KR20000056672A - 광학활성 퀴놀론카르복실산 유도체의 제조방법 - Google Patents

광학활성 퀴놀론카르복실산 유도체의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 항생제로 유용한 하기 일반식(I)로 표시되는 광학활성 퀴놀론카르복실산 유도체의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명에서는 2,3,4,5-테트라플루오로벤조니트릴(II)를 새로운 출발물질로 사용하여 염기 및 유기용매 존재하에서 피페라진 유도체와 0 내지 100℃의 온도에서 치환반응시켜 화합물(III)을 생성시키고, 이 화합물(III)을 활성아연 및 테트라히드로퓨란 존재하에서 알킬 브로모아세테이트와 브라즈반응시키고 산처리하여 화합물(IV)로 전환시킨 다음, 화합물(IV)를 N,N-디메틸포름아미드디메틸아세탈과 비활성용매에서 반응시킨 후 용매를 제거하고, (L)-알라니놀과 알콜용매하에서 반응시켜 화합물(V)를 수득하고, 화합물(V)를 극성용매 및 염기 존재하에서 고리화 반응시켜 화합물(VI)을 생성시킨 다음, 이를 유기용매를 사용하여 가열환류시킴으로써 광학활성 퀴놀론카르복실산 유도체를 제조하였다. 본 발명의 광학활성 퀴놀론카르복실산 유도체의 제조방법은 반응공정이 간단하며 정제방법이 용이하여 대량생산의 반응공정에 적용되기에 적합하다.

Description

광학활성 퀴놀론카르복실산 유도체의 제조방법{Process for Preparing Optically Active Quinolone Carboxylic Acid Derivatives}
본 발명은 항생제로 유용한 하기 일반식(I)로 표시되는 광학활성 퀴놀론카르복실산 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
상기 식에서,
R1및 R2는 동일하거나 상이하며, 수소 또는 탄소수 1 내지 6의저급 알킬기, 바람직하게는 메틸기 또는 에틸기이다.
상기 일반식(I)의 화합물 중에서, 특히 R1=Me이며 R2=H인 레보플록사신 [(-)-9-플루오로-3-메틸-10-(N-메틸-1-피페라진일)-7-옥소-2,3-디히드로-7H-피리도[1,2,3-de][1,4]벤즈옥사진-6-카르복실산]은 비광학활성의 라세미 혼합물(오플록사신)보다 강한 살균효과를 지니며, 독성이 적은 항균제로 알려져 있어(참조: Drugs of the Future, 17(2), 559-563(1992)), 광학활성 퀴놀론카르복실산 유도체의 제조를 위한 연구가 다양하게 진행되어 왔다.
일반적으로, 광학활성 퀴놀론카르복실산 유도체의 제조기술은 크게 두 가지로 구분된다.
그 하나는 (±)-7,8-디플루오로-2,3-디히드로-3-아세톡시메틸-4H-[1,4]벤즈옥사진의 가수분해효소에 의한 선택적인 가수분해를 통하여 광학이성질체를 분리하거나, 또는 (±)-7,8-디플루오로-2,3-디히드로-3-메틸-4H-[1,4]벤즈옥사진을 적당한 분리시약을 이용하여 광학적으로 분리함으로써, 광학활성 퀴놀론카르복실산 유도체를 제조하는 방법이다(참조: 유럽특허 제 206,283호; 한국특허 제 92-10048호). 그러나, 이 방법은 이론적으로 50%의 (+)이성질체를 버리는 문제점이 있고, 고가의 분리시약이 사용되며, 반응 공정이 8단계 이상으로 공업적 대량 생산에 적합하지 못한 단점들을 지니고 있다. 이에, 본 발명자들은 이러한 단점을 해결하기 위하여, 전술한 공정에서 부산물로 생성되는 (+)이성질체의 라세미화를 통하여 (-)이성질체의 수율을 높이는 방법을 개발하여 일본에 특허출원한 바 있다(참조: 일본특허출원 제 10-357910호).
또 다른 광학활성 퀴놀론카르복실산 유도체의 제조방법은 미국특허 제 4,777,253호, 미국특허 제 5,237,060호 및 한국특허 제 125,115호 등에 기술된 바와 같이, 광학활성을 가지는 (L)-알라니놀을 이용하여 광학분리단계없이 광학활성 퀴놀론카르복실산 유도체를 제조하는 방법이다. 그러므로, 이 방법은 첫번째 방법에 비해 광학분리 공정이 필요없다는 면에서 진보되었으나, 반응공정이 길며 반응수율이 낮은 단점을 지니고 있다.
한편, 퀴놀론카르복실산 유도체의 제조에 관한 일본특허 제 62-215,591호에 따르면, 하기 반응도식에서 보듯이, 2,3,4,5-테트라플루오로벤조산(A)로부터 4단계의 공정에 의해서 화합물(C)를 제조하는데, 이 과정에서 화합물(B)를 피페라진 유도체와 치환반응시킬 때, 2-위치 및 4-위치의 반응이 약 2:8로 생성되어, 별도의 분리정제과정으로서 산업적으로 이용하기 어려운 크로마토그라피를 사용하고 있다.
따라서, 반응수율이 높고 광학분리공정이 필요없이, 보다 간단한 반응공정으로 광학활성 퀴놀론카르복실산 유도체를 제조할 수 있는 방법을 개발해야 할 필요성이 끊임없이 대두되어 왔다.
이에, 본 발명자들은 고광학순도의 광학활성 퀴놀론카르복실산 유도체를 반응공정이 간단하며 반응수율이 높은 방법으로 제조하고자 예의 연구 노력한 결과, 2,3,4,5-테트라플루오로벤조니트릴을 새로운 출발물질로 사용하여 피페라진 유도체와의 치환반응에서 2-위치 및 4-위치에 대한 선택성이 원하는 4-위치로만 반응할 수 있도록 하며, 반응의 중간체와 알킬 브로모아세테이트/아연금속 존재하에서 레포만스키반응 유형의 브라즈반응을 적용하여 2,3,4,5-테트라플루오로벤조니트릴에서 단 2 단계에 에틸 4-(N-알킬-3,5-알킬-1-피페라진일)-2,3,5-트리플루오로벤조일아세테이트를 제조함으로써, 정제방법이 용이하며 간단한 반응공정으로 광학할성 퀴놀론카르복실산 유도체를 제조할 수 있음을 확인하고, 본 발명을 완성하게 되었다.
결국, 본 발명의 주된 목적은 광학활성 퀴놀론카르복실산 유도체의 신규한 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명자들은 하기 2,3,4,5-테트라플루오로벤조니트릴(II)을 새로운 출발물질로 사용하여 염기 및 유기용매 존재하에서 피페라진 유도체와 0 내지 100℃의 온도에서 치환반응시켜 화합물(III)을 생성시키고, 이 화합물(III)을 활성아연 및 테트라히드로퓨란 존재하에서 알킬 브로모아세테이트와 브라즈반응을 적용시키고, 산처리하여 화합물(IV)로 전환시킨 다음, 화합물(IV)를 N,N-디메틸포름아미드디메틸아세탈과 비활성용매에서 반응시킨 후 용매를 제거하고, (L)-알라니놀과 알콜용매하에서 반응시켜 화합물(V)를 수득하고, 화합물(V)를 극성용매와 염기 존재하에서 고리화 반응시켜 화합물(VI)을 생성시킨 다음, 이를 1.0 내지 3.0당량의 메탈하이드록사이드 및 유기용매를 사용하여 가열환류시킴으로써 광학활성 퀴놀론카르복실산 유도체를 제조하였다.
상기 식에서,
R1및 R2는 동일하거나 상이하며, 수소 또는 탄소수 1 내지 6의저급 알킬기, 바람직하게는 메틸기 또는 에틸기이다.
이하, 본 발명의 광학활성 퀴놀론카르복실산 유도체의 제조방법을 공정별로 나누어 보다 구체적으로 설명하고자 한다.
제 1공정: 화합물(III)의 제조
상기 2,3,4,5-테트라플루오로벤조니트릴(II)을 피페라진 유도체와 메탈바이카보네이트, 메탈카보네이트 또는 트리에틸아민 등의 염기와 테트라히드로 퓨란(THF), 1,2-디클로로에탄, 아세톤 또는 아세토니트릴 등의 유기용매 존재하에서 0 내지 100℃의 온도에서 치환반응시켜 화합물(III)를 수득한다.
제 2공정: 화합물(IV)의 제조
상기 화합물(III)과 활성아연 및 테트라히드로퓨란 용매 존재하에서 알킬 브로모아세테이트와 브라즈 반응시킨 다음, 산처리하여 화합물(IV)를 수득한다.
제 3공정: 화합물(V)의 제조
상기 화합물(IV)를 N,N-디메틸포름아미드디메틸아세탈과 톨루엔 등의 비활성용매에서 반응시킨 다음, 용매를 제거하고, (L)-알라니놀과 알콜 용매하에서 반응시켜 화합물(V)를 수득한다.
제 4공정: 화합물(VI)의 제조
화합물(V)를 N,N-디메틸설폭사이드(N,N-dimethylsulfoxide: DMSO) 또는 N,N-디메틸포름아미드(N,N-dimethylformamide: DMF) 등의 극성용매 및 메탈카보네이트 등의 염기 존재하에서 고리화 반응시켜 화합물(VI)를 수득한다.
제 5공정: 화합물(I)의 제조
화합물(VI)을 1.0 내지 3.0당량의 메탈하이드록사이드 및 알콜, 테트라히드로퓨란 또는 두 용매에 대한 물의 혼합용액을 사용하여 가열환류시켜 화합물(I)을 수득한다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하기로 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 국한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
실시예 1: 4-(N-메틸-1-피페라진일)-2,3,5-트리플루오로벤조니트릴(III, R1=Me,R2=H)
99.8g의 2,3,4,5-테트라플루오로벤조니트릴(II)을 100ml의 1,2-디클로로에탄에 용해시킨 다음, 52.7g의 탄산수소화나트륨을 가하고 62.8g의 1-메틸피페라진을 20℃에서 20분 동안 천천히 적가하였다. 전기 반응 현탁액을 40℃에서 4시간 동안 교반한 다음, 500ml의 물을 첨가하여 유기층을 분리하였다. 수용액을 100ml의 1,2-디클로로에탄으로 재추출하여 유기층과 합한 다음, MgSO4로 건조시키고 여과하였다. 용매를 증류시켜 제거하여, 연한 노란색의 결정체로 135.1g의 화합물(III)을 수득하였다.
NMR(CDCl3) δ(ppm): 2.35(3H, s), 2.53(4H, t, J=3.6Hz), 3.39(4H, t, J=3.6Hz),7.04(1H, m)
실시예 2: 에틸 4-(N-메틸-1-피페라진일)-2,3,5-트리플루오로벤조일아세테이트
(IV, R1=Me, R2=H)
80ml의 테트라히드로퓨란에 20.0g의 4-(N-메틸-1-피페라진일)-2,3,5-트리플루오로벤조니트릴(III)을 용해시키고 여기에 25.0g의 활성아연을 가한 다음, 10분간 환류시켰다. 반응 현탁액에 35ml의 에틸 브로모아세테이트를 2시간에 걸쳐 환류 온도에서 천천히 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 180ml의 테트라히드로퓨란를 가하고 22.0g의 수산화칼륨을 12ml의 물에 용해시킨 수용액을 적가하였다. 반응 현탁액에 10g의 셀라이트를 가하여 걸러내었다. 걸러낸 유기용매에 80ml의 3N 염산 수용액을 적가하여 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 유기용매를 증류하여 제거한 다음, 50ml의 수산화나트륨 수용액 및 50ml의 포화 탄산수소화나트륨 수용액으로 염기화시켰다. 반응 수용액을 200ml의 디이소프로필에테르로 두 차례에 걸쳐 추출하고, 추출한 유기용액을 MgSO4로 건조하고 여과하였다. 용매를 증류시켜 제거하여 연한 적색의 오일 상태로 18.5g의 화합물(IV)을 수득하였다.
NMR(CDCl3) δ(ppm): 1.27(3H, t, J=7.1Hz), 2.35(3H, s), 2.53(4H, t, J=3.6Hz), 3.40(4H, t, J=3.6Hz), 3.91(2H, d, J=3.7Hz), 4.22(2H, q,J=7.1Hz), 7.41(1H, m)
실시예 3: 에틸 3-[(1-히드록시프로피-2(S)-일)아미노]-2-[4-(N-메틸-1-피페라진일)-2,3,5-트리플루오로벤조일]아크릴레이트(V, R1=Me, R2=H)
50ml의 톨루엔에 실시예 2에서 수득한 16.0g의 에틸 4-(N-메틸-1-피페라진일)-2,3,5-트리플루오로벤조일아세테이트(IV)를 용해시키고, 이에 6.12g의 N,N-디메틸포름아미드디메틸아세탈을 가한 다음, 환류온도에서 2시간 동안 교반하였다. 톨루엔을 증류시켜 제거한 다음, 45ml의 에탄올을 가하고, 반응물에 3.52g의 (L)-알라니놀을 10ml의 에탄올에 용해시킨 용액을 실온에서 적가하여 1시간 동안 교반하였다. 에탄올을 증류시켜 제거하고 반응물에 150ml의 디이소프로필에테르와 150ml의 물을 가하여 층을 분리하였다. 분리한 수용액을 150ml의 디이소프로필에테르로 재추출하여 유기층과 합하였다. 추출한 유기용액층을 MgSO4로 건조하고 여과하였다. 용매를 증류시켜 제거하여, 연한 적색의 오일 상태로 18.7g의 화합물(V)를 수득하였다(E:Z~3:1).
NMR(CDCl3) δ(ppm): 0.97(3H×1/4, t, J=7.1Hz), 1.08(3H×3/4, t, J=7.1Hz), 1.33(3H×1/4, d, J=6.3Hz), 1.34(3H×3/4, d, J=6.3Hz), 2.29(3H×1/4, s), 2.34(3H×3/4, s), 2.55(4H, t, J=6.3Hz), 3.29(4H×3/4, t, J=3.6Hz), 3.40(4H×1/4, t, J=3.6Hz), 3.62(2H, m), 3.74(1H, m), 4.04(2H×1/4, t, J=7.1Hz), 4.09(2H×3/4, t, J=7.1Hz), 6.84(1H×3/4, m), 6.99(1H×1/4,m), 8.11(1H×1/4, d, J=14.1Hz), 8.17(1H×3/4, d, J=14.1Hz), 9.41(1H×3/4, m), 10.83(1H×3/4, m)
실시예 4: 에틸 (-)-9-플루오로-3(S)-메틸-10-(N-메틸-1-피페라진일)-7-옥소-2,3-디히드로-7H-피리도[1,2,3-de][1,4]벤즈옥사진-6-카르복실레이트(VI,R1=Me, R2=H)
10ml의 N,N-디메틸설폭사이드에 실시예 3에서 수득한 6.00g의 에틸 3-[(1-히드록시프로피-2(S)-일)아미노]-2-[4-(N-메틸-1-피페라진일)-2,3,5-트리플루오로벤조일]아크릴레이트(V)를 용해시키고, 이에 5.62g의 탄산칼륨을 가하여 145℃에서 3시간 동안 교반한 다음 실온으로 냉각하였다. 여기에 80ml의 물을 가하여 15분간 교반시킨 다음, 생성된 고체를 걸러서 화합물(VI)을 수득하였다. 수득한 고체를 진공건조하여 3.68g의 연한 노란색의 고체로 화합물(VI)을 수득하였다. 한편, 여과액을 50ml의 디클로로메탄으로 2회에 걸쳐 추출한 다음, 용매를 증류하고 이때 수득된 고체를 50ml의 디이소프로필에테르로 처리하고 여과하여 추가로 0.94g의 화합물(VI)을 수득하였다.
NMR(CDCl3) δ(ppm): 1.39(3H, t, J=7.1Hz), 1.53(3H, d, J=6.7Hz), 2.34(3H, s),2.55(4H, t, J=4.5Hz), 3.34(4H, t, J=4.5Hz), 4.39(5H, m), 7.62(1H, d, J=12.6Hz), 8.27(1H, s)
실시예 5: (-)-9-플루오로-3(S)-메틸-10-(N-메틸-1-피페라진일)-7-옥소-2,3-디히드로-7H-피리도[1,2,3-de][1,4]벤즈옥사진-6-카르복실산(레보플록사신,I, R1=Me, R2=H)
15ml의 에탄올에 실시예 4에서 수득한 1.51g의 에틸 (-)-9-플루오로-3(S)-메틸-10-(N-메틸-1-피페라진일)-7-옥소-2,3-디히드로-7H-피리도[1,2,3-de][1,4]벤즈옥사진-6-카르복실레이트(VI)를 용해시킨 다음, 10ml의 0.5N 수산화나트륨 수용액을 가하였다. 이 반응액을 1시간 동안 환류온도에서 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 에탄올을 증류하여 제거한 다음, 빙초산으로 산도를 7로 조절하였다. 생성된 고체를 여과한 다음 진공건조시켜, 연한 황백색의 고체로 1.17g의 화합물(I)을 수득하였다.
NMR(CDCl3) δ(ppm): 14.99(s, 1H), 8.62(s, 1H), 7.74(d, 1H), 4.49(dd, 2H),4.35(dd, 1H), 3.43(m, 4H), 2.60(d, 4H), 2.39(s, 3H),1.63(d, 3H)
이상에서 상세히 설명하고 입증하였듯이, 본 발명은 광학활성 퀴놀론카르복실산 유도체의 신규한 제조방법을 제공한다. 본 발명은 2,3,4,5-테트라플루오로벤조니트릴을 새로운 출발물질로 사용하여 피페라진 유도체와의 치환반응에서 2-위치 및 4-위치에 대한 선택성이 원하는 4-위치로만 반응할 수 있도록 하며, 레포만스키반응 유형의 브라즈반응을 적용시켜, 광학할성 퀴놀론카르복실산 유도체를 제조한다. 본 발명의 제조방법은 반응공정이 간단하며 정제방법이 용이하여 광학활성 퀴놀론카르복실산 유도체의 대량생산에 적용되기에 적합하다.

Claims (7)

  1. 하기 2,3,4,5-테트라플루오로벤조니트릴(II)를 염기 및 유기용매 존재하에서 피페라진 유도체와 0 내지 100℃의 온도에서 치환반응시켜 화합물(III)을 생성시키고, 이 화합물(III)을 활성아연 및 테트라히드로퓨란 존재하에서 알킬 브로모아세테이트와 브라즈반응시킨 후, 산처리하여 화합물(IV)로 전환시킨 다음, 화합물(IV)를 N,N-디메틸포름아미드디메틸아세탈과 비활성용매에서 반응시킨 후 용매를 제거하고, (L)-알라니놀과 알콜용매하에서 반응시켜 화합물(V)를 수득하고, 화합물(V)를 극성용매와 염기 존재하에서 고리화 반응시켜 화합물(VI)을 생성시킨 다음, 이를 1.0 내지 3.0당량의 메탈하이드록사이드 및 유기용매를 사용하여 가열환류시키는 단계를 포함하는, 광학활성 퀴놀론카르복실산 유도체의 제조방법:
    상기 식에서,
    R1및 R2는 동일하거나 상이하며, 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 저급 알킬기이다.
  2. 제 1항에 있어서,
    R1및 R2는 동일하거나 상이하며 메틸기 또는 에틸기인 것을 특징으로 하는
    광학활성 퀴놀론카르복실산 유도체의 제조방법.
  3. 제 1항에 있어서,
    염기는 메탈바이카보네이트, 메탈카보네이트 또는 트리에틸아민인 것을 특징으로 하는
    광학활성 퀴놀론카르복실산 유도체의 제조방법.
  4. 제 1항 또는 제 3항에 있어서,
    메탈은 포타슘 또는 나트륨인 것을 특징으로 하는
    광학활성 퀴놀론카르복실산 유도체의 제조방법.
  5. 제 1항에 있어서,
    2,3,4,5-테트라플루오로벤조니트릴(II)의 치환반응에 사용되는 유기용매는 테트라히드로퓨란, 1,2-디클로로에탄, 아세톤 또는 아세토니트릴인 것을 특징으로 하는
    광학활성 퀴놀론카르복실산 유도체의 제조방법.
  6. 제 1항에 있어서,
    화합물(VI)의 가열환류에 사용되는 유기용매는 알콜, 테트라히드로퓨란 또는 두 용매에 대한 물의 혼합용액인 것을 특징으로 하는
    광학활성 퀴놀론카르복실산 유도체의 제조방법.
  7. 제 1항 또는 제 6항에 있어서,
    알콜은 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올인 것을 특징으로 하는
    광학활성 퀴놀론카르복실산 유도체의 제조방법.
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