KR20000070264A - 남성 발기 부전 개선 방법 및 개선용 투여체 - Google Patents

남성 발기 부전 개선 방법 및 개선용 투여체 Download PDF

Info

Publication number
KR20000070264A
KR20000070264A KR1019997006492A KR19997006492A KR20000070264A KR 20000070264 A KR20000070264 A KR 20000070264A KR 1019997006492 A KR1019997006492 A KR 1019997006492A KR 19997006492 A KR19997006492 A KR 19997006492A KR 20000070264 A KR20000070264 A KR 20000070264A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
active ingredient
composition
use according
apomorphine
usp
Prior art date
Application number
KR1019997006492A
Other languages
English (en)
Other versions
KR100416768B1 (ko
Inventor
존슨에드워드스튜어트
클락앤소니
그린리차드데이빗
Original Assignee
테부트 라이오넬 존
알. 피. 쉐러 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 테부트 라이오넬 존, 알. 피. 쉐러 리미티드 filed Critical 테부트 라이오넬 존
Publication of KR20000070264A publication Critical patent/KR20000070264A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100416768B1 publication Critical patent/KR100416768B1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/473—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. acridines, phenanthridines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/48—Ergoline derivatives, e.g. lysergic acid, ergotamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Infusion, Injection, And Reservoir Apparatuses (AREA)

Abstract

남성 발기 부전 치료용 의약을 제조하기 위해 활성 성분을 구강내로 신속하게 방출시킬 수 있도록 고안된 속성 확산 방출체 형태로 이루어지며, 도파민 애고니스트, 테스토스테론 및 그의 혼합물로 이루어진 군 중에서 선택된 활성 성분과 담체를 함유하는 경구 투여용 의약 조성물의 용도를 제공한다.

Description

남성 발기 부전 개선 방법 및 개선용 투여체{DOSAGE FORMS AND METHOD FOR AMELIORATING MALE ERECTILE DYSFUNCTION}
정상적인 발기는 음경내에서 공동 작용의 혈관 현상의 결과로서 발생한다. 이는 대개 신경학적으로 개시되며, 음경내의 혈관 확장과 평활근의 이완 및 그의 동맥 혈관 보급으로 이루어진다. 동맥 유입은 해면체(corpora cavernosa) 물질의 증대를 야기시켜, 경직 현상을 일으키기에 충분할 정도로 음경내 혈압을 높게 지속시킨다. 회음부의 근육 또한 음경의 경직(rigidity)을 야기시키고 유지시키는 데 보조적 역할을 한다. 발기는 성적인 생각이나 환상에 의해 신경계에서 중심적으로 유도될 수도 있고, 대개 이완 기작에 의해 국부적으로 강화된다.
남성 발기 부전(MED)는 육체 관계에 충분한 발기가 이루어져 지속적으로 유지되는 것이 불가능한 것을 말한다. 경우에 따라, 이는 심리적 장애(심인성), 일반적인 신체적 이상(기질성: organic), 신경학적 장애(신경원성), 호르몬 결핍(내분비성) 또는 이들의 복합성 요인에 의해 초래될 수 있다.
남성 환자의 음경 발기에 대한 아포모르핀의 효과가 연구되어 왔다. 이들 연구들로부터, 아포모르핀이 실제로 심인성 남성 환자의 발기를 유도할 수 있긴 하지만, 대개의 경우 명확한 발기 반응을 달성하는 데 필요한 아포모르핀 투여량이 메스꺼움이나, 고혈압, 홍조(flushing) 또는 발한 등의 기타 심각한 부작용을 수반한다고 알려져 있다. 그러나, 아포모르핀이 어떻게 환자내에서 발기 반응을 일으키도록 하는지에 관한 특정 기작이 아직까지는 전부 밝혀져 있지는 않다.
게다가, 아포모르핀은 구강 생체 이용률이 매우 좋지 않은 것으로 알려져 있다(예컨대, Baldessarini et al., in Gessa et al., eds., Apomorphine and Other Dopaminomimetics, Basic Pharmacology, Vol. 1, Raven Press, N.Y. (1981), pp. 219-228 참조).
WO95/28930에는 대개 약 2.5 내지 10 밀리그램의 아포모르핀이 함유되고, 약 2 분 이상에서 10 분 미만 정도, 바람직하게는 약 3 분 내지 5 분 정도의 시간내에 물에 용해되는 아포모르핀의 설하 투여체가 개시되어 있는데, 심인성 발기 부전 남성 환자가 메스꺼움이나 기타 부작용 없이 성교(즉, 질내 삽입)에 충분한 발기를 유도하고 지속시키는 데 효과적인 것으로 알려져 있다. 이 아포모르핀은 설하 투여되는데, 바람직하게는 성행위 약 15 분 내지 20 분 전에 투여되어 성행위 중에 소정의 순환 혈청 레벨 및 중뇌 조직 레벨을 유지시키도록 한다.
상기 설하 아포모르핀 투여체는 또한 발기 부전 환자들 중에서 심인성 요인의 환자들을 확인해 가려내는 데 적합하다.
PCT/GB96/02020에는 담체 및, 활성 성분으로서 도파민 애고니스트(agonist)를 함유하는 경구 투여용 의약 조성물이 개시되어 있는데, 이 조성물은 활성 성분을 구강내로 신속하게 방출할 수 있도록 하는 속성 확산 투여체의 형태를 갖는다.
이러한 속성 확산 투여체는 활성 성분의 위 이전의 흡수, 즉, 위 이전의 소화관 부분으로부터의 흡수를 촉진시킨다. 따라서, "위 이전의 흡수"라 함은 구강 흡수, 설하 흡수, 구강 인두 흡수 및 식도 흡수를 포함하는 것이다. 이같은 위 이전 흡수에 의해 흡수되는 도파민 애고니스트는 전신 순환계를 바로 경유해, 간에서의 일차 경우 대사 작용을 피할 수 있다. 따라서, 이러한 방법으로 흡수되는 도파민 애고니스트의 생체 이용률 또한 증가될 수 있다. 이는 바람직한 이로운 효과들을 여전히 생성시키면서도 이러한 도파민 애고니스트의 투여량을 감소시킬 수도 있으며, 이같은 투여량에서의 감소는 이에 상응하는 바람직하지 못한 부작용의 감소를 초래할 것이다.
PCT/GB96/02020에 개시된 바와 같은 의약 조성물은 파킨슨병(Parkinson's disease)의 치료용 및/또는 진단용으로 개발되었다.
지금까지, 아포모르핀과 같은 도파민 애고니스트를 함유하는 속성 확산 투여체가 남성 발기 부전을 치료하는 데 사용될 수 있다고 알려져 왔다.
본 발명에 따르면, 도파민 애고니스트, 테스토스테론 또는 그의 혼합물로 이루어진 활성 성분과 담체를 함유하는 남성 발기 부전 치료용의 경구 투여용 의약 조성물이 제공되는데, 이 조성물은 구강내에서 활성 성분을 신속하게 방출할 수 있도록 하는 속성 확산 투여체의 형태를 갖는다.
속성 확산 투여체를 이용하는 것은 통상의 설하 정제를 이용하는 것에 비해 몇 가지 장점이 있다.
속성 확산 투여체의 효율성은 적은 투여량으로 바람직하지 못한 부작용, 특히 메스꺼움과 구토를 감소시킬 수 있다는 데 있다.
이 투여체는 설하 정제보다 신속하게 작용하여, 성행위로부터 상당한 시간 전이 아닌 필요한 때에 투여량을 섭취할 수 있다. 성행위 수분 전에 정제를 섭취하는 것이 심리적으로나 사회학적으로 모두 바람직하다.
이 활성 성분이 장시간에 걸쳐 흡수되는 것이 아니라 신속하게 흡수되기 때문에 작용에 있어서도 신속한 종결(offset)이 있다. 작용에 있어서 좀더 빠른 종결은 고통스러운 발기 지속을 방지할 수 있다.
작용에 있어서 신속한 개시(onset)와 종결은 도파민 애고니스트에 대한 내성을 좀더 덜 유도할 수도 있을 것이다.
속성 확산 투여체의 일례로는 슈가와 같이 실 모양으로 잣을 수 있는 용융성 담체 작용제를 활성 성분과 배합하고, 얻어진 혼합물을 실처럼 가공하여 "캔디-플로스(candy-floss)" 제품으로 조제하는 것이 개시되어 있는 미국특허 제 4,855,326 호를 들 수 있다. 그 후에, 실처럼 가공된 "캔디-플로스" 제품은 신속하게 분산되는, 고-다공성 고체 투여체로 압축된다.
미국특허 제 5,120,549 호에는 일차 용매에 분산된 기질 형성계를 일차적으로 고체화한 후에, 이 고체화된 기질을 일차 용매의 응고점보다 낮은 온도에서 일차 용매와 실질적으로 혼화되는 이차 용매와 접촉시켜 제조되는 속성 확산 기질계가 개시되어 있는데, 여기서 기질 형성계 성분 및 활성 성분은 실질적으로 이차 용매에 불용성이여서, 일차 용매는 실질적으로 생성된 속성 확산 기질에서 제거된다.
미국특허 제 5,079,018 호에는 물에 의해 수화되고, 경직화제에 의해 수화된 상태에서 경직되고, 약 0 ℃ 이하의 온도에서 액체 유기 용매에 의해 탈수되어 수화 액체 자리가 공간으로 남게 되는, 수용성의 수화 가능한 겔(gel)이나 폼(form) 형성 물질의 다공성 골격 구조로 이루어진 속성 확산 투여체가 개시되어 있다.
국제특허출원공보 제 WO93/12769 호(PCT/JP93/01631)에는 아가(agar)를 이용하여 기질 형성 성분들과 활성 성분을 함유한 수용성계를 겔화시킨 후에, 인공 바람이나 진공 건조에 의해 물을 제거하여 제조된 매우 낮은 밀도의 속성 확산 투여체가 개시되어 있다.
미국특허 제 5,298,261 호에는 기질의 붕괴 온도 이상에서 진공 건조되는 부분 붕괴 기질망으로 이루어진 속성 확산 투여체가 개시되어 있다. 그러나, 이 기질은 적어도 부분적으로 기질의 평형 어는점 이하에서 건조되는 것이 바람직하다.
국제특허출원공보 제 WO91/04757호(PCT/US90/05206)에는 타액과 접촉시 거품이 일며 구강내에서 투여체의 신속한 분해 반응 및 활성 성분의 확산 작용을 제공하는 발포 분해제를 함유한 속성 확산 투여체가 개시되어 있다.
미국특허 제 5,595,761 호에는 신속하게 용해되는 정제를 제조하는 데 사용되는 미립자 지지 기질이 개시되어 있는데, 이 기질은 다음과 같은 성분으로 구성되며:
비가수분해된 젤라틴 등과 같이, 용액 상태에서 실전하(net charge)를 갖는 일차 폴리펩티드 성분;
가수분해된 젤라틴 등과 같이, 용액 상태에서 일차 폴리펩티드 성분과 동일한 부호의 실전하를 갖는 이차 폴리펩티드 성분; 및
증량제,
상기 일차 폴리펩티드 성분과 이차 폴리펩티드 성분은 합쳐서 이 미립자 지지 기질의 약 2∼20 중량%를 이루며, 상기 부피 조절제는 이 미립자 지지 기질의 약 60∼96 중량%를 이루고,
상기 이차 폴리펩티드 성분은 일차 폴리펩티드보다 큰 수용액상의 용액도를 갖고, 일차 폴리펩티드 성분 대 이차 폴리펩티드 성분의 질량 : 질량의 비는 약 1 : 1/2 내지 약 1 : 14 정도이며,
이 지지 기질은 수성 환경 조건에 도입되는 경우에 약 20 초 미만정도의 범위에서 분해될 수 있다.
따라서, "속성 확산 투여체"라 함은 전술한 바와 같은 모든 타입의 투여체를 포괄하는 것이다. 그러나, 속성 확산 투여체가 영국 특허 제 1548022 호에 개시된 바와 같은 타입을 갖는 것이 바람직하다. 즉, 활성 성분에 대해 불활성인 수용성 또는 수분산성 담체와 활성 성분과의 망상 구조(network)를 구성하는데, 이 망상 구조가 고체 상태의 조성물로부터 용매를 승화시킴으로써 얻어진 것이며, 이 조성물은 활성 성분과 용매내의 담체 용액으로 이루어진 것인 고체 속성 확산 투여체 타입이 바람직하다.
본 발명은 남성 환자들의 발기 부전을 개선시키는 방법과 이를 위한 투여체에 관한 것이다. 좀더 구체적으로, 본 발명은 남성 환자들의 발기 부전을 갠선시키는 약물의 속성 확산 투여체(fast-dispersing dosage form)의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 조성물은 구강내에 놓여, 약 1 내지 60 초 이내에 분해되는 것이 바람직한데, 좀더 바람직하게는 약 1 내지 30 초 이내에, 더욱 바람직하게는 약 1 내지 10 초 이내에, 특히 바람직하게는 2 내지 8 초 이내에 분해된다.
전술한 바와 같은 속성 분산 투여체의 바람직한 타입의 경우, 조성물은 활성 성분과 함께 기질 형성제 및 이차 성분들을 함유하는 것이 바람직할 것이다. 본 발명에 사용하기에 적합한 기질 형성제에는, 밀과 차전자(psyllium) 종자 단백질들 및, 젤라틴, 덱스트린 및 소이(soy) 등과 같이 동물이나 식물의 단백질류로부터 유도된 물질들; 아라비아 고무(acacia), 구아 고무, 아가 및 크산 등과 같은 고무류; 다당류; 알기네이트류; 카르복시메틸셀룰로스류; 카라게닌류; 덱스트란류; 펙틴류; 폴리비닐피롤리돈과 같은 합성 폴리머류; 및 젤라틴-아라비아 고무 복합체와 같은 폴리펩티드/프로테인 또는 다당류 복합체류가 포함된다.
그 외에 본 발명에 사용하기에 적합한 기질 형성제에는 마니톨, 덱스트로스, 락토스, 갈락토스 및 트레할로스와 같은 슈가류; 사이클로덱스트린과 같은 사이클릭 슈가류; 인산나트륨, 염화나트륨 및 규산알루미늄과 같은 무기염들; 및 글리신, L-알라닌, L-아스파르트산, L-글루타민산, L-하이드록시프폴린, L-이소로이신 및 L-페닐알라닌 등의 2 내지 12 개의 탄소 원자를 갖는 아미노산류가 포함된다.
한 가지 이상의 기질 형성제가 고체화 반응 전에 용액이나 현탁액으로 배합될 수도 있다. 이 기질 형성제는 계면 활성제에 부가하여 포함되거나, 계면 활성제를 배제하여 포함될 수도 있다. 기질 형성에 부가하여, 이 기질 형성제는 용액이나 현탁액내에서 그 어떤 활성 성분의 분산을 유지시키는 것을 보조할 수도 있다. 이는 특히, 활성 성분이 충분한 수용성을 갖지 못하여 용해되기보다는 현탁액 상태를 갖는 경우에 큰 도움이 된다.
또한, 방부제, 항산화제, 계면 활성제, 점도 증가제, 착색제, 향신료, pH 조절제, 감미 증가제 또는 미각 차폐제 등과 같은 이차 성분들이 이 조성물에 첨가될 수도 있다. 적절한 착색제로는 적색, 흑색 및 황색의 철산화물과, Ellis & Everard에서 시판되는 FD & C 블루 No. 2 ac FD & C 레드 No. 40 등의 FD & C 염료를 들 수 있다. 적절한 향신료에는 민트, 라즈베리(raspberry), 감최, 오렌지, 레몬, 그레이프푸릇, 카라멜, 바닐라, 체리 및 그레이프 향, 및 이들의 혼합물이 포함된다. 알맞은 pH 조절제로는 시트르산, 타르타르산, 인산, 염산 및 말레산을 들 수 있다. 적절한 감미제로는 아스파테임, 아세설페임(acesulfame) K 및 타우마틴(thaumatin)을 들 수 있다. 적절한 미각 차폐제로는 탄산수소나타륨, 이온 교환 수지류, 사이클로덱스트린 함유 화합물류, 흡착제류 또는 마이크로 캡슐화된 작용제류를 들 수 있다.
도파민 애고니스트는 5,6,6a,7-테트라하이드로-6-메틸-4H-디벤조[de,g]퀴놀린-10,11-디올 (아포모르핀), 5,6,6a,7-테트라하이드로-6-프로필-4H-디벤조[de,g]퀴놀린-10,11-디올 (N-프로필노라포르핀), (5'α)-2-브로모-12'-하이드록시-2'-(1-메틸에틸)-5'(2-메틸프로필)에르고타만-3',6',18-트리온 (브로모크립틴), 1-[(6-알릴에르골린-8β-일)카르보닐]-1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸우레아 (카베르골린), N'-[(8α)-9, 10-디데하이드로-6-메틸에르골린-8-일]-N,N-디에틸우레아 (리수라이드), [[(8β)-1,6-디메틸에르골린-8-일]메틸]-카밤산 페닐메틸 에스테르 (메테르골린), (4aR)-트랜스-3,4,4a,5,6,10b-헥사하이드로-4-프로필-2H-나프트[1,2-b]- 1,4-옥사진-9-올 (낙사골라이드), 2-[4-(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)-1-피페라지닐]피리미딘 (피리베딜), 4-[2-(디프로필아미노)에틸]인돌린-2-온 (로피니롤), N,N-디에틸-N'-[(8α)-6-메틸에르골린-8-일]우레아 (테르구라이드), 및 (±)-N,N-디에틸-N'[(3R, 4aR*, 10aS*)-1,2,3,4,4a,5,10,10a-옥타하이드로-6-하이드록시-1-프로필벤조[g]퀴놀린-3-일]설파미드 (퀴놀골라이드) 및, 그의 염 및 혼합물로 이루어진 군 중에서 선택되는 것이 바람직하다. 좀더 바람직하게는, 도파민 애고니스트는 아포모르핀이나 그의 염, 바람직하게는 산부가 염, 특히 염산 부가 염이다.
또한, 도파민 애고니스트는 0.05∼10 mg, 바람직하게는 0.05∼5 mg의 양으로 조성물에 함유되는 것이 바람직하다.
도파민 수용체 애고니스트가 설치 동물에서 음경의 발기를 유발시키는 성능은 Lal의 논문(prog. Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psychiat., 1988, vol 12, pp. 117-164)에 보고되어 있다. 투여량, 및 혈장 농도는 좀더 많은 투여량보다는 더욱 효과적인 아포모르핀 또는 브로모크립틴의 낮은 투여량이 결정적인 것이라고 기재되어 있다. 돔페리돈(domperidone), 말초 신경 도파민 애고니스트가 이 반응을 간섭하지 않는 것으로 보이기 때문에, 생리적 반응은 중추 신경 D2 수용체의 활성화를 통해 매개된다고 가정되어 왔다. 따라서, 파킨슨병 환자에게서 도파민 수용체 자극을 유도하는 아포모르핀의 혈장 레벨은 남성 발기 부전 치료에도 또한 효과적일 것이다. 그러나, 아포모르핀에 의해 나타나는 메스꺼움, 저혈압 및 진정제 치료 등의 부작용이 가능한 한 최소한의 투여량을 사용함으로써 최소화되어야만 한다.
Heaton 등은 Urology, 45: 200-206 (1995)에서 MED 환자들에게 아포모르핀의 액체(투여량 10 mg 및 20 mg), 설하 정제(5 mg) 또는 저속 용해 설하 정제(3 mg 및 4 mg)을 설하 투여했다고 보고했다. 혈장 레벨은 보고되어 있지 않으나, 일부 군들에서 부작용이 문제시되었음에도 불구하고 모든 투여량과 투여체가 활성을 갖는다고 보고되었다.
Van Laar 등은 1996, Movement Disordes, 11: 634-638에서 아포모르핀 정제(10 mg)을 설하 투여한 후에 피크 혈장 레벨(peak plasma level)을 보고하였다. 피크 혈장 레벨(ng/mL)은 한 실험에서 7.0 ± 0.8이며 다른 실험에서는 7.4 ± 1.0 이었다. 세 번째 실험에서, 설하 정제는 아스코르브산으로 산성화되었으며, 혈장 레벨은 4.3 ± 1.5로 약간 감소되었다.
Heaton 등의 보고에서 3 mg 정도의 미량의 투여량으로도 효능이 나타났기 때문에, 이를 달성하기 위한 피크 혈장 레벨(van Laar이 개시한 투여량-보정 데이타를 기준으로 하여)은 약 1.3∼2.2 ng/mL 정도가 될 것이다.
정맥 투여에 의해 아포모르핀을 단계적으로 이용함으로써의, 3 군의 파킨슨병 환자들에서 아포모르핀의 치료 창(therapeutic window)에 대한 연구로부터 부작용과 약물학적 활성의 개시를 분리할 수 있다는 것이 입증되었다. 파킨슨병의 증상을 치료하는 데에서 임상학적 효능은 3.8∼5.0 ng/mL 이상의 평균 혈청 아포모르핀 레벨에서 나타난 반면에, 부작용은 약 12.2∼18.5 ng/mL 이상의 평균 혈청 아포므로핀에서 나타났다.
이같은 보고 내용으로부터, 아포모르핀에 의한 MED 치료는 일반적으로 약 1 ∼5 ng/mL 이상의 혈장 레벨을 목표로 하여야 하며, 10 ng/mL를 초과하지는 않아야만 한다는 것을 알 수 있다.
활성 성분의 상세한 양은 선택되어지는 도파민에 따라 달라질 것이다. 상기한 바와 같은 도파민 애고니스트의 전형적인 투여량 범위는 다음과 같다:
아포모르핀 1∼20 mg, 바람직하게는 1∼10 mg
N-프로필노라포르핀 1∼20 mg, 바람직하게는 1~10 mg
브로모크립틴 0.5∼10 mg, 바람직하게는 0.5∼5 mg
카베르골린 0.05∼2 mg, 바람직하게는 0.05∼0.5 mg
리수라이드 0.05∼2 mg, 바람직하게는 0.05∼0.4 mg
메테르골린 4∼20 mg, 바람직하게는 4∼8 mg
낙사골라이드 0.1∼10 mg, 바람직하게는 0.1∼5 mg
페르골라이드 0.05∼1 mg, 바람직하게는 0.05∼0.5 mg
피리베딜 1∼20 mg, 바람직하게는 1∼10 mg
로피니롤 0.25∼20 mg, 바람직하게는 0.25∼5 mg
테르구라이드 1∼10 mg, 바람직하게는 1∼5 mg
퀴나고라이드 0.1∼5 mg, 바람직하게는 0.1∼1 mg.
도파민 애고니스트는 메스꺼움과 구토 등의 부작용을 수반할 수도 있다. 본 발명에 사용되는 조성물은 진토제(anti-emetic)와 함께 투여될 수도 있다. 진토제는 도파민과 같은 조성물로 알맞게 투여될 수도 있다.
또는, 진토제는 통상의 경구 또는 비경구 투여 경로 중 어느 한 가지에 의해, 예컨대 정제, 캡슐, 현탁액, 좌약, 주입, 주사 등에 의해 적절한 시간에 도파민 애고니스트와는 별개로 투여될 수도 있는데, 도파민 애고니스트의 투여와 동시에 또는 그의 전후로 투여될 수 있다. 진토제는 전술한 바와 같은 타입의 속성 확산 투여체로 배합되는 것이 특히 바람직하다.
관찰되는 구체적인 장점들은 선택되는 진토제의 특성에 따라 달라질 것이긴 하지만, 전술한 바와 같이, 생체 이용률의 증가, 투여량 감소, 투여의 용이성 등과 같은 이러한 배합물들에 수반되는 다수의 장점들을 가질 수 있을 것으로 여겨지므로, 진토제가 전술한 바와 같은 타입의 속성 확산 투여체로 배합되는 것이 특히 바람직하다.
진토제는 약 1∼60 mg의 양으로 조성물에 제공되는 것이 바람직하다. 그러나, 환자에게 투여되는 진토제의 구체적인 양은 선택되어지는 진토제에 따라 달라질 것이다. 적절한 진토제로는 트리메토벤즈아미드와 같은 항히스타민류; 5-클로로-1-[1-[3-(2,3-디하이드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-1-일)프로필]-4-피레리디닐]-1,3-디하이드로-2H-벤즈이미다졸-2-온 (돔페리돈) 및 그의 염 등의 말초 신경 도파민 앤타고니스트류(antagonists)와, 엔도-1-메틸-N-(9-메틸-9-아자비사이클로[3.3.1]논-3-일)-1H-인다졸-3-카르복사미드 (그라니세트론), 1,2,3,9-테트라하이드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]-4H-카바졸-4-온 (온단세트론) 및 1αH, 5αH-트로판-3α-일 인돌-3-카르복실레이트(트로피세론), 및 그의 염들 등의 세로토닌 (5-HT3) 수용체 앤타고니스트류 등을 들 수 있다. 그 중에서도, 도페리돈이 특히 바람직하다.
전술한 바와 같은 진토제의 전형적인 투여량 범위는 다음과 같다:
돔페리돈 20∼120 mg, 바람직하게는 30∼60 mg
그란니세트론 1∼10 mg, 바람직하게는 1∼3 mg
온단세론 4∼32 mg, 바람직하게는 4∼8 mg
트로피세론 1∼10 mg, 바람직하게는 1∼5 mg
N-[p[2-(디메틸아미노)에톡시]
벤질-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드] 750∼1000 mg.
아포모르핀은 아편 알카로이드이다. 따라서, 전술한 바와 같이, 아포모르핀 또는 기타 다른 아편 알카로이드 또는 합성 유도체가 도파민 애고니스트로서 선택되는 경우, 진정제 치료, 호흡 저하, 저혈압, 낮은 맥박수, 발한 및 피로 등의 추가적인 부작용이 생길 수도 있다. 그러나, 이러한 모든 부작용들은 오피오이드 애타고니스트를 오피오이드 도파민 애고니스트와 함께 사용 투여 함으로써 치료될 수 있다고 알려져 있다. 오피오이드 앤타고니스트는 도파민 애고니스와 동일한 조성물로 알맞게 투여될 수도 있다. 이에 따라, 오피오이드 앤타고니스트 또한 도파민 애고니스트의 구토 작용을 어느 정도 억제시킬 수도 있기 때문에 필수적이지는 않긴 하지만, 이같은 조성물 또한 도파민 애고니스트와 오피오이드 앤타고니스트에 더하여 진토제를 포함할 수도 있다. 다른 한편으로, 오피오이드 앤타고니스트는 통상의 경구 또는 비경구 투여 경로 중 어느 한 가지에 의해, 예컨대 정제, 캡슐, 현탁액, 좌약, 주입, 주사 등에 의해 적절한 시간에 도파민 애고니스트와는 별개로 투여될 수도 있는데, 도파민 애고니스트의 투여와 동시에 또는 그의 전후로 투여될 수 있다. 관찰되는 구체적인 장점들은 선택되는 진토제의 특성에 따라 달라질 것이긴 하지만, 전술한 바와 같이, 생체 이용률의 증가, 투여량 감소, 투여의 용이성 등과 같은 이러한 배합물들에 수반되는 다수의 장점들을 가질 수 있을 것으로 여겨지므로, 오피오이드 앤타고니스트는 전술한 바와 같은 타입의 속성 확산 투여체로 배합되는 것이 특히 바람직하다.
오피오이드 앤타고니스는 약 0.5 내지 100 mg, 좀더 구체적으로는 0.5 내지 50 mg의 양으로 조성물에 제공되는 것이 바람직하다. 그러나, 환자에게 투여되는 오피오이드 앤타고니스트의 구체적인 양은 선택되어진 오피오이드 앤타고니스트에 따라 달라질 것이다. 적절한 오피오이드 앤타고니스트에는 4,5-에폭시-3,14-디하이드로시-17-(2-프로페닐)모르필난-6-온 (알록손) 및 17-(사이클로프로필메틸)-4,5-에폿시-3,14-디하이드록시모르핀난-6-온 (날트렉손) 및 그의 염, 특히 산부가 염, 더욱 특히 염산 부가 염가 포함된다. 전형적인 투여량 범위는 날록손의 경우 0.25∼10 mg이며, 날트렉손의 경우 10∼100 mg이다.
Aversa A 등의 1995, Mol Androl 7, 3-4에 보고된 바에 따르면, 엔도크린 작용의 이상은 남성 발기 부전의 전체 신체 기관적 요인의 1/3 정도를 차지한다. 속성 확산 투여체로의 테스토스테론 투여는 이러한 질환을 개선시키는 데 보조적 역할을 한다. 테스토스테론의 경구 투여에 대한 전형적인 투여량 범위는 10∼100 mg, 바람직하게는 10∼50 mg이다. 이 조성물에는 테스토스테론만이 함유되거나, 도파민 애고니스트가 함께 함유될 수 있다.
본 발명은 다음의 실시예에 의해 좀더 구체적으로 기술될 것이다.
실시예 1
아포모르핀의 속성 확산 투여체의 제조
(a) 아포모르핀 염산염 2.0% 분산액의 제조
젤라틴(792 g) 및 마니톨(594 g)을 진공 혼합기의 볼(bowl)내에서 전반적으로 혼합함으로써, 부분 부분 나누어 정제수로 분산액을 제조하였다. 그 후에, 이 혼합물을 40±2 ℃ 정도로 가열하고, 10 분 동안 균일하게 혼합하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다(20∼24 ℃). 냉각시킨 후에, 아포모르핀 염산염(360 g)을 첨가하였다. 이 혼합물을 균일하게 혼합하여 약물이 용해될 수 있도록 하였다. 시트르산(166.32 g)을 교반시키면서 서서히 첨가하여, 용액의 pH를 3.0으로 조정하였다. 여분의 물(87.68 g)을 믹서에 첨가하고, 균일하게 혼합되어 완전히 용해된 거대 혼합 작업을 종결하였다.
(b) 아포모르핀 염산염 10 mg 단위체의 제조
상기 (a) 단계에서 생성된 아포모르핀 염산염 2.0% 분산액 500 mg을 포장 직경이 16 mm인 미리 가공된 일련의 투명 포장지 각각 하나 하나에 투여하였다. 투명 포장지층은 사방 미터 PVdc 당 40 g으로 코팅된 200 ㎛ PVC로 이루어졌다. 제품은 액체 질소 터널에서 즉시 냉동되었다. 그후에, 냉동된 제품은 약 -20 ℃ 이하의 건조 온도에서 적어도 12 시간 동안 보관한 후에, 동결 건조기에서 약 10 ℃의 건조 온도 및 0.5 mbar의 챔버 압력을 이용하여 동결 건조시켰다. 그 후에, 동결 건조된 단위체들은 결정적인 흠결이 없는지 검사되고, 나머지 뱃치들은 종이/호일 적층체(20 ㎛ 알루미늄)로 이루어진 뚜껑이 달린 호일로 포장되었다. 그후에, 각각의 투명 포장체는 뱃치 넘버로 코드화하고, 투명 포장체를 봉지에넣고 봉지의 개구부 말기를 완벽하게 봉함으로써 완벽한 봉지로 덧포장하였다. 그 후에, 각 봉지들에 제품 이름, 뱃치 번호, 제조 일자 및 공급자 명칭을 라벨링하였다.
각 투여 단위체는 다음과 같은 조성물을 갖는다:
성분 중량부 조성물의 중량%
정제수 USP/EP* 446.880 89.4
아포모르핀 HCl BP/EP 10.000 2.0
젤라틴 EP/USNF 22.000 4.4
마니톨 EP/USP 16.500 3.3
시트르산 EP/USP 4.620 0.9
계 (pH = 3) 500.000 100.0
*동결 건조 공정 중에 제거됨.
실시예 2
상기 실시예 1에 기재한 바와 같은 공정을 이용하여 다음과 같은 배합물을 제조하였다:
성분 중량부 조성물의 중량%
정제수 USP/EP* 433.000 86.60
아포모르핀 HCl BP/EP 10.000 2.0
젤라틴 EP/USNF 22.000 4.4
마니톨 EP/USP 16.500 3.3
글리신 USP 10.000 2.0
시트르산 EP/USP 2.000 0.40
계 (pH = 4) 500.000 100.00
*동결 건조 공정 중에 제거됨
실시예 3
약물 동력학적 비교 연구
본 연구의 목적은 상기 실시예 1의 방법으로 제조한 후에 6 명의 건강한 지원자에게 투여함으로써, 아포모르핀 염산염의 다양한 속성 확산 배합물의 생체 이용률을 비교하고자 하는 것이다.
아포모르핀의 메스꺼움 특성 때문에, 환자들에게는 돔페리돈 진토제가 미리 투여되었다. 돔페리돈의 선처리 기간인 2 일이 경과한 후에, 환자들에게는 무작위적으로 다음과 같은 아포모르핀 치료가 실시되었다:
아포모르핀 HCl 10 mg (실시예 1의 1 단위),
아포모르핀 HCl 10 mg (실시예 2의 1 단위).
약물 동력학적 분석용으로 투여전 및 각각의 아포모르핀 투여후 6 시간 간격으로 혈액 샘플을 취하였다. 결과들은 다음의 도 1에 나타내었다. 아포모르핀이 속성 확산 투여체의 두 배합물로부터 신속하게 흡수되어, 30 분 후에 최대 혈장 농도를 이룸을 알 수 있었다.
다음의 실시예들로부터 상기 실시예 1에 기재한 바와 같은 공정을 이용하여 제조될 수 있는 배합물들이 추가로 예시될 것이다:
실시예 4
성분 중량부 조성물의 중량%
정제수 EP/USP* 438.500 87.70
아포모르핀 HCl BP/EP 10.000 2.00
젤라틴 EP/USNF 25.000 5.00
마니톨 EP/USP 20.000 4.00
시트르산 EP/USP 1.500 0.30
아스파탐 EP/USNF 2.500 0.50
페퍼민트 향료 2.500 0.50
계 500.000 100.00
*동결 건조 공정 중에 제거됨
실시예 5
성분 중량부 조성물의 중량%
정제수 EP/USP* 215.000 86.00
아포모르핀 HCl BP/EP 10.000 4.00
젤라틴 EP/USNF 11.500 4.60
마니톨 EP/USP 10.000 4.00
시트르산 EP/USP 1.500 0.60
아스파탐 EP/USNF 2.000 0.80
계 250.000 100.00
*동결 건조 공정 중에 제거됨
실시예 6
성분 중량부 조성물의 중량%
정제수 EP/USP* 441.000 88.20
아포모르핀 HCl BP/EP 10.000 2.00
젤라틴 EP/USNF 25.000 5.00
마니톨 EP/USP 20.000 4.00
시트르산 EP/USP 1.500 0.30
아스파탐 EP/USNF 2.500 0.50
계 500.000 100.00
*동결 건조 공정 중에 제거됨
실시예 7
성분 중량부 조성물의 중량%
정제수 EP/USP* 425.000 85.00
아포모르핀 HCl BP/EP 10.000 2.00
돔페리돈 20.000 4.00
젤라틴 EP/USNF 20.000 4.00
마니톨 EP/USP 15.000 3.00
글리신 USP 5.000 1.00
아스파탐 EP/USNF 2.500 0.50
페퍼민트 향료 2.500 0.50
계 500.000 100.00
*동결 건조 공정 중에 제거됨
실시예 8
성분 중량부 조성물의 중량%
정제수 EP/USP* 138.2500 92.1667
리수라이드 말레이트 0.2000 0.1333
젤라틴 EP/USNF 6.0000 4.0000
마니톨 EP/USNF 4.5000 3.0000
아스파탐 EP/USNF 0.3000 0.2000
체리 향료 0.7500 0.5000
계 150.0000 100.0000
*동결 건조 공정 중에 제거됨
실시예 9
성분 중량부 조성물의 중량%
정제수 EP/USP* 138.9500 92.6333
페르골라이드 메실레이트 0.2500 0.1667
젤라틴 EP/USNF 6.0000 4.0000
마니톨 EP/USP 4.5000 3.0000
아스파탐 EP/USNF 0.3000 0.2000
계 150.0000 100.0000
*동결 건조 공정 중에 제거됨
실시예 10
성분 중량부 조성물의 중량%
정제수 EP/USP* 226.250 90.50
브로모크립틴 메실레이트 2.500 1.00
젤라틴 EP/USNF 10.000 4.00
마니톨 EP/USP 7.500 3.00
아스파탐 EP/USNF 1.250 0.50
체리 향료 1.250 0.50
페퍼민트 향료 1.250 0.50
계 250.000 100.00
*동결 건조 공정 중에 제거됨
실시예 11
성분 중량부 조성물의 중량%
정제수 EP/USP* 137.750 91.8333
리피니롤 1.000 0.6667
젤라틴 EP/USNF 6.000 4.0000
마니톨 EP/USP 4.500 3.0000
아스파탐 EP/USNF 0.750 0.5000
계 150.000 100.0000
*동결 건조 공정 중에 제거됨
실시예 12
성분 중량부 조성물의 중량%
정제수 EP/USP* 431.500 86.30
아포모르핀 HCl BP/EP 10.000 2.00
날록손 HCl BP/EP 10.000 2.00
젤라틴 EP/USNF 20.500 4.10
마니톨 EP/USP 15.000 3.00
시트르산 EP/USP 1.500 0.30
아스파탐 EP/USNF 3.000 0.60
그레이프푸룻 향료 1.000 0.20
글리신 USP 7.500 1.50
계 500.000 100.00
*동결 건조 공정 중에 제거됨
실시예 13
성분 중량부 조성물의 중량%
정제수 EP/USP* 413.000 82.60
아포모르핀 HCl BP/EP 10.000 2.00
날트렉손 HCl 25.000 5.00
젤라틴 EP/USNF 22.500 4.50
마니톨 EP/USP 15.000 3.00
시트르산 EP/USP 2.500 0.50
아스파탐 EP/USNF 5.000 1.00
랩스버리 향료 2.000 0.40
글리신 USP 5.000 1.00
계 500.000 100.00
*동결 건조 공정 중에 제거됨
실시예 14
성분 중량부 조성물의 중량%
정제수 EP/USP* 397.250 79.45
아포모르핀 HCl BP/EP 20.000 4.00
날록손 HCl BP/EP 10.000 2.00
돔페리돈 20.000 4.00
젤라틴 EP/USNF 22.500 4.50
마니톨 EP/USP 17.500 3.50
시트르산 EP/USP 1.500 0.30
레몬 라임 향료 2.500 0.50
글리신 USP 5.000 1.00
아스파탐 EP/USNF 3.750 0.75
계 500.000 100.00
*동결 건조 공정 중에 제거됨
실시예 15
성분 중량부 조성물의 중량%
정제수 EP/USP* 219.008 87.60
아포모르핀 HCl BP/EP 5.000 2.00
르나니세트론 HCl 1.117 0.45
젤라틴 EP/USNF 10.625 4.25
마니톨 EP/USP 7.500 3.00
시트르산 EP/USP 1.500 0.60
민트 향료 1.500 0.60
글리신 USP 1.250 0.50
아스파탐 EP/USNF 2.500 1.00
계 250.000 100.00
*동결 건조 공정 중에 제거됨
실시예 16
성분 중량부 조성물의 중량%
정제수 EP/USP* 416.0 83.2
젤라틴 EP/USNF 18.0 3.6
마니톨 EP/USP 13.5 2.7
테스토스테론 운데카노에이트 50.0 10.0
아스파탐 2.5 0.5
계 500.00 100.0
*동결 건조 공정 중에 제거됨

Claims (13)

  1. 남성 발기 부전 치료용 의약을 제조하기 위해 활성 성분을 구강내에서 신속하게 방출시킬 수 있도록 고안된 속성 확산 방출체 형태로 이루어지며, 도파민 애고니스트, 테스토스테론 및 그의 혼합물로 이루어진 군 중에서 선택된 활성 성분과 담체를 함유하는 경구 투여용 의약 조성물의 용도.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 조성물이, 활성 성분과 이 활성 성분에 불활성인 수용성 또는 수분산성 담체의 망상 조직으로 이루어지며, 이 망상 조직은 고체 상태의 조성물로부터 용매를 승화시킴으로써 얻어진 것이고, 조성물은 활성 성분과 용매내의 담체 용액을 함유하는, 고체 속성 확산 투여체 형태로 이루어지는 용도.
  3. 제 1 항 또는 2 항에 있어서, 상기 조성물을 구강내에서 1∼60 초 이내로 분해시키는 용도.
  4. 전술한 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 도파민 애고니스트가 아포모르핀 또는 그의 염인 용도.
  5. 전술한 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 활성 성분을 0.05∼50 mg의 양으로 함유하는 용도.
  6. 전술한 항 중 어느 한 항에 있어서, 진토제를 추가로 포함하는 용도.
  7. 제 6 항에 있어서, 상기 진토제를 1∼120 mg의 양으로 함유하는 용도.
  8. 제 4 항 내지 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 오피오이도 앤타고니스트를 추가로 포함하는 용도.
  9. 제 8 항에 있어서, 상기 오피오이도 앤타고니스를 0.5∼100 mg의 양으로 함유하는 용도.
  10. 전술한 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 활성 성분이 테스토스테론을 함유하는 용도.
  11. 제 10 항에 있어서, 상기 테스토스테론을 10∼100 mg의 양으로 함유하는 용도.
  12. 도파민 및/또는 테스토스테론을, 구강내에서 활성 성분을 신속하게 방출시키도록 고안된 속성 확산 투여체로, 환자의 구강내에 투여하는 것으로 이루어지는, 남성 발기 부전의 치료 방법.
  13. 제 12 항에 있어서, 제 2 항 내지 10 항 중 어느 한 항에 의한 의약 조성물을 투여하는 것으로 이루어지는 방법.
KR10-1999-7006492A 1997-01-17 1998-01-16 남성 발기 부전 개선 방법 및 개선용 투여체 KR100416768B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9700878.3 1997-01-17
GBGB9700878.3A GB9700878D0 (en) 1997-01-17 1997-01-17 Dosage forms and method for ameliorating male erectile dysfunction
PCT/GB1998/000143 WO1998031368A1 (en) 1997-01-17 1998-01-16 Dosage forms and method for ameliorating male erectile dysfunction

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20000070264A true KR20000070264A (ko) 2000-11-25
KR100416768B1 KR100416768B1 (ko) 2004-01-31

Family

ID=10806104

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR10-1999-7006492A KR100416768B1 (ko) 1997-01-17 1998-01-16 남성 발기 부전 개선 방법 및 개선용 투여체

Country Status (27)

Country Link
US (2) US6342246B2 (ko)
EP (1) EP0954314B1 (ko)
JP (1) JP2000513736A (ko)
KR (1) KR100416768B1 (ko)
CN (1) CN1243440A (ko)
AT (1) ATE211385T1 (ko)
AU (1) AU717337B2 (ko)
BG (1) BG103570A (ko)
BR (1) BR9808888A (ko)
CA (1) CA2276758A1 (ko)
DE (1) DE69803360T2 (ko)
DK (1) DK0954314T3 (ko)
EE (1) EE03805B1 (ko)
ES (1) ES2167061T3 (ko)
GB (1) GB9700878D0 (ko)
HU (1) HUP0001089A3 (ko)
IL (1) IL130714A0 (ko)
NO (1) NO993520L (ko)
NZ (1) NZ336436A (ko)
PL (1) PL334656A1 (ko)
PT (1) PT954314E (ko)
RU (1) RU2204413C2 (ko)
SK (1) SK283301B6 (ko)
TR (1) TR199901669T2 (ko)
UA (1) UA62954C2 (ko)
WO (1) WO1998031368A1 (ko)
YU (1) YU33099A (ko)

Families Citing this family (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6143746A (en) * 1994-01-21 2000-11-07 Icos Corporation Tetracyclic cyclic GMP-specific phosphodiesterase inhibitors, process of preparation and use
US6121276A (en) * 1994-04-22 2000-09-19 Pentech Pharmaceuticals, Inc. Apomorphine-containing dosage forms for ameliorating male erectile dysfunction
GB9813278D0 (en) * 1998-06-20 1998-08-19 Medical Res Council Male contraceptive
JP2000178204A (ja) * 1998-10-05 2000-06-27 Eisai Co Ltd ホスフォジエステラ―ゼ阻害剤を含有する口腔内速崩壊性錠剤
CA2251255A1 (en) * 1998-10-20 2000-04-20 Mcgill University The use of dopaminergic agents in the management of sexual dysfunction
US6248363B1 (en) * 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
US20030236236A1 (en) * 1999-06-30 2003-12-25 Feng-Jing Chen Pharmaceutical compositions and dosage forms for administration of hydrophobic drugs
CZ20023637A3 (cs) 2000-04-07 2003-02-12 Tap Pharmaceutical Products, Inc. Deriváty apomorfinu a způsoby jejich použití
SE0002934D0 (sv) 2000-08-17 2000-08-17 Axon Biochemicals Bv New aporphine esters and in their use in therapy
SE0102036D0 (sv) * 2001-06-08 2001-06-08 Axon Biochemicals Bv Pharmaceutical formulation for the efficient administration of apomorphine, 6aR- (-) -N- Propyl- norapomorphine and their derivatives and pro-drugs thereof
US6503894B1 (en) * 2000-08-30 2003-01-07 Unimed Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating hypogonadism
TR200300776T2 (tr) * 2000-08-30 2005-10-21 Unimed Pharmaceuticals, Inc. Erkeklerde cinsel organ sertleşmemesinin tedavi edilmesi ve libidonun arttırılması için yöntem.
US20040002482A1 (en) * 2000-08-30 2004-01-01 Dudley Robert E. Androgen pharmaceutical composition and method for treating depression
US20040092494A9 (en) * 2000-08-30 2004-05-13 Dudley Robert E. Method of increasing testosterone and related steroid concentrations in women
US20020103105A1 (en) * 2000-11-22 2002-08-01 Brioni Jorge D. Use of selective dopamine D4 receptor agonists for treating sexual dysfunction
US6960589B2 (en) 2001-03-09 2005-11-01 Abbott Laboratories Benzimidazoles that are useful in treating sexual dysfunction
US7022728B2 (en) 2001-03-09 2006-04-04 Abbott Laboratories Benzimidazoles that are useful in treating male sexual dysfunction
US20020169166A1 (en) * 2001-03-09 2002-11-14 Cowart Marlon D. Benzimidazoles that are useful in treating sexual dysfunction
US20030008878A1 (en) * 2001-03-09 2003-01-09 Cowart Marlon D. Benzimidazoles that are useful in treating sexual dysfunction
FR2834894B1 (fr) * 2002-01-21 2004-02-27 Servier Lab Composition pharmaceutique orodispersible de piribedil
FR2834897B1 (fr) * 2002-01-23 2004-02-27 Servier Lab Composition pharmaceutique orodispersible de testosterone
AU2003215461A1 (en) * 2002-03-26 2003-10-08 Bernard Charles Sherman Stable tablets comprising pergolide mesylate
US20040220190A1 (en) * 2002-07-29 2004-11-04 Cincotta Anthony H. Methods of treating metabolic syndrome using dopamine receptor agonists
US8821915B2 (en) 2002-08-09 2014-09-02 Veroscience, Llc Therapeutic process for the treatment of the metabolic syndrome and associated metabolic disorders
US20040115287A1 (en) * 2002-12-17 2004-06-17 Lipocine, Inc. Hydrophobic active agent compositions and methods
US20040156894A1 (en) * 2003-02-07 2004-08-12 Grother Leon Paul Use of edible acids in fast-dispersing pharmaceutical solid dosage forms
US20050137265A1 (en) * 2003-03-31 2005-06-23 Haley Eugene T. Rapidly dissolving metoclopramide solid oral dosage and method thereof
ES2359977T3 (es) 2003-03-31 2011-05-30 Titan Pharmaceuticals, Inc. Dispositivo polimérico implantable para liberación sostenida de agonista de dopamina.
US20040202717A1 (en) 2003-04-08 2004-10-14 Mehta Atul M. Abuse-resistant oral dosage forms and method of use thereof
US20050089502A1 (en) * 2003-08-21 2005-04-28 Todd Schansberg Effervescent delivery system
US20060003002A1 (en) * 2003-11-03 2006-01-05 Lipocine, Inc. Pharmaceutical compositions with synchronized solubilizer release
US20070088012A1 (en) * 2005-04-08 2007-04-19 Woun Seo Method of treating or preventing type-2 diabetes
AU2006236564B2 (en) * 2005-04-15 2011-02-17 Tolmar, Inc. Pharmaceutical delivery systems for hydrophobic drugs and compositions comprising same
US8492369B2 (en) 2010-04-12 2013-07-23 Clarus Therapeutics Inc Oral testosterone ester formulations and methods of treating testosterone deficiency comprising same
CN101287470B (zh) 2005-10-12 2012-10-17 优尼麦德药物股份有限公司 改良的睾酮凝胶及使用方法
WO2008008120A1 (en) * 2006-07-14 2008-01-17 Fmc Corporation Solid form
US20080311162A1 (en) * 2007-05-16 2008-12-18 Olivia Darmuzey Solid form
US8741918B2 (en) 2007-06-21 2014-06-03 Veroscience Llc Parenteral formulations of dopamine agonists
US20100035886A1 (en) 2007-06-21 2010-02-11 Veroscience, Llc Parenteral formulations of dopamine agonists
US8861813B2 (en) * 2008-03-13 2014-10-14 Mallinckrodt Llc Multi-function, foot-activated controller for imaging system
US20100168119A1 (en) * 2008-11-05 2010-07-01 Pharmorx, Inc. Compositions and methods for minimizing or reducing agonist-induced desensitization
US11304960B2 (en) 2009-01-08 2022-04-19 Chandrashekar Giliyar Steroidal compositions
US9352025B2 (en) 2009-06-05 2016-05-31 Veroscience Llc Combination of dopamine agonists plus first phase insulin secretagogues for the treatment of metabolic disorders
WO2011026080A1 (en) 2009-08-31 2011-03-03 Wilmington Pharmaceuticals, Llc Fast disintegrating compositions of meloxicam, processes for preparation, and use to treat arthritis and/or pain
CN107811980B (zh) 2009-10-30 2021-06-18 Ix 生物医药有限公司 快速溶解固体剂型
CN101797260B (zh) * 2009-12-23 2011-09-21 济南圣泉唐和唐生物科技有限公司 L-阿拉伯糖在制备用于治疗阴茎勃起障碍药物中的用途
MX347101B (es) * 2010-10-08 2017-04-12 Scherer Technologies Llc R P Forma de dosis de disolucion rapida de vacuna oral que usa almidon.
US20180153904A1 (en) 2010-11-30 2018-06-07 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US9358241B2 (en) 2010-11-30 2016-06-07 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US9034858B2 (en) 2010-11-30 2015-05-19 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US20120148675A1 (en) 2010-12-10 2012-06-14 Basawaraj Chickmath Testosterone undecanoate compositions
CN107693486A (zh) * 2012-06-05 2018-02-16 纽罗德姆有限公司 包含阿朴吗啡和有机酸的组合物及其用途
EP2950799B1 (en) 2013-01-30 2019-12-04 Pharmorx Therapeutics, Inc. Treatments for depression and other diseases with a low dose agent
WO2016033556A1 (en) 2014-08-28 2016-03-03 Lipocine Inc. BIOAVAILABLE SOLID STATE (17-β)-HYDROXY-4-ANDROSTEN-3-ONE ESTERS
US20170246187A1 (en) 2014-08-28 2017-08-31 Lipocine Inc. (17-ß)-3-OXOANDROST-4-EN-17-YL TRIDECANOATE COMPOSITIONS AND METHODS OF THEIR PREPARATION AND USE
CA3078723A1 (en) 2016-11-28 2018-05-31 Nachiappan Chidambaram Oral testosterone undecanoate therapy

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3928566A (en) * 1970-08-14 1975-12-23 Du Pont Lyophilized biological products
US4098802A (en) * 1975-02-18 1978-07-04 Akzona Incorporated Oral pharmaceutical preparation having androgenic activity
GB1548022A (en) * 1976-10-06 1979-07-04 Wyeth John & Brother Ltd Pharmaceutial dosage forms
US4877774A (en) * 1987-09-09 1989-10-31 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Administration of steroid hormones
US5135752A (en) * 1988-10-14 1992-08-04 Zetachron, Inc. Buccal dosage form
HUT75616A (en) * 1992-03-17 1997-05-28 Pfizer Method for prooucing porous delivery devices
DE69512638T2 (de) * 1994-01-27 2000-06-08 Univ Oklahoma Norman Board Of Schnell auflösende orale darreichungsform
US5576014A (en) * 1994-01-31 1996-11-19 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd Intrabuccally dissolving compressed moldings and production process thereof
PT758895E (pt) * 1994-04-22 2000-05-31 Univ Kingston Formas de dosagem sublingual contendo apomorfina para uso no tratamento da disfuncao erectil
US5624677A (en) * 1995-06-13 1997-04-29 Pentech Pharmaceuticals, Inc. Controlled release of drugs delivered by sublingual or buccal administration
GB9517062D0 (en) * 1995-08-18 1995-10-25 Scherer Ltd R P Pharmaceutical compositions

Also Published As

Publication number Publication date
NO993520L (no) 1999-09-16
KR100416768B1 (ko) 2004-01-31
US20020156056A1 (en) 2002-10-24
EP0954314B1 (en) 2002-01-02
GB9700878D0 (en) 1997-03-05
TR199901669T2 (xx) 2000-07-21
WO1998031368A1 (en) 1998-07-23
AU5671098A (en) 1998-08-07
IL130714A0 (en) 2000-06-01
DE69803360T2 (de) 2002-10-10
ES2167061T3 (es) 2002-05-01
UA62954C2 (en) 2004-01-15
US20010018069A1 (en) 2001-08-30
BR9808888A (pt) 2000-10-03
CN1243440A (zh) 2000-02-02
EE03805B1 (et) 2002-08-15
US6342246B2 (en) 2002-01-29
EP0954314A1 (en) 1999-11-10
CA2276758A1 (en) 1998-07-23
YU33099A (sh) 2002-06-19
NZ336436A (en) 2000-07-28
HUP0001089A2 (hu) 2000-11-28
PL334656A1 (en) 2000-03-13
PT954314E (pt) 2002-06-28
DE69803360D1 (de) 2002-02-28
ATE211385T1 (de) 2002-01-15
EE9900288A (et) 2000-02-15
HUP0001089A3 (en) 2001-03-28
BG103570A (bg) 2000-04-28
RU2204413C2 (ru) 2003-05-20
DK0954314T3 (da) 2002-02-18
SK283301B6 (sk) 2003-05-02
NO993520D0 (no) 1999-07-16
SK97299A3 (en) 2000-11-07
AU717337B2 (en) 2000-03-23
JP2000513736A (ja) 2000-10-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100416768B1 (ko) 남성 발기 부전 개선 방법 및 개선용 투여체
CA2229597C (en) Oral fast-dissolving compositions for dopamine agonists
RU2177786C2 (ru) Составы для модулирования сексуальной реакции человека
US20040037882A1 (en) Opioid agonist in a fast dispersing dosage form
CZ20013344A3 (cs) Farmaceutický prostředek vhodný pro léčení erektilní dysfunkce
JP3273141B2 (ja) モノアミンオキシダーゼｂインヒビターからなる医薬組成物
EP1556048A1 (en) Effervescent formulations comprising apomorphine
MXPA99006585A (en) Dosage forms and method for ameliorating male erectile dysfunction
CZ247299A3 (cs) Použití farmaceutické směsi pro ústní podání
MXPA01006105A (es) Uso de apomorfina en la elaboracion de un medicamento para el tratamiento de la disfuncion erectil organica en los hombres

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
LAPS Lapse due to unpaid annual fee