KR102683679B1 - 속 빈 하이드로젤 마이크로입자 제조 방법, 속 빈 하이드로젤 내에 세포를 담지시키는 세포 캡슐화 방법 및 하이드로젤 마이크로입자 제조 장치 - Google Patents
속 빈 하이드로젤 마이크로입자 제조 방법, 속 빈 하이드로젤 내에 세포를 담지시키는 세포 캡슐화 방법 및 하이드로젤 마이크로입자 제조 장치 Download PDFInfo
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Abstract
속 빈 하이드로젤 마이크로입자 제조 방법, 속 빈 하이드로젤 내에 세포를 담지시키는 세포 캡슐화 방법 및 하이드로젤 마이크로입자 제조 장치가 개시된다. 상기 속 빈 하이드로젤 마이크로입자 제조 방법은 광가교성 고분자, 광개시제 및 광흡수제의 현탁액을 분무하고; 상기 분무에 의해 형성된 액적들에 광을 조사하여 가교함을 포함할 수 있다. 상기 속 빈 하이드로젤 내에 세포를 담지시키는 세포 캡슐화 방법은 광가교성 고분자, 광개시제, 광흡수제 및 세포의 현탁액을 분무하고; 상기 분무에 의해 형성된 액적들에 광을 조사하여 가교함을 포함할 수 있다. 상기 하이드로젤 마이크로입자 제조 장치는 가교성 고분자, 광개시제 및 광흡수제를 포함하는 현탁액을 수용하는 공급부; 상기 공급부의 현탁액을 분사하는 제트 디스펜서; 및 상기 제트 디스펜서로부터의 액적이 투입되는 투입구 및 배출구를 포함하고, 상기 투입구와 상기 배출구 사이를 관통하는 관통통로, 및 상기 관통통로의 외부에서 상기 관통통로로 광을 조사하는 광원을 포함하는 광조사기를 포함할 수 있다.
Description
본 발명은 속 빈 하이드로젤 마이크로입자 제조 방법, 속 빈 하이드로젤 내에 세포를 담지시키는 세포 캡슐화 방법 및 하이드로젤 마이크로입자 제조 장치에 관한 것이다.
골관절 질환 또는 아토피와 같은 피부 질환을 치료하기 위해 세포치료제가 새로운 치료법으로 각광받고 있다. 세포 치료는 살아있는 세포를 환자에게 직접 주입하는 치료법을 의미한다. 하지만 환자에게 주입된 세포는 면역 반응 등으로 인해 생존률이 낮을 뿐만 아니라, 주입된 부위에 세포가 오래 머무르지 못하고 퍼짐으로써 세포치료제의 효과를 저해한다.
인체 내 온도에 반응하여 체내에서 가교될 수 있는 온도 감응성 고분자나 하이드로젤과 같은 세포 캐리어를 이용하여 세포의 체내 생존률을 높이는 연구가 진행되어 왔다. 특히 하이드로젤은 수분 함량이 높아 생체 적합성이 높고, 세포에서 분비된 성장호르몬과 같은 치료 물질이 하이드로젤을 구성하는 네트워크를 자유롭게 통과할 수 있어 각광받고 있다. 그러나, 체내 주입을 위한 마이크로 크기의 하이드로겔 제형의 세포 치료제를 제조하기 위해서는 유기용매를 사용하거나 세포 손상을 초래할 수 있는 고온 또는 건조 공정이 동반되어, 제형 제조 과정에서 세포의 생존률이 낮다는 문제점이 있다.
한편, 제조된 하이드로젤 마이크로입자 내 빈 공간 없이 세포가 캡슐화 되는 경우, 세포가 물리적으로 스트레스를 받으며 생장 및 증식에 방해를 받는 문제점이 있다.
이에, 세포를 하이드로겔로 캡슐화하는 과정에서 세포에 치명적인 공정을 포함하지 않고, 캡슐 내 빈 공간을 형성하여 세포가 그 안에 위치할 수 있는 하이드로겔 마이크로입자 제조 방법이 요구된다.
본 발명의 일 목적은 액적에 광을 조사하는 단계를 포함하는 속 빈 하이드로젤 마이크로입자 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 속 빈 하이드로젤 내에 세포를 담지시키는 세포 캡슐화 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 속 빈 하이드로젤 마이크로입자 제조 방법 및 상기 속 빈 하이드로젤 내에 세포를 담지시키는 세포 캡슐화 방법을 수행할 수 있는 하이드로젤 마이크로입자 제조 장치를 제공하는 것이다.
일 측면에서 본 발명은 광가교성 고분자, 광개시제 및 광흡수제를 포함하는 현탁액을 분무하는 단계; 및 상기 분무에 의해 형성된 액적에 광을 조사하여 가교하는 단계;를 포함하는 속 빈 하이드로젤 마이크로입자 제조방법을 제공한다.
상기와 같은 단계를 통해 속이 빈 하이드로젤 마이크로입자를 저비용으로 신속하게 연속적으로 제조할 수 있다.
상기 광가교성 고분자는, 히알루론산(hyaluronic acid), 알긴산(alginic acid), 펙틴(pectin), 카라기난(carrageenan), 콘드로이틴(chondroitin), 덱스트란(dextran), 키토산(chitosan), 폴리리신(polylysine), 콜라겐(collagen), 젤라틴(gelatin), 카복시메틸 키틴(carboxymethyl chitin), 피브린(fibrin), 아가로즈(agarose), 풀루란(pullulan), 셀룰로즈(cellulose), 폴리에틸렌 옥사이드(polyethylene oxide), 폴리(N-이소프로필아크릴아마이드)(poly(N-isopropylacrylamide)), 폴리아크릴아마이드(polyacrylamide), 폴리메타크릴레이트(polymethacrylate), 폴리말레산(polymaleic acid), 폴리비닐알코올(polyvinyl alcohol), 폴리비닐피롤리돈(polyvinylpyrrolidone), 폴리아크릴로나이트릴(polyacrylonitrile), 카복실 무수물(carboxylic anhydride), 하이드록시프로필 셀룰로즈(hydroxypropyl cellulose), 하이드록시에틸 셀룰로즈(hydroxyethyl cellulose), 하이드록시프로필 메틸셀룰로오즈(hydroxypropyl methylcellulose), 카복시메틸 셀룰로오즈(carboxymethyl cellulose), 아라비아검(gum arabic), 사이클로덱스트린(cyclodextrin), 트레할로즈(trehalose), 글루코즈(glucose), 말토즈(maltose), 락토즈(lactose), 락툴로즈(lactulose), 프럭토즈(fructose), 투라노즈(turanose), 멜리토즈(melitose), 멜레지토즈(melezitose), 소르비톨(sorbitol), 자일리톨(ksylitoli), 폴리 젖산(polylactic acid), 폴리 글리콜산(polyglycolic acid), 폴리 아크릴산(polyacrylic acid), 폴리 아크릴아마이드(polyacrylamide) 및 폴리(메타크릴산)(poly(methacrylic acid))로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 고분자일 수 있다.
상기와 같은 광가교제를 포함함으로써, 속 빈 하이드로젤 마이크로입자는 광에 의해 가교될 수 있다.
상기 광개시제는 lithium benzoyl(phenyl)phosphinate(BP), α-hydroxyketones 계열 유도체 (irgacure 2959, irgacure 184, irgacure 651, irgacure 369, irgacure 907 등), Phosphine 계열 유도체 (TPO, TPO-Na, LAP, BAPO, BAPO-ONa, BAPO-OLi 등), 아조-개시제 (2,2'-아조비스[2-메틸-N-(2-하이드록시에틸) 프로미오나마이드] (VA-086))(Azo-Initiator (2,2'-azobis[2-methyl-N-(2-hydroxyethyl) promionamide] (VA-086))), 에오신-Y(Eosin-Y), 리보플라빈 (B2)(Riboflavin (B2)), 캄포퀴논(Camphorquinone), 에리트로신 (Erythrosine), 로즈벵갈(Rose bengal), WSPI (1,4-비스(4-N,N-비스(6-N,N,N-트리메틸암모늄)헥실)아미노)-스타이릴)-2,5-디메톡시벤젠 테트라아이오다이드)(WSPI (1,4-bis(4-(N,N-bis(6-(N,N,N-trimethylammonium)hexyl)amino)-styryl)-2,5-dimethoxybenzene tetraiodide)), BDEA (2,5-비스-[4-(디에틸아미노)-벤질리덴]-사이클로펜타논)(BDEA (2,5-bis-[4-(diethylamino)-benzylidene]-cyclopentanone)), P2CK (3,3'-((((1E,1'E)-(2-옥소사이클로펜테인-1,3-디일리덴)비스(메타닐릴리덴))비스(4,1-페닐렌))비스(메틸아제인디일))디프로파노에이트)(P2CK (3,3'-((((1E,1'E)-(2-oxocyclopentane-1,3-diylidene)bis(methanylylidene))bis(4,1-phenylene))bis(methylazanediyl))dipropanoate)) 및 G2CK (소듐 2,2'-((((1E,1'E)-(5-메틸-2-옥소사이클로헥세인-1,3-디일리덴)비스(메타닐릴리덴))비스(4,1-페닐렌))비스(메틸아제인디일))디아세테이트)(G2CK (sodium 2,2'-((((1E,1'E)-(5-methyl-2-oxocyclohexane-1,3-diylidene)bis(methanylylidene))bis(4,1-phenylene))bis(methylazanediyl))diacetate))로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상일 수 있다.
상기와 같은 광개시제를 포함함으로써, 속 빈 하이드로젤 마이크로입자는 광에 의해 가교 반응을 개시할 수 있다.
상기 광흡수제는 타트라진(tartrazine), 선셋 옐로우 FCF(sunset yellow FCF), 브릴리언트 블루 FCF(Brilliant Blue FCF), 인디고 카민(Indigo Carmine), 패스트 그린 FCF 안토시아닌(Fast Green FCF anthocyanins), 안토시아니딘(anthocyanidin), 에리트로신 (erythrosine), 알루라 레드 AC(Allura Red AC), 리보프라빈(riboflavin), 아스코르브산(ascorbic acid), 퀴놀린 옐로우 WS(Quinoline Yellow WS), 아조루빈(carmoisine), 폰소 4R(Ponceau 4R), 페이턴트 블루 V(Patent Blue V), 그린 S(Green S), 옐로우 2G(Yellow 2G), 오렌지 GGN(Orange GGN), 레드 2G(Red 2G), 카라멜 컬러(caramel color), 페놀 레드(phenol red), 메틸 오렌지(Methyl orange), 4-니트로페놀(4-nitrophenol) 및 NADH 디소듐 염(NADH disodium salt) 로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상일 수 있다.
상기와 같은 광흡수제를 포함함으로써, 속 빈 하이드로젤 마이크로입자는 입자 내부까지 광이 침투하는 것을 방해하여 가교되지 않은 내부 구조를 형성할 수 있다.
상기 광흡수제는 상기 조사되는 광을 흡수할 수 있다.
상기 광흡수제는 약 320 내지 450 nm 파장 범위의 광을 흡수할 수 있다.
상기 현탁액의 점도는 2 내지 200 mPa·s일 수 있다.
다른 측면에서 본 발명은 광가교성 고분자, 광개시제, 광흡수제 및 세포를 포함하는 현탁액을 분무하는 단계; 및 상기 분무에 의해 형성된 액적에 광을 조사하여 가교하는 단계;를 포함하는 속 빈 하이드로젤 내에 세포를 담지시키는 세포 캡슐화 방법을 제공한다.
상기와 같은 구성을 통해 본 발명의 실시예에 따른 속 빈 하이드로젤 마이크로입자 내에 세포를 위치시킬 수 있다.
상기 광가교성 고분자는, 히알루론산(hyaluronic acid), 알긴산(alginic acid), 펙틴(pectin), 카라기난(carrageenan), 콘드로이틴(chondroitin), 덱스트란(dextran), 키토산(chitosan), 폴리리신(polylysine), 콜라겐(collagen), 젤라틴(gelatin), 카복시메틸 키틴(carboxymethyl chitin), 피브린(fibrin), 아가로즈(agarose), 풀루란(pullulan), 셀룰로즈(cellulose), 폴리에틸렌 옥사이드(polyethylene oxide), 폴리(N-이소프로필아크릴아마이드)(poly(N-isopropylacrylamide)), 폴리아크릴아마이드(polyacrylamide), 폴리메타크릴레이트(polymethacrylate), 폴리말레산(polymaleic acid), 폴리비닐알코올(polyvinyl alcohol), 폴리비닐피롤리돈(polyvinylpyrrolidone), 폴리아크릴로나이트릴(polyacrylonitrile), 카복실 무수물(carboxylic anhydride), 하이드록시프로필 셀룰로즈(hydroxypropyl cellulose), 하이드록시에틸 셀룰로즈(hydroxyethyl cellulose), 하이드록시프로필 메틸셀룰로오즈(hydroxypropyl methylcellulose), 카복시메틸 셀룰로오즈(carboxymethyl cellulose), 아라비아검(gum arabic), 사이클로덱스트린(cyclodextrin), 트레할로즈(trehalose), 글루코즈(glucose), 말토즈(maltose), 락토즈(lactose), 락툴로즈(lactulose), 프럭토즈(fructose), 투라노즈(turanose), 멜리토즈(melitose), 멜레지토즈(melezitose), 소르비톨(sorbitol), 자일리톨(ksylitoli), 폴리 젖산(polylactic acid), 폴리 글리콜산(polyglycolic acid), 폴리 아크릴산(polyacrylic acid), 폴리 아크릴아마이드(polyacrylamide) 및 폴리(메타크릴산)(poly(methacrylic acid))로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 고분자일 수 있다.
상기 광개시제는 lithium benzoyl(phenyl)phosphinate(BP), α-hydroxyketones 계열 유도체 (irgacure 2959, irgacure 184, irgacure 651, irgacure 369, irgacure 907 등), Phosphine 계열 유도체 (TPO, TPO-Na, LAP, BAPO, BAPO-ONa, BAPO-OLi 등), 아조-개시제 (2,2'-아조비스[2-메틸-N-(2-하이드록시에틸) 프로미오나마이드] (VA-086))(Azo-Initiator (2,2'-azobis[2-methyl-N-(2-hydroxyethyl) promionamide] (VA-086))), 에오신-Y(Eosin-Y), 리보플라빈 (B2)(Riboflavin (B2)), 캄포퀴논(Camphorquinone), 에리트로신 (Erythrosine), 로즈벵갈(Rose bengal), WSPI (1,4-비스(4-N,N-비스(6-N,N,N-트리메틸암모늄)헥실)아미노)-스타이릴)-2,5-디메톡시벤젠 테트라아이오다이드)(WSPI (1,4-bis(4-(N,N-bis(6-(N,N,N-trimethylammonium)hexyl)amino)-styryl)-2,5-dimethoxybenzene tetraiodide)), BDEA (2,5-비스-[4-(디에틸아미노)-벤질리덴]-사이클로펜타논)(BDEA (2,5-bis-[4-(diethylamino)-benzylidene]-cyclopentanone)), P2CK (3,3'-((((1E,1'E)-(2-옥소사이클로펜테인-1,3-디일리덴)비스(메타닐릴리덴))비스(4,1-페닐렌))비스(메틸아제인디일))디프로파노에이트)(P2CK (3,3'-((((1E,1'E)-(2-oxocyclopentane-1,3-diylidene)bis(methanylylidene))bis(4,1-phenylene))bis(methylazanediyl))dipropanoate)) 및 G2CK (소듐 2,2'-((((1E,1'E)-(5-메틸-2-옥소사이클로헥세인-1,3-디일리덴)비스(메타닐릴리덴))비스(4,1-페닐렌))비스(메틸아제인디일))디아세테이트)(G2CK (sodium 2,2'-((((1E,1'E)-(5-methyl-2-oxocyclohexane-1,3-diylidene)bis(methanylylidene))bis(4,1-phenylene))bis(methylazanediyl))diacetate))로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상일 수 있다.
상기 광흡수제는 타트라진(tartrazine), 선셋 옐로우 FCF(sunset yellow FCF), 브릴리언트 블루 FCF(Brilliant Blue FCF), 인디고 카민(Indigo Carmine), 패스트 그린 FCF 안토시아닌(Fast Green FCF anthocyanins), 안토시아니딘(anthocyanidin), 에리트로신 (erythrosine), 알루라 레드 AC(Allura Red AC), 리보프라빈(riboflavin), 아스코르브산(ascorbic acid), 퀴놀린 옐로우 WS(Quinoline Yellow WS), 아조루빈(carmoisine), 폰소 4R(Ponceau 4R), 페이턴트 블루 V(Patent Blue V), 그린 S(Green S), 옐로우 2G(Yellow 2G), 오렌지 GGN(Orange GGN), 레드 2G(Red 2G), 카라멜 컬러(caramel color), 페놀 레드(phenol red), 메틸 오렌지(Methyl orange), 4-니트로페놀(4-nitrophenol) 및 NADH 디소듐 염(NADH disodium salt) 로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상일 수 있다.
상기 광흡수제는 상기 조사되는 광을 흡수할 수 있다.
상기 광흡수제는 320 내지 450 nm 파장 범위의 광을 흡수할 수 있다.
상기와 같은 구성을 통해 본 발명의 실시예에 따른 속 빈 하이드로젤 마이크로입자 내 구조에 세포를 위치할 수 있다.
상기 방법에서, 상교 가교에 의해 제조된 표면이 가교된 하이드로젤을 교반되고 있는 증류수 또는 세포 배지에 투입하여 코어 영역에 있는 가교 되지 않은 현탁액을 제거할 수 있다.
상기 현탁액의 점도는 2 내지 200 mPa·s일 수 있다.
상기와 같은 단계를 통해 본 발명의 실시예에 따른 속 빈 하이드로젤 마이크로입자의 내부에 속이 빈 구조를 형성할 수 있다.
또 다른 측면에서 본 발명은 가교성 고분자, 광개시제 및 광흡수제를 포함하는 현탁액을 수용하는 공급부; 상기 공급부의 현탁액을 분사하는 제트 디스펜서; 및 상기 제트 디스펜서로부터의 액적이 투입되는 투입구 및 배출구를 포함하고, 상기 투입구와 상기 배출구 사이를 관통하는 관통통로, 및 상기 관통통로의 외부에서 상기 관통통로로 광을 조사하는 광원을 포함하는 광조사기를 포함하는 하이드로젤 마이크로입자 제조 장치를 제공한다.
상기와 같은 구성을 통해 본 발명의 실시예에 따른 속 빈 하이드로젤 마이크로입자 제조 방법을 구현하는 장치를 제공할 수 있다.
상기 광조사기는 상기 관통통로를 관통하는 투명 튜브를 포함하고, 상기 투명 튜브는 상기 투입구와 상기 배출구를 연결할 수 있다.
상기와 같은 추가적인 구성을 통해 본 발명의 실시예에 따른 하이드로젤 마이크로입자 제조 장치는 균일한 마이크로입자를 제조할 수 있다.
이상에서 설명한 바와 같이, 본 발명의 실시예에 따른 속 빈 하이드로젤 마이크로입자 제조 방법은 빠르고 단순한 방법으로 속 빈 하이드로젤 마이크로입자를 제조할 수 있다.
본 발명의 실시예에 따른 속 빈 하이드로젤 내에 세포를 담지시키는 세포 캡슐화 방법을 통해 하이드로젤 마이크로입자 내 세포의 생존률을 높일 수 있다.
본 발명의 실시예에 따른 하이드로젤 마이크로입자 제조 장치를 통해 상기 제조 방법을 안정적으로 구현할 수 있다.
도 1은, 본 발명의 실시예에 따른 속 빈 하이드로젤 마이크로입자 제조 방법을 나타낸 흐름도이다.
도 2는, 본 발명의 실시예에 따른 속 빈 하이드로젤 내에 세포를 담지시키는 세포 캡슐화 방법을 나타낸 흐름도이다.
도 3은, 본 발명의 실시예에 따른 하이드로젤 마이크로입자 제조 장치를 나타낸 도면이다.
도 4 내지 도 9은 본 발명의 실시예 또는 비교예에 따른 하이드로젤 마이크로입자를 실험한 실험예의 결과를 나타낸 사진, 그래프 또는 도면이다.
도 2는, 본 발명의 실시예에 따른 속 빈 하이드로젤 내에 세포를 담지시키는 세포 캡슐화 방법을 나타낸 흐름도이다.
도 3은, 본 발명의 실시예에 따른 하이드로젤 마이크로입자 제조 장치를 나타낸 도면이다.
도 4 내지 도 9은 본 발명의 실시예 또는 비교예에 따른 하이드로젤 마이크로입자를 실험한 실험예의 결과를 나타낸 사진, 그래프 또는 도면이다.
이하, 첨부한 도면을 참조하여 본 발명의 실시예에 대해 상세히 설명한다. 본 발명은 다양한 변경을 가할 수 있고 여러 가지 형태를 가질 수 있는 바, 특정 실시 예들을 도면에 예시하고 본문에 상세하게 설명하고자 한다. 그러나 이는 본 발명을 특정한 개시 형태에 대해 한정하려는 것이 아니며, 본 발명의 사상 및 기술 범위에 포함되는 모든 변경, 균등물 내지 대체물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 각 도면을 설명하면서 유사한 참조부호를 유사한 구성요소에 대해 사용하였다. 첨부된 도면에 있어서, 구조물들의 치수는 본 발명의 명확성을 기하기 위하여 실제보다 확대하여 도시한 것이다.
본 출원에서 사용한 용어는 단지 특정한 실시 예를 설명하기 위해 사용된 것으로, 본 발명을 한정하려는 의도가 아니다. 단수의 표현은 문맥상 명백하게 다르게 뜻하지 않는 한, 복수의 표현을 포함한다. 본 출원에서, "포함하다" 또는 "가지다" 등의 용어는 명세서 상에 기재된 특징, 숫자, 단계, 동작, 구성요소 또는 이들을 조합한 것이 존재함을 지정하려는 것이지, 하나 또는 그 이상의 다른 특징들이나 숫자, 단계, 동작, 구성요소 또는 이들을 조합한 것들의 존재 또는 부가 가능성을 미리 배제하지 않는 것으로 이해되어야 한다.
다르게 정의되지 않는 한, 기술적이거나 과학적인 용어를 포함해서 여기서 사용되는 모든 용어들은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가지고 있다. 일반적으로 사용되는 사전에 정의되어 있는 것과 같은 용어들은 관련 기술의 문맥 상 가지는 의미와 일치하는 의미를 가지는 것으로 해석되어야 하며, 본 출원에서 명백하게 정의하지 않는 한, 이상적이거나 과도하게 형식적인 의미로 해석되지 않는다.
도 1은, 본 발명의 실시예에 따른 속 빈 하이드로젤 마이크로입자 제조 방법을 나타낸 흐름도이다.
도 1을 참조하면, 본 발명의 실시예에 따른 속 빈 하이드로젤 마이크로입자 제조 방법은 광가교성 고분자, 광개시제 및 광흡수제의 현탁액을 분무(S110)하고; 상기 분무에 의해 형성된 액적들에 광을 조사하여 가교함(S120)을 포함할 수 있다. 상기 두 가지 행위는 단계적으로 진행될 수도 있고, 동시에 진행될 수도 있다.
본 명세서의 문맥에서 "고분자"란, 당업계에서 통상적으로 사용되는 고분자의 의미 뿐만 아니라 중합 반응 등을 통해 고분자를 생성할 수 있는 전구체 또는 조성물의 의미를 포함한다. 비제한적인 예시는 중합체, 단량체, 개시제, 가교제 또는 그들의 혼합물을 포함한다.
본 명세서의 문맥에서 "가교성 고분자"란, 상기 정의된 고분자의 범주에서 가교 결합을 더 형성할 수 있는 물질을 포함하는 고분자를 의미한다. 따라서, 상기 고분자에는 가교제를 별도로 포함할 수 있고, 단량체가 가교 결합을 형성하는 작용기를 가질 수도 있다. 일 실시예에 있어서, 상기 광가교성 고분자는 히알루론산(hyaluronic acid), 알긴산(alginic acid), 펙틴(pectin), 카라기난(carrageenan), 콘드로이틴(chondroitin), 덱스트란(dextran), 키토산(chitosan), 폴리리신(polylysine), 콜라겐(collagen), 젤라틴(gelatin), 카복시메틸 키틴(carboxymethyl chitin), 피브린(fibrin), 아가로즈(agarose), 풀루란(pullulan), 셀룰로즈(cellulose), 폴리에틸렌 옥사이드(polyethylene oxide), 폴리(N-이소프로필아크릴아마이드)(poly(N-isopropylacrylamide)), 폴리아크릴아마이드(polyacrylamide), 폴리메타크릴레이트(polymethacrylate), 폴리말레산(polymaleic acid), 폴리비닐알코올(polyvinyl alcohol), 폴리비닐피롤리돈(polyvinylpyrrolidone), 폴리아크릴로나이트릴(polyacrylonitrile), 카복실 무수물(carboxylic anhydride), 하이드록시프로필 셀룰로즈(hydroxypropyl cellulose), 하이드록시에틸 셀룰로즈(hydroxyethyl cellulose), 하이드록시프로필 메틸셀룰로오즈(hydroxypropyl methylcellulose), 카복시메틸 셀룰로오즈(carboxymethyl cellulose), 아라비아검(gum arabic), 사이클로덱스트린(cyclodextrin), 트레할로즈(trehalose), 글루코즈(glucose), 말토즈(maltose), 락토즈(lactose), 락툴로즈(lactulose), 프럭토즈(fructose), 투라노즈(turanose), 멜리토즈(melitose), 멜레지토즈(melezitose), 소르비톨(sorbitol), 자일리톨(ksylitoli), 폴리 젖산(polylactic acid), 폴리 글리콜산(polyglycolic acid), 폴리 아크릴산(polyacrylic acid), 폴리 아크릴아마이드(polyacrylamide) 및 폴리(메타크릴산)(poly(methacrylic acid)) 등의 물질을 포함할 수 있다.
본 명세서의 문맥에서, "광개시제"란, 광 에너지를 흡수하여 중합 반응을 시작하게 하는 물질을 의미한다. 일 실시예에 있어서, 상기 광개시제는 lithium benzoyl(phenyl)phosphinate(BP), α-hydroxyketones 계열 유도체 (irgacure 2959, irgacure 184, irgacure 651, irgacure 369, irgacure 907 등), Phosphine 계열 유도체 (TPO, TPO-Na, LAP, BAPO, BAPO-ONa, BAPO-OLi 등), 아조-개시제 (2,2'-아조비스[2-메틸-N-(2-하이드록시에틸) 프로미오나마이드] (VA-086))(Azo-Initiator (2,2'-azobis[2-methyl-N-(2-hydroxyethyl) promionamide] (VA-086))), 에오신-Y(Eosin-Y), 리보플라빈 (B2)(Riboflavin (B2)), 캄포퀴논(Camphorquinone), 에리트로신 (Erythrosine), 로즈벵갈(Rose bengal), WSPI (1,4-비스(4-N,N-비스(6-N,N,N-트리메틸암모늄)헥실)아미노)-스타이릴)-2,5-디메톡시벤젠 테트라아이오다이드)(WSPI (1,4-bis(4-(N,N-bis(6-(N,N,N-trimethylammonium)hexyl)amino)-styryl)-2,5-dimethoxybenzene tetraiodide)), BDEA (2,5-비스-[4-(디에틸아미노)-벤질리덴]-사이클로펜타논)(BDEA (2,5-bis-[4-(diethylamino)-benzylidene]-cyclopentanone)), P2CK (3,3'-((((1E,1'E)-(2-옥소사이클로펜테인-1,3-디일리덴)비스(메타닐릴리덴))비스(4,1-페닐렌))비스(메틸아제인디일))디프로파노에이트)(P2CK (3,3'-((((1E,1'E)-(2-oxocyclopentane-1,3-diylidene)bis(methanylylidene))bis(4,1-phenylene))bis(methylazanediyl))dipropanoate)) 및 G2CK (소듐 2,2'-((((1E,1'E)-(5-메틸-2-옥소사이클로헥세인-1,3-디일리덴)비스(메타닐릴리덴))비스(4,1-페닐렌))비스(메틸아제인디일))디아세테이트)(G2CK (sodium 2,2'-((((1E,1'E)-(5-methyl-2-oxocyclohexane-1,3-diylidene)bis(methanylylidene))bis(4,1-phenylene))bis(methylazanediyl))diacetate)) 등의 물질을 포함할 수 있다.
본 명세서의 문맥에서, "광흡수제"란 광 에너지를 흡수하여 광 에너지의 전파를 저해하는 물질을 의미한다. 일 실시예에 있어서, 상기 광흡수제는 타트라진(tartrazine), 선셋 옐로우 FCF(sunset yellow FCF), 브릴리언트 블루 FCF(Brilliant Blue FCF), 인디고 카민(Indigo Carmine), 패스트 그린 FCF 안토시아닌(Fast Green FCF anthocyanins), 안토시아니딘(anthocyanidin), 에리트로신 (erythrosine), 알루라 레드 AC(Allura Red AC), 리보프라빈(riboflavin), 아스코르브산(ascorbic acid), 퀴놀린 옐로우 WS(Quinoline Yellow WS), 아조루빈(carmoisine), 폰소 4R(Ponceau 4R), 페이턴트 블루 V(Patent Blue V), 그린 S(Green S), 옐로우 2G(Yellow 2G), 오렌지 GGN(Orange GGN), 레드 2G(Red 2G), 카라멜 컬러(caramel color), 페놀 레드(phenol red), 메틸 오렌지(Methyl orange), 4-니트로페놀(4-nitrophenol) 및 NADH 디소듐 염(NADH disodium salt) 등의 물질을 포함할 수 있다.
일 실시예에 있어서, 상기 광흡수제는 상기 조사 광의 빛을 흡수할 수 있다. 일 실시예에 있어서, 상기 광흡수제는 320 내지 450 nm 파장 범위의 광을 흡수할 수 있다. 예를 들어, 상기 광흡수제는 365 내지 405 nm 파장 범위의 광을 흡수할 수 있다. 이로써, 본 발명의 실시예에 따른 속 빈 하이드로젤 마이크로입자 제조 방법은 분무된 액적에 짧은 시간 동안 광을 조사하여 속이 빈 하이드로젤 마이크로입자를 제조하는 방법을 제공한다.
일 실시예에 있어서, 상기 현탁액의 점도는 2 내지 200 mPa·s일 수 있다. 예를 들어, 상기 현탁액의 점도는 3 내지 100 mPa·s일 수 있다. 일례로, 상기 현탁액의 점도는 4 내지 70 mPa·s일 수 있다. 바람직하게는, 상기 현탁액의 점도는 5 내지 60 mPa·s일 수 있다. 현탁액의 점도가 과도하게 낮은 경우, 액적의 형태가 불균일하게 형성되며, 현탁액의 점도가 과도하게 높은 경우 액적의 분무가 불가능하다. 통상의 기술자는 현탁액을 분무하는 방법을 용이하게 선택할 수 있으며, 현탁액을 분무하는 방법에 따라 액적을 균일하게 분무할 수 있는 현탁액의 점도를 선택할 수 있다.
도 2는, 본 발명의 실시예에 따른 속 빈 하이드로젤 내에 세포를 담지시키는 세포 캡슐화 방법을 나타낸 흐름도이다.
도 2를 참조하면, 본 발명의 실시예에 따른 속 빈 하이드로젤 내에 세포를 담지시키는 세포 캡슐화 방법은 광가교성 고분자, 광개시제, 광흡수제 및 세포의 현탁액을 분무(S210)하고; 상기 분무에 의해 형성된 액적들에 광을 조사하여 가교함(S220)을 포함할 수 있다. 상기 두 가지 행위는 단계적으로 진행될 수도 있고, 동시에 진행될 수도 있다. 이로써, 본 발명의 실시예에 따른 속 빈 하이드로젤 내에 세포를 담지시키는 세포 캡슐화 방법은 상기 속이 빈 하이드로젤 마이크로입자를 제조하는 방법에 의하여 제조된 속이 빈 하이드로젤 마이크로입자 내에 세포를 캡슐화하는 방법을 제공한다.
상기 세포는 장시간 약물 전달이 필요한 단백질 제재이나 약물로 대체될 수 있다. 상기 세포는 생균 또는 스페로이드와 같은 세포 군집체로 대체될 수 있다.
일 실시예에 있어서, 상기 광가교성 고분자, 광개시제 및 광흡수제는 상기 속 빈 하이드로젤 마이크로입자 제조 방법에서 사용된 광가교성 고분자, 광개시제 및 광흡수제와 같은 종류일 수 있다.
일 실시예에 있어서, 상기 광흡수제는 상기 속 빈 하이드로젤 마이크로입자 제조 방법에서 사용된 광흡수제와 동일한 기능을 하고, 동일한 파장대의 광을 흡수할 수 있다.
일 실시예에 있어서, 상기 현탁액의 점도는 2 내지 200 mPa·s일 수 있다. 예를 들어, 상기 현탁액의 점도는 3 내지 100 mPa·s일 수 있다. 일례로, 상기 현탁액의 점도는 4 내지 70 mPa·s일 수 있다. 바람직하게는, 상기 현탁액의 점도는 5 내지 60 mPa·s일 수 있다. 현탁액의 점도가 과도하게 낮은 경우, 액적의 형태가 불균일하게 형성되며, 현탁액의 점도가 과도하게 높은 경우 액적의 분무가 불가능하다. 통상의 기술자는 현탁액을 분무하는 방법을 용이하게 선택할 수 있으며, 현탁액을 분무하는 방법에 따라 액적을 균일하게 분무할 수 있는 현탁액의 점도를 선택할 수 있다.
일 실시예에 있어서, 상교 가교에 의해 제조된 표면이 가교된 하이드로젤을 교반되고 있는 증류수 또는 세포 배지에 투입하여 코어 영역에 있는 가교 되지 않은 현탁액을 제거함을 포함할 수 있다. 이로써, 본 발명의 실시예에 따른 속 빈 하이드로젤 내에 세포를 담지시키는 세포 캡슐화 방법에 의하여 제조된 세포가 캡슐화 된 속 빈 하이드로젤 마이크로입자의 내부의 세포가 하이드로젤에 의하여 보호될 수 있다.
도 3은, 본 발명의 실시예에 따른 하이드로젤 마이크로입자 제조 장치를 나타낸 도면이다.
도 3을 참조하면, 본 발명의 실시예에 따른 하이드로젤 마이크로입자 제조 장치는 가교성 고분자, 광개시제 및 광흡수제를 포함하는 현탁액을 수용하는 공급부(10); 상기 공급부(10)의 현탁액을 분사하는 제트 디스펜서(11); 및 상기 제트 디스펜서(11)로부터의 액적이 투입되는 투입구(21) 및 배출구(22)를 포함하고, 상기 투입구(21)와 상기 배출구(22) 사이를 관통하는 관통통로(23), 및 상기 관통통로(23)의 외부에서 상기 관통통로(23)로 광을 조사하는 광원(24)을 포함하는 광조사기(20)를 포함할 수 있다.
상기 공급부(10)에서 제트 디스펜서(11)로 현탁액이 공급되고, 상기 제트 디스펜서(11)는 액적을 생성하여 낙하한다. 상기 낙하된 액적은 투입구(21)를 통해 관통통로(23)를 지나, 배출구(22)를 통해 벗어날 때 까지 광원(24)으로부터 조사된 광을 통해 가교된다.
상기 공급부(10)는 액체를 공급할 수 있는 부재이며, 비제한적인 예시는 펌프, 실린더를 포함한다. 상기 공급부(10)는 제트 디스펜서(11)로 가교성 고분자, 광개시제 및 광흡수제을 포함하는 현탁액을 공급한다. 상기 현탁액을 세포를 더 포함할 수 있다.
상기 제트 디스펜서(11)는 노즐을 통하여 상기 현탁액을 액적으로 분무한다. 제트 디스펜서(11)는 노즐을 통해 분사되는 액적의 크기를 조절하여 최종적으로 형성되는 하이드로겔 마이크로입자의 크기를 결정할 수 있다. 제트 디스펜서(11)는 노즐을 통해 액적이 분사되는 속도를 조절하여 액적이 상기 관통통로(23)를 지나는 속도 및 시간을 결정할 수 있다. 액적이 상기 관통통로(23)를 지나는 속도 및 시간에 따라 하이드로겔 마이크로입자의 외부가 가교 및 경화되는 두께가 결정된다.
상기 투입구(21)는 상기 제트 디스펜서(11)에서 분무된 액적이 상기 관통통로(23)로 진압하는 지점이며, 배출구(22)는 배출되는 지점이다. 상기 투입구(21)와 상기 배출구(22)는 관통통로(23)로 연결되며, 상기 관통통로(23)의 내부에는 액적에 광을 조사할 수 있는 광원(24)을 포함한다. 상기 광원(24)은 광을 발생하는 장치이며, 비제한적인 예시는 LED를 포함한다. 상기 광원(24)은 320 내지 450 nm 파장 범위의 광을 발생할 수 있다. 예를 들어, 상기 광원(24)은 365 내지 405 nm 파장 범위의 광을 발생할 수 있다. 광원(24)은 하나일 수도 있고, 복수 개일 수도 있다. 광조사기(20)는 상기 투입구(21), 배출구(22), 관통통로(23) 및 광원(24)을 포함하는 부재이다. 이로써, 본 발명의 실시예에 따른 하이드로젤 마이크로입자 제조 장치는 속 빈 하이드로젤 마이크로입자를 제조할 수 있고, 선택적으로 상기 하이드로젤 마이크로입자 내부에는 세포를 포함할 수 있다.
일 실시예에 있어서, 상기 광조사기는 상기 관통통로를 관통하는 투명 튜브를 포함할 수 있고, 상기 투명 튜브는 상기 투입구와 상기 배출구를 연결할 수 있다. 이로써, 상기 광조사기를 통과하는 액적에 공기가 미치는 영향을 최소화하거나, 액적 간의 간섭을 감소할 수 있고, 액적의 분무 및 낙하 속도를 선택할 수 있어 비교적 균일한 크기 및 가교 두께를 가지는 하이드로젤 마이크로입자를 형성할 수 있다.
이하 본 발명의 실시예에 대해 상술한다. 다만, 하기에 기재된 실시예는 본 발명의 일부 실시 형태에 불과한 것으로서, 본 발명의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
[비교예 1] 광흡수제 없는 하이드로젤 마이크로입자의 제조
5 wt% HAMA 수용액(광개시제 3 wt%)을 이용하여 본 발명의 실시예에 따른 하이드로젤 마이크로입자 제조 장치를 통해 하이드로젤 마이크로입자를 제조하였다. 광개시제로 lithium phenyl-2,4,6-trimethylbenzoylphosphinate를 사용하였다. 광흡수제는 사용하지 않았다. 조사기의 길이는 50 cm, 액적이 조사기를 통과하는 낙하 시간은 1초 미만이었다. 제트 디스펜서 노즐 크기를 75 μm로 실시하였다.
[비교예 2] 광흡수제 없는 하이드로젤 마이크로입자의 제조
비교예 1과 동일한 방법으로 본 발명의 실시예에 따른 하이드로젤 마이크로입자를 제조하되, 제트 디스펜서 노즐 크기를 200 μm로 실시하였다.
[비교예 3] 광흡수제 없는 하이드로젤 마이크로입자의 제조
비교예 1과 동일한 방법으로 본 발명의 실시예에 따른 하이드로젤 마이크로입자를 제조하되, 제트 디스펜서 노즐 크기를 390 μm로 실시하였다.
[실시예 1] 하이드로젤 마이크로입자의 제조
비교예 3과 동일한 방법으로 하이드로젤 마이크로입자를 제조하되, 광흡수제를 더 포함하였으며, 광흡수제로는 Tartrazine를 사용하였다. 상기 광흡수제의 농도를 1mM로 사용하였다.
[실시예 2] 하이드로젤 마이크로입자의 제조
실시예 1과 동일한 방법으로 본 발명의 실시예에 따른 하이드로젤 마이크로입자를 제조하되, 광흡수제의 농도를 2mM로 사용하였다.
[비교예 4] MSC를 포함하는 하이드로젤 마이크로입자의 제조
비교예 1과 동일한 방법으로 본 발명의 실시예에 따른 하이드로젤 마이크로입자를 제조하되, HAMA 수용액에 1x106 개/mL의 중간엽 줄기세포 (mesenchymal stem cell,MSC)를 분산시켜 사용하였다.
[실시예 3] MSC를 포함하는 하이드로젤 마이크로입자의 제조
비교예 4와 동일한 방법으로 본 발명의 실시예에 따른 MSC가 포함된 하이드로젤 마이크로입자를 제조하되, HAMA 수용액에 광흡수제(Tartrazine)를 3mM 첨가하였다.
[실시예 4] 하이드로젤 마이크로입자의 제조
실시예 1과 동일한 방법으로 본 발명의 실시예에 따른 하이드로젤 마이크로입자를 제조하되, 2.5 wt%의 HAMA 수용액을 사용하였고, 광흡수제의 농도를 3mM로 사용하였다.
[실시예 5] 하이드로젤 마이크로입자의 제조
실시예 4와 동일한 방법으로 본 발명의 실시예에 따른 하이드로젤 마이크로입자를 제조하되, 5 wt%의 HAMA 수용액을 사용하였다.
[실시예 6] 하이드로젤 마이크로입자의 제조
실시예 4와 동일한 방법으로 본 발명의 실시예에 따른 하이드로젤 마이크로입자를 제조하되, 10 wt%의 HAMA 수용액을 사용하였다.
상기 비교예 및 실시예의 마이크로입자 제조 조건은 하기 표와 같다.
[실험예 1] 노즐 크기에 따른 액적의 크기 조절
비교예 1, 2 및 3에 따른 방법으로 제조된 하이드로젤 마이크로입자의 크기를 측정하였다. 비교예 1, 2 및 3에서는, 본 발명의 실시예에 따른 하이드로젤 마이크로입자를 제조하되, 광흡수제를 포함하지 않아 속이 비지 않은 하이드로젤 마이크로입자를 제조하였다. 다만, 비교예 1, 2 및 3은 사용되는 노즐의 크기를 달리하여 하이드로젤 마이크로입자를 제조하였으며, 각 노즐 크기에 따라 생성되는 액적의 크기는 하기 표와 같다.
한편, 도 4는 비교예 1, 2 및 3에 따라 제조된 하이드로젤 마이크로입자를 촬영한 현미경 상이다. 좌측부터 차례로 비교예 1, 2 및 3에 따른 방법으로 제조된 하이드로젤 마이크로입자이다. 도 4 및 상기 표를 참조하면, 제트 디스펜서에서 분무된 액적의 크기가 클수록 제조된 하이드로젤 마이크로입자의 크기도 커짐을 확인할 수 있다.
[실험예 2] 광흡수제의 농도에 따른 쉘(shell) 두께의 조절
비교예 3, 실시예 1 및 실시예 2에 따라 제조된 하이드로젤 마이크로입자의 쉘(shell) 두께를 측정하였다. 비교예 3, 실시예 1 및 실시예 2는 모두 390μm의 크기를 가지는 노즐을 사용하되, 사용되는 광흡수제(Tartrazine)의 농도를 달리하였다.
도 5는 비교예 3, 실시예 1 및 실시예 2에 따라 제조된 하이드로젤 마이크로입자를 촬영한 현미경 상이다. 좌측부터 차례로 비교예 3, 실시예 1 및 실시예 2에 따른 방법으로 제조된 하이드로젤 마이크로입자이다. 도 5의 좌측에서 속이 꽉 찬 하이드로젤 마이크로입자를, 중간에서 80 μm의 두께, 우측에서 30 μm의 두께를 가진 하이드로젤 마이크로입자를 확인할 수 있다.
비교예 3, 실시예 1 및 실시예 2에서 사용된 광흡수제의 농도 및 도 5에서 확인된 하이드로젤 마이크로입자의 쉘의 두께를 비교하면 하기 표와 같다.
도 5 및 상기 표를 참조하면, 사용된 광흡수제의 농도가 높을 수록 형성된 하이드로젤 마이크로입자의 쉘(shell) 두께가 얇아짐을 확인할 수 있다.
[실험예 3] 세포 생존률 확인
속 빈 하이드로젤 마이크로입자 내 세포의 생존률을 확인하기 위해, 실시예 3에 따라 제조된 하이드로젤 마이크로입자에 대하여 Live&dead assay를 진행하였다. 도 6은 그 결과를 나타낸 사진이고, 도 7은 세포 생존률을 측정한 그래프이다. 도 6에서, 초록색은 살아있는 세포, 빨간색은 죽은 세포를 나타낸다. 도 6 및 도 7을 참조하면, 하이드로젤 마이크로입자 내에서 세포는 4주 이상 95%의 생존률을 보임을 확인할 수 있다.
[실험예 4] 세포 생존률 확인
하이드로젤 마이크로입자 내 빈 공간의 유무에 따른 세포생존률 변화를 확인하기 위해, 비교예 4 및 실시예 3에 따라 제조된 하이드로젤 마이크로입자에 대하여 Live&dead assay를 진행하였다. 도 8은 그 결과를 나타낸 사진이다. 도 8에서, 초록색은 살아있는 세포, 빨간색은 죽은 세포를 나타낸다. 도 8을 참조하면, 광흡수제가 포함되어 속이 빈 하이드로젤 마이크로입자 내 세포(실시예 3)는 70% 이상의 세포 생존률을 보임을 확인할 수 있다. 반면, 광흡수제를 포함하지 않아 속이 비지 않은 하이드로젤 마이크로입자 내 세포(비교예 4)는 40% 낮은 세포 생존률을 보임을 확인할 수 있다.
[실험예 5] 현탁액의 점도에 따른 액적 형성
실시예 4, 5 및 6에 따른 방법으로 하이드로젤 마이크로입자를 제조하는 과정에서, 현탁액의 점도에 따라 형성되는 액적의 형태를 비교하였다. 도 9는 그 결과를 나타낸 도면이다. 실시예 6에 따른 하이드로젤 마이크로입자를 제조하는 과정에서는 점도가 높아 액적의 분무가 불가능했다. 도 9의 좌측도는 실시예 4에 따른 하이드로젤 마이크로입자이며, 도 9의 우측도는 실시예 5에 따른 하이드로젤 마이크로입자이다. 실시예 4 내지 6에서 HAMA의 농도 및 점도, 액적 형태는 하기 표와 같다.
상기 표와 도 9를 참조하면, HAMA 수용액을 직경 75 μm의 노즐로 분무할 때, 점도가 낮은 경우 불균일한 형태의 액적이 형성되는 반면, 점도가 높은 경우 분무에 높은 압력이 요구되어 분무가 불가능하였다.
상기 실험예 5에서는 75 μm의 노즐로 분무하였으나, 더 큰 직경을 가지는 노즐을 사용할 경우, 더 높은 점도를 가지는 현탁액의 분무도 가능하다. 예를 들어, 노즐은 75 μm 초과일 수 있다. 일례로, 200 내지 390 μm일 수 있다. 이에 따라, 상기 현탁액은 69.52 mPa·s 초과의 점도를 가질 수 있다. 예를 들어, 상기 현탁액의 점도는 69.52 내지 200 mPa·s일 수 있다.
상기에서는 본 발명의 바람직한 실시예를 참조하여 설명하였지만, 해당 기술 분야의 숙련된 당업자는 하기의 특허 청구 범위에 기재된 본 발명의 사상 및 영역으로부터 벗어나지 않는 범위 내에서 본 발명을 다양하게 수정 및 변경시킬 수 있음을 이해할 수 있을 것이다.
10: 공급부
11: 제트 디스펜서
20: 광조사기
21: 투입구
22: 배출구
23: 관통통로
24: 광원
11: 제트 디스펜서
20: 광조사기
21: 투입구
22: 배출구
23: 관통통로
24: 광원
Claims (17)
- 특정 파장의 광을 받으면 고분자 사슬간의 가교 결합이 형성되는 광가교성 고분자, 상기 광가교성 고분자의 가교를 개시하는 광개시제 및 상기 광을 흡수하는 광흡수제를 포함하는 현탁액을 분무하는 단계; 및
상기 분무에 의해 형성된 액적에, 상기 광흡수제에 의해 상기 광이 흡수되어 상기 액적의 중심부에 상기 광이 차단되는 정도로 광을 조사하여 가교하는 단계;를 포함하는,
속 빈 하이드로젤 마이크로입자 제조방법. - 제1항에 있어서,
상기 광가교성 고분자는, 히알루론산 메타크릴레이트(Methacrylated hyaluronic acid; HAMA), 폴리(N-이소프로필아크릴아마이드)(poly(N-isopropylacrylamide)), 폴리아크릴아마이드(polyacrylamide), 폴리메타크릴레이트(polymethacrylate), 폴리아크릴로나이트릴(polyacrylonitrile), 및 폴리(메타크릴산)(poly(methacrylic acid)) 로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 고분자인,
속 빈 하이드로젤 마이크로입자 제조방법. - 제1항에 있어서,
상기 광개시제는 lithium benzoyl(phenyl)phosphinate(BP); 2-하이드록시-4'-(2-하이드록시에톡시)-2-메틸프로피오페논(2-Hydroxy-4′-(2-hydroxyethoxy)-2-methylpropiophenone), 1-하이드록시-사이클로헥실-페닐-케톤(1-Hydroxy-cyclohexyl-phenyl-ketone), 2,2-디메톡시-1,2-디페닐에탄-1-온(2,2-Dimethoxy-1,2-diphenylethan-1-one), 2-벤질-2-(디메틸아미노)-4'-모르폴리노부티로페논(2-benzyl-2-(dimethylamino)-4'-morpholinobutyrophenone), 및 2-메틸-4'-(메틸티오)-2-모르폴리노프로피오페논(2-Methyl-4′-(methylthio)-2-morpholinopropiophenone)를 포함하는 군에서 선택된 α-hydroxyketones 계열 유도체; TPO, TPO-Na, LAP, BAPO, BAPO-ONa, 및 BAPO-Oli를 포함하는 군에서 선택된 Phosphine 계열 유도체; 아조-개시제 (2,2'-아조비스[2-메틸-N-(2-하이드록시에틸) 프로미오나마이드] (VA-086))(Azo-Initiator (2,2'-azobis[2-methyl-N-(2-hydroxyethyl) promionamide] (VA-086))); 에오신-Y(Eosin-Y); 리보플라빈 (B2)(Riboflavin (B2)); 캄포퀴논(Camphorquinone); 에리트로신 (Erythrosine); 로즈벵갈(Rose bengal); WSPI (1,4-비스(4-N,N-비스(6-N,N,N-트리메틸암모늄)헥실)아미노)-스타이릴)-2,5-디메톡시벤젠 테트라아이오다이드)(WSPI (1,4-bis(4-(N,N-bis(6-(N,N,N-trimethylammonium)hexyl)amino)-styryl)-2,5-dimethoxybenzene tetraiodide)); BDEA (2,5-비스-[4-(디에틸아미노)-벤질리덴]-사이클로펜타논)(BDEA (2,5-bis-[4-(diethylamino)-benzylidene]-cyclopentanone)); P2CK (3,3'-((((1E,1'E)-(2-옥소사이클로펜테인-1,3-디일리덴)비스(메타닐릴리덴))비스(4,1-페닐렌))비스(메틸아제인디일))디프로파노에이트)(P2CK (3,3'-((((1E,1'E)-(2-oxocyclopentane-1,3-diylidene)bis(methanylylidene))bis(4,1-phenylene))bis(methylazanediyl))dipropanoate)); 및 G2CK (소듐 2,2'-((((1E,1'E)-(5-메틸-2-옥소사이클로헥세인-1,3-디일리덴)비스(메타닐릴리덴))비스(4,1-페닐렌))비스(메틸아제인디일))디아세테이트)(G2CK (sodium 2,2'-((((1E,1'E)-(5-methyl-2-oxocyclohexane-1,3-diylidene)bis(methanylylidene))bis(4,1-phenylene))bis(methylazanediyl))diacetate));로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상인,
속 빈 하이드로젤 마이크로입자 제조방법. - 제1항에 있어서,
상기 광흡수제는 타트라진(tartrazine), 선셋 옐로우 FCF(sunset yellow FCF), 브릴리언트 블루 FCF(Brilliant Blue FCF), 인디고 카민(Indigo Carmine), 패스트 그린 FCF 안토시아닌(Fast Green FCF anthocyanins), 안토시아니딘(anthocyanidin), 에리트로신 (erythrosine), 알루라 레드 AC(Allura Red AC), 리보프라빈(riboflavin), 아스코르브산(ascorbic acid), 퀴놀린 옐로우 WS(Quinoline Yellow WS), 아조루빈(carmoisine), 폰소 4R(Ponceau 4R), 페이턴트 블루 V(Patent Blue V), 그린 S(Green S), 옐로우 2G(Yellow 2G), 오렌지 GGN(Orange GGN), 레드 2G(Red 2G), 카라멜 컬러(caramel color), 페놀 레드(phenol red), 메틸 오렌지(Methyl orange), 4-니트로페놀(4-nitrophenol) 및 NADH 디소듐 염(NADH disodium salt) 로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상인,
속 빈 하이드로젤 마이크로입자 제조방법. - 제1항에 있어서,
상기 광흡수제는 상기 조사되는 광을 흡수함을 특징으로 하는,
속 빈 하이드로젤 마이크로입자 제조방법. - 제5항에 있어서,
상기 광흡수제는 320 내지 450 nm 파장 범위의 광을 흡수할 수 있음을 특징으로 하는,
속 빈 하이드로젤 마이크로입자 제조방법. - 제1항에 있어서,
상기 현탁액의 점도는 2 내지 200 mPa·s인 것을 특징으로 하는,
속 빈 하이드로젤 마이크로입자 제조방법. - 특정 파장의 광을 받으면 고분자 사슬간의 가교 결합이 형성되는 광가교성 고분자, 상기 광가교성 고분자의 가교를 개시하는 광개시제, 상기 광을 흡수하는 광흡수제 및 세포를 포함하는 현탁액을 분무하는 단계; 및
상기 분무에 의해 형성된 액적에, 상기 광흡수제에 의해 상기 광이 흡수되어 상기 액적의 중심부에 상기 광이 차단되는 정도로 광을 조사하여 가교하는 단계;를 포함하는,
속 빈 하이드로젤 내에 세포를 담지시키는 세포 캡슐화 방법. - 제8항에 있어서,
상기 광가교성 고분자는, 히알루론산 메타크릴레이트(Methacrylated hyaluronic acid; HAMA), 폴리(N-이소프로필아크릴아마이드)(poly(N-isopropylacrylamide)), 폴리아크릴아마이드(polyacrylamide), 폴리메타크릴레이트(polymethacrylate), 폴리아크릴로나이트릴(polyacrylonitrile), 및 폴리(메타크릴산)(poly(methacrylic acid)) 로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 고분자인,
속 빈 하이드로젤 내에 세포를 담지시키는 세포 캡슐화 방법. - 제8항에 있어서,
상기 광개시제는 lithium benzoyl(phenyl)phosphinate(BP); 2-하이드록시-4'-(2-하이드록시에톡시)-2-메틸프로피오페논(2-Hydroxy-4′-(2-hydroxyethoxy)-2-methylpropiophenone), 1-하이드록시-사이클로헥실-페닐-케톤(1-Hydroxy-cyclohexyl-phenyl-ketone), 2,2-디메톡시-1,2-디페닐에탄-1-온(2,2-Dimethoxy-1,2-diphenylethan-1-one), 2-벤질-2-(디메틸아미노)-4'-모르폴리노부티로페논(2-benzyl-2-(dimethylamino)-4'-morpholinobutyrophenone), 및 2-메틸-4'-(메틸티오)-2-모르폴리노프로피오페논(2-Methyl-4′-(methylthio)-2-morpholinopropiophenone)를 포함하는 군에서 선택된 α-hydroxyketones 계열 유도체; TPO, TPO-Na, LAP, BAPO, BAPO-ONa, 및 BAPO-Oli를 포함하는 군에서 선택된 Phosphine 계열 유도체; 아조-개시제 (2,2'-아조비스[2-메틸-N-(2-하이드록시에틸) 프로미오나마이드] (VA-086))(Azo-Initiator (2,2'-azobis[2-methyl-N-(2-hydroxyethyl) promionamide] (VA-086))); 에오신-Y(Eosin-Y); 리보플라빈 (B2)(Riboflavin (B2)); 캄포퀴논(Camphorquinone); 에리트로신 (Erythrosine); 로즈벵갈(Rose bengal); WSPI (1,4-비스(4-N,N-비스(6-N,N,N-트리메틸암모늄)헥실)아미노)-스타이릴)-2,5-디메톡시벤젠 테트라아이오다이드)(WSPI (1,4-bis(4-(N,N-bis(6-(N,N,N-trimethylammonium)hexyl)amino)-styryl)-2,5-dimethoxybenzene tetraiodide)); BDEA (2,5-비스-[4-(디에틸아미노)-벤질리덴]-사이클로펜타논)(BDEA (2,5-bis-[4-(diethylamino)-benzylidene]-cyclopentanone)); P2CK (3,3'-((((1E,1'E)-(2-옥소사이클로펜테인-1,3-디일리덴)비스(메타닐릴리덴))비스(4,1-페닐렌))비스(메틸아제인디일))디프로파노에이트)(P2CK (3,3'-((((1E,1'E)-(2-oxocyclopentane-1,3-diylidene)bis(methanylylidene))bis(4,1-phenylene))bis(methylazanediyl))dipropanoate)); 및 G2CK (소듐 2,2'-((((1E,1'E)-(5-메틸-2-옥소사이클로헥세인-1,3-디일리덴)비스(메타닐릴리덴))비스(4,1-페닐렌))비스(메틸아제인디일))디아세테이트)(G2CK (sodium 2,2'-((((1E,1'E)-(5-methyl-2-oxocyclohexane-1,3-diylidene)bis(methanylylidene))bis(4,1-phenylene))bis(methylazanediyl))diacetate));로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상인,
속 빈 하이드로젤 내에 세포를 담지시키는 세포 캡슐화 방법. - 제8항에 있어서,
상기 광흡수제는 타트라진(tartrazine), 선셋 옐로우 FCF(sunset yellow FCF), 브릴리언트 블루 FCF(Brilliant Blue FCF), 인디고 카민(Indigo Carmine), 패스트 그린 FCF 안토시아닌(Fast Green FCF anthocyanins), 안토시아니딘(anthocyanidin), 에리트로신 (erythrosine), 알루라 레드 AC(Allura Red AC), 리보프라빈(riboflavin), 아스코르브산(ascorbic acid), 퀴놀린 옐로우 WS(Quinoline Yellow WS), 아조루빈(carmoisine), 폰소 4R(Ponceau 4R), 페이턴트 블루 V(Patent Blue V), 그린 S(Green S), 옐로우 2G(Yellow 2G), 오렌지 GGN(Orange GGN), 레드 2G(Red 2G), 카라멜 컬러(caramel color), 페놀 레드(phenol red), 메틸 오렌지(Methyl orange), 4-니트로페놀(4-nitrophenol) 및 NADH 디소듐 염(NADH disodium salt) 로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상인,
속 빈 하이드로젤 내에 세포를 담지시키는 세포 캡슐화 방법. - 제8항에 있어서,
상기 광흡수제는 상기 조사되는 광을 흡수함을 특징으로 하는,
속 빈 하이드로젤 내에 세포를 담지시키는 세포 캡슐화 방법. - 제12항에 있어서,
상기 광흡수제는 320 내지 450 nm 파장 범위의 광을 흡수할 수 있음을 특징으로 하는,
속 빈 하이드로젤 내에 세포를 담지시키는 세포 캡슐화 방법. - 제8항에 있어서,
상기 현탁액의 점도는 2 내지 200 mPa·s인 것을 특징으로 하는,
속 빈 하이드로젤 내에 세포를 담지시키는 세포 캡슐화 방법. - 제8항에 있어서,
상교 가교에 의해 제조된 표면이 가교된 하이드로젤을 교반되고 있는 증류수 또는 세포 배지에 투입하여 코어 영역에 있는 가교 되지 않은 현탁액을 제거함을 포함하는,
속 빈 하이드로젤 내에 세포를 담지시키는 세포 캡슐화 방법. - 특정 파장의 광을 받으면 고분자 사슬간의 가교 결합이 형성되는 광가교성 고분자, 상기 광가교성 고분자의 가교를 개시하는 광개시제 및 상기 광을 흡수하는 광흡수제를 포함하는 현탁액을 수용하는 공급부;
상기 공급부의 현탁액을 분무하는 제트 디스펜서; 및
상기 제트 디스펜서로부터의 액적이 투입되는 투입구 및 배출구를 포함하고, 상기 투입구와 상기 배출구 사이를 관통하는 관통통로, 및 상기 관통통로의 외부에서 상기 관통통로로 광을 조사하는 광원을 포함하는 광조사기를 포함하고,
상기 광조사기는 상기 분무에 의해 형성된 액적에, 상기 광흡수제에 의해 상기 광이 흡수되어 상기 액적의 중심부에 상기 광이 차단되는 정도로 광을 조사하여 가교하는,
속 빈 하이드로젤 마이크로입자 제조 장치. - 제16항에 있어서,
상기 광조사기는 상기 관통통로를 관통하는 투명 튜브를 포함하고,
상기 투명 튜브는 상기 투입구와 상기 배출구를 연결하는,
속 빈 하이드로젤 마이크로입자 제조 장치.
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