KR102693277B1 - Compositions for the prevention or treatment of influenza virus infection - Google Patents
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Abstract
본 발명은 리소스퍼메이트 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물의 인플루엔자 바이러스에 대한 항바이러스 용도에 관한 것으로, 구체적으로, 본 발명은 리소스퍼메이트 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 인플루엔자 바이러스에 대한 항바이러스용 약학 조성물, 인플루엔자 바이러스 감염질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물, 상기 약학 조성물을 사용하여 인플루엔자 바이러스 감염질환을 예방 또는 치료하는 방법, 리소스퍼메이트 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 인플루엔자 바이러스 감염질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물 및 리소스퍼메이트 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 인플루엔자 바이러스 감염질환의 예방 또는 개선용 사료 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 리소스퍼메이트 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물은 인플루엔자 바이러스의 감염을 억제하는 효과를 나타내므로, 인플루엔자 바이러스에 의한 감염증의 예방 또는 치료를 위한 항바이러스제 개발에 이용될 수 있다.The present invention relates to the antiviral use of a composition comprising a lysopermate derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof against influenza virus, and specifically, the present invention relates to an antiviral pharmaceutical composition against influenza virus, comprising a lysopermate derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutical composition for preventing or treating an influenza virus infectious disease, a method for preventing or treating an influenza virus infectious disease using the pharmaceutical composition, a health functional food composition comprising a lysopermate derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof for preventing or ameliorating an influenza virus infectious disease, and a feed composition comprising a lysopermate derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof for preventing or ameliorating an influenza virus infectious disease.
Since the composition comprising the resource permate derivative of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof exhibits an effect of inhibiting influenza virus infection, it can be used in the development of an antiviral agent for preventing or treating infection caused by influenza virus.
Description
본 발명은 리소스퍼메이트 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 인플루엔자 바이러스에 대한 항바이러스용 약학 조성물, 인플루엔자 바이러스 감염질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물, 상기 약학 조성물을 사용하여 인플루엔자 바이러스 감염질환을 예방 또는 치료하는 방법, 리소스퍼메이트 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 인플루엔자 바이러스 감염질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물 및 리소스퍼메이트 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 인플루엔자 바이러스 감염질환의 예방 또는 개선용 사료 조성물에 관한 것이다.The present invention relates to an antiviral pharmaceutical composition against influenza virus, comprising a lysopermate derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutical composition for preventing or treating influenza virus infectious disease, a method for preventing or treating influenza virus infectious disease using the pharmaceutical composition, a health functional food composition for preventing or ameliorating influenza virus infectious disease, comprising a lysopermate derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a feed composition for preventing or ameliorating influenza virus infectious disease, comprising a lysopermate derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
바이러스(virus)는 라틴어로 독성물질을 의미하며, 세균여과지(0.22㎛)를 통과하는 일군의 감염형 병원성 입자이다. 바이러스는 숙주세포의 종류에 따라 박테리오파지, 식물 바이러스, 동물 바이러스로 분류하기도 하며, 핵산의 종류에 따라 DNA 바이러스, RNA 바이러스로 분류할 수 있다. 최근 신종 플루, AI 및 구제역 등 다양한 바이러스 질병이 사회적으로 큰 문제를 일으켰으며, 이에 따라 바이러스 질병의 효과적인 대책에 대한 고민이 사회적으로 큰 관심을 불러일으키고 있다.Virus is a Latin word meaning toxic substance, and is a group of infectious pathogenic particles that pass through bacterial filter paper (0.22㎛). Depending on the type of host cell, viruses can be classified into bacteriophage, plant virus, and animal virus, and depending on the type of nucleic acid, they can be classified into DNA virus and RNA virus. Recently, various viral diseases such as new influenza, AI, and foot-and-mouth disease have caused great social problems, and accordingly, the concern about effective countermeasures for viral diseases has drawn great social interest.
현재 바이러스성 질병을 예방하기 위한 가장 좋은 방법은 백신접종이지만, 바이러스에 의한 질병의 경우, 대체로 많은 바이러스 혈청형(아형) 생성 등에 따른 백신의 효율성 문제가 중요하게 제기되고 있다. 이러한 백신의 문제점을 보완해 줄 수 있는 바이러스 예방용 억제제의 개발 및 보급은 중요한 사항이며, 이를 위해 특히 바이러스에 대한 초기 방어시스템인 생체 내 선천적 면역시스템을 자극하여 개체 동물의 면역력을 높여주는 예방제제의 발굴 및 개발은 중요한 제제 개발 방법이 될 수 있다.Currently, the best method for preventing viral diseases is vaccination. However, in the case of viral diseases, vaccine efficiency issues are generally raised due to the production of many virus serotypes (subtypes). The development and distribution of virus-preventing inhibitors that can complement these vaccine problems are important matters, and for this purpose, the discovery and development of preventive agents that stimulate the innate immune system in the body, which is the initial defense system against viruses, to increase the immunity of individual animals can be an important agent development method.
한편, 교통수단의 발달과 도시화에 따른 인구의 집중으로 인하여, 공기 중으로 전파되는 인플루엔자, 폐렴균 등에 의한 호흡기 감염성 질병이 공공에 심각한 위협이 되고 있다. Meanwhile, due to the development of transportation and the concentration of population resulting from urbanization, respiratory infectious diseases such as influenza and pneumonia transmitted through the air are becoming a serious threat to the public.
인플루엔자 바이러스(Influenza virus)는 오르소믹소 계통(Family Orthomyxoviridae)에 속하는 RNA 바이러스로서 혈청형은 A형, B형, C형 등 3가지로 구분된다. 그 중 B형과 C형은 사람에서만 감염이 확인되고 있으며, A형은 사람, 말, 돼지, 기타 포유류 그리고 다양한 종류의 가금과 야생조류에서 감염이 확인되고 있다 (Selmons et al., Avian Dis., 18(1), p.119-124, 1974; Webster RG et al., Microbiol Rev., 56(1), p.152-179, 1992).Influenza virus is an RNA virus belonging to the family Orthomyxoviridae and is divided into three serotypes: A, B, and C. Of these, types B and C have been confirmed to infect only humans, while type A has been confirmed to infect humans, horses, pigs, other mammals, and various types of poultry and wild birds (Selmons et al., Avian Dis., 18(1), p.119-124, 1974; Webster RG et al., Microbiol Rev., 56(1), p.152-179, 1992).
인플루엔자바이러스의 증식을 억제하는 대표적인 항바이러스 제제로는 아만타딘(amantadine)과 리만타딘(rimantadine)이 있으나, 이들 두 가지 항바이러스 제제들은 혈청형 A형 인플루엔자바이러스에만 효과적이며, M2 단백질이 없는 혈청형 B형 인플루엔자바이러스에는 효과가 없는 것으로 확인되었다. 또한, 아만타딘과 리만타딘은 사용 시 인플루엔자바이러스 M2 단백질의 이온채널기능에 영향을 미치지 못하는 변이 바이러스의 출현이 매우 쉽게 일어나는 단점이 있는 것으로 확인되고 있다. 이러한 단점을 보완하기 위하여 16종의 모든 혈청형 A형 인플루엔자바이러스와 혈청형 B형 인플루엔자바이러스에 효과적인 항바이러스 제제로 자나미비르(zanamivir)와 오셀타미비르(oseltamivir)가 개발되었다. 그러나 자나미비르는 흡입 및 정맥 투여해야 하는 단점이 있으며, 오셀타미비르는 경구투여가 가능하나 최근 내성 바이러스의 출현 보고와 경구투여 시 구토와 현기증 등의 부작용이 있어 단점으로 지적되고 있다.Representative antiviral agents that inhibit the proliferation of influenza viruses include amantadine and rimantadine, but these two antiviral agents were confirmed to be effective only against serotype A influenza viruses and not against serotype B influenza viruses that lack the M2 protein. In addition, it was confirmed that amantadine and rimantadine have a disadvantage in that mutant viruses that do not affect the ion channel function of the influenza virus M2 protein very easily appear when used. To complement these disadvantages, zanamivir and oseltamivir were developed as antiviral agents that are effective against all 16 types of serotype A influenza viruses and serotype B influenza viruses. However, zanamivir has the disadvantage of having to be inhaled and administered intravenously, and oseltamivir can be administered orally, but recent reports of the emergence of resistant viruses and side effects such as vomiting and dizziness when administered orally have been pointed out as disadvantages.
이러한 상황에서, 최근 해외 및 국내에서 기존의 항바이러스 제제의 단점을 극복하고자 하는 많은 노력들이 이루어지고 있으며, 그 중의 하나로 국내에서는 생약 추출물 및 식물 추출물을 대상으로 항바이러스 효능에 대한 연구가 진행중이기는 하지만, 아직까지는 미비한 실정이므로, 기존의 항바이러스 제제의 단점을 극복하여 독성 및 부작용이 거의 없이 우수한 선천면역 증진 효과 및 항바이러스 활성을 발휘할 수 있는 조성물의 개발이 필요한 실정이다.Under these circumstances, many efforts have been made recently both overseas and domestically to overcome the shortcomings of existing antiviral agents, and although research on the antiviral efficacy of herbal extracts and plant extracts is being conducted domestically, it is still insufficient, and therefore, it is necessary to develop a composition that can overcome the shortcomings of existing antiviral agents and exhibit excellent innate immunity enhancement effects and antiviral activity with almost no toxicity or side effects.
이러한 배경 하에, 본 발명자들은, 신규한 인플루엔자 바이러스 치료제를 개발하기 위한 노력을 계속한 결과, 리소스퍼메이트 유도체가 인플루엔자 바이러스의 증식을 억제하는 우수한 효과가 있음을 확인함으로써, 본 발명을 완성하였다.Against this backdrop, the inventors of the present invention have continued their efforts to develop a novel influenza virus therapeutic agent, and have completed the present invention by confirming that a resource-permeate derivative has an excellent effect in inhibiting the proliferation of influenza viruses.
본 발명의 하나의 목적은 하기 화학식 1 및 2 중 어느 하나로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 인플루엔자 바이러스에 대한 항바이러스용 약학 조성물을 제공하는 것이다.One object of the present invention is to provide an antiviral pharmaceutical composition against influenza virus, comprising a compound represented by one of the following chemical formulas 1 and 2 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
[화학식 1][Chemical Formula 1]
[화학식 2][Chemical formula 2]
본 발명의 다른 목적은 상기 화학식 1 및 2 중 어느 하나로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 인플루엔자 바이러스 감염질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하는 것이다.Another object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition for preventing or treating influenza virus infection, comprising a compound represented by any one of the chemical formulas 1 and 2 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 약학 조성물을 사용하여 인플루엔자 바이러스 감염질환을 예방 또는 치료하는 방법을 제공하는 것이다.Another object of the present invention is to provide a method for preventing or treating influenza virus infection using the pharmaceutical composition.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 화학식 1 및 2 중 어느 하나로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 인플루엔자 바이러스 감염질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공하는 것이다.Another object of the present invention is to provide a health functional food composition for preventing or improving influenza virus infection disease, which comprises a compound represented by any one of the chemical formulas 1 and 2 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 화학식 1 및 2 중 어느 하나로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 인플루엔자 바이러스 감염질환의 예방 또는 개선용 사료 조성물을 제공하는 것이다.Another object of the present invention is to provide a feed composition for preventing or improving influenza virus infection, comprising a compound represented by any one of the chemical formulas 1 and 2 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
상기 목적을 달성하기 위한 본 발명의 하나의 양태로서, 본 발명은 하기 화학식 1 및 2 중 어느 하나로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 인플루엔자 바이러스에 대한 항바이러스용 약학 조성물을 제공한다.As one aspect of the present invention for achieving the above object, the present invention provides an antiviral pharmaceutical composition for influenza virus, comprising a compound represented by any one of the following chemical formulas 1 and 2 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
[화학식 1][Chemical Formula 1]
[화학식 2][Chemical formula 2]
상기 목적을 달성하기 위한 본 발명의 다른 실시 양태는 상기 화학식 1 및 2 중 어느 하나로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 인플루엔자 바이러스 감염질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.Another embodiment of the present invention for achieving the above purpose provides a pharmaceutical composition for preventing or treating influenza virus infection, comprising a compound represented by any one of the chemical formulas 1 and 2 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
구체적으로, 본 발명의 약학 조성물은 인플루엔자 바이러스를 억제하는 효과를 나타내므로, 본 발명은 인플루엔자 바이러스에 의한 감염질환의 예방 또는 치료에 유용하게 활용될 수 있다.Specifically, since the pharmaceutical composition of the present invention exhibits an effect of inhibiting influenza virus, the present invention can be usefully utilized for the prevention or treatment of infectious diseases caused by influenza virus.
본 발명에서는, 인플루엔자 바이러스에 대한 항바이러스 효능이 있는 2종의 화합물을 규명하였다. 상기 화학식 1 및 2 로 표시되는 화합물은 각각 모노메틸리소스퍼메이트(Monomethyl lithospermate, MML, 화학식 1) 및 디메틸리소스퍼메이트(Dimethyl lithospermate, DML, 화학식 2)로 명명된다. 상기 2종의 화합물은 인플루엔자 바이러스에 대한 항바이러스 활성을 지니므로, 이를 포함하는 조성물은 인플루엔자 바이러스 감염질환의 예방 또는 치료에 사용될 수 있다.In the present invention, two compounds having antiviral efficacy against influenza virus were identified. The compounds represented by the chemical formulas 1 and 2 are named monomethyl lithospermate (MML, chemical formula 1) and dimethyl lithospermate (DML, chemical formula 2), respectively. Since the two compounds have antiviral activity against influenza virus, a composition containing them can be used for preventing or treating influenza virus infection.
상기 화학식 1 및 2의 화합물은 상용화된 화합물 또는 공지의 화합물 제조 방법에 따라 수득할 수 있다. 또한, 상기 화합물을 포함하는 식물의 추출물 등에서 분리 정제하여 제조할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.The compounds of the above chemical formulas 1 and 2 can be obtained by commercially available compounds or known compound manufacturing methods. In addition, they can be manufactured by separating and purifying extracts of plants containing the compounds, but are not limited thereto.
상기 화학식 1 및 2의 화합물은 인플루엔자 바이러스에 대한 항바이러스 활성을 나타내므로, 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 인플루엔자 바이러스 감염질환의 예방 또는 치료에 사용할 수 있다.Since the compounds of the above chemical formulas 1 and 2 exhibit antiviral activity against influenza virus, the compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof can be used for the prevention or treatment of influenza virus infection.
본 발명의 용어 "약학적으로 허용되는 염"이란, 양이온과 음이온이 정전기적 인력에 의해 결합하고 있는 물질인 염 중에서도 약제학적으로 사용될 수 있는 형태의 염을 의미하는데, 통상적으로 금속염, 유기 염기와의 염, 무기산과의 염, 유기산과의 염, 염기성 또는 산성 아미노산과의 염 등이 될 수 있다. 예를 들어, 금속염으로는 알칼리 금속염(나트륨염, 칼륨염 등), 알칼리 토금속염(칼슘염, 마그네슘염, 바륨염 등), 알루미늄염 등이 될 수 있고; 유기 염기와의 염으로는 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 2,6-루티딘, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 시클로헥실아민, 디시클로헥실아민, N,N-디벤질에틸렌디아민 등과의 염이 될 수 있으며; 무기산과의 염으로는 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산 등과의 염이 될 수 있고; 유기산과의 염으로는 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프탈산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레인산, 시트르산, 숙신산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 등과의 염이 될 수 있으며; 염기성 아미노산과의 염으로는 아르기닌, 라이신, 오르니틴 등과의 염이 될 수 있고; 산성 아미노산과의 염으로는 아스파르트산, 글루탐산 등과의 염이 될 수 있다.The term "pharmaceutically acceptable salt" of the present invention means a salt that can be used pharmaceutically among salts which are substances in which cations and anions are combined by electrostatic attraction, and typically can be a metal salt, a salt with an organic base, a salt with an inorganic acid, a salt with an organic acid, a salt with a basic or acidic amino acid, etc. For example, the metal salt can be an alkali metal salt (sodium salt, potassium salt, etc.), an alkaline earth metal salt (calcium salt, magnesium salt, barium salt, etc.), an aluminum salt, etc.; the salt with an organic base can be a salt with triethylamine, pyridine, picoline, 2,6-lutidine, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, cyclohexylamine, dicyclohexylamine, N,N-dibenzylethylenediamine, etc.; the salt with an inorganic acid can be a salt with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, etc. Salts with organic acids may include salts with formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, phthalic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, etc.; salts with basic amino acids may include salts with arginine, lysine, ornithine, etc.; and salts with acidic amino acids may include salts with aspartic acid, glutamic acid, etc.
본 발명의 용어, "인플루엔자 바이러스 감염질환"은 인플루엔자 바이러스가 숙주가 되는 생물체의 체내에 침입하는 감염에 의해 발병되는 질환을 의미하는 것으로서, 예를 들어, 상기 인플루엔자 바이러스의 대표적인 예시로서 PR8, H1N1 또는 H3N2일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.The term "influenza virus infectious disease" of the present invention means a disease caused by infection in which an influenza virus invades the body of a host organism, and representative examples of the influenza virus include, but are not limited to, PR8, H1N1, or H3N2.
본 발명의 용어, “인플루엔자 바이러스(Influenza virus)”는 오르소믹소 계통(Family Orthomyxoviridae)에 속하는 RNA 바이러스로서 혈청형은 A형, B형, C형 등 3가지로 구분된다. 그 중 B형과 C형은 사람에서만 감염이 확인되고 있으며, A형은 사람, 말, 돼지, 기타 포유류 그리고 다양한 종류의 가금과 야생조류에서 감염이 확인되고 있다 (Selmons et al., Avian Dis., 18(1), p.119-124, 1974; Webster RG et al., Microbiol Rev., 56(1), p.152-179, 1992).The term “influenza virus” of the present invention is an RNA virus belonging to the Family Orthomyxoviridae, and is divided into three serotypes: A, B, and C. Of these, types B and C have been confirmed to infect only humans, and type A has been confirmed to infect humans, horses, pigs, other mammals, and various types of poultry and wild birds (Selmons et al., Avian Dis., 18(1), p.119-124, 1974; Webster RG et al., Microbiol Rev., 56(1), p.152-179, 1992).
구체적으로, 인플루엔자 바이러스는 음성의 단일가닥 RNA 절편 8개를 게놈으로 갖는 바이러스로서, 상기 8개의 RNA 절편으로부터 혈구응집 단백질 (hemagglutinin; HA), 뉴라미니다제 (neuraminidase, NA), 뉴클레오캡시드 단백질 (nucleoprotein; NP), 매트릭스 단백질 1 및 2 (matrix, M1, M2), 중합효소 단위체 A, B1 및 B2 (polymerase subunit A, B1 & B2; 각각 PA, PB1, PB2), 및 비구조 단백질 1 및 2 (nonstructural protein 1 & 2; 각각 NS1, NS2)가 만들어진다.Specifically, the influenza virus is a virus having a genome of eight negative-sense single-stranded RNA segments, and hemagglutinin (HA), neuraminidase (NA), nucleoprotein (NP), matrix proteins 1 and 2 (matrix, M1, M2), polymerase subunits A, B1, and B2 (PA, PB1, PB2, respectively), and nonstructural proteins 1 and 2 (NS1, NS2, respectively) are produced from the eight RNA segments.
A형 인플루엔자 바이러스의 혈청형은 바이러스 표면의 두 가지 단백질인 햄어글루티닌(Hemagglutinin: HA), 뉴라미니다제(Neuraminidase: NA)의 종류에 따라 구분되며, 혈청형에 따라 144종류(HA형 16종과 NA형 9종)로 분류할 수 있다. HA 단백질은 바이러스가 체세포에 부착하는 역할을 하며, NA 단백질은 바이러스가 세포내로 침투할 수 있도록 한다(Alexander DJ, Vet. Microbiol., 74(1-2), p.3-13, 2000).The serotypes of influenza A virus are classified according to the types of two proteins on the surface of the virus, hemagglutinin (HA) and neuraminidase (NA), and can be classified into 144 types (16 types of HA and 9 types of NA) according to the serotype. The HA protein plays a role in attaching the virus to somatic cells, and the NA protein enables the virus to penetrate into cells (Alexander DJ, Vet. Microbiol., 74(1-2), p.3-13, 2000).
인플루엔자 바이러스는 HA와 NA의 항원성에 따라 여러 가지 아형으로 구분된다. 예를 들어, 2009년 3월 미국 캘리포니아 주, 샌디에고에서 처음 검출된 신종 인플루엔자 (H1N1)의 경우, 불과 2달여 만에 우리나라를 포함하여 48개국에서 14,000명의 감염자가 발생하였으며, 이후 2009년 한 해 동안 전 세계적으로 유행하여 13만 명 이상의 감염자와 300명 이상의 사망자를 냈다(http://www.who.int/influenza). 또한, 1997년 최초로 인간에서의 감염이 보고된 조류독감 (Avian influenza A; H5N1)의 경우도, 현재 조류를 포함한 가축에서의 감염이 지속적으로 보고되고 있으며, 인간에 감염된 경우 60% 이상의 치사율을 보여 심각한 경계의 대상이 되고 있다.Influenza viruses are divided into several subtypes based on the antigenicity of HA and NA. For example, in the case of the new influenza (H1N1) that was first detected in San Diego, California, USA in March 2009, 14,000 people were infected in 48 countries, including Korea, in just two months, and thereafter, it spread worldwide in 2009 alone, causing more than 130,000 infections and more than 300 deaths ( http://www.who.int/influenza ). In addition, in the case of avian influenza (Avian influenza A; H5N1), of which human infection was first reported in 1997, infections in livestock, including birds, are continuously being reported, and in cases of human infection, it is a subject of serious alert as it shows a fatality rate of more than 60%.
본 발명에서, 상기 화학식 1 및 2 중 어느 하나로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 인플루엔자 바이러스 감염질환에 대한 예방 또는 치료용 약학 조성물은 인플루엔자 바이러스 감염질환을 억제하는 것을 특징으로 한다. 구체적으로, 본 발명의 일 실시예에서는 상기 화학식 1 및 2 중 어느 하나로 표시되는 화합물이 인플루엔자 바이러스의 감염 억제능이 우수함을 확인하였다(실시예 3).In the present invention, a pharmaceutical composition for preventing or treating influenza virus infection, which comprises a compound represented by any one of the chemical formulae 1 and 2 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, is characterized by inhibiting influenza virus infection. Specifically, in one embodiment of the present invention, it was confirmed that the compound represented by any one of the chemical formulae 1 and 2 has an excellent ability to inhibit influenza virus infection (Example 3).
본 발명의 용어, "감염질환"은 감염에 의해 발병되는 질환을 의미한다.The term “infectious disease” of the present invention means a disease caused by infection.
상기 용어, “감염”은 병원성 미생물이 숙주가 되는 생물체의 체내에 침입하여, 발육ㆍ증식한 상태를 의미한다.The above term, “infection,” refers to a state in which pathogenic microorganisms invade the body of a host organism and develop and multiply.
본 발명의 용어, "예방"은 본 발명에 따른 약학 조성물의 투여에 의해 인플루엔자 바이러스에 의한 감염질환의 발병을 억제시키거나 또는 지연시키는 모든 행위를 의미한다.The term "prevention" of the present invention means any act of inhibiting or delaying the onset of an infectious disease caused by an influenza virus by administering a pharmaceutical composition according to the present invention.
본 발명의 용어, "치료"는 상기 약학 조성물의 투여에 의해 인플루엔자 바이러스 감염질환의 의심 및 발병 개체의 증상이 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.The term "treatment" of the present invention means any action whereby the symptoms of a subject suspected of or suffering from influenza virus infection are improved or beneficially changed by administration of the pharmaceutical composition.
본 발명의 약학 조성물은, 약학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 추가로 포함할 수 있는데, 상기 담체는 비자연적 담체(non-naturally occuring carrier)를 포함할 수 있다.The pharmaceutical composition of the present invention may additionally comprise a pharmaceutically acceptable carrier, excipient or diluent, wherein the carrier may comprise a non-naturally occurring carrier.
보다 구체적으로, 상기 약학 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 폴리카프로락톤(polycaprolactone), 폴리락틱액시드(Poly Lactic Acid), 폴리-L-락틱액시드(poly-L-lactic acid), 광물유 등을 들 수 있다.More specifically, carriers, excipients and diluents that may be included in the pharmaceutical composition include lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, xylitol, erythritol, maltitol, starch, acacia gum, alginate, gelatin, calcium phosphate, calcium silicate, cellulose, methyl cellulose, microcrystalline cellulose, polyvinyl pyrrolidone, water, methyl hydroxybenzoate, propyl hydroxybenzoate, talc, magnesium stearate, polycaprolactone, poly lactic acid, poly-L-lactic acid, mineral oil, and the like.
상기 약학 조성물은 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있으며, 담체의 형태로는 각종 부정형의 담체, 마이크로 스피어, 나노파이버 등을 포함할 수 있다.The above pharmaceutical composition can be formulated and used in the form of oral formulations such as powders, granules, tablets, capsules, suspensions, emulsions, syrups, aerosols, etc., external preparations, suppositories, and sterile injectable solutions, respectively, according to conventional methods, and the form of the carrier can include various irregular carriers, microspheres, nanofibers, etc.
제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다.When formulating, it can be prepared using diluents or excipients such as fillers, bulking agents, binders, wetting agents, disintegrants, and surfactants that are commonly used.
경구투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 상기 추출물과 이의 분획물들에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘 카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용될 수 있다.Solid preparations for oral administration include tablets, pills, powders, granules, capsules, etc., and these solid preparations can be prepared by mixing the extract and its fractions with at least one excipient, such as starch, calcium carbonate, sucrose or lactose, gelatin, etc. In addition to simple excipients, lubricants such as magnesium stearate and talc can also be used.
경구투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.Liquid preparations for oral administration include suspensions, solutions, emulsions, and syrups, and in addition to commonly used simple diluents such as water and liquid paraffin, they may contain various excipients such as wetting agents, sweeteners, flavoring agents, and preservatives.
비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제 등이 포함될 수 있다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다.Formulations for parenteral administration may include sterile aqueous solutions, non-aqueous solutions, suspensions, emulsions, lyophilized preparations, suppositories, etc. Non-aqueous solutions and suspensions may include propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, and injectable esters such as ethyl oleate.
본 발명의 약학 조성물에 포함된 상기 화학식 1 및 2 중 어느 하나로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 함량은 특별히 제한되지 않으며, 약제학적으로 유효한 양의 화합물을 포함할 수 있다. The content of the compound represented by either of the chemical formulas 1 and 2 or a pharmaceutically acceptable salt thereof included in the pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited, and may include a pharmaceutically effective amount of the compound.
본 발명에서 용어, "약제학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 일반적으로 0.001 내지 1000 mg/kg의 양, 구체적으로는 0.05 내지 200 mg/kg, 보다 구체적으로는 0.1 내지 100 mg/kg의 양을 일일 1회 내지 수회로 나누어 투여할 수 있다. 그러나 본 발명의 목적상, 특정 환자에 대한 구체적인 치료적 유효량은 달성하고자 하는 반응의 종류와 정도, 경우에 따라 다른 제제가 사용되는지의 여부를 비롯한 구체적 조성물, 환자의 연령, 체중, 일반 건강 상태, 성별 및 식이, 투여 시간, 투여 경로 및 조성물의 분비율, 치료기간, 구체적 조성물과 함께 사용되거나 동시 사용되는 약물을 비롯한 다양한 인자와 의약 분야에 잘 알려진 유사 인자에 따라 다르게 적용하는 것이 바람직하다. As used herein, the term "pharmaceutically effective amount" means an amount sufficient to treat a disease at a reasonable benefit/risk ratio applicable to medical treatment, and can be administered generally in an amount of 0.001 to 1000 mg/kg, specifically 0.05 to 200 mg/kg, and more specifically 0.1 to 100 mg/kg, once or several times a day. However, for the purpose of the present invention, it is preferable to apply a specific therapeutically effective amount for a specific patient differently depending on various factors including the type and degree of the response to be achieved, the specific composition including whether other agents are used depending on the case, the age, weight, general health condition, sex and diet of the patient, the time of administration, the route of administration and the secretion rate of the composition, the treatment period, drugs used together or simultaneously with the specific composition, and similar factors well known in the medical field.
본 발명의 약학 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여할 수 있다. 그리고 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기 요소를 모두 고려하여 부작용을 유발하지 않으면서 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.The pharmaceutical composition of the present invention may be administered as an individual therapeutic agent or in combination with other therapeutic agents, and may be administered sequentially or simultaneously with conventional therapeutic agents. And it may be administered singly or in multiple doses. It is important to administer an amount that can achieve the maximum effect with the minimum amount without causing side effects by considering all of the above factors, and this can be easily determined by those skilled in the art.
본 발명에서 사용된 용어, "투여"는 어떠한 적절한 방법으로 환자에게 본 발명의 약학 조성물을 도입하는 것을 의미하며, 본 발명의 조성물의 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 경구 또는 비경구의 다양한 경로를 통하여 투여될 수 있다.The term "administration" used in the present invention means introducing the pharmaceutical composition of the present invention to a patient by any appropriate method, and the route of administration of the composition of the present invention can be administered through various routes, such as oral or parenteral, as long as it can reach the target tissue.
본 발명에 따른 약학 조성물의 투여 방식은 특별히 제한되지 아니하며, 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용하는 방식에 따를 수 있다. 상기 투여 방식의 비제한적인 예로, 조성물을 경구 투여 또는 비경구 투여 방식으로 투여할 수 있다. 본 발명에 따른 약학 조성물은 목적하는 투여 방식에 따라 다양한 제형으로 제작될 수 있다. The method of administration of the pharmaceutical composition according to the present invention is not particularly limited, and may follow a method commonly used in the relevant technical field. As a non-limiting example of the above-mentioned method of administration, the composition may be administered orally or parenterally. The pharmaceutical composition according to the present invention may be prepared in various formulations depending on the intended method of administration.
본 발명의 약학 조성물의 투여량은 예를 들어, 본 발명의 약학 조성물을 사람을 포함하는 포유동물에 하루 동안 1 내지 20 ㎎/㎏, 보다 구체적으로는 1 내지 10㎎/㎏으로 투여할 수 있고, 본 발명의 조성물의 투여빈도는 특별히 이에 제한되지 않으나, 1일 1회 투여하거나 또는 용량을 분할하여 수회 투여할 수 있다.The dosage of the pharmaceutical composition of the present invention may be, for example, 1 to 20 mg/kg, more specifically 1 to 10 mg/kg, administered to a mammal including a human once a day, and the frequency of administration of the composition of the present invention is not particularly limited thereto, but may be administered once a day or administered several times in divided doses.
상기 목적을 달성하기 위한 본 발명의 또 다른 실시 양태는 상기 약학 조성물을 인플루엔자 바이러스 감염질환 증상이 나타나거나 또는 나타날 우려가 있는 인간을 제외한 개체에 투여하는 단계를 포함하는 인플루엔자 바이러스 감염질환의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.Another embodiment of the present invention for achieving the above object provides a method for preventing or treating an influenza virus infectious disease, comprising a step of administering the pharmaceutical composition to a subject other than a human showing or at risk of showing symptoms of an influenza virus infectious disease.
이때, 상기 "약학 조성물”, “인플루엔자 바이러스”, “투여”, “감염”, “예방” 및 “치료”에 대한 설명은 상기에서 서술한 바와 같다.At this time, the descriptions of the “pharmaceutical composition”, “influenza virus”, “administration”, “infection”, “prevention” and “treatment” are as described above.
본 발명에서 사용되는 용어, "개체"란, 인플루엔자 바이러스 감염질환 증상이 나타나거나 또는 나타날 우려가 있는 인간을 포함한 모든 동물을 의미할 수 있다. 상기 동물은 인간뿐만 아니라 이와 유사한 증상의 치료를 필요로 하는 소, 말, 양, 돼지, 염소, 낙타, 영양, 개, 고양이 등의 포유동물일 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.The term "subject" used in the present invention may mean any animal, including a human, that is showing or is likely to show symptoms of an influenza virus infection disease. The animal may be, but is not limited to, a mammal such as a cow, horse, sheep, pig, goat, camel, antelope, dog, or cat that requires treatment for symptoms similar to those of a human.
본 발명의 상기 예방 또는 치료 방법은 구체적으로, 인플루엔자 바이러스 감염질환 증상이 나타나거나 또는 나타날 우려가 있는 개체에 상기 조성물을 약학적으로 유효한 양으로 투여하는 단계를 포함할 수 있다.The above preventive or therapeutic method of the present invention may specifically include a step of administering the composition in a pharmaceutically effective amount to a subject showing or at risk of showing symptoms of an influenza virus infection disease.
상기 투여는 어떠한 적절한 방법으로 인플루엔자 바이러스 감염질환 증상이 나타나거나 또는 나타날 우려가 있는 개체에게 본 발명의 약학 조성물을 도입하는 것을 의미하며, 본 발명의 조성물의 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 경구 또는 비경구의 다양한 경로를 통하여 투여될 수 있다.The above administration means introducing the pharmaceutical composition of the present invention into a subject showing or at risk of showing symptoms of influenza virus infection disease by any appropriate method, and the route of administration of the composition of the present invention can be administered through various routes, such as oral or parenteral, as long as it can reach the target tissue.
상기 목적을 달성하기 위한 본 발명의 또 다른 실시 양태는 상기 화학식 1 및 2 중 어느 하나로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 인플루엔자 바이러스 감염질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.Another embodiment of the present invention for achieving the above purpose provides a health functional food composition for preventing or improving influenza virus infection disease, comprising a compound represented by any one of the chemical formulas 1 and 2 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
이때, 상기 "상기 화학식 1 및 2 중 어느 하나로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염”, “인플루엔자 바이러스”, “감염” 및 “예방”에 대한 설명은 상기에서 서술한 바와 같다.At this time, the descriptions of “the compound represented by any one of the chemical formulas 1 and 2 or a pharmaceutically acceptable salt thereof”, “influenza virus”, “infection” and “prevention” are as described above.
본 발명에 따른 상기 화학식 1 및 2 중 어느 하나로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 우수한 인플루엔자 바이러스 억제 효과를 나타내므로, 인플루엔자 바이러스에 의한 감염질환의 예방 또는 개선을 목적으로 식품 조성물에 포함될 수 있으며, 상기 식품 조성물은 일상적으로 섭취하는 것이 가능하기 때문에 인플루엔자 바이러스에 의한 감염의 예방 또는 개선에 대하여 높은 효과를 기대할 수 있다.The compound represented by either of the chemical formulae 1 and 2 according to the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof exhibits an excellent influenza virus inhibitory effect, and therefore can be included in a food composition for the purpose of preventing or ameliorating an infectious disease caused by an influenza virus. Since the food composition can be consumed on a daily basis, a high effect can be expected for the prevention or amelioration of an infection caused by an influenza virus.
본 발명의 용어, “개선”은 본 발명에 따른 약학 조성물을 투여로 치료되는 상태와 관련된 파라미터, 예를 들면 증상의 정도를 적어도 감소시키는 모든 행위를 의미한다.The term “improvement” of the present invention means any action that at least reduces a parameter related to a condition being treated by administering a pharmaceutical composition according to the present invention, for example, the degree of a symptom.
본 발명의 용어, "건강기능식품"은 건강기능식품에 관한 법률 제6727호에 따른 인체에 유용한 기능성을 가진 원료나 성분을 사용하여 제조 및 가공한 식품을 의미하며, '기능성'은 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건 용도에 유용한 효과를 얻는 것을 의미한다. 한편, 건강식품은 일반식품에 비해 적극적인 건강유지나 증진 효과를 가지는 식품을 의미하고, 건강보조식품은 건강 보조 목적의 식품을 의미하는데, 경우에 따라, 건강기능식품, 건강식품, 건강보조식품의 용어는 혼용될 수 있다.The term "health functional food" of the present invention means a food manufactured and processed using raw materials or ingredients having functionality useful to the human body according to Act No. 6727 on Health Functional Food, and "functionality" means obtaining a useful effect for health purposes such as regulating nutrients for the structure and function of the human body or physiological effects. Meanwhile, health food means a food that has a more active health maintenance or promotion effect than general food, and health supplement food means a food for the purpose of health supplementation. In some cases, the terms health functional food, health food, and health supplement food may be used interchangeably.
본 발명의 상기 화학식 1 및 2 중 어느 하나로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 그대로 첨가되거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다.The compound represented by either of the chemical formulas 1 and 2 of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be added as is or used together with other foods or food ingredients, and may be appropriately used according to a conventional method.
본 발명의 식품은 당 업계에서 통상적으로 사용되는 방법에 의하여 제조 가능하며, 상기 제조 시에는 당 업계에서 통상적으로 첨가하는 원료 및 성분을 첨가하여 제조할 수 있다. 구체적으로, 상기 식품 조성물은 생리학적으로 허용 가능한 담체를 추가로 포함할 수 있는데, 담체의 종류는 특별히 제한되지 않으며 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용되는 담체라면 어느 것이든 사용할 수 있다. 또한, 상기 식품 조성물은 방부제, 살균제, 산화방지제, 착색제, 발색제, 표백제, 조미료, 감미료, 향료, 팽창제, 강화제, 유화제, 증점제, 피막제, 검기초제, 거품억제제, 용제, 개량제 등의 식품 첨가물을 포함할 수 있다. 상기 첨가물은 식품의 종류에 따라 선별되고 적절한 양으로 사용될 수 있다.The food of the present invention can be manufactured by a method commonly used in the art, and can be manufactured by adding raw materials and ingredients commonly added in the art during the manufacturing process. Specifically, the food composition may further include a physiologically acceptable carrier, and the type of the carrier is not particularly limited, and any carrier commonly used in the art may be used. In addition, the food composition may include food additives such as preservatives, sterilizers, antioxidants, colorants, coloring agents, bleaching agents, seasonings, sweeteners, flavorings, leavening agents, reinforcing agents, emulsifiers, thickeners, film agents, gum bases, foam suppressants, solvents, and improvers. The additives may be selected depending on the type of food and used in an appropriate amount.
또한, 상기 식품의 제형은 식품으로 인정되는 제형이면 제한 없이 제조될 수 있다. 본 발명의 식품용 조성물은 다양한 형태의 제형으로 제조될 수 있으며, 일반 약품과는 달리 식품을 원료로 하여 약품의 장기 복용 시 발생할 수 있는 부작용 등이 없는 장점이 있고 휴대성이 뛰어나므로, 본 발명의 식품은 인플루엔자 바이러스에 의한 감염질환의 예방 또는 개선의 효과를 증진시키기 위한 보조제로 섭취가 가능하다.In addition, the formulation of the food can be manufactured without limitation as long as it is a formulation recognized as a food. The food composition of the present invention can be manufactured in various forms of formulations, and unlike general drugs, it has the advantage of not having side effects that may occur when taking drugs for a long period of time since it uses food as a raw material, and is highly portable, so the food of the present invention can be consumed as a supplement to enhance the effect of preventing or improving infectious diseases caused by influenza virus.
본 발명의 상기 화학식 1 및 2 중 어느 하나로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 인플루엔자 바이러스에 의한 감염질환의 예방 또는 개선 효과를 나타낼 수 있다면 식품조성물에 다양한 중량%로 포함될 수 있다. 구체적으로 식품 조성물의 총 중량 대비 0.00001 내지 100 중량% 또는 0.01 내지 80 중량%로 포함될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 건강 및 위생을 목적으로 장기간 섭취할 경우에는 상기 범위 이하의 함량을 포함할 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.The compound represented by any one of the chemical formulae 1 and 2 of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be included in a food composition in various weight % if it can exhibit an effect of preventing or improving an infectious disease caused by an influenza virus. Specifically, it may be included in an amount of 0.00001 to 100 wt % or 0.01 to 80 wt % relative to the total weight of the food composition, but is not limited thereto. In case of long-term intake for health and hygiene purposes, the content below the above range may be included, and since there is no problem in terms of safety, the active ingredient may also be used in an amount above the above range.
상기 목적을 달성하기 위한 본 발명의 또 다른 실시 양태는 상기 화학식 1 및 2 중 어느 하나로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 인플루엔자 바이러스 감염질환의 예방 또는 개선용 사료 조성물을 제공한다.Another embodiment of the present invention for achieving the above purpose provides a feed composition for preventing or improving influenza virus infection disease, comprising a compound represented by any one of the chemical formulas 1 and 2 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
이때, 상기 “상기 화학식 1 및 2 중 어느 하나로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염”, "인플루엔자 바이러스”, “감염질환”, “예방” 및 “개선”에 대한 설명은 상기에서 서술한 바와 같다.At this time, the descriptions of “the compound represented by either of the chemical formulas 1 and 2 or a pharmaceutically acceptable salt thereof”, “influenza virus”, “infectious disease”, “prevention” and “improvement” are as described above.
본 발명에 따른 상기 화학식 1 및 2 중 어느 하나로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 우수한 인플루엔자 바이러스 억제 효과를 나타내므로, 인플루엔자 바이러스에 의한 감염질환의 예방 또는 개선을 목적으로 사료 조성물에 포함될 수 있으며, 상기 사료 조성물은 동물이 일상적으로 섭취하는 것이 가능하기 때문에 인플루엔자 바이러스에 의한 감염질환의 예방 또는 개선에 대하여 높은 효과를 기대할 수 있다.The compound represented by either of the chemical formulae 1 and 2 according to the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof exhibits an excellent influenza virus inhibitory effect, and therefore can be included in a feed composition for the purpose of preventing or ameliorating an infectious disease caused by an influenza virus. Since the feed composition can be routinely consumed by animals, a high effect can be expected for the prevention or amelioration of an infectious disease caused by an influenza virus.
본 발명의 용어, "사료"는 동물이 먹고, 섭취하며, 소화시키기 위한 또는 이에 적당한 임의의 천연 또는 인공 규정식, 한끼식 등 또는 상기 한끼식의 성분을 의미한다.The term "feed" of the present invention means any natural or artificial diet, meal, etc. or a component of said meal for eating, ingesting, and digesting by an animal or suitable therefor.
상기 사료의 종류는 특별히 제한되지 아니하며, 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용되는 사료를 사용할 수 있다. 상기 사료의 비제한적인 예로는, 곡물류, 근과류, 식품 가공 부산물류, 조류, 섬유질류, 제약 부산물류, 유지류, 전분류, 박류 또는 곡물 부산물류 등과 같은 식물성 사료; 단백질류, 무기물류, 유지류, 광물성류, 유지류, 단세포 단백질류, 동물성 플랑크톤류 또는 음식물 등과 같은 동물성 사료를 들 수 있다. 이들은 단독으로 사용되거나 2종 이상을 복합하여 사용될 수 있다.The type of the above feed is not particularly limited, and feed commonly used in the relevant technical field can be used. Non-limiting examples of the above feed include plant feed such as grains, roots, food processing by-products, algae, fibers, pharmaceutical by-products, fats, starches, meal, or grain by-products; and animal feed such as proteins, inorganic substances, fats, minerals, fats, single-cell proteins, zooplankton, or food. These may be used alone or in combination of two or more.
본 발명의 2종의 리소스퍼메이트 유도체는 인플루엔자 바이러스의 감염을 억제하는 효과를 나타내므로, 인플루엔자 바이러스에 의한 감염증의 예방 또는 치료를 위한 항바이러스제 개발에 이용될 수 있다.Since the two types of resource permate derivatives of the present invention exhibit an effect of inhibiting influenza virus infection, they can be used in the development of antiviral agents for preventing or treating infections caused by influenza viruses.
도 1은 본 발명의 2종의 리소스퍼메이트 유도체의 농도에 따른 마우스 대식 세포 RAW 264.7 세포에 대한 독성을 확인한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 2는 본 발명의 모노메틸리소스퍼메이트의 인플루엔자 바이러스에 대한 항바이러스 효능을 확인한 결과를 나타낸 형광 현미경 사진이다.
도 3은 본 발명의 디메틸리소스퍼메이트의 인플루엔자 바이러스에 대한 항바이러스 효능을 확인한 결과를 나타낸 형광 현미경 사진이다.
도 4는 본 발명의 모노메틸리소스퍼메이트의 인플루엔자 바이러스에 대한 항바이러스 효능을 확인한 결과를 나타낸 히스토그램이다.
도 5는 본 발명의 디메틸리소스퍼메이트의 인플루엔자 바이러스에 대한 항바이러스 효능을 확인한 결과를 나타낸 히스토그램이다.
도 6은 본 발명의 2종의 리소스퍼메이트 유도체의 인플루엔자 바이러스에 대한 항바이러스 효능을 확인한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 7은 본 발명의 리소스퍼메이트 유도체의 인플루엔자 바이러스 단백질 발현 억제 효능을 확인한 결과를 나타낸 형광 현미경 사진이다.
도 8은 본 발명의 리소스퍼메이트 유도체의 인플루엔자 바이러스에 의한 CPE(cytopathic effect) 억제 효능을 확인한 결과를 나타낸 그래프이다.Figure 1 is a graph showing the results of confirming the toxicity of two types of resource permate derivatives of the present invention to mouse macrophage RAW 264.7 cells according to the concentration.
Figure 2 is a fluorescence microscope photograph showing the results of confirming the antiviral efficacy of the monomethyl lysospermate of the present invention against influenza virus.
Figure 3 is a fluorescence microscope photograph showing the results of confirming the antiviral efficacy of dimethyl lysospermate of the present invention against influenza virus.
Figure 4 is a histogram showing the results of confirming the antiviral efficacy of the monomethyl lysospermate of the present invention against influenza virus.
Figure 5 is a histogram showing the results of confirming the antiviral efficacy of dimethyl lysospermate of the present invention against influenza virus.
Figure 6 is a graph showing the results of confirming the antiviral efficacy of two types of resource permate derivatives of the present invention against influenza virus.
Figure 7 is a fluorescence microscope photograph showing the results of confirming the inhibitory efficacy of the resource permate derivative of the present invention on influenza virus protein expression.
Figure 8 is a graph showing the results of confirming the inhibitory efficacy of the resource permate derivative of the present invention on CPE (cytopathic effect) caused by influenza virus.
이하, 하기 실시예에 의하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.Hereinafter, the present invention will be described in more detail by the following examples. However, the following examples are only intended to illustrate the present invention and the scope of the present invention is not limited to these examples.
실시예 1: 화합물의 준비Example 1: Preparation of compounds
2종의 리소스퍼메이트 유도체인 모노메틸리소스퍼메이트(MML) 및 디메틸리소스퍼메이트(DML)는 상용 화합물을 사용하였다. Two types of lysopermate derivatives, monomethyl lysopermate (MML) and dimethyl lysopermate (DML), were used as commercial compounds.
실시예 2: 2종의 리소스퍼메이트 유도체의 마우스 대식 세포 RAW 264.7 세포에 대한 독성 확인Example 2: Toxicity of two types of resource permate derivatives to mouse macrophage RAW 264.7 cells
상기 실시예 1의 2종의 리소스퍼메이트 유도체의 마우스 대식 세포 RAW 264.7 세포에 대한 농도별(0.25, 0.5, 1, 10, 25, 50, 100 μM) 독성을 확인하기 위하여 CCK 시약을 처리하여 분석하였다.To confirm the toxicity of the two types of resource permate derivatives of Example 1 on mouse macrophage RAW 264.7 cells at different concentrations (0.25, 0.5, 1, 10, 25, 50, and 100 μM), CCK reagent was treated and analyzed.
구체적으로, RAW 264.7 세포를 96 well 세포 플레이트에 seeding(1 x 105/ well)하고, MML 및 DML을 농도별(0.25, 0.5, 1, 10, 25, 50, 100 μM)로 24시간 처리한 후, CCK-8 시약 10 μl를 넣고 2시간 동안 반응시킨 후 450nm 파장에서 흡광도를 측정하였다. Specifically, RAW 264.7 cells were seeded (1 x 10 5 / well) in 96-well cell plates and treated with MML and DML at various concentrations (0.25, 0.5, 1, 10, 25, 50, 100 μM) for 24 hours. Then, 10 μl of CCK-8 reagent was added and reacted for 2 hours, and the absorbance was measured at a wavelength of 450 nm.
구체적인 결과는 도 1에 나타내었다. 오른쪽 세로축(Cell viability, 검정)은 시료의 세포독성(%)을 나타낸다.Specific results are shown in Fig. 1. The right vertical axis (Cell viability, black) indicates the cytotoxicity (%) of the sample.
그 결과, 도 1에서 볼 수 있듯이, 상기 실시예 1의 2종의 리소스퍼메이트 유도체의 경우, 50% 세포의 생존율을 줄이는 농도 세포 독성 농도(CC50)가 최고실험농도인 100 μg/ml 이상임을 확인하였다.As a result, as can be seen in Fig. 1, in the case of the two types of resource permate derivatives of Example 1, it was confirmed that the concentration of cytotoxicity (CC50) that reduces the cell survival rate by 50% was 100 μg/ml or more, which is the highest experimental concentration.
실시예 3: 2종의 리소스퍼메이트 유도체의 인플루엔자 항바이러스 효능 확인Example 3: Confirmation of anti-influenza antiviral efficacy of two types of resource permate derivatives
실시예 3-1: 인플루엔자 바이러스에 대한 항바이러스 활성 분석Example 3-1: Antiviral activity assay against influenza virus
인플루엔자 바이러스에 대한 억제 효능이 있는지 확인하기 위하여 RAW 264.7 세포를 이용하였으며, GFP 형광단백질이 발현되는 대표적인 인플루엔자 바이러스(PR8-GFP virus)를 사용하여 형광 현미경을 관찰하여 확인하였다. 구체적인 실험 방법은 하기와 같다.To determine whether there is an inhibitory effect against influenza virus, RAW 264.7 cells were used, and a representative influenza virus (PR8-GFP virus) expressing GFP fluorescent protein was used to confirm the effect by observing under a fluorescence microscope. The specific experimental method is as follows.
마우스 대식 세포주 RAW 264.7 세포를 준비하여 10% 소 태아 혈청(Fetal bovine serum, FBS), 100 U/ml 페니실린(penicillin) 및 100 μg/ml 스트렙토마이신(streptomycin)이 포함된 RPMI-1640 배지(Hyclone)를 사용하여 배양하였다. 상기 세포는 37℃, 95% 습도, 5% CO2 조건의 배양기에서 배양하였으며 2일 내지 3일마다 새로운 배양액으로 계대 배양하였다.Mouse macrophage cell line RAW 264.7 cells were prepared and cultured using RPMI-1640 medium (Hyclone) containing 10% fetal bovine serum (FBS), 100 U/ml penicillin, and 100 μg/ml streptomycin. The cells were cultured in an incubator at 37°C, 95% humidity, and 5% CO2, and subcultured with fresh medium every 2 to 3 days.
이어서, 상기 실시예 1의 2종의 리소스퍼메이트 유도체를 농도별(1, 10, 25, 50 μM)로 형광 단백질(green fluorescence protein, gfp)을 부착한 인플루엔자 바이러스(PR8-GFP)와 동시에 Raw 264.7 세포에 처리하여 감염시키고, 24시간 동안 더 배양한 후, 세포 내에서의 gfp 형광 발현을 형광 현미경으로 관찰하였다(도 2 및 도 3).Next, the two types of resource permate derivatives of Example 1 were treated and infected simultaneously with the influenza virus (PR8-GFP) to which a fluorescent protein (green fluorescence protein, gfp) was attached at different concentrations (1, 10, 25, 50 μM) in Raw 264.7 cells, and after further incubation for 24 hours, the expression of gfp fluorescence within the cells was observed using a fluorescence microscope (Figs. 2 and 3).
이어서, 상기 형광현미경으로 관찰한 각 세포를 원심분리하여 모아서 3.7% 포르말린 용액으로 고정한 후, PBS (Phosphate buffered saline) 용액에 재현탁하여 유세포분석기(FACS, Fluorescence activated cell sorter)로 형광의 발현 정도를 분석한 히스토그램 결과이다(도 4 및 도 5).Next, each cell observed under the fluorescence microscope was collected by centrifugation, fixed with a 3.7% formalin solution, and resuspended in a phosphate buffered saline (PBS) solution. The histogram results show the degree of fluorescence expression analyzed using a flow cytometer (FACS, Fluorescence activated cell sorter) (Figs. 4 and 5).
이어서, 상기 유세포분석기를 통해 발현된 GFP 단백질의 형광값을 수치화하여 PR8-GFP 바이러스에 의한 형광값을 1로 기준으로 하여 상대적으로 비교하여 그래프로 나타내었다(도 6).Next, the fluorescence value of the GFP protein expressed through the flow cytometer was quantified and the fluorescence value by the PR8-GFP virus was set as 1, and the result was relatively compared and displayed in a graph (Fig. 6).
구체적인 결과는 도 2 내지 도 6에 나타내었다. Mock은 음성 대조군, PR8-GFP은 인플루엔자 바이러스 감염군, PR8-GFP/MML은 인플루엔자 바이러스와 MML 동시 처리군, PR8-GFP/DML은 인플루엔자 바이러스와 DML 동시 처리군을 나타낸다.Specific results are shown in Figures 2 to 6. Mock represents the negative control group, PR8-GFP represents the influenza virus infection group, PR8-GFP/MML represents the influenza virus and MML co-treatment group, and PR8-GFP/DML represents the influenza virus and DML co-treatment group.
그 결과, 도 2 내지 도 6에서 볼 수 있듯이, MML 및 DML과 PR8 인플루엔자 바이러스를 동시에 감염시킨 결과, 인플루엔자 바이러스가 복제하면서 나타내는 GFP 형광값이 농도의존적으로 현저히 감소함을 확인하였다.As a result, as can be seen in Figures 2 to 6, when MML and DML and PR8 influenza viruses were simultaneously infected, it was confirmed that the GFP fluorescence value exhibited by the influenza virus during replication significantly decreased in a concentration-dependent manner.
이를 통해, 본 발명의 2종의 리소스퍼메이트 유도체가 효과적으로 인플루엔자 바이러스의 감염 및 증식을 억제하는 효능이 있음을 확인하였다.Through this, it was confirmed that the two types of resource permate derivatives of the present invention effectively inhibit the infection and proliferation of influenza virus.
실시예 3-2: 인플루엔자 바이러스 단백질 발현 억제 활성 분석Example 3-2: Influenza virus protein expression inhibition activity analysis
본 발명의 리소스퍼메이트 유도체가 인플루엔자 바이러스 단백질 M2(Matrix protein 2), NP(Nucleoprotein), NS1(Non-structural protein 1), HA(Hemagglutinin) 및 NA(Neuraminidase) 발현에 대한 억제 효능이 있는지 확인하기 위하여 RAW 264.7 세포를 이용하였으며, GFP 형광단백질이 발현되는 대표적인 인플루엔자 바이러스(PR8-GFP virus)를 사용하여 형광면역분석법(Immuno fluorescence technique)으로 확인하였다. 구체적인 실험 방법은 하기와 같다.In order to confirm whether the resource permate derivative of the present invention has an inhibitory effect on the expression of influenza virus proteins M2 (Matrix protein 2), NP (Nucleoprotein), NS1 (Non-structural protein 1), HA (Hemagglutinin) and NA (Neuraminidase), RAW 264.7 cells were used, and a representative influenza virus (PR8-GFP virus) expressing GFP fluorescent protein was used to confirm the effect by immunofluorescence technique. The specific experimental method is as follows.
마우스 대식 세포주 RAW 264.7 세포에 상기 실시예 1의 MML을 50 μM로 형광 단백질(green fluorescence protein, gfp)을 부착한 인플루엔자 바이러스(PR8-GFP)와 동시에 Raw 264.7 세포에 처리하여 24 동안 감염시킨 후, 세포를 PBS로 세척한 후 100% 차가운 메탄올 용액에 5분, 3.7% 포르말린 용액에 10분간 고정하였다. 이어서, 1% BSA와 0.05% tween-20이 함유된 PBS 용액에서 1시간 동안 blocking한 후, 바이러스 단백질 M2, NP, NS1, HA 및 NA에 대한 1차 항체에 1시간 반응시킨 후 PBS로 3번 세척한 후 Alexa588이 결합된 2차 항체와 반응하였다(Red 형광). 한편, blocking 후, PBS로 3번 세척한 후 DAPI 용액을 첨가하여 핵을 염색한 후(blue 형광), 형광현미경으로 merge하여 두 가지 색의 형광을 겹쳐서 바이러스 단백질 M2, NP, NS1, HA 및 NA 각각의 발현을 확인하였다(도 7).Mouse macrophage cell line RAW 264.7 cells were infected with 50 μM of the MML of Example 1 simultaneously with influenza virus (PR8-GFP) attached to a fluorescent protein (green fluorescence protein, gfp) for 24 hours, and then the cells were washed with PBS and fixed in a 100% cold methanol solution for 5 minutes and a 3.7% formalin solution for 10 minutes. Subsequently, the cells were blocked in a PBS solution containing 1% BSA and 0.05% Tween-20 for 1 hour, reacted with primary antibodies against the viral proteins M2, NP, NS1, HA, and NA for 1 hour, washed three times with PBS, and then reacted with secondary antibodies conjugated to Alexa588 (red fluorescence). Meanwhile, after blocking, washing three times with PBS, adding DAPI solution to stain the nucleus (blue fluorescence), and merging the two colors of fluorescence under a fluorescence microscope to confirm the expression of each of the viral proteins M2, NP, NS1, HA, and NA (Fig. 7).
구체적인 결과는 도 7에 나타내었다. PR8-GFP은 인플루엔자 바이러스 감염군, PR8-GFP/MML은 인플루엔자 바이러스와 MML 동시 처리군, PR8-GFP/DML은 인플루엔자 바이러스와 DML 동시 처리군을 나타내는 것이고, DAPI는 세포의 핵을 blue color로 염색한 것이며, 바이러스의 단백질(M2, NP, NS1, HA 및 NA)은 red color인 Alexa-588을 사용하여 염색한 것이고, Merge는 핵과 바이러스 단백질의 위치를 동시에 표시한 것을 나타낸다.The specific results are shown in Fig. 7. PR8-GFP represents the influenza virus infection group, PR8-GFP/MML represents the influenza virus and MML co-treatment group, and PR8-GFP/DML represents the influenza virus and DML co-treatment group. DAPI represents the cell nucleus stained in blue, the viral proteins (M2, NP, NS1, HA, and NA) were stained using red Alexa-588, and Merge represents the simultaneous display of the locations of the nucleus and viral proteins.
그 결과, 도 7에서 볼 수 있듯이, 본 발명의 MML을 인플루엔자 바이러스를 동시에 감염시킨 결과, 모든 바이러스 단백질의 발현이 억제됨을 확인하였다.As a result, as can be seen in Fig. 7, when the MML of the present invention was simultaneously infected with the influenza virus, it was confirmed that the expression of all viral proteins was suppressed.
이를 통해, 본 발명의 리소스퍼메이트 유도체가 효과적으로 인플루엔자 바이러스의 감염 및 증식을 억제하는 효능이 있음을 확인하였다.Through this, it was confirmed that the resource permate derivative of the present invention effectively inhibits infection and proliferation of influenza virus.
실시예 3-3: 인플루엔자 바이러스에 의한 CPE(cytopathic effect) 억제 효능 분석Example 3-3: Analysis of the efficacy of inhibiting CPE (cytopathic effect) by influenza virus
인플루엔자 바이러스가 복제하고 증식하면 세포가 죽으면서 CPE 현상이 나타난다. 따라서 본 발명의 리소스퍼메이트 유도체가 인플루엔자 바이러스에 대한 CPE가 억제되어 세포 생존률이 증가하는지 확인하고자 CCK-8 어세이를 진행하였다. 구체적인 실험 방법은 하기와 같다.When the influenza virus replicates and multiplies, the cell dies and the CPE phenomenon appears. Therefore, in order to confirm whether the resource permite derivative of the present invention inhibits CPE for the influenza virus and increases cell survival rate, a CCK-8 assay was performed. The specific experimental method is as follows.
마우스 대식 세포주 RAW 264.7 세포에 상기 실시예 1의 MML 및 대표적인 인플루엔자 바이러스(H1N1 또는 H3N2)를 동시에 감염시킨 후, 24시간 후, 세포에 CCK-8 용액을 넣어서 2시간 동안 반응시켜 450nm 파장에서 흡광도를 측정하였다 (도 8).Mouse macrophage cell line RAW 264.7 cells were simultaneously infected with MML of Example 1 and a representative influenza virus (H1N1 or H3N2). After 24 hours, CCK-8 solution was added to the cells, reacted for 2 hours, and absorbance was measured at a wavelength of 450 nm (Fig. 8).
구체적인 결과는 도 8에 나타내었다. 세포의 생존률을 바이러스가 없는 배지(음성대조군, mock)에 대한 백분율로 나타내었다. H1N1(N3N2)은 인플루엔자 바이러스 감염군, H1N1(N3N2)/MML은 인플루엔자 바이러스와 MML 동시 처리군을 나타낸다.Specific results are shown in Fig. 8. The cell viability was expressed as a percentage of the virus-free medium (negative control, mock). H1N1(N3N2) represents the influenza virus infection group, and H1N1(N3N2)/MML represents the influenza virus and MML co-treatment group.
그 결과, 도 8에서 볼 수 있듯이, 본 발명의 MML을 인플루엔자 바이러스를 동시에 감염시킨 결과, 세포 생존률이 농도의존적으로 증가하는 것을 확인하였다.As a result, as can be seen in Fig. 8, when the MML of the present invention was simultaneously infected with the influenza virus, it was confirmed that the cell viability increased in a concentration-dependent manner.
이를 통해, 본 발명의 리소스퍼메이트 유도체가 효과적으로 인플루엔자 바이러스의 복제에 의한 CPE를 억제함으로써 항바이러스 효능을 나타냄을 확인하였다.Through this, it was confirmed that the resource permate derivative of the present invention exhibits antiviral efficacy by effectively inhibiting CPE caused by replication of influenza virus.
이상의 설명으로부터, 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자는 본 발명이 그 기술적 사상이나 필수적 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 이와 관련하여, 이상에서 기술한 실시 예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적인 것이 아닌 것으로서 이해해야만 한다. 본 발명의 범위는 상기 상세한 설명보다는 후술하는 특허 청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 등가 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.From the above description, those skilled in the art will understand that the present invention can be implemented in other specific forms without changing the technical idea or essential characteristics thereof. In this regard, it should be understood that the embodiments described above are exemplary in all respects and not restrictive. The scope of the present invention should be interpreted as including all changes or modifications derived from the meaning and scope of the patent claims described below rather than the above detailed description and their equivalent concepts within the scope of the present invention.
Claims (5)
[화학식 1]
;
[화학식 2]
.
An antiviral pharmaceutical composition against influenza virus, comprising as an active ingredient a compound represented by any one of the following chemical formulae 1 and 2 or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
[Chemical Formula 1]
;
[Chemical formula 2]
.
[화학식 1]
;
[화학식 2]
.
A pharmaceutical composition for preventing or treating influenza virus infection, comprising a compound represented by any one of the following chemical formulas 1 and 2 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient:
[Chemical Formula 1]
;
[Chemical formula 2]
.
A method for preventing or treating an influenza virus infectious disease, comprising administering a pharmaceutical composition according to any one of claims 1 and 2 to a subject other than a human showing or at risk of showing symptoms of an influenza virus infectious disease.
[화학식 1]
;
[화학식 2]
.
A health functional food composition for preventing or improving influenza virus infection disease, comprising a compound represented by any one of the following chemical formulas 1 and 2 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient:
[Chemical Formula 1]
;
[Chemical formula 2]
.
[화학식 1]
;
[화학식 2]
.A feed composition for preventing or improving influenza virus infection disease, comprising a compound represented by any one of the following chemical formulas 1 and 2 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient:
[Chemical Formula 1]
;
[Chemical formula 2]
.
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|---|---|---|---|
| KR1020210125676A KR102693277B1 (en) | 2021-09-23 | 2021-09-23 | Compositions for the prevention or treatment of influenza virus infection |
Applications Claiming Priority (1)
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|---|---|---|---|
| KR1020210125676A KR102693277B1 (en) | 2021-09-23 | 2021-09-23 | Compositions for the prevention or treatment of influenza virus infection |
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|---|---|
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-
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Non-Patent Citations (2)
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|---|
| J Biomed Transl Res. 2018. Vol. 19, No. 1, pp.21-25 1부.* |
| J Med Plant Res. 2010. Vol. 4, No. 25, pp. 2813-2820 1부.* |
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