KR20000005225A - 피마자유를 기초로한 아버멕틴과 밀베마이신의 주사 제제 - Google Patents

피마자유를 기초로한 아버멕틴과 밀베마이신의 주사 제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 피마자유를 기초로한 아버멕틴과 밀베마이신의 주사 제제에 관한 것이다.

Description

피마자유를 기초로한 아버멕틴과 밀베마이신의 주사 제제
이버멕틴의 주사(Injection) 제제가 EP-A-146 414에 개시되어 있다. 이 제제는 60:40v/v 비의 프로필렌 글리콜과 글리세롤 포르말의 용매 혼합물을 함유한다. 프로필렌 글리콜은 특정의 농도에서 국부적 불내성(intolerabilities)을 일으킬 수 있다는 것이 알려져 있다(참조, B. Kruss, Acta Pharm. Technol. 35(4)(1989) 187-196). 또한 수-불용성 활성 화합물 이버멕틴의 침전이 투여 부위 주변의 조직에서 일어날 수 있다. 따라서, 상응하는 제제를 사용할 때, 뚜렷한 부어오름과 조직 불화합성이 주사부위에서 관찰되고, 이중 약간은 오직 수주일후 감퇴된다.
특정 아버멕틴의 주사 제제가 EP-A 393 890에 개시되어 있다. 이들은 90:10 v/v 비의 참깨유와 에틸 올레에이트에 기초한 오일 제제이다. 이들 제제는 내성이나(tolerable), 냉장고에 4℃로 저장시 수일이 경과된 후에도 응집 침전물이 형성되는 단점이 있다.
또한, 아버멕틴의 주사 제제가 EP-A 45 655에 개시되어 있다. 기술된 제제는 비교적 높은 양의 유화제를 함유하고 몇몇 경우에는 매우 내성이지 못하다.
트리아세틴(글리세롤 트리아세테이트)를 함유하는 아버멕틴의 주사 제제가 EP-A 413 538에 기술되어 있다. EP-A 535 734에, 트리아세틴 및 수소화 피마자유를 기초로한 아버멕틴의 주사 제제가 기술되어 있다.
밀베마이신과 아버멕틴 주사용의 또다른 제제가 EP-A 525 307에 기술되어 있다. 이 제제는 글리세롤 트리스테아레이트를 활성 화합물과 융합하고 오일성 중성의 트리글리세리드와 혼합하며, 예를들어 메틸셀루로즈 및 염을 사용하여 유화시켜 제조한다. 이렇게 수득된 미세유제중의 평균 입자 크기는 25 내지 300㎛이어야 한다.
본 발명은 동물에서 피마자유를 기초로한 아버멕틴(avermectins)과 밀베마이신(milbemycins)의 신규의 주사 제제에 관한 것이다.
본 발명은 피마자유를 기초로한 아버멕틴과 밀베마이신의 주사 제제에 관한 것이다.
제제는 바람직하게는
1. 0.1 내지 10중량%의 활성 화합물
2. 15 내지 50중량%의 피마자유
3. 30 내지 85중량%의 농도로 1가- 또는 다가(mono- or polyhydric) 알콜의 식물성 또는 합성 지방산 에스테르, 지방족 또는 방향족 알콜, 사이클릭 카보네이트로 구성된 그룹으로 부터 선택된 하나이상의 공동용매
4. 적합하다면, 추가의 보조제를 함유한다.
본 발명에 따른 제제는 활성 화합물에 대해서 뛰어난 용해도를 갖는다.
피마자유의 고점도는 중간쇄 트리글리세리드 또는 프로필렌 글리콜 옥타노에이트/데카노에이트 또는 에틸 올리에이트의 첨가에 의해 원하는 낮은 값으로 조정될 수 있다. 또한, 활성 화합물의 용해도는 개선될 수 있고, 점도는 추가로 감소될 수 있으며, 활성 화합물의 생물학적 이용성은 단일상 시스템을 유지하면서 비교적 작은 부피의 친수성 용매, 예를들어 벤질 알콜, 프로필렌 글리콜 또는 프로필렌 카보네이트의 첨가에 의해 개선될 수 있다. 신규의 제제는 매우 고내성이고 높은 생물학적 이용성을 갖는다.
본 발명에 따른 제제에서 이용되는 활성 화합물은 공지되어 있다.
아버멕틴은 미생물 대사물로서 미생물 스트렙토마이세스 아버미틸리스(Streptomyces avermitilis)로 부터 분리하였고(US Pat. 4 310 519), 본질적으로 8개의 성분 A1a, A1b, A2a, A2b, B1a, B1b, B2a및 B2b(I. Putter et al., Experentia 37(1981) p. 963, Birkhaeuser Verlag(Swizerland))로 구성되는 혼합물로 존재할 수 있다. 또한, 합성 유도체, 특히 22,23-디하이드로아버멕틴 B1(이버멕틴)이 또한 흥미롭다(US 특허 제4 199 569호). 밀베마이신 B-41 D를 발효에 의해서 스트렙토마이세스 히그로스코피쿠스(Streptomyces hygroscopicus)로 부터 분리하였다(참조, "Milbemycin: Discovery and Development", I. Junya et al., Annu. Rep. Sankyo Res. Lab. 45(1993), pp. 1-98; JP 특허 제8 378 549호; GB 1 390 336).
살내부기생충제로서 아버멕틴, 예 22,23-디하이드로아버멕틴 B1(이버멕틴) 및 밀베마이신의 사용이 알려져 있고 수많은 특허출원 및 리뷰 아티클(review articles)(예, 문헌[biological actions in: "Ivermectin and Abamectin", W.C. Campbell, Ed., Springer Verlag, New York, N.Y., 1989]; 문헌["Avermectins and Milbemycins Part II" H.G. Davies et al., Chem. Soc. Rev. 20(1991) pp. 271-339]; 문헌[chemical modifications in: G. Lukacs et al. (Eds.), Springer Verlag, New York, (1990), Chapter 3]; 문헌[CydectinR[moxidectin and derivatives]: G.T. Carter et al., J. Chem. Soc. Chem. Commun.(1987), pp. 402-404)]; 문헌[EP 423 445-A1)"Doramectin - a potent novel endectocide" A.C. Goudie et al., Vet. Parasitol. 49(1993), pp. 5-15)])의 주제이다.
특히 강조될 수 있는 아버멕틴 및 그의 유도체는 일반식(I)의 화합물이다:
상기 식에서,
라디칼 R1내지 R4는 하기 표 1에 나타난 의미를 갖고,
X는 C22- 및 C23- 위치 사이의(-C22R1-X-C23R2-) 단일 또는 이중 결합일 수 있다.
이중 결합이 있다면, C22- 및 C23- 위치에 치환체(R1, R2)가 없다.
표 1
대환상의(macrocyclic) 락톤 -C22R1-X-C23R2- R3 R4
아버멕틴 A1a -CH=CH- -2급-Bu -Me
아버멕틴 A1b -CH=CH- -이소-Pr -Me
아버멕틴 A2a -CH2-CHOH- -2급-Bu -Me
아버멕틴 A2b -CH2-CHOH- -이소-Pr -Me
아버멕틴 B1a -CH=CH- -2급-Bu -H
아버멕틴 B1b -CH=CH- -이소-Pr -H
아버멕틴 B2a -CH2-CHOH- -2급-Bu -H
아버멕틴 B2b -CH2-CHOH- -이소-Pr -H
22,23-디하이드로아버멕틴 B1a -CH2-CH2- -2급-Bu -H
22,23-디하이드로아버멕틴 B1b -CH2-CH2- -이소-Pr -H
도라멕틴 -CH=CH- -Chx -H
22,23-디하이드로아버멕틴 B1은 이버멕틴이다;
2급-Bu= 2급 부틸; 이소-Pr= 이소프로필; Chx= 사이클로헥실; -Me= 메틸
대체로, 일반식(I)의 아버멕틴 및 22,23-디하이드로아버멕틴 B1(이버멕틴)은 혼합물로서 이용된다. 이와 관련하여 본질적으로 아버멕틴 B1을 함유하는 생성물 아바멕틴(abamectin), 및 그의 수소화 생성물, 22,23-디하이드로아버멕틴 B1(이버멕틴)이 특히 흥미롭다.
C25-위치에 이소-프로필 라디칼을 갖는 "b"로 표시된 대환상의 락톤 화합물은 C25-위치에 2급-부틸 그룹을 갖는 "a" 화합물로 부터 반드시 분리되어야 할 필요는 없다. 일반적으로, ＞80%의 2급-부틸 유도체(B1a) 및 ＜20%의 이소-프로필 유도체(B1b)로 구성된 혼합물이 분리될 수 있으며, 본 발명에 따라 사용될 수 있다. 또한, 입체 이성체에서, C13- 및 C23-위치에 있는 치환체는 환시스템상에 α- 및 β-위치로 배열될 수 있다, 즉 분자 평면의 위 또는 아래에 위치한다. 각경우에, 모든 입체 이성체는 본 발명에 따라 고려된다.
밀베마이신이 특히 언급될 수 있다. 밀베마이신은 아버멕틴 또는 22,23-디하이드로아버멕틴 B1(이버멕틴)과 같은 매크로라이드(macrolide) 환구조를 가지나, 위치 13(R5=수소)에 어떤 치환체도 수반하지 않는다(즉, 올레안드로즈(oleandrose) 디사카라이드 단편이 빠짐).
대환상 락톤류로 부터의 밀베마이신의 예로써, 일반식(II)의 화합물이 언급될 수 있다:
상기 식에서,
라디칼 R1내지 R4는 하기 표 2에 나타난 의미를 갖는다:
표 2
대환상의락톤 R1 R2 R3 R4 R5
밀베마이신 B41 D -H -H -이소-Pr -H -H
네마덱틴 -H -OH -H -H
목시덱틴 -H =N-O-Me -H -H
이소-Pr=이소프로필
매우 특히 강조될 수 있는 활성 화합물은
아버멕틴 B1a/B1b(아바멕틴),
22,23-디하이드로아버멕틴 B1a/B1b(이버멕틴),
도라멕틴,
목시덱틴이다.
활성 화합물은 본 발명에 따른 제제에서 0.1 내지 10중량%, 바람직하게는 0.5 내지 5중량%, 특히 바람직하게는 1 내지 2중량%의 농도로 존재한다.
본 발명에 따른 제제에서 이용되는 피마자유는 공지되어 있다. 이는 본 발명에서는 15 내지 50중량%의 농도로 이용된다.
본 발명에 따른 제제에서 이용되는 공동용매는 공지되어 있다.
다가알콜의 적절한 식물성 또는 합성 지방산 에스테르(오일)는 지방산 트리글리세리드, 바람직하게는 중간쇄 길이의 지방산 트리글리세리드이다. 중성 오일, 예를들어 중성 식물유, 및 특히 알려져 있고 예를들어 상표명 Miglyol로 시판되는 분획된 코코넛유가 특히 적절하고, 다시한번 Fiedler의 문헌[Lexikon der Hilfsstoffe[Encyclopaedia of Auxiliaries], 3rd Edition, pages 808 to 809, (1989)]를 참조한다. 이들은 예를들어 다음을 포함한다: Miglyol 810: 이는 카프릴산(caprylic acid) 및 카프린산(capric acid)의 트리글리세리드를 함유하고 대략 520의 분자량을 갖는 분획된 코코넛유이다. 이는 2%이하의 C6, 대략 65 내지 75%의 C8, 대략 25 내지 35%의 C10, 2%이하의 C12를 갖는 지방산 조성을 갖고, 대략 0.1의 산가를 가지며, 대략 340 내지 360의 비누화 값 및 1이하의 요오드 값을 갖는다. Miglyol 812: 이는 카프릴산과 카프린산의 트리글리세리드를 함유하고 대략 520의 분자량을 갖는 분획된 코코넛유이다. 이는 3%이하의 C6, 대략 50 내지 65%의 C8, 대략 30 내지 45%의 C10, 5%이하의 C12를 갖는 지방산 조성을 갖고, 대략 0.1의 산가를 가지며, 대략 330 내지 345의 비누화 값 및 1이하의 요오드 값을 갖는다. Miglyol 818: 대략 510의 분자량을 갖는 카프릴산, 카르린산 및 리놀렌산의 트리글리세리드. 이는 3%이하의 C6, 대략 45 내지 60%의 C8, 대략 25 내지 40%의 C10, 대략 2 내지 5%의 C12및 대략 4 내지 6%의 C18을 갖는 지방산 조성을 갖고, 대략 0.2의 산가를 가지며, 대략 315 내지 335의 비누화 값 및 10이하의 요오드 값을 갖는다. Captex 355(1): 카프릴산과 카프린산의 트리글리세리드. 이 트리글리세리드는 대략 2%의 카프론산(caproic acid), 대략 55%의 카프릴산 및 대략 42%의 카프린산의 지방산 함량을 갖는다. 이는 0.1이하의 산가를 갖고, 대략 325 내지 340이하의 비누화값을 가지며 0.5이하의 요오드 값을 갖는다. 또한 적절한 것은 공지되고 상표명 Myritol(참조, Fiedler의 문헌[Lexikon der Hilfsstoffe[Encyclopaedia of Auxiliaries], 3rd Edition, page 834(1989)])로 시판되는 제품인 카프릴산과 카프린산의 트리글리세리드이다. 이들에 속하는 제품 Myritol 813은 1이하의 산가, 대략 340 내지 350의 비누화 값 및 대략 0.5의 요오드 값을 갖는다.
또한 모노글리세리드, 디글리세리드 및 모노/디글리세리드, 특히 카프릴산 또는 카프린산과 글리세롤의 에스테르화 제품이 적절하다. 이부류의 바람직한 제품은 예를들어 카프릴산/카프린산의 모노글리세리드 및 디글리세리드를 함유하거나 본질적으로 또는 실제적으로 이들로 구성되는 제품이고, 이러한 제품은 상표명 Imwitor로 시판되고 있다(참조, Fiedler의 문헌[Lexikon der Hilfsstoffe[Encyclopaedia of Auxiliaries], 3rd Edition, page 645(1989)]. 본 발명에 따른 조성물에서 사용하기 위해 이부류중 특히 적절한 제품은 Imwitor 742이고, 이는 대략 60중량부(ppw)의 카프릴산 및 대략 40중량부(ppw)의 카프린산의 혼합물과 글리세롤의 에스테르화 생성물이다. Imwitor 742는 보통 황색 결정성 덩어리이고, 이는 대략 26℃에서 액체이다. 이는 2이하의 산가를 갖고, 1이하의 요오드 값을 가지며, 대략 235 내지 275의 비누화 값을 갖고, 대략 40 내지 50%의 모노글리세리드를 함유하며, 2%이하의 유리 글리세롤 함량을 갖고, 대략 24 내지 26℃의 융점을 가지며, 0.3%이하의 비비누화(unsaponifiable) 성분을 함유하고, 1이하의 과산화물가를 갖는다.
가장 상이한 유형의 소르비탄 지방산 에스테르가 알려져 있고, 예를들어 상표명 Span으로 시판되고 있으며, 이는 예를들어 소르비탄 모노라우릴 에스테르, 소르비탄 모노팔미틸 에스테르, 소르비탄 모노스테아릴 에스테르, 소르비탄 트리스테아릴 에스테르, 소르비탄 모노올레일 에스테르 및 소르비탄 트리올레일 에스테르를 포함하며, Fiedler의 문헌[Lexikon der Hilfsstoffe [Encyclopaedia of Auxiliaries], 3rd Edition, pages 1139 to 1140(1989)]을 참고한다.
펜타에리트리톨 지방산 및 폴리알킬렌 글리세롤 에테르, 예를들어 펜타에리트리톨 디올레에이트, 펜타에리트리톨 디스테아레이트, 펜타에리트리톨 모노라우레이트, 펜타에리트리톨 폴리글리콜 에테르 및 펜타에리트리톨 모노스테아레이트 및 또한 펜타에리트리톨 지방산 에스테르가 적합하며, Fiedler의 문헌[Lexikon der Hilfsstoffe [Encyclopaedia of Auxiliaries], 3rd Edition, pages 923 to 924(1989)]을 참고한다.
모노글리세리드, 예를들어 글리세롤 모노올레에이트, 글리세롤 모노팔미테이트 및 글리세롤 모노스테아레이트가 알려져 있고, 예를들어 상표명 Myvatex, Myvaplex 및 Myverol로 시판되고 있으며(참조, Fiedler의 문헌[Lexikon der Hilfsstoffe [Encyclopaedia of Auxiliaries], 3rd Edition, page 836(1989)]), 아세틸화, 예를들어 모노아세틸화 및 디아세틸화 모노글리세리드가 알려져 있으며, 예를들어 상표명 Myvacet로 시판되고, Fiedler의 문헌[Lexikon der Hilfsstoffe [Encyclopaedia of Auxiliaries], 3rd Edition, page 835(1989)]을 참고한다.
프로필렌 글리콜의 모노- 및 디지방산 에스테르, 예를들어 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트, 프로필렌 글리콜 디라우레이트, 프로필렌 글리콜 하이드록시스테아레이트, 프로필렌 글리콜 이소스테아레이트, 프로필렌 글리콜 라우레이트, 프로필렌 글리콜 리시놀레에이트, 프로필렌 글리콜 스테아레이트등이 적합하고, Fiedler의 문헌[Lexikon der Hilfsstoffe [Encyclopaedia of Auxiliaries], 3rd Edition, pages 1013 ff(1989)]을 참고한다. 알려져 있고, 상표명 Miglyol 840으로 시판되는 프로필렌 글리콜 카프릴산 카프린산 디에스테르가 특히 바람직하고, Fiedler의 문헌[Lexikon der Hilfsstoffe [Encyclopaedia of Auxiliaries], 3rd Edition, page 809(1989)]을 참고한다. Myglyol 840은 대략 3% 이하의 C6, 대략 65 내지 80%의 C8, 대략 10 내지 30%의 C10및 3%이하의 C12의 지방산 함량을 갖고, 0.1이하의 산가, 대략 320 내지 340의 비누화 값 및 1이하의 요오드 값을 갖는다.
상기 부류의 다른 적절한 제품은 Capmul MCT(1), Captex 300(1), Captex 800(1), Neobee M5(2), Mazol 1400(3)및 Imwitor(4)이다.
(1)= USA, OH, Columbus, P.O. Box 569의 Capital City Products
(2)= USA, NJ 07607, Maywood, West Hunter Ave. 100 소재의 Stepan, PVO Dept.,
(3)= USA, IL, Gurnee, Porett Drive 3938 소재의 Mazer Chemicals,
(4)= Germany, Marl 14370소재의 Huels AG
그밖의 공동 용매는 방부제로서 동시에 사용될 수 있는 벤질 알콜, 알콜, 예를들어 에탄올, 글리콜, 글리세롤, 사이클릭 카보네이트, 예를들어 프로필렌 카보네이트이다. 공동 용매는 30-85중량%의 농도로 존재한다.
추가의 첨가제는 총 1000ppm 이하의 부틸하이드록시아니솔(BHA), 부틸-하이드록시-톨루엔(BHT) 또는 프로필 갈레이트와 같은 안정화제이다. 특히 적절한 안정화제 배합 및 농도는 예를들어 100ppm의 BHA 또는 100ppm BHA 더하기 150ppm 프로필 갈레이트 또는 200ppm BHA 더하기 100ppm 프로필 갈레이트이다.
본 발명에 따른 제제의 점도는 25 내지 60 mPa.s(20℃), 바람직하게는 30 내지 55 mPa.s(20℃), 특히 바람직하게는 35 내지 51 mPa.s(20℃)이다.
하기 실시예는 본 발명을 예시한다.
주(note):
v/v=부피/부피 는 부피%에 상응한다.
m/v=질량/부피
예를들어, 1% m/v는 용액 1 ml중의 활성 화합물 10 mg을 의미한다.
실시예 1
a) MiglyolR812 100% v/v가 되게 b) MiglyolR812 100% v/v가 되게 하는 적당량 하는 적당량
피마자유 20% v/v 피마자유 20% v/v
벤질 알콜 2% v/v 벤질 알콜 2% v/v
이버멕틴 1% m/v 이버멕틴 2% m/v
밀도 0.954 g/ml 밀도 0.956 g/ml
점도 20℃에서 점도 20℃에서
48mPa.s 48 mPa.s
5℃에서 5℃에서
95 mPa.s 105 mPa.s
실시예 2
a) MiglyolR812 100% v/v가 되게 b) MiglyolR812 100% v/v가 되게 하는 적당량 하는 적당량
피마자유 20% v/v 피마자유 20% v/v
프로필렌 프로필렌
카보네이트 3% v/v 카보네이트 3% v/v
벤질 알콜 2% v/v 벤질 알콜 2% v/v
이버멕틴 1% m/v 이버멕틴 2% m/v
.
밀도 0.962 g/ml 밀도 0.964 g/ml
점도 20℃에서 점도 20℃에서
42mPa.s 44 mPa.s
5℃에서 5℃에서
91 mPa.s 97 mPa.s
실시예 3
a) MiglyolR812 100% v/v가 되게 b) MiglyolR812 100% v/v가 되게 하는 적당량 하는 적당량
피마자유 20% v/v 피마자유 20% v/v
이버멕틴 1% m/v 이버멕틴 2% m/v
밀도 0.952 g/ml 밀도 0.954 g/ml
점도 20℃에서 점도 20℃에서
51 mPa.s 51 mPa.s
5℃에서 5℃에서
105 mPa.s 117 mPa.s
실시예 4
a) MiglyolR812 100% v/v가 되게 b) MiglyolR812 100% v/v가 되게 하는 적당량 하는 적당량
피마자유 35% v/v 피마자유 35% v/v
이버멕틴 1% m/v 이버멕틴 2% m/v
밀도 0.939 g/ml 밀도 0.941 g/ml
점도 20℃에서 점도 20℃에서
38mPa.s 42 mPa.s
5℃에서 5℃에서
75 mPa.s 76 mPa.s
실시예 5
a) 에틸 100% v/v가 되게 b) 에틸 100% v/v가 되게
올레에이트 하는 적당량 올레에이트 하는적당량
피마자유 45% v/v 피마자유 45% v/v
이버멕틴 1% m/v 이버멕틴 2% m/v
밀도 0.916 g/ml 밀도 0.918 g/ml
점도 20℃에서 점도 20℃에서
40mPa.s 49 mPa.s
5℃에서 5℃에서
91 mPa.s 98 mPa.s
실시예 6
a) MiglyolR840 100% v/v가 b) MiglyolR840 100% v/v가 되게 되게 하는 적당량 하는 적당량
피마자유 35% v/v 피마자유 35% v/v
프로필렌 프로필렌
글리콜 5% v/v 글리콜 5% v/v
벤질 알콜 5% v/v 벤질 알콜 5% v/v
이버멕틴 1% m/v 이버멕틴 2% m/v
밀도 0.952 g/ml 밀도 0.954 g/ml
점도 20℃에서 점도 20℃에서
36 mPa.s 38 mPa.s
5℃에서 5℃에서
76 mPa.s 81 mPa.s
실시예 7
a) 에틸 올레에이트 100% v/v가 되게하는
적당량
피마자유 40% v/v
프로필렌 글리콜 5% v/v
벤질 알콜 5% v/v
이버멕틴 1% m/v
밀도 0.926 g/ml
점도 20℃에서 34 mPa.s
5℃에서 70 mPa.s
실시예 8
a) MiglyolR840 100% v/v가 되게하는
적당량
피마자유 35% v/v
벤질 알콜 20% v/v
이버멕틴 1% m/v
밀도 0.965 g/ml
점도 20℃에서 28 mPa.s
5℃에서 56 mPa.s
실시예 9
a) MiglyolR840 100% v/v가 되게하는
적당량
피마자유 35% v/v
프로필렌 카보네이트 10% v/v
벤질 알콜 5% v/v
이버멕틴 1% m/v
밀도 0.975 g/ml
점도 20℃에서 27 mPa.s
5℃에서 53 mPa.s
실시예 10
a) ImwitorR408 100% v/v가 되게하는
적당량
피마자유 30% v/v
이버멕틴 1% m/v
밀도 0.953 g/ml
점도 20℃에서 30 mPa.s
5℃에서 66 mPa.s
ImwitorR은 Huels AG의 상표명이다. ImwitorR408은 1,2-프로판디올 모노-디카프릴레이트(INCI (CTFA) 명)이다. 잠정적인 생성물 정보에 따르면, ImwitorR408은 약 10%의 유리 프로필렌 글리콜 및 약 50% 모노글리세리드를 함유한다. 이는 이버멕틴에 대해서 높은 용해 능력을 갖는다(＞20% m/v).
주사용 멸균 용액으로서의 실시예 1 내지 10에 대한 일반적인 제조 방법
제제 보조제를 무게를 달아 스테인레스 스틸 용기에 넣고 교반하면서 균질화시켰다. 이버멕틴을 추가로 교반하면서 도입하였다. 활성 화합물의 용해를 가속화시키기 위하여 혼합물을 40 내지 50℃로 가온하였다(가능하다면, 질소가 통하게(aeration) 하면서). 완전히 용해시킨후, 이어서 혼합물을 동일한 온도에서 0.22㎛ 필터를 통해(대체로 0.45㎛ 또는 1㎛ 필터를 예비삽입한다) 멸균여과하였다. 갈색 유리병에 무균 분배를 하였다.
이런 방법으로 제조된 제제는 소에 사용되었을 때 내성이 뛰어났다. 이들은 또한 4℃ 내지 60℃의 온도에서 적어도 6주일에 걸쳐 저장시에도 안정하였다.

Claims (6)

  1. 피마자유를 기초로한 아버멕틴과 밀베마이신의 주사 제제.
  2. 제 1 항에 있어서,
    1. 0.1 내지 10중량%의 활성 화합물
    2. 15 내지 50중량%의 피마자유
    3. 30 내지 85중량%의 농도로 1가- 또는 다가(mono- or polyhydric) 알콜의 식물성 또는 합성 지방산 에스테르, 지방족 또는 방향족 알콜, 사이클릭 카보네이트로 구성된 그룹으로 부터 선택된 하나이상의 공동용매
    4. 적합하다면, 추가의 보조제를 함유하는 것을 특징으로 하는 제제.
  3. 제 1 항에 있어서, 15 내지 50% v/v 피마자유, 및 30 내지 85% v/v의 중간쇄 트리글리세리드 및/또는 프로필렌 글리콜 옥타노에이트/데카노에이트 및/또는 에틸 올레에이트 및 0 내지 30% v/v의 벤질 알콜, 프로필렌 글리콜 및 프로필렌 카보네이트중의 하나 또는 그 혼합물, 및 임의로 1000 ppm 이하의 안정화제로 구성되는 용매 혼합물중의 0.1 내지 10% m/v의 아버멕틴 또는 밀베마이신의 조성을 갖는 제제.
  4. 제 1 항에 있어서, 20 내지 45% v/v의 피마자유, 45 내지 80% v/v의 중간쇄 트리글리세리드 또는 프로필렌 글리콜 옥타노에이트/데카노에이트 또는 에틸 올레에이트 및 0 내지 20% v/v의 벤질 알콜, 0 내지 10% v/v의 프로필렌 글리콜 또는 프로필렌 카보네이트 및 임의로 500 ppm 이하의 안정화제의 조성을 갖는 제제.
  5. 활성 화합물을 피마자유와 혼합하고 공동 용매를 첨가하거나, 활성 화합물을 피마자유와 공동 용매의 혼합물에 용해시키는 것을 특징으로 하는 제 1 항에 따른 제제의 제조 방법.
  6. 피마자유의 제 1 항에 따른 제제의 제조를 위한 용도.
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