ES2924041T3 - Materia fecal para la prevención o el tratamiento de enfermedades autoinmunes - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere al uso de materia fecal en el tratamiento de un sujeto que tiene una enfermedad autoinmune, en el que la materia fecal es autóloga del sujeto y se administra preferentemente en el intestino delgado, preferentemente en el duodeno, del sujeto. La materia fecal puede ser uno o más constituyentes de heces autólogas, preferentemente elegidos del grupo que consiste en bacterias, virus, bacteriófagos, hongos, metabolitos, microARN, proteínas, anticuerpos y/o antígenos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Materia fecal para la prevención o el tratamiento de enfermedades autoinmunes

Campo técnico

[0001] La presente invención se refiere a la prevención y/o el tratamiento de enfermedades autoinmunes, más específicamente, al uso de trasplantes de materia fecal en dicha prevención y/o tratamiento, preferiblemente en los que los trasplantes de materia fecal están sustancialmente purificados.

Antecedentes de la invención

[0002] Las enfermedades autoinmunes son una clase de enfermedades en las que el sistema inmunitario produce una respuesta inapropiada contra las propias células, tejidos y/o órganos del sujeto, lo que, a su vez, puede causar inflamación, daños o pérdida de funciones. Las enfermedades autoinmunes son la tiroiditis, la artritis reumatoide y la diabetes mellitus tipo 1.

[0003] Se desconocen las causas de las enfermedades autoinmunes. Sin embargo, ciertos factores, tales como las infecciones y una predisposición genética pueden jugar un papel en desencadenar las enfermedades autoinmunes. Las enfermedades autoinmunes generalmente se diagnostican utilizando una combinación de historia clínica y análisis de sangre (detectando entre otros autoanticuerpos, o marcadores de inflamación o función de órganos).

[0004] Si bien existe una amplia gama de opciones de tratamiento, que dependen del grado y del tipo de enfermedad autoinmune, no existe una cura definitiva para las enfermedades autoinmunes.

[0005] Las estrategias de tratamientos en general apuntan a aliviar síntomas, minimizar el daño al órgano o al tejido y a preservar la función del órgano. Por ejemplo, las opciones de tratamiento pueden incluir el reemplazo de funciones de los órganos (como la administración de insulina en la diabetes mellitus tipo 1 y tiroxina en la enfermedad de Hashimoto), medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (MAlNE), medicamentos antiinflamatorios corticosteroides (como la prednisolona), inhibidores de TNFa, medicamentos inmunosupresores o terapia de reemplazo de inmunoglobulina.

[0006] Sin embargo, son necesarias nuevas estrategias terapéuticas para mejorar la calidad de vida de los pacientes con enfermedades autoinmunes. Sigue existiendo la necesidad de desarrollar una estrategia de prevención y/o tratamiento nueva o mejorada para enfermedades autoinmunes. Satisfacer dicha necesidad es un objetivo de la presente descripción.

Resumen de la invención

[0007] Estos inventores han investigado la posibilidad de que la administración de trasplantes de materia fecal ya sea de fuentes alogénicas (de un donante sano) o de fuentes autólogas (propias) pueda tener efectos beneficios en pacientes con enfermedades autoinmunes.

[0008] Sorprendentemente, estos inventores hallaron que la administración de trasplantes de materia fecal autóloga puede provocar un restablecimiento inmunológico en pacientes con enfermedades autoinmunes.

[0009] Sin ceñirse a ninguna teoría, estos inventores creen que la materia fecal autóloga puede modular el sistema inmunitario, por ejemplo, al restablecer la función del clon de células B y las células T reguladoras, que a su vez pueden inhibir la respuesta autoinmune.

[0010] Se cree que, durante los primeros años de vida, el sistema inmunológico se entrena a través de una comunicación cruzada continua con una composición de microbioma intestinal en desarrollo. De esta manera, el microbioma intestinal juega un papel esencial en la modulación del desarrollo, la composición y la función de las células inmunitarias adaptativas (ver, por ejemplo, Agace and McCoy Immunity 46, 18 de abril de 2017). Es este proceso, entre otros, el que conduce a un correcto funcionamiento del sistema inmunitario, desprovisto de factores autoinmunes.

[0011] Sin embargo, la diafonía entre el sistema inmunológico y el microbioma intestinal, o el resultado final del mismo, puede verse alterada, lo que puede conducir a la producción de anticuerpos autoinmunes. El tratamiento de acuerdo con la presente divulgación puede superar esta alteración, reiniciando la diafonía entre el sistema inmunológico y el microbioma intestinal (incluyendo sus bacterias, virus, hongos y/o productos derivados específicos tales como metabolitos o compuestos de la envoltura celular microbiana, así como miARN).

[0012] En consecuencia, el uso de materia fecal autóloga (tal como los trasplantes de microbiota fecal autóloga) en enfermedades autoinmunes puede detener la destrucción autoinmune del tejido objetivo y restablecer la tolerancia inmunológica. La presente descripción puede lograr esto mediante la estimulación del sistema inmunológico, en el que la materia fecal autóloga se administra preferiblemente al duodeno (directa o indirectamente, como por ejemplo mediante administración oral). La presente descripción preferiblemente no pretende alterar el microbioma intestinal, es decir, la composición de la microbiota de los intestinos.

[0013] Por lo tanto, la presente descripción está dirigida al tratamiento de enfermedades autoinmunes, en particular a enfermedades autoinmunes endócrinas (por ejemplo, Diabetes mellitus de tipo 1, enfermedad de hipertiroidismo de Hashimoto, enfermedad de hipotiroidismo de Graves y enfermedad de Addison), vitíligo, enfermedad celíaca, psoriasis (artritis), artritis reumatoidea, y/o enfermedad de Bechterew. Además, abarca la prevención y/o tratamiento del asma, que puede ser explicada por los mecanismos autoinmunes que podrían estar funcionando en el asma también (véase, por ejemplo, Tedeschi and Asero Expert Rev Clin Immunol. 2008 Nov;4(6):767-76).

[0014] La presente divulgación abarca también la prevención de enfermedades autoinmunes. Por lo tanto, la materia fecal autóloga de la presente divulgación puede administrarse a un sujeto a fin de evitar la aparición de la enfermedad autoinmune, por ejemplo, en sujetos en los que se han detectado marcadores de riesgo asociados con una etapa previa o una etapa temprana de la respective enfermedad autoinmune (antes de diagnosticar la enfermedad autoinmune respectiva). Dicha estrategia de prevención primaria o secundaria puede evitar el desarrollo de autoanticuerpos.

[0015] Algunas de las enfermedades autoinmunes mencionadas actualmente están siendo tratadas con terapias inmunológicas, como la utilización de anticuerpos contra TNFa. Sin embargo, estas costosas terapias inmunológicas solamente pueden tener éxito en un subgrupo de pacientes. Esto se ha atribuido a desviaciones de la microbiota intestinal (Kolho et al 2015 Am J Gastroenterol. 1l0(6):921-30). Estos inventores prevén que el tratamiento con un antagonista del TNFa o anti-TNFa puede ser sinérgico con el tratamiento de acuerdo con la presente invención, por ejemplo, la administración de un trasplante de microbiota fecal autóloga, por ejemplo, en el tratamiento y/o la prevención de la enfermedad inflamatoria intestinal (EII).

Descripción detallada de la invención

[0016] La presente divulgación se refiere a la utilización de materia fecal en la prevención y/o el tratamiento de enfermedades autoinmunes que incluye la administración de la materia fecal a un sujeto, en donde la materia fecal es autóloga del sujeto. El término “autóloga”, como se usa en el presente, denota que la materia fecal es la materia fecal propia del sujeto, es decir, obtenida de un sujeto y administrada, opcionalmente luego de ser procesada, a dicho mismo sujeto.

[0017] Por consiguiente, la presente descripción proporciona un método de prevención y/o tratamiento de un sujeto que lo necesita, en particular un sujeto que padece de una enfermedad autoinmune tal como una enfermedad autoinmune endócrina, que comprende el paso de administrar materia fecal al sujeto, en donde la materia fecal es autóloga del sujeto.

[0018] En el caso de que se deba emplear materia fecal para tratar una enfermedad autoinmune, la materia fecal autóloga preferiblemente se obtiene del sujeto mientras este ya padece de la enfermedad autoinmune, es decir, mientras el sujeto ya ha sido diagnosticado con la enfermedad autoinmune, por ejemplo, en base a cualquiera de los marcadores diagnósticos que se mencionan en este documento. Por ejemplo, la materia fecal autóloga puede obtenerse como máximo 1,2,3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 semanas o como máximo 1, 2, 3, 4, 5, 6 meses previo al tratamiento. En este aspecto, si bien es posible que la materia fecal autóloga preferiblemente no sea obtenida del sujeto a ser tratado mientras el mismo se encuentra en buena salud (es decir, sin la enfermedad autoinmune), ni mientras la enfermedad autoinmune se encuentra en un estado de remisión.

[0019] En particular, la presente descripción dispone que la materia fecal se utilice en la prevención o el tratamiento de enfermedad autoinmune, en donde la utilización incluye la administración a un sujeto de materia fecal que es autóloga del sujeto, y en donde la enfermedad autoinmune no es síndrome de inflamación del intestino (EII), y en donde, si la utilización es para el tratamiento de enfermedad autoinmune, la materia fecal es obtenida del sujeto mientras el mismo está padeciendo la enfermedad autoinmune.

[0020] La presente invención, al menos a priori, preferiblemente no busca alterar el microbioma intestinal, es decir, la composición de la microbiota del intestino ni, en particular la composición de la microbiota del colon. En efecto, la composición de la microbiota tal como está comprendida en la materia fecal autóloga de la presente descripción puede ser la misma que la composición de la microbiota intestinal del sujeto al que habrá de administrarse la materia fecal autóloga, es decir que el número de microorganismos diferentes contenidos en la misma y/o el número de relación de células entre estos es aproximadamente el mismo, o se desvía como máximo 5, 3, o 1%.

[0021] En el contexto de la presente invención, la enfermedad autoinmune puede ser cualquier enfermedad autoinmune, inclusive enfermedades autoinmunes sistémicas y localizadas (específicas de órganos); enfermedades autoinmunes, en particular una enfermedad autoinmune seleccionadas del grupo formado por enfermedad autoinmune endócrina (por ej., diabetes mellitus de tipo 1, enfermedad de Hashimoto, enfermedad de Graves, o enfermedad de Addison); enfermedad autoinmune de la piel (por ej., psoriasis o vitíligo); enfermedades autoinmunes reumatoideas (por ej., artritis reumatoidea, o enfermedad de Bechterew), y enfermedad autoinmune gastrointestinal (por ej., enfermedad celíaca).

Enfermedades autoinmunes endócrinas

[0022] Entre las diversas enfermedades autoinmunes, los trastornos endócrinos autoinmunes son los más comunes. El sistema endócrino comprende glándulas que producen hormonas y las llevan directamente al sistema circulatorio, como así también circuitos de retroalimentación para lograr la homeostasis. Los órganos del sistema endócrino pueden verse afectados por diversas enfermedades autoinmunes, caracterizadas por tener diferentes impactos y gravedades. A veces son múltiples los órganos involucrados, como en el síndrome autoinmune poliglandular.

[0023] Entre las diferentes enfermedades autoinmunes endócrinas, la diabetes mellitus de tipo 1, la enfermedad de Hashimoto, la enfermedad de Graves, y la enfermedad de Addison son especialmente frecuentes en la práctica clínica.

Diabetes mellitus de tipo 1

[0024] La diabetes mellitus de tipo 1 es una enfermedad autoinmune endócrina crónica en la que el páncreas produce muy poca o nada de insulina. Se la asocia generalmente a la destrucción progresiva de las células beta y se la vincula a un mayor riesgo de morbilidad y mortalidad respecto de los sujetos sanos. Dado que la función de las células beta también puede deteriorarse en la Diabetes mellitus de tipo 2, la presente descripción también puede referirse a la prevención y/o el tratamiento de diabetes mellitus de tipo 2.

[0025] Se comprobó que la materia fecal, por ej., un trasplante de materia fecal autóloga del sujeto puede usarse para prevenir y/o tratar la diabetes mellitus de tipo 1. Dicho tratamiento también puede extender la fase de “luna de miel” de la diabetes mellitus de tipo 1, es decir, el período posterior al diagnóstico en el que el páncreas todavía es capaz de producir una cantidad suficiente de insulina para limitar las necesidades de insulina exógena en el cuerpo y mantener el control de la glucosa en sangre. Extender este período puede mejorar dramáticamente la calidad de vida de los pacientes. El tratamiento también se puede aplicar para reducir la gravedad de los síntomas de la diabetes mellitus de tipo 1, por ejemplo, síntomas o complicaciones relacionadas con el deterioro de la función de los ojos, los riñones, los nervios y/o el cerebro.

[0026] Más específicamente, el tratamiento puede inhibir el deterioro de la función de las células beta y/o inhibir la producción de autoanticuerpos asociados a la diabetes mellitus de tipo 1, tal como los anticuerpos contra las células de los islotes (beta), autoanticuerpos contra la insulina, autoanticuerpos contra GAD (GAD65), autoanticuerpos contra la tirosina fosfatasas IA-2 e IA-2p, y/o autoanticuerpos contra el transportador de zinc 8 (ZnT8).

[0027] Los síntomas de la diabetes mellitus de tipo 1 pueden incluir poliuria, polidipsia, polifagia, pérdida de peso, fatiga, náuseas y visión borrosa. El inicio de la enfermedad sintomática puede ser repentino. En este sentido, no es raro que los pacientes con diabetes mellitus de tipo 1 padezcan cetoacidosis diabética (CAD). Los siguientes criterios diagnósticos se pueden aplicar para diabetes mellitus tipo 1 y tipo 2 (Asociación Americana de Diabetes, ADA):

- Un nivel de glucosa en plasma en ayunas (fasting plasma glucose - FPG) >126 mg/dL (7.0 mmol/L), o - Un nivel de glucosa en plasma de 2 horas >200 mg/dL (11.1 mmol/L) durante una prueba de tolerancia a la glucosa oral (OGTT) de 75 g, o

- Una glucosa plasmática aleatoria > 200 mg/dL (11.1 mmol/l) en un paciente con síntomas clásicos de hiperglucemia o crisis hiperglucémica.

[0028] Además, como alternativa, se puede evaluar la respuesta del péptido C después de una prueba de comida mixta, como se describe en el Ejemplo y/o como lo describen Lachin et al (2011 PLoS ONE Vol. 6(11) e26471).

[0029] La diabetes mellitus de tipo 1 y/o los síntomas que la preceden pueden ser confirmados por la presencia de uno o más marcadores autoinmunes que incluyen autoanticuerpos de células de los islotes (beta), autoanticuerpos a la insulina, autoanticuerpos a GAD (GAD65), autoanticuerpos a las tirosina fosfatasas IA-2 e IA-2 (3, y autoanticuerpos al transportador de zinc 8 (ZnT8) así como aumento de HbA1c y alteración de la tolerancia a la glucosa.

Enfermedad de Hashimoto

[0030] La enfermedad de Hashimoto es un trastorno autoinmune específico de órgano de mayor ocurrencia. También se lo conoce como tiroiditis de Hashimoto o tiroiditis linfocítica crónica y se considera una enfermedad autoinmune en la que la glándula tiroides se destruye gradualmente. Las causas de la Enfermedad de Hashimoto aún no están claras, aunque generalmente se piensa que se produce una respuesta inmunitaria inapropiada mediada por células y producción de autoanticuerpos contra la glándula tiroides.

[0031] Hasta que la hipofunción tiroidea se hace evidente, el agrandamiento de la tiroides suele ser el único síntoma. Sin embargo, la enfermedad puede progresar a hipotiroidismo, lo que a menudo conduce a síntomas que incluyen edema, aumento de peso y fatigabilidad (susceptibilidad a la fatiga), sensibilidad al frío y diarrea, y manifestaciones físicas tales como piel seca, ronquera, bradicardia, y/o una fase prolongada de relajación del reflejo del tendón de Aquiles.

[0032] La enfermedad de Hashimoto puede ser confirmada por la presencia de estudios de anti-peroxidasa tiroidea (TPO) y estudios de anti-tiroglobulina (Tg) en el suero del paciente. Además, es posible obtener un diagnóstico positivo observando un nivel elevado de hormona estimulante de la tiroides (TSH), y niveles reducidos de T4 libre (FT4), niveles reducidos de T3 libre, y/o niveles elevados de anticuerpos antimicrosomales en comparación con el promedio en individuos sanos.

[0033] La enfermedad de Hashimoto actualmente se trata con agentes de reemplazo de la hormona tiroidea tales como levotiroxina (suplemento de FT4), triyodotironina (suplemento de T3) o extracto de tiroides desecado. Estos inventores encontraron que la materia fecal de acuerdo con la presente descripción, por ej., un trasplante de microbiota fecal autóloga del sujeto puede usarse para prevenir y/o tratar la Enfermedad de Hashimoto, opcionalmente en combinación con agentes de reemplazo de hormona tiroidea como se describe arriba. El tratamiento de acuerdo con la presente descripción también se puede aplicar para reducir la gravedad de los síntomas de la Enfermedad de Hashimoto, por ejemplo, uno o más síntomas o complicaciones como se describe anteriormente.

Enfermedad de Graves

[0034] La enfermedad de Graves es una enfermedad autoinmune que afecta la tiroides, y es la causa más común de hipertiroidismo. La enfermedad se puede caracterizar por la presencia de autoanticuerpos en el suero que se unen al receptor de tirotropina, es decir, al receptor de la hormona estimulante de la tiroides (TSH). Estos estudios del receptor anti-TSH (TBII) sobreestimulan la glándula tiroides, lo que puede provocar bocio y signos de tirotoxicosis, así como la afectación de los músculos oculares en un subconjunto de pacientes (oftalmopatía de Graves).

[0035] Entre los síntomas se encuentran el hipertiroidismo, el bocio y la orbitopatía. Otros síntomas importantes incluyen pérdida de peso (con aumento del apetito), fatigabilidad, dificultad para respirar, hiperhidrosis, temblores en los dedos, diarrea, parálisis periódica (en hombres) y debilidad muscular. Con respecto a la oftalmopatía de Graves, los pacientes pueden sufrir proptosis de los ojos, visión borrosa y ojos secos/enrojecidos (en casos raros puede conducir a la ceguera). Dos signos son verdaderamente específicos de la enfermedad de Graves y no se ven en otras condiciones de hipertiroidismo: exoftalmos y mixedema pretibial.

[0036] La enfermedad de Graves puede confirmarse por un nivel bajo de TSH en suero (a veces no detectable) y/o elevaciones en T3 libre y T4 libre, en comparación con individuos sanos. Los pacientes pueden ser típicamente positivos en estudios de los receptores de anti-TSH (TBII) en su suero.

[0037] Los tratamientos actuales de la enfermedad de Graves pueden incluir la administración de medicamentos antitiroideos (terapia de bloqueo y reemplazo), yodo radiactivo (yodo radiactivo 1-131); y/o tiroidectomía (escisión quirúrgica de la glándula). Por lo general, se prescriben estrumazol y metimazol (PTU) seguidos de agentes de reemplazo de hormona tiroidea como levotiroxina (suplemento de FT4), triyodotironina (suplemento de T3) o extracto de tiroides desecado.

[0038] Alternativamente, o en combinación con el tratamiento antes descripto, estos inventores han comprobado que la materia fecal de acuerdo con la presente descripción, por ej., un trasplante de microbiota fecal, que sea autóloga del sujeto puede ser utilizada para prevenir y/o tratar la enfermedad de Graves incluida la oftalmopatía. El tratamiento según la presente descripción también se puede aplicar para reducir la gravedad de los síntomas de la enfermedad de Graves, por ejemplo, uno o más síntomas o complicaciones como los descritos anteriormente.

Enfermedad de Addison

[0039] La enfermedad de Addison es un trastorno autoinmune endocrino crónico en el que las glándulas suprarrenales no producen suficientes hormonas esteroides. La enfermedad es causada por la destrucción de las glándulas suprarrenales (hormonas producidas tanto por la corteza como por la médula). La enfermedad puede ser una manifestación del síndrome autoinmune poliglandular que involucra complicaciones por otros trastornos autoinmunes específicos de órganos (por ej., diabetes mellitus de tipo 1, enfermedad de Hashimoto, vitíligo).

[0040] La hiperpigmentación debida al aumento de la secreción de ACTH es un signo clínico característico de la enfermedad de Graves. Otros síntomas incluyen dolor abdominal en la región del estómago, ortostasis y pérdida de peso.

[0041] El examen médico generalmente determinará si hay ortostasis, hipoglucemia, hiponatremia, hiperpotasemia y eosinofilia en sangre periférica. Para diagnosticar la enfermedad de Addison, generalmente se demuestra la existencia de niveles bajos de hormona suprarrenal incluso después de la estimulación (llamada prueba de estimulación con ACTH o prueba de sinacteno) con tetracosactida de la hormona ACTH pituitaria sintética.

[0042] El tratamiento generalmente implica terapia de reemplazo con hidrocortisona oral y/o mineralocorticoides como fludrocortisona (si la médula suprarrenal también está involucrada). Estos inventores encontraron que la materia fecal de acuerdo con la presente descripción, por ej., un trasplante de microbiota fecal autóloga del sujeto puede usarse para prevenir y/o tratar La enfermedad de Addison, opcionalmente además del tratamiento con hidrocortisona. El tratamiento según la presente descripción también se puede aplicar para reducir la gravedad de los síntomas de La enfermedad de Addison, por ejemplo, uno o más síntomas o complicaciones como se describe anteriormente.

Enfermedad autoinmune de la piel

Psoriasis (artritis)

[0043] La psoriasis es una enfermedad crónica autoinmune que conduce a una rápida producción de células de la piel. La etiología subyacente es que las células T atacan las células sanas de la piel, lo que hace que el proceso de producción de células de la piel se acelere. Las nuevas células son empujadas hacia la superficie de la piel, donde se acumulan. Esto da como resultado las placas y las áreas rojas e inflamadas de la piel, que se asocian más comúnmente con la psoriasis. Los subtipos de psoriasis incluyen

(1) Psoriasis en placas, que es el tipo de psoriasis más frecuente. Se caracteriza por manchas rojas e inflamadas que cubren áreas de la piel, normalmente en los codos, rodillas y cuero cabelludo. Estas manchas a menudo están cubiertas por escamas o placas de color blanquecino, plateado;

(2) Psoriasis guttata, que es la forma de psoriasis común en niños y que produce pequeñas manchas rosadas, normalmente en el torso, los brazos y las piernas;

(3) Psoriasis pustulosa, que es una forma más común de psoriasis en adultos y produce ampollas blancas llenas de pus y áreas de piel roja inflamada, normalmente en manos o pies;

(4) psoriasis inversa, que produce áreas brillosas de piel inflamada enrojecida y brillosa. Las manchas de la psoriasis inversa normalmente se desarrollan debajo de las axilas o los senos, en la ingle o alrededor de los pliegues de la piel;

(5) Psoriasis eritrodérmica, que es un tipo de psoriasis grave y rara. Esta forma a menudo cubre grandes partes del cuerpo en la que la piel puede parecer quemada por el sol. Una persona con este tipo de psoriasis puede tener fiebre o enfermarse gravemente y esta forma de psoriasis puede poner en peligro la vida;

(6) La artritis psoriásica afecta las articulaciones.

[0044] Los síntomas de la psoriasis son diferentes entre los diferentes pacientes. Los síntomas comunes incluyen manchas rojas en la piel cubiertas de escamas gruesas plateadas, pequeñas manchas descamativas (normalmente vistas en niños), piel seca y agrietada que puede sangrar, picazón, ardor o dolor, uñas engrosadas, picadas o con surcos y/o articulaciones hinchadas o rígidas. La mayoría de los tipos de psoriasis puede pasar por ciclos, exacerbándose durante algunas semanas o hasta meses, y luego mermar durante un cierto periodo y hasta entrar en remisión. La artritis psoriásica es una afección en la que las articulaciones hinchadas y doloridas de la artritis se presentan junto con la psoriasis.

[0045] Cuando la enfermedad es leve y afecta solamente áreas pequeñas del cuerpo, generalmente se prescriben tratamientos tópicos (aplicados a la piel), tal como cremas, lociones y aerosoles. Ocasionalmente, puede ser útil aplicar una inyección local de esteroides directamente a una placa psoriásica aislada resistente.

[0046] Los antagonistas del factor de necrosis tumoral (tumor necrosis factor - TNF) o terapia anti TNFa (anti TNFa therapy) se han convertido en agentes de primera línea para el tratamiento de psoriasis de moderada a grave o en la artritis psoriásica. Ejemplos de estos incluyen infliximab, etanercept, y adalimumab. La terapia anti TNFa demostró ser efectiva para el tratamiento tanto de la psoriasis como de la artritis psoriásica y puede también reducir el riesgo de episodios cardiovasculares. Estos inventores hallaron que, además o alternativamente, la materia fecal de acuerdo con la presente descripción, por ej., un trasplante de microbiota fecal autóloga del sujeto puede ser utilizada para prevenir y/o para tratar la psoriasis y/o artritis psoriásica. Además, el tratamiento de acuerdo con la presente descripción también puede aplicarse para reducir la gravedad de los síntomas de la psoriasis y la artritis psoriásica, por ejemplo, uno o más síntomas o complicaciones según se ha descripto en párrafos anteriores. En particular el tratamiento combinado con un antagonista TNF o un anti -TNFa y un tratamiento de acuerdo con la presente descripción pueden ser sinérgicos.

VitÍligo

[0047] El vitÍligo es una enfermedad en la que aparecen manchas blancas de piel en diferentes partes del cuerpo. En general se piensa que esto se debe a procesos autoinmunológicos que destruyen las células que producen el pigmento (color) de la piel, decir, los melanocitos. El vitÍligo también puede producirse en las membranas mucosas (tal como en la boca y la nariz) y en los ojos.

[0048] Estudios recientes revelan disbiosis en la diversidad de la estructura de la comunidad microbiana en sujetos con vitÍligo. Si bien la firma del microbioma específico individual es dominante respecto de la microbiota específica del vitÍligo, es posible observar una clara disminución en la riqueza taxonómica y la uniformidad de las manchas lesionales (Ganju et al Sci Rep. 13 de enero de 2016; 6:18761).

[0049] Las manchas blancas del vitíligo son más comunes en áreas en las que la piel se expone regularmente a la luz solar. Las manchas pueden estar en las manos, los pies, los brazos, el rostro, los labios, pero ocasionalmente también en las axilas y la ingle, alrededor de la boca, los ojos, las fosas nasales, el ombligo, los genitales y las áreas rectales. Además, a menudo las personas con vitíligo encanecen más tempranamente (por ej., antes de los 35 años).

[0050] La luz ultravioleta (UV) se puede utilizar en particular en la fase temprana del vitíligo para el diagnóstico y para determinar la eficacia del tratamiento UV. La piel con vitíligo, cuando se expone a los rayos UV, normalmente brillará de color azul. Por el contrario, la piel sana no mostrará ninguna reacción.

[0051] El vitíligo se puede clasificar en vitíligo segmentario (SV) y vitíligo no segmentario (NSV), siendo NSV el tipo más común de vitíligo.

[0052] En el vitíligo no segmentario (NSV), típicamente hay simetría en la ubicación de los parches de despigmentación. En casos extremos, queda poca piel pigmentada, lo que se denomina vitíligo universalis. El NSV puede iniciarse a cualquier edad, mientras que el vitíligo segmentario es mucho más frecuente en la adolescencia.

[0053] El vitíligo segmental (SV) tiende a afectar áreas de la piel asociadas a las raíces dorsales de la médula espinal y, con mayor frecuencia, es unilateral. Es mucho más estable o estática en su curso. La SV normalmente no mejora con la terapia de luz UV, pero tratamientos quirúrgicos como el injerto pueden ser efectivos.

[0054] No existe una cura definitiva para el vitíligo, pero hay diversas opciones de tratamiento disponibles, incluyendo luz ultravioleta y/o cremas. Las preparaciones tópicas (es decir, las cremas) de medicamentos inmunosupresores que incluyen corticosteroides y glucocorticoides (como el clobetasol y/o la betametasona) e inhibidores de la calcineurina (como tacrolimus y/o pimecrolimus) se consideran tratamientos de primera línea del vitíligo, mientras que la terapia con rayos UV(B) se considera un tratamiento de segunda línea para el vitíligo.

[0055] Estos inventores hallaron que, además o alternativamente a los tratamientos antes mencionados, puede utilizarse materia fecal de acuerdo con la presente descripción, por ej., un trasplante de microbiota fecal autóloga del sujeto para prevenir y/o para tratar vitíligo. Asimismo, el tratamiento de acuerdo con la presente descripción también puede aplicarse para reducir la gravedad de los síntomas de vitíligo, por ejemplo, uno o más síntomas o complicaciones según se ha descripto en párrafos anteriores.

Trastorno reumatoide

Artritis reumatoidea

[0056] La artritis reumatoidea (AR) puede considerarse una enfermedad autoinmune, en la que el sistema inmunológico ataca las articulaciones. Esto causa inflamación, que a su vez hace que el tejido de las líneas que pasa dentro de las articulaciones (el sinovio) se engrose, causando dolor en las articulaciones.

[0057] Si no se la trata, la artritis reumatoidea puede dañar el cartílago, el tejido elástico que cubre los extremos de los huesos en una articulación, y hasta los huesos mismos. Finalmente, puede haber una pérdida de cartílago, las articulaciones pueden aflojarse y volverse inestables, doler, perder su movilidad y hasta deformarse. Desgraciadamente, el daño a las articulaciones en general no se revierte y, por lo tanto, se recomienda un diagnóstico temprano y su tratamiento para controlar la artritis reumatoidea.

[0058] La AR se produce más comúnmente en las articulaciones de las manos, los pies, los codos, las rodillas y los tobillos. La AR también puede afectar los sistemas del cuerpo, tal como el sistema cardiovascular o el sistema respiratorio, en cuyo caso se la denomina AR sistémica. En las etapas tempranas, las personas con AR pueden experimentar sensibilidad y dolor en las articulaciones.

[0059] Los síntomas de la AR incluyen rigidez y dolor de las articulaciones, específicamente en las articulaciones pequeñas (las muñecas, ciertas articulaciones de las manos y los pies) y normalmente durante seis semanas o más. Junto con el dolor, muchas personas experimentan fatiga, pérdida de apetito y fiebre leve.

[0060] No existe una única prueba que pueda confirmar definitivamente la AR, pero pueden realizarse análisis de sangre que miden los niveles de inflamación y buscan biomarcadores tales como anticuerpos que están asociados a la AR.

[0061] Una velocidad de sedimentación globular alta y un nivel alto de proteína C reactiva (PCR), en comparación con individuos sanos, son biomarcadores de inflamación. Una ESR alta o una PCR alta no son específicas de la AR, pero cuando se combinan con la presencia de estudios relacionados con la AR, pueden confirmar el diagnóstico de AR.

[0062] El factor reumatoide (FR) es un anticuerpo que se encuentra en la mayoría de las personas con AR. Debido a que la RF puede ocurrir en otras enfermedades inflamatorias, no es un signo definitivo de tener AR. Sin embargo, un anticuerpo diferente, el péptido citrulinado anticíclico (anti-CCP), se presenta principalmente en pacientes con AR. Eso hace que una prueba anti-CCP positiva sea una indicación más fuerte de la presencia de AR. Además, se puede realizar una exploración por imágenes de rayos X, ultrasonido o resonancia magnética para buscar daños en las articulaciones, tal como erosiones y estrechamiento del espacio articular.

[0063] Con relación al tratamiento, por lo general, suelen recetarse medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (en inglés, NSAID, non-esteroidal anti-inflammatory drugs) para aliviar el dolor de artritis y la inflamación. Los ejemplos de SNAID incluyen ibuprofeno, ketoprofeno y naproxeno sódico. Además, los corticosteroides, incluidos la prednisona, la prednisolona y la metiprednisolona, pueden administrarse como medicamentos antiinflamatorios.

[0064] Pueden usarse FARME, es decir fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (en inglés, DMARD, disease-modifying antirheumatic drugs) para frenar la progresión de la enfermedad. Entre los FARME se incluyen metotrexato, hidroxiclorquina, sulfasalazina, leflunomida, ciclofosfamida y azatioprina. Una subcategoría de FARME se conoce como "inhibidores de JAK" que bloquean las vías de la quinasa Janus o JAK. Un ejemplo es tofacitinib.

[0065] Los productos biológicos pueden tener un efecto más rápido que los FARME tradicionales y se inyectan o se administran como infusión. En muchas personas con AR, un producto biológico puede frenar, modificar o hasta detener la enfermedad. En particular, se prefieren los antagonistas del factor de necrosis tumoral (tumor necrosis factor - TNF) o la terapia anti TNFa.

[0066] Estos inventores hallaron que, además o alternativamente al tratamiento o a los tratamientos antes descriptos, puede utilizarse materia fecal de acuerdo con la presente descripción, por ej., un trasplante de microbiota fecal autóloga del sujeto para prevenir y/o para tratar artritis reumatoidea y/o uno o más de sus síntomas, como se describió antes. El tratamiento combinado de acuerdo con la presente descripción (por ej., con trasplante de microbiota fecal) con un Antagonista TNF o un anti-TNFa pueden ser sinérgicos.

Enfermedad de Bechterew

[0067] La enfermedad de Bechterew (o espondilitis anquilosante) es un trastorno reumatoide autoinmune crónico que afecta en particular al esqueleto axial. Normalmente se presenta en hombres adultos de 20-30 años de edad.

[0068] Los síntomas más graves son dolor de cuello y espalda baja. Un síntoma típico es el dolor nocturno, así como la inflamación de la articulación sacroilíaca. En algunos pacientes, pueden ocurrir deformidades óseas de la columna vertebral, lo que puede producir restricción del movimiento. Aparte de estas molestias en la columna, es común la inflamación de las articulaciones periféricas.

[0069] Para diagnosticar la enfermedad de Bechterew, se realiza un examen de la columna vertebral para evaluar las restricciones en la movilidad de la columna cervical y lumbar. Una prueba de Schober puede ser útil para estimar la cantidad de restricción de flexión lumbar hacia adelante. El diagnóstico podría confirmarse con el descubrimiento de antígenos HLA-B27 en la sangre del paciente.

[0070] Las opciones de tratamiento incluyen la administración de NSAID, sulfasalazina, metotrexato, leflunomida, corticosteroides, inhibidores de TNFa. Estos inventores descubrieron que, además o alternativamente al tratamiento o a los tratamientos antes descriptos, la materia fecal de acuerdo con la presente descripción, por ej., un trasplante de microbiota fecal autóloga del sujeto puede ser utilizada para prevenir y/o para tratar Enfermedad de Bechterew y/o uno o más de sus síntomas, como se describió antes. En particular la combinación del tratamiento de acuerdo con la presente descripción (por ej., con trasplante de microbiota fecal) con un antagonista TNF o un anti-TNFa pueden ser sinérgicos.

Enfermedad autoinmune gastrointestinal

Enfermedad celíaca

[0071] La enfermedad celíaca es un trastorno autoinmune en el que la ingestión de gluten lleva al daño de las células epiteliales del intestino delgado. Puede típicamente ocurrir en personas genéticamente predispuesta y en combinación con la diabetes tipo 1. La enfermedad celíaca y la diabetes mellitus de tipo 1 pueden tener una patogénesis similar, en la que los factores genéticos hereditarios, además de exposiciones dietéticas y microbianas pueden jugar un papel, en particular en los primeros años de vida (véase, por ejemplo, Verdu and Danska Nature Immunology | V^o L 19 | julio de 2018 | 685-695).

[0072] Cuando las personas que sufren de enfermedad celíaca comen gluten (una proteína que se encuentra en el trigo, el centeno y la cebada) sus cuerpos inician una respuesta inmunológica que ataca al intestino delgado y daña las vellosidades (pequeñas proyecciones similares a dedos que recubren al intestino delgado). Cuando las vellosidades resultan dañadas, los nutrientes no pueden ser debidamente absorbidos por el intestino. Síntomas de ello son calambres abdominales, desnutrición y osteoporosis.

[0073] Existen diversas pruebas serológicas (análisis de sangre) disponibles para detectar los anticuerpos de la enfermedad celíaca; el más comúnmente usado es el tTG-lgA. Para que esta prueba funcione, el paciente debe estar consumiendo gluten. Asimismo, el diagnóstico de la enfermedad celíaca puede alcanzarse mediante una biopsia endoscópica. Se toma una biopsia del intestino delgado, que puede luego ser analizado para ver si existe un daño compatible con la enfermedad celíaca. El diagnóstico puede ser confirmado cuando se observa una mejoría a partir de una dieta sin gluten.

[0074] Actualmente, el único tratamiento de la enfermedad celíaca es una dieta sin gluten estricta. Las persona que viven sin gluten deben evitar alimentos que contengan trigo, centeno y cebada, por ejemplo, pan y cerveza. La ingesta de pequeñas cantidades de gluten puede provocar daños en el intestino delgado. Estos inventores descubrieron que, además o alternativamente al tratamiento o a los tratamientos antes descriptos, la materia fecal de acuerdo con la presente descripción, por ej., un trasplante de microbiota fecal autóloga del sujeto puede ser utilizada para prevenir y/o para tratar la enfermedad celíaca y/o uno o más de sus síntomas, como se describió antes.

Asma

[0075] En el contexto de la presente descripción, se prevé también la prevención y/o el tratamiento del asma, en vista de los mecanismos autoinmunes que también podrían estar operando en el asma.

[0076] El asma es una enfermedad inflamatoria crónica de las vías respiratorias de los pulmones. Puede caracterizarse por la obstrucción reversible de las vías respiratorias y el broncoespasmo. Los síntomas incluyen episodios de tos, sibilancias, opresión en el pecho y dificultad para respirar.

[0077] Actualmente no existe una prueba definitiva para diagnosticar el asma y el diagnóstico normalmente se basa en patrones de síntomas y respuestas a la terapia a lo largo del tiempo. Se puede hacer un diagnóstico de asma cuando existe una historia de sibilancias, tos o dificultad para respirar recurrentes y estos síntomas se producen o empeoran con el ejercicio, las infecciones virales, los alergénicos y/o la contaminación del aire. Asimismo, se realizan pruebas de FEV1 con broncodilatadores para estudiar el efecto sobre la función pulmonar.

[0078] Un tratamiento efectivo del asma es identificar lo que provoca la enfermedad, tal como el humo de los cigarrillos, los animales domésticos o la aspirina, y eliminar la exposición a estos desencadenantes. Asimismo, a menudo se recomiendan los broncodilatadores. En el caso de una enfermedad leve pero persistente, es posible aplicar corticosteroides en dosis bajas o, alternativamente, antagonistas de leucotrienos o estabilizadores de mastocitos. En el caso de asma grave, es decir, en pacientes que tienen ataques diariamente, puede usarse una dosis más alta de corticosteroides inhalados.

[0079] Estos inventores descubrieron que, además o alternativamente al tratamiento o a los tratamientos antes descriptos, la materia fecal de acuerdo con la presente descripción, por ej., un trasplante de microbiota fecal autóloga del sujeto puede ser utilizada para prevenir y/o para tratar asma y/o uno o más de sus síntomas, como se describió antes.

[0080] La efectividad del tratamiento de acuerdo con la presente descripción confirma que existe un vínculo entre la composición del bicrobioma intestinal y el riesgo de desarrollar asma, lo que ha sido postulado por Korpela et al (Nat Commun. 26 de enero 2016;7:10410).

Otras afecciones

[0081] La presente descripción también puede ser utilizada en el contexto de la prevención y/o el tratamiento de otras enfermedades autoinmunes, en particular se mencionan la hepatitis autoinmune, la diabetes mellitus de tipo 1a y/o 1b, síndrome autoinmune poliglandular, síndrome de Guillain-Barré, esclerosis múltiple, miastenia grave, anemia perniciosa, cirrosis biliar primaria, colangitis esclerosante, síndromes de anticuerpos antifosfolípidos, dermatomiositis, enfermedad mixta del tejido conjuntivo, polimialgia reumática, polimiositis, esclerodermia, síndrome de Sjogren y lupus eritematoso sistémico. No obstante, también se prevé que cualquiera de las enfermedades mencionadas anteriormente quede excluida de la presente descripción.

[0082] Adicionalmente, la materia fecal de acuerdo con la presente descripción también puede usarse para prevenir y/o tratar una alergia, también conocida como enfermedades alérgicas, que son afecciones causadas por hipersensibilidad del sistema inmunológico a sustancias normalmente inocuas que están en el medioambiente. Alergias comunes incluyen la fiebre del heno (alergia al polen de las plantas) y alergias a alimentos (se refiere, por ejemplo, a la leche de vaca, la soja, los huevos, el trigo, los cacahuetes, los frutos secos, el pescado o los mariscos).

[0083] La presente descripción también puede permitir la prevención y/o el tratamiento de las siguientes enfermedades, pero preferiblemente estas enfermedades se excluyen del alcance de la presente descripción: trastornos gastrointestinal, infección por clostridium difficile, morbo de Crohn (enfermedad de Crohn), colitis ulcerosa o enfermedad inflamatoria del intestino (EII), y/o síndrome de intestino irritable (IBS). Alternativa y/o adicionalmente, cualquiera de las siguientes enfermedades puede estar excluida de la presente descripción: enfermedades autoinmunes sistémicas y localizadas (específicas de un órgano), enfermedad autoinmune endócrina, diabetes mellitus de tipo 1, diabetes mellitus de tipo 2, enfermedad de Hashimoto, enfermedad de Graves, o la enfermedad de Addison, enfermedad autoinmune de la piel, psoriasis o vitíligo, enfermedades autoinmunes reumatoideas, artritis reumatoidea, enfermedad de Bechterew, y enfermedad gastrointestinal autoinmune, enfermedad celíaca.

Tratamiento de acuerdo con la presente descripción

[0084] En una realización preferida, la materia fecal de acuerdo con la presente descripción se administra en el tracto gastrointestinal del sujeto, preferiblemente en el intestino delgado, más preferiblemente en el duodeno del sujeto. El duodeno es la primera sección del intestino delgado en la mayoría de los vertebrados superiores, incluidos los mamíferos. El duodeno precede al yeyuno y al íleon y es la parte más corta del intestino delgado. En humanos, el duodeno es un tubo hueco de 25-38 cm que conecta el estómago con el duodeno distal. Comienza con el bulbo duodenal y termina en el músculo suspensorio del duodeno.

[0085] Si bien también es posible administrar la materia fecal al colon (al intestino ciego) del sujeto, la administración al colon (o intestino ciego) del sujeto preferiblemente no está abarcada por la presente descripción.

[0086] Como quedará claro, la materia fecal de acuerdo con la presente descripción pueden ser las heces, es decir, excrementos descargados del intestino (ano), como heces (matutinas), o parte de las mismas y/o una composición derivada de las mismas.

[0087] Adicionalmente y/o alternativamente, la materia fecal de acuerdo con la presente descripción puede referirse a uno o más constituyentes/fracciones de heces autólogas o alogénicas, en donde dichos constituyentes/fracciones son preferentemente seleccionados del grupo formado por bacterias, virus, bacteriófagos, hongos, metabolitos, proteínas, y/o microRNAs (por ej., como se describe en Lui, Cell Host Microbe. 13 de enero de 2016; 19(1):32-43), anticuerpos, antígenos, componentes de señalización/modulación inmunitaria, componentes de señalización entero(endocrinos), componentes de señalización neural y/o componentes estructurales. El término "señalización", tal como se usa en el presente documento, indica que el componente puede activar o inducir a una célula, en particular una célula (enteroendocrina o neural) del sujeto como se describe en el presente documento, a actuar de manera diferente, como excretar ciertos compuestos o presentar un cambio en el transcriptoma o la expresión génica. Por ejemplo, los componentes de señalización enteroendocrina pueden desencadenar que las células enteroendocrinas liberen moléculas funcionales. Los constituyentes del microbioma, como virus, bacterias, hongos, etc., y/o productos derivados, como metabolitos o compuestos de la cápsula bacteriana, incluido el miARN, pueden modular el sistema inmunitario, restableciendo la función de clones de células B y las células T reguladoras que, a su vez, pueden inhibir la repuesta autoinmune.

[0088] Los constituyentes/fracción pueden ser, por ejemplo, uno o más de los constituyentes como lo descripto por de Vos (Microb Biotechnol. 2013 Jul; 6(4): 316-325). El constituyente o más constituyentes/fracciones específicos que pueden obtenerse de una fuente autóloga que tienen el efecto terapéutico o preventivo deseado también pueden obtenerse de una fuente alogénica. Dichos uno o más constituyentes/fracciones que pueden obtenerse de una fuente alogénica y que tienen el efecto terapéutico y/o preventivo deseado están, por lo tanto, incluidos explícitamente en la presente descripción.

[0089] La materia fecal de acuerdo con la presente descripción y obtenida de una fuente autóloga o alogénica puede ser o comprender bacterias, es decir, microbiota o células microbianas intestinales, donde el filo (phylum) puede ser uno (o una combinación) seleccionados del grupo formado por:

- Firmicutes, como las pertenecientes al género Eubacterium, Intestinimonas, Faecalibacterium, Christensenella, Anaerostipes, Agathobacter, Roseburia, Coprococcus, Clostridium, Subdoligranulum, Anaerotruncus, Flavinobacter, Ruminococcus, Butyricicoccus, Butyrovibrio, Sporobacter, Papilibacter, Oscillobacter, Osciilospora, Veilonella, Lactobacillus, Streptococcus,

- Proteobacterias como las pertenecientes al género Escherichia or Enterobacter,

- Actinobacterias como las pertenecientes al género Bifidobacterium or Colinsella;

- Bacteroidetes como las pertenecientes al género Bacteroides, Prevotella or Alistipes; y/o

- Verrucomicrobia como las pertenecientes al género Akkermansia.

[0090] La materia fecal también puede ser o comprender microbiota o células microbianas intestinales seleccionadas de entre Eukarya, Archaea, y Bacterias, preferiblemente seleccionada del grupo de 1057 especies descriptas por Rajilic-Stojanovic y de Vos (2014 FEMS Microbiol Rev. 38(5):996-1047).

[0091] La materia fecal puede contener un total de entre 104 y 1016, 104 y 1015, 104 y 1014, 106 y 1012, preferiblemente entre 10s y 101°, células bacterianas.

[0092] La presente descripción abarca también que la materia fecal de acuerdo con la presente descripción (autóloga o alogénica) se refiere o comprende uno o más virus, tal como los seleccionados del grupo formado por adenovirus, rotavirus, sapovirus, enterovirus, y/o reovirus. Al mismo tiempo, o como alternativa, la materia fecal se refiere o incluye uno o más bacteriófagos tales como bacteriófagos isométricos y/o bacteriófagos con cola (caudovirales). Por ejemplo, dichos bacteriófagos pueden ser uno o más de los 23 bacteriófagos compartidos o uno o más de los 44 grupos de bacteriófagos descritos por Manrique et al (2016 Proc Natl Acad Sci USA. 2016 13; 113(37): 10400-5).

[0093] Adicional y/o alternativamente, la materia fecal de acuerdo con la presente descripción (autóloga o alogénica) puede ser o comprender uno o más hongos y/o levaduras, preferiblemente seleccionadas del grupo formado por levaduras Candida y levaduras de la familia de las Dipodascaceae (Galactomyces, Geotrichum, Saprochaete), Malassezia y hongos filamentosos Cladosporium, Penicillium y especies de Debaryomyces, Saccharomyces cerevisiae, y/o especies de Aspergillus.

[0094] También se prevé que la materia fecal de acuerdo con la presente descripción (autóloga o alogénica) sea o comprenda metabolitos, es decir, compuestos y/o sustancias formadas en el metabolismo (humano y/o microbiota), por ejemplo, uno o más de los 2302 metabolitos (potenciales), los 1388 metabolitos identificados positivamente y/o los 308 metabolitos confirmados según lo divulgado por Bi-Feng Yuan et al (2018 Anal. Chem., Article ASAP DOI: 10.1021/acs.analchem.7b05355), incluyendo metabolitos con restos funcionales carboxilo, carbonilo, amina y/o tiol.

[0095] Preferiblemente los metabolitos son uno o más elegidos entre ácidos grasos de cadena corta (SCFA), ácidos grasos libres (FFA), aminoácidos de cadena ramificada (BCAA), ácidos grasos poliinsaturados (PUFA), ácidos biliares, ácidos fenilácticos (PLA), ácidos lipoteicoicos (LTA) y/o seleccionados del grupo formado por ácido p-hidroxifenilacético, ácido taurocólico, ácido butírico, ácido acético, ácido pipecólico, etanol, ácido gammaaminobutírico, ácido glicólico, ácido homovanílico, ácido fumárico, ácido glucocólico, ácido d -galactosa, ácido glutámico, l-tirosina, l-fenilalanina, l-alanina, l-prolina, I-treonina, l-triptófano, d-manosa, l-isoleucina, l-histidina, llisina, ácido l-láctico , ácido oleico, ácido fenilacético, ácido palmítico, fenol, ácido propiónico, ácido pirúvico, ácido succínico, d-ribosa, uridina, ácido 3-hidroxibutírico, ácido 3-(3-hidroxifenil)propanoico, ácido 3,4-dihidroxihidrocinámico, 3 -ácido hidroxifenilacético, ácido adípico, butanona, ácido vainílico, y/o ácido 4-hidroxibenzoico, y/o ácidos biliares seleccionados del grupo formado por ácido cólico d, ácido glucocólico, ácido taurocólico, ácido desoxicólico, ácido quenodesoxicólico, ácido glucoquenodesoxicólico, ácido tauroquenodesoxicólico, ácido litocólico.

[0096] Sin embargo, en particular se prefiere que la materia fecal de acuerdo con la presente descripción (autóloga o alogénica) sea o comprenda proteínas, es decir, una fracción proteica de heces autólogas. En este aspecto, el término “proteína” se refiere a las moléculas que consisten o comprenden una cadena de aminoácidos, sin referencia a un modo específico de acción, tamaño, estructura tridimensional u origen. Preferiblemente, esto se refiere a proteínas con un peso molecular de entre 1.000 y 500.000 dalton, o entre 1.000 y 100.000 dalton o 100.000 y 500.000 dalton, o entre 100.000 y 300.000 dalton. Las proteínas pueden ser productos de degradación del intestino, proteínas bacterianas y/o proteínas dietéticas. Las proteínas se pueden extraer de muestras fecales por ej., batiendo microesferas (véase, por ejemplo, Kolmeder et al. 2012 PLoS One.

7: e29913). Estas proteínas pueden variar en tamaño, siendo anticuerpos, péptidos, y/o enzimas, y por lo tanto pueden tener actividad enzimática como la fosfatasa alcalina.

[0097] Las proteínas pueden ser una o más proteínas como se describe en Kolmeder et al (2012 PLoS One. 7: e29913). En una realización específica, las proteínas son anticuerpos, por ejemplo, inmunoglobulina A (IgA), inmunoglobulina E (IgE); inmunoglobulina M (IgM) y/o inmunoglobulina G (IgG).

[0098] También se prevé que la materia fecal de acuerdo con la presente descripción (autóloga o alogénica) es o comprende antígeno(s), es decir, una sustancia o molécula capaz de inducir una respuesta inmunológica y/o inducción de tolerancia inmunológica en el sujeto, lo que a su vez puede conducir a la inhibición de una reacción autoinmune.

[0099] Como se mencionó anteriormente, la materia fecal de acuerdo con la presente descripción (autóloga o alogénica) puede ser o comprender componentes (estructurales), por ej., componentes que se comunican y/o interactúan con el sistema inmunológico del receptor, es decir, moléculas de comunicación del sistema inmunológico, que pueden por ejemplo derivar del microbiota.

[0100] En una realización preferida, dichos componentes son uno o más ligandos de receptores de tipo Toll. Se ha especulado que la activación del receptor tipo Toll (TLR) podría participar en la enfermedad autoinmune. En la presente descripción, uno o más ligandos de receptores tipo Toll pueden ser seleccionados como del grupo formado por ligandos para TLRI, TLR2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR6, TLR7, TLR8, TLR9, TLR10, TLR11, TLR12, TLR13, TLR14 y /o de lipoproteína bacteriana y/o peptidoglicanos, peptidoglicanos bacterianos, ARN de doble cadena, lipopolisacáridos, flagelos bacterianos, lipoproteína bacteriana, ARN monocatenario (bacteriano y/o viral), ARN monocatenario (bacteriano y/o viral), ^a Rⁿ bacteriano fagocitado, ADN CpG, profilina de Toxoplasma gondii, también posiblemente bacterias uropatógenas, profilina de Toxoplasma gondii, y/o ARN ribosómico bacteriano o lectina de unión a manosa (MBL).

[0101] La prevención y/o tratamiento de acuerdo con la presente descripción puede consistir en administrar la materia fecal obtenida o derivada del sujeto al intestino delgado, preferiblemente el duodeno, de dicho sujeto. En este aspecto, la materia fecal puede ser administrada mediante administración enteral, preferiblemente por vía oral, nasal o rectal, y/o por administración duodenal tal como por medio de una sonda (naso)duodenal. Aunque está prevista, preferentemente se excluye la administración intravenosa.

[0102] La materia fecal puede aplicarse en una cantidad efectiva, es decir, una cantidad suficiente para lograr un efecto terapéutico y/o profiláctico deseado, por ej., una cantidad efectiva para el tratamiento y/o la prevención de la respectiva condición, por ejemplo, al menos 0,1, 0,5, 1,10, 50, 100, 500 mg o al menos 1, 5, 10, 25, 50, 100, 250, 500 g. En el contexto de aplicaciones terapéuticas o profilácticas, la cantidad a administrar al sujeto puede depender del tipo y gravedad de la enfermedad o condición y de las características del sujeto, tales como estado general de salud, edad, sexo, peso corporal y tolerancia a las drogas. También puede depender del grado, la gravedad y el tipo de enfermedad o afección. El experto en la materia podrá determinar las dosis apropiadas dependiendo de estos y otros factores.

[0103] En una realización preferida, la prevención y/o tratamiento de acuerdo con la presente descripción involucra al menos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 20, 30, 40, 50 administraciones separadas de materia fecal obtenida del sujeto al intestino delgado, preferiblemente del duodeno de dicho sujeto, preferiblemente con intervalos de al menos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 20, 30, 40, 50 semanas entre dichas administraciones separadas. La prevención y/o tratamiento también puede implicar administraciones diarias, semanales o mensuales, como una o dos veces cada 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 días/semanas/meses y/o puede ser durante un período de al menos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 20, 30, 40, 50 semanas (o meses o incluso años).

[0104] La materia fecal puede estar comprendida en un medio líquido y/o preferiblemente no comprende sólidos que tengan un diámetro mayor a 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 200, 400, 600, 800, o 1000 pm, obtenido preferentemente mezclando heces autólogas con medio acuoso (por ej., solución acuosa con 0,5-1,5% p NaCl, por ej., 0,9% p NaCI) y posterior filtrado (a través de un filtro con poros de como máximo 500, 400, 300, 200, 100, 50, 40, 30, 20, 10 pm) y/o centrifugación (por ej., con al menos 5.000, 10.000 g para al menos 1, 2, 3, 4, 5, 10 minutos). Dicha composición puede denominarse extracto. Con el término “sólidos” se entiende partículas discretas con como máximo 30, 20, 10, 5, 1% en peso de agua.

[0105] También se prevé que la materia fecal esté (sustancialmente) purificada o enriquecida en relación con las heces recolectadas, por ej., la concentración de uno o más (grupos de) constituyentes de las heces aumenta en relación con dichas heces y/o la concentración de uno o más (grupos de) constituyentes en la materia fecal es al menos 40, 50, 60, 70, 80, 90, 95, 99% en peso en relación con el total de constituyentes y/o en relación con el total de materia fecal. Dicha materia fecal procesada puede, por ejemplo, obtenerse mediante:

- centrifugación y/o filtración como se discutió anteriormente, por ej., para separar la fracción sólida de la líquida;

- filtración de materia fecal (por ej., en medio líquido) en componentes de diferente tamaño;

- desintegración de la materia fecal, por ejemplo, mediante el batido de perlas, que altera las células microbianas, pero mantiene las proteínas prácticamente intactas;

- liofilización de la materia fecal, como se describe aquí en otra parte; y/o

- sonicación, por ej., para liberar los componentes deseados de las estructuras/sustancias circundantes.

[0106] Se prevé además que la materia fecal de acuerdo con la presente descripción esté comprendida en una composición, preferiblemente una composición farmacéutica, más preferiblemente una forma de dosificación líquida o sólida, más preferiblemente una cápsula, una tableta o un polvo.

[0107] Para la administración oral, la materia fecal, por ej., uno o más componentes de las heces autólogas, puede administrarse en formas de dosificación sólidas, como cápsulas, tabletas y polvos, o en formas de dosificación líquidas, como elixires, jarabes y suspensiones. También se puede aplicar un vehículo, como carbón activado.

[0108] La materia fecal puede usarse como medicamento y/o acompañada de un vehículo fisiológicamente aceptable que puede ser cualquier vehículo inerte. Por ejemplo, ejemplos no limitativos de vehículos adecuados fisiológica o farmacéuticamente aceptables incluyen cualquier vehículo, tampón, diluyente y excipiente fisiológico o farmacéutico bien conocido. Se apreciará que la elección de un vehículo fisiológico adecuado dependerá del modo previsto de administración de la composición como se enseña aquí (por ej., oral) y la forma prevista de la composición (por ej., bebida, yogur, polvo, cápsulas y similares). El experto en la materia sabe cómo seleccionar un vehículo fisiológicamente aceptable, que sea adecuado o compatible con las composiciones para su uso como se enseña en el presente documento.

[0109] En particular, se prefiere que la materia fecal esté comprendida en y/o encapsulada por un recubrimiento (entérico), preferentemente en el que dicho recubrimiento no se disuelva y/o se desintegre en el entorno gástrico del sujeto. Dicho recubrimiento puede ayudar a que la materia fecal alcance el sitio previsto para la entrega, por ejemplo, el duodeno, sin sufrir descomposición debido al ambiente ácido del estómago. Los recubrimientos (entéricos) preferidos funcionan presentando una superficie que es estable al pH altamente ácido que se encuentra en el estómago, pero se descompone más rápidamente a un pH más bajo. Por ejemplo, no se disolverá en los ácidos gástricos del estómago (pH ~3), pero se disolverá en el ambiente alcalino (pH 7-9) presente en el intestino delgado o duodeno.

[0110] En una realización, la materia fecal de acuerdo con la presente descripción puede comprender además un agente de unión a la mucosa. El término "agente de unión a la mucosa" o "polipéptido de unión a la mucosa", como se usa en el presente documento, se refiere a un agente o un polipéptido que es capaz de unirse a las superficies de la mucosa intestinal de la barrera de la mucosa intestinal de un mamífero (por ej., humano). En la técnica se han descrito una variedad de polipéptidos de unión a la mucosa. Ejemplos no limitantes de polipéptido de unión a la mucosa incluyen subunidades de unión a la membrana de la toxina bacteriana que incluyen, por ejemplo, la subunidad B de la toxina del cólera, la subunidad B de la enterotoxina termolábil de E. coli, las subunidades S2, S3, S4 y/o S5 de la toxina de Bordetella pertussis, el fragmento B de la toxina diftérica y las subunidades de unión a membrana de la toxina Shiga o toxinas similares a Shiga. Otros polipéptidos de unión a la mucosa adecuados incluyen proteínas de fimbrias bacterianas tales como fimbrias de E. coli K88, K99, 987P, F41, FAIL, CFAIII ICES1, CS2 y/o CS3, CFAIIV ICS4, CS5 y/o CS6), fimbrias P, o similares. Otros ejemplos no limitativos de fimbrias incluyen hemaglutinina filamentosa de Bordetella pertussis, pilus coregulado de toxina de vibrio cholerae (TCP), hemaglutinina sensible a manosa (MSHA), hemaglutinina sensible a fucosa (PSHA), y similares. Otros agentes de unión a la mucosa incluyen proteínas de unión viral que incluyen hemaglutininas de virus influenza y sendai y lectinas animales o moléculas similares a lectinas que incluyen moléculas de inmunoglobulina o fragmentos de las mismas, lectinas dependientes de calcio (tipo C), selectinas. Las colectinas o hemaglutinina helix pomatis, las lectinas vegetales con subunidades de unión a la mucosa incluyen concanavalina A, aglutinina de germen de trigo, fitohemaglutinina, abrina, ricina y similares.

[0111] En una realización, la composición para su uso como se enseña en el presente documento puede ser de forma líquida, por ejemplo, una suspensión estabilizada de materia fecal, por ej., que comprende uno o más constituyentes de heces autólogas, en forma sólida, por ejemplo, un polvo de constituyentes liofilizados como se enseña en este documento. Por ejemplo, se puede emplear un crioprotector como lactosa, trehalosa o glucógeno.

[0112] Opcionalmente, la materia fecal se puede encapsular en cápsulas como cápsulas de gelatina, posiblemente junto con ingredientes inactivos y vehículos en polvo, como por ej., glucosa, lactosa, sacarosa, manitol, almidón, celulosa o derivados de la celulosa, estearato de magnesio, ácido esteárico, sacarosa sódica, talco, carbonato de magnesio y similares.

[0113] En una realización, la materia fecal según la presente descripción puede comprender uno o más ingredientes, que son adecuados para promover la supervivencia y/o viabilidad y/o mantener la integridad de la materia fecal o sus componentes, por ej. durante el almacenamiento y/o la exposición a la bilis y/o durante el paso por el tracto gastrointestinal de un mamífero (p. ej., un ser humano) Ejemplos no limitantes de dichos ingredientes incluyen un recubrimiento entérico como se describe anteriormente en el presente documento y/o agentes de liberación controlada que permiten el paso a través del estómago. El experto en la materia sabrá cómo seleccionar los ingredientes adecuados para asegurar que la materia fecal llegue a su destino previsto, donde ejercerá su acción.

[0114] En una realización, las composiciones para el uso divulgado en el presente documento pueden comprender además ingredientes seleccionados del grupo que consiste en prebióticos. probióticos, carbohidratos. polipéptidos, lípidos, vitaminas, minerales, agentes medicinales, agentes conservantes, antibióticos o cualquier combinación de los mismos.

[0115] En una realización particularmente preferida, la materia fecal de acuerdo con la presente divulgación se combina con bacterias del género Eubactenum. Intestinimonas. Bifidobacteria, Lactobacillales y/o Akkeimansia, preferiblemente seleccionadas del grupo que consiste en Bifidobacterium animalis sub lactis o Bifidobacterium breve Lactobacillus piantarum, Lactobacillus rhamnosus, Lactobacillus acidophilus. Eubactenum hallii, Intestinimonas butyriciproducens. y/o Akkermansia muciniphila. Puede utilizarse preferiblemente un total de entre 104 y 1014, 105 y 1012, preferiblemente entre 108 y 1010 de dichas células bacterianas. La combinación antes mencionada puede proporcionar efectos sinérgicos. La materia fecal y las bacterias pueden estar comprendidas en composiciones diferentes o juntas, dentro de una misma composición (tal como en una cápsula u otra forma de dosificación, como se describe en el presente).

[0116] La materia fecal de acuerdo con la presente descripción puede, adicional o alternativamente, ser combinada con suplemento hormonal (tiroides, hidrocortisona, insulina, etc.), inhibidor del factor de necrosis tumoral alfa (TNFa), y/o DMARD (artritis reumatoidea) preferentemente seleccionados del grupo formado por infliximab, adalimumab, certolizumab pegol y golimumab. Estos inventores consideran que el tratamiento con un inhibidor de TNFa puede aumentar la respuesta al tratamiento con materia fecal de acuerdo con la presente descripción, y/o viceversa, que el tratamiento con materia fecal de acuerdo con la presente descripción puede aumentar la respuesta al tratamiento con un inhibidor de TNFa. Preferiblemente, el inhibidor de TNFa se administra en una composición diferente o igual que la materia fecal (como en una cápsula u otra forma de dosificación como se describe en este documento). El inhibidor de TNFa puede administrarse al menos (o como máximo) 1, 2, 3, 4 veces por semana o diariamente por vía intravenosa/oral en una dosis de por ejemplo 1-10, 2­ 8, 3-7, 4- 6 o 5 mg/kg.

[0117] Se prevé además que la materia fecal para uso de acuerdo con la presente descripción esté presente en forma liofilizada y/o microencapsulada, por ej., una cápsula en que la esté contenida. Preferiblemente, dicha materia fecal está presente en forma sólida, liofilizada o seca (es decir, que contiene menos de 20, 10, 5, 2, 1% en peso de agua), por ejemplo, en forma de polvo o granular. Por ejemplo, puede estar presente en forma microencapsulada. El experto en la materia es capaz de liofilizar o microencapsular la materia fecal basándose en técnicas bien conocidas, en las que se pueden aplicar condiciones libres de oxígeno para preservar la viabilidad de cualquier bacteria contenida en la materia fecal.

[0118] La técnica de microencapsulación es bien conocida como método de preservación de bacterias (por ej., como ha sido analizado por Serna-Cock y Vallejo-Castillo, 2013. Afr J of Microbiol Res, 7(40): 4743-4753). Por ejemplo, en la presente divulgación puede emplearse cualquiera de las técnicas y sistemas de conservación enseñados por Serna-Cock y Vallejo-Castillo.

[0119] Los métodos de liofilización incluyen, entre otros, la congelación lenta y gradual hasta -40 °C antes del secado, la congelación rápida colocándola a -80 °C antes del secado o la congelación ultrarrápida mediante el goteo de células con crioprotector en nitrógeno líquido antes del secado. Los crioprotectores se emplean a menudo para proteger las composiciones durante la liofilización y para mejorar la vida útil. Sin limitación, un crioprotector seleccionado del grupo que consiste en sacarosa, maltosa, maltodextrina, trehalosa, manitol, sorbitol, inulina, glicerol, DMSO, etilenglicol, propilenglicol, 2-metil-2,4-pentanodiol, polietilenglicol, polivinilpirrolidona, Se puede emplear alcohol polivinílico, poliglicerol, leche descremada en polvo, proteína de leche, proteína de suero, leche UHT, betaína, adonitol, sacarosa, glucosa, lactosa o cualquier combinación de los mismos.

[0120] Asimismo, a la materia fecal de la presente descripción pueden además añadírsele prebióticos, como el almidón y el salvado de trigo, por ejemplo, antes de la liofilización para mejorar su eficacia. La adición de antioxidantes como riboflavina, fosfato de riboflavina o una de sus sales fisiológicamente aceptables, glutatión, ascorbato, glutatión y cisteína a la mezcla de liofilización puede mejorar aún más la viabilidad de cualquier bacteria contenida en la materia fecal de acuerdo con la presente descripción.

[0121] La materia fecal puede ser almacenada por un periodo prolongado (por ej., al menos durante 10, 20, 40 52 semanas o al menos durante 1, 2, 3 años) después del añadido de un crioprotector según se divulga en el presente documento, por ejemplo, glicerol y/o congelación a -80 °C. Además, o alternativamente, la liofilización estabiliza la materia fecal durante dicho período. Finalmente, uno también puede inocular la materia fecal como lo describe de Vos (2013 Microb Biotechnol. 2013 Jul;6(4):316-25).

[0122] En una realización la materia fecal para uso como se enseña en el presente documento puede ser, o puede estar comprendida en una composición de alimento o suplemento alimenticio. Tal composición de alimento o complemento alimenticio puede incluir un producto lácteo, más preferiblemente un producto lácteo fermentado, preferiblemente un yogurt o una bebida de yogurt.

[0123] En una realización las composiciones para uso como se enseña en este documento pueden comprender además uno o más ingredientes, que mejoran aún más el valor nutricional y/o el valor terapéutico de la materia fecal como se enseña en este documento. Por ejemplo, puede ser ventajoso añadir uno o más ingredientes (por ej., ingredientes nutricionales, agentes veterinarios o medicinales, etc.) seleccionados entre proteínas, aminoácidos, enzimas, sales minerales, vitaminas (por ej., tiamina HCl, riboflavina , piridoxina HCl, niacina, inositol, cloruro de colina, pantotenato de calcio, biotina, ácido fólico, ácido ascórbico, vitamina B12, ácido paminobenzoico, acetato de vitamina A, vitamina K, vitamina D, vitamina E y similares), azúcares y carbohidratos complejos (por ej., monosacáridos, disacáridos y polisacáridos hidrosolubles e insolubles en agua), compuestos medicinales (por ej., antibióticos), antioxidantes, ingredientes de oligoelementos (por ej., compuestos de cobalto, cobre, manganeso, hierro, zinc, estaño, níquel, cromo, molibdeno, yodo, cloro, silicio, vanadio, selenio, calcio, magnesio, sodio y potasio y similares). El experto en la materia está familiarizado con métodos e ingredientes que son adecuados para mejorar el valor nutricional y/o terapéutico/medicinal.

[0124] En el contexto de la presente descripción, el sujeto que recibe el tratamiento es preferiblemente un animal, más preferiblemente un mamífero, más preferiblemente aún un ser humano. Como quedará claro, el presente tratamiento preferiblemente no se realiza como tratamiento de control o placebo y/o dentro de un ensayo clínico, es decir, un estudio en el que los participantes son asignados a grupos que reciben una o más intervención/tratamiento, uno o más intervención/tratamiento de control o placebo, o ninguna intervención, para que los investigadores puedan evaluar los efectos de las intervenciones en los resultados biomédicos o relacionados con la salud.

[0125] Además, en el contexto de la presente descripción, no se descarta que la materia fecal pueda ser materia fecal de un sujeto con la misma enfermedad que el sujeto a tratar, en lugar de materia fecal que sea autóloga del sujeto. En este sentido, la materia fecal puede obtenerse de cualquier sujeto que padezca la misma enfermedad que el sujeto a tratar y administrarse, opcionalmente tras su procesamiento, al sujeto a tratar (que puede ser el mismo sujeto). En esta realización, se pueden aplicar todas las demás características técnicas (preferidas/opcionales) que se describen en este documento.

[0126] En este documento y en sus reivindicaciones, el verbo "comprender " y sus conjugaciones se utiliza en un sentido no limitativo con el significado de que los elementos que le siguen a dicha palabra están incluidos pero que elementos que no se menciona específicamente no están excluidos. Asimismo, la referencia a un elemento mediante el artículo indefinido “un” o “una” no excluye la posibilidad de más de uno de dichos elementos presentes, a menos que el contexto claramente exija que hay uno y solo uno de dichos elementos. El artículo indefinido “un” o “una” por lo tanto generalmente significa “al menos uno o una”.

Breve descripción de las figuras

[0127]

Figura 1: Reserva residual de células beta en pacientes con diabetes de tipo 1 (Eje-Y: La prueba de comida mixta AUC estimuló la respuesta del péptido C; eje-X: tiempo en meses). La línea recta inferior representa el decaimiento normal en la reserva de células beta residuales a lo largo del tiempo en pacientes con diabetes mellitus tipo 1 (DM1). La línea discontinua con los puntos rellenos representa la reserva residual de células beta a lo largo del tiempo en pacientes con DM1 que recibieron materia fecal de donantes sanos. La línea continua con puntos abiertos representa la reserva residual de células beta a lo largo del tiempo en pacientes con DM1 que recibieron materia fecal autóloga (propia).

Figura 2: El gráfico superior de la Figura 2 muestra la necesidad exógena de insulina en pacientes con diabetes tipo 1 que recibieron materia fecal autóloga en comparación con pacientes con diabetes tipo 1 que recibieron materia fecal de un donante; el gráfico inferior de la figura 2 muestra el nivel de hemoglobina glucosilada HbA1c a lo largo del tiempo en pacientes con diabetes tipo 1 que recibieron materia fecal autóloga en comparación con pacientes con diabetes tipo 1 que recibieron materia fecal de un donante. La línea continua con puntos abiertos representa (respectivamente) el efecto sobre la necesidad de insulina exógena y sobre la Hemoglobina glucosilada HbA1c a lo largo del tiempo en pacientes con DM1 que recibieron materia fecal autóloga (propia).

Ejemplo 1

Administración de materia fecal autóloga en diferentes condiciones de autoinmunidad y comparación con administración de materia fecal alogénica.

[0128] Los pacientes con las afecciones que se indican a continuación son tratados con infusión de materia fecal alogénica o autóloga mediante administración por sonda duodenal después del lavado intestinal (como en el Ejemplo 3), de acuerdo con las 3 siguientes ramas de tratamiento:

1. múltiples infusiones fecales alogénicas de donantes sanos a las 0, 8 y 16 semanas.

2. múltiples infusiones de heces autólogas (propias) a las 0, 8 y 16 semanas.

3. infusiones múltiples de heces autólogas (propias) combinadas con anti-TNFa intravenoso (infliximab, 5 mg/kg) a las 0, 8 y 16 semanas.

[0129] Se pueden obtener resultados similares si las infusiones de heces autólogas se reemplazan por infusiones de heces alogénicas obtenidas de sujetos que tienen la misma enfermedad que el sujeto a tratar. Además, se espera que se puedan obtener resultados similares a los efectos putativos que se muestran en la tabla 5 anterior con cohortes más grandes de pacientes.

EJEMPLO 2

Efecto de la infusión de material fecal en la función residual de las células beta en pacientes con diabetes mellitus tipo 1

1. Resumen

[0130] Objetivo: Investigar si el trasplante de materia fecal de un donante alogénico (sano) o autólogo (propio) administrado a través de un tubo del intestino delgado tiene efectos beneficiosos sobre el estado inmunitario, la función de las células beta (liberación de péptido c en una prueba de comida mixta [MMT] en diabetes mellitus de tipo 1 diagnosticada.

[0131] Diseño del estudio: Ensayo de un único centro doble ciego controlado y aleatorizado.

[0132] Población del estudio: Pacientes recién diagnosticados (dentro de las 4-6 semanas posteriores al diagnóstico) con diabetes tipo 1 (edad 18-30 años, IMC 18-25 kg/m2, hombres/mujeres, sin uso concomitante de medicación excepto insulina, péptido C plasmático > 0,2 mmol/ l año >1.2 ng/mL después de MMT), glucosa en ayunas 10-13 mmol/l y anti-GAD positivo y/o concentraciones de títulos de anti-IA-2. Además, se reclutaron donantes sanos (n = 17 hombres/mujeres, IMC 18-25 kg/m2, sin uso de medicamentos, sin antecedentes familiares de enfermedad autoinmune, incluida la diabetes mellitus de tipo 1 y emparejados para el estado inmunológico de EBV/CMV).

[0133] Tratamiento: Después del lavado intestinal con macrogol, los pacientes fueron tratados con tres infusiones intestinales a través de un tubo duodenal de una solución derivada de heces alogénicas (donante sano) o autólogas (propias).

[0134] Medición de resultados: El criterio principal de valoración es la conservación a largo plazo de la capacidad de secreción de insulina de las células beta estimulada por la respuesta del péptido C-AUC⁰-¹²⁰min en la prueba de tolerancia a las comidas mixtas (a los 0, 2, 6, 9 y 12 meses).

[0135] Tamaño de la muestra: 10 sujetos por grupo para este ensayo de fase 1-2. Los pacientes fueron asignados al azar a grupos de trasplante fecal alogénico o autólogo en una proporción de 1:1, por lo tanto, 20 de diabetes tipo 1 novo en total. Se realizó un análisis intermedio planificado cuando se inscribió aproximadamente el 50 % de todos los sujetos.

2. Objetivo

[0136] Investigar el efecto de la infusión repetitiva de heces de donantes sanos (alogénicas) en comparación con las propias heces (heces autólogas) sobre la preservación de la capacidad de secreción de insulina de las células beta residuales: respuesta máxima del péptido C (función de las células beta residuales) evaluada mediante MMT AUC^{0 -120} min a los 0, 2, 6, 9 y 12 meses.

3. Diseño del estudio

[0137] Este fue un ensayo de un único centro doble ciego controlado y aleatorizado. Los pacientes fueron aleatorizados a los siguientes 2 tratamientos de forma 1:1;

1. Múltiples infusiones fecales de donantes sanos alogénicos a las 0,8 y 16 semanas.

2. Múltiples infusiones de heces autólogas (propias) a las 0, 8 y 16 semanas.

4. Población estudiada

4.1 Población (base)

DM1 Criterios de inclusión de los destinatarios

[0138] Pacientes recientemente diagnosticados (< 4-6 semanas del diagnóstico) con diabetes tipo 1 (edad 18-30 años, BMI 18-25 kg/m2, todavía con función de célula beta residual (como lo indica el péptido C plasmático > 0.2 mmol/l y/o >1.2 ng/mL después de MMT), se reclutaron sujetos masculinos y femeninos.

DM1 Criterios de exclusión de destinatarios

[0139] No participaron sujetos con diagnósticos o síntomas de otra enfermedad autoinmune (por ejemplo, hipo o hipertiroidismo, celiaquía, artritis reumatoidea o enfermedad inflamatoria del intestino como Crohn/colitis ulcerosa). Asimismo, el uso de antibióticos en los últimos 3 meses y antiácidos o PPI fue un criterio de exclusión. Donantes

[0140] Se reclutaron como donantes voluntarios hombres/mujeres sanos, de 18 a 30 años de edad, con un IMC de 18 a 25 kg/m2, sin uso de medicamentos, sin antecedentes familiares de enfermedad autoinmune, incluida la diabetes mellitus de tipo 1 y con un estado inmunológico compatible con EBV/CMV. Cabe destacar que los pacientes Dm1 recibieron 3 trasplantes fecales del mismo donante.

4.1 Criterios de inclusión

[0141] Sin uso concomitante de medicación excepto insulina, nivel máximo de péptido C estimulado >0,4 pmol/mL (y/o >1,2 ng/mL después de un MMT), títulos positivos de antiGAD/anti-IA-2 y glucosa en ayunas entre 10-13 mmol /l.

4.2 Criterios de exclusión

[0142] Uso de medicación concomitante, incluido el inhibidor de la bomba de protones (IBP) y antibióticos durante los últimos tres meses, tabaquismo, inmunidad comprometida prolongada (esperada) (debido a quimioterapia citotóxica reciente o infección por VIH con un recuento de CD4 < 240).

5. Tratamiento de los sujetos

5.1 Protocolo de trasplante fecal

[0143] Los pacientes fueron tratados con infusión de heces alogénicas o autólogas por sonda duodenal después del lavado intestinal. Los pacientes DM1 fueron aleatorizados mediante sobres cerrados en las 2 siguientes ramas tratamiento:

1. Infusiones múltiples de materia fecal alogénica de donantes sanos a las 0, 8 y 16 semanas.

2. Infusiones múltiples de heces autólogas (propias) a las 0, 8 y 16 semanas.

5.1.1 La terapia fecal (semanas 0,8 y 16 semanas) consiste en:

[0144]

1. La muestra de heces de la mañana (100-200 gramos) es recolectada por el receptor y el donante y llevada a AMC para su procesamiento.

2. Mientras tanto, se realizó gastroduodenoscopía para posicionar la sonda duodenal en la línea de base y 6 meses (sin sonda). Para la terapia fecal, la sonda duodenal se colocó con el dispositivo magnético CoreTrack. Se comprobó la posición anatómica correcta de cada sonda duodenal colocada con CoreTrack (para evitar la infusión en el estómago) mediante radiografía abdominal al inicio del estudio, 8 y 16 semanas, n=3 en total a 0,7 mSv por radiografía asciende a 2,1 mSv en 6 meses (que equivale a la exposición media anual a la radiación de fondo).

3. Posteriormente, se realizó un lavado intestinal con 2-3 litros de Clean Prep a través de la sonda duodenal (según protocolos estándar) para asegurar un lavado intestinal completo (duración 3-4 horas).

4. Finalmente, las heces mezcladas en ~ 500 cc de solución salina (filtrada, < 6 horas después del procesamiento), heces de donantes alogénicos o heces autólogas, se infundieron en el duodeno a través de un sonda duodenal posicionada.

6. Métodos

6.1 Parámetros de estudio

6.1.1 Efectos en la función de las células beta residuales tras múltiple infusión fecal alogénica

[0145] El criterio de valoración principal es el cambio en la función de las células beta residuales (respuesta estimulada del péptido C con tolerancia a comidas mixtas AUC⁰-¹²⁰min) a los 0, 2, 6, 9 y 12 meses. Una prueba de comida mixta de 2 horas (-10, 0, 15, 30, 45, 60, 90, 120 min) a 6 ml por kg de peso corporal (máx. 360 ml por MMT de bebida nutricional Boost™, Nestlé, Vevey, Suiza: 33% de carbohidratos, 57% de grasas y 15% de proteínas) se realizó según lo publicado previamente (por ej., Herold et al N ENG J Med 2002;346(22):1692-8; Moran et al, Lancet. 2013 Jun 1; 381 (9881): 1905-15). El péptido C se analizó a partir del plasma en todos estos puntos temporales con el radioinmunoensayo del péptido C humano (Merck) con un CV del 6,4 %. Se determinó un AUC⁰-¹²⁰min (que es el área bajo la curva de concentración (pmol/l) frente al tiempo (AUC) entre 0 y 120 minutos durante la prueba de tolerancia a comidas mixtas (MMTT)). Los valores de AUC se derivaron de acuerdo con la regla trapezoidal. AUC media 0-120 min denota el AUCo-i²⁰min dividido por la duración del período de tiempo (es decir, 120), y por lo tanto da el nivel medio durante el período de tiempo 0-120 minutos.

6.2 Aleatorización, cegamiento y asignación al tratamiento

[0146] Los pacientes fueron aleatorizados por un ordenador. El cegamiento se garantizó mediante la recolección de heces del donante y del receptor en el primer trasplante fecal (que se usa como placebo). El día del trasplante fecal, tanto el paciente como los donantes entregaron las heces producidas esa mañana. La aleatorización y preparación de las heces estuvo a cargo de uno de los asistentes de investigación que no participó en la parte posterior del estudio. Las heces se colocaron en una botella de vidrio de 500 ml y parecían un líquido parduzco no reconocible como heces del donante o del paciente y posteriormente se entregaron al investigador que realizó la infusión por sonda nasoduodenal. Tanto el paciente como el donante y el investigador fueron cegados.

6.3 Procedimiento de los estudios

[0147] En total, los sujetos DM1 pasaron 34 horas (4 días completos de estudio) en este estudio dividido en 9 visitas en 12 meses. Los donantes sanos dedicaron 6 horas en total a este estudio durante 1 año. Las heces de donantes se recogieron de sujetos sanos (n=17, IMC 18-25 kg/m2, hombres/mujeres, no fumadores).

[0148] Los criterios de exclusión para donantes sanos fueron:

1. diarrea

2. antecedentes familiares de enfermedad autoinmune (diabetes tipo 1, hipotiroidismo de Hashimoto, hipertiroidismo de Graves, artritis reumatoidea, la enfermedad inflamatoria del intestino, por ejemplo, enfermedad de Crohn, Colitus ulcerosa o celiaquía)

3. VIH, HAV, HBV, HCV, CMV activo, EBV activo

4. Práctica sexual sin protección (cuestionario)

5. presencia de patógenos bacterianos fecales (salmonella, Shigella, Campylobacter, Yersinia) o parásitos 6. prueba de heces C. difficile positiva

7. cualquier uso de medicamentos, incluidos IBP y antibióticos

8. tabaquismo

[0149] Se excluyeron las personas con un mayor riesgo de una de las condiciones anteriores (contactos homosexuales, transfusiones de sangre recientes) y no se reclutaron donantes entre los proveedores de atención médica.

Preparación de enema

[0150] Los donantes entregaron una muestra de heces frescas (100-200 gramos en promedio) el día de la infusión (producida dentro de las 6 horas anteriores al uso). Después de la recolección en un matraz de plástico, las heces se cubrieron con solución salina y se almacenaron a temperatura ambiente. Se anotó la hora de recolección. Todos los procedimientos se realizaron en el departamento de Bacteriología Clínica, AMC Amsterdam. Todos los pasos fueron realizados en campana extractora por un colega de laboratorio experimentado.

[0151] Las heces frescas se cubrieron con 500 ml de solución salina estéril (0,9 % NaCl), se transfirieron a un mezclador y se mezclaron durante 10 minutos. A continuación, la solución homogeneizada se filtró dos veces a través de un tamiz metálico limpio y se eliminaron los restos de alimentos de tamaño demasiado grande. A continuación, la solución homogeneizada se decantó a través de un embudo de metal limpio en una botella de vidrio estéril de 1000 cc. Posteriormente, se tomó una muestra de la infusión fecal procesada para su posterior análisis y la botella se mantuvo a temperatura ambiente normal (17°C) hasta que los pacientes terminaron con el lavado intestinal.

7, Resultados

[0152] Los resultados se muestran en la Figura 1, donde se representa la reserva residual de células beta (La prueba de comida mixta AUC estimuló la respuesta del péptido C) en el Eje-Y, y el tiempo en meses en el Eje-X.

[0153] La línea recta inferior representa la disminución normal en la reserva de células beta residuales a lo largo del tiempo en pacientes con diabetes mellitus tipo 1 (DM1) (sin tratamiento). La línea discontinua con los puntos rellenos representa la reserva residual de células beta a lo largo del tiempo en pacientes con DM1 que recibieron materia fecal de donantes sanos. La línea continua con puntos abiertos representa la reserva residual de células beta a lo largo del tiempo en pacientes con DM1 que recibieron materia fecal autóloga (propia).

[0154] Sorprendentemente, la reserva de células beta residuales se estabilizó/mejoró con el tiempo en pacientes con DM1 que recibieron materia fecal autóloga (propia) en el duodeno. La figura 1 también muestra que la descomposición de la reserva de células beta residuales se ralentiza un poco en pacientes con DM1 que recibieron materia fecal de donantes sanos en el duodeno.

EJEMPLO 3

El uso de insulina exógena (E/kq de peso corporal) y la HbA1c se reducen en pacientes con diabetes tipo 1 tras la administración de materia fecal autóloga

[0155] Se encontró en diferentes fenotipos clínicos que Glycated HB puede disminuir significativamente con la administración de materia fecal autóloga. Véase la Figura 2. Las necesidades reducidas de insulina exógena sugieren que aún queda producción de insulina endógena (propia), lo que muestra potencial para extender el período de luna de miel en la diabetes mellitus de tipo 1.

[0156] El gráfico superior de la Figura 2 refleja la necesidad exógena de insulina en base a las inyecciones de insulina administradas por/a los pacientes. Este gráfico demuestra la caída inicial en la necesidad de insulina como es habitual en el llamado período de luna de miel. Posteriormente aumenta la necesidad de insulina exógena.

[0157] La necesidad de insulina exógena es menor en el grupo que recibe la materia fecal autóloga respecto del grupo que recibe materia fecal de un donante. Esto tiene correlación con la mejor preservación de la fusión de las células beta en el grupo autólogo (que se mostró antes).

[0158] El gráfico inferior de la Figura 2 muestra el nivel de Hemoglobina glicosilada HbA1c con el paso del tiempo. La HbA1c refleja el nivel de control glicémico en el periodo pasado (6-8 semanas); mientras más bajo, mejor. Se destaca que el nivel de HbA1c en el grupo que recibió materia fecal autóloga es inferior comparado con el grupo que recibió materia fecal de un donante. Esta es otra confirmación del mantenimiento de la función de las células beta en el grupo autólogo.

[0159] Es importante destacar que el control glucémico (reflejado por HbA1c) es mejor en el grupo que recibió materia fecal autóloga (en comparación con el grupo donante) a pesar de que la cantidad de insulina exógena utilizada por el grupo autólogo fue menor que las cantidades utilizadas en el grupo de donantes.

Claims (18)

REIVINDICACIONES

1. Materia fecal para utilización en la prevención o el tratamiento de una enfermedad autoinmune, en la que la utilización implica la administración a un sujeto de materia fecal que es autóloga del sujeto, en la que la enfermedad autoinmune no es un síndrome de inflamación del intestino (EII), en la que, si el uso es para el tratamiento de enfermedad autoinmune, la materia fecal se obtiene del sujeto mientras el mismo está cursando la enfermedad autoinmune.

2. Materia fecal para su utilización de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la enfermedad autoinmune se selecciona del grupo formado por diabetes mellitus de tipo 1, enfermedad autoinmune de la tiroides, enfermedad de Addison, psoriasis, vitíligo, enfermedad autoinmune reumatoidea, enfermedad celíaca, asma, y enfermedad de Addison.

3. Materia fecal para su utilización de acuerdo con la reivindicación 2, en la que la enfermedad autoinmune de la tiroides se selecciona del grupo formado por Enfermedad de Hashimoto y la enfermedad de Graves.

4. Materia fecal para su utilización de acuerdo con la reivindicación 2, en la que el trastorno reumatoideo se selecciona del grupo formado por artritis reumatoidea y enfermedad de Bechterew.

5. Materia fecal para su utilización de acuerdo con la reivindicación 2, en la que la psoriasis está acompañada de artritis psoriásica.

6. Materia fecal para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en las que la materia fecal es administrada al intestino delgado, preferiblemente al duodeno del sujeto.

7. Materia fecal para su utilización de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la materia fecal son heces o parte de las mismas, preferiblemente una parte purificada de las mismas.

8. Materia fecal para su utilización de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la materia fecal es uno o más constituyentes de las heces, donde dichos constituyentes son preferentemente seleccionados del grupo formado por bacterias, arqueas, virus, bacteriófagos, hongos, metabolitos, proteínas, péptidos, enzimas, anticuerpos, antígenos, ligandos de receptores tipo toll, componentes de señalización inmunitaria, componentes de señalización neuronal y/o componentes de señalización enteroendocrina.

9. Materia fecal para su utilización de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la materia fecal está comprendida en un medio líquido y/o no comprende sólidos que tengan un diámetro de más de 10, 25, 50, 75, 100, 200, 400, 600, 800, o 1000 |jm, preferiblemente obtenida mezclando heces autólogas con un medio acuoso y posterior filtrado y/o centrifugado.

10. Materia fecal para su utilización de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la materia fecal se combina con un inhibidor del factor de necrosis tumoral alfa (TNFa), preferiblemente seleccionado del grupo formado por infliximab, adalimumab, certolizumab pegol y golimumab.

11. Materia fecal para su utilización de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la materia fecal se combina con bacterias del género Eubacterium, Intestinimonas, Bifidobacteria, Lactobaciltales y/o Akkermansia, preferiblemente seleccionadas del grupo formado por Bifidobacterium animalis sub lactis o Bifidobacterium breve, Lactobacillus plantarum. Lactobacillus rhamnosus, Lactobacillus acidophilus, Eubacterium hallii, Intestinimonas butyriciproducens, y/o Akkermansia muciniphila.

12. Materia fecal para su utilización de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la materia fecal está comprendida en una composición, preferiblemente una composición farmacéutica, más preferiblemente una forma de dosificación líquida o sólida, más preferiblemente una cápsula, una tableta o un polvo.

13. Materia fecal para su utilización de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la materia fecal está comprendida y/o encapsulada dentro de un recubrimiento entérico, preferiblemente en el que dicho recubrimiento entérico no se disuelve y/o desintegra en el ambiente gástrico del sujeto.

14. Materia fecal para su utilización de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la materia fecal está presente en forma liofilizada y/o microencapsulada.

15. Materia fecal para su utilización de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que dicha utilización incluye la administración de materia fecal obtenida del sujeto al intestino delgado, preferentemente el duodeno, de dicho sujeto.

16. Materia fecal para su utilización de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el uso involucra al menos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 administraciones separadas de materia fecal obtenida del sujeto al intestino delgado, preferiblemente el duodeno, de dicho sujeto, preferiblemente con intervalos de al menos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 semanas entre dichas administraciones separadas.

17. Materia fecal para su utilización de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la materia fecal se administra por vía enteral, preferentemente por vía oral, nasal o rectal, y/o por vía de administración por sonda nasoduodenal.

18. Materia fecal para su utilización de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el sujeto es un mamífero, preferiblemente un ser humano.