CZ198798A3 - Způsob glykace proteinu, jeho použití a farmaceutický přípravek s jeho obsahem - Google Patents
Způsob glykace proteinu, jeho použití a farmaceutický přípravek s jeho obsahem Download PDFInfo
- Publication number
- CZ198798A3 CZ198798A3 CZ981987A CZ198798A CZ198798A3 CZ 198798 A3 CZ198798 A3 CZ 198798A3 CZ 981987 A CZ981987 A CZ 981987A CZ 198798 A CZ198798 A CZ 198798A CZ 198798 A3 CZ198798 A3 CZ 198798A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- diabetes
- protein glycation
- treatment
- type
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Processing Of Solid Wastes (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
- Superconductors And Manufacturing Methods Therefor (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
(54) Název přihlášky vynálezu:
Způsob glykace proteinu, jeho použití a farmaceutický přípravek s jeho obsahem (57) Anotace:
Je popsáno použití inhibitoru glykace proteinu nebo jeho farmaceuticky přijatelného derivátu k výrobě léčiva pro léčení a/nebo profylaxi diabetů typu II, jakož i farmaceutický přípravek pro léčení a/nebo profylaxi diabetů typu II, který obsahuje inhibitor glykace proteinu nebo jeho farmaceuticky při jatelný derivát a farmaceuticky přijatelný nosič.
CZ 1987-98 A3 ·· · ’ 4 · · · · « • * · ·»· 9 9 9 • · · · · · · · « · · r »* ·«···· ··· **·«··« · *· «· ·· 4 α· ϊ :
Inhibitor glykace proteinu, jeho použiti a farmaceutický přípravek s jeho obsahem ’··’ *
• 9 9 ♦ i :
Oblast techniky · “ *.
•
9 9 9
Tento vynález se týká použití inhibitoru glykace | ; j proteinu, jako je aminoguanidin, nebo jeho farmaceuticky J.·’
9 přijatelného derivátu k výrobě léčiva pro léčení a/nebo profylaxí inzulín-independentního (NIDDM neboli typ II) diabetů, jakož i farmaceutického přípravku pro léčení a/nebo profylaxi diabetů typu II, který obsahuje inhibitor glykace proteinu nebo jeho farmaceuticky přijatelný derivát a farmaceuticky přijatelný nosič.
Dosavadní stav techniky
Hydrazinkarboximidamid (dále jen aminoguanidin)je známá sloučenina [Journal of American Chemical Society, 57,
2730 (1935)].
Aminoguanidin je znám jako inhibitor syntázy NO [Eur.
J. Pharmacol., 233, 119 - 125].
Aminoguanidin je též znám jako inhibitor glykace proteinu (IGP - inhibitor of protein glycation) a tato působnost je považována za těsně zapojenou do působnosti aminoguanidinu při léčení diabetických komplikací a ostatních podmínek spojených s pokročilou glykosylací koncových produktů [J. Carbohydrate Chem., 12(6), 731 - 742 (1993),
Diabetes, 41, 26 - 29 (leden 1992), evropská patentová přihláška zveřejněná pod číslem 0 339 496 a US patenty č.
128 360 a č. 5 238 963]. Aminoguanidin byl hodnocen na zvířecích modelech pro léčbu diabetických komplikaci ·« · • Β «« • · ·
Β · · Β ·
Β Β Β • ΒΒΒ • Β Β < Β ΒΒΒ ·* · • Β Β
Β Β • ΒΒΒ
Β »· [Diabetes, 42, 221 - 232, (1993) a Diabetologia, 35, 946 - 950] .
Do tohoto data není k dispozici žádný údaj, že aminoguanidin nebo jakýkoliv jiný inhibitor glykace proteinu může mít užitečný vliv na diabetes typu II. Jak je naznačeno výše, důraz byl soustředěn na komplikace diabetů.
Podstata vynálezu
Β BB ·
Β Β BB BBBB
Β B BB « B » B B « * B t B
B · B *
Původci tohoto vynálezu nyní zjistili, že aminoguanidin je možné použit pro léčeni a/nebo profylaxi diabetů typu II. Zejména je aminoguanidin indikován pro zpomalení nebo zabránění postupu inzulín-independentniho diabetů od hyperínzulinémie do otevřeného diabetů. Tento nový a překvapující účinek je považován za zapříčiněný inhibici glykace proteinu aminoguanidinem.
Předmětem tohoto vynálezu je použití inhibitoru glykace proteinu k výrobě léčiva pro léčení a/nebo profylaxi diabetů typu II.
Výhodným znakem vynálezu je použití inhibitoru glykace proteinu k výrobě léčiva pro profylaktickou léčbu diabetů typu II.
Dalším výhodným znakem je použití inhibitoru glykace proteinu k výrobě léčiva pro zpomalení nebo zabránění postupu od hyperínzulinémie k hyperglykémii.
Ještě dalším znakem je použití inhibitoru glykace proteinu k výrobě léčiva, kde inhibitor glykace proteinu se zvolí z aminoguanidínu a jeho derivátů a analogů, sloučenin
It ♦· b * ·
F * · ♦ · «ν I I · · » · * « * · * · · · · ’ · t • · « hydrazinového typu a derivátů hydrazidu, thiosemikarbazidů, derivátů pyridin-N-oxidu a látek užívaných pro rušení příčných vazeb, jako je fenacetylthiazoliumbromid a jeho deriváty nebo analogy.
Konečně dalším znakem je použití inhibitoru glykace proteinu k výrobě léčiva, kde inhibitor glykace proteinu je aminoguanidin.
Předmětem vynálezu je inhibitor glykace proteinu nebo jeho farmaceuticky přijatelný derivát pro použití k léčbě a/nebo profylaxi diabetů typu II.
Výhodným předmětem vynálezu je použití inhibitoru glykace proteinu nebo jeho farmaceuticky přijatelného derivátu pro přípravu léčiva pro léčení a/nebo profylaxi diabetů typu II.
Předmětem tohoto vynálezu je také farmaceutický přípravek pro léčení a/neba profylaxi diabetů typu II, který obsahuje inhibitor glykace proteinu nebo jeho farmaceuticky přijatelný derivát a farmaceuticky přijatelný nosič.
Způsob pro léčeni a/nebo profylaxi diabetů typu II, který zahrnuje podávání účinného netoxického farmaceuticky přijatelného množství inhibitoru glykace proteinu, jako je aminoguanidin, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, je určen člověku nebo jinému savci.
v · « « ·«
Účelně inhibitory glykace proteinu zahrnují proteinové a neproteinové sloučeniny, jako je aminoguanidin a jeho deriváty nebo analogy, například ty, jež jsou uveřejněny v mezinárodní patentové přihlášce zveřejněné pod číslem WO • 0 * · 0
0 t
0 «
94/11490, evropské patentové přihlášce zveřejněné pod číslem ;***‘< 0 339 496, nebo hydraziny a hydrazidy, jako jsou uvedeny ve )’*·*·
WO 94/11490 a US patentech Č. 5 218 360 a 5 238 963;
thiosemikarbazidy, jako jsou uveřejněny v japonské patentové
0 přihlášce zveřejněné pod číslem 01 056 614; nehydrazinové inhibitory glykace, jako jsou deriváty pyridin-N-oxidu, ”!* uvedené v JP 08 175 995; látky užívané pro rušení příčných . ,, vazeb, jako je fenacetylthiazoliumbromid a jeho deriváty nebo *···· analogy, jak je popsáno v Nátuře, 382, 211 - 278, (1996);
a deriváty aminové kyseliny/proteinu, uvedené v mezinárodní patentové přihlášce zveřejněné pod číslem WO 93/04 690;
přičemž obsahy publikací vyjmenovaných v tomto odstavci jsou zde zapsány jakožto literární odkazy.
Zde užívaný termín inhibitor glykace proteinu značí přípravek, který inhibuje neenzymovou glykaci či glykosylaci proteinů a glykoproteinů (Maillardova reakce) nebo který zabraňuje tvorbě nevratných pokročilých koncových produktů glykace nebo který zabraňuje zesítění pokročilých koncových produktů glykace nebo který štěpí vazby pokročilých koncových produktů glykace.
Inhibiční aktivita glykace proteinu u sloučeniny je stanovena konvenčními testy jako je inhibice glykace hemoglobinu nebo jiného vhodného proteinu [Analytical·
Biochemistry, 175, 347 - 360, (1988)].
Vhodným farmaceuticky přijatelným derivátem je farmaceuticky přijatelná sůl nebo její farmaceuticky přijatelný solvát.
Vhodné farmaceuticky přijatelné soli zahrnují adiční soli s kyselinami.
• ·
- 4a - ,”··.
• *
ΦΦΦΦ
Φ Φ Φ « ι : :
v · »
Vhodné adiční soli s kyselinami zahrnují farmaceuticky .··’*,
Φ Φ přijatelné anorganické soli, jako je sulfát, nitrát, fosfát,
Φ borát, hydrochlorid a hydrobromid a farmaceuticky přijatelné “i*
Φ adiční soli s organickými kyselinami jako je acetat, tartrat, φ Φ · maleat, citrát, sukcinat, benzoat, askorbat, methansulfonát, *····’ φ « α-ketoglutarat a α-glycerofosfat, zvláště maleat.
Vhodné farmaceuticky přijatelné solváty zahrnují hydráty.
Inhibitory glykace proteinu zde používané mohou být připraveny ve shodě s konvenčními postupy, jako jsou postupy popsané ve výše zmíněných publikacích včetně publikací zahrnutých v tam uvedených v literárních odkazech. Například aminoguanidin může být připraven podle postupů popsaných v J.
Amer. Chem. Soc., 57, 2730 (1935).
Soli a/nebo solváty mohou být připraveny a izolovány ve shodě s obvyklými metodami.
Při výše zmíněné léčbě a/nebo profylaxi může být inhibitor glykace proteinu, jako je aminoguanidin, nebo jeho farmaceuticky přijatelný derivát, podáván jako takový nebo výhodněji jako farmaceutický přípravek, obsahující též farmaceuticky přijatelný nosič.
Termín farmaceuticky přijatelný jak je zde použit, • · · * · • · · * •« · * *
- 5 zahrnuje sloučeniny, přípravky a složky jak pro humánní, tak pro veterinární použití: například termín farmaceuticky přijatelná sůl zahrnuje sůl přijatelnou ve veterinární medicíně.
Pokud je vyžadováno, přípravek může být ve formě balení s průvodními psanými či tištěnými instrukcemi.
Obyčejně budou farmaceutické přípravky podle tohoto vynálezu upraveny pro orální užití, ačkoli je též počítáno s přípravky pro ostatní způsoby podávání, jako je injekce a perkutánní absorpce.
Zvláště vhodné přípravky pro orální podávání jsou jednotkové dávkové formy jako jsou tablety a kapsle. Mohou být též užity ostatní zpevněné jednotkové dávkové formy, jako jsou prášky přítomné v sašetách.
Ve shodě s běžnou farmaceutickou praxí může nosič zahrnovat rozpouštědlo, plnidlo, rozvolňovadlo, zvlhčujíci činidlo, lubrikant, barvicí prostředek, ochucovadlo nebo ostatní konvenční pomoné látky.
Typické nosiče zahrnují například mikrokrystalickou celulózu, škrob, natriumglykolát škrobu, polyvinylpyrrolidon, polyvinylpolypyrrolidon, stearát hořečnatý, natriumlaurylsulfat nebo sacharóza.
Nejvýhodnéji bude přípravek tvořen v jednotkové dávkové formě. Taková jednotková dávka bude obvykle obsahovat množství aktivní složky v rozsahu od 0,1 do 1000 mg, běžněji od 0,1 do 500 mg a obzvláště výhodně od 0,1 do 2560 mg.
Aktivní látka může být obvykle podávána jako farmaceutický přípravek definovaný zde výše a ty tvoří zvláštní aspekt uvedeného vynálezu.
Při výše zmíněných ošetřeních může být aktivní látka podávána v dávkách jak je zmíněno výše, jednou až šestkrát denně takovým způsobem, že celková denní dávka pro 70kg dospělého bude obecně v rozsahu od 0,1 do 6000 mg, běžněji zhruba od 1 do 1500 mg, normálně zhruba od 0,5 do 10 mg, to znamená v rozsahu od 1,429 x 10-3 do 85,714 mg/kg za den, běžněji zhruba od 1,429 x 10-2 do 21,429 mg/kg za den, normálně zhruba od 7,143 x 10 do 0,1429 mg/kg za den.
Nejsou pozorovány žádné nepřijatelné toxické účinky, pokud jsou aktivní sloučeniny podávány ve shodě s výše zmíněným vynálezem.
Následující příklad ilustruje vynález, ale neomezuje jej v jakémkoliv směru.
Příklad provedení vynálezu
Metodologie dbdb modelu na myších
Obézní db/db myš je genetickým modelem inzulín-independentního diabetů typu II, který je jak inzulín-rezistentní, tak hyperglykemický. Samci zvířat byli získáni ve stáří 6 týdnů. Krevní vzorky pro měření krevní glukózy před léčbou byly odebrány z uříznuté špičky ocasu. Zvířata byla umístěna do léčené a kontrolní skupiny tak, aby průměr a směrodatná odchylka koncentrace krevní glukózy na lačno byly v každé skupině podobné.
V den 0 studia byla skupina obézních zvířat a jejich hubení druhové z téhož vrhu usmrcena pro měření základní linie biochemie a histologie. Navíc byla jedna skupina zvířat (kontrola, n = 14) krmena standardní stravou a další skupina • * · « · 0 009 · 00« 0 · • 00 09 · 0·· ·· « ·* 99 9· ·9
- Ί dostávala ve stejné stravě aminoguanidin (500 mg/kg, n =
14). Zvířatům byl ponechán volný přístup ke stravě a vodě a jejich příjem byl měřen denně. V týdenních intervalech byl též měřen 24h výstup moči. Myši (n = 7) byly usmrceny po 30 dnech a 85 dnech od zahájení léčby. Byla vzata krev pro měření koncentrací glukózy a inzulínu a byl odebrán pankreas pro histologickou analýzu a pro měření pankreatického inzulínu.
Hodnoty z dbdb modelu na myších
Příjem potravy a nárůst tělesné hmotností kontrolních a ošetřovaných skupin byl podobný po celou dobu experimentu.
Bezprostředně před dávkováním byla obézní zvířata normoglykemická (krevní glukóza 10,4 ± 0,97 mM) , ale byla hyperinzulinemická ve srovnání s jejich hubenými druhy z téhož vrhu (sérový inzulín 127 + 37 ng/ml u zvířat obézních, 3,05 ± 1,03 ng/ml u zvířat hubených). Třicátého dne doby podávání byla obézní skupina hyperglykemická (krevní glukóza 24,9 + 1,0 mM) a měla výrazně nižší úrovně sérového inzulinu (30,75 ± 4,3 mM) ve srovnání s hodnotami před začátkem ošetřování. 85. dne doby podávání byla hodnota krevní glukózy na lačno zvýšena na 28,1 ± 2 mM a koncentrace sérového inzulínu dále poklesly na 11,7 1 1,8 ng/ml. Aminoguanidinem zeslabený pokles koncentrací inzulínu ve stavu na lačno (58,3 ± 13 ng/ml 30. dne, 23,3 + 4,1 ng/ml 85. dne) a 85. den byla významné snížena běžná hyperglykemie na lačno (21 ± 1,7 mM). Obsah pankreatického inzulínu u aminoguanidinem ošetřované skupiny obézních zvířat byl dvojnásobný oproti zvířatům neošetřovaným (64,3 ± 17,8 ng/mg pankreasu oproti 30,0 ± 2,6 ng/mg). 63. den experimentální doby byla obézně kontrolní zvířata výrazně polydipsická a polyurická ve srovnání se dnem 7. Toto zvýšení příjmu vody a výstupu moči je charakteristické pro diabetes z · 0 »····
0« 0« 000··
0 0 · * *
0 00 ·· (hyperglykemie) a bylo zamezeno ošetřováním aminoguanidinem (obr. 1). Podobně exkrece glukózy močí vzrůstala rovnoměrně po celé experimentální období jak u neošetřovaných, tak ošetřovaných zvířat, ale od 35. dne byla nižší u skupiny ošetřované aminoguanidinem (obr. 1). Vývoj diabetů (hyperglykemie) byl spojen se změnami morfologie ostrůvků, a ostrůvky u neošetřované kontrolní skupiny zvířat byly výrazně hypertrofické, porušené a měly nepravidelné hranice. Obsah ostrůvkového inzulínu byl zřetelné vyčerpán. 30. den a 85. dne doby ošetřování byly tyto změny v morfologii ostrůvků částečně zlepšeny.
>« · · 0 «0 • 0» ·· 4 0 0 « · · · 0 0 *00 0 · 0 • · 0 · · · 0·00 4 000 • · · · 0 0 0 0 » 00 00 0 ··
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (8)
1. Použití inhibitoru glykace proteinu k výrobě léčiva pro léčení a/nebo profylaxi diabetů typu II.
2. Použití inhibitoru glykace proteinu podle nároku 1 k výrobě léčiva pro profylaktickou léčbu diabetů typu II.
3. Použití inhibitoru glykace proteinu podle nároku
1 nebo 2 k výrobě léčiva pro zpomalení nebo zabráněni postupu od hyperinzulinémíe k hyperglykémii.
4. Použití inhibitoru glykace proteinu podle některého z nároků 1 až 3 k výrobě léčiva, kde inhibitor glykace proteinu se zvolí z aminoguanidinu a jeho derivátů a analogů, sloučenin hydrazmového typu a derivátů hydrazidu, thiosemikarbazidů, derivátů pyridin-N-oxidu a látek užívaných pro rušení příčných vazeb, jako je fenacetylthiazoliumbromid a jeho deriváty nebo analogy.
5. Použití inhibitoru glykace proteinu podle některého z nároků 1 až 4 k výrobě léčiva, kde inhibitor glykace proteinu je aminoguanidin.
6. Inhibitor glykace proteinu nebo jeho farmaceuticky přijatelný derivát pro použití k léčbě a/nebo profylaxi diabetů typu II.
7. Použití inhibitoru glykace proteinu nebo jeho farmaceuticky přijatelného derivátu pro přípravu léčiva pro léčení a/nebo profylaxi diabetů typu II.
• · «4 *» « • » · 4 > » • · · · « « « 4 * · ’ »«« a · 4 « 4 * * · » « « « « a a * a < 4 • · • « a a aaa
8. Farmaceutický přípravek pro léčení a/nebo profylaxi ,’···, a · diabetů typu II, vyznačující se tím, že « · a obsahuje inhibitor glykace proteinu nebo jeho farmaceuticky
přijatelný derivát a farmaceuticky přijatelný nosič. ....
a · a 4 ··<♦
4*4« a 4 • »« · * * prázdné symboly = db/db kontrola plné symboly = aminoguanidin (ml ) (ml)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9526330.7A GB9526330D0 (en) | 1995-12-22 | 1995-12-22 | Novel method |
| GBGB9624914.9A GB9624914D0 (en) | 1996-11-29 | 1996-11-29 | Novel method |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ198798A3 true CZ198798A3 (cs) | 1999-06-16 |
Family
ID=26308373
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ981987A CZ198798A3 (cs) | 1995-12-22 | 1996-12-18 | Způsob glykace proteinu, jeho použití a farmaceutický přípravek s jeho obsahem |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0868176B1 (cs) |
| JP (1) | JP2000502667A (cs) |
| KR (1) | KR19990076594A (cs) |
| CN (1) | CN1209058A (cs) |
| AT (1) | ATE369847T1 (cs) |
| AU (1) | AU1307697A (cs) |
| BR (1) | BR9612250A (cs) |
| CA (1) | CA2240492A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ198798A3 (cs) |
| DE (1) | DE69637209T2 (cs) |
| ES (1) | ES2292176T3 (cs) |
| HU (1) | HUP9903978A3 (cs) |
| IL (1) | IL124869A0 (cs) |
| MX (1) | MX9805099A (cs) |
| NO (1) | NO982853D0 (cs) |
| PL (1) | PL327471A1 (cs) |
| TR (1) | TR199801120T2 (cs) |
| WO (1) | WO1997023203A1 (cs) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ITRM20020625A1 (it) * | 2002-12-17 | 2004-06-18 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Derivati di guanidine variamente sostituite, loro uso come medicamenti ad attivita' antidiabetica e/o antiobesita'. |
| CN100411615C (zh) * | 2003-12-12 | 2008-08-20 | 上海第二医科大学附属瑞金医院 | 氨基胍对难愈创面的防治作用 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4665192A (en) * | 1984-03-19 | 1987-05-12 | The Rockefeller University | 2-(2-furoyl)-4(5)-2(furanyl)-1H-imidazole |
| WO1991012799A1 (en) * | 1990-02-28 | 1991-09-05 | The Upjohn Company | Use of 3-guanidinopropionic acid in the treatment and prevention of metabolic disorders |
| DE19581847T1 (de) * | 1994-11-17 | 1997-09-18 | Mcdougall Gregory J | Elektrischer Heizlüfter |
-
1996
- 1996-12-18 CZ CZ981987A patent/CZ198798A3/cs unknown
- 1996-12-18 JP JP09523336A patent/JP2000502667A/ja not_active Ceased
- 1996-12-18 TR TR1998/01120T patent/TR199801120T2/xx unknown
- 1996-12-18 EP EP96944681A patent/EP0868176B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-18 WO PCT/EP1996/005870 patent/WO1997023203A1/en not_active Ceased
- 1996-12-18 BR BR9612250A patent/BR9612250A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-12-18 HU HU9903978A patent/HUP9903978A3/hu unknown
- 1996-12-18 PL PL96327471A patent/PL327471A1/xx unknown
- 1996-12-18 KR KR1019980704675A patent/KR19990076594A/ko not_active Withdrawn
- 1996-12-18 CN CN96199977A patent/CN1209058A/zh active Pending
- 1996-12-18 AT AT96944681T patent/ATE369847T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-12-18 ES ES96944681T patent/ES2292176T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-18 CA CA002240492A patent/CA2240492A1/en not_active Abandoned
- 1996-12-18 IL IL12486996A patent/IL124869A0/xx unknown
- 1996-12-18 DE DE69637209T patent/DE69637209T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-18 AU AU13076/97A patent/AU1307697A/en not_active Abandoned
-
1998
- 1998-06-19 NO NO982853A patent/NO982853D0/no not_active Application Discontinuation
- 1998-06-22 MX MX9805099A patent/MX9805099A/es unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL327471A1 (en) | 1998-12-07 |
| IL124869A0 (en) | 1999-01-26 |
| AU1307697A (en) | 1997-07-17 |
| ES2292176T3 (es) | 2008-03-01 |
| CN1209058A (zh) | 1999-02-24 |
| JP2000502667A (ja) | 2000-03-07 |
| HUP9903978A2 (hu) | 2000-03-28 |
| TR199801120T2 (xx) | 1998-09-21 |
| NO982853L (no) | 1998-06-19 |
| MX9805099A (es) | 1998-10-31 |
| BR9612250A (pt) | 1999-07-13 |
| DE69637209D1 (de) | 2007-09-27 |
| ATE369847T1 (de) | 2007-09-15 |
| CA2240492A1 (en) | 1997-07-03 |
| NO982853D0 (no) | 1998-06-19 |
| EP0868176B1 (en) | 2007-08-15 |
| HUP9903978A3 (en) | 2001-01-29 |
| DE69637209T2 (de) | 2008-05-08 |
| EP0868176A1 (en) | 1998-10-07 |
| WO1997023203A1 (en) | 1997-07-03 |
| KR19990076594A (ko) | 1999-10-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Reeds et al. | The effect of β-agonists and antagonists on muscle growth and body composition of young rats (Rattus sp.) | |
| Israel et al. | Metabolic alterations produced in the liver by chronic ethanol administration. Comparison between the effects produced by ethanol and by thyroid hormones | |
| KR100190257B1 (ko) | 3-구아니디노프로피온산을 포함하는, 대사질환 치료용 약학 조성물 | |
| CA2113817A1 (en) | A method for treatment of metabolic disorders | |
| WO1995021608A1 (en) | Use of insulin sensitisers for treating renal diseases | |
| FR2490493A1 (fr) | Composition pharmaceutique ou alimentaire contenant de l'a -cetoglutarate de pyridoxine, procede pour sa preparation | |
| JPS61500496A (ja) | 膵臓のランゲルハンス島のインシュリン分泌を高めるためのシステイン誘導体またはその塩類の使用 | |
| Ali | Pharmacology and toxicity of furazolidone in man and animals: some recent research | |
| CZ198798A3 (cs) | Způsob glykace proteinu, jeho použití a farmaceutický přípravek s jeho obsahem | |
| Van Stee et al. | The treatment of ethylene glycol toxicosis with pyrazole. | |
| EP0868175B1 (en) | Nitric oxide (no) synthase inhibitor to prevent type ii diabetes | |
| Root | Pharmacology of carbutamide (p-aminophenylsulfonyl butylcarbamide) | |
| EP0957909A1 (en) | Use of nitric oxid synthase inhibitors for the treatment of diabetes | |
| AU3785500A (en) | Aminoguanidine for treating NIDDM | |
| US20010025053A1 (en) | Use of nitric oxid synthase inhibitors for the treatment of diabetes | |
| NZ502434A (en) | Aminoguanidine for treating niddm | |
| US20020156106A1 (en) | Use of insulin sensitisers for treating renal diseases | |
| US20020115699A1 (en) | Method for treating renal disease | |
| Green et al. | Metabolism of an oral tryptophan load. II: Effect of pretreatment with the putative tryptophan pyrrolase inhibitors nicotinamide or allopurinol. | |
| AU4865800A (en) | Nitric oxide (NO) synthase inhibitor to treat or prevent Type II diabetes | |
| Sulakhe et al. | Diethylnitrosamine-induced increase in γ-glutamyltranspeptidase in rat liver: its association with thyroid hormone deficiency and its reversal by tri-iodothyronine | |
| Sagritalo et al. | Effect of chlorpropamide on phenformin-induced mortality in the dog | |
| Bates | Overdose of insulin and other diabetic medication | |
| Chambers | The effect of interethnic difference in pharmacodynamic and pharmacokinetic parameters of verapamil due to enzyme induction |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |