KR19990037394A - 1,2-이치환 벤젠카르복사미드 유도체 및 양모제,피부외용제 - Google Patents

1,2-이치환 벤젠카르복사미드 유도체 및 양모제,피부외용제 Download PDF

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히로타다 후쿠니시
겐이치 우미시오
마사히로 다지마
고지 고바야시
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겜마 아키라
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Abstract

본 발명의 하기 화학식 1의 1,2-이치환벤젠카르복사미드 유도체 및 그 염에 관한 것이다.
(A,B의 한쪽은 R1(R1은 C10-30의 탄화수소기), 다른 쪽은 -(CH2)n-NR2R3이다. Z는 -O-, -OCO-, -OCONR6-, 또는 -NR6-이다. R2, R3는 H, 저급알킬, 페닐, 벤질이거나 또는 R2,R3가 함께 3∼7원의 복소고리를 형성하지만, A가 -(CH2)n-NR2R3, 또는 -Z-B가 -OCONR6-(CH2)n-NR2R3또는 -NR6-(CH2)n-NR2R3인 경우에는 R2가 H, 저급알킬, 페닐, 또는 벤질이고, R3는 R5또는 R6과 함께 2개의 질소원자를 포함하는 6 또는 7원의 복소고리를 형성하고 있어도 좋고, R4는 할로겐, 저급알킬, 저급아실, 니트로, 시아노, 저급알콕시카르보닐, 카바모일, 저급알킬카바모일, 저급알킬아미노, 저급아실아미노, 저급알콕시, 또는 저급 아실옥시이다. R5, R6는 H, 저급알킬, 저급아실, 또는 저급 알킬카바모일이지만, A가 -(CH2)n-NR2R3, 또는 -Z-B가 -OCONR6-(CH2)n-NR2R3또는 -NR6-(CH2)n-NR2R3인 경우에는 R5또는 R6은, R3와 함께 2개의 질소원자를 포함하는 6 또는 7원의 복소고리를 형성하고 있어도 좋으며, l은 0∼2의 정수, m은 0 또는 1, n은 0∼5의 정수이다.)
상기 1,2-이치환 벤젠 카르복사미드 유도체 및 그 염은 뛰어난 발모촉진효과, 육모효과를 갖고 포유동물, 특히 사람의 탈모의 치료·개선, 탈모의 예방에 매우 유용한 것을 특징으로 한다.

Description

1,2-이치환 벤젠카르복사미드 유도체 및 양모제, 피부외용제
본 발명은 1,2-이치환 벤젠 카르복사미드 유도체, 특히 양모효과에 뛰어난 1,2-이치환 벤젠카르복사미드 유도체에 관한 것이다.
현재, 대머리나 탈모의 원인으로서는 모근, 피지선 등의 기관에서의 남성 호르몬의 활성화, 모포(毛包)로의 혈류량의 저하, 피지의 과잉분비, 과산화물의 생성 등에 의한 두피의 이상이 생각된다. 이 때문에 종래부터 두발의 발모·육모를 촉진하고 탈모를 방지하는 것을 목적으로 한 양모제(육모제, 발모촉진제라는 것도 있다)에는 상기 원인을 제거하거나 감소시키는 작용을 갖는 화합물 또는 조성물이 일반적으로 배합되어 있다.
즉, 현재, 양모제에 배합되어 있는 약제로서는 각종 작용을 갖는 화합물 또는 생약추출물이 있고 그것이 각종으로 조합되어 사용되고 있다. 그 작용으로서는 혈행촉진작용, 국소자극작용, 모포활력작용, 항남성호르몬작용, 항지루작용 등이 있다. 혈행촉진작용을 갖는 약제로서는 월년초 추출물, 비타민 E 및 그 유도체, 니코틴산 벤질에스테르 등이 있고, 국소자극작용에 의해 혈액순환을 촉진하는 약제로서는 고추팅크, 칸타리스팅크, 캄퍼, 노닐산 바닐릴아미드 등이 있다. 모포활력작용을 갖는 약제로서는 히녹티올, 플라센타엑기스, 감광소, 판토텐산 및 그 유도체 등이 사용된다. 항남성호르몬 작용을 갖는 약제로서는 에스트라디올, 에스테론이 있다. 항지루작용을 갖는 약제로서 유황, 티옥소론, 비타민B6등이 있다.
그 밖에, 대머리의 발생을 방지하기 위해 각질 용해작용, 살균작용을 갖는 살리틸산, 레졸신 등이, 두피의 염증을 방지하기 위해 글리틸리틴산, 멘톨 등이, 또한 모포로의 영양보급, 산소활성의 활력을 위해 아미노산, 비타민, 생약엑기스 등이 배합된다.
한편, 최근의 특허에서는 예를 들어 D(L)-판토락톤(일본 특개평8-26942호 공보), 2(1H)-피리돈 유도체(일본 특개평 8-20521호 공보), NG-니트로-L-알기닌 등(일본 특개평7-316023호 공보), 3-메틸렌이소인도린-1-온 유도체(일본 특개평7-316022호 공보), 인돌 유도체(일본 특개평 7-304736호 공보) 등이 발모효과, 육모효과, 탈모예방효과를 갖는 약제로서 개시되어 있다.
그러나, 이와 같은 약제가 배합되어 있음에도 불구하고 종래의 양모제에서는 그 발보촉진효과 등은 반드시 충분한 것은 아니었다.
본 발명은 상기 종래 기술의 과제를 감안하여 이루어진 것이고, 그 목적은 사람의 두발의 발모촉진 등 양모효과에 뛰어난 화합물 및 그를 유효성분으로 하는 양모제를 제공하는 데에 있다.
도 1 내지 도 21은 본 발명에 관한 1,2-이치환 벤젠 카르복사미드 유도체의 제조방법의 한 예를 나타낸 도면이다.
상기 목적을 달성하기 위해 본 발명자들이 예의 검토한 결과, 어떤 종류의 1,2-이치환 벤젠카르복사미드 유도체 및 그 염이 뛰어난 발모촉진효과, 육모효과를 갖는 것을 발견하여, 본 발명을 완성하는 데에 이르렀다.
즉, 본 발명에 관한 1,2-이치환 벤젠카르복사미드 유도체 및 그 염은 하기 화학식 1로 나타내는 것을 특징으로 한다.
(화학식 1)
(상기 화학식 1중, A,B의 어느 한쪽은 R1로 나타나는 C10-30의 탄화수소기이고, 다른쪽은 -(CH2)n-NR2R3로 나타나는 기이다.
Z는 -O-, -OCO-, -OCONR6- 또는 -NR6- 를 의미한다.
R2,R3은 수소원자, 저급알킬기, 페닐기, 벤질기이거나 또는 R2,R3이 함께 3∼7원의 복소환을 형성하지만 A가 -(CH2)n-NR2R3인 경우, 또는 -Z-B가 -OCONR6-(CH2)n-NR2R3또는 NR6-(CH2)n-NR2R3인 경우에는 R2가 수소원자, 저급알킬기, 페닐기, 또는 벤질기이고, R3은 R5또는 R6과 함께 2개의 질소원자를 포함하는 6 또는 7원의 복소고리를 형성해도 좋다.
R4은 할로겐 원자, 저급알킬기, 저급아실기, 니트로기, 시아노기, 저급알콕시 카르보닐기, 카바모일기, 저급알킬카바모일기, 저급알킬아미노기, 저급아실아미노기, 저급알콕시기, 또는 저급아실옥시기를 의미한다.
R5은 수소원자, 저급알킬기, 저급아실기, 또는 저급알킬카바모일기를 의미하지만, A가 -(CH2)n-NR2R3인 경우에는 R5는 R3와 함께 2개의 질소원자를 포함하는 6 또는 7원의 복소고리를 형성해도 좋다.
R6는 수소원자, 저급알킬기, 저급아실기, 또는 저급알킬카바모일기를 의미하지만, -Z-B가 -OCONR6-(CH2)n-NR2R3또는 -NR6-(CH2)n-NR2R3인 경우에는 R6는 R3와 함께 2개의 질소원자를 포함하는 6 또는 7원의 복소고리를 형성하고 있어도 좋다.
l은 0∼2의 정수, m은 O 또는 l, n은 0∼5의 정수를 의미한다.)
본 발명에 관한 양모제는 상기 어딘가에 기재한 1,2-이치환 벤젠카르복사미드 유도체 내지 그 약리적으로 허용할 수 있는 염을 유효성분으로 하는 것을 특징으로 한다.
또한, 본 발명에 관한 피부외용제는 상기 어딘가에 기재한 1,2-이치환 벤젠카르복사미드 유도체 내지 그 약리적으로 허용할 수 있는 염을 배합한 것을 특징으로 한다.
또한, 본 발명에 관한 양모방법은 상기 어딘가에 기재한 1,2-이치환 벤젠 카르복사미드 유도체 내지 그 약리적으로 허용할 수 있는 염의 유효량을, 포유동물의 피부, 특히 사람의 두피에 도포하는 것을 특징으로 한다.
본 발명 화합물에서 R1에 보이는 C10-30의 탄화수소기는 탄소수 10∼30의 사슬형 또는 가지형 알킬기, 탄소수 10∼30의 사슬형 또는 가지형 알케닐기, 탄소수 10∼30의 사슬형 또는 가지형 알키닐기를 의미하고, R1중에는 포화고리 또는 방향족고리를 가지고 있어도 좋다.
상기 사슬형 알킬기로서는 예를 들어 데실, 운데실, 도데실, 트리데실, 테트라데실, 펜타데실, 헥사데실, 헵타데실, 옥타데실, 노나데실, 이코실, 헤니코실, 도코실, 테트라코실, 헥사코실, 옥타코실 등을 들 수 있다.
상기 가지형 알킬기로서는 6-메틸데실, 9-메틸데실, 6-에틸노닐, 5-프로필옥틸, 11-메틸도데실, 12-메틸트리데실, 4-메틸테트라데실, 13-메틸테트라데실, 14-에틸헥사데실, 10-메틸옥타데실, 15-에틸헵타데실, 10-메틸도코실, 2-펜틸옥타데실, 22-메틸트리코실, 12-헥실옥타데실, 6-메틸테트라코실, 24-메틸헵타코실, 2-데실헥사데실, 2-노닐옥타데실, 2-도데실옥타데실 등을 들 수 있다.
탄소수 10∼30의 사슬형 또는 가지형 알케닐기, 탄소수 10∼30인 사슬형 또는 가지형 알키닐기로서는 예를 들어 4-데세닐, 7-도데세닐, 9-옥타데세닐, 3-도데시닐 등의 상기 알킬기에 대응하는 알케닐기, 알키닐기를 들 수 있다.
또한, R1중에 포화고리 또는 방향족고리를 갖는 탄화수소기로서는 예를 들어 12-시클로헥실도데실, 4-부틸페닐, 8-페닐옥틸, 비페니릴 등을 들 수 있다.
이 중, R1로서 바람직한 것은 탄소수 10∼30의 사슬형 또는 가지형 알킬기이고 더욱 바람직한 것은 탄소수 10∼20의 사슬형 또는 가지형 알킬기이며, 특히 바람직한 것은 탄소수 10∼20의 사슬형 알킬기이다. R1의 탄소수가 너무 작아지면 양모효과가 저하되는 경향이 있다.
R2,R3는 동일하거나 다르고 수소원자, 저급알킬기, 페닐기, 벤질기이거나 또는 R2,R3가 함께 3∼7원의 복소고리를 형성할 수 있다. 또한, A가 -(CH2)n-NR2R3인 경우 또는 -Z-B가 -OCONR6-(CH2)n-NR2R3또는 -NR6-(CH2)n-NR2R3인 경우에는 R2이 수소원자, 저급알킬기, 페닐기, 또는 벤질기이고 R3은 R5또는 R6과 함께 2개의 질소원자를 포함하는 6 또는 7원의 복소고리를 형성하고 있어도 좋다.
R2및 R3에서 저급알킬기라는 것은 탄소수 1∼6의 사슬형 또는 가지형 알킬기이고 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필, 이소부틸, 1-메틸프로필, tert-부틸, 펜틸, 1-에틸프로필, 이소아밀, 헥실 등을 들 수 있다. 바람직한 것은 메틸기, 에틸기, 이소프로필기, 부틸기이다. 또한, 본 발명에서 특히 기재되지 않는 한 저급알킬기의 정의는 이와 동일하다.
또한, R2및 R3에서의 저급알킬기는 수산기로 치환되어 있어도 좋다.
이와 같은 히드록시 저급알킬기로서는 예를 들어 2-히드록시에틸기 등을 들 수 있다.
R2및 R3에서 페닐기, 벤질기는 각각 할로겐원자, 저급알킬기, 저급아실기, 니트로기, 시아노기, 저급알콕시카르보닐기, 저급알킬아미노기, 저급알콕시기, 저급아실옥시기로 치환되어도 좋다. 여기에서 말하는 각 치환기의 정의는 이하와 같다.
할로겐 원자로서는 염소, 브롬, 요소, 불소를 의미한다.
저급알킬기의 정의는 상기와 같고 바람직한 것은 메틸기, 에틸기이다.
저급아실기라는 것은 탄소수 2∼7의 사슬형 또는 가지형의 아실기, 예를 들어 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 피바로일 등 또는 벤조일기를 들 수 있다.
저급알콕시카르보닐기라는 것은 저급알킬기에 의해 그 수소원자가 치환된 카르복실기를 의미하고 바람직한 저급알콕시카르보닐기는 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기이다.
저급알킬아미노기라는 것은 1 내지는 2개의 동일하거나 다른 저급알킬기에 의해 그 수소원자가 치환된 아미노기를 의미하고 바람직한 저급알킬아미노기는 메틸아미노기, 디메닐아미노기이다.
저급알콕시기라는 것은 저급알킬기에 의해 그 수소원자가 치환된 수산기를 의미하고 바람직한 저급알콕시기는 메톡시기, 에톡시기이다.
저급아실옥시기라는 것은 저급아실기에 의해 그 수소원자가 치환된 수산기를 의미하고 여기에서 말하는 저급아실기라는 것은 상기와 같다. 바람직한 저급아실옥시기는 아세톡시기, 프로피오닐옥시기이다.
R2및 R3에서 R2,R3가 함께 형성하는 3∼7원의 복소고리라는 것은 R2,R3가 결합하고 있는 질소원자를 포함하여 형성되는 포화 또는 불포화의 3∼7원의 복소고리를 의미하고 상기 질소원자의 다른 질소원자, 산소원자 등의 헤테로 원자를 그 고리중에 포함하고 있어도 좋다. 예를 들어, 아지리딘 고리, 아제티딘 고리, 피롤리딘 고리, 피페리딘 고리, 호모피페리딘 고리, 피페라진 고리, 몰포린 고리, 피롤 고리, 피라졸 고리, 이미다졸 고리 등을 들 수 있다. 이 중, 바람직한 것은 피롤리딘 고리, 피페리딘 고리, 피페라진 고리, 몰포린 고리이다. 상기 복소고리는 1개 또는 2개의 동일하거나 다른 치환기로 치환되어 있어도 좋고 그 치환기로서는 저급알킬기, 저급알콕시기, 저급아실기, 니트로기로 이루어진 군에서 선택할 수 있다. 또한, 여기에서 말하는 저급알킬기로서는 바람직한 것은 메틸기, 에틸기이다. 또한, 저급알콕시기로서는 바람직한 것은 메톡시기, 에톡시기이다. 저급아실기로서 바람직한 것은 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기이다.
R3와 R5또는 R3와 R6가 함께 형성하는 복소고리는, R3가 결합하고 있는 질소원자, 및 R5또는 R6이 결합하고 있는 질소원자의 2개의 질소원자를 포함하는 6 또는 7원의 복소고리이다. 이와 같은 경우의 본 발명 화합물로서는 하기 화학식 2, 화학식 3, 화학식 4, 화학식 5로 나타나는 1,2-이치환 벤젠카르복사미드 유도체 및 그 염을 들 수 있다.
상기 화학식 2 및 화학식 3중 R2는 수소원자, 저급알킬기, 페닐기, 또는 벤질기이고, R5은 수소원자, 저급알킬기, 저급아실기, 또는 저급알킬카바모일기이다. p는 0 또는 1이다. R1, R4, m 및 l은 상기 화학식 1의 정의와 동일하다.
상기 화학식 4 및 화학식 5중, R2는 수소원자, 저급알킬기, 페닐기, 또는 벤질기이다. Z는 -O-, -OCO-, -OCONR6- 또는 -NR6- 이고, R6는 수소원자, 저급알킬기, 저급아실기, 또는 저급알킬카바모일기이다. R1,R4,l 및 m은 상기 화학식 1의 정의와 동일하다.
이들 중, 바람직한 것은 화학식 2 또는 화학식 4로 나타내는 화합물이다. 또한, p는 바람직한 것은 l이다.
R2,R3로서는 저급알킬기, 3∼7원의 복소고리, 또는 R2가 저급알킬기이고, R3는 R5또는 R6와 함께 2개의 질소원자를 포함하는 6 또는 7원의 복소고리를 형성하고 있는 것이 바람직하다.
R4는 할로겐 원자, 저급알킬기, 저급아실기, 니트로기, 시아노기, 저급알콕시카르보닐기, 카바모일기, 저급알킬카바모일기, 저급알킬아미노기, 저급아실아미노기, 저급알콕시기, 또는 저급아실옥시기로 할 수 있다.
R4에서 할로겐 원자, 저급알킬기, 저급아실기, 저급알콕시카르보닐기, 저급알킬아미노기, 저급알콕시기 및 저급아실옥시기는 상기 R2및 R3에서의 정의와 동일하다.
R4에서 저급알킬카바모일기라는 것은 저급알킬기에 의해 그 수소원자가 1개 또는 2개 치환된 카바모일기를 의미하고 바람직한 저급알킬카바모일기로서는 메틸카바모일기, 에틸카바모일기를 들 수 있다.
R4에서 저급아실아미노기라는 것은 저급아실기에 의해 그 수소원자가 1 또는 2개 치환된 아미노기를 의미한다. 또한, 여기에서 말하는 저급아실기라는 것은 상기와 같다. 바람직한 저급 아실아미노기로서는 아세틸아미노기, 프로피오닐아미노기, 벤조일아미노기를 들 수 있다.
이들 중 R4로서 바람직한 것은 저급알콕시기이고 특히 바람직한 것은 메톡시기이다.
R5는 수소원자, 저급알킬기, 저급아실기, 또는 저급알킬카바모일기이거나 또는 A가 -(CH2)n-NR2R3인 경우에는 상기와 같이 R3와 함께 2개의 질소원자를 포함하는 6 또는 7원의 복소고리를 형성할 수 있다.
R5로서는 수소원자, 또는 R3는 함꼐 복소고리를 형성하고 있는 것이 바람직하다.
R6는 수소원자, 저급알킬기, 저급아실기, 또는 저급알킬카바모일기이거나 또는 -Z-B가 -OCONR6-(CH2)n-NR2R3또는 -NR6-(CH2)n-NR2R3인 경우에는 상기와 같이 R3와 함께 2개의 질소원자를 포함하는 6 또는 7원의 복소고리를 형성할 수 있다.
R6로서는 수소원자, 또는 R3와 함께 되어 복소고리를 형성하고 있는 것이 바람직하다.
또한, R5,R6의 정의에서 저급알킬기, 저급아실기라는 것은 각각, 상기 R2및 R3에서의 정의와 동일하고, 저급알킬카바모일기라는 것은 상기 R4에서의 정의와 동일하다.
Z는 -O-, -OCO-, OCONR6- 또는 -NR6-로 나타나는 2가의 기를 의미하지만 바람직한 것은 -OCONR6-이다.
l은 0∼2의 정수이지만 바람직한 것은 0이다.
m은 0 또는 1이지만, 바람직한 것은 0이다.
n은 0∼5의 정수이지만, 안정성 등의 점에서 바람직한 것은 2∼5인 정수이다.
또한, 화학식 1로 나타나는 본 발명 화합물은 기 R1,R2,R3,R4,R5,R6중 어느 것에 비대칭 탄소가 존재하는 것이 있다. 본 발명 화합물에서는 이와 같은 비대칭탄소에 기초하는 각각의 광학활성체 또는 그 혼합물인 것도 가능하다. 또한, 기하이성체나 이형대체 등, 그 밖의 이성체가 존재할 때에는 이것들도 본 발명에 포함된다.
본 발명에서 제공되는 화합물(Ⅰ)은 공지의 반응을 사용하여 제조할 수 있다. 이하 그 대표적인 예로서 m=0인 경우의 합성방법을 나타내지만 물론 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다. 또한, 이하의 제조방법에서 특별히 명기하지 않는 한 R1,R2,R3,R4,R5,R6,l,m 및 n은 상기 화학식 1에 정의한 바와 같다.
본 발명 화합물(Ⅰ-1)
(A=R1, B=-(CH2)n-NR2R3, Z=-OCONR6-, m=0)
본 발명 화합물(Ⅰ-1)은 도 1의 반응식 AA와 같이 프탈리드(Ⅱ)를 아민(Ⅲ)과 반응시켜 화합물(Ⅳ)로 하고 이것을 아민(Ⅴ)과 반응시킴으로써 합성할 수 있다.
제 1 단계의 반응은 무용매하, 또는 용매존재하에서 실시할 수 있다. 용매로서는 예를 들어 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 피리딘 등의 방향족류, 테트라히드로프란, 1,4-디옥산 등의 에테르류, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등의 아미드류, 디메틸설폭시드 등의 설폭시드류가 사용된다. 반응온도는 실온∼150℃의 범위에서 실시할 수 있다. 바람직한 것은 무용매하 실온∼100℃에서 반응을 실시한다.
제 2 단계의 아민과의 반응은 예를 들어 클로로탄산 페닐, 포스겐, 디포스겐, 트리포스겐, 디-2-피리딜케톤 등을 사용하여 화합물(Ⅳ)을 그 대응하는 카보네이트 유도체로 변환한 후, 아민(Ⅴ)과 반응시킴으로써 실시할 수 있다. 첨가제로서 예를 들어 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 피리딘, 탄산나트륨 등의 염기가 사용된다. 용매로서는 예를 들어 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐화탄화수소, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소, 테트라히드로프란, 1,4-디옥산 등의 에테르류 등이 사용된다. 반응온도, 반응시간은 사용하는 원료화합물, 시약에 따라서 변화시키면 좋지만, 통상 -15℃부터 용매의 환류온도의 범위에서 실시된다. 구체적으로는 예를 들어 첨가제로서 피리딘, N,N-디이소프로필에틸아민 등을 사용하고, 클로로포름, 디클로로메탄 등의 용매 중, -15℃부터 실온의 범위에서 화합물(Ⅳ)을 클로로탄산페닐, 트리포스겐 등과 반응시킨다. 얻어진 대응하는 카보네이트 유도체를 무용매 또는 클로로포름, 디클로로메탄 등의 용매중, 실온으로부터 100℃의 범위에서 아민(Ⅴ)과의 반응을 실시함으로써 목적을 달성한다.
또한, 이 제 2 단계의 반응에서 R6가 수소원자의 화합물을 합성하는 경우에는 화합물(Ⅳ)과 대응하는 이소시아네이트 OCN-(CH2)n-NR2R3의 부가반응에 의해서도 합성할 수 있다. 본 부가반응은 화합물(Ⅳ)의 수산기에 이소시아네이트기가 부가됨으로써 카바모일옥시기 -OCONH-를 형성하는 반응이다. 첨가제로서 예를 들어 보론트리플루오리드에틸에테라이트, 염산, 염화알루미늄, 이염화디알킬주석, 초산디알킬주석 등의 산, 또는 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 피리딘, N-메틸몰포린, N-메틸피페리딘, 초산나트륨 등의 염기가 사용된다. 용매로서 예를 들어 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소, 테트라히드로프란, 1,4-디옥산 등의 에테르류, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등의 아미드류 등이 사용된다. 반응온도, 반응시간은 사용하는 원료화합물, 시약에 따라서 변화시키면 좋지만 통상, 0℃부터 용매의 환류온도의 범위에서 실시된다. 구체적으로는 예를들어 첨가제로서 트리에틸아민을 사용하여 디클로로메탄 등의 용매중에서 0℃부터 실온의 범위까지 화합물(Ⅳ)과 이소시아네이트의 반응을 실시함으로써 목적을 달성한다.
이와 같은 이소시아네이트는 상업상 입수 가능하거나 또는 대응하는 아민(Ⅴ)에 포스겐, 디포스겐, 트리포스겐 등을 염기 존재하 또는 비존재하에서 반응시키거나 또는 대응하는 카본산, HO2C-(CH2)n-NR2R3에 디페닐포스포릴아지드 등을 염기존재하에서 대응시킴으로써 얻어진다. 본 발명에서의 염기로서는 예를 들어 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 피리딘 등의 유기염기가 사용된다. 용매로서는 예를 들어 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소, 테트라히드로프란, 1,4-디옥산 등의 에테르류, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등의 아미드류 등이 사용된다.
또한, 상기 수산기와 이소시아네이트에 의한 카바모일옥시 결합의 형성반응은 후술하는 반응식 AB∼AC, EA∼EC 에서도 사용하는 것이 가능하고 각각에서 사용되는 이소시아네이트도 상기와 동일하게 합성할 수 있다.
또한, 본 발명 화합물(Ⅰ-1)은 도 2에 도시한 반응식 AB와 같이 화합물(Ⅳ)을 아민(Ⅵ)과 반응시키고 화합물(Ⅶ)을 합성하며, 이것을 아민(Ⅷ)과 반응시킴으로써 합성할 수도 있다. 또한, L1은 질소와 용이하게 치환하는 원자 또는 기를 의미하고 예를 들어 할로겐 원자, 토실옥시기, 메실옥시기 등을 들 수 있다. L1의 정의는 이하에서도 동일하다.
반응식 AB의 제 1 단계는 반응식 AA의 제 2 단계의 반응에 준하여 실시할 수 있다.
반응식 AB의 제 2 단계의 반응은 염기의 존재하에서 실시할 수 있다. 염기로서는 예를 들어 탄산칼륨, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수소화나트륨 등의 무기염기, 트리에틸아민, 피리딘 등의 유기염기가 사용된다. 용매로서는 톨루엔, 에테르, 테트라히드로프란, 아세톤, N,N-디메틸포름아미드 등이 사용된다. 구체적으로는 예를 들어 염기로서 탄산칼륨을 사용하고, 아세톤, N,N-디메틸포름아미드 등의 용매중에서 실온에서부터 용매의 환류온도의 범위에서 반응을 실시함으로써 목적을 달성한다.
또한, 본 발명 화합물(Ⅰ-1)에서 R2,R3가 수소원자인 화합물(Ⅰ-1a)은 도 3에 도시한 반응식 AC와 같이 화합물(Ⅳ)을 아민(Ⅸ)과 반응시켜 화합물(Ⅹ)을 합성하고 이것을 탈보호반응에 의해 합성할 수도 있다. 또한, 반응식 AC에서 L2,L3는 그 어느 한쪽이 tert-부틸옥시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기, 9-플루올레닐메틸옥시카르보닐기 등의 우레탄형 보호기, 2-(트리메틸시릴)에탄설포닐기 등의 설포닐형 보호기, 2,2,2-트리플루오로-1,1-디페닐에탄설페닐기 등의 설페닐형 보호기, 벤질기, 톨리틸기, 9-페닐플루올레닐기 등의 알킬형 보호기 등의 아미노 보호기이고, 다른쪽이 수소원자이거나 L2,L3가 함께 프탈이미드형 아미노 보호기를 형성할 수도 있다. 또한, 본 반응식의 목적에 반하지 않는한 그밖의 아미노 보호기도 사용가능하다. L2,L3의 정의는 이하에서도 동일하다.
반응식 AC의 제 1 단계는 상기 반응식 AA의 제 2 단계의 반응에 준하여 실시할 수 있다.
반응식 AC의 제 2 단계의 탈보호반응은 L2,L3의 아미노 보호기의 종류에 따라 공지의 각종 방법을 사용할 수 있다. 구체적으로는 예를 들어 L2가 벤질옥시카르보닐기이고 L3가 수소원자인 경우에는 에탄올, 초산에틸 등의 용매중, 촉매로서 팔라듐-탄소를 사용하여 수소가스분위기하, 실온으로부터 용매의 환류온도의 범위에서 반응을 실시함으로써 목적을 달성한다. 또한, L2,L3가 함께 형성하는 프탈이미드형 아미노 보호기인 경우에는 탈보호제로서 히드라진을 사용하여 에탄올 중에서 실온으로부터 용매의 환류온도의 범위까지 반응을 실시함으로써 목적을 달성한다.
본 화합물(Ⅰ-1a)은 도 4에 도시한 반응식 AD와 같이 염기의 존재하, 약 1당량의 할로겐화물(XI)과 반응시킴으로써 본 발명 화합물(Ⅰ-1b)로 할 수 있고 또한 화합물(Ⅰ-1b)을 동일하게 할로겐 화물(XII)과 반응시킴으로써 본 발명 화합물(Ⅰ-1)로 할 수 있다. X는 할로겐 원자를 나타내고 X의 정의는 이하에서도 동일하다.
본 반응은 R2,R3가 저급알킬기, 페닐기, 벤질기인 경우에는 염기로서 예를 들어 탄산칼륨, 수산화 칼륨, 수산화 나트륨, 수소화나트륨 등의 무기염기, 트리에틸아민, 피리딘 등의 유기염기가 사용된다. 구체적으로는 예를들어 염기로서 탄산칼륨을 사용하고, 아세톤, N,N-디메틸포름아미드 등의 용매중에서 실온으로부터 용매의 환류온도의 범위에서 반응을 실시함으로써 목적을 달성한다.
또한, 본 반응식 AD와 동일하게 하여 본 발명의 화합물(Ⅰ-1a)을 약 2당량의 할로겐화물(XI)과 염기의 존재하에서 반응시킴으로써 본 발명 화합물(Ⅰ-1)에서 R2와 R3가 동일한 화합물을 얻을 수 있다. 또한, 화합물(Ⅰ-1a)을 대응하는 디할로겐화물과 반응시킴으로써 본 발명 화합물(Ⅰ-1)에서 R2,R3가 함께 3∼7원의 복소고리를 형성하고 있는 화합물이 얻어진다.
또한, 본 발명 화합물(Ⅰ-1)에서 R5및/또는 R6가 저급알킬기, 저급아실기 또는 저급알킬카바모일기인 화합물은 상기 반응식에 의해 합성할 수도 있지만, 화합물(Ⅰ-1)에서 R5및/또는 R6가 수소원자인 화합물을 상기 반응식에 의해 합성하고 이것을 대응하는 알킬할라이드, 아실할라이드, 알킬카바모일할라이드 등의 할로겐화물과 염기존재하 또는 염기비존재하에서 반응시킴으로써 합성할 수도 있다. 이것은 이하의 화합물(Ⅰ-2)∼(Ⅰ-8)의 합성에서도 동일하다.
본 발명 화합물(Ⅰ-2)
(A=R1, B=-(CH2)n-NR2R3, Z=-O-, m=0)
본 발명 화합물(Ⅰ-2)은 도 5의 반응식 BA와 같이 화합물(IV)의 수산기를 알킬화하여 화합물(XIX)을 합성하고 이것을 아민(Ⅷ)과 반응시킴으로서 합성할 수 있다.
반응식 BA의 제 1 단계의 반응은 화합물(Ⅵ)과 할로겐화물(ⅩⅥ) 또는 설폰산 에스테르(ⅩⅦ)와의 치환반응, 또는 n이 3이상의 정수인 경우에는 알켄(ⅩⅧ)의 부가반응에 의해 달성된다.
할로겐화물(ⅩⅥ)과의 치환반응은 화합물(Ⅳ)을 금속나트륨, 수소화나트륨 등을 사용하여 대응하는 알콕시드로 한 후에 할로겐화물(ⅩⅥ)과 반응시키거나 또는 화합물(Ⅳ)과 할로겐화물(ⅩⅥ)을 염기의 존재하에서 직접 반응시킬 수 있다. 이 경우의 염기로서는 나트륨아미드, 탄산칼륨, 수산화나트륨, 산화바륨, 산화은 등이 사용된다. 용매로서는 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소, 테트라히드로프란, 1,4-디옥산 등의 에테르류, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 헥사메틸포스포르아미드 등의 아미드류, 아세트니트릴, 디메틸설폭시드 등이 사용된다. 반응온도, 반응시간은 사용하는 원료화합물, 시약에 따라서 변화시키면 좋지만, 통상 0℃부터 용매의 환류온도의 범위에서 실시된다. 구체적으로는 예를 들어 아세톤 중 화합물(Ⅳ)과 할로겐화물(ⅩⅥ)을 탄산칼륨의 존재하, 실온부터 환류온도에서 반응시킴으로써 목적을 달성한다.
설폰산 에스테르(ⅩⅦ)와의 치환반응은 용매로서 벤젠, 테트라히드로프란, 1,4-디옥산, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭시드, 디클로로메탄, 물 등이 사용된다. 반응온도, 반응시간은 사용하는 원료화합물, 시약에 따라서 변화시키면 좋지만, 통상 0℃에서부터 용매의 환류온도의 범위에서 실시된다. 설폰산 에스테르(ⅩⅦ)는 반응하는 알콜체와 염화 p-톨루엔설포닐로부터, 피리딘 등의 염기의 존재하에서 용이하게 합성된다. 구체적으로는 예를 들어 0℃부터 실온에서 대응하는 알콜체와 염화 p-톨루엔설포닐의 1,4-디옥산용액을 수산화나트륨 수용액에 가하고, 다음에 화합물(Ⅳ)을 가함으로서 목적을 달성한다. 또한, 설폰산 에스테르(ⅩⅦ) 중, Ar은 4-메틸페닐기 또는 나프틸기를 나타내고 이것은 이하의 Ar의 정의에서도 동일하다.
또한, 본 방법에서 설폰산 에스테르(ⅩⅦ) 대신 이 이외의 에스테르계 화합물을 사용하여 동일하게 치환반응을 실시함에 의해서도 본 발명 화합물(Ⅰ-2)을 얻을 수 있다. 예를 들어 화합물(ⅩⅦ)에 대응하는 탄산에스테르, 트리클로로아세토이미드산 에스테르 등을 사용할 수 있다.
알켄(ⅩⅧ)과의 부가반응은 산촉매의 존재하에서 실시된다. 촉매로서는 염산, 황산, 삼불화붕소, 트리플루오로메탄설폰산, 테트라플루오로붕산 등이 사용된다. 산촉매 대신 나트륨메톡시드 등의 유기 금속화합물을 사용할 수도 있다. 본 반응은 용매의 존재하 또는 비존재하에서 실시되고 용매로서는 벤젠, 테트라히드로프란, 디에틸에테르, 1,4-디옥산, N,N-디메틸포름아미드, 디클로로메탄 등이 사용된다. 반응온도, 반응시간은 사용하는 원료화합물, 시약에 따라서 변화시키면 좋지만, 통상 -100℃부터 200℃의 범위에서 실시된다. 구체적으로는 예를들어 화합물(Ⅳ)과 알켄(ⅩⅧ)의 디클로로메탄용액에, -78℃부터 0℃에서 트리플루오로메탄설폰산을 가함으로써 목적을 달성한다.
반응식 BA의 제 2 단계의 반응은 반응식 AB의 제 2 단계에 준하여 실시할 수 있다.
또한, 본 발명 화합물(Ⅰ-2)에서 R2,R3가 수소원자인 화합물(Ⅰ-2a)은 도 6에 도시한 바와 같이 반응식 BB와 같이 화합물(Ⅳ)의 수산기를 알킬화하여 화합물(ⅩⅩⅢ)을 합성하고 이것을 탈보호반응함으로써 합성할 수 있다. 반응식 BB의 제 1 단계의 알킬화반응은 반응식 BA의 제 1 단계에 준하여 실시할 수 있고 제 2 단계의 탈보호 반응은 반응식 AC의 제 2 단계에 준하여 실시할 수 있다. 또한, 화합물(Ⅰ-2a)은 상기 반응식 AD와 동일하게 하여 본 발명 화합물(Ⅰ-2)로 인도할 수 있다.
본 발명 화합물(Ⅰ-3)
(A=R1, B=-(CH2)n-NR2R3,Z=-OCO-, m=0)
본 발명 화합물(Ⅰ-3)은 도 7의 반응식 CA와 같이 화합물(Ⅳ)의 수산기를 아실화함으로써 합성할 수 있다. 본 반응은 화합물(Ⅳ)과 카본산 화합물(ⅩⅩⅩⅦ)의 탈수축합반응, 산할로겐화물(ⅩⅩⅣ)과의 반응, 또는 에스테르화합물(ⅩⅩⅤ)과의 에스테르 교환반응에 의해 실시할 수 있다.
카본산(ⅩⅩⅩⅦ)과의 탈수축합반응에는 두 화합물을, 통상 산촉매 존재하에서 직접 반응시키는 방법, 카본산(ⅩⅩⅩⅦ)을 활성에스테르로 변환한 후에 화합물(Ⅵ)과 반응시키는 방법 등이 있다. 전자에서는 염산, 황산, 붕산 등의 광산, 방향족 설폰산 등의 유기산, 불화붕소에테라이트 등의 루이스산 등의 산촉매가 사용된다. 용매로서는 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소, 테트라히드로프란, 1,4-디옥산 등의 에테르류, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등의 아미드류, 디클로로메탄, 디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소 등이 사용된다. 반응온도, 반응시간은 사용하는 원료화합물, 시약에 따라서 변화시키면 좋지만, 통상 0℃부터 용매의 환류온도의 범위에서 실시된다. 구체적으로는 예를 들어 화합물(Ⅵ)과 카본산(ⅩⅩⅩⅦ)의 디클로로에탄 용액에 진한 황산을 가하고, 실온에서부터 용매의 환류온도에서 반응을 실시하는, 또는 화합물(Ⅳ), 카본산(ⅩⅩⅩⅦ) 및 삼불화붕소 에테라이트의 혼합물을 실온에서부터 용매의 환류온도에서 반응시킴으로써 목적을 달성한다.
후자의 카본산(ⅩⅩⅩⅦ)의 활성에스테르를 경유하는 방법의 경우에는 트리플루오로초산무수물, N,N-디시클로헥실카르보디이미드(DCC) 등을 사용하여 카본산(ⅩⅩⅩⅦ)을 대응하는 활성에스테르로 변환한 후, 화합물(Ⅳ)과 반응시킨다. 용매로서는 벤젠, 테트라히드로프란, N,N-디메틸포름아미드, 디클로로메탄 등이 사용된다. 반응온도, 반응시간은 사용하는 원료화합물, 시약에 따라서 변화시키면 좋지만, 통상, 0℃부터 용매의 환류온도의 범위에서 실시된다. 구체적으로는 예를 들어 카본산(ⅩⅩⅩⅦ)의 벤젠용액에 0℃부터 실온에서 트리플루오로초산 무수물을 가하여 대응하는 활성에스테르로 변환한 후, 화합물(Ⅳ)과 반응시킴으로서 목적을 달성한다.
산할로겐화물(ⅩⅩⅣ)과의 반응은 통상, 염기의 존재하에서 실시된다. 염기로서는 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 무기염기 또는 피리딘, 디메틸아닐린, 트리에틸아민 등의 유기염기가 사용된다. 용매로서는 벤젠, 테트라히드로프란, 1,4-디옥산, N,N-디메틸포름아미드 등이 사용된다. 반응온도, 반응시간은 사용하는 원료화합물, 시약에 따라서 변화시키면 좋지만, 통상 0℃부터 용매의 환류온도의 범위에서 실시된다. 구체적으로는 예를 들어 화합물(Ⅳ)과 피리딘을 포함하는 디클로로메탄 용액에 산할로겐화물(ⅩⅩⅣ)을 가하고, 0℃부터 실온에서 반응을 실시하는, 또는 화합물(Ⅳ)과 산할로겐화물(ⅩⅩⅥ)의 혼합물에 수산화나트륨 수용액을 적하함으로써 목적을 달성한다.
에스테르화합물(ⅩⅩⅤ)과의 에스테르 교환반응에서는 황산, p-톨루엔설폰산 등의 산 또는 칼륨알콕시드, 티탄(Ⅳ)의 알콕시드 등의 염기가 촉매로서 사용된다. 반응은 용매의 존재하 또는 비존재하에서 실시되고, 반응의 성질상, 화합물(Ⅳ)과 에스테르 화합물(ⅩⅩⅤ) 중 어느 한쪽을 많이 사용하거나 또는 생성하는 알콜 L4OH를 반응계중에서 제거하는 것이 바람직하다. 용매로서는 벤젠, 톨루엔, 테트라히드로프란, 1,4-디옥산, N,N-디메틸포름아미드, 디클로로메탄 등이 사용된다. 반응온도, 반응시간은 사용하는 원료화합물, 시약에 따라서 변화시키면 좋지만, 통상, 0℃부터 200℃, 바람직한 것은 실온부터 용매의 환류온도의 범위에서 실시된다. 구체적으로는 예를 들어 화합물(Ⅳ)과 에스테르 화합물(ⅩⅩⅤ)의 벤젠 용액에 티탄(Ⅳ) 알콕시드를 가하여 실온으로부터 용매의 환류온도에서 반응함으로써 목적을 달성할 수 있다. 또한, 에스테르 화합물(ⅩⅩⅤ) 중 L4는 본 에스테르 교환반응에 통상 사용될 수 있는 에스테르를 형성하는 기이면 어떤 것이어도 좋고 예를 들어 메틸기, 에틸기 등의 알킬기를 들 수 있다. 이하에서의 L4의 정의도 동일하다.
본 발명 화합물(Ⅰ-3)은 도 8의 반응식 CB와 같이, 화합물(Ⅳ)의 수산기를 아실화하여 화합물(ⅩⅩⅨ)을 합성하고 이것을 아민(Ⅷ)과 반응시킴으로써 합성할 수도 있다. 본 반응의 제 1 단계는 반응식 CA에 준하여 실시할 수 있고, 제 2 단계는 반응식 AB의 제 2 단계에 준하여 실시할 수 있다.
또한, 본 발명 화합물(Ⅰ-3)에서 R2, R3가 수소원자인 화합물(Ⅰ-3a)은, 도 9의 반응식 CC와 같이 화합물(Ⅳ)의 수산기를 아실화하여 화합물(ⅩⅩⅩⅢ)을 합성하고 이것을 탈보호 반응함으로써 합성할 수 있다. 반응식 CC에서 제 1 단계의 아실화 반응은 반응식 CA에 준하여 실시할 수 있고 제 2 단계의 탈보호 반응은 반응식 AC의 제 2 단계에 준하여 실시할 수 있다. 또한, 화합물(Ⅰ-3a)은 상기 반응식 AD와 동일하게 하여 본 발명 화합물(Ⅰ-3)로 인도할 수 있다.
본 발명 화합물(Ⅰ-4)
(A=R1, B=-(CH2)n-NR2R3, Z=-NR6-, m=0)
본 발명 화합물(Ⅰ-4)은 도 10의 반응식 DA와 같이 화합물(Ⅳ)의 수산기를 질소와 용이하게 치환하는 원자 또는 기 L1으로 치환하여 화합물(ⅩⅩⅩⅣ)로 하고 이것을 아민(Ⅴ)과 반응시킴으로써 합성할 수 있다.
반응식 DA의 제 1 단계에서 L1이 할로겐원자인 경우에는 예를 들어 오염화인, 삼염화인, 염화티오닐 등을 사용할 수 있다. 첨가제로서는 예를들어 트리에틸아민, 피리딘, N-메틸몰포린 등의 유기염기 등이 사용된다. 용매로서는 예를 들어 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 피리딘 등의 방향족류, 디에틸에테르, 테트라히드로프란, 1,4-디옥산 등의 에테르류, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등의 아미드류, 디메틸설폭시드 등의 설폭시드류, 또는 이 혼합용매가 사용된다. 반응온도, 반응시간은 사용하는 원료 화합물에 따라서 변화시키면 좋지만, 통상 0℃에서부터 용매의 환류온도의 범위에서 실시된다.
L1이 토실옥시기, 메실옥시기 등인 경우에는 화합물(Ⅳ)과 염화 p-톨루엔설포닐, 염화메틸설포닐 등을, 피리딘 등의 염기의 존재하에서 반응시킴으로써 실시할 수 있다. 구체적으로는 예를 들어 0℃부터 실온에서 화합물(Ⅳ)과 염화 p-톨루엔설포닐의 1,4-디옥산 용액을 수산화나트륨 수용액에 가함으로써 목적을 달성한다.
반응식 DA의 제 2 단계는 반응식 AB의 제 2 단계에 준하여 실시할 수 있다.
또한, 본 발명 화합물(Ⅰ-4)에서 R2,R3가 수소원자인 화합물(Ⅰ-4a)은 도 11의 반응식 DB와 같이, 화합물(ⅩⅩⅩⅣ)을 아민(ⅩⅩⅩⅤ)과 반응시켜 화합물(ⅩⅩⅩⅥ)을 합성하고 이것을 탈보호 반응시킴으로써 합성할 수 있다. 반응식 DB의 제 1 단계의 반응은 반응식 DA의 제 2 단계에 준하여 실시할 수 있고 제 2 단계의 탈보호 반응은 반응식 AC의 제 2 단계에 준하여 실시할 수 있다. 또한, 화합물(Ⅰ-4a)은 상기 반응식 AD와 동일하게 하여 본 발명 화합물(Ⅰ-4)로 인도할 수 있다.
본 발명 화합물(Ⅰ-5)
(A=-(CH2)n-NR2R3, B=R1, Z=-OCONR6-, m=0)
본 발명 화합물(Ⅰ-5)은 도 12의 반응식 EA와 같이 프탈리드(Ⅱ)를 아민(ⅩⅩⅩⅧ)과 반응시켜 화합물(ⅩⅩⅩⅨ)를 합성하고 이것을 아민(XL)과 반응시킴으로써 합성할 수 있다. 본 반응의 제 1 단계, 제 2 단계는 각각 반응식 AA의 제 1 단계, 제 2 단계에 준하여 실시할 수 있다.
또한, 본 발명 화합물(Ⅰ-5)은 도 13에 도시한 바와 같이 반응식 EB와 같이 프탈리드(Ⅱ)로부터 화합물(XLⅡ)을 합성하고, 이것을 아민(XL)과 반응시켜 화합물(XLⅢ)로 한 후, 아민(Ⅷ)과 반응시킴으로써 합성할 수도 있다.
반응식 EB의 제 1 단계, 제 2 단계는 각각 반응식 AA의 제 1 단계, 제 2 단계에 준하여 실시할 수 있고 제 3 단계는 반응식 AB의 제 2 단계의 반응에 준하여 실시할 수 있다.
또한, 본 발명 화합물(Ⅰ-5)에서 R2,R3가 수소원자인 화합물(Ⅰ-5a)은 도 14에 도시한 반응식 EC와 같이 프탈리드(Ⅱ)로부터 화합물(XLⅤ)을 합성하고 이것을 아민(XL)과 반응시켜 화합물(XLⅥ)로 한 후, 탈보호 반응함으로써 합성할 수도 있다. 반응식 EC의 제 1 단계, 제 2 단계는 각각 반응식 AA의 제 1 단계, 제 2 단계에 준하여 실시할 수 있고, 제 3 단계의 탈보호 반응은 반응식 AC의 제 2 단계에 준하여 실시할 수 있다. 또한, 화합물(Ⅰ-5a)는 상기 반응식 AD와 동일하게 하여 본 발명 화합물(Ⅰ-5)로 인도할 수 있다.
본 발명 화합물(Ⅰ-6)
(A=-(CH2)n-NR2R3, B=R1, Z=-O-, m=0)
본 발명 화합물 (Ⅰ-6)은 도 15∼16의 반응식 FA∼FB와 같이 하여 합성할 수 있다. 이 반응은 각각 반응식 BA∼BB에 준하여 실시할 수 있다.
또한, 알켄(IL) 중의 R1’은 상기 알켄(IL)이 R1에 대응하도록 선택할 수 있고 예를 들어 R1이 옥타데실기인 경우에는 R1’은 헥사데실기를 나타낸다.
본 발명 화합물(Ⅰ-7)
(A=-(CH2)n-NR2R3, B=R1, Z=-OCO-, m=0)
본 발명 화합물 (Ⅰ-7)은 도 17∼19의 반응식 GA∼GC와 같이 하여 합성할 수 있다. 이들의 반응은 각각 반응식 CA∼CC에 준하여 실시할 수 있다.
또한, 산무수물(LIV)을 사용하는 방법은 산할로겐화물(LⅢ)을 사용하는 경우와 동일하게 실시할 수 있다.
본 발명 화합물(Ⅰ-8)
(A=-(CH2)n-NR2R3, B=R1, Z=-NR6-, m=0)
본 발명 화합물(Ⅰ-8)은 도 20∼21의 반응식 HA∼HB와 같이 하여 합성할 수 있다.
반응식 HA는 반응식 DA에 준하여 실시할 수 있다.
반응식 HB의 제 1 단계, 제 2 단계는 각각 반응식 DA의 제 1 단계, 제 2 단계에 준하여 실시할 수 있고 제 3 단계의 탈보호 반응은 반응식 AC의 제 2 단계에 준하여 실시할 수 있다. 또한, R2,R3가 수소원자인 화합물(Ⅰ-8a)은 상기 반응식 AD와 동일하게 하여 본 발명 화합물(Ⅰ-8)로 인도할 수 있다.
또한, 상기 각 반응식에서 사용되고 있는 원료화합물이고 상술하고 있지 않은 화합물은 상업상 입수가능하거나 또는 공지의 방법을 사용하여 대응하는 원료로부터 용이하게 합성할 수 있다.
또한, 상기에 준한 방법에 의해 m=1인 경우에도 동일하게 합성 가능하다.
예를 들어 반응식 AA에서는 프탈리드(Ⅱ) 대신, 3-이소크로마논을 사용하면 좋다.
본 발명에서 제공되는 1,2-이치환 벤젠카르복사미드 유도체(Ⅰ)는 필요에 따라서 산부가염으로 할 수 있다. 산부가염으로서는 예를 들어 염산, 브롬화 수소산, 황산, 인산 등의 무기산과의 염, 초산, 프로피온산, 구연산, 젖산, 옥살산, 말레인산, 푸말산, 숙신산, 주석산, 메탄설폰산 등의 유기산과의 염을 들 수 있다. 이 염은 통상의 방법에 의해 용이하게 제조할 수 있다.
본 발명에 관한 1,2-이치환 벤젠카르복사미드 유도체는 그 작용기작은 분명하지는 않지만 뛰어난 발모촉진효과, 육모효과를 갖는다. 따라서, 이것을 포유동물의 피부, 예를 들어 사람의 두피에 도포함으로써 탈모의 치료·개선, 탈모의 예방을 도모할 수 있다.
본 발명의 1,2-이치환 벤젠카르복사미드 유도체를 함유하는 양모제는 즉 남성형 탈모증이나 남성 호르몬성 탈모라고 불리는 탈색이나 탈모 외에, 원형탈모증, 비강성 탈모증, 지루성 탈모증 등의 병적 탈모증에 적용할 수 있다. 본 발명의 1,2-이치환 벤젠 카르복사미드 유도체의 사용량으로서는 성별, 연령, 탈모나 탈색 등의 병상의 정도 등에 따라 적절하게 결정되어야 하는 것이지만, 통상, 0.01∼20㎎/㎠를 성인 1인당 1일 1회 또는 수 회에 나누어 두피에 도포한다.
또한, 본 발명의 1,2-이치환 벤젠 카르복사미드 유도체를 발모촉진, 육모촉진, 탈모예방 등의 양모효과를 목적으로 한 의약품, 의약부외품 또는 화장품으로서 사용하는 경우, 그 제형은 본 발명의 효과를 발휘할 수 있는 제형이면 임의로 선택할 수 있고 예를 들어 토닉, 로션, 유액, 크림, 연고, 젤, 스프레이, 무스 등을 들 수 있다.
그리고, 이 제제 중에서는 본 발명에 관한 1,2-이치환 벤젠카르복사미드 유도체 외에 의약품, 의약부외품, 화장품의 분야에서 통상 양모제에 배합 가능한 성분을 배합할 수 있다. 예를 들어, 약효성분으로서는 혈행촉진작용을 갖는 약제로서 월년초 추출물, 비타민 E 및 그 유도체, 니코틴산 벤질에스테르 등의 니코틴산 에스테르류를 들 수 있다. 국소자극작용에 의해 혈액순환을 촉진하는 약제로서는 고추팅크, 칸타리스팅크, 캄퍼, 노닐산 바닐릴아미드 등을 들 수 있다. 모포활력작용을 갖는 약제로서는 히녹티올, 플라센타엑기스, 감광소, 판토텐산 및 그 유도체 등을 들 수 있다. 항남성 호르몬 작용을 갖는 약제로서는 에스트라디올, 에스트론 등의 호르몬제 등을 들 수 있다. 항지루 작용을 갖는 약제로서 유황, 티옥소론, 비타민 B6등을 들 수 있다.
그 밖에, 비듬의 발생을 방지하기 위해 각질 용해작용, 살균작용을 갖는 살리실산, 레졸신 등을 들 수 있고, 두피의 염증을 방지하기 위해 글리틸리틴산 및 그 유도체, 멘톨 등이, 또한 모포로의 영양보급, 산소활성의 활력을 위해 세린, 메티오닌, 알기닌 등의 아미노산류, 비오틴 등의 비타민류, 생약엑기스 등을 들 수 있다.
또한, 분홍접시꽃, 의이인, 페파민트, 요우테이, 고추, 알로에, 구기자나무, 쑥,벼, 망케이시, 로즈마리, 코사이호, 금작화, 용담, 탄진, 수세미, 도라지, 솔, 고삼, 잇꽃, 매자나무, 빈랑나무, 유칼리, 카고소우, 모크츠우, 고시츠, 사이코, 차, 감초, 홉, 국화, 세네가, 참깨, 천궁이, 카슈, 칡뿌리, 마이카이카, 사프란, 로즈메리, 지황, 당아욱 등의 식물 추출물을 배합할 수도 있다.
또한, 알콕시카르보닐 피리딘 N-옥시드, 염화카플로늄, 아세틸콜린 유도체 등의 혈관확장제;세파란틴 등의 피부기능항진제; 헥사클로로펜, 벤잘코늄클로라이드, 세틸피리디늄클로라이드, 운데실렌산, 트리클로로카르바니드, 비티오놀 등의 항균제; 아연 및 그 유도체; 젖산 또는 그 알킬에스테르; 구연산 등의 유기산류; 트라네키삼산 등의 프로테아제 저해제 등을 배합할 수도 있다.
또한, 에탄올, 이소프로필알콜 등의 알콜류; 글리세린, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜 등의 다가 알콜류; 고급지방산, 고급알콜, 탄화수소유, 천연유지, 에스테르유, 실리콘유 등의 유분; 계면활성제; 향료; 킬레이트제; 1,3-부틸렌글리콜, 히알론산 및 그 유도체, 멀티톨, 아테로콜라겐, 젖산 나트륨 등의 보습제; 마르메로 점질물, 카르복시비닐폴리머, 크산탄감 등의 증점제; 산화방지제; 자외선 흡수제; 색소; 물; 안정화제 등, 통상 양모재료에 배합되는 성분을 본 발명의 효과를 손상시키지 않는 범위에서 배합할 수 있다.
［실시예］
이하에, 구체예를 들어 본 발명을 설명하지만, 본 발명은 이에 한정되는 것은 아니다.
발모시험
1)시험방법
발모시험은 모주기의 휴지기에 있는 C3H/HeNCrj 쥐를 사용하고, 오가와 들의 방법(노멀 앤 애브노멀 에피더멀 디퍼렌시에이션 Normal and Abnormal Epidermal Differentiation, M. Seiji 및 I.A. Bernstein 편집, 159∼170페이지, 1982년, 도쿄대 출판)에 의해 실시했다.
즉 쥐를 1군 10마리로 하고 이발기 및 셰이버로 쥐의 등 부분을 3×4㎝ 털을 제거하고 에탄올(음성대조) 및 각 피험화합물의 에탄올 용액을 1일 1회, 0.1㎖씩 도포했다. 각 피험화합물의 발모효과는 쥐 등부분의 발모부분의 면적을 측정하고 털을 제거한 부분의 면적에 대한 발모부분의 면적비를 모재생면적율(%)로써 평가했다.
2)결과
하기 피험화합물에 의한 모재생면적율을 표 1에 나타낸다.
화합물 2:［2-［［N-［3-(디메틸아미노)프로필］카바모일옥시］메틸］페닐］-N-옥타데실포름아미드
화합물 3:［2-［［N-［3-(디메틸아미노)프로필］카바모일옥시］메틸］페닐］-N-옥타데실포름아미드 염산염
화합물 4:［2-［［N-［3-(디메틸아미노)프로필］카바모일옥시］메틸］페닐］-N-헥사데실포름아미드
화합물 6:［2-［［N-［3-(디메틸아미노)프로필］카바모일옥시］메틸］페닐］-N-테트라데실포름아미드
화합물 12:［2-［［N-(3-몰포리노프로필)카바모일옥시］메틸］페닐］-N-옥타데실포름아미드
화합물 14:［2-［［N-［2-(디메틸아미노)에틸］카바모일옥시］메틸］페닐］-N-옥타데실포름아미드
화합물 15:［2-［［N-［2-(디메틸아미노)에틸］카바모일옥시］메틸］페닐］-N-옥타데실포름아미드 염산염
화합물 22:N-［3-(디메틸아미노)프로필］-｛2-［(N-옥타데실카바모일옥시)메틸］페닐｝포름아미드
화합물 27:［2-［［N-［2-(디부틸아미노)에틸］카바모일옥시］메틸］페닐］-N-옥타데실포름아미드 염산염
화합물 29:［2-［［N-［2-(디에틸아미노)에틸］카바모일옥시］메틸］페닐］-N-옥타데실포름아미드 염산염
화합물 31:［2-［［N-［2-(디이소프로필아미노)에틸］카바모일옥시］메틸］페닐］］-N-옥타데실포름아미드 염산염
화합물 34:［2-(N-옥타데실카바모일)페닐］메틸 4-메틸피페라진카르복실레이트
화합물 35:［2-(N-옥타데실카바모일)페닐］메틸4-메틸피페라진카르복실레이트 염산염
화합물 37:［2-(N-옥타데실카바모일)페닐］메틸4-(2-히드록시에틸)피페라진카르복실레이트 염산염
화합물 38:［［2-［(4-메틸피페라지닐)카르보닐］페닐］메톡시］-N-옥타데실포름아미드
화합물 39:［［2-［(4-메틸피페라지닐)카르보닐］페닐］메톡시］-N-옥타데실포름아미드 염산염
화합물 41:［2-［［N-［3-(디부틸아미노)프로필］카바모일옥시］메틸］페닐]-N-옥타데실포름아미드 염산염
화합물 화합물 농도(w/v%) 모재생 면적 측정일 모재생 면적율(%)
무첨가(음성대조) - 24일후 0
화합물 2 0.1 24일후 97
화합물 3 0.1 24일후 58
화합물 4 0.1 24일후 89
화합물 6 0.2 24일후 85
화합물 12 0.2 25일후 97
화합물 14 0.1 24일후 100
화합물 15 0.1 23일후 46
화합물 22 0.1 24일후 92
화합물 27 0.1 24일후 100
화합물 29 0.1 24일후 85
화합물 31 0.1 18일후 100
화합물 34 0.1 25일후 100
화합물 35 0.1 23일후 98
화합물 37 0.1 24일후 18
화합물 38 0.1 24일후 100
화합물 39 0.1 23일후 81
화합물 41 0.1 18일후 100
상기 표 1에서 알 수 있듯이, 본 발명에 관한 1,2-이치환벤젠카르복사미드 유도체 및 그 약리적으로 허용되는 염은 우수한 발모촉진, 육모효과를 나타내었다.
이하, 본 발명에 관한 실시예 및 배합예에 대해서 설명하였지만, 본 발명은 이에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1-1
[2-(히드록시메틸)페닐]-N-옥타데실포름아미드(화합물 1)
프탈리드(0.50g)에 옥타데실아민(1.01g)을 가하고, 70℃에서 10시간 교반하였다. 반응혼합물을 실린카겔 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 20g, 클로로포름:메탄올=50:1)로 정제하여 백색 결정의 표제 화합물(1.40g)을 얻었다.
1H-NMR(CDC13)δ:0.88(3H, t, J=6.8㎐), 1.2-1.4(30H, m), 1.62(2H, m), 3.45(2H, td, J=7.1, 5.9㎐), 4.42(1H, brs), 4.60(2H, s), 6.32(1H, brt), 7.35(1H, td, J=7.3, 1.5㎐), 7.39(1H, dd, J=7.3, 1.5㎐), 7.45(1H, td, J=7.3, 1.5㎐), 7.51(1H, dd, J=7.3, 1.5㎐)
실시예 1-2
[2-(히드록시메틸)페닐]-N-옥타데실포름아미드(화합물 1)
1) 2-옥타데실이소인돌린-1,3-디온
무수프탈산(1.00g)과 옥타데실아민(1.82g)을 110℃에서 1시간 교반하였다. 반응혼합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 34g, 클로로포름:메탄올=20:1)로 정제하여 백색 결정의 표제 화합물(2.40g)을 얻었다.
1H-NMR(CDC13)δ:0.88(3H, t, J=6.8㎐), 1.2-1.4(30H, m), 1.67(2H, m), 3.67(2H, t, J=7.3㎐), 7.70(2H, dd, J=5.4, 2.9㎐), 7.84(2H, dd, J=5.4, 2.9㎐).
2) [2-(히드록시메틸)페닐]-N-옥타데실포름아미드
2-옥타데실이소인돌린-1,3-디온(2.40g)을 2-프로판올(96ml) 및 물(16ml)의 혼합액에 현탁시켜 실온에서 수소화붕소나트륨(1.13g)을 가하였다. 실온에서 12시간 교반후, 묽은 염산을 가하여 산성으로서 농축하였다. 잔류물에 클로로포름을 가하고, 묽은 염산, 물, 포화중조수로 순차 세정, 무수황산나트륨으로 건조후, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 40g, 클로로포름:메탄올=20:1)로 정제하여 백색 결정의 표제 화합물과 3-히드록시-2-옥타데실이소인돌린-1-온의 혼합물(2:1 혼합물, 2.35g)을 얻었다. 표제 화합물이 60-70% 함유되어 있는 것은 본 혼합물과 실시예 1-1에서 얻어진 표품(標品)의 NMR 스펙트럼의 비교에 의해 확인되었다.
실시예 2
[2-[[N-[3-(디메틸아미노)프로필]카바모일옥시]메틸]페닐]-N-옥타데실포름아미드(화합물 2)
[2-(히드록시메틸)페닐]-N-옥타데실포름아미드(1.52g)의 염화 메틸렌 현탁액(15ml)에 빙냉하, 피리딘(0.46ml)과 클로로탄산페닐(0.52ml)을 가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 클로로포름으로 희석, 포화중조수, 물로 순차 세정, 무수황산나트륨으로 건조후, 농축하였다. 잔류물에 N,N-디메틸-1,3-프로판디아민(0.52ml)을 가하고, 70℃에서 14시간 교반하였다. 반응혼합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 50g, 클로로포름:메탄올=1:0∼10:1)로 정제하여 백색 결정의 표제 화합물(1.23g)을 얻었다.
1H-NMR(CDC13)δ:0.88(3H, t, J=6.8㎐), 1.2-1.4(30H, m), 1.61(2H, m), 1.64(2H, m), 2.21(6H, s), 2.34(2H, t, J=6.3㎐), 3.24(2H, q, J=5.9㎐), 3.42(2H, td, J=7.3, 5.9㎐), 5.21(2H, s), 5.89(1H, brt), 6.90(1H, brt), 7.33(1H, td, J=7.3, 1.5㎐), 7.40(1H, td, J=7.3, 1.5㎐), 7.44(1H, dd, J=7.3, 1.5㎐), 7.51(1H, dd, J=7.3, 1.5㎐).
실시예 3
[2-[[N-[3-(디메틸아미노)프로필]카바모일옥시]메틸]페닐]-N-옥타데실포름아미드 염산염(화합물 3)
[2-[[N-[3-(디메틸아미노)프로필]카바모일옥시]메틸]페닐]-N-옥타데실포름아미드(0.20g)의 초산에틸용액(4ml)에 빙냉하, 4N 염산/초산에틸용액(0.19ml)을 가하고, 10분간 교반하였다. 에탄올을 가하고 석출한 결정을 용해후, 농축하였다. 잔류물을 초산에틸에 의해 결정화시켜 백색 결정의 표제 화합물(0.21g)을 얻었다.
1H-NMR(CDC13)δ:0.88(3H, t, J=6.8㎐), 1.2-1.4(30H, m), 1.63(2H, m), 2.03(2H, m), 2.71(3H, s), 2.72(3H, s), 3.00(2H, m), 3.33(2H, m), 3.43(2H, m), 5.25(2H, s), 6.07(1H, brs), 6.84(1H, brs), 7.34(1H, t, J=7.3㎐), 7.40(1H, t, J=7.3㎐), 7.45(1H, d, J=7.3㎐), 7.49(1H, d, J=7.3㎐), 12.07(1H, brs).
실시예 4
[2-[[N-[3-(디메틸아미노)프로필]카바모일옥시]메틸]페닐]-N-헥사데실포름아미드(화합물 4)
1) N-헥사데실-[2-(히드록시메틸)페닐]포름아미드
아르곤가스 분위기하, 프탈리드(2.03g)에 헥사데실아민(3·65g)을 가하고, 70℃에서 15시간 교반하였다. 반응혼합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 125g, 클로로포름:메탄올=80:1)로 정제하여 백색 결정의 표제 화합물(5.55g)을 얻었다.
1H-NMR(CDC13)δ:0.88(3H, t, J=6.8㎐), 1.2-1.4(26H, m), 1.63(2H, m), 3.45(2H, td, J=7.3, 5.9㎐), 4.39(1H, t, J=7.3㎐), 4.60(2H, d, J=7.3㎐), 6.28(1H, brt), 7.36(1H, td, J=7.3, 1.5㎐), 7.40(1H, dd, J=7.3, 1.5㎐), 7.45(1H, td, J=7.3, 1.5㎐), 7.51(1H, d, J=7.3㎐).
2) [2-[[N-[3-(디메틸아미노)프로필]카바모일옥시]메틸]페닐]-N-헥사데실포름아미드
아르곤가스 분위기하, N-헥사데실-[2-(히드록시메틸)페닐]포름아미드(1.16g)의 클로로포름용액(12ml)에 빙냉하, 피리딘(0.38ml)과 클로로탄산페닐(0.44ml)을 가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 클로로포름으로 희석, 1N 염산, 포화중조수, 물로 순차 세정, 무수황산나트륨으로 건조후, 농축하였다. 아르곤가스 분위기하, 잔류물에 N,N-디메틸-1,3-프로판디아민(0.44ml)을 가하고, 70℃에서 2시간 교반하였다. 반응혼합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 50g, 클로로포름:메탄올=30:1∼10:1)로 정제하여 백색 결정의 표제 화합물(1.38g)을 얻었다.
1H-NMR(CDC13)δ:0.88(3H, t, J=6.8㎐), 1.2-1.4(26H, m), 1.57-1.67(4H, m), 2.21(6H, s), 2.33(2H, t, J=6.6㎐), 3.24(2H, m), 3.42(2H, td, J=7.3, 5.9㎐), 5.21(2H, s), 5.88(1H, brt), 6.89(1H, brt), 7.34(1H, td, J=7.3, 1.5㎐), 7.40(1H, td, J=7.3, 1.5㎐), 7.44(1H, dd, J=7.3, 1.5㎐), 7.51(1H, dd, J=7.3, 1.5㎐).
실시예 5
[2-[[N-[3-(디메틸아미노)프로필]카바모일옥시]메틸]페닐]-N-헥사데실포름아미드 염산염(화합물 5)
[2-[[N-[3-(디메틸아미노)프로필]카바모일옥시]메틸]페닐]-N-헥사데실포름아미드(0.20g)의 초산에틸용액(2ml)에, 실온에서 4N 염산/초산에틸 용액(0.12ml)을 가하고, 15분간 교반하였다. 반응액을 농축하였다. 잔류물을 초산에틸에 의해 결정화시켜 백색 결정의 표제 화합물(0.19g)을 얻었다.
1H-NMR(CDC13)δ:0.88(3H, t, J=6.8㎐), 1.2-1.4(26H, m), 1.63(2H, m), 2.03(2H, m), 2.72(6H, s), 3.01(2H, m), 3.32(2H, m), 3.42(2H, m), 5.25(2H, s), 6.13(1H, brt), 6.79(1H, brt), 7.33(1H, t, J=7.3㎐), 7.40(1H, t, J=7.3㎐), 7.45(1H, d, J=7.3㎐), 7.48(1H, d, J=7.3㎐), 12.01(1H, brs).
실시예 6
[2-[[N-[3-(디메틸아미노)프로필]카바모일옥시]메틸]페닐]-N-테트라데실포름아미드(화합물 6)
1) [2-(히드록시메틸)페닐]-N-테트라데실포름아미드
아르곤가스 분위기하, 프탈리드(2.201g)에 테트라데실아민(3.504g)을 가하고, 70℃에서 15.5시간 교반하였다. 반응혼합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 125g, 클로로포름:메탄올=1:0∼70:1)로 정제하여 백색 결정의 표제 화합물(5.343g)을 얻었다.
1H-NMR(CDC13)δ:0.88(3H, t, J=6.8㎐), 1.2-1.4(22H, m), 1.61(2H, m), 3.45(2H, td, J=7.3, 5.9㎐), 4.42(1H, t, J=6.8㎐), 4.60(2H, d, J=6.8㎐), 6.31(1H, brt), 7.35(1H, td, J=7.3, 1.5㎐), 7.39(1H, d, J=7.3㎐), 7.45(1H, td, J=7.3, 1.5㎐), 7.51(1H, dd, J=7.3, 1.5㎐).
2) [2-[[N-[3-(디메틸아미노)프로필]카바모일옥시]메틸]페닐]-N-테트라데실포름아미드
아르곤가스 분위기하, [2-(히드록시메틸)페닐]-N-테트라데실포름아미드(1.146g)의 염화메틸렌 현탁액(12ml)에 빙냉하, 피리딘(0.40ml)과 클로로탄산페닐(0.46ml)을 가하고, 실온에서 2.5시간 교반하였다. 반응액을 클로로포름으로 희석, 1N 염산, 포화중조수, 물로 순차 세정, 무수황산나트륨으로 건조후, 농축하였다. 아르곤가스 분위기하, 잔류물에 N,N-디메틸-1,3-프로판디아민(0.46ml)을 가하고, 70℃에서 2.5시간 교반하였다. 반응혼합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 50g, 클로로포름:메탄올=30:1∼10:1)로 정제하여 백색 결정의 표제 화합물(1.382g)을 얻었다.
1H-NMR(CDC13)δ:0.88(3H, t, J=6.8㎐), 1.2-1.4(22H, m), 1.57-1.67(4H, m), 2.21(6H, s), 2.33(2H, t, J=6.6㎐), 3.24(2H, m), 3.43(2H, td, J=7.3, 5.9㎐), 5.21(2H, s), 5.88(1H, brt), 6.89(1H, brt), 7.34(1H, td, J=7.3, 1.5㎐), 7.40(1H, td, J=7.3, 1.5㎐), 7.44(1H, dd, J=7.3, 1.5㎐), 7.51(1H, dd, J=7.3, 1.5㎐)
실시예 7
[2-[[N-[3-(디메틸아미노)프로필]카바모일옥시]메틸]페닐]-N-테트라데실포름아미드 염산염(화합물 7)
[2-[[N-[3-(디메틸아미노)프로필]카바모일옥시]메틸]페닐]-N-테트라데실포름아미드(0.200g)의 초산에틸용액(2ml)에 실온에서 4N 염산/초산에틸 용액(0.12ml)을 가하고, 15분간 교반하였다. 반응액을 농축하고, 잔류물을 초산에틸에 의해 결정화시켜 백색 결정의 표제 화합물(0.197g)을 얻었다.
1H-NMR(CDC13)δ:0.88(3H, t, J=6.8㎐), 1.2-1.4(22H, m), 1.63(2H, m), 2.03(2H, m), 2.72(6H, s), 3.01(2H, t, J=7.1㎐), 3.32(2H, m), 3.42(2H, m), 5.25(2H, s), 6.12(1H, brt), 6.79(1H, brt), 7.33(1H, t, J=7.3㎐), 7.40(1H, t, J=7.3㎐), 7.45(1H, d, J=7.3㎐), 7.48(1H, d, J=7.3㎐), 12.02(1H, brs).
실시예 8
[2-[[N-[3-(디메틸아미노)프로필]카바모일옥시]메틸]페닐]-N-도데실포름아미드(화합물 8)
1) N-도데실-[2-(히드록시메틸)페닐]포름아미드
아르곤가스 분위기하, 프탈리드(2.405g)에 도데실아민(3.321g)을 가하고, 70℃에서 8시간 교반하였다. 반응혼합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 125g, 클로로포름:메탄올=1:0∼60:1)로 정제하여 백색 결정의 표제 화합물(5.163g)을 얻었다.
1H-NMR(CDC13)δ:0.88(3H, t, J=6.8㎐), 1.2-1.4(18H, m), 1.61(2H, m), 3.45(2H, td, J=7.3, 5.9㎐), 4.42(1H, t, J=6.8㎐), 4.60(2H, d, J=6.8㎐), 6.31(1H, brt), 7.35(1H, td, J=7.3, 1.5㎐), 7.39(1H, dd, J=7.3, 1.5㎐), 7.45(1H, td, J=7.3, 1.5㎐), 7.51(1H, dd, J=7.3, 1.5㎐).
2) [2-[[N-[3-(디메틸아미노)프로필]카바모일옥시]메틸]페닐]-N-도데실포름아미드
아르곤가스 분위기하, N-도데실-[2-(히드록시메틸)페닐]포름아미드(1.102g)의 염화 메틸렌용액(12ml)에 빙냉하, 피리딘(0.42ml)과 클로로탄산페닐(0.48ml)을 가하고, 실온에서 2.3시간 교반하였다. 반응액을 클로로포름으로 희석, 1N 염산, 포화중조수, 물로 순차 세정, 무수황산나트륨으로 건조후, 농축하였다. 아르곤가스 분위기하, 잔류물에 N,N-디메틸-1,3-프로판디아민(0.48ml)을 가하고, 70℃에서 3시간 교반하였다. 반응혼합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 50g, 클로로포름:메탄올=30:∼10:1)로 정제하여 백색 결정의 표제 화합물(1.295g)을 얻었다.
1H-NMR(CDC13)δ:0.88(3H, t, J=6.8㎐), 1.2-1.4(18H, m), 1.58-1.67(4H, m), 2.21(6H, s), 2.33(2H, t, J=6.6㎐), 3.24(2H, m), 3.43(2H, td, J=7.3, 5.9㎐), 5.21(2H, s), 5.88(1H, brt), 6.88(1H, brt), 7.34(1H, td, J=7.3, 1.5㎐), 7.40(1H, td, J=7.3, 1.5㎐), 7.44(1H, dd, J=7.3, 1.5㎐), 7.52(1H, dd, J=7.3, 1.5㎐).
실시예 9
[2-[[N-[3-(디메틸아미노)프로필]카바모일옥시]메틸]페닐]-N-도데실포름아미드 염산염(화합물 9)
[2-[[N-[3-(디메틸아미노)프로필]카바모일옥시]메틸]페닐]-N-도데실포름아미드(0.200g)의 초산에틸용액(2ml)에, 실온에서 4N 염산/초산에틸용액(0.13ml)을 가하고 15분간 교반하였다. 반응액을 농축하여 백색 고체의 표제 화합물(0.217g)을 얻었다.
1H-NMR(CDC13)δ:0.88(3H, t, J=6.8㎐), 1.2-1.4(18H, m), 1.63(2H, m), 2.04(2H, m), 2.72(6H, s), 2.99(2H, t, J=7.1㎐), 3.34(2H, m), 3.43(2H, m), 5.26(2H, s), 6.03(1H, brt), 6.76(1H, brt), 7.34(1H, td, J=7.3, 1.5㎐), 7.40(1H, td, J=7.3, 1.5㎐), 7.45(1H, dd, J=7.3, 1.5㎐), 7.49(1H, dd, J=7.3, 1.5㎐), 12.12(1H, brs).
실시예 10
N-데실-[2-[[N-[3-(디메틸아미노)프로필]카바모일옥시]메틸]페닐]포름아미드(화합물 10)
1) N-데실-[2-(히드록시메틸)페닐]포름아미드
아르곤가스 분위기하, 프탈리드(2.602g)에 데실아민(3.060g)을 가하고, 70℃에서 7.5시간 교반하였다. 반응혼합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 125g, 클로로포름:메탄올=1:0∼50:1)로 정제하여 백색 결정의 표제 화합물(5.118g)을 얻었다.
1H-NMR(CDC13)δ:0.88(3H, t, J=6.8㎐), 1.2-1.4(14H, m), 1.62(2H, m), 3.45(2H, q, J=6.7㎐), 4.41(1H, brt), 4.60(2H, d, J=6.8㎐), 6.32(1H, brt), 7.35(1H, td, J=7.3, 1.5㎐), 7.39(1H, dd, J=7.3, 1.5㎐), 7.44(1H, td, J=7.3, 1.5㎐), 7.51(1H, dd, J=7.3, 1.5㎐).
2) N-데실-[2-[[N-[3-(디메틸아미노)프로필]카바모일옥시]메틸]페닐]포름아미드
아르곤가스 분위기하, N-데실-[2-(히드록시메틸)페닐]포름아미드(1.104g)의 염화 메틸렌용액(11ml)에 빙냉하, 피리딘(0.46ml)과 클로로탄산페닐(0.52ml)을 가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 클로로포름으로 희석, 1N염산, 포화중조수, 물로 순차 세정, 무수황산나트륨으로 건조후, 농축하였다. 아르곤가스 분위기하, 잔류물에 N,N-디메틸-1,3-프로판디아민(0.52ml)을 가하고, 70℃에서 2.5시간 교반하였다. 반응혼합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 50g, 클로로포름:메탄올=30:1∼10:1)로 정제하여 백색 결정의 표제 화합물(1.390g)을 얻었다.
1H-NMR(CDC13)δ:0.88(3H, t, J=6.8㎐), 1.2-1.4(14H, m), 1.57-1.68(4H, m), 2.20(6H, s), 2.33(2H, t, J=6.6㎐), 3.24(2H, m), 3.43(2H, td, J=7.3, 5.9㎐), 5.21(2H, s), 5.88(1H, brt), 6.89(1H, brt), 7.33(1H, td, J=7.3, 1.5㎐), 7.40(1H, td, J=7.3, 1.5㎐), 7.44(1H, dd, J=7.3, 1.5㎐), 7.51(1H, dd, J=7.3, 1.5㎐).
실시예 11
N-데실-[2-[[N-[3-(디메틸아미노)프로필]카바모일옥시]메틸]페닐]포름아미드 염산염(화합물 11)
N-데실-[2-[[N-[3-(디메틸아미노)프로필]카바모일옥시]메틸]페닐]포름아미드(0.200g)의 초산에틸용액(2ml)에, 실온에서 4N 염산/초산에틸용액(0.14ml)을 가하고, 10분간 교반하였다. 반응액을 농축하여 백색 시럽형상의 표제 화합물(0.209g)을 얻었다.
1H-NMR(CDC13)δ:0.88(3H, t, J=6.8㎐), 1.2-1.4(14H, m), 1.63(2H, m), 2.04(2H, m), 2.72(6H, s), 3.02(2H, m), 3.32(2H, m), 3.42(2H, m), 5.24(2H, s), 6.17(1H, brt), 6.81(1H, brt), 7.33(1H, t, J=7.3㎐), 7.40(1H, t, J=7.3㎐), 7.45(1H, d, J=7.3㎐), 7.48(1H, d, J=7.3㎐).
실시예 12
[2-[[N-[3-(몰포리노)프로필)카바모일옥시]메틸]페닐]-N-옥타데실포름아미드(화합물 12)
실시예 1-1에서 합성한 [2-(히드록시메틸)페닐]-N-옥타데실포름아미드(1.00g)의 염화메틸렌 현탁액(10ml)에 빙냉하, 피리딘(0.30ml)과 클로로탄산페닐(0.34ml)을 가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 클로로포름으로 희석, 포화중조수, 물로 순차 세정, 무수황산나트륨으로 건조후, 농축하였다. 잔류물에 N-(3-아미노프로필)몰포린(0.40ml)을 가하고, 70℃에서 4시간 교반하였다. 반응혼합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 30g, 클로로포름:메탄올=50:1)로 정제하였다. 얻어진 백색 고체(1.76g)를 n-헥산/초산에틸 혼합액으로 재결정하여 백색 결정의 표제 화합물(1.30g)을 얻었다.
1H-NMR(CDC13)δ:0.88(3H, t, J=6.8㎐), 1.2-1.4(30H, m), 1.60(2H, m), 1.66(2H, m), 2.40(6H, t, J=6.6㎐), 3.23(2H, m), 3.40(2H, td, J=7.3, 5.9㎐), 3.69(4H, m), 5.21(2H, s), 5.93(1H, brt), 6.94(1H, brt), 7.31(1H, m), 7.39(1H, m), 7.41(1H, m), 7.48(1H, m).
실시예 13
[2-[[N-(3-몰포리노프로필)카바모일옥시]메틸]페닐]-N-옥타데실포름아미드 염산염(화합물 13)
[2-[[N-(3-몰포리노프로필)카바모일옥시]메틸]페닐]-N-옥타데실포름아미드(0.30g)의 초산에틸용액(4ml)에, 실온에서 4N 염산/초산에틸용액(0.26ml)을 가하고, 10분간 교반하였다. 반응액을 농축후, 잔류물을 초산에틸/에탄올 혼합액에 의해 재결정하여 백색 결정의 표제 화합물(0.27g)을 얻었다.
1H-NMR(CDC13)δ:0.88(3H, t, J=6.8㎐), 1.2-1.4(30H, m), 1.63(2H, m), 2.08(2H, m), 2.79(2H, m), 2.99(2H, m), 3.32(4H, m), 3.42(2H, m), 3.92(2H, m), 4.22(2H, m), 5.25(2H, s), 6.09(1H, brt), 6.77(1H, brt), 7.33(1H, m), 7.40(1H, m), 7.45(1H,m), 7.48(1H, m), 12.54(1H, brs).
실시예 14
[2-[[N-[2-(디메틸아미노)에틸]카바모일옥시]메틸]페닐]-N-옥타데실포름아미드(화합물 14)
아르곤가스 분위기하, 실시예 1-1에서 합성한 [2-(히드록시메틸)페닐]-N-옥타데실포름아미드(1.270g)의 클로로포름용액(13ml)에 빙냉하, 피리딘(0.38ml)과 클로로탄산페닐(0.44ml)을 가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 클로로포름으로 희석, 1N 염산, 포화중조수, 물로 순차 세정, 무수황산나트륨으로 건조후, 농축하였다. 아르곤가스 분위기하, 잔류물에 N,N-디메틸에틸렌디아민(0.38ml)을 가하고, 70℃에서 3.5시간 교반하였다. 반응혼합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 50g, 클로로포름:메탄올=30:1∼20:1)로 정제하여 백색 결정의 표제 화합물(1.531g)을 얻었다.
1H-NMR(CDC13)δ:0.88(3H, t, J=6.8㎐), 1.2-1.4(30H, m), 1.61(2H, m), 2.20(6H, s), 2.38(2H, t, J=5.9㎐), 3.24(2H, q, J=5.9㎐), 3.43(2H, td, J=7.3, 5.9㎐), 5.23(2H, s), 5.33(1H, brt), 6.78(1H, brt), 7.34(1H, td, J=7.3, 1.5㎐), 7.40(1H, td, J=7.3, 1.5㎐), 7.45(1H, dd, J=7.3, 1.5㎐), 7.50(1H, dd, J=7.3, 1.5㎐).
실시예 15
[2-[[N-[2-(디메틸아미노)에틸]카바모일옥시]메틸]페닐]-N-옥타데실포름아미드 염산염(화합물 15)
[2-[[N-[2-(디메틸아미노)에틸]카바모일옥시]메틸]페닐]-N-옥타데실포름아미드(0.200g)의 초산에틸용액(2ml)에, 실온에서 4N 염산/초산에틸용액(0.12ml)을 가하고, 15분간 교반하였다. 반응액을 농축하였다. 잔류물을 초산에틸/에탄올 혼합액에 의해 재결정하여 백색 결정의 표제 화합물(0.205g)을 얻었다.
1H-NMR(CDC13)δ:0.88(3H, t, J=6.8㎐), 1.2-1.4(30H, m), 1.63(2H, m), 2.80(6H, s), 3.17(2H, t, J=5.4㎐), 3.42(2H, m), 3.59(2H, m), 5.25(2H, s), 6.79(1H, brt), 7.01(1H, brt), 7.33(1H, t, J=7.3㎐), 7.39(1H, t, J=7.3㎐), 7.47(2H, d, J=7.3㎐), 11.88(1H, brs).
실시예 16
[2-[[N-[3-(1-이미다졸릴)프로필]카바모일옥시]메틸]페닐]-N-옥타데실포름아미드(화합물 16)
아르곤가스 분위기하, 실시예 1-1로 합성한 [2-(히드록시메틸)페닐]-N-옥타데실포름아미드(1.200g)의 클로로포름용액(12ml)에 빙냉하, 피리딘(0.36ml)과 클로로탄산페닐(0.42ml)을 가하고, 실온에서 2.5시간 교반하였다. 반응액을 클로로포름으로 희석, 1N 염산, 포화중조수, 물로 순차 세정, 무수황산나트륨으로 건조후, 농축하였다. 아르곤가스 분위기하, 잔류물에 1-(3-아미노프로필)이미다졸(0.39ml)을 가하고, 100℃에서 2.5시간 교반하였다. 반응혼합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 50g, 클로로포름:메탄올=30:1)로 정제하여 백색 결정의 표제 화합물(1.073g)을 얻었다.
1H-NMR(CDC13)δ:0.88(3H, t, J=6.8㎐), 1.2-1.4(30H, m), 1.60(2H, quintet, J=7.3㎐), 1.97(2H, quintet, J=6.8㎐), 3.18(2H, m), 3.42(2H, m), 3.96(2H, t, J=6.8㎐), 4.98(1H, brs), 5.26(2H, s), 6.62(1H, brs), 6.90(1H, s), 7.03(1H, s), 7.32-7.45(3H, m), 7.43(1H, s), 7.49(1H, d, J=7.3㎐).
실시예 17
[2-[[N-[3-(1-이미다졸릴)프로필]카바모일옥시]메틸]페닐]-N-옥타데실포름아미드 염산염(화합물 17)
[2-[[N-[3-(1-이미다졸릴)프로필]카바모일옥시]메틸]페닐]-N-옥타데실포름아미드(0.200g)의 에탄올용액(2ml)에, 실온에서 4N 염산/초산에틸용액(0.10ml)을 가하고, 20분간 교반하였다. 반응액을 농축하였다. 잔류물을 초산에틸/에탄올 혼합액으로 재결정하여 백색 결정의 표제 화합물(0.201g)을 얻었다.
1H-NMR(CDC13)δ:0.88(3H, t, J=6.8㎐), 1.2-1.4(30H, m), 1.62(2H, m), 2.08(2H, m), 3.17(2H, m), 3.40(2H, m), 4.35(2H, t, J=6.4㎐), 5.19(2H, s), 6.76(1H, brs), 6.98(1H, brs), 7.22-7.47(7H, m), 9.59(1H, brs).
실시예 18
[2-[[N-(디메틸아미노)카바모일옥시]메틸]페닐]-N-옥타데실포름아미드(화합물 18)
아르곤가스 분위기하, 실시예 1-1에서 합성한 [2-(히드록시메틸)페닐]-N-옥타데실포름아미드(1.302g)의 클로로포름용액(13ml)에 빙냉하, 피리딘(0.39ml)과 클로로탄산페닐(0.46ml)을 가하고, 실온에서 2.5시간 교반하였다. 반응액을 클로로포름으로 희석, 1N 염산, 포화중조수, 물로 순차 세정, 무수황산나트륨으로 건조후, 농축하였다. 아르곤가스 분위기하, 잔류물에 1,1-디메틸히드라진(1.23ml)을 가하고, 70℃에서 2시간 교반하였다. 반응혼합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 63g, 클로로포름:초산에틸=5:1)로 정제하여 백색 결정의 표제 화합물(0.750g)을 얻었다.
1H-NMR(CDC13)δ:0.88(3H, t, J=6.8㎐), 1.2-1.4(30H, m), 1.61(2H, m), 2.57(6H, s), 3.43(2H, td, J=7.3, 5.9㎐), 5.27(2H, brs), 5.66(1H, brs), 6.70(1H, brs), 7.30-7.51(4H, m).
실시예 19
[2-[[N-(디메틸아미노)카바모일옥시]메틸]페닐]-N-옥타데실포름아미드 염산염(화합물 19)
[2-[[N-(디메틸아미노)카바모일옥시]메틸]페닐]-N-옥타데실포름아미드(0.200g)의 초산에틸용액(6ml)에 빙냉하, 4N 염산/초산에틸용액(0.11ml)을 가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액을 농축하였다. 잔류물을 초산에틸/에탄올 혼합액에 의해 재결정하여 백색 결정의 표제 화합물(0.195g)을 얻었다.
1H-NMR(CDC13)δ:0.88(3H, t, J=6.8㎐), 1.2-1.4(30H, m), 1.60(2H, m), 3.18(6H, s), 3.34(2H, m), 5.26(2H, s), 7.06(1H, brs), 7.23-7.42(5H, m), 10.73(1H, brs).
실시예 20
[2-[[N-[1-(4-메틸)피페라지닐]카바모일옥시]메틸]페닐]-N-옥타데실포름아미드(화합물 20)
아르곤가스 분위기하, 실시예 1-1에서 합성한 [2-(히드록시메틸)페닐]-N-옥타데실포름아미드(1.200g)의 클로로포름용액(12ml)에 빙냉하, 피리딘(0.36ml)과 클로로탄산페닐(0.42ml)을 가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 클로로포름으로 희석, 1N 염산, 포화중조수, 물로 순차 세정, 무수황산나트륨으로 건조후, 농축하였다. 아르곤가스 분위기하, 잔류물에 1-아미노-4-메틸피페라진(1.78ml)을 가하고, 70℃에서 4.25시간 교반하였다. 반응혼합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 75g, 클로로포름:메탄올=60:1∼40:1)로 정제하여 백색 결정의 표제 화합물(0.671g)을 얻었다.
1H-NMR(CDC13)δ:0.88(3H, t, J=6.8㎐), 1.2-1.4(30H, m), 1.62(2H, m), 2.29(3H, s), 2.54(4H, m), 2.81(4H, m), 3.43(2H, td, J=7.3, 5.9㎐), 5.27(2H, s), 5.68(1H, brs), 6.63(1H, brs), 7.34(1H, td, J=7.3, 2.0㎐), 7.40(1H, td, J=7.3, 1.5㎐), 7.44(1H, d, J=7.3㎐), 7.49(1H, d, J=7.3㎐).
실시예 21
[2-[[N-[1-(4-메틸)피페라지닐]카바모일옥시]메틸]페닐]-N-옥타데실포름아미드 일염산염(화합물 21)
[2-[[N-[1-(4-메틸)피페라지닐]카바모일옥시]메틸]페닐]-N-옥타데실포름아미드(0.200g)의 에탄올용액(4ml)에 빙냉하, 4N 염산/초산에틸용액(0.10ml)을 가하고, 1시간 교반하였다. 반응액을 농축하였다. 잔류물을 초산에틸/에탄올 혼합액에 의해 재결정하여 백색 결정의 표제 화합물(0.176g)을 얻었다.
1H-NMR(CDC13)δ:0.88(3H, t, J=6.8㎐), 1.2-1.4(30H, m), 1.61(2H, m), 2.77(3H, s), 3.17(4H, m), 3.41(6H, m), 5.29(2H, s), 6.62(1H, brs), 6.99(1H, brs), 7.31-7.42(3H, m), 7.47(1H, d, J=7.3㎐).
실시예 22
N-[3-(디메틸아미노)프로필]-{2-[(N-옥타데실카바모일옥시)메틸]페닐}포름아미드(화합물 22)
1) N-[3-(디메틸아미노)프로필]-[2-(히드록시메틸)페닐]포름아미드
프탈리드(1.34g)에 N,N-디메틸-1,3-프로판디아민(1.02g)을 가하고, 70℃에서 13시간 교반하였다. 반응혼합물(2.36g)을 정제하지 않고 다음 반응에 이용하였다.
1H-NMR(CDC13)δ:1.76(2H, quintet, J=6.4㎐), 2.23(6H, s), 2.45(2H, t, J=6.4㎐), 3.51(2H, td, J=6.4, 4.9㎐), 4.59(2H, s), 7.30-7.55(4H, m), 8.30(1H, brt).
2) N-[3-(디메틸아미노)프로필]-{2-[(N-옥타데실카바모일옥시)메틸]페닐}포름아미드
N-[3-(디메틸아미노)프로필]-[2-(히드록시메틸)페닐]포름아미드(1.01g)의 염화 메틸렌용액(10ml)에 트리에틸아민(0.65ml)과 옥타데실이소시아네이트(1.47ml)을 가하고, 실온에서 19시간 교반하였다. 반응액을 클로로포름으로 희석, 물로 세정, 무수황산나트륨으로 건조후, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 40g, 클로로포름:메탄올=50:1∼10:1)로 정제하여 백색 왁스형상의 표제 화합물(1.36g)을 얻었다.
1H-NMR(CDC13)δ:0.88(3H, t, J=6.8㎐), 1.2-1.4(30H, m), 1.47(2H, m), 1.78(2H, quintet, J=6.4㎐), 2.23(6H, s), 2.44(2H, t, J=6.4㎐), 3.15(2H, m), 3.51(2H, m), 5.01(1H, brt), 5.29(2H, s), 7.33(1H, td, J=7.3, 1.5㎐), 7.40(1H, td, J=7.3, 1.5㎐), 7.45(1H, dd, J=7.3, 1.5㎐), 7.47(1H, dd, J=7.3, 1.5㎐), 7.52(1H, brt).
실시예 23
N-[3-(디메틸아미노)프로필]-{2-[(N-옥타데실카바모일옥시)메틸]페닐}포름아미드 염산염(화합물 23)
N-[3-(디메틸아미노)프로필]-{2-[(N-옥타데실카바모일옥시)메틸]페닐}포름아미드(0.49g)의 초산에틸용액(10ml)에 실온에서 4N 염산/초산에틸용액(0.35ml)을 가하고, 5분간 교반하였다. 반응액을 농축후, 잔류물을 초산에틸에 의해 재결정하여 백색 결정의 표제 화합물(0.41g)을 얻었다.
1H-NMR(CDC13)δ:0.88(3H, t, J=6.8㎐), 1.2-1.4(30H, m), 1.49(2H, m), 2.21(2H, m), 2.80(3H, s), 2.81(3H, s), 3.12(2H, t, J=7.3㎐), 3.18(2H, m), 3.66(2H, m), 5.24(2H, s), 7.36(1H, td, J=7.3, 1.5㎐), 7.41(1H, td, J=7.3, 1.5㎐), 7.50(1H, dd, J=7.3, 1.5㎐), 7.55(1H, dd, J=7.3, 1.5㎐), 7.57(1H, brt), 12.05(1H, brs).
실시예 24
[2-[[N-(2-아미노에틸)카바모일옥시]메틸]페닐]-N-옥타데실포름아미드(화합물 24)
[2-(히드록시메틸)페닐)-N-옥타데실포름아미드(1.53g)의 염화메틸렌 현탁액(16ml)에 빙냉하, 피리딘(0.46ml)과 클로로탄산페닐(0.52ml)을 가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 클로로포름으로 희석, 포화중조수, 물로 순차 세정, 무수황산나트륨으로 건조후, 농축하였다. 잔류물에 에틸렌디아민(0.38ml)을 가하고, 70℃에서 5시간 교반하였다. 반응혼합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 40g, 클로로포름:메탄올=20:1∼10:1)로 정제하여 백색 고체의 표제 화합물(1.04g)을 얻었다.
1H-NMR(CDC13)δ:0.88(3H, t, J=6.8㎐), 1.2-1.4(30H, m), 1.59(4H, m), 2.79(2H, t, J=5.9㎐), 3.20(2H, q, J=5.9㎐), 3.42(2H, td, J=7.8, 5.9㎐), 5.23(2H, s), 5.34(1H, brs), 6.72(1H, brs), 7.32(1H, td, J=7.3, 1.5㎐), 7.39(1H, td, J=7.3, 1.5㎐), 7.43(1H, dd, J=7.3, 1.5㎐), 7.48(1H, dd, J=7.3, 1.5㎐).
실시예 25
[2-[[N-(2-아미노에틸)카바모일옥시]메틸]페닐]-N-옥타데실포름아미드 염산염(화합물 25)
[2-[[N-(2-아미노에틸)카바모일옥시]메틸]페닐]-N-옥타데실포름아미드(0.33g)의 초산에틸용액(10ml)/에탄올(2ml) 혼합용액에 실온에서 4N 염산/초산에틸용액(0.30ml)을 가하고 10분간 교반한 후, 농축하였다. 잔류물을 초산에틸/에탄올 혼합액에 의해 결정화시켜 백색 결정의 표제 화합물(0.30g)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ:0.85(3H, t, J=6.8㎐), 1.1-1.4(30H, m), 1.50(2H, m), 2.86(2H, t, J=6.8㎐), 3.21(2H, q, J=6.8㎐), 3.27(2H, dt, J=6.8, 5.9㎐), 5.20(2H, s), 7.3-7.5(5H, m), 8.00(3H, brs), 8.28(1H, brt).
실시예 26
[2-[[N-[2-(디부틸아미노)에틸]카바모일옥시]메틸]페닐]-N-옥타데실포름아미드(화합물 26)
[2-(히드록시메틸)페닐]-N-옥타데실포름아미드(1.38g)의 염화메틸렌 현탁액(10ml)에 빙냉하, 피리딘(0.30ml)과 클로로탄산페닐(0.35ml)을 가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 클로로포름으로 희석, 포화중조수, 물로 순차 세정, 무수황산나트륨으로 건조후, 농축하였다. 잔류물에 N,N-디-n-부틸에틸렌디아민(0.57ml)을 가하고, 70℃에서 3시간 교반하였다. 반응혼합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 40g, 클로로포름:메탄올=50:1)로 정제하여 백색 고체의 표제 화합물(1.31g)을얻었다.
1H-NMR(CDC13)δ:0.88(3H, t, J=7.3㎐), 0.90(6H, t, J=7.3㎐), 1.1-1.5(38H, m), 1.62(2H, m), 2.38(4H, t J=7.3㎐), 2.49(2H, t, J=5.9㎐), 3.19(2H, q, J=5.9㎐), 3.43(2H, q, J=6.8㎐), 5.23(2H, s), 5.34(1H, brs), 6.87(1H, brs), 7.34(1H, td, J=7.3, 1.5㎐), 7.40(1H, td, J=7.3, 1.5㎐), 7.45(1H, dd, J=7.3, 1.5㎐), 7.52(1H, dd, J=7.3, 1.5㎐).
실시예 27
[2-[[N-[2-(디부틸아미노)에틸]카바모일옥시]메틸]페닐]-N-옥타데실포름아미드 염산염(화합물 27)
[2-[[N-[2-(디부틸아미노)에틸]카바모일옥시]메틸]페닐]-N-옥타데실포름아미드(1.09g)의 초산에틸(10ml)용액에, 실온에서 4N 염산/초산에틸용액(0.90ml)을 가하고, 10분간 교반한 후, 농축하였다. 잔류물을 초산에틸에 의해 결정화시켜 백색 결정의 표제 화합물(0.91g)을 얻었다.
1H-NMR(CDC13)δ:0.88(3H, t, J=7.3㎐), 0.96(6H, t, J=7.3㎐), 1.2-1.5(34H, m), 1.65(2H, m), 1.74(4H, m), 2.98(4H, m), 3.11(2H, m), 3.44(2H, q, J=6.8㎐), 3.60(2H, m), 5.26(2H, s), 6.79(1H, brt), 7.14(1H, brt), 7.33(1H, td, J=7.3, 1.5㎐), 7.38(1H, td, J=7.3, 1.5㎐), 7.47(1H, dd, J=7.3, 1.5㎐), 7.48(1H, dd, J=7.3, 1.5㎐), 11.69(1H, brs).
실시예 28
[2-[[N-[2-(디에틸아미노)에틸]카바모일옥시]메틸]페닐]-N-옥타데실포름아미드(화합물 28)
[2-(히드록시메틸)페닐]-N-옥타데실포름아미드(8.07g)의 클로로포름용액(80ml)에 빙냉하, 피리딘(2.43ml)과 클로로탄산페닐(2.76ml)을 가하고, 실온에서 4시간 교반하였다. 반응액을 클로로포름으로 희석, 포화중조수, 1N 염산, 포화식염수로 순차 세정, 무수황산나트륨으로 건조후 여과하고, 용매를 제거하여 백색 고체의 중간체(a)(9.46g)를 얻었다. 이 중간체(a)의 일부(2.62g)에 N,N-디에틸에틸렌디아민(0.64g)을 가하고, 70℃에서 2시간 교반하였다. 반응액을 클로로포름으로 희석하고, 1N수산화 나트륨수용액, 포화식염수로 순차 세정, 무수황산나트륨으로 건조후, 용매를 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 80g, 클로로포름:메탄올=50:1)로 정제하여 백색 고체의 표제 화합물(1.46g)을 얻었다.
1H-NMR(CDC13)δ:0.88(3H, t, J=6.6㎐), 0.99(6H, t, J=7.1㎐), 1.1-1.5(30H, m), 1.61(2H, m), 2.50(2H, t, J=7.3㎐), 2.51(4H, q, J=6.8㎐), 3.20(2H, q, J=5.4㎐), 3.43(2H, td, J=6.8, 6.4㎐), 5.22(2H, s), 5.39(1H, brs), 6.86(1H, brs), 7.33(1H, t, J=6.8㎐), 7.40(1H, t, J=7.1㎐), 7.44(1H, d, J=7.3㎐), 7.50(1H, d, J=7.8㎐).
실시예 29
[2-[[N-[2-(디에틸아미노)에틸]카바모일옥시]메틸]페닐]-N-옥타데실포름아미드 염산염(화합물 29)
[2-[[N-[2-(디에틸아미노)에틸]카바모일옥시]메틸]페닐]-N-옥타데실포름아미드(0.42g)의 초산에틸(5ml)용액에, 실온에서 4N 염산/초산에틸용액(0.20ml)을 가하고, 15분간 교반한 후, 농축하였다. 잔류물을 초산에틸/에탄올 혼합액으로 결정화시켜 백색 결정의 표제 화합물(0.35g)을 얻었다.
1H-NMR(CDC13)δ:0.88(3H, t, J=6.8㎐), 1.1-1.5(30H, m), 1.32(6H, t, J=7.1㎐), 1.64(2H, m), 3.0-3.2(6H, m), 3.43(2H, brs), 3.57(2H, brs), 5.24(2H, s), 7.10(1H, brs), 7.16(1H, brs), 7.32(1H, brt, J=6.8㎐), 7.38(1H, brt, J=6.8㎐), 7.46(2H, m), 11.35(1H, brs).
실시예 30
[2-[[N-[2-(디이소프로필아미노)에틸]카바모일옥시]메틸]페닐]-N-옥타데실포름아미드(화합물 30)
실시예 28에서 얻어진 중간체(a)의 일부(2.62g)에 N,N-디이소프로필에틸렌디아민(0.79g)을 가하고, 70℃에서 2시간 교반하였다. 반응액을 클로로포름으로 희석하고, 1N 수산화나트륨 수용액, 포화식염수로 순차 세정, 무수황산나트륨으로 건조후 여과하고, 용매를 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 85g, 클로로포름:메탄올=100:1)로 정제하여 백색 고체의 표제 화합물(1.45g)을 얻었다.
1H-NMR(CDC13)δ:0.88(3H, t, J=6.8㎐), 0.98(12H, d, J=6.3㎐), 1.2-1.5(30H, m), 1.61(2H, m), 2.54(2H, t, J=6.1㎐), 2.98(2H, m), 3.12(2H, q, J=5.4㎐), 3.43(2H, td, J=7.3, 5.9㎐), 5.21(2H, s), 5.33(1H, brs), 6.94(1H, brs), 7.33(1H, t, J=7.3㎐), 7.40(1H, t, J=6.8㎐), 7.43(1H, d, J=7.3㎐), 7.51(1H, d, J=7.8㎐).
실시예 31
[2-[[N-[2-(디이소프로필아미노)에틸]카바모일옥시]메틸]페닐]-N-옥타데실포름아미드 염산염(화합물 31)
[2-[[N-[2-(디이소프로필아미노)에틸]카바모일옥시]메틸]페닐]-N-옥타데실포름아미드(0.44g)의 초산에틸(5ml)용액에, 실온에서 4N 염산/초산에틸용액(0.20ml)을 가하고, 15분간 교반한 후, 농축하였다. 잔류물을 초산에틸/에탄올 혼합액에 의해 결정화시켜 백색 결정의 표제 화합물(0.37g)을 얻었다.
1H-NMR(CDC13)δ:0.88(3H, t, J=6.8㎐), 1.2-1.5(30H, m), 1.34(6H, d, J=6.4㎐), 1.40(6H, d, J=6.3㎐), 1.65(2H, m), 3.05(2H, brs), 3.45(2H, q, J=6.3㎐), 3.54(2H, m), 3.58(2H, brs), 5.24(2H, s), 7.12(1H, brs), 7.32(1H, brt, J=7.3㎐), 7.33(1H, brs), 7.37(1H, brt, J=7.3㎐), 7.43(1H, d, J=7.3㎐), 7.48(1H, d, J=7.8㎐), 10.81(1H, brs).
실시예 32
[2-[[N-[3-[비스(2-히드록시에틸)아미노]프로필]카바모일옥시]메틸]페닐]-N-옥타데실포름아미드(화합물 32)
실시예 28에서 얻어진 중간체(a)의 일부(2.62g)에 N-(3-아미노프로필)디에탄올아민(0.89g)을 가하고, 70℃에서 2.5시간 교반하였다. 반응액을 클로로포름으로 희석하고, 1N 수산화나트륨 수용액, 포화식염수로 순차 세정, 무수황산나트륨으로 건조후 여과하고, 용매를 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 70g, 클로로포름:메탄올=50:1∼30:1)로 정제하여 백색 고체의 표제 화합물(1.17g)을 얻었다.
1H-NMR(CDC13)δ:0.88(3H, t, J=6.8㎐), 1.2-1.4(30H, m), 1.60(2H, m), 1.67(2H, m), 2.3-2.9(8H, m), 3.28(2H, q, J=6.0㎐), 3.40(2H, td, J=6.8, 6.4㎐), 3.58(4H, m), 5.18(2H, s), 6.06(1H, brs), 6.65(1H, brs), 7.33(1H, brt, J=7.3㎐), 7.39(1H, brt, J=7.3㎐), 7.4-7.5(2H, m).
실시예 33
[2-[[N-[3-[비스(2-히드록시에틸)아미노]프로필]카바모일옥시]메틸]페닐]-N-옥타데실포름아미드 염산염(화합물 33)
[2-[[N-[3-[비스(2-히드록시에틸)아미노]프로필]카바모일옥시]메틸]페닐]-N-옥타데실포름아미드(0.47g)의 초산에틸(5ml)/클로로포름(2ml) 혼합용액에, 실온에서 4N염산/초산에틸용액(0.20ml)을 가하고, 10분간 교반한 후, 농축하였다. 잔류물을 초산에틸/에탄올/클로로포름 혼합액에 의해 결정화시켜 백색 결정의 표제 화합물(0.44g)을 얻었다.
1H-NMR(CDC13)δ:0.88(3H, t, J=6.8㎐), 1.1-1.4(30H, m), 1.57(2H, m), 1.94(2H, m), 3.1-3.4(8H, m), 3·86(4H, brs), 4.59(4H, brs), 5.11(2H, s), 6.73(1H, brs), 7.2-7.5(5H, m), 9.15(1H, brs).
실시예 34
[2-(N-옥타데실카바모일)페닐]메틸 4-메틸피페라진카르복실레이트(화합물 34)
실시예 1-1에서 조제한 [2-(히드록시메틸)페닐]-N-옥타데실포름아미드(1.52g)의 염화메틸렌 현탁액(15ml)에 빙냉하, 피리딘(0.46ml)과 클로로탄산페닐(0.52ml)을 가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 클로로포름으로 희석, 포화중조수, 포화식염수로 순차 세정, 무수황산나트륨으로 건조후, 농축하였다. 잔류물에 N-메틸피페라진(0.47ml)을 가하고, 70℃에서 5시간 교반하였다. 반응혼합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 40g, 클로로포름:메탄올=50:1)로 정제, 다음에 n-헥산-초산에틸 혼합액에 의해 재결정하여 백색 고체의 표제 화합물(1.72g)을 얻었다.
1H-NMR(CDC13)δ:0.88(3H, t, J=6.8㎐), 1.2-1.4(30H, m), 1.60(2H, m), 2.29(3H, s), 2.36(4H, m), 3.43(2H, m), 3.51(4H, m), 5.28(2H, s), 6.80(1H, brs), 7.34(1H, m), 7.39-7.43(2H, m), 7.50(1H, d, J=7.3㎐).
실시예 35
[2-(N-옥타데실카바모일)페닐]메틸 4-메틸피페라진카르복실레이트 염산염(화합물 35)
[2-(N-옥타데실카바모일)페닐]메틸 4-메틸피페라진카르복실레이트(0.30g)의 초산에틸용액(4ml)에 실온에서 4N 염산/초산에틸용액(0.28ml)을 가하고, 10분간 교반하였다. 반응액을 농축후, 잔류물을 초산에틸-에탄올 혼합액에 의해 재결정하여 백색 고체의 표제 화합물(0.32g)을 얻었다.
1H-NMR(CDC13)δ:0.88(3H, t, J=6.8㎐), 1.2-1.4(30H, m), 1.60(2H, m), 2.80(3H, d, J=4.4㎐), 2.85(2H, m), 3.37-3.42(4H, m), 3.71(2H, m), 4.22(2H, m), 5·33(2H, brs), 6.31(1H, brt), 7.35-7.46(4H, m), 13.21(1H, brs).
실시예 36
[2-(N-옥타데실카바모일)페닐]메틸 4-(2-히드록시에틸)피페라진 카르복실레이트(화합물 36)
실시예 1-1에서 조제한 [2-(히드록시메틸)페닐]-N-옥타데실포름아미드(3.83g)의 염화 메틸렌 현탁액(40ml)에 냉각하, 피리딘(1.15ml)과 클로로탄산페닐(1.31ml)을 가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 클로로포름으로 희석하고, 1N 염산, 포화중조수, 포화식염수로 순차 세정, 무수황산나트륨으로 건조후, 농축하였다. 잔류물의 일부(1.55g)에 N-(히드록시에틸)피페라진(0.40g)을 가하고, 70℃에서 2시간 교반하였다. 반응혼합물을 톨루엔에 용해하고, 1N 수산화나트륨으로 세정, 무수황산나트륨으로 건조후 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 40g, 클로로포름:메탄올=20:1)로 정제하여 백색 고체의 표제 화합물(1.31g)을 얻었다.
1H-NMR(CDC13)δ:0.88(3H, t, J=6.8㎐), 1.2-1.4(30H, m), 1.60(2H, m), 2.47(4H, m), 2.55(2H, , t, J=5.4㎐), 3.41(2H, td, J=7.3, 5.9㎐), 3.51(4H, m), 3.63(2H, t, J=5.4㎐), 5.28(2H, s), 6.81(1H, t, J=5.9㎐), 7.32-7.36(1H, m),
7.40-7.42(2H, m), 7.49(1H, d, J=7.8㎐).
실시예 37
[2-(N-옥타데실카바모일)페닐]메틸 4-(2-히드록시에틸)피페라진 카르복실레이트 염산염(화합물 37)
[2-(N-옥타데실카바모일)페닐]메틸 4-(2-히드록시에틸)피페라진 카르복실레이트(0.45g)의 초산에틸용액(10ml)에 실온에서 4N 염산/초산에틸용액(0.40ml)을 가하고, 10분간 교반하였다. 반응액을 농축후, 잔류물을 초산에틸-에탄올 혼합액에 의해 재결정하여 백색 고체의 표제 화합물(0.39g)을 얻었다.
1H-NMR(CDC13)δ:0.88(3H, t, J=7.1㎐), 1.2-1.4(30H, m), 1.60(2H, m), 2.8-4.4(8H, m), 3.20(2H, m), 3.38(2H, m), 4.01(2H, m), 4.76(1H, brs), 5.32(2H, s), 6.48(1H, t, J=5.9㎐), 7.32-7.44(4H, m).
실시예 38
[[2-[(4-메틸피페라지닐)카르보닐]페닐]메톡시]-N-옥타데실포름아미드(화합물 38)
1) 2-(히드록시메틸)페닐 4-메틸피페라지닐 케톤
프탈라이드(7.05g)에 N-메틸피페라진(5.27g)을 가하고, 70℃에서 38.5시간 교반하였다. 반응혼합물을 포화식염수에 현탁시켜, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조후 농축하여, 조제물로서 담갈색 시럽형상의 표제 화합물(9.83g)을 얻었다.
2) [[2-[(4-메틸피페라지닐)카르보닐]페닐]메톡시]-N-옥타데실포름아미드
2-(히드록시메틸)페닐 4-메틸피페라지닐 케톤의 조제물(9.83g)의 염화 메틸렌용액(100ml)에 트리에틸아민(6.50ml)과 이소시안산 옥타데실(14.40ml)을 가하고, 실온에서 14.5시간 교반하였다. 불용물을 흡인하여 여과제거한 후 여과액을 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 225g, 클로로포름:메탄올=80:1)로 정제하여 백색 고체의 표제 화합물(12.00)을 얻었다.
1H-NMR(CDC13)δ:0.88(3H, t, J=6.8㎐), 1.2-1.35(30H, m), 1.48(2H, m), 2.31(3H, s& 2H, m), 2.48(2H, m), 3.16(2H, td, J=7.3, 5.9㎐), 3.27(2H, m), 3.82(2H, m), 4.72(1H, brt), 5.10(1H, brs), 5.16(1H, brs), 7.22(1H, dd, J=7.3, 1.5㎐), 7.33(1H, td, J=7.3, 1.5㎐), 7.38(1H, td, J=7.3, 1.5㎐), 7.44(1H, d, J=7.3㎐).
실시예 39
[[2-[(4-메틸피페라지닐)카르보닐]페닐]메톡시]-N-옥타데실포름아미드 염산염(화합물 39)
[[2-[(4-메틸피페라지닐)카르보닐]페닐]메톡시]-N-옥타데실포름아미드(11.98g)의 초산에틸용액(120ml)에 빙냉하, 4N 염산/초산에틸용액(8.50ml)을 가하였다. 실온에서 30분간 교반후, 반응액을 농축하였다. 잔류물을 초산에틸-에탄올 혼합액으로 재결정하여 백색 고체의 표제 화합물(12.12g)을 얻었다.
1H-NMR(CDC13)δ:0.88(3H, t, J=6.8㎐), 1.2-1.35(30H, m), 1.48(2H, m), 2.82(3H, brs), 2.9-4.1(10H, m), 4.88(2H, m), 5.37(1H, m), 7.20(1H, d, J=7.3㎐), 7.36(1H, t, J=7.3㎐), 7.43(1H, t, J=7.3㎐), 7.49(1H, d, J=7.3㎐), 13.18(1H, brs).
실시예 40
[2-[[N-[3-(디부틸아미노)프로필]카바모일옥시]메틸]페닐]-N-옥타데실포름아미드(화합물 40)
실시예 1-1에서 조제한 [2-(히드록시메틸)페닐]-N-옥타데실포름아미드(2.20g)의 클로로포름 현탁액(22ml)에 빙냉하, 피리딘(0.67ml)과 클로로탄산페닐(0.76ml)을 가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 클로로포름으로 희석, 1N 염산, 포화중조수, 포화식염수로 순차 세정, 무수황산나트륨으로 건조후, 농축하였다. 잔류물에 3-(디부틸아미노)프로필아민(1.36ml)을 가하고, 70℃에서 3시간 교반하였다. 반응혼합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 100g, 클로로포름:메탄올=60:1∼30:1)로 정제하여 백색 고체의 표제 화합물(3.11g)을 얻었다.
1H-NMR(CDC13)δ:0.88(3H, t, J=6.8㎐), 0.91(6H, t, J=7.1㎐), 1.2-1.5(36H, m), 1.61(6H, m), 2.39(4H, m), 2.49(2H, m), 3.25(2H, q, J=5.7㎐), 3.43(2H, q, J=6.7㎐), 5.21(2H, s), 6.49(1H, brt), 7.03(1H, brt), 7.33(1H, td, J=7.3, 1.5㎐), 7.38(1H, dd, J=7.3, 1.5㎐), 7.42(1H, td, J=7.3, 1.5㎐), 7.52(1H, dd, J=7.3, 1.5㎐).
실시예 41
[2-[[N-[3-(디부틸아미노)프로필]카바모일옥시]메틸]페닐]-N-옥타데실포름아미드 염산염(화합물 41)
[2-[[N-[3-(디부틸아미노)프로필]카바모일옥시]메틸]페닐]-N-옥타데실포름아미드(2.60g)의 초산에틸용액(26ml)에 빙냉하, 4N 염산/초산에틸용액(1.36ml)을 가하고, 30분간 교반하였다. 반응액을 농축하여 백색 고체의 표제 화합물(2.75g)을 얻었다.
1H-NMR(CDC13)δ:0.88(3H, t, J=6.8㎐), 0.97(6H, t, J=7.3㎐), 1.2-1.4(36H, m), 1.6-1.8(4H, m), 2.04(2H, m), 2.85-3.0(6H, m), 3.31(2H, q, J=6.0㎐), 3.43(2H, q, J=6.8㎐), 5.25(2H, s), 6.02(1H, brt), 6.84(1H, brt), 7.33(1H, td, J=7.3, 1.5㎐), 7.39(1H, td, J=7.3, 1.5㎐), 7.45(1H, dd, J=7.3, 1.5㎐), 7.49(1H, dd, J=7.3, 1.5㎐), 11.68(1H, brs).
실시예 42
2-[2-(옥타데실아미노)-2-옥소에틸]벤질 4-메틸-1-피페라진 카르복실레이트(화합물 42)
1) 2-[2-(히드록시메틸)페닐]-N-옥타데실아세토아미드
3-이소크로마논(2.04g)에 옥타데실아민(3.71g)을 가하고, 110℃에서 4.5시간 교반하여 담갈색 고체의 표제 화합물(5.75g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6.8Hz),1.2-1.35(30H,m),1.44(2H,m),3.19(2H,q,J=6.7Hz),3.62(2H,s),3.83(1H,brs),4.67(2H,s),5.90(1H,brt),7.22-7.31(3H,m),7.40(1H,m)
2) 2-[2-(옥타데실아미노)-2-옥소에틸]벤질4-메틸-1-피페라진카르복실레이트
2-[2-(히드록시메틸)페닐]-N-옥타데실아세토아미드(2.73g)의 클로로포름 현탁액(42ml)에 빙냉하에서 피리딘(0.80ml)과 클로로탄산페닐(0.92ml)을 가해 실온에서 2.5시간 교반하였다. 반응액을 클로로포름으로 희석하고 1N 염산, 포화중조수, 포화식염수로 차례로 세정하여 무수황산나트륨으로 건조한 후 농축하였다. 잔류물에 N-메틸피페라진(0.80ml)을 가해 80℃에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 100g, 초산에틸(380ml) 계속해서 클로로포름:메탄올=40:1∼30:1)로 정제하여 담황색 고체의 표제 화합물(3.21g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6.8Hz),1.15-1.35(30H,m),1.39(2H,m),2.29(3H,s),2.34(4H,m),3.16(2H,q,J=6.7Hz),3.48(4H,t,J=4.9Hz),3.65(2H,s),5.16(2H,s),5.62(1H,brt),7.27-7.35(3H,m),7.40(1H,m).
실시예 43
2-[2-(옥타데실아미노)-2-옥소에틸]벤질4-메틸-1-피페라진 카르복실레이트 염산염(화합물43)
2-[2-(옥타데실아미노)-2-옥소에틸]벤질4-메틸-1-피페라진카르복실레이트(2.60g)의 초산 에틸 용액(39ml)에 실온에서 4N 염산/초산 에틸 용액(1.44ml)을 가해 30분간 교반하였다. 반응액을 농축한 후, 잔류물을 초산 에틸/에탄올 혼합액으로 결정화시켜 백색 고체의 표제 화합물(2.42g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6.8Hz),1.15-1.35(30H,m),1.41(2H,m),2.79(3H,s),2.84(2H,m),3.12(2H,m),3.38(2H,m),3.63(2H,s),3.70(2H,m),4.05-4.35(2H,m),5.17(2H,brs),5.51(1H,brt),7.27(1H,d,J=8.8Hz),7.31-7.39(3H,m),13.23(1H,brs).
실시예 44
4,5-디메톡시-2-[2-(4-메틸피페라지닐)-2-옥소에틸]벤질 N-옥타데실 카르바메이트(화합물 44)
1) 2-[2-(히드록시메틸)-4,5-디메톡시페닐]-1-(4-메틸피페라지닐)-1-에탄올
6,7-디메톡시-3-이소크로마논(0.94g)에 N-메틸피페라진(0.51ml)을 가해 120℃에서 7.75시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 50g, 클로로포름:메탄올=100:1∼10:1)로 정제하여 담갈색 고체의 표제화합물(0.83g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ:2.32(3H,s),2.39(2H,brt),2.44(2H,brt),3.68(4H,t,J=4.6Hz),3.75(2H,s),3.86(3H,s),3.89(3H,s),3.8-3.95(1H,brs),4.53(2H,s),6.63(1H,s),6.94(1H,s)
2) 4,5-디메톡시-2-[2-(4-메틸피페라지닐)-2-옥소에틸]벤질 N-옥타데실카르바메이트
2-[2-(히드록시메틸)-4,5-디메톡시페닐]-1-(4-메틸피페라지닐)-1-에탄올(0.82g)의 염화에틸렌용액(8.5ml)에 실온에서 트리에틸아민(0.41ml)과 이소시안산옥타데실(0.91ml)을 가해 15시간 교반하였다. 불용물을 흡인하여 여과제거한 후, 클로로포름으로 세정하였다. 여과액·세액을 합해 포화중조수, 포화식염수로 차례로 세정하고 무수황산나트륨으로 건조한 후 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 50g,클로로포름:메탄올=50:1∼30:1)로 정제하여 담갈색 고체의 표제화합물(0.83g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6.8Hz),1.15-1.35(30H,m),1.47(2H,m),2.28(3H,s),2.30(2H,t,J=4.9Hz),2.38(2H,t,J=4.9Hz),3.15(2H,q,J=6.3Hz),3.47(2H,t,J=4.9Hz),3.67(2H,t,J=4.9Hz),3.75(2H,s),3.86(3H,s),3.88(3H,s),4.66(1H,brt),5.02(2H,s),6.71(1H,s),6.89(1H,s).
실시예 45
4,5-디메톡시-2-[2-(4-메틸피페라지닐)-2-옥소에틸]벤질 N-옥타데실 카르바메이트 염산염(화합물 45)
4,5-디메톡시-2-[2-(4-메틸피페라지닐)-2-옥소에틸]벤질 N-옥타데실카르바메이트(0.82g)의 초산에틸용액(24ml)에 실온에서 4N 염산/초산에틸용액(0.41ml)을 가해 30분간 교반한 후, 용매를 제거했다. 잔류물을 초산에틸/에탄올 혼합액으로 결정화시켜 백색 결정의 표제 화합물(0.73g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6.8Hz),1.2-1.4(30H,m),1.48(2H,m),2.7-2.9(2H,m),2.79(3H,s),3.13(2H,q,J=6.8Hz),3.3-3.6(4H,m),3.70(1H,m),3.86(3H,s),3.88(3H,s),4.01(2H,m),4.74(1H,m),4.89(2H,m),5.07(1H,m),6.68(1H,s),6.89(1H,s),13.17(1H,brs).
배합예 1 육모 토닉
본 발명 화합물(화합물 12) 0.5중량%
디옥탄산피리독신 0.1
판토테닐에틸에테르 0.2
히녹티올 0.05
폴리옥시에틸렌(12)폴리옥시프로필렌(6)
데실테트라데실 1.0
1-멘톨 0.1
살균제 적량
1,3-부틸렌글리콜 3.0
에탄올 70.0
정제수 잔여
〈조제방법〉
상온에서 에탄올 가용성분을 에탄올에 교반하면서 가해 용해하고, 수용성 성분은 정제수에 용해하여 에탄올 용액에 수용액을 가해 균일하게 한 후, 여과했다.
배합예 2 발모촉진용 액제
본 발명 화합물(배합물 2) 0.2중량%
염화카르프로늄 1.0
판토테닐에틸에테르 0.5
염화디펜히드라민 0.1
히녹티올 0.1
초산d1-α-토코페롤 0.1
살리실산 0.2
1-멘톨 0.2
글리틸리틴산 0.1
d1-피롤리돈카르본산나트륨액 1.0
에탄올 70.0
정제수 잔여
〈조제방법〉
상온에서 에탄올 가용성분을 에탄올에 교반하면서 가해 용해하고, 수용성 성분은 정제수에 용해하여 에탄올 용액에 수용액을 가해 균일하게 한 후 여과했다.
배합예 3 헤어토닉
본 발명 화합물(화합물 14) 0.1중량%
작약추출물(1,3-부틸렌글리콜 추출액) 0.01
히녹티올 1.0
비타민B6 0.2
비타민E아세테이트 0.02
멘톨 0.2
월년초엑기스 1.0
살리실산 0.1
마이카이카추출물(에탄올추출액) 0.5
프로필렌글리콜 2.0
히알론산나트륨 0.01
폴리옥시에틸렌(10몰)모노스테아레이트 2.0
75%에탄올 잔여
〈조제방법〉
75% 에탄올에 각 성분을 차례로 첨가하고 교반 용해하여 헤어 토닉을 얻었다.
배합예 4 헤어토닉
모란추출물(에탄올 추출액) 5.0중량%
본 발명 화합물(화합물 12) 0.05
본 발명 화합물(화합물 27) 0.05
히녹티올 1.0
비타민B6 0.2
비타민E아세테이트 0.02
멘톨 0.2
살리실산 0.1
갈근 추출물(에탄올 추출액) 0.5
프로필렌글리콜 2.0
히알론산나트륨 0.01
폴리옥시에틸렌(10몰)모노스테아레이트 2.0
75%에탄올 잔여
〈조제방법〉
75%에탄올에 각 성분을 차례로 첨가하고 교반 용해하여 헤어토닉을 얻었다.
배합예 5 헤어 토닉
본 발명 화합물(화합물 31) 0.05중량%
95%에탄올 50.0
글리틸리틴산모노암모늄 0.05
모란 추출물(에탄올추출액) 0.05
작약 추출물(1,3-부틸렌글리콜용액) 0.02
사프란 추출물(에탄올추출액) 0.02
로즈마리 추출물(에탄올추출액) 0.02
페퍼민트 추출물(에탄올추출액) 0.02
고삼 추출물(에탄올추출액) 0.02
분홍접시꽃 추출물(에탄올추출액) 0.02
자황 추출물(에탄올추출액) 0.02
율무쌀 추출물(에탄올추출액) 0.02
라우릴황산나트륨 0.1
N,N-디메틸-2-데실테트라데실아민옥시드 0.5
경화피마자유에틸렌옥시드(40몰)부가물 0.5
숙신산 적량
향료 및 색소 적량
정제수 잔여
〈조제방법〉
배합예 1에 준해 헤어토닉을 조제했다.
배합예 6 헤어로션
95% 에탄올 90.0중량%
비타민E아세테이트 0.05
본 발명 화합물(화합물 41) 0.01
라우릴황산나트륨 0.06
프로필렌글리콜 0.1
경화피마자유에틸렌옥시드(40몰)부가물 0.5
젖산 적량
젖산나트륨 적량
향료 및 색소 적량
정제수 잔여
〈조제방법〉
95% 에탄올에 경화피마자유 에틸렌옥시드(40몰)부가물 및 향료를 용해시키고, 이것에 정제수를 첨가한 후, 다른 성분을 첨가하여 교반 용해하여 투명 액상의 로션을 얻었다.
배합예 7 헤어토닉
본 발명 화합물(화합물 4) 0.1중량%
히녹티올 1.0
비타민B6 0.2
비타민E아세테이트 0.02
멘톨 0.2
월년초엑기스 1.0
살리실산 0.1
프로필렌글리콜 2.0
폴리옥시에틸렌(10몰)모노스테아레이트 2.0
75%에탄올 잔여
〈조제방법〉
75% 에탄올에 각 성분을 차례로 첨가하고 교반 용해하여 헤어토닉을 얻었다.
배합예 8 헤어토닉
본 발명 화합물(화합물 6) 0.5중량%
본 발명 화합물(배합물 12) 0.1
히녹티올 1.0
비타민B6 0.2
비타민E 0.02
멘톨 0.2
살리실산 0.1
프로필렌글리콜 2.0
히알론산나트륨 0.01
폴리옥시에틸렌(10몰)모노스테아레이트 2.0
70%에탄올 잔여
〈조제방법〉
70%에탄올에 각 성분을 차례로 첨가하고 교반 용해하여 헤어토닉을 얻었다.
배합예 9 O/W형 유액
(A상)
폴리옥시에틸렌(60몰)부가 경화피마자유 2.0중량%
글리세린 10.0
디프로필렌글리콜 10.0
1,3-부틸렌글리콜 4.0
본 발명 화합물(화합물 29) 0.1
폴리에틸렌글리콜1500 5.0
(B상)
옥탄산이소세틸 10.0
스쿠알렌 5.0
와세린 2.0
프로필파라벤 2.0
(C상)
카르복시비닐폴리머1%수용액 30.0
헥사메타린산소다 0.03
이온교환수 8.35
(D상)
이온교환수 4.5
(E상)
수산화칼륨 0.12
이온교환수 잔여
〈조제방법〉
A상 및 B상을 각각 60℃에서 가열 용해하고, 혼합하여 호모믹서 처리하여 겔을 조제했다. 이 겔에 D상을 서서히 첨가하여 호모믹서로 분산시켰다. 다음으로, 이 겔분산물에 미리 용해시킨 C상을 첨가하고, 또 미리 용해시킨 E상을 첨가하여 호모믹서로 유화하여 O/W형 유액을 얻었다.
배합예 10 크림
(A상)
N,N-디메틸-2-테트라데실아민옥시드 2.5중량%
유동파라핀 5.0
세트스테아릴알콜 5.5
글리세릴모노스테아레이트 3.0
폴리옥시에틸렌(20몰)2-옥틸도데실에테르 3.0
프로필파라벤 0.3
향료 0.1
(B상)
본 발명 화합물(화합물 3) 1.0
글리세린 8.0
디프로필렌글리콜 20.0
폴리에틸렌글리콜4000 5.0
헥사메타린산소다 0.005
이온교환수 잔여
〈조제방법〉
A상 및 B상을 각각 가열 용해하여 혼합하고 호모믹서로 유화하여 크림을 얻었다.
배합예 11 에어로졸 스프레이
(원액처방)
95%에탄올 50.0중량%
글리틸리틴산 0.1
본 발명 화합물(화합물 34) 0.5
월년초엑기스 0.1
라우릴황산나트륨 0.1
경화피마자유에틸렌옥시드(40몰)부가물 0.5
젖산 적량
젖산나트륨 적량
향료 적량
이온교환수 잔여
(충전처방)
원액 50.0
액화석유가스 50.0
〈조제방법〉
원액 성분을 용해하여 원액을 조제했다. 이 원액을 병에 충전하여 밸브 장착후 가스를 충전하여 에어로졸 스프레이를 얻었다.
배합예 12 샴푸
(1)코코일메틸타우린나트륨 2.0중량%
(2)폴리옥시에틸렌(8몰)올레일알콜에테르 2.0
(3)라우린산디메탄올아미드 4.0
(4)에틸렌글리콜지방산에스테르 1.0
(5)글리세린 0.2
(6)멘톨 0.1
(7)본 발명 화합물(화합물 35) 0.1
(8)에데트산2나트륨 0.1
(9)향료 적량
(10)정제수 잔여
〈조제방법〉
(10)을 70℃로 가열하고 이것에 (1)∼(9)의 성분을 차례로 첨가하여 교반 혼합하여 용해후 냉각한 후 샴푸를 얻었다.
배합예 13 린스
(1)스테아릴트리메틸암모늄클로라이드 1.5중량%
(2)디메틸폴리실록산(20cs) 3.0
(3)폴리옥시에틸렌(10몰)오레일알콜에테르 1.0
(4)글리세린 5.0
(5)본 발명 화합물(화합물 38) 0.5
(6)4-tert-부틸-4’-메톡시디벤조일메탄 적량
(7)자외선흡수제 적량
(8)정제수 잔여
〈조제방법〉
(8)에 (1), (3) 및 (4)를 가해 70℃로 가온하여 수상으로 했다.
그외의 성분을 가열 용해하여 70℃로 가온하여 유상으로 했다. 수상에 유상을 가해 유화기에 의해 교반 혼합한 후 냉각하여 린스를 얻었다.
배합예 14 스컬프트리트먼트
(원액처방)
(1)유동파라핀 27.0중량%
(2)스테아린산 5.0
(3)세탄올 5.0
(4)솔비탄모노올레이트 2.0
(5)폴리옥시에틸렌솔비탄모노올레이트 3.0
(6)본 발명 화합물(화합물 39) 0.1
(7)1,3-부틸렌글리콜 5.0
(8)방부제 적량
(9)정제수 잔여
(충전저방)
원액 50.0
액화석유가스 50.0
〈조제방법〉
성분 (5)∼(6)을 성분 (1)∼(4)에 용해하고 80℃로 가열하여 균일하게 용해한 후, 30℃로 냉각했다. 이것을 30℃로 한 성분 (7)∼(9)의 혼합액에 첨가하고 교반 혼합하여 원액을 조제했다. 이 원액을 분사제와 함께 병에 충전하여 스컬프트리트먼트를 얻었다.
배합예 15 스컬프트리트먼트
(원액처방)
(1)히녹티올 0.1중량%
(2)월년초엑기스 1.0
(3)비타민B6 0.1
(4)비타민E 0.01
(5)멘톨 0.1
(6)살리실산 0.001
(7)본 발명 화합물(화합물 15) 0.1
(8)폴리옥시에틸렌솔비탄모노올레이트 0.1
(9)프로필렌글루콜 2.0
(10)75%에탄올 잔여
(충전처방)
원액 50.0
디메틸에테르 50.0
〈조제방법〉
배합예 14와 동일하게 하여 스컬프트리트먼트를 얻었다.
이하, 본 발명 화합물 및 그 제조방법을 예시한다.
화합물 46
[2-[[N-[3-(N-메틸-N-페닐아미노)프로필]카르바모일옥시]메틸]페닐]-N-옥타데실포름아미드
실시예 2에 있어서, N,N-디메틸-1,3-프로판디아민 대신에 N-(3-아미노프로필)-N-메틸아닐린을 사용하는 것에 의해 표제화합물을 얻는다.
화합물 47
[2-[[N-[3-(디벤질아미노)프로필]카르바모일옥시]메틸]페닐]-N-옥타데실포름아미드
실시예 2에 있어서, N,N-디메틸-1,3-프로판디아민 대신에 N,N-디벤질-1,3-프로판디아민을 사용하는 것에 의해 표제화합물을 얻는다.
화합물 48
[4-클로로-2-[[N-[3-(디메틸아미노)프로필]카르바모일옥시]메틸]페닐]-N-옥타데실포름아미드
실시예 1-1에 있어서, 프탈리드대신에 5-클로로프탈리드를 사용하는 것에 의해 [4-클로로-2-(히드록시메틸)페닐]-N-옥타데실포름아미드를 얻는다.
실시예 2에 있어서, [2-(히드록시메틸)페닐]-N-옥타데실포름아미드대신에 본 화합물을 사용하는 것에 의해 표제화합물을 얻는다.
화합물 49
[2-[[N-[3-(디메틸아미노)프로필]카르바모일옥시]메틸]-3-메틸페닐]-N-옥타데실포름아미드
실시예 1-1에 있어서, 프탈리드대신에 4-메틸프탈리드를 사용하는 것에 의해 [2-(히드록시메틸)-3-메틸페닐]-N-옥타데실포름아미드를 얻는다.
실시예 2에 있어서, [2-(히드록시메틸)페닐]-N-옥타데실포름아미드대신에 본 화합물을 사용하는 것에 의해 표제화합물을 얻는다.
화합물 50
[3-아세틸-2-[[N-[3-(디메틸아미노)프로필]카르바모일옥시]메틸]-5-메톡시페닐]-N-옥타데실포름아미드
실시예 1-1에 있어서, 프탈리드 대신에 4-아세틸-6-메톡시프탈리드를 사용하는 것에 의해 [3-아세틸-2-(히드록시메틸)-5-메톡시페닐]-N-옥타데실포름아미드를 얻는다.
실시예 2에 있어서, [2-(히드록시메틸)페닐]-N-옥타데실포름아미드 대신에 본 화합물을 사용하는 것에 의해 표제 화합물을 얻는다.
화합물 51
[2-[[N-[4-(디메틸아미노)부틸]카르바모일옥시]메틸]-5-니트로페닐]-N-옥타데실포름아미드
실시예 1-1에 있어서, 프탈리드대신에 6-니트로프탈리드를 사용하는 것에 의해 [2-(히드록시메틸)-5-니트로페닐]-N-옥타데실포름아미드를 얻는다.
실시예 2에 있어서, [2-(히드록시메틸)페닐]-N-옥타데실포름아미드 대신에 본 화합물을 사용하여 N,N-디메틸-1,3-프로판디아민대신에 N,N-디메틸-1,4-부탄디아민을 사용하는 것에 의해 표제 화합물을 얻는다.
화합물 52
[5-시아노-2-[[N-[5-(디에틸아미노)펜틸]카르바모일옥시]메틸]페닐]-N-옥타데실포름아미드
실시예 1-1에 있어서, 프탈리드 대신에 6-시아노프탈리드를 사용하는 것에 의해 [5-시아노-2-(히드록시메틸)페닐]-N-옥타데실포름아미드를 얻는다.
실시예 2에 있어서, [2-(히드록시메틸)페닐]-N-옥타데실포름아미드 대신에 본 화합물을 사용하여 N,N-디메틸-1,3-프로판디아민 대신에 5-디에틸아미노아밀아민을 사용하는 것에 의해 표제화합물을 얻는다.
화합물 53
[2-[[N-[3-(디메틸아미노)프로필]카르바모일옥시]메틸]-4-(메톡시카르보닐)페닐]-N-옥타데실포름아미드
실시예 1-1에 있어서, 프탈리드대신에 5-(메톡시카르보닐)프탈리드를 사용하는 것에 의해 [2-(히드록시메틸)-4-(메톡시카르보닐)페닐]-N-옥타데실포름아미드를 얻는다.
실시예 2에 있어서, [2-(히드록시메틸)페닐]-N-옥타데실포름아미드 대신에 본 화합물을 사용하는 것에 의해 표제 화합물을 얻는다.
화합물 54
[4-(아미노카르보닐)-2-[[N-[3-(디메틸아미노)프로필]카르바모일옥시]메틸]페닐]-N-옥타데실포름아미드
실시예 1-1에 있어서, 프탈리드대신에 5-(아미노카르보닐)프탈리드를 사용하는 것에 의해 [4-(아미노카르보닐)-2-(히드록시메틸)페닐]-N-옥타데실포름아미드를 얻는다.
실시예 2에 있어서, [2-(히드록시메틸)페닐]-N-옥타데실포름아미드 대신에 본 화합물을 사용하는 것에 의해 표제 화합물을 얻는다.
화합물 55
[2-[[N-[3-(디메틸아미노)프로필]카르바모일옥시]메틸]-4-(N-메틸카르바모일)페닐]-N-옥타데실포름아미드
실시예 1-1에 있어서, 프탈리드 대신에 5-(N-메틸카르바모일)프탈리드를 사용하는 것에 의해 [2-(히드록시메틸)-4-(N-메틸카르바모일)페닐]-N-옥타데실포름아미드를 얻는다.
실시예 2에 있어서, [2-(히드록시메틸)페닐]-N-옥타데실포름아미드 대신에 본 화합물을 사용하는 것에 의해 표제 화합물을 얻는다.
화합물 56
[2-[[N-[3-(디메틸아미노)프로필]카르바모일옥시]메틸]-5-(디메틸아미노)페닐]-N-옥타데실포름아미드
실시예 1-1에 있어서, 프탈리드 대신에 6-(디메틸아미노)프탈리드를 사용하는 것에 의해 [2-(히드록시메틸)-5-(디메틸아미노)페닐]-N-옥타데실포름아미드를 얻는다.
실시예 2에 있어서, [2-(히드록시메틸)페닐]-N-옥타데실포름아미드 대신에 본 화합물을 사용하는 것에 의해 표제화합물을 얻는다.
화합물 57
[5-(벤조일아미노)-2-[[N-[3-(디메틸아미노)프로필]카르바모일옥시]메틸]페닐]-N-옥타데실포름아미드
실시예 1-1에 있어서, 프탈리드대신에 6-(벤조일아미노)프탈리드를 사용하는 것에 의해 [5-(벤조일아미노)-2-(히드록시메틸)페닐]-N-옥타데실포름아미드를 얻는다.
실시예 2에 있어서, [2-(히드록시메틸)페닐]-N-옥타데실포름아미드 대신에 본 화합물을 사용하는 것에 의해 표제화합물을 얻는다.
화합물 58
[2-[[N-[3-(디메틸아미노)프로필]카르바모일옥시]메틸]5-메톡시페닐]-N-옥타데실포름아미드
실시예 1-1에 있어서, 프탈리드 대신에 6-메톡시프탈리드를 사용하는 것에 의해 [2-(히드록시메틸)-5-메톡시페닐]-N-옥타데실포름아미드를 얻는다.
실시예 2에 있어서, [2-(히드록시메틸)페닐]-N-옥타데실포름아미드 대신에 본 화합물을 사용하는 것에 의해 표제 화합물을 얻는다.
화합물 59
[3-(아세톡시)-2-[[N-[3-(디메틸아미노)프로필]카르바모일옥시]메틸]페닐]-N-옥타데실포름아미드
실시예 1-1에 있어서, 프탈리드 대신에 4-(아세톡시)프탈리드를 사용하는 것에 의해 [3-(아세톡시)-2-(히드록시메틸)페닐]-N-옥타데실포름아미드를 얻는다.
실시예 2에 있어서, [2-(히드록시메틸)페닐]-N-옥타데실포름아미드 대신에 본 화합물을 사용하는 것에 의해 표제 화합물을 얻는다.
화합물 60
[2-[[N-[3-(디메틸아미노)프로필]카르바모일옥시]메틸]페닐]-N-메틸-N-옥타데실포름아미드
실시예 1-1에 있어서, 옥타데실아민 대신에 N-메틸-N-옥타데실아민을 사용하는 것에 의해 [2-(히드록시메틸)페닐]-N-메틸-N-옥타데실포름아미드를 얻는다.
실시예 2에 있어서, [2-(히드록시메틸)페닐]-N-옥타데실포름아미드 대신에 본 화합물을 사용하는 것에 의해 표제 화합물을 얻는다.
화합물 61
N-아세틸-[2-[[N-아세틸-N-[3-(디메틸아미노)프로필]카르바모일옥시]메틸]페닐]-N-옥타데실포름아미드
실시예 2에서 얻어지는 [2-[[N-[3-(디메틸아미노)프로필]카르바모일옥시]메틸]페닐]-N-옥타데실포름아미드를 아세틸화하는 것에 의해 표제 화합물을 얻는다.
화합물 62
[2-[[N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N-(메틸카르바모일)카르바모일옥시]메틸]페닐]-N-(메틸카르바모일)-N-옥타데실포름아미드
실시예 2에서 얻어지는 [2-[[N-[3-(디메틸아미노)프로필]카르바모일옥시]메틸]페닐]-N-옥타데실포름아미드를 메틸카르바모일화하는 것에 의해 표제화합물을 얻는다.
화합물 63
[2-[[N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N-메틸카르바모일옥시]메틸]페닐]-N-메틸-N-옥타데실포름아미드
실시예 1-1에 있어서, 옥타데실아민 대신에 N-메틸-N-옥타데실아민을 사용하는 것에 의해 [2-(히드록시메틸)페닐]-N-메틸-N-옥타데실포름아미드를 얻는다.
실시예 2에 있어서, [2-(히드록시메틸)페닐]-N-옥타데실포름아미드 대신에 본 화합물을 사용하여 N,N-디메틸-1,3-프로판디아민 대신에 N,N,N’-트리메틸-1,3-프로판디아민을 사용하는 것에 의해 표제 화합물을 얻는다.
화합물 64
[2-[[N-[2-(N-에틸-N-부틸아미노)에틸]카르바모일옥시]메틸]페닐]-N-옥타데실포름아미드
실시예 2에 있어서, N,N-디메틸-1,3-프로판디아민 대신에 N-에틸-N-부틸에틸렌디아민을 사용하는 것에 의해 표제 화합물을 얻는다.
화합물 65
{2-[4-(디메틸아미노)부톡시메틸]페닐}-N-메틸-N-옥타데실포름아미드
[2-(히드록시메틸)페닐]-N-메틸-N-옥타데실포름아미드를 아세톤중, 탄산칼륨의 존재하, 환류온도에서 1-브로모-4-클로로부탄과 반응시키는 것에 의해 [2-(4-클로로부톡시메틸)페닐]-N-메틸-N-옥타데실포름아미드를 얻는다.
본 화합물과 디메틸아민을 아세톤중, 탄산칼륨의 존재하 환류 온도에서 반응시키는 것에 의해 표제 화합물을 얻는다.
화합물 66
{2-[4-(몰포리노)부톡시메틸]페닐}-N-메틸-N-옥타데실포름아미드
[2-[히드록시메틸)페닐]-N-메틸-N-옥타데실포름아미드를 아세톤중, 탄산칼륨의 존재하, 환류온도에서 1-브로모-4-클로로부탄과 반응시키는 것에 의해 [2-(4-클로로부톡시메틸)페닐]-N-메틸-N-옥타데실포름아미드를 얻는다.
본 화합물과 몰포린을 아세톤중, 탄산칼륨의 존재하, 환류온도에서 반응시키는 것에 의해 표제화합물을 얻는다.
화합물 67
[2-[[3-(디메틸아미노)프로필]카르보닐옥시메틸]페닐]-N-옥타데실포름아미드
[2-(히드록시메틸)페닐]-N-옥타데실포름아미드와 4-(N,N-디메틸아미노)낙산의 N,N-디메틸포름아미드용액에 DCC를 가해 실온에서 반응시키는 것에 의해 표제화합물을 얻는다.
화합물 68
[2-[[N-[3-(디메틸아미노)프로필]아미노]메틸]페닐]-N-메틸-N-옥타데실포름아미드
[2-(히드록시메틸)페닐]-N-메틸-N-옥타데실포름아미드와 염화p-톨루엔설포닐의 1,4디옥산용액을 수산화나트륨용액에 가해 실온에서 반응시키는 것에 의해 [2-(토실옥시메틸)페닐]-N-메틸-N-옥타데실포름아미드를 얻는다.
본 화합물과 N,N-디메틸-1,3-프로판디아민을 아세톤중, 탄산칼륨의 존재하, 환류온도에서 반응시키는 것에 의해 표제화합물을 얻는다.
화합물 69
[2-[[N-[3-(피페리디노)프로필]아미노]메틸]페닐]-N-메틸-N-옥타데실포름아미드
[2-(히드록시메틸)페닐]-N-메틸-N-옥타데실포름아미드와 염화p-톨루엔설포닐의 1,4-디옥산 용액을 수산화나트륨용액에 가해 실온에서 반응시키는 것에 의해 [2-(토실옥시메틸)페닐]-N-메틸-N-옥타데실포름아미드를 얻는다.
본 화합물과 1-(3-아미노프로필)피페리딘을 아세톤중, 탄산칼륨의 존재하, 환류온도에서 반응시키는 것에 의해 표제 화합물을 얻는다.
화합물 70
N-도데실-[2-[[N-[3-(몰포리노)프로필]아미노]메틸]페닐]-N-메틸포름아미드
실시예 8에 있어서, 도데실아민 대신에 N-메틸-N-도데실아민을 사용하는 것에 의해 N-도데실-[2-(히드록시메틸)페닐]-N-메틸포름아미드를 얻는다.
본 화합물과 염화p-톨루엔설포닐의 1,4-디옥산용액을 수산화나트륨용액에 가해 실온에서 반응시키는 것에 의해 N-도데실-[2-(토실옥시메틸)페닐]-N-메틸포름아미드를 얻는다.
본 화합물과 1-(3-아미노프로필)몰포린을 아세톤중, 탄산칼륨의 존재하, 환류온도에서 반응시키는 것에 의해 표제화합물을 얻는다.
화합물 71
N-[3-(디메틸아미노)프로필]-{2-[(N-도데실카르바모일옥시)메틸]페닐}포름아미드
실시예 22의 2)에 있어서, 옥타데실이소시아네이트 대신에 도데실이소시아네이트를 사용하는 것에 의해 표제 화합물을 얻는다.
화합물 72
N-[3-(4-메틸피페라지닐)프로필]-{2-[(N-옥타데실카르바모일옥시)메틸]페닐}포름아미드
실시예 22의 1)에 있어서, N,N-디메틸-1,3-프로판디아민 대신에 1-(3-아미노프로필)-4-메틸피페라진을 사용하는 것에 의해 N-[3-(4-메틸피페라지닐)프로필]-[2-(히드록시메틸)페닐]포름아미드를 얻는다.
본 화합물을 실시예 22의 2)와 동일하게 하여 옥타데실이소시아네이트와 반응시키는 것에 의해 표제화합물을 얻는다.
화합물 73
N-[3-(디메틸아미노)프로필]-[2-(옥타데실옥시메틸)페닐]포름아미드
N-[3-(디메틸아미노)프로필]-[2-히드록시메틸)페닐]포름아미드를 아세톤중, 탄산칼륨의 존재하, 환류온도로 1-브로모옥타데칸과 반응시키는 것에 의해 표제화합물을 얻는다.
화합물 74
[2-[N-[3-(디메틸아미노)프로필]카르바모일]페닐]메틸 옥타데카노에이트
N-[3-(디메틸아미노)프로필]-[2-(히드록시메틸)페닐]포름아미드와 스테아린산의 N,N-디메틸포름아미드 용액에 DCC를 가해 실온에서 반응시키는 것에 의해 표제화합물을 얻는다.
화합물 75
N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N-메틸-{2-[(옥타데실아미노)메틸]페닐}포름아미드
실시예 22의 1)에 있어서, N,N-디메틸-1,3-프로판디아민 대신에 N,N,N’-트리메틸-1,3-프로판디아민을 이용하는 것에 의해 N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N-메틸-[2-(히드록시메틸)페닐]포름아미드를 얻는다.
본 화합물과 염화p-톨루엔설포닐의 1,4-디옥산용액을 수산화나트륨용액에 가해 실온에서 반응시키는 것에 의해 N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N-메틸-[2-토실옥시메틸)페닐]포름아미드를 얻는다.
본 화합물과 옥타데실아민을 아세톤중, 탄산칼륨의 존재하에서 환류온도로 반응시키는 것에 의해 표제화합물을 얻는다.
화합물 76
N-메틸-N-[3-(몰포린)프로필]-{2-[(옥타데실아미노)메틸]페닐}포름아미드
실시예 22의 1)에 있어서, N,N-디메틸-1,3-프로판디아민대신에 4-[3-(메틸아미노)프로필]몰포린을 사용하는 것에 의해 N-메틸-N-[3-(몰포린)프로필]-[2-(히드록시메틸)페닐]포름아미드를 얻는다.
본 화합물과 염화p-톨루엔설포닐의 1,4-디옥산용액을 수산화나트륨용액에 가해 실온에서 반응시키는 것에 의해 N-메틸-N-[3-(몰포리노)프로필]-[2-(토실옥시메틸)페닐]포름아미드를 얻는다.
본 화합물과 옥타데실아민을 아세톤중, 탄산칼륨의 존재하, 환류온도로 반응시키는 것에 의해 표제화합물을 얻는다.
이상과 같이 본 발명에 따른 1,2-이치환 벤젠 카르복사미드 유도체 내지 그 약리적으로 허용할 수 있는 염을 유효성분으로 하여 발모촉진효과와 육모효과를 갖는 양모제를 제조하며, 상기 1,2-이치환 벤젠 카르복사미드 유도체 및 그의 염을 배합하여 피부외용제를 제조할 수 있다.

Claims (20)

  1. 하기 화학식 1로 나타내어지는 것을 특징으로 하는 1,2-이치환 벤젠 카르복사미드 유도체 및 그 염.
    (화학식 1)
    (상기 화학식 1에서, A, B중 어느 한쪽은 R1로 표시되는 C10-30의 탄화수소기이고, 다른쪽은 -(CH2)n-NR2R3으로 표시되는 기이다.
    Z는 -O-, -OCO-, -OCONR6-, 또는 -NR6-를 의미한다.
    R2, R3은 수소원자, 저급알킬기, 페닐기, 벤질기이거나 또는 R2, R3이 함께 3∼7원의 복소고리를 형성하지만, A가 -(CH2)n-NR2R3인 경우, 또는 -Z-B가 -OCONR6-(CH2)n-NR2R3또는 -NR6-(CH2)n-NR2R3인 경우에는 R2가 수소원자, 저급알킬기, 페닐기 또는 벤질기이고, R3은 R5또는 R6과 함께 2개의 질소원자를 포함하는 6 또는 7원의 복소고리를 형성해도 좋다.
    R4은 할로겐원자, 저급알킬기, 저급아실기, 니트로기, 시아노기, 저급알콕시카르보닐기, 카바모일기, 저급알킬카바모일기, 저급알킬아미노기, 저급아실아미노기, 저급알콕시기 또는 저급아실옥시기를 의미한다.
    R5는 수소원자, 저급알킬기, 저급아실기 또는 저급알킬카바모일기를 의미하지만 A가 -(CH2)n-NR2R3인 경우에는 R5는 R3과 함께 2개의 질소원자를 포함하는 6 또는 7원의 복소고리를 형성해도 좋다.
    R6은 수소원자, 저급알킬기, 저급아실기 또는 저급알킬카바모일기를 의미하지만, -Z-B가 -OCONR6-(CH2)n-NR2R3또는 -NR6-(CH2)n-NR2R3인 경우에는 R6은 R3과 함께 2개의 질소원자를 포함하는 6 또는 7원의 복소고리를 형성해도 좋다.
    1은 0∼2의 정수, m은 0 또는 1, n은 0∼5의 정수를 의미한다.)
  2. 제 1 항에 있어서,
    A가 R1로 표시되는 기이고, B가 -(CH2)n-NR2R3으로 표시되는 기인 것을 특징으로 하는 1,2-이치환 벤젠 카르복사미드 유도체 및 그 염.
  3. 제 2 항에 있어서,
    Z가 -OCONR6-이고, R6이 수소원자, 저급알킬기, 저급아실기 또는 저급알킬카바모일기인 것을 특징으로 하는 1,2-이치환 벤젠 카르복사미드 유도체 및 그 염.
  4. 제 3 항에 있어서,
    R6이 수소원자인 것을 특징으로 하는 1,2-이치환 벤젠 카르복사미드 유도체 및 그 염.
  5. 제 2 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    n이 2∼5인 것을 특징으로 하는 1,2-이치환 벤젠 카르복사미드 유도체 및 그 염.
  6. 제 2 항에 있어서,
    하기 화학식 2 또는 화학식 3으로 나타내어지는 것을 특징으로 하는 1,2-이치환 벤젠 카르복사미드 유도체 및 그 염.
    (화학식 2)
    (화학식 3)
    (상기 화학식 2 및 화학식 3에서, R2는 수소원자, 저급알킬기, 페닐기 또는 벤질기이고, R5는 수소원자 저급알킬기, 저급아실기 또는 저급알킬카바모일기이며, p는 0 또는 1이고, R1, R4, m 및 l은 상기 화학식 1의 정의와 같다.)
  7. 제 2 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5가 수소원자인 것을 특징으로 하는 1,2-이치환 벤젠 카르복사미드 유도체 및 그 염.
  8. 제 1 항에 있어서,
    A가 -(CH2)n-NR2R3으로 표시되는 기이고, B가 R1로 표시되는 기인 것을 특징으로 하는 1,2-이치환 벤젠 카르복사미드 유도체 및 그 염.
  9. 제 8 항에 있어서,
    R5가 수소원자인 것을 특징으로 하는 1,2-이치환 벤젠 카르복사미드 유도체 및 그 염.
  10. 제 8 항 또는 제 9 항에 있어서,
    n이 2∼5인 것을 특징으로 하는 1,2-이치환 벤젠 카르복사미드 유도체 및 그 염.
  11. 제 8 항에 있어서,
    하기 화학식 4 또는 화학식 5로 나타내어지는 것을 특징으로 하는 1,2-이치환 벤젠 카르복사미드 유도체 및 그 염.
    (화학식 4)
    (화학식 5)
    (상기 화학식 4 및 화학식 5에서, R2는 수소원자, 저급알킬기, 페닐기 또는 벤질기이고, Z는 -O-, -OCO-, -OCONR6- 또는 -NR6-이고, R6은 수소원자, 저급알킬기, 저급아실기 또는 저급알킬카바모일기이며, R1, R4, l 및 m은 상기 화학식 1의 정의와 동일하다.)
  12. 제 8 항 내지 제 11 항중 어느 한 항에 있어서,
    Z가 -OCONR6-인 것을 특징으로 하는 1,2-이치환 벤젠 카르복사미드 유도체 및 그 염.
  13. 제 12 항에 있어서,
    R6이 수소원자인 것을 특징으로 하는 1,2-이치환 벤젠 카르복사미드 유도체 및 그 염.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항중 어느 한 항에 있어서,
    R1가 C10-30의 알킬기인 것을 특징으로 하는 1,2-이치환 벤젠 카르복사미드 유도체 및 그 염.
  15. 제 1 항 내지 제 14 항중 어느 한 항에 있어서,
    m이 0인 것을 특징으로 하는 1,2-이치환 벤젠 카르복사미드 유도체 및 그 염.
  16. 제 1 항 내지 제 15 항중 어느 한 항에 있어서,
    l이 0인 것을 특징으로 하는 1,2-이치환 벤젠 카르복사미드 유도체 및 그 염.
  17. 제 1 항 내지 제 16 항중 어느 한 항에 기재된 1,2-이치환 벤젠 카르복사미드 유도체 내지 그 약리적으로 허용할 수 있는 염을 유효성분으로 하는 것을 특징으로 하는 양모제.
  18. 제 1 항 내 제 16 항중 어느 한 항에 기재된 1,2-이치환 벤젠 카르복사미드 유도체 내지 그 약리적으로 허용할 수 있는 염을 배합한 것을 특징으로 하는 피부외용제.
  19. 제 1 항 내지 제 16 항중 어느 한 항에 기재된 1,2-이치환 벤젠 카르복사미드 유도체 내지 약리적으로 허용할 수 있는 염의 유효량을 포유동물의 피부에 도포하는 것을 특징으로 하는 양모방법.
  20. 제 19 항에 있어서, 포유동물의 피부가 사람의 두피인 것을 특징으로 하는 양모방법.
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