KR19990015054A - 페닐프로피온산 유도체의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
시아노실릴화제를 첨가하여 화학식 2로 나타내어지는 화합물을 시아노실릴화 하고 가수분해함으로써 화학식 1로 나타내어지는 페닐프로피온산 유도체를 제조하면, 간단한 반응 경로를 통하여 고순도의 페닐프로피온산 유도체를 고수율로 제조할 수 있다.
[화학식 1]
[화학식 2]
상기 식에서, R1, R2는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 탄소 수 1∼6개의 저급 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택된다.
Description
[산업상 이용 분야]
본 발명은 의약, 농약 또는 각종 정밀화학 제품의 제조에 있어서 유용하고, 특히 소염 진통제인 2-[4-(2-옥소펜탄-1-닐 메틸)페닐]프로피온산의 제조에 있어서 유용한 중간체 화합물인, 하기 화학식 1로 나타내어지는 페닐프로피온산 유도체의 제조 방법에 관한 것으로서, 시아노실릴화제를 첨가하여 화학식 2로 나타내어지는 화합물을 시아노실릴화하고 가수분해하는 화학식 1로 나타내어지는 페닐프로피온산 유도체의 제조 방법에 관한 것이다.
[화학식 1]
[화학식 2]
상기 식에서, R1, R2는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 탄소 수 1∼6개의 저급 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택된다.
[종래기술]
상기 페닐프로피온산 유도체를 제조하기 위한 방법으로서, 일본 공개 특허 제62-161740호에서는 4-메틸스티렌으로부터 1-클로로-1-(4-메틸페닐)에탄을 얻은 후, 그리냐르(Grignard) 반응을 통하여 4-메틸페닐프로피온산을 제조하는 방법을 개시하고 있다.
그러나 상기 방법은 다단계의 반응을 거쳐야 하고, 반응의 조절이 어려운 금속 반응을 포함할 뿐 아니라, 목적 화합물을 고수율로 얻기 어려운 문제점이 있다. 따라서, 상기 페닐프로피온산 유도체를 공업적 규모로 생산하는 데에 많은 어려움이 있어왔던 바, 보다 개선된 페닐프로피온산 유도체의 제조 방법의 개발이 요구되어 왔다.
본 발명은 상기와 같은 종래 기술의 문제점을 해결하기 위한 것으로서, 본 발명의 목적은 간단한 반응 경로를 통하여 고순도의 페닐프로피온산 유도체를 고수율로 제조할 수 있는 방법을 제공하고자 함이다.
상기와 같은 본 발명의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 시아노실릴화제를 루이스(Lewis) 산 촉매 하에 첨가하여 화학식 2로 나타내어지는 화합물로부터 시아노실릴화(cyanosilylation)된 중간체 화합물을 얻는 시아노실릴화 단계와, 상기 시아노실릴화된 중간체 화합물을 가수분해하는 가수분해 단계를 포함하는 화학식 1로 나타내어지는 페닐프로피온산 유도체의 제조 방법을 제공한다.
[화학식 1]
[화학식 2]
상기 식에서, R1, R2는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 탄소 수 1∼6개의 저급 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택된다.
상기 시아노실릴화제는 트리메틸렌 실릴시아나이드(trimethylene silylcyanide)인 것이 바람직하다.
상기 시아노실릴화제는 상기 페닐프로피온산 유도체 1당량 대비 1∼10당량으로 첨가되는 것이 바람직하다.
상기 시아노실릴화 단계는 용매 부재 하에, 10∼70℃의 온도에서 5∼15시간 동안 행해지는 것이 바람직하다.
상기 가수분해 단계는 산성 용액 내에서, 50∼150℃의 온도에서 1∼5일 동안 행해지는 것이 바람직하다.
이하, 본 발명을 보다 상세히 설명하면 아래와 같다.
본 발명에 따른 반응의 반응 경로는 하기 반응식 1과 같다.
[반응식 1]
상기 반응은 광범위한 조건에서 행해질 수 있으며, 사용되는 반응 화합물의 양에 따라 반응 시간과 생성 화합물의 순도가 변화하게 된다.
상기 화학식에서, 저급 알킬기라 함은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸 등을 포함하는 직쇄 또는 분쇄의 알킬기를 말한다.
상기 시아노실릴화된 중간체 화합물은 분리되지 않고 연속적으로 산성 용액내에서 가수 분해된다.
반응 종료 후 반응 용액을 추출, 여과, 증발시키거나 이들 방법을 조합한 방법을 이용함으로써 잔사를 얻고, 상기 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 등을 통하여 정제하여 목적 화합물을 얻게 된다.
[실시예]
본 발명의 바람직한 실시예 및 비교예를 기재한다. 그러나 하기한 실시예는 본 발명의 구성 및 효과를 나타내는 본 발명의 일 실시예일 뿐 본 발명이 하기한 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
아세토페논 12g에 요오드화아연 0.5g을 가하고, 질소 존재 하에서 트리메틸실릴시아나이드 29g을 적가한 후, 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 상기 플라스크에 클로로포름을 투입한 후, 유기층을 약염기 용액으로 세척하였다. 그 후, 감압된 조건 하에서 반응 용액의 용매를 제거하고 농축하여 잔사를 얻었다. 상기 잔사에 염화주석수화물 34g, 아세트산 35ml, 진한 염산 35ml을 가하고, 60시간 동안 가열 환류하였다. 상기 반응 용액을 클로포포름으로 추출한 후 수산화나트륨 용액으로 염기화하고, 수층은 묽은 염산 용액으로 산성화하여 클로로포름으로 재추출하였다. 감압된 조건 하에서 반응 용액의 용매를 제거하여2-페닐프로피온산 9.8g을 얻었다.
실시예 2
4-메틸아세토페논 14g에 요오드화아연 0.5g을 가하고, 질소 존재 하에서 트리메틸실릴시아나이드 29g을 적가한 후, 상온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 클로로포름을 가하고 유기층을 약염기 용액으로 세척하였다. 그 후, 감압된 조건 하에서 용매를 제거하고 농축하여 잔사를 얻었다. 상기 잔사에 염화주석수화물 40g, 아세트산 70ml 및 진한 염산 70ml을 가하고 24시간 동안 가열 환류하였다. 상기 반응 용액을 클로포포름으로 추출한 후 수산화나륨 용액으로 염기화하고, 수층을 묽은 염산 용액으로 산성화하여 클로로포름으로 재추출하였다. 감압된 조건 하에서 반응 용액의 용매를 제거하여 잔사를 얻었다. 상기 잔사에 헥산과 아세트산 에틸을 가하여 결정화함으로써 2-페닐프로피온산 10g을 얻었다.
실시예 3
4-부틸아세토페논 17g에 요오드화아연 1.0g을 가하고, 질소 존재 하에서 트리메틸실릴시아나이드 29g을 적가한 후, 상온에서 10시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 아세트산 에틸을 가한 후, 유기층을 약염기 용액으로 세척하였다. 그 후, 감압된 조건 하에서 용매를 제거하고 농축하여 잔사를 얻었다. 상기 잔사에 염화주석수화물 51g, 아세트산 60ml, 진한 염산 60ml을 가하고 45시간 동안 가열 환류하였다. 상기 반응 용액을 아세트산 에틸로 추출하고 용매를 제거하여2-(4-부틸페닐)프로피온산 10g을 얻었다
비교예 1
4-메틸스티렌 47.3g에 염산 101.4g을 가하고, 70∼75℃에서 4시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 50℃로 냉각한 후, 수층을 제거하였다. 상기 반응 용액의 유기층의 pH를 7로 맞추고 가열 탈수하여 담황색 유체인 1-클로로-1-(4-메틸페닐)에탄 61.2g을 얻었다. 상기 1-클로로-1-(4-메틸페닐)에탄 2g에 마그네슘 13.2g, 테트라히드로퓨란 26.4g과 요오드 0.01g을 가하여 반응을 개시하고 15분간 교반하였다. 상기 반응 용액에 1-클로로-1-(4-메틸페닐)에탄 59.2g, 테트라히드로퓨란 56.8g 및 톨루엔 90g을 혼합한 용액을 30∼35℃에서 3시간에 걸쳐 적가하고 상기 온도에서 1시간 동안 교반하여 그리냐르 시약을 제조하였다. 플라스크에 톨루엔 50g을 가한 후 냉각하고, 탄산 가스를 주입하면서 상기 그리냐르 시약을 3시간에 걸쳐 적가하였다. 상기 반응 용액을 묽은 염산으로 가수분해한 후, 유기층을 분리하였다. 상기 유기층을 12중량%의 수산화나트륨 용액으로 추출하여 수층을 분리하였다. 상기 유기층을 염산으로 재추출하여 2-(4-메틸페닐)프로피온산 31.7g을 얻었다.
상기 실시예 및 비교예의 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
| 실시예 1 | 실시예 2 | 실시예 3 | 비교예 1 | |
| 수율(%) | 65 | 61 | 57 | 45 |
본 발명의 방법에 따르면, 간단한 반응 경로를 통하여 고순도의 페닐프로피온산 유도체를 고수율로 제조할 수 있다.
Claims (5)
- 시아노실릴화제를 첨가하여 하기 화학식 2로 나타내어지는 화합물로부터 시아노실릴화(cyanosilylation)된 중간체 화합물을 얻는 시아노실릴화 단계와;상기 시아노실릴화된 중간체 화합물을 가수분해하는 가수분해 단계:를 포함하는 하기 화학식 1로 나타내어지는 페닐프로피온산 유도체의 제조 방법.[화학식 1][화학식 2]상기 식에서, R1, R2는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 탄소 수 1∼6개의 저급 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택된다.
- 제1항에 있어서, 상기 시아노실릴화제는 트리메틸렌 실릴시아나이드(trimethylene silylcyanide)인 페닐프로피온산 유도체의 제조 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 시아노실릴화제는 상기 페닐프로피온산 유도체 1당량 대비 1∼10당량으로 첨가되는 페닐프로피온산 유도체의 제조 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 시아노실릴화 단계는 용매 부재 하에, 10∼70℃의 온도에서 5∼15시간 동안 행해지는 페닐프로피온산 유도체의 제조 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 가수분해 단계는 산성 용액 내에서, 50∼150℃의 온도에서 1∼5일 동안 행해지는 페닐프로피온산 유도체의 제조 방법.
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Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR880011063A (ko) * | 1987-03-20 | 1988-10-26 | 진-아퀘스 오게이, 프리돌린 클라우스너 | 프로피올로페논 유도체 |
| US5095126A (en) * | 1990-01-12 | 1992-03-10 | Ohio State University Research Foundation | Efficient synthesis for optically pure stereogenically labile 4-substituted-2-hydroxytetronic acids |
| US5594156A (en) * | 1995-08-18 | 1997-01-14 | Huls America Inc. | Synthesis of silyl cyanohydrins |
| KR970006266A (ko) * | 1995-07-15 | 1997-02-19 | 이웅열 | 페닐 푸로피온산 유도체의 제조방법 |
-
1997
- 1997-08-01 KR KR1019970036941A patent/KR19990015054A/ko not_active Application Discontinuation
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