KR19980084771A

KR19980084771A - 비시클릭 아민의 제조 방법

Info

Publication number: KR19980084771A
Application number: KR1019970020647A
Authority: KR
Inventors: 송석범; 김진완; 황호성; 이재목; 이광혁
Original assignee: 손경식; 제일제당 주식회사
Priority date: 1997-05-26
Filing date: 1997-05-26
Publication date: 1998-12-05
Also published as: KR100242857B1

Abstract

본원에는 우수한 항균활성을 갖는 퀴놀론 및 나프티리딘 카르복실산 유도체의 치환기인 하기 화학식(I)로 표시되는 디시클릭 아민을 제조하는 신규한 방법이 기술되어 있다:

(I)

상기식에서, R1, R2 및 R5는 각각 독립적으로 수소 또는 저급알킬기이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 저급알킬기인데 R3 및 R4 중 하나는 수소이어야 하며, P는 아민 보호기이다.

Description

[발명의명칭]

비시클릭 아민의 제조 방법

[발명의상세한설명]

[발명의목적]

본 발명은 우수한 항균활성을 갖는 항균물질로서 의약, 동물약, 이병약으로 사용되어질 수 있는 퀴놀론 및 나프티리딘 카르복실산 유도체의 가장 중요한 치환기인 아민을 합성하는 과정에서 경유하게 되는 중간체들 가운데에서 광학적으로 분할된 중간체에 대한 새로운 제조방법에 관한 것이다.

[발명이속하는기술분야및그분야의종래기술]

지금까지 알려진 합성법(참고문헌:국내 공개 특허 공보 96-882 및 미합중국 특허 5,527,910)은 여러 단계를 수반하는 복잡한 공정이고 디아스테레오머에 대한 선택성이 낮아서 효과적이지 않다. 또한, 그러한 합성에서 수행되는 탈벤질화공정은 고도의 위험부담과 함께 고가의 경비부담을 수반한다.

[발명이이루고자하는기술적과제]

따라서, 퀴놀론 및 나프티리딘 카르복실산 유도체의 아민치환기를 합성함에 있어서 공정의 단계를 줄이고 디아스테레오머에 대한 선택성을 증가시켜줄 뿐만아니라 탈벤질화공정의 문제점을 해결할 수 있는 새로운 방법의 개발이 요구되고 있으며 본 발명자들은 많은 노력을 기울인 끝에 공정이 간단하면서도 안전하며 원부재료비가 적고 선택성이 매우 뛰어난 새로운 제조방법을 발명하게 되었다.

[발명의구성및작용]

본 발명에서 합성하고자하는 최종 목적화합물은 다음의 화학식(I)로 표시된다:

(I)

상기식에서,

R1, R2 및 R5는 각각 독립적으로 수소 또는 저급알킬기이고,

R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 저급알킬기인데 R3 및 R4 중 하나는 수소이어야 하며,

P는 아민 보호기이다.

본원에서 저급알킬기는 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 네오펜틸등을 포함한다.

본원에서 아민보호기는 반응에 의하여 화합물의 구조를 파괴시키거나 부반응을 진행시키지 않으면서 제거될 수 있는 것으로서 예를 들면, 아세틸, 트리플루오르아세틸, 에톡시카르보닐기와 같은 가수분해성기 또는 벤질기나 토실기, 메실기등을 포함한다.

본 발명에 따른 상기 화학식(I) 화합물의 제법은 하기 화학식(II)로 표시되는 화합물을 출발 물질로 한다:

(Ⅱ)

상기식에서,

R1, R2, R3, R4, R5 및 P는 상기 정의된 바와 같다.

본 발명은 상기 화학식(II)의 화합물에 대해 이민화반응, 환원반응 및 탈벤질화반응을 차례로 일으켜 목적하는 상기 화학식(I)의 화합물을 제조한다. 이는 하기 반응식으로 나타낼 수 있다.

[반응식]

(상기 반응식에서, R1, R2, R3, R4, R5 및 P는 상기 정의된 바와 같다).

상기 반응식에 따르면 화학식(Ⅱ)의 화합물을 이민화 반응을 통해 화학식(Ⅲ)의 화합물을 얻고, 환원 반응, 그리고 탈벤질화반응을 거쳐 목적 화합물인(I)와 그의 디아스테레오머인(I-D)의 혼합물을 96:4의 비율로 얻는다.

본 발명의 공정에서 상기 반응중 이민화 반응은 유기용매중에서 산과 하기 화학식(VI)로 표시되는 벤질 아민을 사용한다:

(VI)

본 발명의 이민화 반응에서 사용되는 유기용매로서는 클로로포름, 아세톤, 아세토니트릴, 디에틸에테르, 벤젠, 크실렌, 사염화탄소, 톨루엔, 디클로로메탄, 디클로로에탄등이 적합한 것으로 포함된다.

본 발명에 따른 이민화 반응의 반응온도 및 반응시간은 중요한 변수가 되는 것은 아니지만 바람직한 범위는 -20℃ 내지 100℃하에서 30분 내지 10시간 진행하는 것이다.

본 발명의 이민화 반응에서 사용되는 산으로서는 실리카겔, 알루미늄클로라이드, 티타늄클로라이드, 틴클로라이드등이 적합한 것으로 포함된다.

본 발명의 공정에서 환원반응은 유기합성분야에서 통상적인 방법으로 수행한다. 그러나, 본 발명에 따른 환원반응에서 적합하게 사용될 수 있는 용매로서는 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올, t-부탄올등이 포함되며, 환원제의 예로는 소듐보로히드리드, 소듐시아노보로히드리드, 리튬알루미늄히드리드등을 들 수 있다.

본 발명의 방법은 마지막 단계의 공정으로서 탈벤질화반응을 촉매하에 암모늄포메이트의 수소공급원을 사용함을 특징으로한다. 여기서, 사용될 수 있는 촉매의 예로는 팔라듐카본, 팔라듐히드록시드, 팔라듐바륨설페이트, 플라티늄옥사이드 또는 로듐카본을 들수 있다. 본 발명에 따른 탈벤질화반응는 물, 에탄올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올 또는 t-부탄올과 같은 용매중에서 수행될 수 있다.

따라서, 본 발명은 상기 화학식(Ⅱ)의 화합물을 유기용매 중에서 산과 벤질아민으로 아민화 반응을 시켜 상기 화학식(III)의 화합물을 생성한 후, 이를 환원시킨다음, 촉매의 존재하에 수소공급원으로서 암모늄포메이트를 사용하여 탈벤질화시켜 상기 화학식(I)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.

다음의 실시예는 본 발명을 예시한다. 그러나, 이들 실시예로 본 발명을 한정하는 것으로 이해되어서는 안된다.

참고예1

N-p-톨루엔술포닐-1-메틸-6-옥소-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄의 제조

공지화합물인 3-[N-4-톨루엔술포닐-N'-2-메틸-2-프로페닐]아미노프로핀 산 100 g을 톨루엔 100 ㎖에 현탁시키고 27 ㎖의 티오닐클로라이드를 가한 후 내부온도를 85 내지 90℃로 가열하였다. 동일한 온도를 유지하면서 2시간동안 교반한 후 감압증류하여 톨루엔과 이산화황가스를 제거하였다. 여기에 톨루엔 300 ㎖를 가하고 내부온도를 다시 85 내지 90℃로 가열한후 트리에틸아민을 톨루엔 200 ㎖에 희석시킨 용액을 5시간에 걸쳐 동일한 온도에서 적가하였다. 적가가 완료되면 동일한 온도에서 2 내지 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후 진한 염산 80 ㎖를 물 200 ㎖에 녹인 용액으로 세척하였다. 유기층을 취하여 물로 세척한 후 톨루엔을 제거하여 목적화합물인 황갈색의 고체화합물 75g을 얻었다(수율 80%).

1H-NMR(CDCI3): δ: 7.7(2H,d,8.2Hz), 7.3(2H,d,9.6Hz), 3.84(1H,d,10.1Hz),

3.67(1H,9.5Hz), 3.2∼2.6(5H,m), 2.4(3H,s), 1.3(3H,s)

실시예 1

N-p-톨루엔술포닐-1-메틸-6-아미노-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄의 제조

참고예 1의 화합물 100 g을 디클로로에탄 1L에 녹이고 실리카겔 20 g을 가한 후 교반하면서 벤질아민 46.1 g을 가하고 딘-스탁장치하에서 2시간동안 반응시켰다. 상온으로 냉각한 후 소디움보로히드리드 16.3 g을 가하고, 500 ㎖의 무수에탄올을 가하여 1시간동안 교반하였다. 500 ㎖의 물을 가하고 1시간 동안 교반하고 여과하여 실리카겔을 제거하였다. 여액을 감압하여 에탄올을 완전히 제거하였다. 물 100 ㎖를 가하고 30분간 교반하였다. 에틸아세테이트 300 ㎖를 가한다음 2N 염산 용액을 적가하여 pH 1.0이하로 조절한 후 1시간 교반하였다. 감압여과하고 200 ㎖의 에틸아세테이트로 세척한 후 60℃에서 통풍건조하여 131 g의 백색 고체를 얻었다. 이 고체를 메탄올 1.3 L에 녹이고 26.2 g의 20% 팔라디움카본을 가하고 암모늄포메이트 67.8 g을 넣은 후 2 내지 3시간동안 가열환류시켰다. 반응액을 감압여과하여 팔라디움카본을 제거한 후 여액을 취한후 2N 염산 용액을 적가하여 pH를 1.0이하로 조절한 후 메탄올을 감압하여 제거하고 암모니아수를 서서히 가하여 pH를 8 내지 10사이로 조절한 후 에틸아세테이트로 추출하였다. 분리한 에틸아세테이트층을 감압하여 용매를 제거하여 목적화합물을 백색고체로 77.8 g을 얻었다(수율77.4%). 이 화합물의 디아스테레오머에 대한 선택성은 96:4였으며, 1H-NMR상에서 디아스테레오머의 피이크는 미량 관찰되었다.

1H-NMR(CDCI3) δ: 7.7∼7.1(4H,m), 3.4∼2.0(10H,m), 2.3(3H,s), 1.3(3H,s)

IR: 3321cm_1(N-H)

실시예 2

참고예 1의 화합물 100 g을 클로로포름 1 L에 녹이고 염화알루미늄 40 g을 가한 후 교반하면서 벤질아민 46.1 g을 가하고 딘-스탁장치하에서 2시간동안 반응시켰다. 상온으로 냉각한 후 소디움보로히드리드 16.3 g을 가하고, 500 ㎖의 무수에탄올을 가하여 1시간동안 교반하였다. 500 ㎖의 물을 가하고 1시간 동안 교반하고 여과하여 실리카겔을 제거하였다. 여액을 감압하여 에탄올을 완전히 제거하였다. 물 100 ㎖를 가하고 30분간 교반하였다. 에틸아세테이트 300 ㎖를 가한다음 2N 염산 용액을 적가하여 pH 1.0이하로 조절한 후 1시간 교반하였다. 감압여과하고 200 ㎖의 에틸아세테이트로 세척한 후 60℃에서 통풍건조하여 131 g의 백색 고체를 얻었다. 이 고체를 메탄올 1.3 L에 녹이고 26.2 g의 20% 팔라디움카본을 가하고 암모늄포메이트 67.8 g을 넣은 후 2 내지 3시간동안 가열환류시켰다. 반응액을 감압여과하고 여액을 취한후 2N 염산용액을 적가하여 pH를 1.0이하로 조절한 후 메탄올을 감압하여 제거하고 암모니아수를 서서히 가하여 pH를 8 내지 10사이로 조절한 후 에틸아세테이트로 추출하였다. 분리한 에틸아세테이트 층을 감압하여 용매를 제거하여 목적화합물을 백색 고체로 73.4g을 얻었다(수율73.0%). 이 화합물의 디아스테레오머에 대한 선택성은 96:4였으며, 1H-NMR상에서 디아스테레오머의 피이크는 미량 관찰되었다.

1H-NMR(CDCI3) δ: 7.7∼7.1(4H,m), 3.4∼2.0(10H,m), 2.3(3H,s), 1.3(3H,s)

IR: 3321cm_1(N-H)

실시예 3

N-p-톨루엔술포닐-1-메틸-6-아미노-3-아자비시클로 [3.2.0]헵탄의 제조

참고예 1의 화합물 100 g을 아세톤 1 L에 녹이고 염화티탄 40 g을 가한 후 교반하면서 벤질아민 46.1 g을 가하고 딘-스탁장치하에서 2시간동안 반응시켰다. 상온으로 냉각한 후 소디움보로히드리드 16.3 g을 가하고, 500 ㎖의 무수에탄올을 가하여 1시간동안 교반하였다. 500 ㎖의 물을 가하고 1시간 동안 교반하고 여과하여 실리카겔을 제거하였다. 여액을 감압하여 에탄올을 완전히 제거하였다. 물 100 ㎖를 가하고 30분간 교반하였다. 에틸아세테이트 300 ㎖를 가한다음 2N 염산 용액을 적가하여 pH 1.0이하로 조절한 후 1시간 교반하였다. 감압여과하고 200 ㎖의 에틸아세테이트로 세척한 후 60℃에서 통풍건조하여 131 g의 백색의 고체를 얻었다. 이 고체를 메탄올 1.3 L에 녹이고 26.2 g의 20% 팔라디움카본을 가하고 암모늄포메이트 67.8 g을 넣은 후 2 내지 3시간동안 가열환류시켰다. 반응액을 감압여과하고 여액을 취한후 2N 염산 용액을 적가하여 pH를 1.0 이하로 조절한 후 메탄올을 감압하여 제거하고 암모니아수를 서서히 가하여 pH를 8 내지 10사이로 조절한 후 에틸아세테이트로 추출하였다. 분리한 에틸아세테이트 층을 감압하여 용매를 제거하여 목적화합물을 백색 고체로 69.8g을 얻었다(수율69.4%). 이 화합물의 디아스테레오머에 대한 선택성은 96:4였으며, 1H-NMR상에서 디아스테레오머의 피이크는 미량 관찰되었다.

1H-NMR(CDCI3) δ: 7.7∼7.1(4H,m), 3.4∼2.0(10H,m), 2.3(3H,s), 1.3(3H,s)

IR: 3321cm_1(N-H)

실시예 4

참고예 1의 화합물 100 g을 아세토니트릴 1 L에 녹이고 실리카겔 20 g을 가한 후 교반하면서 벤질아민 46.1 g을 가하고 딘-스탁장치하에서 2시간동안 반응시켰다. 상온으로 냉각한 후 소디움보로히드리드 16.3 g을 가하고, 500 ㎖의 무수에탄올을 가하여 1시간동안 교반하였다. 500 ㎖의 물을 가하고 1시간 동안 교반하고 여과하여 실리카겔을 제거하였다. 여액을 감압하여 에탄올을 완전히 제거하였다. 물 100 ㎖를 가하고 30분간 교반하였다. 에틸아세테이트 300 ㎖를 가한다음 2N 염산 용액을 적가하여 pH 1.0이하로 조절한 후 1시간 교반하였다. 감압여과하고 200 ㎖의 에틸아세테이트로 세척한 후 60℃에서 통풍건조하여 131 g의 백색 고체를 얻었다. 이 고체를 메탄올 1.3 L에 녹이고 26.2 g의 20% 팔라디움카본을 가하고 암모늄포메이트 67.8 g을 넣은 후 2 내지 3시간 동안 가열환류시켰다. 반응액을 감압여과하고 여액을 취한후 2N 염산 용액을 적가하여 pH를 1.0이하로 조절한 후 메탄올을 감압하여 제거하고 암모니아수를 서서히 가하여 pH를 8 내지 10사이로 조절한 후 에틸아세테이트로 추출하였다. 분리한 에틸아세테이트 층을 감압하여 용매를 제거하여 목적화합물을 백색 고체로 75.6g을 얻었다(수율75.2%). 이 화합물의 디아스테레오머에 대한 선택성은 96:4였으며, 1H-NMR상에서 디아스테레오머의 피이크는 미량 관찰되었다.

1H-NMR(CDCI3) δ: 7.7∼7.1(4H,m), 3.4∼2.0(10H,m), 2.3(3H,s), 1.3(3H,s)

IR: 3321cm_1(N-H)

실시예 5

참고예 1의 화합물 100 g을 벤젠 1 L에 녹이고 염화주석 20 g을 가한 후 교반하면서 디벤질아민 85.2 g을 가하고 딘-스탁장치하에서 3시간동안 반응시켰다. 상온으로 냉각한 후 소디움보로히드리드 16.3 g을 가하고, 500 ㎖의 무수에탄올을 가하여 1시간동안 교반하였다. 500 ㎖의 물을 가하고 1시간 동안 교반하고 여과하여 실리카겔을 제거하였다. 여액을 감압하여 에탄올을 완전히 제거하였다. 물 100 ㎖를 가하고 30분간 교반하였다. 에틸아세테이트 300 ㎖를 가한다음 2N 염산 용액을 적가하여 pH 1.0이하로 조절한 후 1시간 교반하였다. 감압여과하고 200 ㎖의 에틸아세테이트로 세척한 후 60℃에서 통풍건조하여 131 g의 백색의 고체를 얻었다. 이 고체를 메탄올 1.3 L에 녹이고 26.2 g의 20% 팔라디움카본을 가하고 암모늄포메이트 67.8 g을 넣은 후 2 내지 3시간동안 가열환류시켰다. 반응액을 감압여과하고 여액을 취한후 2N 염산 용액을 적가하여 pH를 1.0이하로 조절한 후 메탄올을 감압하여 제거하고 암모니아수를 서서히 가하여 pH를 8 내지 10사이로 조절한후 에틸아세테이트로 추출하였다. 분리한 에틸아세테이트 층을 감압하여 용매를 제거하여 목적화합물을 백색고체로 74.8 g을 얻었다(수율74.4%). 이 화합물의 디아스테레오머에 대한 선택성은 96:4였으며, 1H-NMR상에서 디아스테레오머의 피이크는 미량 관찰되었다.

1H-NMR(CDCI3) δ: 7.7~7.1(4H,m), 3.4~2.0(10H,m), 2.3(3H,s), 1.3(3H,s)

IR: 3321cm (N-H)

실시예 6

참고예 1의 화합물 100 g을 톨루엔 1 L에 녹이고 염화주석 20 g을 가한 후 교반하면서 α-메틸벤질아민 52.1 g을 가하고 딘-스탁장치하에서 3시간동안 반응시켰다. 상온으로 냉각한후 소니움보로히드리드 16.3 g을 가하고, 500 ㎖의 무수에탄올을 가하여 1시간동안 교반하였다. 500 ㎖의 물을 가하고 1시간 동안 교반하고 여과하여 실리카겔을 제거하였다. 여액을 감압하여 에탄올을 완전히 제거하였다. 물 100 ㎖를 가하고 30분간 교반하였다. 에틸아세테이트 300 ㎖를 가한다음 2N 염산 용액을 적가하여 pH 1.0이하로 조절한 후 1시간 교반하였다. 감압여과하고 200 ㎖의 에틸아세테이트로 세척한 후 60℃에서 통풍건조하여 131 g의 백색 고체를 얻었다. 이 고체를 메탄올 1.3 L에 녹이고 26.2 g의 20% 팔라디움카본을 가하고 암모늄포메이트 67.8 g을 넣은 후 2 내지 3시간동안 가열환류시켰다. 반응액을 감압여과하고 여액을 취한후 2N 염산 용액을 적가하여 pH를 1.0이하로 조절한 후 메탄올을 감압하여 제거하고 암모니아수를 서서히 가하여 pH를 8 내지 10사이로 조절한 후 에틸아세테이트로 추출하였다. 분리한 에틸아세테이트 층을 감압하여 용매를 제거하면 목적화합물을 백색고체로 68.2 g을 얻었다(수율67.8%). 이 화합물의 디아스테레오머에 대한 선택성은 96:4였으며, 1H-NMR상에서 디아스테레오머의 피이크는 미량 관찰되었다.

1H-NMR(CDCI3) δ: 7.7∼7.1(4H,m), 3.4∼2.0(10H,m), 2.3(3H,s), 1.3(3H,s)

IR: 3321cm1(N-H)

[발명의효과]

본 발명에 따른 비시클릭 아민의 제조방법은 공정이 간단하고 디아스테레오머에 대한 선택성이 상당히 높기 때문에 항균물질인 퀴놀론 및 카르복실산 유도체의 합성수율 및 순도를 현저히 증가시켜줄 것으로 기대된다.

Claims

하기 화학식(Ⅱ)의 화합물을 유기용매 중에서 산과 벤질아민으로 아민화 반응을 시켜 하기 화학식(III)의 화합물을 생성한 후, 이를 환원시킨다음 탈벤질화시켜 하기 화학식(I)의 화합물을 제조하는 방법에 있어서, 탈벤질화 반응을 촉매의 존재하에서 수소공급원으로서 암모늄포메이트를 사용하여 수행함을 특징으로하는 방법:

(I)

상기식에서,

R1, R2 및 R5는 각각 독립적으로 수소 또는 저급알킬기이고,

R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 저급알킬기인데 R3 및 R4 중 하나는 수소이어야 하며.

P는 아민 보호기이다.
제 1 항에 있어서, 아민화반응을 클로로포름, 아세톤, 아세토니트릴, 디에틸에테르, 벤젠, 크실렌, 사염화탄소, 톨루엔, 디클로로메탄 및 디클로로에탄으로 구성된 군으로부터 선택된 유기용매중에서 -20℃ 내지 100℃의 온도조건하에 30분 내지 10시간동안 진행함을 특징으로 하는 방법.
제 1 항 또는 2 항에 있어서, 아민화반응에서 산이 실리카겔, 알루미늄클로라이드, 티타늄클로라이드 및 틴클로라이드로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서, 환원반응을 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올 및 t-부탄올로 구성된 군으로부터 선택된 용매중에서, 환원제로서 소듐보로히드리드, 소듐시아노보로히드리드 및 리튬알루미늄히드리드로 구성된 군으로부터 선택된 것을 사용함을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서, 탈벤질화 반응에서 사용된 촉매가 팔라듐카본, 팔라듐히드록시드, 팔라듐바륨설페이트, 플라티늄옥사이드 및 로듐카본으로 구성된 군으로부터 선택되며, 물, 에탄올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올 및 t-부탄올로 구성된 군으로부터 선택된 용매중에서 수행됨을 특징으로하는 방법.