KR20000020032A - 펜타데칸산 유도체 및 그의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본발명은 신규의 지방산 유도체, 즉 15-메르캅토-3-메틸-펜타데칸산 및 그의 제조방법에 관한 것으로서, 15-메르캅토-3-메틸-펜타데칸산의 테크네슘(Technetium)화합물은 의학 진단용 영상화제로 유용하다.
본 발명의 15-메르캅토-3-메틸-펜타데칸산는 테크네슘과의 표지효율이 우수하고, 테크네슘-화합물은 심장의 β-산화 대사를 조영하는 방사성 의약품으로서 β-메틸기를 가지고 있어 심장에서의 보유기간이 길어 SPECT 등에 유효하다는 장점을 가지고 있다.

Description

펜타데칸산 유도체 및 그의 제조방법
본 발명은 다음 신규한 지방산 유도체인, 15-메르캅토-3-메틸-펜타데칸산(1) 및 그의 제조방법에 관한 것이며, 다음의 화학식 2인 15-메르캅토-3-메틸-펜타데칸산의 테크네슘 화합물은 심장진단용 영상화제로 유용하다.
여기서 X는 NCH3또는 S이다.
방사성 동위원소를 포함한 방사성 의약품을 이용하여 대사를 관찰하는 단일광자방출전산화단층촬영(single photon eission computed tomography: SPECT)과 양전자방출단층촬영(positron emission tomogrphy: PET)의 기기에 의한 조기진단법으로 여러 인체내 기능을 영상화하고 있다. 이러한 목적을 위해 새로운 방사성의약품이 개발되고 있으며, 특히 수용체 결합 방사성의약품 및 대사영상 방사성의약품등이 그 예이다.
방사성의약품에 이용되는 방사성 동위원소로는 갑상선 치료용에131I등이 이 있고, 진단용 방사성 의약품으로는123I,111In,68Ga등이 있으나 대부분은99mTc가 사용된다.
심장기능을 평가하는 방사성 의약품으로는 1975년 Strauss등이 이용한 탈륨-201과 최근 개발된99mTc으로 표지된 방사성의약품이 이용되고 있으며, 131-메카요오도벤질구아니딘(MIBG) 등을 이용하여 심근의 신경분포 상태까지 측정하고 있다. 최근에 개발된 테크네슘표지 방사성의약품으로는 d,l-HM-PAO, d,l-CB-PAO, l,l-ECD, MAG, Mebrofenin등이 있다. 1980년대 이후에 개발된 테크네슘표지 방사성 의약품을 다음에 나타냈다.
종래에 테크네슘(99mTc)-이소니트릴 착물로서 TBI(Tertiary butyl isonitrile), CPI(carboxy isopropyl isonitrile), MIBI등이 있으며, MIBI는 이소니트릴 작용기를 가지기에 메톡시기가 분자내에 존재하는 것이 특징이다. 그러나 MIBI는 배경장기 즉 심장 조영시 배경이 되는 허파에도 테크네슘-MIBI가 침착하여 선명한 영상이 얻어지지 못한다는 단점이 있다.
인간의 심근조영에 지방산을 이용한 것은 1965년 에131I표지된 요오도데익 산(iododeic acid)가 최초였다. 심장의 심근세포는 지방산을 중요한 에너지원으로 의존하며 지방산은 β-산화에 의해서 대사된다. 따라서 방사성 동위원소가 표지된 지방산을 심근대사를 알 수 있는 지표로 사용할 수 있고 이러한 물질들을 여러형태의 심장질환의 상이한 산화대사를 평가하는 수단으로 사용할 수 있다. 현재 다양한 지방산 유도체가 개발되었고 SPECT용으로는123I 화합물이 있고, PET용으로는 18F 화합물이 있다. 다양한 방사성원소로 표지된 지방산 화합물은 다음과 같다.
SPECT에서123I 를 이용한 지방산으로는 IPPA(ioophenyl pentadecanoic acid), BMIPP(beta-methyl IPPA), DMIPP(dimethyl IPPA), HDA(heptodecanoic acid)등이 있으며, IPPA는 긴 사슬 지방산으로서 선형구조이므로 대사시간이 짧아 심근질환의 진단에 많은 단점을 보여왔다.
123I표지 지방체에 메틸 치환체를 도입하여 가지달린 메틸 지방산을 형성하는 방법이 있는데, 특히123I 표지 BMIPP는 심근의 지방산 대사를 나타내 주는 기능적인 영상이기 때문에 다른 심근 영상법에 비해 환자의 대사 상태를 정확하게 추정할 수 있다. 그러나,123I표지된 긴 사슬의 지방산은 짧은 대사시간, 순차적인 β산화분해에 의한 효력의 감소, 비싼 가격, 합성의 어려움 등의 문제점이 있다.
3-위치의 BMIPP와 달리, 최근에는 9-위치에 가지달린 메틸기가 있는 9-BMIPP[15-(p-iodophenyl)-9-R,S-metylpentadecanoic acid]가 Malincrodt.Inc에 의해서 개발되었다.(chouraqui et al. 1991), 그러나 I표지는 비싼 가격과 합성의 여러움 등의 단점이 있다.
본 발명은 종래의 심장 조영용 의약품이 갖는 상기와 같은 문제점을 해결하고자, β-산화 대사를 조영하는 방사성 의약품으로서 β-메틸기를 가진 신규한 지방산 유도체인 15-메르캅토-3-메틸-펜타데칸산을 제조함으로써 심장에서의 잔류시간의 연장, SPECT에 유용, 테크네슘의 표지가 용이한 심장 조영용 지방산 유도체 및 그 제조방법을 제공한다.
또한 상기 화합물(1)에 방사성 동위원소로서99mTc와 N,N-비스(2-메르캅토메틸아민) 또는 N,N-비스(2-메르캅토에틸)설파이드를 함께 반응하여 방사성 동위원소99mTc로 표지된 각각 SNS-지방산 또는 SSS-지방산는 심장에서의 잔류시간의 연장되고, 가격이 저렴하고, 방사성 장애를 최소화할 수 있는99mTc표지된 지방상 유도체 의 제조에 유용하다.
SSS-지방산 SNS-지방산
본 발명은 다음 신규한 지방산 유도체인, 15-메르캅토-3-메틸-펜타데칸산 및 그의 제조방법에 관한 것으로서, 이의 테크네슘 화합물은 심장진단용 영상화제로 유용하다.
[화학식 1]
본 발명에 의한 지방산 유도체의 제조방법은 구체적으로 다음의 단계로 이루어진다.
(a) 출발물질인 1,12-도데칸디올을 브롬산으로 한쪽의 알콜을 치환하여 12-브롬-도데칸-1-올(4)을 생성하고, 화합물 (4)를 테트라디하이드로피란으로 보호하여 1-브롬-12-테트라하이드로피란일옥시-도데칸(5)을 얻는다.
(b) 상기(5)을 2-에틸-4,4-디멘틸-2-옥사졸린(6)과 n-부틸리튬으로 반응시켜2(R/S)-(4,4-디메틸-2-옥사졸린-2-일)-12-테트라하이드로피란일옥시-테트라데칸(7)을 합성하고, 황산으로 에스테르화하여 에틸-2(R/S)-메틸-12-히드록시테트 라데칸에이트(8)를 얻는다.
(c) 화합물(8)을 보호화하여 에틸-2(R/S)-메틸-14-테트라부틸디메틸실릴옥시-테트라데칸에이트(9)를 제조하고, 화합물(9)를 리튬알루미늄하이드라이드로 환원하여 2(R/S)-메틸-14-t-부틸디메틸실릴옥시-테트라데칸-1-올(10)을 생성하고 토실클로라디드로 토실화하여 2(R/S)-메틸-14-t-부틸디메틸실릴옥시-테트라데칸올-p-톨루엔술폰에이트(11)을 얻고, 소디움시아나이드로 치환하여 3(R/S)-메틸-15-t-부틸디메틸실릴옥시-펜타데카-니트릴(12)를 얻는다.
(d) 1N 염산으로 탈보호하여 3(R/S)-메틸-15-히드록시-펜타데카-니트릴(13)을 얻고, 화합물(13)을 KOH로 가수분해하여 3(R/S)-메틸-15-히드록시-펜타데칸산(14)등 얻은 뒤, 메실클로라이드로 메실화하여 16-메탄술포닐-3-메틸-펜타데칸산(15)를 합성한다.
(e) 화합물(15)를 포타슘브로마이드로 브롬화하여 16-브로모-3-메틸-펜타데칸산(16)을 얻고, 티오우레아와 소디움히드록시드를 이용하여 15-메르캅토-3-메틸-펜타데칸산 (1)을 합성하였다.
본 발명에서 상기 (a)단계에서 사용되는 화합물(6)인 2-에틸-4,4-디메틸-2-옥사졸린은, 2-아미노-2-메틸-프로판올을 프로피온산과 반응시켜 생성할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 방사성 동위원소는99mTc로서, 이는 감마선만 방출하기 때문에 인체에 대한 흡수율이 낮고, 또한 반감기가 짧아 인체에 투여후에 사라지는 속도가 빨라 방사성 장애를 최소화할 수 있는 장점뿐만 아니라,11C,123I 등에 비해 싸이클로트론 생산품이 아니므로 값싸고 실험실에서 항상 얻을 수 있어 유용성이 크며, 조영능이 월등하고 넓은 범위의 화학적 방법으로 유기분자에 결합할 수 있는 장점이 있다.
심장 조영용 방사성 동위원소인99mTc로 표지한 지방산 유도체의 제조방법은 다음과 같다.
99mTc와 N,N-비스(2-메르캅토에틸)메틸아민 또는 N,N-비스(2-메르캅토에틸)설파이드를 함께 넣고 본 15-메르캅토-3-메틸-펜타데칸산(1)를 방사성 동위원소로 표지함으로써 각각 SNS-지방산 또는 SSS-지방산을 제조한다.
실시예를 들어 본 발명을 상세히 설명하면 다음과 같으나, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것으로 의도되지는 않는다.
실시예
실시예 1
12-브로모-도데칸-1-올(4)의 합성
1,12-도데칸디올(1g, 4.95mmol)를 벤젠(20ml)에 녹이고 aq.브롬산(0.61ml)를 넣고 딘스탁 트랩을 이용하여 24시간 가열환류하였다. 이 유기 혼합물을 6N 가성소다(50ml), 10% 염산(50ml), 물(2×50ml) 그리고 소금물로 세척하였다. 이 유기용매층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 뒤 농축하여 백색의 고체 목적물 1.14g을 얻었으며, 수득율이 88%이었다.
1H NMR(δ ppm,CDCl3) 1.3(m, 20H) 3.4(t, 2H) 3.6(q, 2H)
실시예 2
1-브로모-12-테트라하이드로피란일옥시-도데칸(5)의 합성
화합물(4) (3.9g, 147mmol)를 에테르(60ml)에 녹이고 2,3-디하이드로피란(2.03g, 24.22mmol)을 넣고 10분간 교반시킨 후, p-톨루엔술폰산(0.04g)를 넣고 상온에서 24시간 동안 교반한다. 이 유기 혼합물을 물(5×60ml)로 세척하였다. 이 유기용매층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 뒤 농축하여 무색의 액체 목적물 5.02g를 얻었으며, 수득률이 98%이었다.
1H NMR(δ ppm,CDCl3) 1.3(m, 20H) 3.4(t, 2H) 3.5-4.0(m, 8H) 4.6(m, 1H)
실시예 3
2-에틸-4.4-디메틸-2-옥사졸린(6)의 합성
2-아미노-2-메틸-프로판올(19.2ml)에 프로피온산(15ml)을 넣고 120℃로 2 시간동안 가열한 후 190℃로 22시간 가열환류하였다. 온도를 내린 후 n-헥산을 채운 후 단순증류를 하였다. 이 유기용매층에서 물을 분리하고 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 이 유기용매층을 분별 증류하여 무색의 액체 목적물 23g를 얻었으며, 수득율이 90%이었다.
1H NMR(δ ppm,CDCl3) 1.3(t, 3H) 1.4(s, 6H) 2.3(q.2H) 3.0(s, 2H)
실시예 4
2(R/S)-(4,4-디메틸-2-옥사졸린-2-일)-12-테트라하이드로피란일옥시-테트라데칸(7)의 합성
화합물(6) (0.36g 2.86mmol)을 무수 테트라하이드로퓨란(20ml)에 녹이고 1.2M n-부틸리튬(1.87ml)을 넣고 -78℃에서 1시간동안 교반하였다. 화합물(5) (1g, 2.86mmol)을 주사기를 이용하여 천천히 적가하였다. 30분 동안 -78℃에서 교반한 후 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 테트라하이드로퓨란 제거 후 에테르를 첨가하여 포화식염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시킨 뒤 농축하여 무색의 액체 목적물 23g(72%)를 얻었다.
1H NMR(δ ppm,CDCl3) 1.2(d, 1H) 1.3(m, 20H) 2.3(m.1H) 3.5-4.0(m, 8H) 3.9(s, 2H)
실시예 5
에틸-2(R/S)-메틸-12-히드록시-테트라데칸에이트(8)의 합성
화합물(7) (7.5g, 18.9mmol)을 에탄올(60ml)에 녹이고 황산(1.425ml)을 넣고 24시간동안 가열환류하였다. 에탄올을 제거한 후 에테르(5x60ml)로 추출하고 포화 식염수로 세척하였다. 이 유기용매층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 농축하여 무색의 액체 목적물 4.75g를 얻었으며, 수득율이 88%이었다.
1H NMR(δ ppm,CDCl3) 1.2(d, 1H) 1.3(m, 20H) 2.4(m.1H) 3.6(t. 2H) 4.1(q, 2H)
실시예 6
에틸-2(R/S)-메틸-14-t-부틸디메틸실릴옥시-테트라데칸에이트(9)의 합성
화합물(8) (1g, 3.4mmol)을 무수 디메틸포름아미드(20ml)에 녹이고 이미다졸(0.578g, 8.5mmol)을 넣고 상온에서 교반하였다. 1시간동안 교반한 후 t-부틸디메틸실릴클로라이드(0.614g, 4.08mmol)를 넣고 3시간동안 교반하였다. 이 반응혼합물에 에틸아세테이트(30ml)를 넣고 물(5×30ml)과 포화식염수로 씻어 주었다. 이 유기용매층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 뒤 감압증류하여 무색의 액체 목적물 1.16g를 얻었으며, 수득률은 86%이었다.
1H NMR(δ ppm,CDCl3) 0.9(s, 16H) 1.2(d, 3H) 1.3(m, 20H) 2.4(m, 1H) 3.6(t, 2H) 4.1(q, 2H)
실시예 7
2(R/S)-메틸-14-t-부틸디메틸실릴옥시-테트라데칸-1-올(10)의 합성
화합물(9) (0.87g, 2.1mmol)을 무수 에테르(20ml)에 녹이고 리튬알루미늄 하이드라이드(0.165g, 4.34mmol)를 15분 동안 적가하였다. 1시간 동안 가열환류한 후 흰색침전을 여과하고 물(5×30ml)로 세척하였다. 이 유기용매층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 뒤 농축하여 무색의 액체 목적물 0.63g(84%)를 얻었다.
1H NMR(δ ppm,CDCl3) 0.9(s, 16H) 1.2(d, 3H) 1.3(m, 20H) 1.8(m, 1H) 3.6(m. 2H)
실시예 8
2(R/S)-메틸-14-t-부틸디메틸실릴옥시-테트라데칸올-p-톨루엔술폰에이트(11)의 합성
화합물(10) (0.5g, 1.39mmol)을 무수 디클로로메탄(3ml)에 녹이고 트리에틸아민(0.48ml, 3.47mmol)을 넣고 0℃에서 교반하였다. 30분 동안 교반한 후 토실클로라이드(0.397g, 2.08mmol)를 넣고 0℃에서 48시간동안 교반하였다. 이 반응혼합물을 탄산수소나트륨(3ml), 물(3×3ml)과 포화식염수로 세척하였다. 이 유기용매층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 뒤 감압증류하여 무색의 액체 목적물 0.65g를 얻었으며, 수득률은 92%이었다.
1H NMR(δ ppm,CDCl3) 0.8(d, 3H) 0.9(s, 16H) 1.3(m, 20H) 1.8(m, 1H) 2.4(s, 3H) 3.6(t, 2H) 3.8(2dd, 2H)
실시예 9
3(R/S)-메틸-15-t-부틸디메틸실릴옥시-펜타데카-니트릴(12)의 합성
화합물(11) (0.488g, 0.952mmol)을 무수 디메틸술폭사이드(10ml)에 녹이고 소디움시아나이드(0.186g, 3.80mmol)을 넣고 80℃에서 가열환류하였다. 5시간동안 교반한 후 에테르를 가하고 물(3×20ml)로 세척하였다. 이 유기용매층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 뒤 농축하여 노란색의 액체 목적물 0.33g를 얻었으며, 수득률 96%이었다.
1H NMR(δ ppm,CDCl3) 0.9(s, 16H) 1.1(d, 3H) 1.3(m, 20H) 1.8(m, 1H) 2.3(m. 2H) 3.6(t. 2H)
실시예 10
3(R/S)-메틸-15-히드록시-펜타데카-니트릴(13)의 합성
화합물(12) (0.1g, 0.272mmol)에 1N 염산 에탄올 용액(5ml)를 넣고 1시간동안 상온에서 교반한다. 반응혼합물을 물(3×20ml)로 체척하였다. 이 유기용매층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 뒤 감압증류하여 노란색의 액체 목적물 0.067g를 얻었으며, 수득률 98%이었다.
1H NMR(δ ppm,CDCl3) 1.1(d, 3H) 1.3(m, 20H) 1.8(m, 1H) 2.3(m. 2H) 3.6(t, 2H)
실시예 11
3(R/S)-메틸-15-히드록시-펜타데칸산(14)의 합성
화합물(13) (0.1g, 0.395mmol)을 에틸렌글리콜(8mol)에 녹이고 포타슘히드록사이드(0.088g, 1.58mmol)를 넣고 6시간동안 가열환류하였다. 이 반응혼합물을 산성화하고 물로 세척하였다. 이 유기용매층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 뒤 감압증류하여 흰색의 고체 목적물0.065g를 얻었으며, 그 수득율은 78%이었다.
1H NMR(δ ppm,CDCl3) 0.9(d, 3H) 1.3(m, 20H) 1.9(m, 1H) 2.2(dd, 1H) 2.4(dd, 1H)
실시예 12
16-메탄술포닐-3-메틸-페타데칸산(15)의 합성
화합물(14) (0.33g, 1.20mmol)를 테트라하이드로퓨란(10ml)에 녹이고 피리딘(4.95ml)을 넣고 0℃에서 30분간 교반한 후에 메탄술포닐클로라이드(0.25ml, 3.36mmol)를 넣고 상온에서 12시간 교반하였다. 이 반응혼합물을 산성화하고 물로 세척하였다. 이 유기용매층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 뒤 농축하여 노란색의 목적물 0.36g을 얻었으며, 수득률은 88%이었다.
1H NMR(δ ppm,CDCl3) 0.9(d, 3H) 1.3(m, 20H) 1.8(m, 1H) 2.2(dd, 1H) 2.4(dd, 1H) 3.0(s, 3H) 4.3(t, 2H)
실시예 13
16-브로모-3-메틸-펜타데칸산(16)의 합성
화합물(15) (0.054g, 0.154mmol)를 물(2ml)와 톨루엔(2ml)에 녹이고 포타슘브로마이드(0.183g, 1.54mmol)와 테트라암모늄하이드로겐설페이트(0.01g)를 넣고 100℃에서 16시간동안 가열환류하였다. 이 반응혼합물을 톨루엔에 묽히고 물로 세척하였다. 이 유기용매층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 뒤 감압증류하여 횐색의 고체목적물0.047g(92%)을 얻었다.
1H NMR(δ ppm,CDCl3) 0.9(d, 3H) 1.3(m, 20H) 1.8(m, 1H) 2.2(dd, 1H) 2.4(dd, 1H) 3.4(t, 2H)
실시예 14
15-메르캅토-3-메틸-펜타데칸산(1)의 합성
화합물(15) (0.1g, 0.34mmol)를 에탄올(20ml)에 녹이고 티오우레아(0.025g, 0.34mmol)를 넣고 4시간동안 가열환류하였다. 이 반응혼합물에 클로로포름을 가하고 여과하였다. 여기에 80% 소디움히드록사이드 에탄올용액(5ml)를 넣고 44시간동안 가열환류하였다. 이 반응혼합물을 산성화하고 여과하여 노란색의 고체 목적물(0.06g, 68%)를 얻었다.
1H NMR(δ ppm,CDCl3) 0.9(d, 3H) 1.3(m, 20H) 1.8(m, 1H) 2.2(dd, 1H) 2.4(dd, 1H) 3.4(t,2H)
신규의 지방산 유도체인 15-메르캅토-3-메틸-펜타데칸산 및 그의 제조방법을 제공함으로써, 본 발명의 15-메르캅토-3-메틸-펜타데칸산는 테크네슘과의 표지효율이 우수하고, 테크네슘-화합물은 심장의 β-산화 대사를 조영하는 방사성 의약품으로서 β-메틸기를 가지고 있어 보유기간이 길어 SPECT 등에 유효하다는 장점을 가지고 있다. 뿐만 아니라99mTc표지된 지방상 유도체로서 방사성 표지물질인99mTc를 가지므로써123I의 문제점을 해결하여 저렴하고 방사성 장애가 최소화되는 장점이 있다.

Claims (2)

  1. 다음의 화학식(1)를 갖는 15-메르캅토-3-메틸-펜타데칸산.
    [화학식 1]
  2. 다음 단계로 이루어진 제 1 항의 지방산 유도체의 제조방법:
    (a) 출발물질인 1,12-도데칸디올을 브롬산으로 한쪽의 알콜을 치환하여 12-브롬-도데칸-1-올(4)을 생성하고, 화합물 (4)를 테트라디하이드로피란으로 보호하여 1-브롬-12-테트라하이드로피란일옥시-도데칸(5)을 얻고,
    (b) 상기(5)을 2-에틸-4,4-디멘틸-2-옥사졸린(6)과 n-부틸리튬으로 반응하여 2(R/S)-(4,4-디메틸-2-옥사졸린-2-일)-12-테트라하이드로피란일옥시-테트라데칸(7)을 합성하고, 황산으로 에스테르화하여 에틸-2(R/S)-메틸-12-히드록시테트 라데칸에이트(8)를 얻고,
    (c) 화합물(8)을 보호화하여 에틸-2(R/S)-메틸-14-테트라부틸디메틸실릴옥시-테트라데칸에이트(9)를 제조하고, 화합물(9)를 리튬알루미늄하이드라이드로 환원하여 2(R/S)-메틸-14-t-부틸디메틸실릴옥시-테트라데칸-1-올(10)을 생성하고 토실클로라디드로 토실화하여 2(R/S)-메틸-14-t-부틸디메틸실릴옥시-테트라데칸올-p-톨루엔술폰에이트(11)을 얻고, 소디움시아나이드로 치환하여 3(R/S)-메틸-15-t-부틸디메틸실릴옥시-펜타데카-니트릴(12)를 얻고,
    (d) 1N 염산으로 탈보호하여 3(R/S)-메틸-15-히드록시-펜타데카-니트릴(13)을 얻고, 화합물(13)을 KOH로 가수분해하여 3(R/S)-메틸-15-히드록시-펜타데칸산(14)등 얻은 뒤, 메실클로라이드로 메실화하여 16-메탄술포닐-3-메틸-펜타데칸산(15)를 합성하고,
    (e) 화합물(15)를 포타슘브로마이드로 브롬화하여 16-브로모-3-메틸-펜타데칸산(16)을 얻고, 티오우레아와 소디움히드록사이드를 이용하여 15-메르캅토-3-메틸-펜타데칸산 (1)을 합성한다.
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