 D)의 1,2-디팔미토일-3-부티릴 글리세롤로 보충된 비경구 영양을 받았다. 에너지 흡수는 S-PN 또는 SCFA-PN 상의 모든 새끼 돼지에 대해 대등하였다.
도 2는 군 A, B, C, D, E 또는 P(표 1 참조)의 새끼 돼지에 전달된 평균 단백질을 10일(D1 내지 D10)에 걸쳐 g 단백질/kg 체중/일로 나타낸다. 군 E는 우유 대체제를 자유롭게 먹인 새끼 돼지를 지칭한다. 군 P는 표준 비경구 영양(S-PN)을 받는 군을 지칭하는 반면, 군 A, B, C 및 D는 SCFA-PN, 즉 투여된 조성물이 10 mmol/L(군 A) 또는 30 mmol/L(군 B)의 트리부티린, 10 mmol/L(군 C)의 아르기닌 부티레이트 및 10 mmol/L(군 D)의 1,2-디팔미토일-3-부티릴 글리세롤로 보충된 비경구 영양을 받았다. 전달된 단백질의 양은 S-PN 또는 SCFA-PN 상의 모든 새끼 돼지에 대해 대등하였다.
도 3은 군 A, B, C, D, E 또는 P의 새끼 돼지의 연구 기간(10일, 중앙 카테터 배치일인 D0에 시작한다)에 걸친 체중(kg)의 평균 발달을 나타낸다(표 1 참조). 군 E는 우유 대체제를 자유롭게 먹인 새끼 돼지를 지칭한다. 군 P는 표준 비경구 영양(S-PN)을 받는 군을 지칭하는 반면, 군 A, B, C 및 D는 SCFA-PN, 즉 투여된 조성물이 10 mmol/L(군 A) 또는 30 mmol/L(군 B)의 트리부티린, 10 mmol/L(군 C)의 아르기닌 부티레이트 및 10 mmol/L(군 D)의 1,2-디팔미토일-3-부티릴 글리세롤로 보충된 비경구 영양을 받았다. 체중은 모든 군에서 유사하게 발달하였다.
도 4는 군 A, B, C, D, E 또는 P의 새끼 돼지의 연구 기간(10일, D1 내지 D10)에 걸친 복부 둘레(cm/kg 체중)의 평균 발달을 나타낸다(표 1 참조). 군 E는 우유 대체제를 자유롭게 먹인 새끼 돼지를 지칭한다. 군 P는 표준 비경구 영양(S-PN)을 받는 군을 지칭하는 반면, 군 A, B, C 및 D는 SCFA-PN, 즉 투여된 조성물이 10 mmol/L(군 A) 또는 30 mmol/L(군 B)의 트리부티린, 10 mmol/L(군 C)의 아르기닌 부티레이트 및 10 mmol/L(군 D)의 1,2-디팔미토일-3-부티릴 글리세롤로 보충된 비경구 영양을 받았다. 복부 둘레는 모든 군에서 유사하게 발달하였다.
도 5는 군 A, B, C, D, E 또는 P의 새끼 돼지의 연구 기간(10일, 중앙 카테터 배치일인 D0에 시작한다)에 걸친 평균 결장 중량(g/cm 결장)을 나타낸다(표 1 참조). 군 E는 우유 대체제를 자유롭게 먹인 새끼 돼지를 지칭한다. 군 P는 표준 비경구 영양(S-PN)을 받는 군을 지칭하는 반면, 군 A, B, C 및 D는 SCFA-PN, 즉 투여된 조성물이 10 mmol/L(군 A) 또는 30 mmol/L(군 B)의 트리부티린, 10 mmol/L(군 C)의 아르기닌 부티레이트 및 10 mmol/L(군 D)의 1,2-디팔미토일-3-부티릴 글리세롤로 보충된 비경구 영양을 받았다. 결과를 피셔 LSD 검정을 사용하여 군화 정보에 기초하여 평가하였다. 문자를 공유하지 않는 군은 유의하게 상이하다.
도 6은 공장(A) 및 회장(B)의 장 조직형태학에서의 효과를 평가하기 위해 제조된 절편의 예시적인 예를 보여준다. 절편을 헤마톡실린 및 에오신으로 염색하였다. 절편을 사용하여 십이지장 융모 길이 및 십이지장 음와 길이를 결정하였다(도 7 및 도 8).
도 7은 각각의 연구 군 A, B, C 및 D(표 I 참조) 뿐만 아니라 도 7에서 "PN"으로 지정된 군 P에 대한 평균 십이지장 융모 길이를 나타낸다. 군 E는 도시되지 않는다. 군 E에서의 평균 십이지장 융모 길이는 810 μ였다. 피셔 LSD 검정에 따른 데이터의 분석에 기초하여, 유의하게 감소된 융모 길이를 생성하는 군 PN(S-PN), 및 다른 연구 군과 비교하여, 특히 PN(S-PN) 군과 비교하여 증가된 융모 길이를 나타내는 군 B(트리부티린 보충, 30 mmol/L TPN, TB-PN) 및 군 D(1,2-디팔미토일-3-부티릴 글리세롤 보충, 10 mmol/L TPN, DPBG-PN)에 대해 유의한 차이가 발견되었다. 군 A 및 C는 대략 동일한 결과를 나타내었고, 군 B 및 D에 대해 결정된 평균 값보다 단지 약간 더 낮았다.
도 8은 각각의 연구 군 A, B, C 및 D(표 I 참조), 뿐만 아니라 도 8에서 "PN"으로 지정된 군 P에 대한 평균 십이지장 음와 길이를 나타낸다. 군 E는 도시되지 않는다. 군 E에서의 평균 십이지장 음와 깊이는 152 μ였다. 피셔의 LSD 검정에 따른 데이터의 분석에 기초하여, 음와 깊이에 대한 최저 값을 나타낸 군 PN(S-PN)에 대해 유의한 차이가 다시 발견되었다. 군 A(트리부티린 보충, 10 mmol/L TPN, TB-PN), 군 C(아르기닌 부티레이트 보충, 10 mmol/L TPN, AB-PN) 및 군 D(DPBG 보충, 10 mmol/L TPN, DPBG-PN)는 최상의 결과를 제공하였고, 군 C는 심지어 군 A 및 D보다 약간 더 양호하였다. 군 B(트리부티린 보충, 30 mmol/L TPN, TB-PN)는 S-PN보다 더 양호한 음와 깊이를 나타내었지만, 군 A, C 및 D만큼 양호하지는 않았다.
도 9는 각각의 연구 군 A, B, C 및 D(표 I 참조) 뿐만 아니라 도 9에서 "PN"으로 지정된 군 P에 대한 평균 공장 융모 길이를 나타낸다. 군 E는 도시되지 않는다. 군 E에서의 평균 공장 융모 길이는 152 μ였다. 피셔 LSD 검정에 따른 데이터의 분석에 기초하여, 특히 군 C(아르기닌 부티레이트 보충, 10 mmol/L TPN, AB-PN)에 대해 유의한 차이가 발견되었으며, 이는 최상의 결과를 제공하였다. 공장 융모 길이는 군 B(TB-PN, 10 mmol/L TPN)에서 비교적 낮은 반면, 군 D(DPBG-PN)는 또한 비교적 우수한 결과를 제공하였다.
도 10은 각각의 연구 군 A, B, C 및 D(표 I 참조) 뿐만 아니라 도 10에서 "PN"으로 지정된 군 P에 대한 평균 공장 음와 깊이를 나타낸다. EN의 경우에 평균 공장 음와 깊이는 비교를 위해 수평 칼럼에 의해 제시된다. 피셔 LSD 검정에 따른 데이터의 분석에 기초하여, 특히 군 C(아르기닌 부티레이트 보충, 10 mmol/L TPN, AB-PN)에 대해 유의한 차이가 다시 발견되었으며, 이는 최상의 결과를 제공하였다. 공장 음와 깊이는 군 A, B, D에서 더 낮았고, 군 P("PN")에서 가장 낮았다.
도 11은 각각의 연구 군 A, B, C 및 D(표 I 참조) 뿐만 아니라 도 11에서 "PN"으로 지정된 군 P에 대한 평균 회장 음와 깊이를 나타낸다. EN의 경우에 평균 공장 음와 깊이는 155 μ이다. 피셔의 LSD 검정에 따른 데이터의 분석에 기초하여, 군 A(트리부티린 보충, 10 mmol/L TPN, TB-PN) 및 군 D(1,2-디팔미토일 3- 부티릴 글리세롤 보충, 10 mmol/L TPN, DPBG-PN)에 대해 유의한 차이가 발견되었으며, 군 C는 거의 뒤에 있었다. 공장 음와 깊이는 다시 군 P("PN")에서 가장 낮았다.
도 12는 각각의 연구 군 A, B, C 및 D(표 I 참조) 뿐만 아니라 도 12에서 "PN"으로 지정된 군 P에 대한 평균 결장 음와 깊이를 나타낸다. EN의 경우에 평균 공장 음와 깊이는 76 μ이다. 피셔 LSD 검정에 따른 데이터의 분석에 기초하여, 군 C(아르기닌 부티레이트 보충, 10 mmol/L TPN, AB-PN)에 대해 유의한 차이가 다시 발견되었다. 공장 음와 깊이는 다시 군 P("PN")에서 가장 낮았다.
도 13은 각각의 연구 군 A, B, C 및 D(표 I 참조) 및 도 13에서 "PN"으로 지정된 군 P에 대한 평균 공장 sIgA 농도를 보여준다. 피셔 LSD 검정에 따른 데이터의 분석에 기초하여, 군 C(아르기닌 부티레이트 보충, 10 mmol/L TPN, AB-PN)에 대해 유의한 차이가 다시 발견되었고, 이것은 군 E보다 훨씬 더 현저하였고, 군 P("PN")보다 훨씬 더 현저하였다.
도 14는 인지 기능의 평가에 사용되는, 각각의 군으로부터의 새끼 돼지의 CS 반응 시간을 제공한다. 도 14a는 연구 5일에 걸친 무조건 자극(Unconditioned Stimulus, US-CS) 반응 시간을 나타내고, 도 14b는 연구 5일에 걸친 조건 자극(Conditioned Stimulus, CS) 반응 시간을 나타낸다. 군 간에 인지 기능의 유의한 차이가 관찰될 수 없었다.
도 15는 각각의 연구군 A, B, C, D 및 E(표 I 참조) 뿐만 아니라 도 15에서 "PN"으로 지정된 군 P에서 발견된 Il-6의 혈청 수준(혈청 ml 당 pg)을 보여준다. 군 E가 가장 낮지만, 군 C의 평균 Il-6 농도는 표준 PN 군보다 유의하게 더 낮고, 또한 다른 연구(또는 개입) 군에 비해 더 낮음을 알 수 있다.
도 16은 각각의 연구군 A, B, C, D 및 E(표 I 참조) 뿐만 아니라 도 15에서 "PN"으로 지정된 군 P에서 발견된 Il1-베타("Il1-b")의 혈청 수준(혈청 ml 당 pg)을 보여준다. 군 E가 가장 낮지만, 군 C의 평균 Il1-베타 농도는 다시 표준 PN 군보다 유의하게 더 낮고, 또한 다른 연구(또는 개입) 군에 비해 더 낮음을 알 수 있다.
도 17은 각각의 연구군 A, B, C, D 및 E(표 I 참조) 뿐만 아니라 도 15에서 "PN"으로 지정된 군 P에서 발견된 TNF-알파("TNF-α")의 혈청 수준(혈청 ml 당 pg)을 보여준다. 연구군 C에서의 TNF-알파 농도는 다시 다른 연구(또는 개입) 군에서보다 더 낮고, 군 E와 거의 동일한 값을 생성한다.
도 18은 각각의 연구군 A, B, C, D 및 E(표 I 참조) 뿐만 아니라 도 15에서 "PN"으로 지정된 군 P에서 발견된 Il-10의 혈청 수준(혈청 ml 당 pg)을 보여준다. 연구군 E에서의 TNF-알파 농도는 다시 다른 연구(또는 개입) 군에서보다 더 낮다. Il-a0 농도는 연구(또는 개입) 군 D에서 거의 또는 대략 그 만큼 낮다. 연구 군 A, B 및 C는 표준 PN 군 P에서보다 더 낮은 모든 Il-10 농도를 갖는다.
도 19는 소장 벽의 일부 특징의 개략도이며, 이 중 일부는 또한 본 발명의 문맥에서 조사되었다. 내강 측에 미세융모를 보유하는 세포(5)를 포함하는 단일-층 상피(3)는 장의 내강 측의 외부 층을 형성한다. 장은 돌출 융모(1) 및 음와(2)를 특징으로 한다. 융모는 혈관(4)과 얽혀 있으며, 이는 흡수된 제품의 신속한 수송을 가능하게 한다. 락탈(6)은 장으로부터 림프계로 지질을 흡수한다.
도 1은 10일(D1 내지 D10)에 걸쳐 kcal/kg 체중/일로 군 A, B, C, D, E 또는 P(표 1 참조)의 새끼 돼지에 전달된 평균 에너지를 나타낸다. 군 E는 우유 대체제를 자유롭게 먹인 새끼 돼지를 지칭한다. 군 P는 표준 비경구 영양(S-PN)을 받는 군을 지칭하는 반면, 군 A, B, C 및 D는 SCFA-PN, 즉 투여된 조성물이 10 mmol/L(군 A) 또는 30 mmol/L(군 B)의 트리부티린, 10 mmol/L(군 C)의 아르기닌 부티레이트 및 10 mmol/L(군 D)의 1,2-디팔미토일-3-부티릴 글리세롤로 보충된 비경구 영양을 받았다. 에너지 흡수는 S-PN 또는 SCFA-PN 상의 모든 새끼 돼지에 대해 대등하였다.
도 2는 군 A, B, C, D, E 또는 P(표 1 참조)의 새끼 돼지에 전달된 평균 단백질을 10일(D1 내지 D10)에 걸쳐 g 단백질/kg 체중/일로 나타낸다. 군 E는 우유 대체제를 자유롭게 먹인 새끼 돼지를 지칭한다. 군 P는 표준 비경구 영양(S-PN)을 받는 군을 지칭하는 반면, 군 A, B, C 및 D는 SCFA-PN, 즉 투여된 조성물이 10 mmol/L(군 A) 또는 30 mmol/L(군 B)의 트리부티린, 10 mmol/L(군 C)의 아르기닌 부티레이트 및 10 mmol/L(군 D)의 1,2-디팔미토일-3-부티릴 글리세롤로 보충된 비경구 영양을 받았다. 전달된 단백질의 양은 S-PN 또는 SCFA-PN 상의 모든 새끼 돼지에 대해 대등하였다.
도 3은 군 A, B, C, D, E 또는 P의 새끼 돼지의 연구 기간(10일, 중앙 카테터 배치일인 D0에 시작한다)에 걸친 체중(kg)의 평균 발달을 나타낸다(표 1 참조). 군 E는 우유 대체제를 자유롭게 먹인 새끼 돼지를 지칭한다. 군 P는 표준 비경구 영양(S-PN)을 받는 군을 지칭하는 반면, 군 A, B, C 및 D는 SCFA-PN, 즉 투여된 조성물이 10 mmol/L(군 A) 또는 30 mmol/L(군 B)의 트리부티린, 10 mmol/L(군 C)의 아르기닌 부티레이트 및 10 mmol/L(군 D)의 1,2-디팔미토일-3-부티릴 글리세롤로 보충된 비경구 영양을 받았다. 체중은 모든 군에서 유사하게 발달하였다.
도 4는 군 A, B, C, D, E 또는 P의 새끼 돼지의 연구 기간(10일, D1 내지 D10)에 걸친 복부 둘레(cm/kg 체중)의 평균 발달을 나타낸다(표 1 참조). 군 E는 우유 대체제를 자유롭게 먹인 새끼 돼지를 지칭한다. 군 P는 표준 비경구 영양(S-PN)을 받는 군을 지칭하는 반면, 군 A, B, C 및 D는 SCFA-PN, 즉 투여된 조성물이 10 mmol/L(군 A) 또는 30 mmol/L(군 B)의 트리부티린, 10 mmol/L(군 C)의 아르기닌 부티레이트 및 10 mmol/L(군 D)의 1,2-디팔미토일-3-부티릴 글리세롤로 보충된 비경구 영양을 받았다. 복부 둘레는 모든 군에서 유사하게 발달하였다.
도 5는 군 A, B, C, D, E 또는 P의 새끼 돼지의 연구 기간(10일, 중앙 카테터 배치일인 D0에 시작한다)에 걸친 평균 결장 중량(g/cm 결장)을 나타낸다(표 1 참조). 군 E는 우유 대체제를 자유롭게 먹인 새끼 돼지를 지칭한다. 군 P는 표준 비경구 영양(S-PN)을 받는 군을 지칭하는 반면, 군 A, B, C 및 D는 SCFA-PN, 즉 투여된 조성물이 10 mmol/L(군 A) 또는 30 mmol/L(군 B)의 트리부티린, 10 mmol/L(군 C)의 아르기닌 부티레이트 및 10 mmol/L(군 D)의 1,2-디팔미토일-3-부티릴 글리세롤로 보충된 비경구 영양을 받았다. 결과를 피셔 LSD 검정을 사용하여 군화 정보에 기초하여 평가하였다. 문자를 공유하지 않는 군은 유의하게 상이하다.
도 6은 공장(A) 및 회장(B)의 장 조직형태학에서의 효과를 평가하기 위해 제조된 절편의 예시적인 예를 보여준다. 절편을 헤마톡실린 및 에오신으로 염색하였다. 절편을 사용하여 십이지장 융모 길이 및 십이지장 음와 길이를 결정하였다(도 7 및 도 8).
도 7은 각각의 연구 군 A, B, C 및 D(표 I 참조) 뿐만 아니라 도 7에서 "PN"으로 지정된 군 P에 대한 평균 십이지장 융모 길이를 나타낸다. 군 E는 도시되지 않는다. 군 E에서의 평균 십이지장 융모 길이는 810 μ였다. 피셔 LSD 검정에 따른 데이터의 분석에 기초하여, 유의하게 감소된 융모 길이를 생성하는 군 PN(S-PN), 및 다른 연구 군과 비교하여, 특히 PN(S-PN) 군과 비교하여 증가된 융모 길이를 나타내는 군 B(트리부티린 보충, 30 mmol/L TPN, TB-PN) 및 군 D(1,2-디팔미토일-3-부티릴 글리세롤 보충, 10 mmol/L TPN, DPBG-PN)에 대해 유의한 차이가 발견되었다. 군 A 및 C는 대략 동일한 결과를 나타내었고, 군 B 및 D에 대해 결정된 평균 값보다 단지 약간 더 낮았다.
도 8은 각각의 연구 군 A, B, C 및 D(표 I 참조), 뿐만 아니라 도 8에서 "PN"으로 지정된 군 P에 대한 평균 십이지장 음와 길이를 나타낸다. 군 E는 도시되지 않는다. 군 E에서의 평균 십이지장 음와 깊이는 152 μ였다. 피셔의 LSD 검정에 따른 데이터의 분석에 기초하여, 음와 깊이에 대한 최저 값을 나타낸 군 PN(S-PN)에 대해 유의한 차이가 다시 발견되었다. 군 A(트리부티린 보충, 10 mmol/L TPN, TB-PN), 군 C(아르기닌 부티레이트 보충, 10 mmol/L TPN, AB-PN) 및 군 D(DPBG 보충, 10 mmol/L TPN, DPBG-PN)는 최상의 결과를 제공하였고, 군 C는 심지어 군 A 및 D보다 약간 더 양호하였다. 군 B(트리부티린 보충, 30 mmol/L TPN, TB-PN)는 S-PN보다 더 양호한 음와 깊이를 나타내었지만, 군 A, C 및 D만큼 양호하지는 않았다.
도 9는 각각의 연구 군 A, B, C 및 D(표 I 참조) 뿐만 아니라 도 9에서 "PN"으로 지정된 군 P에 대한 평균 공장 융모 길이를 나타낸다. 군 E는 도시되지 않는다. 군 E에서의 평균 공장 융모 길이는 152 μ였다. 피셔 LSD 검정에 따른 데이터의 분석에 기초하여, 특히 군 C(아르기닌 부티레이트 보충, 10 mmol/L TPN, AB-PN)에 대해 유의한 차이가 발견되었으며, 이는 최상의 결과를 제공하였다. 공장 융모 길이는 군 B(TB-PN, 10 mmol/L TPN)에서 비교적 낮은 반면, 군 D(DPBG-PN)는 또한 비교적 우수한 결과를 제공하였다.
도 10은 각각의 연구 군 A, B, C 및 D(표 I 참조) 뿐만 아니라 도 10에서 "PN"으로 지정된 군 P에 대한 평균 공장 음와 깊이를 나타낸다. EN의 경우에 평균 공장 음와 깊이는 비교를 위해 수평 칼럼에 의해 제시된다. 피셔 LSD 검정에 따른 데이터의 분석에 기초하여, 특히 군 C(아르기닌 부티레이트 보충, 10 mmol/L TPN, AB-PN)에 대해 유의한 차이가 다시 발견되었으며, 이는 최상의 결과를 제공하였다. 공장 음와 깊이는 군 A, B, D에서 더 낮았고, 군 P("PN")에서 가장 낮았다.
도 11은 각각의 연구 군 A, B, C 및 D(표 I 참조) 뿐만 아니라 도 11에서 "PN"으로 지정된 군 P에 대한 평균 회장 음와 깊이를 나타낸다. EN의 경우에 평균 공장 음와 깊이는 155 μ이다. 피셔의 LSD 검정에 따른 데이터의 분석에 기초하여, 군 A(트리부티린 보충, 10 mmol/L TPN, TB-PN) 및 군 D(1,2-디팔미토일 3- 부티릴 글리세롤 보충, 10 mmol/L TPN, DPBG-PN)에 대해 유의한 차이가 발견되었으며, 군 C는 거의 뒤에 있었다. 공장 음와 깊이는 다시 군 P("PN")에서 가장 낮았다.
도 12는 각각의 연구 군 A, B, C 및 D(표 I 참조) 뿐만 아니라 도 12에서 "PN"으로 지정된 군 P에 대한 평균 결장 음와 깊이를 나타낸다. EN의 경우에 평균 공장 음와 깊이는 76 μ이다. 피셔 LSD 검정에 따른 데이터의 분석에 기초하여, 군 C(아르기닌 부티레이트 보충, 10 mmol/L TPN, AB-PN)에 대해 유의한 차이가 다시 발견되었다. 공장 음와 깊이는 다시 군 P("PN")에서 가장 낮았다.
도 13은 각각의 연구 군 A, B, C 및 D(표 I 참조) 및 도 13에서 "PN"으로 지정된 군 P에 대한 평균 공장 sIgA 농도를 보여준다. 피셔 LSD 검정에 따른 데이터의 분석에 기초하여, 군 C(아르기닌 부티레이트 보충, 10 mmol/L TPN, AB-PN)에 대해 유의한 차이가 다시 발견되었고, 이것은 군 E보다 훨씬 더 현저하였고, 군 P("PN")보다 훨씬 더 현저하였다.
도 14는 인지 기능의 평가에 사용되는, 각각의 군으로부터의 새끼 돼지의 CS 반응 시간을 제공한다. 도 14a는 연구 5일에 걸친 무조건 자극(Unconditioned Stimulus, US-CS) 반응 시간을 나타내고, 도 14b는 연구 5일에 걸친 조건 자극(Conditioned Stimulus, CS) 반응 시간을 나타낸다. 군 간에 인지 기능의 유의한 차이가 관찰될 수 없었다.
도 15는 각각의 연구군 A, B, C, D 및 E(표 I 참조) 뿐만 아니라 도 15에서 "PN"으로 지정된 군 P에서 발견된 Il-6의 혈청 수준(혈청 ml 당 pg)을 보여준다. 군 E가 가장 낮지만, 군 C의 평균 Il-6 농도는 표준 PN 군보다 유의하게 더 낮고, 또한 다른 연구(또는 개입) 군에 비해 더 낮음을 알 수 있다.
도 16은 각각의 연구군 A, B, C, D 및 E(표 I 참조) 뿐만 아니라 도 15에서 "PN"으로 지정된 군 P에서 발견된 Il1-베타("Il1-b")의 혈청 수준(혈청 ml 당 pg)을 보여준다. 군 E가 가장 낮지만, 군 C의 평균 Il1-베타 농도는 다시 표준 PN 군보다 유의하게 더 낮고, 또한 다른 연구(또는 개입) 군에 비해 더 낮음을 알 수 있다.
도 17은 각각의 연구군 A, B, C, D 및 E(표 I 참조) 뿐만 아니라 도 15에서 "PN"으로 지정된 군 P에서 발견된 TNF-알파("TNF-α")의 혈청 수준(혈청 ml 당 pg)을 보여준다. 연구군 C에서의 TNF-알파 농도는 다시 다른 연구(또는 개입) 군에서보다 더 낮고, 군 E와 거의 동일한 값을 생성한다.
도 18은 각각의 연구군 A, B, C, D 및 E(표 I 참조) 뿐만 아니라 도 15에서 "PN"으로 지정된 군 P에서 발견된 Il-10의 혈청 수준(혈청 ml 당 pg)을 보여준다. 연구군 E에서의 TNF-알파 농도는 다시 다른 연구(또는 개입) 군에서보다 더 낮다. Il-a0 농도는 연구(또는 개입) 군 D에서 거의 또는 대략 그 만큼 낮다. 연구 군 A, B 및 C는 표준 PN 군 P에서보다 더 낮은 모든 Il-10 농도를 갖는다.
도 19는 소장 벽의 일부 특징의 개략도이며, 이 중 일부는 또한 본 발명의 문맥에서 조사되었다. 내강 측에 미세융모를 보유하는 세포(5)를 포함하는 단일-층 상피(3)는 장의 내강 측의 외부 층을 형성한다. 장은 돌출 융모(1) 및 음와(2)를 특징으로 한다. 융모는 혈관(4)과 얽혀 있으며, 이는 흡수된 제품의 신속한 수송을 가능하게 한다. 락탈(6)은 장으로부터 림프계로 지질을 흡수한다.
본원에 기재된 특정 실시양태는 일반적으로 비경구 영양 및 그와 관련된 상태의 치료 분야에 관한 것이다. 보다 특히, 본원에 기재된 일부 실시양태는 구체적으로 장에서 및 잠재적으로 또한 폐에서, 감소된 장 장벽 기능성 및/또는 감소된 전신 및/또는 국소 면역을 앓고 있거나 또는 그의 발생 위험이 있는 환자의 치료에 사용하기 위한 조성물 또는 제제에 관한 것이며, 여기서 조성물은 아르기닌 부티레이트를 포함한다. 본원에 사용된 표현 "조성물"은 달리 명백하게 나타내지 않는 한, 표현 "제제" 및 "의료 제품"과 상호교환가능하게 사용된다. 본원에 사용된 표현 "의료 제품"은 본 발명에 따라 사용하기 위한 조성물 또는 제제가 각각의 질환의 안전하고 효과적인 치료를 위해 인간 또는 동물 신체에 투여하기에 적합해야 함을 지시하도록 의도된다.
본원에 기재된 관련 실시양태는 비경구 영양을 받고 있는 환자, 특히 장기간 비경구 영양을 받고 있는 환자에서 상기 상태를 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있는 아르기닌 부티레이트의 수용액에 관한 것이며, 여기서 환자는 다양한 이유로 비경구 영양을 필요로 하고, 따라서 상기 위장 장애의 위험이 있거나 또는 상기 위장 장애가 발생한 소아 또는 성인 환자일 수 있다.
따라서, 조성물의 리터당 1 내지 3000 mmol의 농도로 아르기닌 부티레이트를 포함하는 의료 제품이 제공된다. 예를 들어, 이러한 제제는 정맥내, 근육내 또는 피하 주사에 의해 환자에게 직접 투여될 수 있는 수용액이다. 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따라 사용하기 위한 조성물은 정맥내로 투여된다.
대안적으로, 본 발명에 따라 사용하기 위한 조성물은 환자에게 투여하기 전에 직접 또는 비경구 영양 제제에 첨가함으로써 재구성될 수 있는 의료 제품의 동결건조 형태일 수 있다.
조성물을 환자에게 제공하는 대안적인 방법은 환자에게 투여하기 전에 아르기닌 부티레이트 함유 조성물을 PN 제품과 첨가 및 혼합하는 것을 포함한다. PN 생성물은 종종 2- 또는 3-챔버 백에 나란히 제공되며, 여기서 탄수화물 및 아미노산 및 선택적으로 지질 에멀젼은 각각의 챔버 사이의 비-영구적 박리 밀봉을 파괴함으로써 투여 전에 혼합될 수 있다. 그러나, 특정 PN 생성물은 또한 단일-챔버 백으로서 제공될 수 있다. 일반적으로, 이러한 제품은 약제를 첨가하기 위한 소위 의료 포트를 갖고, 이는 이어서 PN 제제와 함께 환자에게 투여된다. 전형적으로, 이러한 추가적인 화합물은 PN 제제와 함께 제제화될 수 없고 환자에게 개별적으로 제공되어야 하는 특정 비타민 또는 미량 원소일 수 있다. 이와 같이, PN 생성물의 제제는 특정 요건을 충족시키거나 추가적인 약제를 편리하게 투여하기 위해 개별화될 수 있다. 이러한 의료 포트는, 예를 들어 또한 본 발명에 따른 조성물을 비경구 영양 제품에 첨가하는데 사용될 수 있다. 그러나, 전해질은 또한 비경구 영양 용액에 함유될 수 있다. 지질은 항상 비경구 영양 생성물의 일부는 아니다. 이들은 필요한 경우에 개별적으로 주입될 수 있다.
따라서, 본 발명의 일 양태는 본원에 개시된 바와 같은 위장 장애의 치료에 사용하기 위한 의료 제품을 제공하는 것이며, 여기서 제품은 정맥내로, 피하로 또는 근육내 주사에 의해 직접 또는 비경구 영양 제품에 그의 첨가를 통해 투여될 수 있고, 이는 다시 중추 또는 말초 투여에 의해 환자에게 제공될 수 있다.
본 발명의 일 양태에 따르면, 조성물은 아르기닌 부티레이트를 조성물의 리터당 1 mmol 내지 3000 mmol의 농도로, 바람직하게는 수용액 중에 포함한다. 본원에 사용된 "수용액"은 활성 제약 성분(들)의 주요 용매가 물인 용액을 지칭한다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 조성물은 필요로 하는 환자에게 투여하기 위해 아르기닌 부티레이트를 조성물의 리터당 0.05 mmol 내지 1400 mmol, 바람직하게는 조성물의 리터당 0.1 mmol 내지 1000 mmol, 조성물의 리터당 0.5 mmol 내지 600 mmol, 조성물의 리터당 1 mmol 내지 500 mmol, 특히 바람직하게는 조성물의 리터당 1 mmol 내지 300 mmol의 농도로 포함한다.
바람직하게는, 본 발명에 따라 사용하기 위한 조성물은 환자에게 투여하기 위한 영양소로 간주될 임의의 필수량의 탄수화물 또는 아미노산을 함유하지 않는다. 본 발명의 의료 제품은 환자의 비경구 영양과 관련하여 발생할 수 있는 위장 장애의 치료에 사용되도록 의도되기 때문에, 본 발명에 따른 의료 제품으로부터 임의의 이러한 영양소의 존재를 배제하여 환자에게 영양소의 추가적인 도입을 피하고, 선택적으로, 처방되고 요구되는 바와 같은 비경구 영양 제품 및 아르기닌 부티레이트 조성물 둘 다의 표적화되고 개별화된 투여를 가능하게 하는 것이 바람직하다. 동등하게, 본 발명에 따른 의료 제품이 비경구 영양을 받는 환자에게 투여되지 않고 다른 이유로 위장 장애를 앓고 있는 환자에게 투여되는 경우, 탄수화물 및/또는 아미노산 다량영양소의 투여가 항상 요구되고/거나 지시되는 것은 아닐 수 있다.
바람직하게는, 본 발명의 조성물은 단독 활성 제약 성분으로서 아르기닌 부티레이트를 포함한다.
아르기닌 부티레이트는 본 발명에 따른 조성물 중에 다양한 농도로 존재할 수 있고, 특히 여기서 아르기닌 부티레이트는 (재구성된) PN 제제 중 최종 아르기닌 부티레이트 농도가 필요에 따라 조정될 수 있는 비경구 영양 제품에 첨가하기 위한 용액으로서 제공된다. 일반적으로, 본 발명에 따른 치료에 사용하기 위한 조성물은, 예를 들어 0.9 % NaCl 용액으로 희석한 후에 주사가능한 용액을 수득하기 위한 원액으로서 사용될 수 있는 포스페이트 완충제 중 약 2.2 M(2.2 M 아르기닌, 2.2 M 부티레이트) 이하의 농도의 아르기닌 부티레이트를 포함한다.
본 발명에 따른 주입용 조성물은 일반적으로 리터당 1 mmol 내지 3000 mmol, 리터당 5 mmol 내지 3000 mmol, 리터당 1 mmol 내지 2500 mmol, 리터당 5 mmol 내지 1250 mmol, 리터당 5 mmol 내지 750 mmol, 리터당 5 mmol 내지 500 mmol, 리터당 5 mmol 내지 300 mmol, 리터당 5 mmol 내지 250 mmol, 리터당 5 mmol 내지 150 mmol, 리터당 5 mmol 내지 75 mmol, 리터당 5 mmol 내지 50 mmol, 리터당 10 mmol 내지 100 mmol, 또는 리터당 10 mmol 내지 50 mmol의 농도로 아르기닌 부티레이트를 포함한다.
본 발명에 따른 치료에 사용하기 위한 조성물은 적절한 용기, 예를 들어 5 ml, 10 ml, 25 ml, 50 ml, 100 ml, 250 ml 또는 500 ml의 부피 중에 3.0 L 이하의 다양한 부피로 제공될 수 있거나 또는 300mL 내지 650mL만큼 작은 부피, 예를 들어 1 내지 1000 ml를 가질 수 있다. 이러한 용기는 앰플, 백, 병, 주사 시린지 또는 바이알일 수 있다. 용기는, 예를 들어 유리(바이알, 병 앰플, 시린지) 또는 중합체 물질(병, 백)로부터 제조될 수 있다. 중합체 물질은 파괴될 수 없고, 붕괴가능하고 가볍기 때문에 본 발명의 맥락에서 일반적으로 선호된다. 비경구 제제의 경우, 유리 용기 및 통상적으로 알루미늄 캡에 의해 고정되는 엘라스토머 마개의 조합이 사용될 수 있다. 본 발명의 조성물의 동결건조 형태의 경우에 유리 바이알이 바람직하게 사용된다. 전형적인 예는 주입 병, 주사 바이알 및 사전충전된 시린지이다. 사용될 수 있는 물질은 일반적으로 불활성이어야 하고, 변형되지 않아야 하며, 활성 성분 및/또는 환자에 영향을 미칠 수 있는 물질을 방출하지 않아야 하고, 생물학적 오염, 광, 산소 및 물리적 손상으로부터 보호해야 한다.
본 발명에 따른 위장 장애의 치료로서 사용하기 위한 조성물은 연속-만성 프로토콜에 따라, 예컨대, 예를 들어, 적어도 위장 장애가 존재하는 한 및/또는 환자가 이러한 장애가 발병할 위험이 있는 한, 예를 들어 상기 환자가 비경구 영양을 받는 한 매일 투여될 수 있다. 예를 들어, 이러한 연속-만성 프로토콜은 5 mg/kg/일 내지 1000 mg/kg/일의 아르기닌 부티레이트의 주사를 포함할 수 있다. 그러나, 필요한 경우에 보다 높은 용량이 사용될 수 있고, 성인의 경우 약 2000 mg/kg/일까지 이를 수 있다. 본 발명에 따른 위장 장애의 치료로서 사용하기 위한 조성물은 또한 연장된 기간 동안 또는 고정된 기간 동안, 예를 들어 약 6 내지 8주 동안 간헐적으로, 예컨대, 예를 들어, 1회 또는 일련의 연속적인 매일 주사로 2주 또는 3주마다 투여될 수 있다. 간헐적으로 투여되는 경우에, 프로토콜은 연속-만성 프로토콜과 비교하여 보다 높은 용량, 예컨대 5 mg/kg/일 내지 2000 mg/kg/일의 아르기닌 부티레이트의 주사를 포함할 수 있다. 둘 다의 프로토콜에서, 조성물은 1일 당 수시간에 걸쳐 정맥내로 주입될 수 있거나, 또는 비경구 영양을 받는 환자에게 투여되는 경우에 환자의 비경구 영양 생성물에 첨가될 수 있다. 또한, 환자에게 투여되는 용량은 둘 다의 프로토콜에 대해 시간 경과에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 요법은 처음 1 내지 5일 동안 비교적 고용량으로, 예를 들어 성인의 경우 2 내지 3 g/kg/일로 시작된 다음, 점차적으로 낮아지고 50 mg 내지 500 mg/kg/일로 조정될 수 있다. 대안적으로, 프로토콜은, 예를 들어 성인의 경우 50 mg/kg/일로 시작하여 3000 mg/kg/일로 종료되는 상승 용량을 포함할 수 있다. 소아 환자의 경우, 용량은 본원에 개시된 바와 같이 보다 낮은 값으로 조정될 수 있다.
2000 mg/kg/일의 주입 속도 동안의 정상 상태 농도는 문헌 [Berkovitch et al., Pharmacokinetics of arginine butyrate in patients with hemoglobinopathy. Environmental Toxicology and Pharmacology(1996) 2: 403-405.]에서 15.7±4.8 mg/l로 밝혀졌다. 또한, 아르기닌 부티레이트는 93.6±31.9 ml/kg/분의 클리어런스율로 신속하게 제거되는 것으로 밝혀졌으며(비교하여 부티르산나트륨의 경우, 83±12 ml/kg/분의 클리어런스율이 밝혀졌다), 이는 주로 위장 장애의 치료를 위한 연속 주입에 의한 아르기닌 부티레이트의 투여를 시사한다. 따라서, 위장 장애를 앓고 있거나 또는 위장 장애가 발생할 위험이 있는, 필요로 하는 환자에게 투여되는 비경구 영양 제제에 첨가하는 것은 아르기닌 부티레이트를 투여하는 합리적인 방식으로 간주된다.
본원에 사용된 표현 "동결건조된"은 본 발명에 따른 조성물의 동결건조 후에 수득된 아르기닌 부티레이트를 포함하는 생성물을 지칭한다. 동결건조된 생성물을 사용 전에 WFI에 용해시켜, 주사용 재구성 조성물을 수득할 수 있다. 대안적으로, 물은 비경구 제제, 예컨대 수성 아미노산 또는 수성 탄수화물 제제 또는 MCB로부터 재구성된 제제에 의해 첨가될 수 있으며, 여기서 비경구 제제는 일반적으로, 아르기닌 부티레이트 스파이킹된 비경구 영양 제제를 필요로 하는 환자에게 투여하기 위해, 희석 후에 본 발명에 따른 조성물이 다시 첨가되는 비경구 영양 생성물로부터 추출될 것이다. 예를 들어, 동결건조된 조성물의 이러한 재구성에 대한 예는 WO 2019/032934 A1, WO 2019/245960 A1 및 WO 2020/154292 A1에 기재되어 있다.
본원에 사용된 표현 "소아"는 최대 1개월령의 미숙아(조산아), 만기 및 과숙 신생아를 비롯한 신생아; 1개월 내지 1세의 유아; 1세 내지 12세의 소아, 및 13세 내지 21세의 청소년을 지칭한다. 본 발명에 따른 제제는 특히 조산, 만기 및 과숙 신생아를 비롯한 신생아에 적합하다. 제제는 출생시 체중이 2500 g 미만, 2000 g 미만, 1800 g 미만, 1500 g 미만, 1200 g 미만, 1100 g 미만, 또는 심지어 1000 g 미만일 수 있는 조산 신생아에 특히 적합하다.
본원에 사용된 표현 "단쇄 지방산" 또는 "SCFA"는 6개 미만의 탄소 원자를 갖는 지방산을 지칭한다. 표 1은 가장 흔한 단쇄 지방산, 그의 일반명 및 계통명 뿐만 아니라 그의 화학식의 목록을 제공한다.
부티르산을 비롯한 단쇄 지방산은 실온에서 액체이고, 일반적으로 톡 쏘는 또는 산패한 냄새를 가지며, 이는 요법에서 이들을 사용하기 어렵게 한다. 그의 알칼리 금속 염은 수용액에서 가수분해된다. 이들은 문헌 [Schoenfeld and Wojtczak, Short- and medium-chain fatty acids in energy metabolism: the cellular perspective. J Lipid Res 2016; 75(6):943-954.]에 일부 상세하게 기재되어 있다.
본원에 사용된 표현 "비경구 영양"(PN)은 우수한 영양 상태를 유지하기 위해 튜브(경장) 섭식을 통해 충분한 음식물을 섭취하거나 흡수할 수 없는 환자에게, 단백질, 탄수화물, 지방, 미네랄 및 전해질, 비타민 및 미량 원소를 포함할 수 있는 영양 성분의 정맥내 투여를 지칭한다. PN이 지시되는 질환 및 상태는 단장 및 극단 단장 증후군, 장 부전, GI 누공, 장 폐색증, 골수 이식 전에 방사선 및 화학요법을 받는 환자, GI 수술을 겪고 있는/겪은 환자, 경장 섭식 불내증을 갖는 조산아, 중환자, 및 중증 급성 췌장염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 중환자는 패혈증, 허혈 재관류, 괴사성 근막염, 방사선 장염을 앓고 있는 환자, 뿐만 아니라 경장 섭식 불내증을 갖는 중환자, 및 혈역학적으로 불안정한 쇼크-소생 후의 중환자를 포괄한다. 상기 기재된 바와 같이 PN을 받는 환자는 조산아 또는 신생아, 유아, 소아, 청소년 및 성인을 포함한다.
본원에 사용된 표현 "비경구 영양 용액"은 일반적으로 비경구 영양에 적합하고 정맥내(IV) 카테터를 통해 환자의 혈류 내로 직접 제공되는 멸균 액체 화학 제제를 지칭한다. 예를 들어 다중-챔버 용기에 제공된 비경구 영양 용액은 의료 제품으로 간주된다.
본원에 사용된 표현 "총 비경구 영양(TPN)"은 환자의 모든 다량영양소(탄수화물, 질소 및 지질) 및 미량영양소(비타민, 미량 원소 및 미네랄) 및 유체 요건이 정맥내 영양 용액에 의해 충족되고, 다른 공급원으로부터 유의한 영양이 수득되지 않는다는 것을 의미한다.
본원에 사용된 표현 "장"은 장을 지칭한다. 상기 표현은 본원에서 상호교환적으로 사용된다. 장은 소장, 결장(대장) 및 직장으로 이루어진다. 소장은 십이지장, 공장 및 회장으로 나뉜다.
본원에 사용된 표현 "단독 성분"은 치료될 상태에 대해 효과적인 추가적인 제약 활성제가 존재하지 않음을 의미한다. 이는 일반적으로 환자의 영양적 요구를 다루도록 의도된 다량- 및 미량영양소를 포함하나 이에 제한되지는 않는 비경구 영양을 받는 환자에게 제공되는 화합물을 포함한다. 그러나, 물, 염수 용액, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 다른 합성 용매와 같은 희석제, 예를 들어 벤질 알콜 또는 메틸 파라벤과 같은 항박테리아제, 예를 들어 아스코르브산 또는 중아황산나트륨과 같은 항산화제, 예를 들어 EDTA와 같은 킬레이트화제, 또는 예컨대 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트 또는 덱스트로스와 같은 완충제를 포함하나 이에 제한되지는 않는 부형제가 존재할 수 있다.
본원에 사용된 표현 "재구성"은 별개의 용기 또는 챔버에, 예를 들어 다중-챔버 백 내에 함유된 유체 또는 제제의 혼합을 지칭한다. 다중-챔버 백의 경우에, 재구성은 챔버 및 그 안에 함유된 유체를 분리하는 하나 이상의 비-영구적(박리) 밀봉을 개방 또는 파괴함으로써 달성된다. 따라서, "재구성된" 유체는 다중-챔버 백의 상이한 챔버에, 또는 대안적으로 별개의 용기에 위치한 2종 이상의 유체 또는 제제를 혼합함으로써 수득되는 유체이다. 이러한 재구성은 일반적으로 재구성된 조성물을 환자에게 투여하기 직전에 수행된다.
본원에 사용된 표현 "주사용"은 피하 주사 또는 주입 및 정맥 내로의 정맥내(Ⅳ) 주사 또는 주입을 포함한, 환자의 신체 내로의 액체의 투여를 지칭한다. 용액 또는 제제의 "주입"은 상기 제제 또는 용액의 빠른 투여("샷(shot)")를 지칭하는 주사와 대조적으로 이러한 용액 또는 제제의 연장된 투여를 지칭한다. 주입은 용액 또는 조성물을 환자가 장기간에 걸쳐 받는 제제, 예컨대 비경구 영양 제제에, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 의료 포트에 의해 첨가함으로써 달성될 수 있다. 대안적으로, 본원에 기재된 바와 같은 조성물 또는 제제는 "피기백(piggyback) 정맥내 주입"에 의해 투여될 수 있으며, 이는 제2 세트의 정맥내 튜빙을 갖는 제2 유체 공급원으로부터 제1 정맥내 라인을 통한 추가적인 제제 또는 의약의 간헐적인 전달이다. 마지막으로, "푸시 정맥내 주입"은 정맥내 라인, 바늘 또는 카테터를 통한 정맥으로의 의약의 직접적인 주사이다. 모든 상기 언급된 방법은 본 발명의 문맥에서 사용될 수 있다. "주사용" 용액, 조성물 또는 제제는 정박테리아제, 항미생물제 또는 첨가된 완충제를 함유하지 않는 멸균, 비발열성 제제를 비롯한 주사에 적합한 용액, 조성물 또는 제제이며, 대략 등장성 용액이고, 적절한 pH를 갖는다.
본원에 사용된 표현 "위장 장애" 또는 "위장 장애들"은 일반적으로 장애가 있거나 감소된 장 장벽 기능성에 의해 매개되는 면역학적 장벽 및 염증 반응의 장애를 지칭한다. 구체적으로, 이는 (i) (염증유발) 매개체의 상향조절 및 전신 염증의 발생과 잠재적으로 연관된 장 염증; (ii) 장 및 호흡기 IgA의 감소된 분비에 의해 매개되는, 장(장 및 점막 면역) 및 선택적으로 또한 폐에서의 감소된 국소 면역; 감소된 전신 면역; (iii) 증가된 장 투과성과 연관된 장 구조의 분해 및 점막 항상성의 파괴, 비타민 및 영양소 수송의 억제 및 나트륨 및 물 흡수의 감소, 뿐만 아니라 증가된 박테리아 이동을 포함하나 이에 제한되지는 않는 감소된 장 장벽 기능성으로 언급된다. 본원에 기재된 바와 같은 위장 장애는 구체적으로 비경구 영양, 특히 장기간 비경구 영양을 받는 환자, 및/또는 장 부전을 앓고 있는 환자와 연관된다.
본원에 사용된 표현 "장 염증"은 T-조절 세포로부터 유래된 내성 및 면역조절과 정상적으로 연관된 반응보다 더 높은 CD4+ T 세포로부터 유래된 과도한 염증유발 시토카인 증식을 특징으로 하는 항원에 대한 조절이상 점막 면역 반응을 지칭한다(Blumberg, Inflammation in the Intestinal Tract: Pathogenesis and Treatment. Digestive Diseases 2009 27(4):455-464).
본원에 사용된 표현 "전신 염증"은 본원에서 "국소 염증"으로 지칭되는 단일 기관 또는 신체 부분보다는 전신에 영향을 미치는 염증을 지칭한다. 본원에 사용된 표현 "염증"은 에이코사노이드 및 시토카인의 생산을 비롯한 유해 자극에 대한 신체 조직의 반응을 지칭한다.
본원에 사용된 표현 "전신 면역"은 감염, 질환 또는 다른 원치않는 생물학적 침해와 싸우기에 적절한 생물학적 방어를 갖는 인간의 상태를 지칭한다. 본원에 사용된 "국소(local) 면역" 또는 "지역(regional) 면역"은 감염, 질환 또는 다른 원치 않는 생물학적 침해와 싸우는 신체 부분 또는 기관의 능력을 지칭한다. 본 발명의 문맥에서, "국소 면역"은 이러한 감염, 질환 또는 다른 원치 않는 생물학적 침해에 효과적으로 반응하는 장 및 선택적으로 또한 폐의 능력에 관한 것이다.
본원에 사용된 표현 "장 부전"(IF)은 건강 및/또는 성장을 유지하기 위해 정맥내 보충이 요구되도록, 다량 영양소 및/또는 물 및 전해질의 흡수에 필요한 최소치 미만의 장 기능의 감소를 지칭한다. IF는 제I형 급성 장 부전(AIF), 제Ⅱ형 연장된 AIF 및 제Ⅲ형 만성 장 부전(CIF)을 포괄하며, 이들 모두는 하기에서 포괄된다. CIF의 병리생리학적 메카니즘은, 예를 들어 단장 증후군(short bowel syndrome, SBS) 또는 말단 공장절개술을 포함하고, 기저 질환은 크론병, 장간막 허혈, 외과적 합병증, 원발성 만성 장 가성폐색 및 방사선 장염을 포함한다. 연장된 AIF에 대한 기저 질환은, 예를 들어 외과적 합병증, 크론병, 운동 장애, 및 장 허혈 및 악성 종양을 포괄한다. 장 부전 환자는 또한 운동장애 환자, 장 불내성 또는 혈류역학적 불안정성을 갖는 중환자, IBD 환자, 및 장 이식후 환자를 포함한, 단장 증후군을 앓고 있지 않은 환자를 포함한다.
본원에 사용된 표현 "단장 증후군"(SBS)은 기능성 소장의 결여에 의해 유발되는 흡수장애를 지칭한다. SBS는, 예를 들어 크론병, 암, 외상성 손상 및 장에 혈액을 제공하는 동맥에서의 혈전으로 인해, 소장의 일부가 외과적으로 제거된 경우에 발생할 수 있다. SBS는 또한 소장의 일부가 출생시에 누락되거나 손상될 때 발생한다.
본 발명의 문맥에서 표현 "환자"는 인간 또는 동물 환자를 지칭한다. 인간 환자는 소아 또는 성인 환자일 수 있다. 구체적으로, 환자는 장기간 비경구 영양을 포함한 비경구 영양을 받고 있는 환자 또는 장 부전 및/또는 단장 또는 극단 단장 증후군을 앓고 있는 환자이다.
본원에 사용된 표현 다중-챔버 용기(들)(multi-chamber container, MCB)는 다중 구획 또는 챔버를 갖는 백의 형태일 수 있는 용기에 제공되는, 환자에게 비경구 투여하기 위한 영양 제제를 지칭한다. 이러한 용기는 적어도 2개의 챔버를 포함하지만, 또한 3, 4, 5개 또는 그 초과의 챔버를 포함할 수 있다. 백을 비롯한 적합한 용기는 전형적으로 멸균, 비-발열원성, 일회용 및/또는 즉시 사용가능한 제품이다. 다중 챔버 용기는 비경구 영양 생성물을 보유하는데 특히 유용하고, 전형적으로 용기의 제3 챔버에 본원에 개시된 바와 같은 탄수화물 제제, 아미노산 제제, 및 선택적으로 지질 제제를 제공한다. 다중-챔버 용기는 또한, 예를 들어 탄수화물, 아미노산 또는 지질 제제에 혼합될 수 없거나 또는 그의 첨가가 선택적인 것으로 의도되는 특정 약물, 비타민 및/또는 미량 원소를 포함하는 제4 챔버 또는 제5 챔버를 제공할 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 아르기닌 부티레이트는 제3 챔버의 지질 제제 중에 존재한다. 대안적으로, 아르기닌 부티레이트는 비경구 투여를 위한 지질 제제 중에 재구성된 다중-챔버 용기의 리터당 0.05 mmol 내지 1400 mmol, 바람직하게는 재구성된 다중-챔버 용기의 리터당 0.1 mmol 내지 1000 mmol, 재구성된 다중-챔버 용기의 리터당 0.5 mmol 내지 600 mmol, 재구성된 다중-챔버 용기의 리터당 1 mmol 내지 500 mmol, 특히 바람직하게는 리터당 1 mmol 내지 300 mmol의 농도로 존재하며, 여기서 지질 제제는 MCB의 성분이 아니다.
본원에 사용된 표현 "말초 비경구 영양(peripheral parenteral nutrition, PPN)"은 말초 정맥에 삽입된 캐뉼라를 통한 PN 용액의 투여를 지칭한다. 용어 "말초"는 가장 종종 상지의 말초 정맥을 지칭한다. PPN은, 예를 들어, 단기 PN에 대해, 예컨대 카테터 패혈증 또는 균혈증의 경우에, 중심 정맥의 카테터삽입이 요구되지 않거나, 금기되거나 또는 불가능한 경우에 지시된다. 대조적으로, "중심 비경구 영양"은 중심 정맥 및 카테터를 통해 제공되는 비경구 영양을 지칭한다. 중심 접근은 고도로 농축된 고장성 용액의 투여를 허용하고, 2주 초과 동안 PN을 필요로 하는 환자에게 종종 사용된다. 일시적 중심 정맥 카테터(central venous catheter, CVC) 또는 터널형 카테터와 같은 장기간 CVC, 이식된 포트, 또는 말초 삽입된 중심 카테터(peripherally inserted central catheter, PICC)가 사용될 수 있다. CVC가 카테터-관련 혈류 감염을 증가시킬 수 있기 때문에, 말초 비경구 영양(PPN)이 지시되고 가능한 경우에 사용된다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 위장 장애의 치료에 사용하기 위한 조성물은 추가적인 활성 제약 성분을 추가로 포함할 수 있다.
등장화제는 또한 삼투압농도를 목적하는 수준, 예컨대 생리학적으로 허용되는 수준으로 조정하기 위해 본 발명의 조성물에 첨가될 수 있다. 적합한 등장화제는 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨, 만니톨, 덱스트로스, 락토스 또는 염화나트륨을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 경우에, 본 발명의 조성물은 등장화제를 지질 제제의 총 중량을 기준으로 하여 약 1 중량 % 내지 약 10 중량 %, 예컨대 약 1 % 내지 약 5 %, 약 1 % 내지 약 4 %, 및/또는 약 2 % 내지 약 3 %의 양으로 포함한다. 일부 경우에, 지질 에멀젼 제제는 약 2 중량 % 내지 약 3 중량 %의 글리세롤을 포함한다.
pH 개질제를 조성물에 첨가하여 pH를 목적하는 수준, 예컨대 정맥내 사용을 위한 생리학적으로 허용되는 pH로 조정할 수 있다. 적합한 pH 개질제는 수산화나트륨 및 염산을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 전형적으로, 본 발명의 조성물은 약 6 내지 약 9, 예컨대 약 6.1 내지 약 8.9, 약 6.2 내지 약 8.8, 약 6.3 내지 약 8.7, 약 6.4 내지 약 8.6, 약 6.5 내지 약 8.5, 약 6.6 내지 약 8.4, 약 6.7 내지 약 8.3, 약 6.8 내지 약 8.2, 약 6.9 내지 약 8.1, 약 7 내지 약 8, 약 7.1 내지 약 7.9, 약 7.2 내지 약 7.8, 약 7.3 내지 약 7.7, 약 7.4 내지 약 7.6, 약 7, 약 7.5, 및/또는 약 8의 pH를 갖는다.
생성물의 동결건조된 형태의 재구성을 포함하여, 본 발명에 따른 조성물을 제조하는데 사용되는 물은 주사에 적합하게 하는 약전 요건에 반드시 따라야 하며, 즉 물은 반드시 멸균 주사용 물(sterile water for injection, WFI)이어야 한다.
아르기닌 부티레이트 보충된 비경구 영양 제제는, 예를 들어 그의 동결건조 조성물 또는 본 발명에 따른 아르기닌 부티레이트를 포함하는 농축 또는 원액을 제공하고, 상기 조성물을, 예를 들어 등장성(정상) 염수, 락테이트화 링거(Ringer), 물 중 덱스트로스 %5 또는 5 % 덱스트로스 중 염화칼륨 0.2 %를 포함한 적절한 용액에 용해시키거나 또는 선택적으로 희석함으로써 제조될 수 있다. 생성된 용액으로부터, 투여된 제품에서 목적하는 최종 농도를 생성하는데 필요한 양을 비경구 영양 제제에 첨가한다. 대안적으로, 본 발명에 따른 치료를 위한 조성물은 "피기백(piggyback) 정맥내 주입", 즉 제2 세트의 정맥내 튜빙을 갖는 제2 유체 공급원(본 발명에 따른 조성물)으로부터 제1 정맥내 라인(예를 들어, PN의 경우)을 통한 추가적인 제제 또는 약제의 간헐적인 전달에 의해 투여될 수 있다. 마지막으로, "푸시 정맥내 주입"이 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 치료에 사용하기 위한 조성물은 또한 규칙적 또는 간헐적 기준으로 피하로 또는 정맥내로 직접 주사되도록 제제화될 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 세정되고 질소 플러싱된 혼합 탱크에 주사용수의 제1 배치를 충전함으로써 제조될 수 있다. 필요한 온도에 도달하면, 임의로 본원에 개시된 바와 같은 추가적인 성분 및 아르기닌 부티레이트를 함께 또는 순차적으로 탱크에 첨가한다. 교반을 개시하고, 용액을 주사용수로 최종 부피로 조정하였다. 용액의 pH를 측정하고, 필요한 경우 필요한 pH로 조정하였다. 용액이 투명한 용액임을 보장하기 위해 용액을 육안으로 체크하였다.
충전 공정 동안, 수성 아르기닌 부티레이트 용액을 0.45 μm 여과 막을 통해 여과하였다. 충전 부피를 중량측정에 의해 결정하고, 충전 공정 동안 주기적으로 체크하여 배치에 걸쳐 균일성을 보장한다. 추가로, 용존 산소는 필요한 경우 제1 충전된 용기 상에서 측정 및 조정될 수 있다. 이어서, 용기를 밀봉하였다. 습윤 열 멸균을 위해 용기를 멸균기 트레이 상에 놓았다. 제품은 용기의 선택된 크기/부피에 적합화된 습윤 열 멸균 공정을 사용하여 121 ℃ 및 2.2 bar에서 최종적으로 멸균될 수 있다. 예를 들어, 스팀-에어 혼합(Steam-Air Mixture) 공정이 이용될 수 있다. 노출 시간은 용기의 크기/부피에 맞게 조정된다.
아르기닌 부티레이트는 아미노산 제제에서 25 ℃ 및 40 % 상대 습도(RH)에서 생산, 멸균 동안 및 적어도 12개월의 저장 수명에 걸쳐 안정한 것으로 밝혀졌다(실시예 1 및 표 5 또한 참조). 본 발명에 따른 수성 아르기닌 부티레이트 조성물은 5500 mg/L 이하의 농도에서 동등하게 생산가능하고 안정한 것으로 밝혀졌다(실시예 4 참조). 본 발명의 한 양태에 따르면, 작은 부피가 본 발명에 따른 치료에 사용될 수 있기 때문에, 보다 높은 아르기닌 부티레이트 농도를 갖는 본 발명에 따른 아르기닌 부티레이트 용액을 제공하는 것이 유익할 수 있다. 본원에서 고려되는 농도는 25 %(w/v) 이하, 21 %(w/v), 15 %(w/v) 또는 10 %(w/v) 이하의 아르기닌 부티레이트 용액을 포함한다.
예를 들어, 아르기닌 부티레이트는 재구성된 다중-챔버 용기의 리터당 0.05 mmol 내지 1400 mmol, 재구성된 다중-챔버 용기의 리터당 0.1 mmol 내지 1000 mmol, 재구성된 다중-챔버 용기의 리터당 0.5 mmol 내지 600 mmol, 재구성된 다중-챔버 용기의 리터당 1 mmol 내지 500 mmol, 재구성된 다중-챔버 용기의 리터당 1 mmol 내지 300 mmol, 재구성된 다중-챔버 용기의 리터당 2 mmol 내지 250 mmol, 재구성된 다중-챔버 용기의 리터당 5 mmol 내지 150 mmol, 재구성된 다중-챔버 용기의 리터당 5 mmol 내지 75 mmol, 또는 재구성된 다중-챔버 용기의 리터당 5 mmol 내지 50 mmol의 농도로 존재할 수 있다.
예를 들어, 용기 크기 및/또는 환자 집단(예를 들어 소아 또는 성인)에 따라 아르기닌 부티레이트는 재구성된 다중-챔버 용기의 리터당 0.05 mmol 내지 0.5 mmol, 재구성된 다중-챔버 용기의 리터당 0.1 mmol 내지 1.5 mmol, 재구성된 다중-챔버 용기의 리터당 0.45 mmol 내지 5.0 mmol, 재구성된 다중-챔버 용기의 리터당 1.0 mmol 내지 15 mmol, 재구성된 다중-챔버 용기의 리터당 4.0 mmol 내지 50 mmol, 재구성된 다중-챔버 용기의 리터당 10 mmol 내지 150 mmol, 재구성된 다중-챔버 용기의 리터당 40 mmol 내지 500 mmol, 또는 재구성된 다중-챔버 용기의 리터당 120 mmol 내지 1400 mmol, 예컨대 예를 들어 0.05 mmol/L, 0.1 mmol/L, 0.5 mmol/L, 1.0 mmol/L, 2 mmol/L, 3 mmol/L, 4 mmol/L, 5 mmol/L, 8 mmol/L, 10 mmol/L, 15 mmol/L, 20 mmol/L, 25 mmol/L, 30 mmol/L, 35 mmol/L, 40 mmol/L 45 mmol/L, 50 mmol/L, 100 mmol/L, 150 mmol/L, 200 mmol/L, 300 mmol/L, 400 mmol/L, 500 mmol/L, 750 mmol/L, 1000 mmol/L, 1200 mmol/L 또는 1400 mmol/L의 농도로 존재할 수 있다.
본 개시내용은 또한 위장 장애를 앓고 있거나 또는 위장 장애가 발생할 위험이 있는 환자를 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명의 한 양태에 따르면, 본 발명에 따른 치료는 경구 및 경장 영양이 가능하지 않거나, 불충분하거나 또는 금기되는 경우 비경구 영양을 받는 환자에게 지시된다. 본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 치료는 특히 장 부전 및/또는 단장 또는 극단 단장 증후군을 앓고 있는 환자를 대상으로 하며, 비제한적으로 그의 상태로 인해 비경구 영양을 받는 환자를 포함한다. 이러한 환자는 ICU 환자, 중환자 또는 입원 환자, 뿐만 아니라 가정 환자, 특히 비경구 영양으로부터 에너지 요구의 50 % 초과, 바람직하게는 60 %, 70 %, 80 % 또는 90 % 초과를 커버하는 언급된 환자를 포함할 수 있다. 방법은 본 발명에 따른 조성물을 본원에 개시된 바와 같은 주사에 의해 투여하는 것을 수반한다.
소아과 환자의 경우, 본 발명에 따른 제제는 2 mg/kg/일 내지 10 g/kg/일, 예를 들어 2 mg/kg/일 내지 100 mg/kg/일, 또는 100 mg/kg/일 내지 1000 mg/kg/일, 또는 750 mg/kg/일 내지 7.5 g/kg/일의 아르기닌 부티레이트 용량에 도달하는 방식으로 투여된다. 용량은 소아 환자의 연령 및/또는 비경구 경로 이외의 것을 통한 영양소 흡수에 따라 조정되어야 할 수 있다. 예를 들어, 소아과 환자가 추가로 경장 영양을 받으면 용량이 조정되거나 감소되어야 할 수 있다.
환자에게 투여되는 아르기닌 부티레이트의 초기 용량은 낮을 수 있고(예를 들어, 2 mg/kg/일 또는 3 mg/kg/일), 점진적으로 증가될 수 있으며(예를 들어, 5 mg/kg/일, 10 mg/kg/일, 50 mg/kg/일, 100 mg/kg/일, 200 mg/kg/일, 500 mg/kg/일, 800 mg/kg/일, 1 g/kg/일, 2 g/kg/일, 5 g/kg/일, 7.5 g/kg/일 또는 10 g/kg/일까지), 용량은 환자의 상태에 따라 조정되어야 할 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 본 발명의 조성물이 또 다른 유체, 예컨대 비경구 영양 용액 또는 Ⅳ 용액에 직접적으로 또는 피기백 정맥내 주입에 의해 첨가됨으로써 투여되는 경우에, 용량은, 예를 들어 첨가된 아르기닌 부티레이트 조성물을 ON 또는 Ⅳ 용액이 투여되는 유량으로 조정함으로써, 또는 유량을 아르기닌 부티레이트의 의도된 1일 용량으로 조정함으로써 관리될 수 있다. 예를 들어, PN 생성물, 예컨대 누메타 G13E는 127.9 ml/kg/일만큼 높은 유량으로 투여될 수 있다. 예를 들어, pH 7.7의 수용액으로서 아르기닌 부티레이트는 전이성 결장직장암 환자를 다루는 I상 임상 시험 동안 3 g/kg/일의 용량이 허용되었음이 공지되어 있다(Douillard et al., Phase I trial of interleukin-2 and high-dose arginine butyrate in metastatic colorectal cancer. Cancer Immunology Immunotherapy 2000;49:56-61).
성인 환자의 경우, 본 발명에 따른 제제는 2 mg/kg/일 내지 10 g/kg/일, 예컨대 10 mg/kg/일 내지 8 g/kg/일, 500 mg/kg/일 내지 1 g/kg/일, 또는 600 mg/kg/일 내지 2 g/kg/일, 또는 1 g/kg/일 내지 10 g/kg/일의 아르기닌 부티레이트 용량에 도달하는 방식으로 투여된다. 용량은, 예를 들어 환자가 장내 영양을 추가로 받는 경우에, 비경구 경로 이외의 것을 통한 영양소 흡수에 따라 조정되어야 할 수 있다. 요구되는 용량은, 예를 들어 PN이 투여되는 유속을 조정함으로써 투여될 수 있다.
바람직하게는, 아르기닌 부티레이트의 최대 용량은 10 g/kg/일, 특히 바람직하게는 1 g/kg/일이다.
소장은 3개의 상이한 영역을 갖는다: 십이지장, 공장 및 회장. 십이지장(가장 짧다)은 융모로 불리는 작은 손가락 같은 돌출부를 통한 화합물의 흡수가 준비되는 곳 및 흡수가 시작되는 곳이다. 공장은 장세포에 의한 그의 라이닝을 통한 흡수에 특화된다: 이전에 십이지장에서 효소에 의해 소화된 작은 영양 입자가 흡수된다. 회장의 주요 기능은 비타민 B12, 담즙 염, 및 공장에 의해 흡수되지 않은 다른 소화 생성물과 같은 화합물을 흡수하는 것이다. 융모는 때때로 점액-분비 배상 세포와 함께, 상기 언급된 성숙한 흡수성 장세포로 우세하게 덮인 내강 내로의 돌출부이다. 각각의 융모는(인간에서) 길이가 대략 0.5-1.6 mm이고, 집합적으로 가로무늬 또는 브러쉬 경계를 형성하는 그의 상피의 장세포로부터 돌출된 많은 미세융모를 갖는다. 이들 미세융모 각각은 단일 융모보다 훨씬 더 작다. 장 융모는 다시 장에서의 임의의 원형 주름보다 훨씬 더 작다. 음와는 융모 주위의 상피의 해자-유사 함입이고, 주로 분비에 관여하는 보다 어린 상피 세포로 주로 라이닝된다. 중요하게는, 음와의 기저를 향해 줄기 세포가 있고, 이는 계속 분열하여 음와 내 및 융모 상의 모든 상피 세포의 공급원을 제공한다.
건강한 융모 및 음와는 그의 세포 라이닝과 함께(도 19), 기능성 소장에 대한 중요한 표지이다. 융모는 효율적인 흡수를 위해 장벽의 내부 표면적을 증가시킨다. 소화된 영양소(예를 들어, 아미노산 포함)가 단거리에서만 효과적인 확산을 통해 반투과성 융모 내로 통과하기 때문에, 증가된 흡수 영역이 유용하다. 즉, 증가된 표면적(내강 내의 유체와 접촉한다)은 영양소 분자가 이동한 평균 거리를 감소시키고, 이어서 확산 및 영양소 흡수의 유효성을 증가시킨다. 융모는 혈관에 연결되어, 영양소가 수송될 수 있다. 위축된 융모는 더 짧은 경향이 있고, 음와는 더 낮은 깊이로 덜 두드러지는 경향이 있다. 따라서, 소장, 즉 십이지장, 공장 및 회장의 다양한 절편에서 융모의 길이 및 음와의 깊이를 평가하는 것은 소장의 건강에 대한 관련성 있는 정보를 제공한다(Burrin et al., Translational Advances in Pediatric Nutrition and Gastroenterology: New Insights from Pig Models. Annu Rev Anim Biosci 2020;8:321-354). 총 PN은 더 짧은 융모 및 음와, 더 많은 배상 세포, 증가된 염증 및 면역 세포, 증가된 세포간 투과성 및 감소된 혈류에 연결된다.
실시예 3.2에 추가로 기재된 바와 같이, 아르기닌 부티레이트를 비롯한 다양한 단쇄 지방산이 장의 완전성 및 기능성에 미치는 영향을 이해하기 위해 융모 높이, 중융모 폭, 및 음와 깊이를 그에 따라 측정하였다.
또한, 장 상피 완전성과 장 건강 사이에 관계가 있는 것으로 공지되어 있다(Thomson et al., The Ussing chamber system for measuring intestinal permeability in health and disease, BMC Gastroenterology 2019; 19:98). 장벽 기능의 손상은 장 질환, 예컨대 예를 들어 궤양성 결장염 및 크론병과 관련되어 있다. 소위 유싱(Ussing) 시스템은 투과성 또는 십이지장 점막 저항성의 생체외 측정을 제공한다. 시스템은 상기 십이지장 점막(경상피) 저항성(TER)을 측정하도록 하며, 이는 장 완전성의 전체적인 측정을 제공하도록 결정될 수 있다. 낮은 TER 값은 증가된 투과성을 나타낸다. 선행 연구는 염증성 상태 하에 감소된 TER이 "밀봉" 치밀한 이음 단백질의 하향 조절과 연관되었음을 나타냈다. 따라서, 유싱 챔버에 의한 상피 완전성을 결정하는 것은 다양한 영양 옵션(예를 들어, EN 대 PN) 및 다양한 PN 조성물(실시예 3.5 참조)의 장 건강 및 구체적으로 국소 염증 발생에 대한 영향을 평가하기 위한 하나의 옵션을 구성하였다.
본 발명의 문맥에서 데이터는 돼지를 사용한 연구로부터 수득되었다. 돼지는 인간 소아 영양 및 위장관학을 모델링하고 설치류에서의 기계론적 연구를 보완하기 위해 점점 더 중요해지고 있다. 신생아 돼지의 크기 및 생리학에서의 비교 우위는 미숙아에서 위장관 및 간의 중요한 질환의 새로운 번역 및 임상 관련 모델로 이어졌다(Burrin et al, Annu Rev Anim Biosci 2020; 8:321-354). 따라서, 상이한 SCFA, 구체적으로 아르기닌 부티레이트, 뿐만 아니라 표준 PN에 대한 SCFA-PN의 효능 및 장 장벽 특성, 국소 및 전신 염증 및 면역뿐만 아니라 장 세포의 구조에 대한 영양의 정상적인 흡수를 평가하기 위한 비교 데이터를 돼지 모델(비-절제 모델, 신생아 돼지)을 기반으로 수득하였다. 실시예 1에 추가로 기재된 바와 같이 실험을 수행하였다.
다른 부티르산 유도체, 구체적으로 트리부티린 및 디팔미토일 3-부티릴 글리세롤과 비교하여 아르기닌 부티레이트를 평가하기 위한 상기 연구에서, 장 장벽 기능성에 대한 효과 및 염증 및 면역에 대한 관련된 국소 및 전신 효과를 결정하였다(실시예 참조). 표 2는 연구의 높은 수준의 결과를 요약하며, 이는 모든 개입 군(부티르산 유도체로 보충된 제제와 함께 PN을 받은 군)이 표준 PN을 수득한 군보다 장 구조, 전신 및 국소 염증, 및 전신 및 국소 면역의 측면에서 더 우수한 결과를 나타냈음을 나타낸다. 이러한 효과 중 일부는 부티르산나트륨 또는 트리부티린으로서 제공되는 부티레이트의 효과에 주로 초점을 맞춘 유사한 연구에서 이전에 기재되었다. 놀랍게도, 지금까지 비경구 영양 조성물에 사용되지 않았던 아르기닌 부티레이트를 포함하는 제제에 대해 유의한 차이가 발견되었다. 아르기닌 부티레이트는 융모 높이, 음와 깊이 및 치밀한 이음부(십이지장 점막 저항성) 분석; 염증유발 및 항염증성 시토카인의 결정에 의해 제시된 바와 같은 국소 및 전신 염증, 및 sIgA에 의해 입증된 바와 같은 개선된 국소 면역에 의해 입증된 바와 같이, 장 구조와 관련하여 특히 유익한 것으로 입증되었다. 인지 효과 또는 뇌 발달에 대한 차이는 각각의 개입 군에 대해 발견될 수 없었다.
표준 PN 및 경장 섭식(EN) 대비, 아르기닌 부티레이트를 받은 개입 군 C에서의 결과 및 장 건강에 대해 잠재적으로 양성 효과를 갖는 것으로 공지된 트리부티린을 받은 개입 군 A 및 B에서의 결과의 즉각적인 높은 수준의 비교는 아르기닌 부티레이트 함유 제제가 장 장벽 기능성, 국소 염증, 국소 면역, 장 구조 및 전신 염증에 대해 시험된 표지에 대해 예상외의 우수한 효과를 갖는다는 발견을 지지한다(표 3).
따라서, 소아과 환자, 특히 만기 신생아 및 조산아의 경우, 본 개시내용에 따른 조성물은 건강한 장 형태 및/또는 성장 및/또는 신체 조성의 발생을 지지하고, 본 발명에 따른 위장 장애가 발생하였거나 발생할 위험이 있는 환자를 치료하는데 사용될 수 있다. 또한, 이들은 면역 반응 및 장 균총을 개선시키는데 사용될 수 있다. 이들은 또한 영양소 이용의 개선을 비롯한 장 염증의 해결에 유용하다. 구체적으로, 이들은 소아 환자의 단장 또는 극단 단장 증후군의 치료에 사용될 수 있다.
본 개시내용에 따른 조성물은 영아, 구체적으로 조기 신생아를 치료하는데 특히 유용하지만, 이들은 본원에 기재된 바와 같은 위장 장애와 연관된 동일하거나 유사한 상태를 앓고 있는 성인을 치료하는데 동등하게 잘 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 조성물은 성인 환자의 국소 및 전신 면역 반응, 장 균총을 구체적으로 지지하고, 국소 염증을 감소시킨다. 따라서, 이들은 염증의 치료 또는 해결을 위해, 그리고 염증의 위험이 있거나 이미 염증이 발생한 환자의 영양소 이용을 개선시키기 위해 사용될 수 있다. 추가로, 이들은 패혈증, 만성 폐 질환, 악액질 또는 염증성 질환의 예방 또는 치료에 사용될 수 있다. 예를 들어, 본 발명에 따른 제제는 암 환자에서의 악액질 및/또는 감소된 면역 반응, 중환자에서의 패혈증, 대사적으로 스트레스를 받은 환자, 또는 단장 증후군 또는 장 부전증을 앓는 환자에서의 비경구 영양 관련 문제의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다. 이들은 또한 중환자에서 면역 반응을 지지하고, 암 환자에서 면역 반응을 지지하고, 면역결핍 환자에서 면역 반응을 지지하고, 대사적으로 스트레스받은 환자에서 장 균총을 지지하고, 영양실조 환자에서 영양소 이용을 개선하는데 사용될 수 있다.
콜린 유도체를 포함하는 지질 에멀젼은 간 대사 기능장애, 염증, 및 진행성 형태의 비알콜성 지방간 질환(NAFLD)으로 이어질 수 있는 간 지방증을 회피 및/또는 치료하는 잠재력을 가지며, 이는 구체적으로 비경구 영양에서, 특히 소아 환자의 치료에서 뿐만 아니라 성인 환자에서도 문제가 되는 것으로 공지되어 있다(WO 2019/0232054 A1, WO2019/232044 A1). NAFLD는 단순 지방증으로부터 간경변증 및 간세포 암종으로 진행될 수 있는 비알콜성 지방간염(nonalcoholic steatohepatitis, NASH)까지의 다양한 질환을 포함한다. 따라서, 본 발명에 따른 조성물은 추가로 콜린 유도체, 바람직하게는 콜린 클로라이드 또는 GPC를 함유할 수 있으며, 이는 환자, 특히 소아 환자의 총 비경구 영양에서 발생하는 2가지, 잠재적으로 상호연결된 주요 문제를 해결할 수 있다. 따라서, 본 개시내용은 또한 소아 및/또는 성인 환자에서, 특히 본 발명에 따른 위장 장애, 패혈증, 만성 폐 질환, 악액질 또는 염증성 질환을 수반하여 발생하는 경우에 간 지방증, 간 대사 기능장애, 염증, 및 비알콜성 지방간 질환(nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)의 진행성 형태를 치료하는 방법을 제공한다. 구체적으로, 본 발명의 조성물은 간 지방증, 간 대사 기능장애, 염증, 및 진행성 형태의 비알콜성 지방간 질환(NAFLD), 감소된 장 장벽, 장 구조 분해 모두가 발생하였거나 발생할 위험이 있고, 만성 또는 급성 염증(국소 및 전신)의 발생으로 고통받고 있고, 국소 및 전신 면역의 감소가 발생하였거나 발생할 위험이 있는 장기간 TPN 환자를 치료하는데 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 제제는 관련 기술분야에 공지되고 본원에 추가로 개시된 바와 같은 방법에 따라 투여될 수 있다.
실시예
실시예 1: 물질 및 방법
표준 PN 제제를 다양한 부티레이트 유도체로 보충한 경장, 표준 비경구 및 비경구 영양의 효과를 평가하기 위해 돼지 모델을 선택하였다(표 4 참조). 90 % 임신시 태어난 조기 돼지는 75 % 임신시(30-32주) 인간 조기 유아와 대등한 것으로 현재 추정된다(Burrin et al., Translational Advances in Pediatric Nutrition and Gastroenterology: New Insights from Pig Models. Annu Rev Anim Biosci 2020;8:321-354).
1.1
연구 설계
초유 소비 및 철 보충을 위해 48-시간 암퇘지를 사육한 후 일리노이주 유잉(Ewing) 소재의 오크 힐 제네틱스(Oak Hill Genetics)로부터 신생아 요크셔/랜드레이스(Yorkshire/Landrace) 이종교배 새끼 돼지(n = 72; 동일한 한배새끼로부터 한번에 6마리, 12회 반복)를 수득하였다. 새끼 돼지를 표 4에 제시된 바와 같이 10일의 영양을 받는 군(군당 12마리의 새끼 돼지)으로 무작위 배치하였다.
사용된 제제는 모두 올리멜(Olimel) N9E를 기초로 하였다(표 4 참조). 트리부티린 및 1,2-디팔미토일 3-부티릴 글리세롤의 보충은 3CB 제품 올리멜 N9E의 지질 챔버에 제공한 반면, 아르기닌 부티레이트를 아미노산 챔버에 첨가하였다. 주어진 모든 농도는 최종 재구성 용액(TPN)에 관한 것이다. 따라서, 투여된 제제 및 농도는 보충물이 첨가된 초기 챔버에 상관없이 완전히 유사하다. 투여된 올리멜 N9E의 각각의 백(bag)에, 희석 후 정맥내 주입을 위한 비타민을 포함하는 1개의 벌크 패키지 인푸바이트 페디아트릭(Infuvite Pediatric)(백스터 헬스케어 코포레이션(Baxter Healthcare Corp.))을 첨가하였다. 또한, 올리멜 N9E의 각각의 백(bag)에 미량 원소를 포함하는 1개의 바이알 마이크로(MICRO) +6 소아 주사액(박스터 헬스케어 코포레이션)을 첨가하였다.
부티레이트 농도는 유사하게 구조화된 연구에서 잘 허용되는 것으로 공지된 범위에서 선택되었다(Bartholome et al, J Parent Nutr 2014; 28(4):210-223). 253 Kcal/kg/일의 1일 주입 속도로 12.9 g/kg/일의 1일 아미노산 함량을 달성하기 위해 제제를 제공하였다. 영양실조의 위험을 최소화하기 위해 수술 직후 첫 날만, 주입 속도는 307 Kcal/kg/일이었다. 완전한 세포 교체 주기를 포착하기 위해 5 - 7일의 전형적인 장 상피 세포 교체 시간으로 인해 10일의 연구 기간이 선택되었다.
1.2
수술 절차
도착 시(1일차), 새끼 돼지는 중심선 배치를 거쳤다. 카테터 삽입(3.5 프렌치 폴리비닐 클로라이드 카테터)을 위한 외부 경정맥을 단리하기 위해 우측 쇄골 영역에서 3 cm 절개를 수행하였다. 비절개박리 후, 두개골(해부학적으로 머리에 더 가깝다) 및 심장(해부학적으로 심장에 더 가깝다)에 위치한 2개의 3-0 실크 봉합사로 삽입 부위에 경정맥을 결찰하였다. 일단 두개의 결찰을 묶고 나면, 경정맥에 작은 절개를 만들어 예비-측정된 중심선(3.5 프렌치 PVC 카테터)을 삽입하고, 작은 절개는 PN 주입을 위해 대정맥 상부의 외부 경정맥을 통해 6 cm(예비 측정되고 6 cm로 표시된다) 삽입하였다. 중심선 배치 후, 선을 고정시키기 위해 심장 봉합사를 묶고, 말단부를 견갑골 사이에서 빠져나가도록 피하로 터널링하였다. 일단 배치되면, 중심선을 PN 펌프에 부착될 때까지 헤파린 처리된 염수로 플러싱하였다. 절개 부위를 전개되는 피하 봉합사 패턴으로 비크릴을 사용하여 단일 층 봉합으로 봉합하였다. 봉합사 부위를 모니터링하고, 트랜스포어(Transpore) 테이프로 고정된 멸균 거즈로 오버레이된 석유 젤리로 덮었다.
1.3
동물 관리 및 하우징
동물을 일정한 감독 하에 회복시키고, 호흡률, 심박수, 통증의 징후에 대해 모니터링하고, 의식의 회복을 보장하였다. 회복 후에, 새끼 돼지는 자유 이동성을 허용하기 위해 카테터 및 주입 라인을 보호하기 위해 부착된 스위블 테더(swivel tether)(캐나다 퀘벡 소재의 로미르 바이오메디칼 인크.( Lomir Biomedical Inc.))를 갖는 재킷으로 피팅될 것이다. 영양 및 수분 없이 시간을 최소화할 필요성 및 어린 연령으로 인해 수술전 재킷 순응은 수행하지 않았다. PN은 영양실조의 위험을 최소화하기 위해 수술 직후에 307 Kcal/kg/일을 제공하도록 투여되었다. PN의 투여량은 외과적 스트레스를 보상하기 위해 이 연령 및 크기의 새끼 돼지에 대한 영양 요건(200 Kcal/kg/일)의 120 %(20 % 더 높다)였다. 매일, 동물은 연구 및 동물 건강 목적 둘 다를 위해 임상 평가를 받았다. 모든 임상 평가를 아침마다 수행하였다: 체중(그램), 둘레(cm), 체온, 호흡률, 심박수, 활동 수준, 카테터 삽입 부위의 치유 및 동물 행동 및 통증 점수. 부분적 임상 평가(마이너스 체중 및 둘레 측정)를 각각 저녁에 수행하여 새끼 돼지의 건강을 재평가하였다.
1.4
영양소 개입
우유 대체제(옵티락 베이비 피그(OptiLac Baby Pig) 우유 대체제; 미국 미네소타주 맨카토(Mankato) 소재의 허버드 피드스(Hubbard Feeds))를 제조업체 권장사항에 따라 매일 새로 제조하였다. 우유 대체제의 부피를 매일 아침 체중에 기초하여 계산하여 253 kcal/kg을 제공하였다. 준비된 부피의 우유 대체제를 군 E에 제공하여 자유롭게 복용하도록 했다.
모든 PN 용액을 제조업체(박스터 헬스케어 코포레이션(Baxter Healthcare Corp.))에 의해 3-in-1 용액(백 부피: 1000 mL)으로서 배합하고, 각각의 실험 사이클의 시작 시에 전달하고, 투여 동안 40 ℃에서 유지하였다. 각각의 PN 용액은 사용시까지 별개의 구획 내에 덱스트로스, 아미노산, 및 지질 에멀젼을 함유하였다. PN 용액은 또한 지정된 바와 같은 비타민, 미네랄, 및 실험량의 부티르산 유도체를 함유하였다(표 4 및 5). 모든 PN 용액을 AVA 6000CMS 멀티테라피(MultiTherapy) 주입 펌프(일리노이주 윌메트(Wilmette) 소재의 아바 바이오메디칼(AVA Biomedical))를 사용하여 연속적으로 주입하여 253 kcal/kg/일 및 12.8 그램 아미노산/kg/일을 제공하였다. 모든 우유 대체제 급식 및 PN 주입은 모든 새끼 돼지에 대한 등칼로리 공급을 보장하기 위해 제공되었다. 평균 에너지 전달(도 1) 및 평균 단백질 전달(도 2)을 기록하였다. 도면은 연구군이 동일한 조건 하에 조사되었음을 입증한다.
1.5
인지 평가
눈깜빡임 조건화는 학습 및 기억에 필수적인 해마 개입과 함께 소뇌 및 연관된 뇌간 회로를 평가하기 위한 확립된 파블로비안(Pavlovian) 방법이다. 눈깜빡임 조건화 절차는 소리-감쇠 챔버에서 수행하였다. 팬을 챔버 내부에 넣고, 주변 소음(70 dB)에 대해 실험 전반에 걸쳐 작동시켰다. 챔버의 벽에 장착된 스피커는 톤 조건화 자극(CS)을 전달하였다. 작은 플라스틱 퍼프 전달 노즐(캘리포니아주 샌디에고 소재의 샌디에고 인스트루먼츠(San Diego Instruments))을 새끼 돼지의 좌안으로부터 대략 2 cm에 고정시켜 무조건 자극(US)을 전달하였다. 연구 3일차에 조건화 장치에 적응시킨 후, 다음 연구 4일 - 8일차에 총 5개의 CS-US 조건화 세션이 발생하였다. 각각의 조건화 세션은 총 100회 시험/세션에 대해 90회 CS-US 쌍 시험 및 10회 CS 단독 시험으로 이루어졌다. 10회 시험마다 CS 단독 시험이었다. CS-US 쌍 시험은 500 ms 청각 CS(1 kHz, 85 dB 톤), 400 ms 자극간 간격(ISI), 이어서 100 ms 각막 에어퍼프 US(10 psi)를 포함하였다. CS 및 US 둘 다는 정확히 동시에 공동-종결되었다. CS 단독 시험은 500 ms 청각 CS(1 kHz, 85 dB 톤)만으로 이루어졌다. 각각의 세션 전반에 걸쳐 20초의 무작위 시험간 간격이 있었다. 각각의 조건화 세션은 35분 이하로 지속되었다. 샌디에고 인스트루먼츠(San Diego Instruments) 눈깜빡임 소프트웨어를 사용하여 조건화 세션 모멘트-대-모멘트 적외선-반사 데이터를 기록하였다. 결과를 도 14에 나타내었다. 군 사이에 유의한 차이는 검출되지 않았다.
1.6
뇌 구조 발달 및 신체 조성 평가
연구 9일차에, 새끼 돼지를 애질런트(Agilent) 9.4 테슬라 MRI 시스템(캘리포니아주 산타 클라라 소재)을 사용하여 자기 공명 영상화(Magnetic Resonance Imaging, MRI)에 적용하여 뇌 구조적 발생 및 신체 조성을 평가하였다. 심박수 및 호흡을 전체 MRI 스캔 동안 모니터링하였다. 해마를 표적으로 하는 뇌의 해부학적 평가를 위해, 3D T1-가중 자화 준비된 구배-에코 시퀀스를 사용하여 영상을 수득하였다: 반복 시간 = 1,900 ms; 에코 시간 = 2.48 ms; 반전 시간 = 900 ms, 플립 각도 = 9°, 매트릭스 = 256 x 256(512 x 512로 보간된다), 슬라이스 두께 = 1.0 mm. 신체 조성 평가를 위해, 다중-슬라이스, 스핀-에코 기술을 사용하여 몸통 면적(장기간 지방/근육)을 영상화하였다: 에코 시간 = 20 ms; 4-신호 평균화된 상태의 회복 시간 = 400 ms. 각각의 영상은 영상 사이에 갭 없이 4.9 mm의 슬라이스 두께를 가졌다. 총 영상화 시간은 새끼 돼지당 1시간을 초과하지 않았다. 총 스캐닝 시간은 뇌 및 신체 조성 스캐닝 둘 다를 포함하도록 대략 60분이었다. MRI 영상을 스위스 베르넥스 소재의 오시리엑스(OsiriX)를 사용하여 분석하였다. 뇌 구조는 연구 군 사이에 임의의 유의한 차이를 나타내지 않는 것으로 밝혀졌다. 연구 군의 새끼 돼지의 평균 체중 및 복부 둘레를 또한 모니터링하였다. 도 3은 체중이 모든 연구 군에서 유사하게 발달하였음을 나타낸다. 도 4는 또한 평균 복부 둘레가 연구 군에서 유사하게 발달하였음을 나타낸다.
1.7
연구 샘플 수집
연구 기간의 완료 시, 동물을 중심선을 통해 전달된 치사 주사(1 mL/10 lb; 파탈 플러스(Fatal Plus); 캔자스주 레넥사 소재의 수의학 실험실, 인크.)에 의해 안락사한다. 소변 및 혈액 샘플을 화학, 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC), 및 효소-연결된 면역흡착 검정(ELISA) 측정을 위해 수집하였다. 위장관을 제거하고, 조직형태학, 전기생리학, 영양소 수송 및 ELISA 시험을 위해 상이한 해부학적 절편으로 분리하였다. 신장, 간, 비장 및 근육 샘플을 또한 조직학 및 화학 평가를 위해 각각의 새끼 돼지로부터 채취하였다. 대변 샘플을 수집하고, 미생물총 분석을 위해 저장하였다. 연구 군의 평균 결장 중량을 결정하였다(도 5). 여기서, 부티르산 유도체로 보충된 PN을 수득한 군 A 내지 D 및 경장 섭식을 받은 군은 표준 PN을 수득한 군 PN보다 우수하였다.
실시예 2: 시험된 조성물
사용된 조성물을 표 4 및 표 5에 기재하였다. 각각의 부티레이트 유도체를 백의 각각의 챔버 내로 배합한 후 그리고 멸균 후, 유리 부티르산을 지질 챔버에서 측정하고(트리부티린 및 DPBG 조성물의 경우), 아미노산 챔버 내의 부티레이트 함량을 결정하였다. 표 5에 나타낸 바와 같이, 백의 멸균 동안 매우 제한된 양의 부티르산만이 방출되었다. 아미노산 챔버의 경우에, 멸균 후 부티레이트의 회수는 도입된 것에 상응한다. 따라서, 멸균 동안 또는 후에는 염의 열화가 일어나지 않았다. 또한, 시간 경과에 따른(12개월, 25 ℃, 40 % RH) 조성물의 안정성을 확인하였다. 유리 부티르산은 GC-FID에 의해, 지질 에멀젼의 액체-액체 추출에 의한 샘플 제조 후에 또는 아미노산 용액으로부터 직접 정량화될 수 있다. 이러한 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있다.
실시예 3: 연구 종점을 평가하는 방법
3.1
피셔 최소 유의차(LSD) 검정
피셔 최소 유의차(LSD) 검정의 방법은, 예를 들어 문헌 [Williams and Abdi in Neil Salkind(Ed.), Encyclopedia of Research Design. Thousand Oaks, CA: Sage. 2010.]에 기재되어 있다. 피셔 LSD 검정은 기본적으로 개별적인 검정의 세트이다. 이는 단지 ANOVA에 대한 후속 조치로서 사용된다. 일원(또는 이원) 분산 분석(ANOVA) 후, 한 군의 평균을 또 다른 군의 평균과 비교하는 것이 가능하다. 이를 수행하는 한 방법은 피셔 최소 유의차(LSD) 검정을 사용하는 것이다. 이 검정은 두 평균 사이의 가장 작은 유의차(즉, LSD)를, 이들 평균이 비교될(즉, t 검정으로) 유일한 평균인 것처럼 계산하고, LSD보다 더 큰 임의의 차이를 유의한 것으로 선언하는 원리를 따른다.
3.2
장폐색증 및 공장 절편의 조직형태학 및 제조
포르말린-고정된 장 샘플을 파라핀에 포매시키고, 마이크로톰으로 대략 5-μm 두께로 슬라이싱하고, 헤마톡실린 및 에오신으로 염색하였다(도 6). 8 내지 10개의 잘 배향된 융모 및 음와에서 니콘 옵티포트(Nikon Optiphot)-2 현미경(뉴욕주 멜빌 소재의 니콘(Nikon)) 및 이미지-프로 익스프레스(Image-Pro Express) 소프트웨어(버전 4.5; 메릴랜드주 실버 스프링 소재의 미디어 사이버네틱스, 인크(Media Cybernetics, Inc))를 사용하여 융모 높이, 중간융모 폭 및 음와 깊이를 측정하였다. 융모 표면적(융모 높이 x 중간융모 폭)을 또한 계산하였다. 또한, 장 절편 둘레를 측정하여 장 표면적을 측정하였다. 결과를 도 7 내지 12(여기서 세부사항에 대해 참조)에 제공하였다. 표 6은 연구 군의 조직형태학적 분석의 결과를 나타낸다. 표는 장, 즉 십이지장, 공장, 회장 및 결장의 상이한 절편에서 융모 높이 및 음와 깊이의 평균 차이(각각의 개입 군(A, B, C, D) 대 PN 군의 %)를 요약한다. 개입 군은 s-PN 군과 비교하여 개선된 융모 높이를 나타낸다. 전체적으로 군 C는 장 구조의 가장 현저한 개선을 나타낸다.
3.3
혈장 글루카곤 유사 펩티드 2(GLP-2) 농도
혈장 GLP-2 농도는 혈장 샘플을 75 % 에탄올로 추출하고, 3000xg에서 30분 동안 4 ℃에서 원심분리하여 정량화하였다. 상청액을 경사분리하고, 동결건조시키고, 검정 완충제(80 mmol/L Na3PO4 -, 0.01 mmol/L 발린-피롤리딘, 0.1 % wt/vol 인간 혈청 알부민, 10 mmol/L EDTA, 0.6 mmol/L 티메로살, pH 7.5) 중에 원래 혈장 부피로 재구성하였다. 대략 300 μL의 추출된 샘플 및 인간 GLP-2 표준물을 100 μL의 토끼 GLP-2 항혈청(최종 희석물 1:25,000)과 함께 4 ℃에서 24시간 동안 인큐베이션한 후, 유리 및 결합된 펩티드를 혈장-코팅된 목탄에 대한 흡수에 의해 분리한다(또한 사용된 표준물에 대해 문헌 [Bartholome et al, J Parent Nutr 2004; 28(4):210-223] 참조). 이 항혈청은 인간 GLP-2의 NH2-말단 단편에 대해 생성되고, 구체적으로 인간 및 돼지 GLP-2 둘 다의 NH2-말단 영역을 인식한다.
3.4
IgA 정량
냉각 HBSS(행크 평형 염 용액(Hank's Balanced Salt Solution))로 소장을 플러싱함으로써 IgA 수준 결정을 위한 소장 프로브를 수득하였다. 기도 IgA 수준의 측정을 위한 비강 및 기관지폐포 세척액을 마취 하에 1 mL 포스페이트-완충 염수 용액으로 세척하여 수득하였다. 세척액을 IgA 분석시까지 -80 ℃ 동결기에 저장하였다. IgA는 플레이트를 코팅하기 위한 폴리클로날 염소 항-마우스 IgA(시그마), 표준으로서의 정제된 마우스 IgA(캘리포니아주 샌프란시스코 소재의 자이메드 래보러토리즈(Zymed Laboratories)), 및 양고추냉이 퍼옥시다제-접합된 염소 항-마우스 IgA(시그마)를 사용하여 샌드위치 효소-연결된 면역흡착 검정에 의해 소장 및 기도 세척에서 IgA를 측정하였다. 결과는 도 13에 제시한다.
3.5
십이지장 점막 저항성
십이지장 점막 저항성을 공지된 방법에 따라 및 문헌 [Tappenden et al., Short-Chain Fatty Acid-Supplemented Total Parenteral Nutrition Enhances Functional Adaptation to Intestinal Resection in Rats. Gastroenterology 1997; 112:792-802.]에 따라 결정하였다. 장 조각(1 cm2)을 절단하고, 조직을 37 ℃에서 산소화 크렙스(Krebs') 비카르보네이트 완충제(pH 7.4)를 함유하는 인큐베이션 챔버 내에 편평한 시트로 탑재하였다. 조직 디스크를 이 완충제 중에서 15분 동안 예비인큐베이션하여 이 온도에서 평형이 되도록 하였다. 예비인큐베이션 후, 챔버를 산소화 크렙스 비카르보네이트(pH 7.4이고 37 ℃) 중 [3H]이눌린 및 다양한 14C 프로브 분자를 함유하는 다른 비커로 옮겼다. 용질의 농도는 D-글루코스에 대해 4, 8, 16, 32 또는 64 mmol/L 및 L-글루코스에 대해 16 mmol/L였다. 예비인큐베이션 및 인큐베이션 용액을 동일한 교반 속도로 원형 자기 막대로 혼합하고, 교반 속도를 스트로브 광에 의해 조정하였다. 600 rpm의 교반 속도를 선택하여 장내 교반되지 않은 물의 낮은 유효 저항을 달성하였다. 챔버를 제거하고, 조직을 대략 5초 동안 냉 염수에서 신속하게 세정함으로써 실험을 종결시켰다. 이어서, 노출된 점막 조직을 원형 강철 펀치로 챔버로부터 절단하였다. 모든 프로브에 대해, 조직을 55 ℃의 오븐에서 밤새 건조시켰다. 조직의 건조 중량을 측정하고, 샘플을 0.75N NaOH로 비누화하고, 섬광 유체를 첨가하였으며 (베크만 레디 솔브 HP(Beckman Ready Solv HP); 온타리오주 미시소거 소재의 베크만), 방사능을 2개의 동위원소의 가변 급냉을 보정하기 위한 외부 표준화 기술의 부피에 의해 측정하였다. 흡수 연구에 사용되지 않은 인접한 샘플로부터 장을 긁어낸 후 점막 중량을 측정하였다. 흡수를 측정하는데 사용된 샘플의 점막의 중량은 장 샘플의 건조 중량에 점막으로 구성된 장벽의 백분율을 곱하여 측정하였다. 모든 군에 대한 측정 결과는 표 7에 제공된다.
개입 군 A, B, C 및 D는 십이지장 점막 저항성과 관련하여 PN(비경구 영양) 참조 군(표 2 참조)과 유의하게 상이한 것으로 밝혀졌다. 또한, 모든 개입 군은 군 EN(경장 영양)보다 열등하거나 통계적으로 상이하지 않았다. 개입 군 D는 군 E(경장)에서와 거의 같은 우수한 십이지장 저항성을 나타내었다. 두드러지게, 군 C(아르기닌 부티레이트)는 다른 개입 군에 비교하여 점막 저항성의 유의하게 더 낮은 손실을 나타냈고, 경장 군 E보다 훨씬 더 양호하였으며, 이는 아르기닌 부티레이트의 첨가가 놀랍게도 국소 염증에 대한 낮은 감수성을 포함하여 십이지장 점막 저항성 및 개선된 장 건강을 유지 또는 지지하는데 효과적이라는 것을 나타낸다.
3.6
시토카인 정량화
염증에 대한 각각의 보충물의 영향은 문헌 [Milo et al., Effects of Short-Chain Fatty Acid-Supplemented Total Parenteral Nutrition on Intestinal Pro-Inflammatory Cytokine Abundance. Digestive Diseases and Sciences 2002;47:2049-2055.]에 따라 EN 및 PN과 비교하여 개입 군에서 Il-6, Il-1베타, TNF-알파 및 Il-10 혈청 수준을 결정함으로써 조사하였다. 공장 및 회장 샘플을 이중-증류수에서 균질화하고, 브래드포드(Bradford) 단백질 검정(미국 캘리포니아주 허큘레스 소재의 바이오라드(Biorad))을 균질물 및 혈장 샘플에서 수행하였다. 각각의 샘플로부터의 단백질(30 μg)을 비등에 의해 변성시키고, 단백질을 12.5 % 소듐 도데실 술페이트 폴리아크릴아미드 겔 전기영동을 사용하여 크기에 의해 분리하였다. 분리된 단백질을 반건조 전달 장치(바이오라드)를 사용하여 폴리비닐리덴 디플루오라이드 막(바이오라드)으로 전달하였다. TNF-알파, IL-1베타, Il-10 및 IL-6에 대한 웨스턴 블롯 분석을 돼지-특이적 폴리클로날 항체(미국 매사추세츠주 워번 소재의 엔도겐(Endogen))를 사용하여 수행하였다. 마우스 항-돼지 모노클로날 TNF-알파 항체를 사용하여 TNF-알파(17,000 kDa)를 검출하였다. IL-1베타 및 IL-6에 특이적인 토끼 항-돼지 폴리클로날 항체를 사용하여 IL-1베타(17,500 kDa), IL-10(18,600 kDa) 및 IL-6(26,000 kDa)을 검출하였다. 막을 Opti-4CN 키트(바이오라드)를 사용하여 발색시키고, FOTO/애널리스트 이미지 어낼러시스 시스템(FOTO/Analyst Image Analysis System)(미국 위스콘신주 하틀랜드 소재의 포토다인, 인크.(Fotodyne, Inc.))을 사용하여 사진촬영하였다. TNF-알파, IL-1베타, IL-6, 및 Il-10의 밀도측정을 콜라주 이미지 분석 소프트웨어 4.0(포토다인, 인크.)을 사용하여 수행하였다. 결과를 도 15(Il-6), 도 16(Il1-베타), 도 17(TNF-알파) 및 도 18(Il-10)에 제시한다.
실시예 4: 아르기닌 부티레이트의 수성 조성물의 제조
아르기닌 유리 염기(순도 99.8 %) 174.55g(1 당량)을 격렬한 교반 하에 용액을 약 10 ℃로 냉각시키면서 물 450 mL(최종 부피의 90 %) 중에 용해시켰다. 일부 침전이 관찰될 수 있었다. 이어서, 부티르산(순도 99.8 %)(1 당량) 88.29 g을 첨가하였다. 반응 용기 내의 온도가 25 ℃의 온도를 초과하지 않도록 주의하였다. 최종적으로, 실온에서 용액을 추가로 교반하면서 나머지 양의 물을 첨가하였다(최종 부피의 10 %). pH를 체크하고, pH가 7.5 +/- 0.5에 도달하였을 때 염 형성의 완료가 된 것으로 간주하였다. 0.45 μ 필터를 통해 여과 시 임의의 침전된 물질을 제거한 후, 용액을 다층 백에 충전하였다. 백을 고온 스팀-공기 혼합물(121 ℃, 2.2 bar)에서 멸균하였다. 멸균 후, 백을 오버파우칭하고, 사용할 때까지 실온에서 저장하였다.
실시예 5: 아르기닌 부티레이트를 포함하는 동결건조된 조성물의 제조
아르기닌 부티레이트 용액 제조에 대해서는 실시예 4를 참조한다. 중화 및 7.2의 값으로의 pH 조정 시, 유리 바이알에 모액을 채웠다. 이어서, 충전된 유리 바이알을 동결건조시킨다(용액 농도 및 바이알의 부피에 따라 특정 사이클이 적용된다). 동결건조 종료 시, 바이알의 마개를 막고, 저온(5 +/- 2 ℃) 또는 실온에서 저장하였다.
Claims (27)
- 위장 장애를 앓고 있거나 또는 위장 장애가 발생할 위험이 있는 환자의 치료에 사용하기 위한 조성물로서, 상기 조성물은 아르기닌 부티레이트를 상기 조성물의 150 mg/L 내지 5500 mg/L의 농도로 포함하는 주사용 수용액인, 조성물.
- 제1항에 있어서, 아미노산 또는 탄수화물이 본질적으로 없는, 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 비타민 C(아스코르브산), 비타민 B1(티아민), 비타민 B2(리보플라빈), 비타민 B3(니아신), 비타민 B5(판토텐산), 비타민 B6(피리독신), 비타민 B12(시아노코발라민), 비오틴 및 폴산으로 이루어진 비타민의 군으로부터 선택된 하나 이상의 수용성 비타민을 추가로 포함하는, 조성물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 구리, 크로뮴, 플루오라이드, 아이오딘, 철, 망가니즈, 몰리브데넘, 셀레늄 및 아연으로 이루어진 미량 원소의 군으로부터 선택된 하나 이상의 미량 원소를 추가로 포함하는, 조성물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 아르기닌 부티레이트가 리터당 250 mg 내지 5.5 g, 리터당 260 mg 내지 4.5 g, 리터당 280 mg 내지 3.5 g, 리터당 300 mg 내지 2.5 g, 리터당 320 mg 내지 1.5 g, 또는 리터당 350 mg 내지 800 mg의 농도로 존재하는 것인, 조성물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물의 pH가 5.0 내지 8.0인, 조성물.
- 제1항, 제2항, 제5항 및 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 아르기닌 부티레이트가 단독 활성 성분인, 조성물.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 비경구 영양을 받는 소아 또는 성인 환자인, 조성물.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 장 염증, 장에서 감소된 국소 면역 및/또는 감소된 장 장벽 기능성을 앓고 있거나 또는 그의 발생 위험이 있는 것인, 조성물.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 임의의 ICU 환자, 중환자, 가정 PN 환자, 또는 비경구 영양으로부터 에너지 필요량의 50 % 초과, 바람직하게는 60 %, 70 %, 80 % 또는 90 % 초과를 커버하는 최소 경장 영양을 갖는 입원 환자인, 조성물.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 단장 환자, 극단 단장 환자, 장 부전 환자, 대사적 스트레스를 받은 환자, 면역결핍 환자, 암 환자, 악액질 환자, 영양실조 환자, 고혈당증 및/또는 고트리글리세리드혈증을 앓고 있거나 또는 그의 발생 위험이 있는 환자, 장 운동성 감소를 앓고 있거나 또는 그의 발생 위험이 있는 환자, 화상 또는 외상을 갖는 환자, IFALD가 발생하는 환자인, 조성물.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 단장 환자, 극단 단장 환자 또는 장 부전 환자인, 조성물.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 장 부전을 앓고 있거나 또는 그의 발생 위험이 있는 것인, 조성물.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 단장 증후군을 앓고 있거나 또는 그의 발생 위험이 있는 것인, 조성물.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 환자에게 정맥내, 근육내 또는 피하 주사에 의해, 바람직하게는 정맥내 주사에 의해 투여되는, 조성물.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 배합 중 비경구 영양 제제에 첨가되거나, 또는 환자에게 투여하기 전에 예비-혼합된 비경구 영양 제제와 혼합되는 것인, 조성물.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 5 mg/kg/일 내지 10 g/kg/일의 아르기닌 부티레이트 용량에 도달하도록 환자에게 투여되는, 조성물.
- 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 5 mg/kg/일 내지 5 g/kg/일의 아르기닌 부티레이트 용량에 도달하도록 환자에게 투여되는, 조성물.
- 제약상 충분한 양의 제1항에 따른 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 위장 장애를 앓고 있거나 또는 위장 장애가 발생할 위험이 있는 환자를 치료하는 방법.
- 제19항에 있어서, 환자가 비경구 영양을 받는 소아 또는 성인 환자인, 방법.
- 제19항에 있어서, 환자가 임의의 ICU 환자, 중환자, 가정 PN 환자, 또는 비경구 영양으로부터 에너지 필요량의 50 % 초과, 바람직하게는 60 %, 70 %, 80 % 또는 90 % 초과를 커버하는 최소 경장 영양을 갖는 입원 환자인, 방법.
- 제19항에 있어서, 환자가 단장 환자, 극단 단장 환자, 장 부전 환자, 대사적 스트레스를 받은 환자, 면역결핍 환자, 암 환자, 악액질 환자, 영양실조 환자, 고혈당증 및/또는 고트리글리세리드혈증을 앓고 있거나 또는 그의 발생 위험이 있는 환자, 장 운동성 감소를 앓고 있거나 또는 그의 발생 위험이 있는 환자, 화상 또는 외상을 입은 환자, IFALD가 발생하는 환자인, 방법.
- 제19항에 있어서, 환자가 단장 환자, 극단 단장 환자 또는 장 부전 환자인, 방법.
- 제19항에 있어서, 환자가 장 부전을 앓고 있거나 또는 그의 발생 위험이 있는 것인, 방법.
- 제19항에 있어서, 환자가 단장 증후군을 앓고 있거나 또는 그의 발생 위험이 있는 것인, 방법.
- 제19항에 있어서, 상기 조성물이 5 mg/kg/일 내지 10 g/kg/일의 아르기닌 부티레이트 용량에 도달하도록 환자에게 투여되는 것인, 방법.
- 제19항에 있어서, 상기 조성물이 5 mg/kg/일 내지 5 g/kg/일의 아르기닌 부티레이트 용량에 도달하도록 환자에게 투여되는 것인, 방법.
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