KR19980081256A - 벤즈아미드유도체 및 항궤양제, 항균제 - Google Patents

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KR19980081256A
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Abstract

본 발명은 벤즈아미드 유도체 및 항궤양제, 항균제에 관한 것으로서, 벤즈아미드 유도체 및 그의 염은 하기 화학식 1로 나타내어지며, 항궤양 작용, 헬리코박터·피롤리에 대한 항균작용을 갖고 안전성도 높기 때문에 각종 궤양의 치료 또는 예방에 유효한 것을 특징으로 한다.
(상기 화학식 1중, R1은 수소원자 또는 저급 알킬기이며, R2는 벤질기 또는 알케닐기이다. n은 1∼6의 정수이다.)

Description

벤즈아미드유도체 및 항궤양제, 항균제
본 발명은 벤즈아미드 유도체, 특히 헬리코박터·피롤리에 대한 항균 작용 내지 항궤양 작용을 갖는 벤즈아미드 유도체에 관한 것이다.
사람에 있어서 궤양의 발생 원인으로는 각종 설이 생각되어지고 있다. 특히, 스트레스 및 류마티스 질환 등의 치료를 위한 비스테로이드성 항염증제의 복용 등이 궤양의 발생에 밀접하게 관련되어 있다는 것이 해명되고 있으며, 이것들은 위나 십이지장으로의 과잉 산분비를 유발하는 것이 큰 원인이라고 알려져 있다. 이때문에, 산분비를 억제하여 궤양의 발생 예방 및 치료를 실시하는 것이 중요하다.
한편, 위에 상재하는 간균인 헬리코박터·피롤리는 이것이 갖는 강한 우레아제 활성에 의해 암모니아를 발생하고, 궤양을 유발함과 동시에 점액이나 점막내에 끈질기게 생존하기 때문에 궤양 재발의 최대 요인이라고 생각되어왔다. 따라서, 이 균을 살균할 수 있으면 궤양의 재발을 방지할 수 있다고 생각된다.
종래부터 각종 궤양 치료약이 개발되고 있지만 스트레스성 궤양의 발생 방지 효과 또는 헬리코박터·피롤리에 대한 항균작용을 갖는 약제는 적다.
본 발명은 상기 종래기술의 과제를 감안하여 이루어진 것으로서, 그 목적은 궤양의 발생 방지 효과가 우수한 화합물 및 이를 주성분으로 하는 헬리코박터·피롤리에 대한 항균제, 항궤양제를 제공하는데 있다.
도 1은 본 발명에 따른 벤즈아미드 유도체의 제조과정의 한 예를 나타내는 설명도 및
도 2∼도 6은 본 발명에 따른 벤즈아미드 유도체의 원료 화합물의 제조과정의 한 예를 나타내는 설명도이다.
상기 목적을 달성하기 위해 본 발명자들이 예의 검토한 결과, 특정 벤즈아미드 유도체가 헬리코박터·피롤리에 대해 항균성 내지 산분비 억제를 주작용 기작으로서 각종 궤양에 유효하다는 것을 발견하여 본 발명을 완성하는데 이르렀다.
즉, 본 발명에 따른 벤즈아미드 유도체 및 그의 염은 하기 화학식 1로 나타내어지는 것을 특징으로 한다.
(화학식 1)
(상기 화학식 1중, R1은 수소원자 또는 저급 알킬기이며, R2는 벤질기 또는 알케닐기이다. n은 1∼6의 정수이다.)
또한, 본 발명에 따른 항궤양제는 상기 벤즈아미드 유도체 내지 그의 약리적으로 허용될 수 있는 염을 유효성분으로 하는 것을 특징으로 한다.
또한, 본 발명에 따른 헬리코박터·피롤리에 대한 항균제는 상기 벤즈아미드 유도체 내지 그의 약리적으로 허용될 수 있는 염을 유효성분으로 하는 것을 특징으로 한다.
또한, 본 발명에 따른 사람 또는 포유동물의 소화성 궤양의 치료방법은 상기 벤즈아미드 유도체 또는 그 약리적으로 허용될 수 있는 염의 유효량을 숙주에 대해 투여하는 것을 특징으로 한다.
또한, 본 발명에 따른 사람 또는 포유동물의 위산 분비 억제방법은 상기 벤즈아미드 유도체 또는 그 약리적으로 허용할 수 있는 염의 유효량을 숙주에 대해 투여하는 것을 특징으로 한다.
또한, 본 발명에 따른 사람 또는 포유동물의 위에서의 헬리코박터·피롤리의 증식 억제방법은 상기 벤즈아미드 유도체 또는 그 약리적으로 허용될 수 있는 염의 유효량을 숙주에 대해 투여하는 것을 특징으로 한다.
또한, 본 발명에 따른 사람 또는 포유동물의 소화성 궤양 예방방법은 상기 벤즈아미드 유도체 또는 그 약리적으로 허용될 수 있는 염의 유효량을 숙주에 대해 투여하는 것을 특징으로 한다.
(실시예)
본 발명 화합물에 있어서, R1에 보여지는 저급 알킬기는 탄소수 1∼6의 사슬 또는 가지형의 알킬기를 의미하며, 예를 들면 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, 이소프로필, 이소부틸, 1-메틸프로필, tert-부틸, n-펜틸, 1-에틸프로필, 이소아밀, n-헥실 등을 예로 들 수 있는데 바람직하게는 가지형 알킬기이며, 특히 바람직하게는 이소부틸기이다.
R2에 보여지는 벤질기는 무치환의 벤질기인 것도 가능하지만 적어도 1개의 치환기를 갖는 치환 벤질기인 것이 바람직하다. 이와같은 치환기의 바람직한 예로서는 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 요소원자 등의 할로겐원자를 들 수 있지만 특히 바람직하게는 불소원자이다.
R2에 보여지는 알케닐기는 2중결합이 1개 이상 포함되는 탄소수 2∼20의 사슬 또는 가지형의 알케닐기를 의미한다. 또한, 2중 결합의 입체배치에 대해서는 시스(cis), 트랜스(trans)의 2종류가 존재하지만 알케닐기중의 각각의 2중결합의 입체배치는 이중에 어느 것이라도 좋다. 이와같은 알케닐기중, 바람직하게는 가지형 알케닐기이며, 더욱 바람직하게는 프레닐기, 게라닐기, 네릴기, 펄네실기를 예로 들 수 있다. 이 중, 특히 바람직하게는 게라닐기이다.
본 발명에 있어서, n은 1∼6을 의미하지만 바람직하게는 n이 3이다.
또한, 본 발명에 있어서, R1은 저급 알킬기이고, 또 R2는 벤질기인 것이 가장 적합하며, 또는 R1이 이소부틸기이고, 또 R2가 4-플루오로벤질기인 것이 가장 적합하다.
또한, 본 발명에 있어서, R1이 수소원자이고, 동시에 R2가 알케닐기인 것이 가장 적합하고, 또는 R2가 게라닐기인 것이 가장 적합하다. 이하, 본 발명 화합물의 일반적인 제법을 설명하는데 특별히 이에 한정되는 것은 아니다.
우선, 상기 화학식 1로 표시되는 본 발명 화합물(Ⅰ)은 도 1에 나타내는 반응식 A에 의해 제조할 수 있다. 반응식 A에 있어서, 카르본산(Ⅱ)과 아민(Ⅲ)으로부터 혼합산 무수물법, 산염화물법, DCC법, CDI법 또는 아지드법 등의 공지된 아미드 결합 형성 반응을 이용하여 본 발명의 화합물인 벤즈아미드 유도체(Ⅰ)를 얻을 수 있다. 또한, 반응식 A중, R1, R2및 n은 상기 화학식 1의 정의와 같다.
혼합산무수물법의 경우에는 활성화제로서, 예를 들면 디페닐포스피닉클로라이드, 에틸클로로포르메이트, 이소부틸클로로포르메이트, 피바로일클로라이드 등을 이용하여 카르본산(Ⅱ)을 그 대응하는 산무수물로 변환한 후, 아민(Ⅲ)과 반응시킨다. 첨가제로서 예를 들면 유기염기인 트리에틸아민, 피리딘, N-메틸몰포린 등이 사용된다. 용매로서 예를 들면 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소, 테트라히드로프란, 디옥산 등의 에테르류, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 등의 아미드류 등이 사용된다. 반응온도, 반응시간은 사용하는 원료 화합물에 따라서 변화시키면 좋지만 통상, -15℃에서 용매의 환류온도의 범위로 실시된다.
산염화물법의 경우에는 활성화제로서 예를 들면 오염화인, 삼염화인, 염화티오닐 등을 이용하여 카르본산(Ⅱ)을 그 대응하는 산염화물로 변환한 후 아민(Ⅲ)과 반응시킨다. 첨가제로서 예를 들면 유기염기인 트리에틸아민, 피리딘, N-메틸몰포린 등이 사용된다. 용매로서 예를 들면, 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 등의 아미드류 등이 사용된다. 반응온도, 반응시간은 사용하는 원료화합물에 따라서 변화시키면 좋지만 통상 0℃에서 용매의 환류온도의 범위로 실시된다.
DCC법의 경우에 축합제로서 예를 들면, 디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(WSCI) 등이 사용된다. 용매로서 예를 들면 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족탄화수소, 테트라히드로프란, 디옥산 등의 에테르류, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 등의 아미드류 등이 사용된다. 본 반응은 필요에 따라서 1-히드록시벤조트리아졸(HOBt)이나 N-히드록시숙신이미드(HOSu)를 첨가하여 실시해도 좋다. 반응온도, 반응시간은 사용하는 원료화합물에 따라서 변화시키면 좋지만 통상 0℃에서 용매의 환류온도의 범위로 실시된다.
CDI법의 경우에는 활성화제로서 예를 들면 N, N’-카르보닐디이미다졸 등을 이용하여 카르본산(Ⅱ)를 그 대응하는 N-아실유도체로 변환한 후, 아민(Ⅲ)과 반응시킨다. 첨가제로서 예를 들면 유기염기인 트리에틸아민, 피리딘, N-메틸몰포린 등이, 무기염기인 수소화나트륨, 수소화칼륨 등이 이용된다. 용매로서 예를 들면 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소, 테트라히드로프란, 디옥산 등의 에테르류, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 등의 아미드류 등이 사용된다. 반응온도, 반응시간은 사용하는 원료화합물에 따라서 변화시키면 좋지만 통상, 0℃에서 용매의 환류온도의 범위로 실시된다.
아지드법의 경우에는 활성화제로서 예를 들면, 디페닐포스포릴아지드 등을 사용하여 카르본산(Ⅱ)을 그 대응하는 아지드로 변환한 후, 아민(Ⅲ)과 반응시킨다. 첨가제로서 예를 들면 유기염기인 트리에틸아민, 피리딘, N-메틸몰포린 등이 사용된다. 용매로서 예를 들면 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소, 테트라히드로프란, 디옥산 등의 에테르류, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 등의 아미드류 등이 사용된다. 반응온도, 반응시간은 사용하는 원료화합물에 따라서 변화시키면 좋지만 통상 0℃에서 용매의 환류온도의 범위로 실시된다.
구체적으로 예를 들면 혼합산무수물법의 활성화제로서 디페닐포스피닉클로라이드, 피바로일클로라이드 등을 사용하고, 첨가제로서는 트리에틸아민을 이용하여 클로로포름 또는 디메틸포름아미드 등의 용매중에서 -15℃에서 실온의 범위로 반응을 실시하는 것에 의해 목적을 달성한다.
또한, 상기 반응식 A에서 사용하는 원료화합물(Ⅱ)은 공지된 방법에 의해 합성할 수 있지만, R2가 알케닐기인 원료화합물(Ⅱ-a)은 예를 들면 도 2에 나타내는 반응식 B와 같이 하여 합성할 수 있다. 반응식 B중, R1및 R2는 상기 화학식 1의 정의와 같다. Ra는 카르복실 보호기를 나타내며, 이후의 반응에 있어서 문제를 일으키지 않는 한 메틸기, 에틸기, 3차 부틸기 등의 저급 알킬기, 페나실기 또는 트리클로로에틸기 등을 사용할 수 있다. X는 할로겐원자를 나타낸다. 또한, 특별한 지정이 없는 한 Ra, X의 정의는 이하와 같다.
반응식 B에 있어서, 알케닐할라이드(Ⅴ)를 염기존재하에서 화합물(Ⅳ)과 반응시키고, 계속해서 가수분해하는 것에 의해 카르본산(Ⅱ-a)을 합성할 수 있다.
본 반응의 일단계는 염기의 존재하에 실시할 수 있고, 나트륨아미드, 트리에틸아민, 수소화나트륨, 수산화나트륨, 탄산칼륨, 산화바륨, 산화은 등이 사용된다. 또한, 촉매량의 요오드화 칼륨을 더할 수도 있다. 용매로서 예를 들면 메탄올, 에탄올, 부탄올 등의 알콜류, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 피리딘 등의 방향족 화합물, 디에틸에테르, 테트라히드로프란, 디옥산 등의 에테르류, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 등의 아미드류, 디메틸설폭시드, 아세톤 등의 케톤류 등이 사용된다. 반응온도, 반응시간은 사용하는 원료화합물에 따라서 변화시키면 좋지만 통상 0℃에서 용매의 환류온도의 범위로 실시된다.
구체적으로 예를 들면 화합물(Ⅳ)을 테트라히드로프란, N, N’-디메틸포름아미드 등에 용해하고, 염기로서 수소화나트륨 등을 더해 교반한 후, 알케닐할라이드(Ⅴ)를 가해 실온에서 용매의 환류온도의 범위로 반응을 실시하는 것에 의해 목적을 달성한다.
또한, 2단계의 반응에서는 에스테르화합물(Ⅵ)을 산 또는 염기의 존재하에서 가수분해하는 것에 의해 카르본산(Ⅱ-a)을 합성할 수 있다. 산으로서는 염산, 황산, p-톨루엔설폰산 등, 염기로서는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 칼륨 t-부톡시드 등이 사용된다. 용매로서는 개미산, 초산 등의 카르본산류, 메탄올, 에탄올 등의 알콜류, 물 또는 이것들의 혼합 용매 등이 사용된다. 반응온도, 반응시간은 사용하는 원료화합물에 따라서 변화시키면 좋지만 통상 0℃에서 용매의 환류온도의 범위로 실시된다.
구체적으로 예를 들면 에스테르화합물(Ⅵ)을 메탄올, 에탄올 등의 알콜류에 용해하고, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨 수용액을 가해 실온에서 환류온도로 반응을 실시하는 것에 의해 목적을 달성한다.
또한, 반응식 B에서 사용한 원료화합물(Ⅴ)은 예를 들면 도 3에 나타내는 반응식 C와 같이 하여 합성할 수 있다. 또한, 반응식 C중, R2및 X는 상기 반응식 B에서 정의한 바와 같다.
본 반응에 있어서 알콜(Ⅶ)을 할로겐화하는 것에 의해 알케닐할라이드(Ⅴ)를 얻을 수 있다.
본 반응은 수산기의 할로겐화 반응으로서 일반적인 방법을 이용할 수 있다. 예를 들면 할로겐화의 시약으로서 염산이나 브롬화 수소산 등의 강산, 삼브롬화인, 삼염화인, 오염화인 등의 인화합물, 염화티오닐, N-할로게노숙신이미드와 디메틸설피드, 트리페닐포스핀과 할로겐화 탄화수소, 염화메탄설포닐과 리튬할라이드 등을 사용하여 실시할 수 있다. 용매로서 예를 들면 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 피리딘 등의 방향족류, 디에틸에테르, 테트라히드로프란, 디옥산 등의 에테르류, N, N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등의 아미드류가 사용된다. 반응온도, 반응시간은 사용하는 원료화합물에 따라서 변화시키면 좋지만 통상 0℃부터 용매의 환류온도의 범위로 실시된다.
구체적으로 예를 들면 염화리튬과 트리에틸아민의 존재하에서 메탄설포닐클로라이드 등을 사용하여 아세톤 등의 용매중에서 0℃에서 실온의 범위로 반응을 실시하는 것에 의해 목적을 달성한다.
또한, 원료화합물(Ⅱ)에 있어서, R1이 저급 알킬기, R2가 벤질기인 원료화합물(Ⅱ-b)은 예를 들면 도 4에 나타내는 반응식 D와 같이 하여 합성할 수 있다. 또한, 반응식 D중, R1은 상기 화학식 1의 정의와 같다. R3은 수소원자 또는 할로겐원자를 나타낸다.
반응식 D의 제 1 단계에 있어서, 화합물(Ⅷ)과 벤질할라이드(Ⅸ)를 염기존재하에서 반응시키는 것에 의해 화합물(Ⅹ)이 얻어진다. 본 반응에 있어서의 염기로서 예를 들면 탄산칼륨, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수소화나트륨 등의 무기염기, 트리에틸아민, 피리딘 등의 유기염기가 사용된다. 구체적으로, 예를 들면 염기로서 탄산칼륨을 사용하고, 아세톤, N,N-디메틸포름아미드 등의 용매중에서, 실온에서 용매의 환류온도의 범위로 반응을 실시하는 것에 의해 목적을 달성한다.
반응식 D의 제 2 단계에 있어서, 화합물(Ⅹ)을 가수분해하는 것에 의해 카르본산(Ⅱ-b)이 얻어진다. 본 반응은 반응식 B의 제 2 단계에 있어서의 반응 조건과 동일 조건하에서 반응을 실시할 수 있다.
또한, 반응식 D의 원료 화합물(Ⅷ)은 상업상 입수가능하거나 또는 공지된 방법을 이용하여 제조할 수 있다. 예를 들면, 화합물(Ⅷ-a)은 도 5에 나타내는 반응식 E와 같이 하여 제조할 수 있다. 또한, 반응식 E에 있어서, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5는 수소원자 또는 저급알킬기를 나타낸다.
반응식 E의 제 1 단계에 있어서, 화합물(ⅩⅠ)과 알케닐할라이드(ⅩⅡ)를 염기존재하에서 반응시키는 것에 의해 화합물(ⅩⅢ)이 얻어진다. 본 반응에 있어서의 염기로서 예를 들면 탄산칼륨, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수소화나트륨 등의 무기염기, 트리에틸아민, 피리딘 등의 유기염기가 사용된다. 구체적으로, 예를 들면 염기로서 탄산칼륨을 사용하고, 아세톤, N, N-디메틸포름아미드 등의 용매중에서, 실온에서 용매의 환류온도의 범위로 반응을 실시하는 것에 의해 목적을 달성한다.
반응식 E의 제 2 단계에서 화합물(ⅩⅢ)을 클라이젠 전이 반응에 의해 화합물(ⅩⅠⅤ)이 얻어진다. 본 반응은 높은 끓는점 용매중 또는 용매의 비존재하, 상압 또는 가압하에서 실시한다. 높은 끓는점 용매로서, 예를 들면 페닐에테르, N,N-디메틸아닐린 등이 사용된다. 반응온도, 반응시간은 사용하는 원료 화합물에 따라서 변화시키면 좋지만 통상 100℃에서 200℃의 범위로 실시된다.
반응식 E의 제 3 단계에 있어서, 화합물(ⅩⅠⅤ)에 수소를 첨가하는 것에 의해 화합물(ⅥⅡ-a)이 얻어진다. 본 반응을 접촉 환원 조건하에서 실시하는 경우, 촉매로서 예를 들면, 파라듐, 백금, 니켈, 로듐, 루테늄 등을 사용할 수 있다.
구체적으로, 예를 들면 파라듐-탄소를 사용하고, 수소 가스 분위기 하에서 에탄올, 초산에틸, 테트라히드로프란 등의 용매중에서, 실온에서 용매의 환류 온도의 범위로 반응을 실시하는 것에 의해 목적을 달성한다.
한편, 반응식 A에서 이용한 원료화합물(Ⅲ)은 예를 들면 도 6에 나타내는 반응식 F와 같이 합성할 수 있다. 또한, 반응식 F중, n은 상기 화학식 1의 정의와 같다.
반응식 F의 제 1 단계에서 알데히드(ⅩⅤ)와 피페리딘(ⅩⅥ)으로 화합물(ⅩⅦ)을 합성할 수 있다. 구체적으로, 예를 들면 알데히드(ⅩⅤ)를 에탄올 등의 용매에 용해하여 피페리딘(ⅩⅥ) 및 수소화 붕소 나트륨을 가해 실온에서 교반하는 것에 의해 목적을 달성한다.
반응식 F의 제 2 단계의 알킬화 반응에서는 통상의 방법에 의해 반응을 실시할 수 있지만 구체적으로는 화합물(ⅩⅦ)을 톨루엔 등의 무극성 용매중, 수산화나트륨 등의 염기를 가하고 화합물(ⅩⅧ)을 가해 환류하는 것에 의해 화합물(ⅩⅠⅩ)를 합성할 수 있다.
반응식 F의 제 3 단계의 탈아실화 반응은 통상의 가수분해 반응으로 실시할 수 있고, 아민(Ⅲ)을 합성할 수 있다. 구체적으로는 화합물(ⅩⅠⅩ)의 황산용액을 환류온도로 반응을 실시하는 것에 의해 목적을 달성한다.
또한, 상기 각 반응식에서 사용되는 원료화합물로 제조법을 기술하지 않은 화합물은 상업상 입수 가능하거나 또는 공지된 방법을 이용하여 용이하게 합성할 수 있다.
또한, 본 발명의 벤즈아미드 유도체(Ⅰ)의 산 부가염으로서 예를 들면 염산, 브롬화 수소산, 황산, 인산 등의 무수산과의 염, 초산 프로피온산, 구연산, 젖산, 옥살산, 말레인산, 푸말산, 숙신산, 주석산, 메탄설폰산 등의 유기산과의 염을 예로 들 수 있다. 이 염은 통상의 방법에 의해 용이하게 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 벤즈아미드 유도체는 강력한 항스트레스성 궤양 작용이나 우수한 위산분비 억제작용을 갖고, 또 궤양 재발의 원인이 되는 헬리코박터·피롤리에 대한 항균작용을 갖고 또 안전성이 높다. 이때문에 사람 또는 동물의 소화성 궤양의 치료·예방제로서 유용하며, 특히 인간의 위궤양에 유용하다. 이와같이, 위산 분비 억제 작용 및 헬리코박터·피롤리에 대한 항균작용을 모두 갖는 화합물은 종래에 거의 없으며 본 발명의 화합물은 궤양을 예방, 치료할 뿐만 아니라 재발방지에도 유효하다는 것이 나타나있다.
본 발명 화합물을 소화성 궤양의 치료·예방제로서 투여하는 경우, 정제, 산제, 과립제, 캡슐제, 시럽제 등으로서 경구적으로 투여해도 좋고, 또 좌제, 주사제, 외용제, 점적제로서 비경구적으로 투여해도 좋다. 투여량은 증상의 정도, 개인차, 연령, 궤양의 종류 등에 따라 하기 범위외의 양을 투여할 수도 있지만 물론 각각의 특정 경우와 각각의 상황에 적합하도록 조절하지 않으면 안된다. 통상 성인 1일당 약 0.01∼200mg/kg, 바람직하게는 0.05∼50mg/kg, 더욱 바람직하게는 0.1∼10mg/kg을 1일 1∼수회로 나누어 투여한다.
제제화시에는 통상의 제제 담체를 이용하고 통상의 방법에 의해 제조하는데 필요에 따라서는 약리학적, 제제학적으로 허용할 수 있는 첨가물을 가해도 좋다.
즉, 경구용 고형 제제를 조제하는 경우에는 주약에 부형제, 또 필요에 따라서 결합제, 붕괴제, 활택제, 착색제, 교미교취제 등을 가한 후 통상의 방법에 의해 정제, 피복정제, 과립제, 산제, 캡슐제 등으로 한다.
부형제로서 예를 들면 유당, 옥수수 전분, 백당, 포도당, 솔비트, 결정 셀룰로오스, 이산화규소등이, 결합제로서 예를 들면 폴리비닐알콜, 폴리비닐에테르, 에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 아라비아고무, 트라가칸트, 젤라틴, 쉐락, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필스타치, 폴리비닐피롤리돈 등이, 붕괴제로서 예를 들면 전분, 한천, 젤라틴분말, 결정 셀룰로오스, 탄산칼슘, 탄산수소나트륨, 구연산 칼슘, 덱스트린, 펙틴 등이, 활택제로서 예를 들면 스테아린산 마그네슘, 탈크, 폴리에틸렌글리콜, 실리카, 경화식물유 등이, 착색제로서는 의약품에 첨가되는 것이 허용된 것이, 교미교취제로서는 코코아분말, 박하뇌, 방향산, 박하유, 용뇌, 계피분말 등이 사용된다. 이것들의 정제, 과립제로는 당의, 젤라틴의, 그외 필요에 따라서 적절하게 코팅하는 것이 가능하다.
주사제를 조제할 경우에는 필요에 따라서 주약에 pH조정제, 완충제, 안정화제, 가용화제 등을 첨가하고, 통상의 방법에 의해 피하, 근육내, 정맥내용 주사제로 한다. 이하, 구체예를 들어 본 발명을 상세하게 설명하는데 본 발명은 이에 한정되는 것이 아니다.
우선, 각 실시예의 평가에 이용한 시험방법에 대해서 평가한다.
WIS: 수침(水浸)구속 스트레스궤양 억제시험
〈의의〉
스트레스에 의한 궤양 발생의 억제도를 검증한다.
〈방법〉
6∼7주 된 Crj:SD계 수컷 쥐 또는 Slc:SD계 수컷 쥐를 하룻밤 절식하여(섭수는 자유), 일군당 5∼8마리로 하여 0.3% 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 또는 0.05% Tween 80 수용액에 용해 또는 현탁한 피험약물(100mg/10ml/kg)을 경구 투여했다. 또한, 대상에 기제만을 투여했다. 10분후에 쥐를 스트레스게이지에 넣고 21℃의 항온수조내에 칼형상 돌기까지 담궜다. 수침 개시부터 7시간 후에 쥐를 수조에서 들어올려 바로 에테르 또는 탄산가스로 도살하여 위를 적출했다. 5% 중성 포르말린 완충액 10ml을 위내에 주입하고, 그대로 1% 중성 포르마린 완충액속에 30분 이상 담궈 고정한 후, 위의 굴곡을 따라 절개하여 선위부에 발생하고 있는 미란의 길이를 해부 현미경 하에서 측정했다. 위한개당 미란의 길이의 총합을 궤양계수로 했다.
〈판정기준〉
피험약물 100mg/kg 투여시의 효과를 궤양 발생 억제율(%)로 나타냈다.
궤양 발생 억제율(%)=(1-(피험약물군의 궤양계수/대상군의 궤양계수))×100
CAP:산분비 억제시험(in vitro)
〈의의〉
세포레벨에서 산분비 억제능력을 검토한다. 또한, 작용기작의 검토에 이용할 수 있다.
〈방법〉
우선 유리위저선막 표면을 제작했다. 수컷 일본 백색종 집토기(2.5-3kg)를 넨부탈TM로 마취사시키고 한가운데를 절개하여 바로 위를 적출하고 유문·분문부를 절제하고 굴곡부를 따라서 절개하여 2개로 나눴다. 점막면에 부착되어 있는 위내용물을 빙냉 PBS(-)로 씻어낸뒤, 빙냉 PBS(-)속에서 조심스럽게 씻었다.
위벽을 점막면을 위로 하여 코르크판위에 펼쳐 살균 가제로 먹이·점액을 완전히 제거했다. 스파티라로 점막을 박리하여 빙닝 PBS(-)에 모았다. PBS(-)로 2회 세정한 후, 가위로 2∼3㎣으로 가늘게 절개했다. 또한, 영양액으로 2회 세정했다. 영양액의 조성은 NaCl 132.4mM, KCl 5.4mM, Na2HPO4·12H2O 5mM, NaH2PO4·2H2O 1mM, MgSO41.2mM, CaCl21mM, HEPES 25mM, 글루코오스 2mg/ml, BSA 1mg/ml이다. 콜라게나제 1mg/ml를 함유하는 영양액 70ml에 잘게 절개한 점막 조각을 분산시켜 삼각플라스크에 넣어 37℃에서 40-60분간 스타라로 격하게 교반했다. 이동안에 100% O2을 영양액 표면에 분사해두고, 또 pH를 적절하게 측정하여 저하되어 있다면 즉시 알칼리로 pH 7.4로 조정했다. 반응액에 영양액을 가해 약 200ml로 하고 메시로 여과하여 50ml의 원침관에 나누어 주입하고, 15분간 정치하여 위저선을 침전시켰다. 상청을 아스피레이터로 제거·영양액에 분산·정치를 반복하여 위저선을 3회 세정했다. 이 때, 피페팅이 아닌 윈침관 2개에 서로 반복하여 주입하는 형태로 분산시켰다. 현미경하에서 세포수를 세어 1.6×106cells/ml로 조정했다.
다음으로 [14C]-아미노피린의 취입 실험을 실시하였다. 에펜도르프튜브를 칭량한 후 상기한 영양액에 용해한 히스타민 10μl(최종 농도 10-5M), DMSO에 용해한 피험약물 10μl(최종농도 10-5M), 영양액으로 희석한 [14C]-아미노피린 10μl(최종농도 0.05μCi/ml)를 넣고 위에서 조제한 유리위저선 분산액 970μl을 가해 37℃에서 40분간 125회/분으로 진탕시켰다. 30초간 원심하여 상청 200μl를 미니바이알로 취하고, 나머지는 아스피레이터로 제거했다. 침전은 튜브의 덮개를 연 상태에서 80℃의 건조기에 하룻밤 넣고 완전히 건고(乾固)시킨 뒤, 덮개를 닫고 실온으로 되돌려 칭량했다. 계속해서, 1N KOH 100μl를 가해 덮개를 덮고 60℃에서 1-2시간 처리하여 용해하고, 미니바이알로 옮겼다. 상청 또는 침전이 있는 미니바이알에 아톰라이트TM4ml를 가해 액체 신티레이션 카운터로 방사활성을 측정했다. 또한, 20mM NaSCN을 가해 수소이온 농도구배를 캔슬시킨 것을 이용하여 침전의 방사 활성의 보정을 실시한 후 침전에 특이적으로 트랩된 아미노피린의 집적율을 산출했다. 또한, 본 실험은 듀플리케이트로 실시했다.
여기서, 원리에 대해 간단히 설명한다. 유리위저선에서 산은 분비소관으로부터 선공에 걸친 공간에 축적된다. 아미노피린은 약염기(pKa=5.0)에서 중성용액속에서는 비이온형으로 세포막을 자유롭게 통과하고, 산성용액속에서는 이온화하고 전하때문에 세포막을 통과할 수 없게 되기 때문에 유리위저선이 닫혀진 산성 공간에 아미노피린이 축적되는 성질을 이용하고 있다. 아미노피린의 집적율(R)은 이하의 수학식 1로 산출된다.
R=((보정한 침전의 방사활성)/(상청의 방사활성))×(200/(침전의 mg 건조중량))
〈판정기준〉
최종 농도 10-5M에서의 피험약물의 효과는 산분비 억제율(%)로 나타냈다.
산분비억제율(%)=(1-(피험약물의 R/대조군의 R))×100
AHP : 헬리코박터·피롤리에 대한 항균성 시험
〈의의〉
궤양의 발생 및 재연·재발에 깊이 관여한다고 알려져 있는 헬리코박터·피롤리(미호기성 그램 음성균;이하, HP)에 대한 최소 발육 저지 농도(MIC)를 측정하여 항헬리코박터·피롤리 작용을 갖는 화합물을 발견한다.
〈방법〉
MIC는 한천 희석법으로 측정했다. 즉, 헬리코박터 피롤리(Helicobacter pylori) NCTC11637주의 동결균주(-80℃)를 시판되고 있는 5% 양혈액을 가한 트리부티케이스소이 한천배지에서 복원시키고, 또 동배지에서 계속해서 3일간 전배양했다. 또한, 배양조건은 37℃, 5% O2·10% CO2·85% N2로 실시하였다. 계속해서, 피험약물의 1000μg/ml 용액을 25% 이하의 DMSO 용액으로 조제하고, 이것을 감균정제수로 여러가지 농도가 되도록 희석하고, 각 농도의 용액 각각 100μl를 24 웰플레이트로 취해 5% 말혈액을 가한 브루세라 한천배지 900μl를 가해 혼합하여 고화시켜 MIC 측정용 배지를 조제했다.
전배양에서 생육한 콜로니는 적당량 취하고, Mueller Hinton Broth에 육안으로 탁함을 확인할 수 있을 정도까지 현탁하여 약 107cfu/ml의 균현탁원액으로 하였다. 이 균현탁원액을 Mueller Hinton Broth로 102희석하고, 접종용균액(105cfu/ml)으로 하였다. 균의 접종은 접종용균액 10μl(약 103cfu)를 분주기에 MIC 측정용 배지상에 떨어뜨려 실시하였다. 균을 접종한 MIC 측정용 배지는 전배양과 동일 조건하에서 7일간 배양하고, 배향 종료후에 균의 생육의 유무를 판정했다.
〈판정기준〉
HP의 콜로니를 인식하지 못하거나 인식해도 수개(5개 이상)의 피험약물의 최소농도를 MIC값(μg/ml)으로 하여 숫치로 표시했다.
MTT:세포장해·보호작용시험
〈의의〉
세포 레벨에서의 독성이 없는 것을 확인한다. 세포 레벨에서의 독성이 있는 것도 항궤양제로서는 부적당하다. 또한, 다른 세포 레벨의 시험에 있어서의 피험약물의 작용이 독성에 의한 것이 아닌 것을 확인할 수 있다.
〈방법〉
수컷 일본 백색 집토끼(2.5-3kg)를 넨브탈TM으로 마취사시켜 즉시 위를 적출했다. 위 굴곡을 절개하여 위내용물을 제거하고 점막 표면을 HBSS(Hanks' balanced salt solution)로 세정한 후, 빙냉한 HBSS중에서 실험실로 운반했다. 유문전정부를 제거하고 위체부 점막을 스파티라로 벗겨 BME(Basal Medium Eagle)중에서 2∼3㎣으로 잘게 절개한 후, 디스퍼제 280U/ml 및 콜라게나아제 30∼50U/ml(미디움:BME60ml)에서 37℃에서 15분간 120∼130회/분 진탕했다. 또한, 콜라게나아제 농도는 로트가 변할 때마다 세포의 상태를 보고 적절하게 변경했다. 1mM EDTA 함유 EBSS(Earle's Balanced Salt Solution)으로 2회 세정한 후, 1mM EDTA 함유 MEM(Minimum Essential Medium)으로 5분간 37℃로 진탕했다. 계속해서 상기와 같은 농도의 디스퍼제·콜라게나아제로 15분간 진탕시켜 상청을 제거하고, 또 50∼60분간 37℃·120∼130회/분 진탕했다. 그 후, HBSS로 2회 세정한 후, 2% Ultrocer GTM을 함유한 Ham F12로 1×106Cells/ml로 하고, 96 구멍 플레이트에 200μl씩 분주했다. 37℃·5% CO2·95% 공기로 3일간 인큐베이트하여 콜플엔트에 도달한 상태에서 MTT 앗세이에 이용했다.
피험약물은 10-2M이 되도록 DMSO에 용해하고 최종 농도 10-4M이 되도록 2% Ultrocer GTM함유 HBSS로 희석했다. 8well/군으로 하고, 메듐 100μl과 교환한 후 즉시 MTT 시약 10μl을 더했다. 37℃·5% CO2·95% 공기로 4시간 인큐베이트한 후, 원심하여 상청을 버리고 100% 에탄올 100μl을 더해 MTT 포르마젠을 용해하고 마이크로플레이트리더로 흡광도(OD570-630)를 측정했다. 이것은 생세포의 미토콘드리아만에 의해서 MTT가 MTT 포르마잔에 변화하여 색이 변하는 현상을 이용한 방법이다.
〈판정기준〉
최종 농도 10-4M에서의 피험약물의 세포장해작용 또는 세포보호작용을 세포 장해율(%)로 나타냈다.
세포장해율(%)=(1-(피험약물군의 흡광도/대조군의 흡광도)×100
따라서, 숫자가 작은 쪽이 바람직하다.
이상의 효과 시험 및 안전성 시험에 기초하여 하기 화합물을 시험했다.
[실시예 1]
[실시예 2]
실시예 항궤양시험WIS CAP 항헬리코박터시험AHP 안전성MTT
1 55 104.0 3.13∼12.5 -3
2 62 102.5 49
상기 표 1에서 명확해진 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물은 우수한 항궤양 작용, 산분비 억제작용, 헬리코박터·피롤리에 대한 높은 항균성을 갖는다. 또한, 안전성도 높다고 이해된다.
이하에 본 발명의 실시예 화합물의 제조방법을 나타낸다.
우선, 본 발명의 화합물을 합성하기 위해 사용된 원료 화합물의 합성법을 참고예 1∼3으로 나타낸다.
참고예 1
4-게라닐옥시안식향산의 합성
4-히드록시안식향산메틸 7.61g의 아세톤 용액 80ml에 게라닐브로마이드 10.9g 및 탄산칼륨 13.8g을 가해 6시간 가열 환류했다. 반응 종료후 물 150ml를 가해 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하고 감압 농축했다. 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피(헥산:초산에틸=9:1)로 정제하여 4-게라닐옥시안식향산메틸 13.00g을 얻었다.
4-게라닐옥시안식향산메틸 13.00g의 메탄올 용액 50ml에 수산화칼륨 3.90g의 수용액 10ml을 가했다. 실온에서 하룻밤 교반한 후, 1시간 가열 환류했다. 반응액에 진한 염산을 가해 용액을 산성으로 한 후, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조한 후 감압하에 용매를 제거했다. 얻어진 고체를 헥산-초산 에틸로부터 재결정하여 표제 화합물 9.77g(71%)을 얻었다.
참고예 2
4-히드록시-3-이소부틸 안식향산 에틸의 합성
4-히드록시-3-메타릴안식향산에틸 25.5g을 에탄올 250ml에 용해하여 10% 파라듐챠콜 2.6g을 가해 수소 가스 분위기하, 실온에서 41시간 교반했다. 반응액을 여과한 후, 여과액을 감압 농축하여 유상상태의 표제 화합물 25.6g을 얻었다.
참고예 3
4-(4-플루오로벤질옥시)-3-이소부틸 안식향산의 합성
4-히드록시-3-이소부틸안식향산에테르 25.6g, 탄산칼륨 31.8g, 4-플루오로벤질브로마이드 26.1g을 아세톤 150ml중에서 4시간 교반 환류했다. 반응액에 물을 가하고, 초산 에틸로 추출했다. 추출액을 감압 농축하여 얻어진 나머지에 물 50ml, 수산화칼륨 12.9g, 에탄올 100ml을 가하고 2시간 교반 환류했다. 반응액에 물을 가하고 염산으로 중화시킨 후 초산 에틸로 추출했다. 추출액을 10% 염산 및 물로 세정, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축했다. 얻어진 고체를 재결정(n-헥산-에탄올)하는 것에 의해 표제 화합물 30.8g을 얻었다.
실시예 1
4-(4-플루오로벤질옥시)-3-이소부틸안식향산 1.42g을 클로로포름 50ml, 트리에틸아민 1.30ml에 용해하고, 빙냉하 디페닐포스피닉클로라이드 0.90ml를 가했다. 1시간 교반후, 3-[3-(피페리디노메틸)페녹시]프로필아민 1.17g을 가해 실온에서 15시간 교반했다. 반응액을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화식염수로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조, 감압 농축했다. 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피(클로로포름:메탄올=20:1)로 정제하는 것에 의해 아미드화합물 2.71g을 얻었다.
본 아미드 화합물을 디에틸에테르 50ml에 용해하여 1N-염화수소 에테르용액 10ml를 가했다. 5분간 실온에서 교반한 후, 석출한 결정을 여취하여 표제 화합물 2.62g(98%)을 얻었다.
m.p. 73.8-75.8℃
1H-NMR(CDCl3)δ:11.95(1H, s), 7.86-7.48(3H, m), 7.38(2H, d, J=8.3Hz), 7.07(2H, d, J=8.3Hz), 7.05-6.86(4H, m), 5.06(2H, s), 4.30-3.90(4H, m), 3.74-3.30(4H, m), 3.15-2.47(3H, m), 2.55(2H, d, J=6.8Hz), 2.38-2.05(4H, m), 2.01-1.30(5H, m), 0.89(6H, d, J=6.8Hz).
실시예 2
4-게라닐옥시안식향산 1.50g을 클로로포름 100ml, 트리에틸아민 1.52ml에 용해하고, 빙냉하 디페닐포스피닉클로라이드 1.04ml를 가했다. 1시간 교반후, 3-[3-(피페리디노메틸)페녹시]프로필아민, 1.49g을 가해 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응액을 포화탄산수소나트륨수용액, 포화식염수로 세정후 무수황산나트륨으로 건조, 감압 농축했다. 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피(클로로포름:메탄올=30:1)로 정제했다. 얻어진 고체를 재결정(n-헥산/초산에틸)하는 것에 의해 표제 화합물 2.07g을 얻었다.
m.p. 74.7-75.6℃
1H-NMR(CDCl3)δ:7.73(2H, d, J=8.6Hz), 7.20(1H, t, J=7.9Hz), 6.98-6.86(4H, m), 6.83-6.76(1H, m), 6.58(1H, m), 5.48(1H, t, J=6.4Hz), 5.14-5.05(1H, m), 4.58(2H, d, J=6.4Hz), 4.12(2H, t, J=6.4Hz), 3.57(2H, q, J=4.9Hz), 3.43(2H, s), 2.37(4H, m), 2.19-2.02(6H, m), 1.74(3H, s), 1.68(3H, s), 1.66-1.49(7H, m), 1.49-1.35(2H, m).
이상과 같이, 본 발명의 벤즈아미드유도체는 궤양의 발생 방지 효과가 우수할 뿐만 아니라 헬리코박터·피롤리에 대한 항균작용 내지 항궤양 작용에 효과적이다.

Claims (14)

  1. 하기 화학식 1로 나타내어지는 것을 특징으로 하는 벤즈아미드 유도체 및 그의 염.
    (화학식 1)
    (화학식 1중, R1은 수소원자 또는 저급 알킬기이며, R2는 벤질기 또는 알케닐기이다. n은 1∼6의 정수이다.)
  2. 제 1 항에 있어서,
    n이 3인 것을 특징으로 하는 벤즈아미드 유도체 및 그의 염.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R1이 저급 알킬기이고, 또 R2가 벤질기인 것을 특징으로 하는 벤즈아미드 유도체 및 그의 염.
  4. 제 3 항에 있어서,
    R1이 이소부틸기이고, 또 R2가 4-플루오로벤질기인 것을 특징으로 하는 벤즈아미드 유도체 및 그의 염.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R1이 수소원자이고, 또 R2가 알케닐기인 것을 특징으로 하는 벤즈아미드 유도체 및 그의 염.
  6. 제 5 항에 있어서,
    R2가 게라닐인 것을 특징으로 하는 벤즈아미드 유도체 및 그의 염.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 기재된 벤즈아미드 유도체 내지 그의 약리적으로 허용될 수 있는 염을 유효성분으로 하는 것을 특징으로 하는 항궤양제.
  8. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 기재된 벤즈아미드 유도체 내지 그의 약리적으로 허용될 수 있는 염을 유효성분으로 하는 것을 특징으로 하는 헬리코박터·피롤리에 대한 항균제.
  9. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 기재된 벤즈아미드 유도체 또는 그의 약리적으로 허용될 수 있는 염의 유효량을 숙주에 대해 투여하는 것을 특징으로 하는 사람 또는 포유동물의 소화성 궤양의 치료방법.
  10. 제 9 항에 있어서,
    소화성 궤양이 사람의 위궤양인 것을 특징으로 하는 치료방법.
  11. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 기재된 벤즈아미드 유도체 또는 그의 약리적으로 허용될 수 있는 염의 유효량을 숙주에 대해 투여하는 것을 특징으로 하는 사람 또는 포유동물의 위산 분비 억제방법.
  12. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 기재된 벤즈아미드 유도체 또는 그의 약리적으로 허용될 수 있는 염의 유효량을 숙주에 대해 투여하는 것을 특징으로 하는 사람 또는 포유동물의 위에서 헬리코박터·피롤리의 증식 억제 방법.
  13. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 기재된 벤즈아미드 유도체 또는 그의 약리적으로 허용될 수 있는 염의 유효량을 숙주에 대해 투여하는 것을 특징으로 하는 사람 또는 포유동물의 소화성 궤양 예방방법.
  14. 제 13 항에 있어서,
    소화성 궤양이 사람의 위궤양인 것을 특징으로 하는 예방방법.
KR1019980012685A 1997-04-04 1998-04-03 벤즈아미드유도체 및 항궤양제, 항균제 KR19980081256A (ko)

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JP9-102632 1997-04-04

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