KR19990044013A - 백신 - Google Patents

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KR19990044013A KR1019980701245A KR19980701245A KR19990044013A KR 19990044013 A KR19990044013 A KR 19990044013A KR 1019980701245 A KR1019980701245 A KR 1019980701245A KR 19980701245 A KR19980701245 A KR 19980701245A KR 19990044013 A KR19990044013 A KR 19990044013A
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Abstract

본 발명은 하부 호흡기 감염에 대한 예방 및 환자를 면역화하는 방법에 유용한 백신에 관한 것이다.

Description

백신
만성 폐색성 폐 질환(Chronic obstructive lung disease ; COLD) 환자에서, 질병률 및 사망률은 기관지염의 급성 에피소드와 관련이 있다. 이런 환자의 상부 호흡관은 통상 해모필러스 인플루엔자(Haemophilus influenzae) 및/또는 스트렙토콕쿠스 뉴모니아(Streptococcus pneumoniae)의 콜로니가 형성되어 있다.
인플루엔자는 매년 많은 사람들에게 영향을 미치는 보편적인 질병이다. 이 질병은 특히 고령층(실제로 이 질병과 관련하여 사망한 환자의 85%가 75세 이상이었다), 유아 및 다른 감염의 효과로 인해 면역 체계가 이미 약화된 사람의 생명을 위협할 수도 있다.
또한, 인플루엔자 비루스와 특히 해모필러스 인플루엔자 비루스 사이의 상호작용은 상기 생물체 둘 다의 감염성을 증가시킬 수 있다. 상기 비루스는 예를 들어 섬모를 손상시키므로써 박테리아 콜로니 형성 증가를 초래하는 것과 같이 숙주 방어의 물리적인 측면을 감소시킨다. 한편, 특히 해모필러스 인플루엔자 및 염증이 생긴 기관지에 의해 생성된 효소[참조: Scheiblauer 등, J. Infect. Dis. 166: 783-791 (1992); Keikkinen 등, Options for the Control of Influenza II, Edited by Hannonn, C., Kendal, A.P., Klenk, H.D., Ruben, F.L., Amsterdam, Elsevier: 431-434 (1993)]는 차례로 비루스 감염성을 증가시키는 해마클루티딘[참조: Walker, J.A., Kawaoka, Y., J. Gen. Virol. 74: 311-314 (1993)]의 이격 단부를 절단한다. 이들 효과의 결과는 박테리아와 비루스 사이의 상호작용의 악순환이다.
본 발명은 신규한 백신 조성물, 인플루엔자 백신의 제조에 해모필러스 인플루엔자로부터 유도된 하나 이상의 항원을 사용하는 방법 및 인플루엔자 비루스 감염에 대한 예방접종 방법에 관한 것이다.
도 1a는 단일 또는 혼합 감염후 생쥐 폐 내에서 NTHi의 수준을 나타내는 도면이다.
도 2a는 단일 또는 혼합 감염후 생쥐 폐 내에서 A/QLD의 수준을 나타내는 도면이다.
도 1c는 단일 또는 혼합 감염후 생쥐 폐 내에서 NTHi의 수준을 나타내는 도면이다.
도 2는 단일 또는 혼합 감염후 면역성 및 비면역성 생쥐의 생쥐 폐 내에서 NTHi의 수준을 나타내는 도면이다.
본 발명자는 인플루엔자 비루스 감염이 폐에서 박테리아 콜로니 형성의 매우 큰 증가-사망할 수도 있음-를 실제로 초래할 수 있음을 입증하였다. 따라서, 이에 기초하여 본 발명자는 인플루엔자에 대한 예방이 박테리아 감염에 대한 백신, 예를 들어 해모필러스 인플루엔자 백신에 의해 제공될 수 있음을 확인하였다. EP-A-0225329는 이러한 백신을 기재하고 있다.
또한, 인플루엔자 비루스와 해모필러스 인플루엔자에 대한 동시 예방접종은 하부 호흡기 감염에 대한 예방 수준에 상승 효과를 제공할 수도 있다.
따라서, 본원의 제 1 발명에 따라 해모필러스 인플루엔자로부터 유도된 하나 이상의 항원을 포함하는 인플루엔자의 예방에 사용하기 위한 백신이 제공된다.
이러한 백신은 인플루엔자 비루스 감염과 관련된 대규모 박테리아 군집 성장을 예방하므로써 박테리아 성장과 관련된 비루스 감염의 유해 효과로부터 환자를 보호할 것이다.
또한, 박테리아 증식을 촉발시키는 것은 인플루엔자 비루스 감염 자체이기 때문에, 해모필러스 인플루엔자 및 인플루엔자 비루스 둘다로부터의 하나 이상의 항원을 포함하는 연합 백신은 환자 보호에 특히 효과적일 것이다.
따라서, 본원의 제 2 발명에 따라
(1) 해모필러스 인플루엔자로부터 유도된 하나 이상의 항원; 및
(2) 인플루엔자 비루스로부터 유도된 하나 이상의 항원을 포함하는 백신이 제공된다.
이러한 연합 백신은 인플루엔자에 대한 효과적인 보호를 제공할 뿐만 아니라 하부 호흡기 감염 자체에 대한 보호 수준을 증강시킨다. 적합한 인플루엔자 비루스 백신은 예를 들어 WO-A-9116073에 기재되어 있다.
해모필러스 인플루엔자 항원(들)은 예를 들어 가축 또는 사멸된 박테리아로부터 유도할 수 있다. 상기 항원(들)은 분리하거나 전체 세포의 형태로 존재할 수 있다. 상기 인플루엔자 비루스 항원(들)은 조사된 비루스 입자의 형태로 제공할 수 있다.
또한, 특정 박테리아 둘 다, 예를 들어 해모필러스 인플루엔자 및 인플루엔자 비루스에 대한 면역성을 유도하기 위해 개개의 성분을 개별적으로 투여할 수도 있다. 따라서, 본원의 제 3 발명에 따라
(1) 해모필러스 인플루엔자로부터 유도된 하나 이상의 항원; 및
(2) 인플루엔자 비루스로부터 유도된 하나 이상의 항원을 포함하는 백신이 제공되는데, 이는 동시에, 개별적으로, 또는 순차적으로 사용한다.
상기한 연합 백신에서, EP-A-0225329 및 WO-A-9116073의 백신을 사용하는 것이 적합할 수 있다.
본 발명의 백신 조성물의 다른 장점은 이들이 하부 호흡기 감염의 치료에 특히 바람직한 점막 면역 반응(mucosal immune response)을 생성한다는 점이다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 상기 백신은 코 점적액 또는 "설하 점적액", 즉 설하 제제로 투여할 수 있다.
다른 구체예에서, 해모필러스 인플루엔자 백신 또는 백신 성분은 장 백신이다. 이는 정제, 특히 장 피복된 정제, 과립, 캡슐 또는 경구 투여용 드라기스 또는 직장 투여용 좌제 형태일 수 있다. 단위 투여 형태는 약 109박테리아 내지 약 1013박테리아, 바람직하게는 약 1010박테리아 내지 약 1012박테리아를 함유할 수 있으며, 적합한 담체 또는 유기 또는 무기물을 함께 함유할 수 있다.
적합한 담체는 특히 당(예를 들어, 락토즈, 사카로즈, 만니톨 또는 소르비톨), 셀룰로즈 제제 및/또는 칼슘 포스페이트(예를 들어, 트리칼슘 포스페이트 또는 칼슘 하이드로젠 포스페이트), 아미노산(예를 들어, 글리신)과 같은 충전제; 또한 예를 들어, 옥수수, 밀, 쌀 또는 감자 전분을 이용하는 전분 페이스트와 젤라틴, 트라카간스, 메틸셀룰로즈, 히드록시메틸셀룰로즈, 나트륨 카르복시메틸셀룰로즈 및 폴리비닐피롤리딘 같은 결합제; 및/또는 필요에 따라 상기한 전분 및 카르복시메틸 전분, 가교된 폴리비닐피롤리돈, 한천, 알긴산 또는 이의 염(예를 들어, 나트륨 알기네이트)과 같은 붕해제이다. 보조제는 특히 유동 조절제 및 윤활제, 예를들어 실리카, 탈크, 스테아르산 또는 이의 염, 예를들어 마그네슘 스테아레이트 또는 칼슘 스테아레이트 및/또는 폴리에틸렌 글리콜, 추가의 담즙 분비 촉진제, 예를 들어 나트륨 타우로콜레이트, 나트륨 타우로글리코콜레이트 또는 소 담즙이다. 드라기스 코어는 위액에 대한 저항성이 있는 적합한 피막을 보유하며, 사용하는 경우 특히 적합한 용매 또는 용매 혼합물 내의 아라비아 검, 탈크, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 티탄 디옥사이드, 래커 용액을 함유할 수 있는 적합한 피막 또는 위액에 대한 저항성이 있는 피막의 제조를 위해, 아세틸셀룰로즈 프탈레이트 또는 히드록시프로필메틸셀룰로즈 프탈레이트와 같은 적합한 셀룰로즈 제조물의 용액을 보유하고 있다. 식별 또는 활성 성분의 상이한 양을 나타내기 위해 염료 또는 색소를 정제 또는 드라기스 피막에 첨가할 수 있다.
상기 박테리아는 당업계에 널리 알려진 방법을 이용하여 배양한 후, 사멸시키고, 동결 건조 및/또는 건조하고, 담체, 충전제 및 보조제와 혼합할 수 있다. 예를 들어, 상기 박테리아는 평판, 예를 들어 여러 가지 영양 물질을 함유하는 한천 평판, 예를 들어 혈액 또는 "쵸콜릿" 한천 평판상에서 성장시키거나, 용해된 형태의 영양 물질, 예를 들어 우유 가수분해물, 락트알부민 가수분해물, 옥수수 담금 용액, 글루코즈, 전분, 트립신으로 분해한 대두 브로스등 및 성장 촉진 물질, 예를 들어 호르몬 및 조효소 또는 혈청 희석액의 형태, 예를 들어 말 혈청 또는 태아 송아지 혈청을 함유하는 발효조 내의 현탁액 내에서 성장시킬 수 있다. 배양물은 엄격하게 무균 상태에서 유지하여야 하며, 필요에 따라 소량의 항생제, 예를 들어 바시트라신을 첨가하여 원하지 않는 박테리아의 과성장을 예방한다.
상기 생물체는 사멸시키고, 예를 들어 포르말린, 페놀 또는 에테르를 이용하여 사멸시키고, 필요에 따라 균질화하고, 충분히 세척한다. 사멸된 박테리아의 멸균성은 예를 들어, 생존할 수 있는 박테리아의 신속한 성장을 가능하게 하는 것으로 공지된 배지 또는 한천 평판에 접종하므로써 주의 깊게 테스트하여야 한다. 경구 또는 직장 투여용 약학 조성물은 멸균 상태에서 통상적인 동결건조, 건조, 혼합, 과립화 및/또는 당제 제조 과정에 의해 사멸된 박테리아로부터 수득된다.
WO-A-9116073의 백신은 점막 면역성을 유도하는데 특히 효과적이며, 이는 비루스 항원(들)을 기여하기 위해 적합한 형태이다. 이들 백신 조성물은 경구 투여할 수 있으며, 따라서 경구 백신 조성물은 본 발명의 추가의 바람직한 구체예이다.
본원의 제 4 발명에 따라,
(1) 사멸된 해모필러스 인플루엔자 및 필요에 따라 약학적 담체를 포함하는 장의 보조제 처리하지 않은 비박테리아 백신 ; 및
(2) 적혈구 또는 이의 유도체와 표면-연합된 인플루엔자 비루스로부터 유도된 하나 이상의 항원을 함유하는 백신을 포함하는 백신 조성물이 제공되는데, 이는 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 사용한다.
따라서, 본 발명에 따라 상기 조성물의 개개의 백신 성분은 단일 조성물로 전달할 수도 있다. 대안으로, 개개의 성분은 동시 또는 순차적으로 투여하기 위해 개별적으로 기여할 수도 있다.
상기한 본원의 제 4 발명은 백신 내에서 전체 적혈구의 이용으로 제한되는 것은 아니다. 그 이유는 이의 유도체, 예를 들어 막의 일부분을 포함하는 고스트(ghost) 또는 막 제조물도 목적하는 증가된 점막 면역원성을 수득할 수 있기 때문이다. 적혈구의 이용은 파이어 반(Peyer patch)에 의해 최적으로 흡수되는 최적 5 내지 10 ㎛ 내에서 매우 균일한 크기의 입자를 제공하는 것으로 관찰되어 왔다. 따라서, 본 발명을 이용하므로써 인플루엔자 항원은 파이어 반으로 효과적으로 표적화할 수 있다. 즉, 상기 인플루엔자 항원은 통상적인 점막 시스템의 활성화를 위한 "점막 모터"이다.
적혈구 또는 유도체와 항원(들)의 표면-연합은 리간드 또는 기타 화학적 변경에 의한 흡착 또는 결합에 의해 일어날 수 있다. 대안으로, 항원을 적혈구 마커에 대한 특이성을 보유하는 항체(단편)또는 렉틴에 결합시킬 수도 있다. 그러나, 상기 연합은 적혈구 상의 고유의(즉, 자연적으로 존재하는) 수용체를 통해 일어나는 것이 바람직하다. 상기 수용체는 항원 자체 또는 그 항원에 부착된 연결기 또는 합텐기에 대한 특이성을 보유한다.
예를 들어, 인플루엔자 해마글루티딘 당단백질(HA)은 닭 적혈구(CRBC)의 표면 수용체에 강하게 결합한다. 생 약독화되거나 불화성화된 인플루엔자 제조물은 HA 및 표면 수용체에 의해 상기 적혈구(또는 유도체)에 직접 결합할 수 있다. 배양 상청액으로부터의 비루스 정제 및 백신 제조물은 상기 상청액에 적혈구(또는 유도체)를 단순히 첨가하므로써 단일 단계로 획득할 수 있다. 비루스 항원을 제조하기 위한 바람직한 기법은 상기 제조물의 항원성을 적절하게 유지하는 것으로 보이는 감마선 조사를 이용하는 것이다.
EP-A-0225329 및 WO-A-9116073은 개개의 백신 성분의 특정 제제예를 기술하고 있다.
본원의 제 5 발명에 따라, 인플루엔자 백신의 제조에서 해모필러스 인플루엔자로부터 유도된 하나 이상의 항원을 이용하는 방법이 제공된다. 한 구체예에서, 인플루엔자 백신은 인플루엔자 비루스로부터 유도된 하나 이상의 항원을 포함한다.
본원의 제 6 발명에 따라, 하부 호흡기 감염, 예를 들어 인플루엔자에 대해 환자를 면역화하는 방법이 제공되는데, 이 방법은 본 발명의 백신 또는 백신 조성물의 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
본원에 기술한 각 발명의 바람직한 특징은 서로를 위해 필요한 변경을 가할 수 있다.
실시예 1
생쥐의 혼합 NTHI/인플루엔자 A/Qld 호흡기 감염의 증가된 감염: 사멸된 NTHI를 이용하는 예비 장 면역화에 의한 예방
생쥐 모델에서의 상승 감염
Balb/c(면역화하지 않음)은 비-형결정가능한 해모필러스 인플루엔자(NTHi) 또는 인플루엔자 비루스(A/Qld) 또는 NHTi 및 A/Qld 양자의 혼합물을 이용하여 감염시켰다. 감염시키고 24-28 시간이 경과한후, 상기 생쥐는 펜토바르비톤을 과량 투여하여 치사시키고, 기관지폐포 세척액(BAL)을 수집하고, 잔류 폐 조직은 균질화하였다(LH). 상기 BAL 및 LH는 생존 NTHi 및 LH에 대해 결정하였다. A/Qld 또는 NTHi 단독 감염에 비해 혼합 감염은 증강된 박테리아(1 log, 도 1a; 2 log, 도 1c) 및 비루스(LH에서 0.5 log, 도 1b) 감염을 유도하였다.
사멸된 NTHi를 이용하는 예비-장 면역화에 의한 예방
사멸된 NTHi의 루멘내 투여후 사멸된 NTHi의 비강내 추가 투여에 의한 생쥐 예비-면역화는 A/Qld의 존재 하에서 관찰된 NTHi의 증가를 예방하는 것으로 입증되었다(도 2).

Claims (14)

  1. 해모필러스 인플루엔자(H. influenzae)로부터 유도된 하나 이상의 항원을 포함하는 인플루엔자의 예방에 사용하는 백신.
  2. (1) 해모필러스 인플루엔자로부터 유도된 하나 이상의 항원; 및
    (2) 해모필러스 인플루엔자 비루스로부터 유도된 하나 이상의 항원을 포함하는 백신.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 해모필러스 인플루엔자 항원(들)이 사멸된 박테리아로부터 유도되는 백신.
  4. 제 3 항에 있어서, 상기 해모필러스 인플루엔자 항원(들)이 전체 사멸된 박테리아 세포의 형태로 제공되는 백신.
  5. 제 2 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 있어서, 상기 인플루엔자 비루스로부터 유도된 항원이 조사된 전체 인플루엔자 비루스로 제공되는 백신.
  6. (1) 해모필러스 인플루엔자로부터 유도되는 하나 이상의 항원; 및
    (2) 인플루엔자 비루스로부터 유도되는 하나 이상의 항원을 포함하고, 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 사용하는 백신.
  7. 제 6 항에 있어서, 제 3 항 내지 제 5 항의 특징중 어느 하나 이상의 특징에 의해 변경된 백신.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항중 어느 한 항에 있어서, 코 투여용으로 조성되는 백신.
  9. 제 1 항 내지 제 7 항중 어느 한 항에 있어서, 설하 투여용으로 조성되는 백신.
  10. (1) 사멸된 해모필러스 인플루엔자 및 필요에 따라 약학적 담체를 포함하는 장의 보조제 처리되지 않은 비박테리아 백신; 및
    (2) 적혈구 또는 이의 유도체와 표면 연합된 인플루엔자 비루스로부터 유도된 하나 이상의 항원을 함유하는 백신을 포함하고, 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 사용하는 백신.
  11. 제 10 항에 있어서, 제 3 항 내지 제 5 항중 어느 하나 이상의 특징에 의해 변경된 백신.
  12. 인플루엔자 백신의 제조에 해모필러스 인플루엔자로부터 유도된 하나 이상의 항원을 사용하는 방법.
  13. 제 12 항에 있어서, 상기 인플루엔자 백신이 인플루엔자 비루스로부터 유도된 하나 이상의 항원을 추가로 포함하는 방법.
  14. 제 1 항 내지 제 11 항중 어느 한 항에 따른 백신의 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 하부 호흡기 감염, 예를 들어 인플루엔자에 대해 환자를 면역화하는 방법.
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