KR19980080082A - 초임계 유체를 반응용매로 하는 시클로펜테논 유도체의 제조방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 초임계 유체 (supercritical fluids)를 반응용매로 사용하여 시클로펜테논 (cyclopentenone) 유도체를 제조하는 방법에 관한 것으로서, 좀 더 상세하게는 초임계 유체를 반응용매로 사용하여 삼중결합 화합물인 아세틸렌 유도체와 이중결합 화합물인 올레핀 유도체를 일산화탄소 대기하에서 반응시켜 시클로펜테논 유도체를 제조하거나, 또는 초임계 유체를 반응용매로 사용하여 인-아인 (enyne) 화합물을 일산화탄소 대기하에서 폐환 반응시켜 시클로펜테논 유도체를 제조하는 방법을 제공한다.

Description

초임계 유체를 반응용매로 하는 시클로펜테논 유도체의 제조방법

본 발명은 의약품 원료나 향료 등에 많이 나타나는 기본 구조중의 하나인 시클로펜테논 (cyclopentenone) 유도체의 제조방법에 관한 것으로서, 구체적으로는 인-아인 (enyne) 화합물 또는 삼중결합 유도체와 이중결합 유도체의 혼합물을 일산화탄소 대기하에서 금속 촉매를 사용하여 초임계 유체 반응용매에서 반응시켜 시클로펜테논 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다.

오각형고리 기본구조는 생리활성을 갖는 많은 천연화합물에서 나타나는 바, 그 예로는 프로스타글란딘 등을 포함하며, 자스몬 등의 향료물질의 기본 골격에서도 나타난다.

이들 오각형고리를 갖는 생리활성물질을 제조하는 과정에서, 시클로펜테논 유도체는 중간체로서 중요한 역할을 하며, 따라서 시클로펜테논 유도체는 그 유용성이 매우 다양하다.

시클로펜테논 유도체에 대하여는 많은 제조방법이 보고된 바 있으며, 그 중 본 발명과 관련이 깊은 제조방법에는 다음과 같은 것이 있다.

아세틸렌과 올레핀 그리고 일산화탄소를 당량의 디코발트 옥타카르보닐 존재하에서 반응시키는 방법이 1973년에 발표되었다 (J. Chem. Soc., Perkin Trans.11973, 977;Tetrahedron 1985, 41, 5855:Chem. Rev. 1988, 88, 1081;Org. React. 1991, 40, 1). 이 때 디코발트 옥타카르보닐은 반응중간체를 형성하기 위한 물질로 사용된다.

상기식에서 R₁에서부터 R₁₀까지는 수소 또는 작용기로 치환된 알킬 또는 아릴기이고, 작용기로는 케톤, 에스테르, 할라이드, 에테르 등을 포함한다. X 는 치환된 알킬이나, 산소, 황, 질소, 치환된 실리콘 등이다. n 은 0 에서 2 사이에서 결정된다.

이 반응은 천연화합물의 합성에 널리 응용되었으나, 반응이 높은 온도에서 장시간에 걸쳐 일어나기 때문에 온도에 민감한 작용기들은 반응에 사용할 수 없거나, 수율이 매우 낮다는 문제점이 있다.

또한, 촉매를 사용한 시클로펜테논 유도체의 제법으로 아세틸렌과 올레핀 그리고 일산화탄소를 코발트 (Co), 텅스텐 (W) 또는 루세니움 (Ru) 금속 함유 촉매 존재하에 유기용매에서 반응시키는 매우 간단한 조작의 효율적인 방법이 1990년대에 발표되었다 (Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1990, 29, 1413 ;J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 1154 ;J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 3159;J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 8793;J. Am. Chem. Soc. 1994, 118, 2285;J. Org. Chem. 1997, 62, 3762;J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 6187).

상기식에서 R₁에서부터 R₁₀까지는 수소 또는 작용기로 치환된 알킬 또는 아릴기이고, 작용기로는 케톤, 에스테르, 할라이드, 에테르 등을 포함한다. X 는 치환된 알킬이나, 산소, 황, 질소, 치환된 실리콘 등이다. n 은 0 에서 2 사이에서 결정된다.

이 반응은 조작이 간단하고 매우 효율적이라는 이점이 있으나, 반응 후 생성물의 분리 및 정제가 어렵고, 사용된 유기용매에 의한 환경오염이 심각하다는 문제점이 있다. 이러한 단점으로 인하여, 상기 방법을 공업적으로 이용할 수 없었다.

또한, 트리알킬아민 N-옥사이드 (Tetrahedron Lett. 1990, 31, 5289;Synlett 1991, 204)나 설폭사이드 (Organometallics 1992, 11, 2044) 등을 촉진제로 사용하여 상온에서 반응을 성공적으로 수행한 결과가 보고되었다. 이 방법은 실험실 규모로 적용할 경우에는 매우 효율적인 해결방안으로서, 이 반응의 온화한 조건은 이전에 사용할 수 없었던 많은 작용기를 사용 가능하게 만든 계기를 제공하였으나, 공업적 이용에는 또 다른 문제점이 수반되는 바, 예를 들면, 촉진제로 사용하는 트리알킬아민 N-옥사이드의 가격이 비싸고, 반응 생성물의 분리 정제가 어렵고, 환경을 오염시킨다는 것이다.

또한, 본 출원인이 제출한 특허출원 제 93-27719호에는, 촉매로서 디코발트옥타카르보닐과 트리아릴포스파이트, 또는 디코발트 옥타카르보닐과 트리알킬포스파이트를 사용하거나 디코발트헥사카르보닐 비스트리아릴포스파이트 또는 디코발트헥사카르보닐 비스트리알킬포스파이트를 사용하여 시클로펜테논을 제조하는 방법이 개시되어 있다.

이 방법은 값싼 보조 리간드를 사용하여 반응을 실현시킴으로서 공업적 이용가치가 매우 크나, 많은 양의 유기용매를 사용하므로 분리 정제상의 문제점과 환경오염의 문제점은 여전히 남아 있다.

이에 본 발명자는 시클로펜테논을 제조하는 과정에서 유기용매를 사용함으로써 발생하는 분리 정제상의 문제점과 환경오염의 문제점을 해결하기 위하여 연구한 결과, 반응용매로서 초임계 유체를 사용하면 이러한 문제점을 해결할 수 있음을 발견하고 본 발명을 완성하였다.

본 발명의 목적은 초임계 유체를 반응 용매로 사용하여 의약품 원료나 향료 등에 많이 나타나는 기본 구조중의 하나인 시클로펜테논 (cyclopentenone)의 제조방법을 제공하는 것이다.

상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명에서는 인-아인 (enyne) 화합물 또는 삼중결합 유도체와 이중결합 유도체의 혼합물을 일산화탄소 대기하에서 금속 촉매를 사용하여 초임계 유체 반응용매에서 반응시켜 시클로펜테논을 제조하는 방법을 제공한다.

이하, 본 발명을 상세히 설명한다.

본 발명은 삼중결합 화합물인 아세틸렌 유도체, 이중결합 화합물인 올레핀 유도체 및 일산화탄소로부터 금속을 함유하는 촉매를 사용하여 합성하는 시클로펜테논 유도체의 제조방법에 있어서, 초임계 유체를 반응 용매로 사용하는 시클로펜테논 유도체의 제조방법을 제공한다 (반응식 1 참조).

상기식에서 R₁에서부터 R₆까지는 수소, 또는 작용기로 치환된 알킬 또는 아릴기이고, 작용기로는 케톤, 에스테르, 할라이드, 에테르 또는 하이드록시 등을 포함한다.

또한, 본 발명은 인-아인 화합물 및 일산화탄소로부터 금속을 함유하는 촉매를 사용하여 합성하는 시클로펜테논 유도체의 제조방법에 있어서, 초임계 유체를 반응 용매로 사용하는 시클로펜테논 유도체의 제조방법을 제공한다 (반응식 2 참조).

상기식에서 R₇에서부터 R₁₀은 수소, 또는 작용기로 치환된 알킬 또는 아릴기이고, 작용기로는 케톤, 에스테르, 할라이드, 에테르 또는 하이드록시 등을 포함한다.

X 는 치환된 알킬이나 산소, 황, 질소, 치환된 실리콘 등이다.

n 은 0 에서 2 사이에서 결정된다.

즉, 상기 반응식 1 및 반응식 2의 제조방법에서는, 반응물을 일산화탄소 대기하에서 가열하면 원하는 시클로펜테논 유도체를 높은 수율로 얻을 수 있다.

본 발명의 제조방법에서, 일산화탄소의 압력은 1 내지 20 기압 사이에서 선택될 수 있으며 5∼15 기압이 바람직하다.

초임계 유체로서는 이산화탄소 또는 올레핀 화합물을 사용하는데, 저온에서도 가능하나 34℃ 정도에서 반응기내에 가하여 100∼200기압 정도로 가압하여 초임계 상태로 만든다. 이 때 올레핀 화합물에는 에틸렌 또는 프로필렌이 바람직하다.

반응온도는 초임계 상태를 유지하기 위한 60℃ 이상 환류온도에서 선택되나, 반응의 깨끗한 진행을 위해 100℃를 온도 상한으로 하는 것이 좋다. 즉, 반응온도의 범위는 60∼100℃ 가 바람직하다.

또한, 본 발명에서 사용하는 금속 함유 촉매로는 디코발트 금속 촉매를 사용하며, 디코발트 옥타카르보닐 또는 디코발트 헵타카르보닐 트리페닐 포스파이트와 같은 촉매가 적합하다. 이 때 디코발트 옥타카르보닐은 사용전에 바로 승화시켜서 정제한 것을 사용하고, 그 양은 0.1∼2.5 몰% 사용하며, 디코발트 헵타카르보닐 트리페닐 포스파이트는 0.1∼5 몰% 사용한다.

본 발명은 그 밖에 아세틸렌 유도체 또는 올레핀 유도체의 카르보닐화 반응에 사용되는 촉매를 포함할 수 있다.

본 발명의 제조방법에서는, 제거가 용이하며 오염을 일으키지 않고 독성이 없으며 냄새가 없고 발화성이 없는 ⅰ) 초임계 이산화탄소, 또는 석유화학단지에서 저렴하게 많은 양을 얻을 수 있는 ⅱ) 초임계 올레핀을 반응용매로 사용하여 반응을 수행한다. 따라서 유기 용매의 사용을 피할 수 있고, 반응 후 용매를 용이하게 회수할 수 있으므로 종래의 시클로펜테논 제조방법에 관련하여 발생된 문제점을 해결할 수 있다. 특히 상기 반응식 1의 제조방법에 있어서, 초임계 올레핀이 사용될 경우에 올레핀 화합물은 용매겸 반응물로 사용된다는 특징이 있다.

본 발명의 방법은 상기와 같은 부류의 모든 반응에 응용시 적용될 수 있으며, 특히 본 발명에서 사용된 초임계 유체는 공업화에 적합하게 사용될 수 있다.

이하, 실시예에 의하여 본 발명을 구체적으로 설명하면 다음과 같다.

실시예 1 3,3-디카르보에톡시바이사이클로[3,3,0]-옥-5-텐-7-온의 합성

디에틸 프로파질 알릴 말로네이트 2.38 g (10 mmol)을 가한 후 디코발트 옥타카르보닐 85.5 mg (0.25 mmol, 2.5 mol%)를 가하고 일산화탄소를 15 기압으로 충진시켰다. 이 반응혼합물을 34 ℃까지 가열하고 여기에 이산화탄소를 60 기압까지 가한 후 120 기압까지 액체압축기를 사용하여 더 가하였다. 이 반응 혼합물을 90 ℃에서 24 시간 동안 가열하였다. 반응혼합물을 상온까지 식힌 후 환풍이 잘 되는 후드 안에서 과량의 일산화탄소를 배출시켰다. 반응혼합물을 용매로 씻어내고, 감압하여 용매를 제거한 후 잔유물을 쿠겔로 (kugelrohr)로 증류해 목적 화합물 2.18 g (8.2 mmol, 수율 82 %)을 오일 상태로 얻었다.

실시예 2 3,3-디카르보에톡시바이사이클로[3,3,0]-6-메틸-옥-5-텐-7-온의 합 성

실시예 1과 같은 방법으로 디에틸 메틸프로파질 알릴 말로네이트 2.52 g (10 mmol)을 디코발트옥타카르보닐 85.5 mg (0.25 mmol, 2.5 mol%)을 촉매로 하여 초임계 이산화탄소에서 반응시켜 목적 화합물 2.55 g (9.1 mmol, 수율 91 %)을 오일상태로 얻었다.

실시예 3 3,3-디메틸[3,3,0]-옥-5-텐-7-온의 합성

실시예 1과 같은 방법으로 4,4-디메틸 1-헵티인-6-엔 1.22 g (10 mmol)를 디코발트 옥타카르보닐 85.5 mg (0.25 mmol, 2.5 mol%)을 촉매로 하여 초임계 이산화탄소에서 반응시켜 목적 화합물 1.17 g (7.8 mmol, 수율 78 %)을 오일상태로 얻었다.

실시예 4 1-벤질옥시메틸-3,3-디카르보에톡시바이사이클로[3,3,0]-옥-5-텐 -7-온의 합성

실시예 1과 같은 방법으로 디에틸 메틸프로파질 2-벤질옥시메틸알릴 말로네이트 3.58 g (10 mmol)를 디코발트 옥타카르보닐 85.5 mg (0.25 mmol, 2.5 mol%)을 촉매로 하여 초임계 이산화탄소에서 반응시켜 목적 화합물 3.17 g (8.2 mmol, 수율 82 %)을 오일상태로 얻었다.

실시예 5 3,3-디카르보에톡시-8-아세톡시메틸 바이사이클로[3,3,0]-옥-5-텐 -7-온의 합성

실시예 1과 같은 방법으로 디에틸 메틸프로파질 1-아세톡시메틸알릴 말로네이트 3.1 g (10 mmol)을 디코발트 옥타카르보닐 85.5 mg (0.25 mmol, 2.5 mol%)을 촉매로 하여 초임계 이산화탄소에서 반응시켜 목적 화합물 2.88 g (8.5 mmol, 수율 85 %)을 오일상태로 얻었다.

실시예 6 3-옥시-6-페닐-바이사이클로[3,3,0]-옥-5-텐-7-온의 합성

실시예 1과 같은 방법으로 페닐프로파질 알릴 에테르 1.7 g (10 mmol)을 디코발트 옥타카르보닐 85.5 mg (0.25 mmol, 2.5 mol%)을 촉매로 하여 초임계 이산화탄소에서 반응시켜 목적 화합물 1.40 g (7.0 mmol, 수율 70%)을 오일상태로 얻었다.

실시예 7 2-페닐 사이클로펜트-2-엔-1-온의 합성

34 ℃ 온도에서 페닐 아세틸렌 1.02 g (10 mmol)을 가한 후 디코발트 헵타카르보닐 트리페닐 포스파이트 0.30 g (0.5 mmol, 5 mol%)를 가하고 일산화탄소를 5 기압으로 충진시켰다. 반응혼합물에 에틸렌을 50 기압까지 가한 후 110 기압까지 액체압축기를 사용하여 더 가하였다. 이 반응 혼합물을 85 ℃에서 48 시간 동안 가열한 다음, 상온까지 식힌 후 환풍이 잘되는 후드 안에서 과량의 일산화탄소를 배출시켰다. 반응혼합물을 용매로 씻어내고 감압하여 용매를 제거한 후 잔유물을 쿠겔로로 증류해 목적 화합물 1.22 g (7.7 mmol, 수율 77 %)를 고체상태로 얻었다.

실시예 8 2-펜틸 사이클로펜트-2-엔-1-온의 합성

실시예 7과 같은 방법으로 1-헵타인 (1-heptyne) 0.96 g (10 mmol)을 디코발트 헵타카르보닐 트리페닐 포스파이트 0.30 g (0.5 mmol, 5 mol%)을 촉매로 하여 초임계 에틸렌에서 반응시켜 목적 화합물 1.02 g (6.7 mmol, 수율 67 %)를 오일상태로 얻었다.

실시예 9 2-(3'-하이드록시)프로필 사이클로펜트-2-엔-1-온의 합성

실시예 7과 같은 방법으로 1-트리메틸실릴옥시-4-펜틴 1.56 g (10 mmol)을 디코발트 헵타카르보닐 트리페닐 포스파이트 0.30 g (0.5 mmol, 5 mol%)을 촉매로 하여 초임계 에틸렌에서 반응시켰다. 다음 반응혼합물을 용매로 씻어내고, 감압하여 용매를 제거한 후 잔유물을 메탄올에 녹이고 1 N HCl 을 한두방울 가하고 1 시간 동안 교반한 다음, 감압하여 용매를 제거한 후 잔유물을 쿠겔로로 증류해 목적 화합물 1.14 g (8.1 mmol, 수율 81 %)를 오일상태로 얻었다.

실시예 10 2-(2'-하이드록시)프로필 사이클로펜트-2-엔-1-온의 합성

실시예 7과 같은 방법으로 2-트리메틸실릴옥시-4-펜틴 1.56 g (10 mmol)을 디코발트 헵타카르보닐 트리페닐 포스파이트 0.30 g (0.5 mmol, 5 mol%)을 촉매로 하여 초임계 에틸렌에서 반응시켰다. 다음 반응혼합물을 용매로 씻어내고, 감압하여 용매를 제거한 후 잔유물을 메탄올에 녹이고 1 N HCl 을 한두방울 가하고 1 시간 동안 교반한 다음, 감압하여 용매를 제거한 후 잔유물을 쿠겔로로 증류해 목적 화합물 1.05 g (7.5 mmol, 수율 75 %)를 오일상태로 얻었다.

실시예 11 2-(1'-하이드록시)프로필 사이클로펜트-2-엔-1-온의 합성

실시예 7과 같은 방법으로 3-트리메틸실릴옥시-4-펜틴 1.56 g (10 mmol)을 디코발트 헵타카르보닐 트리페닐 포스파이트 0.30 g (0.5 mmol, 5 mol%)을 촉매로 하여 초임계 에틸렌에서 반응시켰다. 다음 반응혼합물을 용매로 씻어내고 감압하여 용매를 제거한 후 잔유물을 메탄올에 녹이고 1 N HCl 을 한두방울 가하고 1 시간 동안 교반한 다음, 감압하여 용매를 제거한 후 잔유물을 쿠겔로로 증류해 목적 화합물 0.98 g (7.0 mmol, 수율 70 %)를 오일상태로 얻었다.

이상에서 본 바와 같이, 본 발명은 아세틸렌 유도체와 올레핀 유도체 및 일산화탄소 또는 인-아인(enyne) 화합물 및 일산화탄소로부터 디코발트 옥타카르보닐 또는 디코발트 헵타카르보닐 트리페닐 포스파이트와 같은 코발트 등의 금속을 함유하는 촉매를 사용하여 시클로펜테논 유도체를 제조하는 방법에 있어서, 독성, 냄새 및 발화성이 없는 초임계 이산화탄소 또는 석유화학 단지에서 저렴하게 많은 양을 얻을 수 있는 초임계 올레핀과 같은 초임계 유체를 반응 용매로 사용함으로써, 종래의 유기용매를 사용함으로써 나타나는 반응 생성물의 정제상의 문제점 및 환경오염의 문제점을 해결하였다.

본 발명은 시클로펜테논 유도체를 환경오염을 일으키지 않고 높은 수율로 합성할 수 있게 하는 이점을 제공한다.

Claims (6)

1. 아세틸렌 유도체, 올레핀 유도체 및 일산화탄소로부터 금속을 함유하는 촉매를 사용하여 합성하는 시클로펜테논 유도체의 제조방법에 있어서, 초임계 유체를 반응 용매로 사용하는 것을 특징으로 하는 시클로펜테논 유도체의 제조방법.

   반응식 1

   상기식에서 R₁내지 R₆는 수소, 또는 작용기로 치환된 알킬 또는 아릴기이고, 작용기로서는 케톤, 에스테르, 할라이드, 에테르, 하이드록시 등을 포함한다.
2. 인-아인 (enyne) 화합물 및 일산화탄소로부터 금속을 함유하는 촉매를 사용하여 합성하는 시클로펜테논 유도체의 제조방법에 있어서, 초임계 유체를 반응 용매로 사용하는 것을 특징으로 하는 시클로펜테논 유도체의 제조방법.

   반응식 2

   상기식에서 R₇내지 R₁₀은 수소, 또는 작용기로 치환된 알킬 또는 아릴기이고, 작용기로서는 케톤, 에스테르, 할라이드, 에테르, 하이드록시 등을 포함한다.

   또한 X 는 치환된 알킬이나 산소, 황, 질소 치환된 실리콘이다.

   n 은 0 에서 2 사이에서 결정된다.
3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 초임계 유체는 이산화탄소 또는 올레핀 화합물인 것을 특징으로 하는 시클로펜테논 유도체의 제조방법.
4. 제 3항에 있어서, 올레핀 화합물은 에틸렌 또는 프로필렌인 것을 특징으로 하는 시클로펜테논 유도체의 제조방법.
5. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 금속을 함유하는 촉매는 디코발트 옥타카르보닐 또는 디코발트 헵타카르보닐 트리페닐 포스파이트인 것을 특징으로 하는 시클로펜테논 유도체의 제조방법.
6. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 일산화탄소의 압력은 1∼20 기압이고, 바람직하게는 5∼15 기압인 것을 특징으로 하는 시클로펜테논 유도체의 제조방법.