KR19990076594A - Niddm 치료용 아미노구아니딘 - Google Patents
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Abstract
사람 또는 비사람 포유동물에게 비독성인 제약적으로 허용가능한 유효량의 아미노구아니딘과 같은 단백질 글리케이션 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 타입 II 당뇨병의 치료 및(또는) 예방 방법. 본 발명은 타입 II 당뇨병의 예방적 치료, 특히 과인슐린증에서 과혈당증으로의 진행을 지연하거나 방지하는 방법을 제공한다.
Description
본 발명은 비인슐린 의존성 (NIDDM 또는 타입 II) 당뇨병의 치료 및(또는) 예방의 신규 방법, 및 특히 상기 치료 및(또는) 예방을 위한 아미노구아니딘과 같은 단백질 글리케이션(glycation) 억제제의 용도에 관한 것이다.
히드라진카르복스이미드아미드 (이후, '아미노구아니딘')는 공지의 화합물이다 (Journal of American Chemical Society, 57, 2730 (1935)).
아미노구아니딘은 NO 신타제 억제제인 것으로 공지되어 있다 (Eur. J Pharmacol., 233, 119-125).
또한, 아미노구아니딘은 단백질 글리케이션 억제제인 것으로 공지되어 있고, 이러한 활성은 당뇨병 합병증의 치료에서 아미노구아니딘의 활성과 밀접하게 연결되고 다른 증상은 진행된 글리코스화 최종 생성물과 관련되는 것으로 생각된다 (J Carbohydrate Chem., 12(6), 731-742, (1993), Diabetes 41, 1992년 1월, 26-29, 유럽 특허 출원 공고 제0339496호 및 미국 특허 제5128360호 및 제5238963호). 실제로 아미노구아니딘은 당뇨병 합병증의 치료를 위한 동물 모델에서 평가되고 있다 (Diabetes 42, 221-232 1993 및 Diabetologia 35, 946-950).
지금까지, 아미노구아니딘 또는 임의의 다른 단백질 글리케이션 억제제가 타입 II 당뇨병 그 자체에 대해 이로운 효과를 갖는다는 지적은 없었다. 상기 나타낸 바와 같이 당뇨병 합병증에 대해서 강조되어 왔다. 지금 본 발명자들은 아미노구아니딘이 타입 II 당뇨병의 치료 및(또는) 예방에서 사용하기 위한 잠재력을 나타난다는 것을 발견하였다. 특히, 아미노구아니딘은 과인슐린증에서 명백한 당뇨병으로의 비인슐린 의존성 당뇨병의 진행을 지연하거나 방지하는 것으로 나타난다. 이 신규하고 놀라운 효과는 아미노구아니딘에 의한 단백질 글리케이션 억제에 기인한 것으로 생각된다.
따라서, 본 발명은 사람 또는 비사람 포유동물에게 비독성 제약적으로 허용가능한 유효량의 아미노구아니딘과 같은 단백질 글리케이션 억제제 또는 그의 제약적으로 허용가능한 유도체를 투여하는 것을 포함하는, 타입 II 당뇨병의 치료 및(또는) 예방 방법을 제공한다.
바람직하게는, 본 발명은 타입 II 당뇨병의 예방적 치료, 특히 과인슐린증에서 과혈당증으로의 진행을 지연하거나 방지하는 방법을 제공한다.
적절한 단백질 글리케이션 억제제에는 단백질 및 비단백질 화합물, 예를 들면 아미노구아니딘 및 그의 유도체 또는 유사체, 예를 들면 국제 특허 출원 공고 제WO94/11490호, 유럽 특허 출원 공고 제0339496호에 개시된 것 또는 국제 특허 출원 공고 제WO94/11490호 및 미국 특허 제5218360호 및 제5238963호에 개시된 것과 같은 히드라진 및 히드라지드, 일본 특허 출원 공고 제01056614호에 개시된 것과 같은 티오세미카르바지드, 일본 특허 제08175995호에 개시된 피리딘 N-옥시드 유도체와 같은 비-히드라진 글리케이션 억제제, 문헌 (Nature, 1996, 382: 211-278)에 개시된 바와 같은 펜아실티아졸륨 브로마이드 및 그의 유도체 또는 유사체와 같은 가교 절단제, 및 국제 특허 출원 공고 제93/04690호에 개시된 아미노산/단백질 유도체가 포함되고, 목록된 공고의 내용은 참고로 본 명세서에 혼입된다.
본 명세서에서 사용하는 용어 '단백질 글리케이션 억제제'는 단백질의 비효소 글리케이션 또는 글리코스화 및 당단백질을 억제하거나 (Maillard 반응), 또는 비가역 진행된 글리케이션 최종 생성물의 형성을 방지하거나, 또는 진행된 글리케이션 최종 생성물의 가교를 방지하거나 진행된 글리케이션 최종 생성물 가교를 절단하는 제제를 의미한다.
화합물의 단백질 글리케이션 억제 활성은 헤모글로빈 또는 다른 적절한 단백질의 글리케이션의 억제와 같은 종래의 시험으로 평가한다 (Analytical Biochemisty; 1988: 175: 347-360).
적절한 제약적으로 허용가능한 유도체는 그의 제약적으로 허용가능한 염 또는 제약적으로 허용가능한 용매화물이다.
적절한 제약적으로 허용가능한 염에는 산 부가 염이 포함된다.
적절한 산 부가 염에는 제약적으로 허용가능한 무기염, 예를 들면 황산염, 질산염, 인산염, 붕산염, 염산염 및 브롬화수소산염 및 제약적으로 허용가능한 유기 산 부가 염, 예를 들면 아세테이트, 타르트레이트, 말레에이트, 시트레이트, 숙시네이트, 벤조에이트, 아스코르베이트, 메탄-술포네이트, a-케토 글루타레이트 및 a-글리세로포스페이트, 특히 말레에이트 염이 포함된다.
적절한 제약적으로 허용가능한 용매화물에는 수화물이 포함된다.
본 발명의 단백질 글리케이션 억제제는 본 명세서에 참고로 혼입된 공고를 포함하여 전술한 공고에 개시된 방법과 같은 종래의 방법에 따라 제조할 수 있고, 예를 들면 아미노구아니딘은 문헌 (J. Amer. Chem. Soc. 57, 2730, (1935))에 개시된 방법에 따라 제조할 수 있다.
염 및(또는) 용매화물은 종래의 과정에 따라 제조하고 분리할 수 있다.
다른 면에서 본 발명은 또한 타입 II 당뇨병의 치료 및(또는) 예방에 사용하기 위한 아미노구아니딘과 같은 단백질 글리케이션 억제제 또는 그의 제약적으로 허용가능한 유도체를 제공한다.
또한, 타입 II 당뇨병의 치료 및(또는) 예방용 의약 제조에 사용하기 위한 아미노구아니딘과 같은 단백질 글리케이션 억제제 또는 그의 제약적으로 허용가능한 유도체를 제공한다.
전술한 치료 및(또는) 예방에서, 아미노구아니딘과 같은 단백질 글리케이션 억제제 또는 그의 제약적으로 허용가능한 유도체는 그 자체로 또는 바람직하게는 제약적으로 허용가능한 담체를 또한 포함하는 제약 조성물로 투여할 수 있다.
따라서, 본 발명은 또한 아미노구아니딘과 같은 단백질 글리케이션 억제제 또는 그의 제약적으로 허용가능한 유도체 및 그를 위한 제약적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 타입 II 당뇨병의 치료 및(또는) 예방용 제약 조성물을 제공한다.
본 명세서에 사용되는 '제약적으로 허용가능한'은 사람 및 수의학적 용도 모두를 위한 화합물, 조성물 및 성분을 포함하고, 예를 들면 용어 '제약적으로 허용가능한 염'은 수의학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
조성물은 필요한 경우 용도에 대한 서면되거나 인쇄된 지시 사항을 수반되는 팩의 형태로 존재할 수 있다.
일반적으로, 다른 경로, 예를 들면 주사 및 피부 관통 흡수에 의한 투여용 조성물이 또한 관찰될 수 있지만 본 발명의 제약 조성물은 경구 투여용으로 채택된다.
경구 투여용으로 특히 적절한 조성물은 정제 및 캡슐과 같은 단위 투여 형태이다. 사세이로 나타나는 분말과 같은 다른 고정 단위 투여 형태도 또한 사용할 수 있다.
통상의 제약 실시에 따라 담체는 희석제, 충진제, 붕해제, 습윤제, 윤활제, 착색제, 향료 또는 다른 통상의 보조제를 포함할 수 있다.
전형적인 담체에는 예를 들면, 미결정질 셀룰로스, 전분, 소듐 전분 글리콜레이트, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐폴리피롤리돈, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 라우릴 술페이트 또는 수크로스가 포함된다.
가장 적절하게는 조성물은 단위 투여 형태로 조성된다. 이러한 단위 투여는 통상적으로 0.1 내지 1000 ㎎, 보다 일반적으로 0.1 내지 500 ㎎, 보다 특히 0.1 내지 250 ㎎ 범위의 활성 성분 양을 함유한다.
편리하게는, 활성 성분은 상기 정의된 제약 조성물로 투여할 수 있고, 이것은 본 발명의 특정면을 형성한다.
전술한 치료에서, 활성 화합물은 70 ㎏ 성인의 경우 총 1일 투여량이 일반적으로 0.1 내지 6000 ㎎, 보다 일반적으로 약 1 내지 1500 ㎎, 일반적으로 약 0.5 내지 10 ㎎의 범위가 되는 방식으로 1일 1 내지 6회 전술한 것과 같은 투여량으로 투여할 수 있다. 이는 1.429 x 10-3내지 85.714 ㎎/㎏/일, 보다 일반적으로 약 1.429 x 10-2내지 21.429 ㎎/㎏/일, 일반적으로 약 7.143 x 10-3내지 0.1429 ㎎/㎏/일의 범위이다.
dbdb 생쥐 모델의 방법론
살찐 db/db 생쥐는 내인슐린 및 과혈당증이 모두 있는 타입 2 비인슐린 의존성 당뇨병의 유전학적 모델이다. 6주된 수컷 동물을 얻었다. 혈액 시료를 꼬리끝 절단으로 취하여 처리전 혈액 글루코스의 측정하였다. 동물들을 각 군의 금식 혈액 글루코스 농도의 평균 및 표준 편차가 유사하도록 처리된 군 및 대조군으로 배분하였다.
0일에 살찐 동물 및 그들의 야윈 동포자들의 시험 군을 기준 생화학 및 조직학을 측정하기 위해 죽였다. 또한, 동물들의 한 군 (대조: n=14)에는 표준 음식을 공급하고 다른 군에는 동일한 음식 중에 아미노구아디닌 (500 mg/kg; n=14)을 제공하였다. 동물들이 음식 및 물에 자유롭게 접근하게 하고, 그들의 섭취량을 매일 측정하였다. 또한, 매주 24시간 간격으로 소변 배설물을 측정하였다. 생쥐들 (n=7)을 처리 개시 후 30일 및 85일에 죽였다. 혈액을 취하여 글루코스 및 인슐린 농도를 측정하였고, 췌장을 제거하여 조직학적 분석 및 췌장의 인슐린을 측정하였다.
dbdb 생쥐 모델로부터의 데이터
대조군 및 처리된 군의 음식 섭취량 및 체중 증가가 실험 기간 전체에 걸쳐 유사하였다.
투여하기 직전에 동물들을 정상혈당증 (혈액 글루코스 10.4 ± 0.97 mM)이었지만, 그들의 야윈 동포자과 비교하여 과인슐린증이었다 (혈청 인슐린 127 ± 37 ng/ml (살찐 동물), 3.05 ± 1.03 ng/ml (야윈 동물)). 투여 기간 30일 까지, 살찐 대조군은 과혈당증 (혈액 글루코스 24.9 ± 1.0 mM)이었고, 처리전 값에 비해 뚜렷하게 혈청 인슐린 수준이 낮아졌다 (30.75 ± 4.3 mM). 처리 기간 85일 까지, 금식 혈액 글루코스는 28.1 ± 2 mM 까지 증가하였고, 혈청 인슐린 농도는 11.7 ± 1.8 ng/ml 까지 더 저하되었다. 아미노구아디닌은 금식 인슐린 농도의 저하를 감소시켰고 (30일에 58.3 ± 13 ng/ml, 85일에 23.3 ±4.1 ng/ml), 85일에는 우세한 금식 과혈당증을 상당히 감소시켰다 (21 ± 1.7 mM). 살찐 동물들의 아미노구아니딘 처리된 군의 췌장 인슐린 함량은 미처리된 동물의 함량의 2배이었다 (각각 30.0 ± 2.6 ng/mg에 대해 64.3 ± 17.8 ng/mg). 실험 기간 63일부터 살찐 대조 동물들은 뚜렷하게 7일과 비교하여 다갈증 및 다뇨증이 있었다. 물 섭취량 및 소변 배설물에서의 증가는 당뇨병 (과혈당증)의 특징이며, 아미노구아니딘으로 처리하여 방지되었다 (도 1). 유사하게, 소변의 글루코스 배설은 미처리 및 처리된 동물들 모두에서 실험 기간에 걸쳐 끊임없이 증가하였지만, 35일부터 아미노구아니딘 처리된 군에서는 낮아졌다 (도 1). 당뇨병 (과혈당증)의 진행은 섬 형태학에서의 변화와 관련이 있고, 미처리된 대조 동물들의 섬은 뚜렷하게 비대해지고, 분해되지 않으며, 불규칙한 경계를 가졌다. 85일에 β-세포의 손실 및 섬의 붕괴가 명백하였다. 섬 인슐린 함량은 뚜렷하게 고갈되었다. 처리 기간 30일 및 85일에 섬 형태학에서의 이들 변화는 부분적으로 개선되었다.
Claims (8)
- 사람 또는 비사람 포유동물에게 비독성인 제약적으로 허용가능한 유효량의 단백질 글리케이션(glycation) 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 타입 II 당뇨병의 치료 및(또는) 예방 방법.
- 제1항에 있어서, 타입 II 당뇨병의 예방적 치료 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 과인슐린증에서 과혈당증으로의 진행을 지연하거나 방지하는 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 단백질 글리케이션 억제제가 아미노구아니딘 및 그의 유도체 또는 유사체, 히드라진형 화합물 및 히드라지드 유도체, 티오세미카르바지드, 피리딘 N-옥시드 유도체, 및 펜아실티아졸륨 브로마이드 및 그의 유도체 또는 유사체와 같은 가교 절단제로부터 선택되는 방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 단백질 글리케이션 억제제가 아미노구아니딘인 방법.
- 타입 II 당뇨병의 치료 및(또는) 예방에 사용하기 위한 단백질 글리케이션 억제제 또는 그의 제약적으로 허용가능한 유도체.
- 타입 II 당뇨병의 치료 및(또는) 예방용 의약 제조를 위한 단백질 글리케이션 억제제 또는 그의 제약적으로 허용가능한 유도체의 용도.
- 단백질 글리케이션 억제제 또는 그의 제약적으로 허용가능한 유도체, 및 그를 위한 제약적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 타입 II 당뇨병의 치료 및(또는) 예방용 제약 조성물.
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