KR102677442B1 - 케모카인 수용체 2(ccr2) 길항제 및 pd-1/pd-l1 억제제를 사용하는 병용 요법 - Google Patents

케모카인 수용체 2(ccr2) 길항제 및 pd-1/pd-l1 억제제를 사용하는 병용 요법 Download PDF

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Abstract

본 기재내용은 암 치료에서 케모카인 수용체 2(CCR2) 길항제 및 PD-1 및/또는 PD-L1 억제제의 병용 요법에 관한 것이다.

Description

케모카인 수용체 2(CCR2) 길항제 및 PD-1/PD-L1 억제제를 사용하는 병용 요법
관련 출원의 교차 참조
본 출원은 2017년 9월 21일자로 출원된 미국 가출원 일련 번호 62/562,952에 대한 35 U.S.C § 119(e)에 따른 우선권의 이익을 청구하며, 이의 기재 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
연방 정부가 후원하는 연구 및 개발 하에 이루어진 발명의 권리에 관한 진술
해당 사항 없음
컴팩트 디스크에 제출된 "시퀀스 목록", 표 또는 컴퓨터 프로그램 목록 부록 참조
해당 사항 없음
암성 종양은 면역계가 종양을 견딜 수 있도록 신체의 자연 세포 독성 면역 반응을 회피하기 위한 수 많은 메카니즘을 이용한다. 이들 메카니즘은 기능이상 T-세포 신호전달, 억제성 조절 세포 및 일반적으로 후천성 면역 반응의 강도를 하향조절하고 부수적 손상으로부터 건강한 조직을 보호하는 면역 체크포인트를 포함한다. 예를 들어, 종양은 CCR2+ 골수-유래된 억제인자 세포(MDSC) 및 종양-관련 대식세포를 종양 및 이들의 주변 미세환경에 동원함으로써 면역 저항성, 특히 종양 항원에 특이적인 T 세포를 발달시킨다.
CCR2+ MDSC는 면역억제 기능을 갖는다. MDSC는 면역 반응을 억제하는 종양의 능력에서 주요 역할을 담당한다. 이러한 억제에 대한 또 다른 주요 요소는 면역 체크포인트의 활성화이며, 이는 차례로 T 세포 활성화 및 종양 내로의 침윤을 제한한다. 면역 체크포인트는 부수적 조직 손상을 최소화하기 위해 말초 조직에서 자가-내성을 유지하고 면역 반응을 제어하는데 필수적인 면역계의 억제 경로를 나타낸다.
예정사-1(PD-1)은 활성화된 T 세포에 의해 발현되며 면역억제를 매개하는 많은 면역 체크포인트 수용체 중 하나이다. PD-1의 리간드는 예정사 리간드-1(PD-L1) 및 예정사 리간드-2(PD-L2)를 포함하며, 이는 항원-제시 세포는 물론 많은 인간 암 세포 상에서 발현된다. PD-L1 및 PD-L2는 PD-1에 결합시 T 세포 활성화 및 사이토킨 분비를 하향조절할 수 있다.
PD-1/PD-L1 상호작용 억제제는 강력한 항종양 활성을 매개할 수 있으며, 일부 암 치료에 효과적인 것으로 나타났다. 이러한 발견에도 불구하고, 고형 종양 암과 같은 암에 대한 효과적인 치료법이 여전히 요구되고 있다.
WO 2016/187393 A1
발명의 개요
본 기재내용은 암 치료에서 케모카인 수용체 2(CCR2) 길항제 및 PD-1 및/또는 PD-L1 억제제의 병용 요법에 관한 것이다.
일부 구체예에서, CCR2 케모카인 수용체 길항제는 하기 화학식 I을 갖는다:
여기에서 각 변수는 하기 기술되어 있다.
일부 구체예에서, CCR2 케모카인 길항제는 하기로 구성된 군으로부터 선택되는 화학식 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 갖는다:
.
일부 구체예에서, CCR2 길항제는 하기 화학식 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 갖는다:
(화합물 1).
일부 구체예에서, CCR2 길항제는 하기 화학식 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 갖는다:
(화합물 2).
일부 구체예에서, CCR2 길항제는 하기 화학식 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 갖는다:
(화합물 3).
일부 구체예에서, PD-1 및/또는 PD-L1 억제제는 PD-1 억제제이다.
일부 구체예에서, PD-1 억제제는 펨브롤리주맙(pembrolizumab), 니볼루맙(nivolumab), IBI-308, mDX-400, BGB-108, MEDI-0680, SHR-1210, PF-06801591, PDR-001, GB-226, STI-1110, 이의 바이오시밀러(biosimilar), 이의 바이오베터(biobetter), 및 이의 바이오등가물(bioequivalent)로 구성된 군으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, PD-1 및/또는 PD-L1 억제제는 PD-L1 억제제이다.
일부 구체예에서, PD-L1 억제제는 두르발루맙(durvalumab), 아테졸리주맙(atezolizumab), 아벨루맙(avelumab), BMS-936559, ALN-PDL, TSR-042, KD-033, CA-170, STI-1014, KY-1003, 이의 바이오시밀러, 이의 바이오베터, 및 이의 바이오등가물로 구성된 군으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, PD-1 및/또는 PD-L1 억제제는 하기 화학식 (II)의 화합물이다:
여기에서 각 변수는 하기 기술되어 있다.
일부 구체예에서, 암은 고형 암이다. 일부 구체예에서, 암은 결장직장암이다. 일부 구체예에서, 암은 아교모세포종이다. 일부 구체예에서, 암은 췌장암이다.
본 발명의 기타 목적, 특징 및 이점은 하기 상세한 설명 및 도면으로부터 당업자에게 자명해질 것이다.
도 1은 항-hCCR2 Mab를 사용하는 정상 및 인간 종양 조직의 면역조직화학 분석을 보여준다. 패널 A 및 B는 각각 40X 및 200X에서의 정상 결장 조직을 보여준다. 패널 C, D, E 및 F는 나타낸 배율에서 인간의 대표적인 결장암 조직을 보여준다. 특정 CCR2 염색은 결장 암종 환자로부터 78개 악성 종양(진단 등급 I-III)에서 관찰되었으나, 정상 대조군 결장 조직에서는 관찰되지 않았다.
도 2는 CCR2가 CT27 결장직장 암(CRC) 종양 미세환경 내에서 CD11b+ 종양-침윤 백혈구의 서브세트에서 발현됨을 보여준다. 생 CD45+ 세포에서의 모집이 이용되었다. 패널 A는 CCR2 마커를 사용하여 수득된 데이터를 플롯팅하는 반면, 패널 B는 아이소형-매칭된 대조군을 사용한 데이터를 플롯팅한다. 각 패널의 원형 부분은 차이를 강조한다.
도 3은 CT26 종양 내의 CD11b+/CCR2+ 집단이 Ly6Chi/Ly6Gneg 단핵구 골수-유래된 억제인자 세포(M-MDSC) 면역표현형을 우세하게 포함함을 보여준다. 패널 A는 CD11b+/CCR2+ 마커 및 CD45+ 모집을 이용하여 수득된 데이터를 플롯팅한다. 패널 B는 Ly6C/Ly6G 마커를 사용하여 CD11b+/CCR2+ 서브세트에서 보이는 수득 데이터를 플롯팅한다.
도 4는 CT26 종양으로부터 분리된 M-MDSC 세포에서의 직접 모집을 보여주며, 이는 강한 CCR2 발현을 입증한다. 패널 A: CD11b+ 집단 상에서 생 CD45+ CT26-침윤 세포를 모집함. 패널 B: LyChi/Ly6G- 집단의 모집. 패널 C: Ly6Chi/Ly6G- 집단의 아이소형-매칭된 대조군 Mab 염색(왼쪽) 상에서 CCR2 염색(오른쪽)의 히스토그램 중복.
도 5는 CT26 모델에서 항-PD-1 + 화합물 1에 대한 일반적 연구 설계를 보여준다.
도 6은 30mg/kg 1일 용량으로 구강 위관 영양법을 통해 투여된 화합물 1이 전체 수용체 적용범위에 필요한 수준 또는 그 초과 수준의 혈장 수준을 통해 제공됨을 보여준다. 패널 A가 투여 3일째에서 화합물 1 혈장 수준을 보여준다. 패널 B는 투여 23일째에서 화합물 1을 보여준다.
도 7은 화합물 1과 α-PD-1의 조합물이 더 작은 종양 부피를 발생시킴을 보여준다. 패널 A는 1% HPMC + 아이소형이 투여된 마우스를 보여준다. 패널 B는 1% HPMC + α-PD-1이 투여된 마우스를 보여준다. 패널 C는 30 mg/kg 화합물 1 + 아이소형이 투여된 마우스를 보여준다. 패널 D는 30 mg/kg 화합물 1 + α-PD-1이 투여된 마우스를 보여준다. 점선은 화합물 1 + α-PD-1 군에서 관찰된 가장 큰 종양 부피를 나타낸다. "1% HPMC"는 화합물 1에 대한 비히클 대조군이며, "아이소형"은 α-PD-1에 대한 동등하게 투여된 아이소형-매칭된 대조군이다.
도 8은 면역우성 CT26 항원에 대한 펩티드/클래스 I 테트라머로의 말초혈 림프구 염색이 종양-함유 마우스에서 CT26-특이적 CD8 T 세포 반응을 입증함을 보여준다.
도 9는 화합물 1 + α-PD-1 요법에 의해 유도된 종양 크기 감소가 CD8 T 세포를 필요로함을 입증한다. 패널 A: 비히클 + α-PD-1 + α-CD8로 처리된 마우스에서 종양 부피를 보여준다. 패널 B: 30mg/kg 화합물 1 + α-PD-1 + 아이소형 대조군으로 처리된 마우스에서 종양 부피를 보여준다. 패널 C: 30mg/kg 화합물 1 + α-PD-1 + α-CD8로 처리된 마우스에서 종양 부피를 보여준다.
도 10은 종양 크기 감소에서 세포독성 T 세포의 관련에도 불구하고, 종양 CD8 T 세포 카운트가 처리에 의해 현저하게 변화되지 않음을 입증한다. 종양-침윤 세포독성 T 세포(Thy1+/CD8+)가 해리 전 종양 무게 측정에 의해 정량화되며, 이는 종양의 그램 당 세포를 계산하게 한다.
도 11은 화합물 1이 24일까지 CT26 종양 미세 환경에서 M-MDSC를 감소시킴을 보여준다. M-MDSC는 해리 전 종양 무게 측정에 의해 정량화되며, 이는 종양의 그램 당 세포를 계산하게 한다.
도 12는 M-MDSC에 대한 CD8 T 세포의 비율이 병용 처리에 의해 유의하게 증가됨을 보여준다. CD8 T 세포 및 M-MDSC의 비율을 도 10 및 도 11에 도시된 세포 계수로부터 계산하였다. 대조군 처리된 마우스 (veh + iso)에서의 비율은 1:1이며, 모든 CD8 T 세포에 대한 하나의 M-MDSC를 의미한다. 병용 처리는 M-MDSC를 CD8 T 세포의 이점으로 감소시켰으며, 이는 모든 M-MDSC에 대한 100개 CD8 T 세포를 생성시켰다. 화합물 1 단독의 처리는 모든 M-MDSC 세포에 대한 10개 CD8 T 세포를 생성시켰다. 모든 M-MDSC 세포에 대한 α-PD-1 CD8 T 세포의 처리.
도 13은 α-PD-1에 반응하는 CT26 장기 생존체의 수가 CCR2 병용 처리에 의해 향상됨을 보여준다. 83일째에, 6마리의 생존체가 α-PD-1 + 화합물 1 군에서 유지된 반면, α-PD-1+Veh 군에서는 단지 2마리의 생존체가 유지되었다. 세포 분석에 있어서 27일째에 취해진 마우스의 하위군은 이러한 생존율 분석으로부터 배제되었다. Iso+Veh 군에서 한 마리 마우스 및 α-PD-1 + 598 군에서 한 마리는 종양을 결코 발생시키지 않았으며, 이들 두 마리 마우스는 이 분석으로부터 배제하였다. Gehan-Breslow-Wilcoxan 테스트를 사용하여 적색 (중간) 곡선과 청색 (상위) 곡선 사이의 p 값을 결정하였다.
도 14는 장기 생존체가 CT26(패널 B)로의 재접종에 대한 특이적 면역성을 가지나, 4T1 유방 종양(패널 A)에 대한 면역성을 갖지 않음을 보여준다.
발명의 상세한 설명
I. 약어 및 정의
본원에 사용된 바와 같은 단수 형태("a," "an," 또는 "the") 용어는 하나의 구성원을 갖는 양태를 포함할 뿐만 아니라 하나 초과의 구성원을 갖는 양태를 포함한다. 예를 들어, 단수 형태("a," "an," 및 "the")는 문맥이 달리 명백하게 나타나지 않는 한 복수 대상체를 포함한다. 따라서, 예를 들어, "세포"에 대한 언급은 복수의 이러한 세포를 포함하며, "제제"에 대한 언급은 당업자에 공지된 하나 이상의 제제에 대한 언급을 포함하며, 기타 등등이 있다.
용어 "약" 및 "대략"은 일반적으로 측정의 성질 또는 정밀도를 고려하여 측정된 양에 대한 허용가능한 정도의 오차를 의미한다. 전형적으로, 예시적인 오차 정도는 주어진 값 또는 값의 범위의 20 퍼센트(%) 이내, 바람직하게는, 10% 이내, 및 더욱 바람직하게는, 5% 이내이다. 대안적으로, 및 특히 생물학적 시스템에서, 용어 "약" 및 "대략"은 주어진 값의 10배 이내, 바람직하게는, 5배 이내, 및 더욱 바람직하게는, 2배 이내의 값을 의미할 수 있다. 달리 언급되지 않는 한 본원에 제공된 수치량은 대략적인 것이며, 이는 용어 "약" 또는 "대략"이 특별히 언급되지 않은 경우 유추될 수 있음을 의미한다.
용어 "알킬"은 그 자체로 또는 다른 치환기의 일부로서, 달리 언급되지 않는 한, 지정된 탄소 원자 수를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미한다(즉, C1-8은 1 내지 8개 탄소를 의미함). 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, 이차-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸 및 기타 등등을 포함한다. 용어 "알케닐"은 하나 이상의 이중 결합을 갖는 불포화된 알킬 기를 나타낸다. 유사하게는, 용어 "알키닐"은 하나 이상의 삼중 결합을 갖는 불포화된 알킬 기를 나타낸다. 이러한 불포화된 알킬 기의 예는 비닐, 2-프로페닐, 크로틸, 2-이소펜테닐, 2-(부타디에닐), 2,4-펜타디에닐, 3-(1,4-펜타디에닐), 에티닐, 1- 및 3-프로피닐, 3-부티닐, 및 더 고급의 호몰로그 및 이성질체를 포함한다. 용어 "사이클로알킬"은 나타낸 갯수의 고리 원자를 가지며(예를 들어, C3-6사이클로알킬), 완전히 포화되거나 고리 정점 간에 하나 이하의 이중 결합을 갖는 탄화수소 고리를 나타낸다. "사이클로알킬"은 또한 예를 들어, 바이사이클로[2.2.1]헵탄, 바이사이클로[2.2.2]옥탄, 등과 같은 바이사이클릭 및 폴리사이클릭 탄화수소 고리를 나타냄을 의미한다. 용어 "헤테로사이클로알킬"은 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 사이클로알킬 기를 나타내며, 여기에서, 질소 및 황 원자는 선택적으로 산화되며, 질소 원자(들)는 선택적으로 사차화된다. 헤테로사이클로알킬은 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 폴리사이클릭 고리 시스템일 수 있다. 헤테로사이클로알킬 기의 비제한적 예로는 피롤리딘, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 부티로락탐, 발레로락탐, 이미다졸리디논, 히단토인, 디옥솔란, 프탈이미드, 피페리딘, 1,4-디옥산, 모르폴린, 티오모르폴린, 티오모르폴린-S-옥사이드, 티오모르폴린-S,S-옥사이드, 피페라진, 피란, 피리돈, 3-피롤린, 티오피란, 피론, 테트라하이드로푸란, 테트르하이드로티오펜, 퀴누클리딘 및 기타 등등을 포함한다. 헤테로사이클로알킬 기는 고리 탄소 또는 헤테로원자를 통해 분자의 나머지 부분에 부착될 수 있다. 사이클로알킬알킬 및 헤테로사이클로알킬알킬과 같은 용어에 있어서, 이는 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 기가 알킬 또는 알킬렌 링커를 통해 분자의 나머지 부분에 부착됨을 의미한다. 예를 들어, 사이클로부틸메틸 - 은 메틸렌 링커를 통해 분자의 나머지 부분에 부착되는 사이클로부틸 고리이다.
용어 "알킬렌"은 자체 또는 또 다른 치환기의 일부로서 -CH2CH2CH2CH2-로 예시되는 바와 같이 알칸으로부터 유래되는 이가 라디칼을 의미한다. 전형적으로, 알킬 (또는 알킬렌) 기는 1 내지 24개 탄소 원자를 가질 것이며, 10개 또는 그 미만의 탄소 원자를 갖는 그러한 기가 본 발명에서 바람직하다. "저급 알킬" 또는 "저급 알킬렌"은 일반적으로 4개 또는 그 미만의 탄소 원자를 갖는 더 짧은 사슬의 알킬 또는 알킬렌 기이다. 유사하게는, "알케닐렌" 및 "알키닐렌"은 각각 이중 또는 삼중 결합을 갖는 "알킬렌"의 불포화된 형태를 나타낸다.
본원에서 묘사된 임의의 화학 구조에서 단일, 이중 또는 삼중 결합을 교차하는 본원에 사용된 바와 같은 물결선 " "은 분자의 나머지 부분에의 단일, 이중 또는 삼중 결합의 부착점을 나타낸다.
용어 "헤테로알킬"은 그 자체로 또는 또 다른 용어와 조합되어, 달리 언급되지 않는 한, O, N, Si 및 S로 구성된 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자 및 언급된 수의 탄소 원자로 구성된 안정한 직쇄 또는 분지쇄, 또는 사이클릭 탄화수소 라디칼, 또는 이의 조합을 의미하며, 여기에서, 질소 및 황 원자는 선택적으로 산화될 수 있으며, 질소 헤테로원자는 임의적으로 사차화될 수 있다. 헤테로원자(들) O, N 및 S는 헤테로알킬 기의 임의의 내부 지점에 위치할 수 있다. 헤테로원자 Si는 알킬 기가 분자의 나머지 부분에 부착되는 지점을 포함하여, 헤테로알킬 기의 임의의 지점에 위치할 수 있다. 예로는 -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2, -S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -Si(CH3)3, -CH2-CH=N-OCH3, 및 -CH=CH-N(CH3)-CH3을 포함한다. 2개 이하의 헤테로원자는 예를 들어, -CH2-NH-OCH3 및 -CH2-O-Si(CH3)3와 같이 연이어 있을 수 있다. 유사하게는, 용어 "헤테로알케닐" 및 "헤테로알키닐"은 그 자체로 또는 다은 용어와 조합되어, 달리 언급되지 않는 한, 각각 알케닐 기 또는 알키닐 기를 의미하며, 이는 지시된 수의 탄소를 함유하며, O, N, Si 및 S로 구성된 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 가지며, 여기에서 질소 및 황 원자는 선택적으로 산화될 수 있으며, 질소 헤테로원자는 선택적으로 사차화될 수 있다. 헤테로원자(들) O, N 및 S는 헤테로알킬 기의 임의의 내부 지점에 위치될 수 있다.
용어 "헤테로알킬렌"은 그 자체로 또는 또 다른 치환기의 일부로서 -CH2-CH2-S-CH2CH2- 및 -CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-, -O-CH2-CH=CH-, -CH2-CH=C(H)CH2-O-CH2- 및 -S-CH2-C≡C-에 의해 예시되는 바와 같이 헤테로알킬로부터 유래되는 포화되거나 불포화되거나 다중불포화된 이가 라디칼을 의미한다. 헤테로알킬렌 기에 있어서, 헤테로원자는 또한 사슬 말단의 한쪽 또는 둘 모두를 차지할 수 있다(예를 들어, 알킬렌옥시, 알킬렌디옥시, 알킬렌아미노, 알킬렌디아미노, 및 기타 등등).
용어 "알콕시," "알킬아미노" 및 "알킬티오" (또는 티오알콕시)는 이들의 통상적인 의미로 사용되며, 각각 산소 원자, 아미노 기 또는 황 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 부착된 알킬 기를 나타낸다. 추가로, 디알킬아미노 기에 있어서, 알킬 부분은 동일하거나 상이할 수 있으며, 또한, 조합되어 각각이 부착되는 질소 원자와 3-7원 고리를 형성할 수 있다. 따라서, -NRaRb로서 나타낸 기는 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 아제티디닐 및 기타 등등을 포함함을 의미한다.
용어 "할로" 또는 "할로겐"은 그 자체로 또는 또 다른 치환기의 부분으로서, 달리 언급되지 않는 한, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 의미한다. 추가로, "할로알킬"과 같은 용어는 모노할로알킬 및 폴리할로알킬을 포함함을 의미한다. 예를 들어, 용어 "C1-4 할로알킬"은 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 4-클로로부틸, 3-브로모프로필, 및 기타 등등을 포함함을 의미한다.
용어 "아릴"은 달리 언급되지 않는 한, 다중불포화된, 전형적으로 방향족 탄화수소 기를 의미하며, 이는 함께 융합되거나 공유적으로 연결된 단일 고리 또는 다중 고리(3개 이하의 고리)일 수 있다. 용어 "헤테로아릴"은 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 5개 헤테로원자를 함유하는 아릴 기 (또는 고리)를 나타내며, 여기에서, 질소 및 황 원자는 선택적으로 산화되며, 질소 원자(들)는 선택적으로 사차화된다. 헤테로아릴 기는 헤테로원자를 통해 분자의 나머지 부분에 부착될 수 있다. 아릴 기의 비제한적 예는 페닐, 나프틸 및 바이페닐을 포함하며, 반면 헤테로아릴 기의 비제한적 예는 피리딜, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미디닐, 트리아지닐, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 벤조트리아지닐, 푸리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 이소벤조푸릴, 이소인돌릴, 인돌리지닐, 벤조트리아지닐, 티에노피리디닐, 티에노피리미디닐, 피라졸로피리미디닐, 이미다조피리딘, 벤조티악솔릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 인돌릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 인다졸릴, 프테리디닐, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아디아졸릴, 피롤릴, 티아졸릴, 푸릴, 티에닐 및 기타 등등을 포함한다. 상기 언급된 아릴 및 헤테로아릴 고리계 각각에 대한 치환기는 하기 기술된 허용가능한 치환기의 군으로부터 선택된다.
간략하게 하기 위해, 용어 "아릴"은 다른 용어와 함께 사용되는 경우(예를 들어, 아릴옥시, 아릴티옥시, 아릴알킬) 상기 정의된 바와 같은 아릴 및 헤테로아릴 고리 둘 모두를 포함한다. 이와 같이, 용어 "아릴알킬"은 아릴 기가 분자의 나머지 부분에 부착되는 알킬 기에 부착되는 라디칼을 포함함을 의미한다(예를 들어, 벤질, 펜에틸, 피리딜메틸 및 기타 등등).
일부 구체예에서, 상기 용어(예를 들어, "알킬," "아릴" 및 "헤테로아릴")는 나타낸 라디칼의 치환된 형태 및 비치환된 형태 둘 모두를 포함할 것이다. 각 유형의 라디칼에 대한 바람직한 치환기는 하기 제공된다. 간략하게 하기 위해, 용어 아릴 및 헤테로아릴은 하기 제공된 바와 같은 치환된 또는 비치환된 버젼을 나타낼 것이며, 반면 용어 "알킬" 및 관련된 지방족 라디칼은 치환되는 것으로 나타내지 않는 한 비치환된 버젼을 나타냄을 의미한다.
알킬 라디칼(알킬렌, 알케닐, 알키닐 및 사이클로알킬로서 종종 언급되는 기를 포함)에 대한 치환기는 하기로부터 선택되는 다양한 기일 수 있다: 0 내지 (2m'+1)(여기에서, m'는 이러한 라디칼에서 탄소 원자의 총 수임) 범위의 수의 -할로겐, -OR', -NR'R", -SR', -SiR'R"R"', -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R", -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR'-C(O)NR"R"', -NR"C(O)2R', -NH-C(NH2)=NH, -NR'C(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NR', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R", -NR'S(O)2R", -CN 및 -NO2. R', R" 및 R"'는 각각 독립적으로, 수소, 비치환된 C1-8 알킬, 비치환된 헤테로알킬, 비치환된 아릴, 1-3개 할로겐으로 치환된 아릴, 비치환된 C1-8 알킬, C1-8 알콕시 또는 C1-8 티오알콕시 기, 또는 비치환된 아릴-C1-4 알킬 기를 나타낸다. R' 및 R"는 동일한 질소 원자에 부착되는 경우, 이들은 질소 원자와 조합되어 3, 4, 5, 6 또는 7원 고리를 형성할 수 있다. 예를 들어, -NR'R"는 1-피롤리디닐 및 4-모르폴리닐을 포함함을 의미한다. 용어 "아실"은 그 자체로 사용되는 바와 같이 또는 또 다른 기의 일부로서 알킬 라디칼을 나타내며, 여기에서 라디칼에 대한 부착 지점에 가장 근접한 탄소 상의 2개 치환기는 치환기 =O으로 대체된다(예를 들어, -C(O)CH3, -C(O)CH2CH2OR' 및 기타 등등).
유사하게는, 아릴 및 헤테로아릴 기에 대한 치환기는 변화되며, 일반적으로 하기로부터 선택된다: 방향족 고리 시스템 상의 0 내지 총 개방 원자가 수의 범위의 수의 -할로겐, -OR', -OC(O)R', -NR'R", -SR', -R', -CN, -NO2, -CO2R', -CONR'R", -C(O)R', -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR"C(O)2R', -NR'-C(O)NR"R"', -NH-C(NH2)=NH, -NR'C(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NR', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R", -NR'S(O)2R", -N3, 퍼플루오로(C1-C4)알콕시 및 퍼플루오로(C1-C4)알킬; 여기에서, R', R" 및 R"'는 독립적으로 수소, C1-8 알킬, C3-6 사이클로알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, 비치환된 아릴 및 헤테로아릴, (비치환된 아릴)-C1-4 알킬 및 비치환된 아릴옥시-C1-4 알킬로부터 선택된다. 기타 적합한 치환기는 1-4개 탄소 원자의 알킬렌 테테르(tether)에 의해 고리 원자에 부착된 상기 아릴 치환기 각각을 포함한다.
아릴 또는 헤테로아릴 고리의 인접한 원자 상의 치환기 중 2개는 선택적으로 화학식 -T-C(O)-(CH2)q-U-의 치환기로 대체될 수 있으며, 여기에서, T 및 U는 독립적으로 -NH-, -O-, -CH2- 또는 단일 결합이며, q는 0 내지 2의 정수이다. 대안적으로, 아릴 또는 헤테로아릴 고리의 인접한 원자 상의 치환기 중 2개는 선택적으로 화학식 -A-(CH2)r-B-의 치환기로 대체될 수 있으며, 여기에서 A 및 B는 독립적으로 -CH2-, -O-, -NH-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2NR'- 또는 단일 결합이며, r은 1 내지 3의 정수이다. 이렇게 형성된 새로운 고리의 단일 결합 중 하나는 선택적으로 이중 결합으로 대체될 수 있다. 대안적으로, 아릴 또는 헤테로아릴 고리의 인접한 원자 상의 치환기 중 2개는 선택적으로 화학식 -(CH2)s-X-(CH2)t-의 치환기로 대체될 수 있으며, 여기에서 s 및 t는 독립적으로 0 내지 3의 정수이며, X는 -O-, -NR'-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- 또는 -S(O)2NR'-이다. -NR'- 및 -S(O)2NR'-에서 치환기 R'는 수소 또는 비치환된 C1-6 알킬로부터 선택된다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "헤테로원자"는 산소(O), 질소(N), 황(S) 및 규소(Si)를 포함함을 의미한다.
본원에 제공된 화합물에 있어서, 치환기(전형적으로 R 기)로부터 방향족 고리(예를 들어, 벤젠, 피리딘 및 기타 등등)의 중심으로 유도되는 결합은 방향족 고리의 임의의 이용가능한 정점에서 연결을 제공하는 결합을 나타내는 것으로 이해될 것이다. 일부 구체예에서, 이러한 묘사는 또한, 방향족 고리에 융합되는 고리에서의 연결을 포함할 것이다. 예를 들어, 인돌의 벤젠 부분의 중심으로 유도된 결합은 인돌의 6- 또는 5원 고리 부분의 임의의 이용가능한 정점에의 결합을 나타낼 것이다.
용어 "약학적으로 허용되는 염"은 본원에 기술된 화합물에서 발견된 특정 치환기에 따라 상대적으로 비독성 산 또는 염기로 제조되는 활성 화합물의 염을 포함함을 의미한다. 본 발명의 화합물이 비교적 산성 작용기를 함유하는 경우, 염기 부가 염은 그러한 화합물의 중성 형태를 충분한 양의 요망되는 염기와 순수하거나 적합한 불활성 용매에서 접촉시킴으로써 수득될 수 있다. 약학적으로 허용되는 무기 염기로부터 유래된 염의 예는 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 제2철(ferric), 제1철(ferrous), 리튬, 마그네슘, 제2망간(manganic), 제1망간(manganous), 칼륨, 나트륨, 아연 및 기타 등등을 포함한다. 약학적으로 허용되는 유기 염기로부터 유래된 염은 치환된 아민, 사이클릭 아민, 자연-발생 아민을 포함하는 일차, 이차 및 삼차 아민의 염, 예컨대 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 하이드라바민, 이소프로필아민, 리신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 푸린, 테오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트로메타민 및 기타 등등을 포함한다. 본 발명의 화합물이 비교적 염기성 작용기를 함유하는 경우, 산 부가 염은 그러한 화합물의 중성 형태를 충분한 양의 요망되는 산과 순수하거나 적합한 불활성인 용매에서 접촉시킴으로써 수득될 수 있다. 약학적으로 허용되는 산 부가 염의 예는 무기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 질산, 탄산, 모노하이드로겐카르보닉산, 인산, 모노하이드로겐포스포릭산, 디하이드로겐포스포릭산, 황산, 모노하이드로겐설푸릭산, 요오드수소산 또는 아인산 및 기타 등등과 같은 무기산으로부터 유래된 것뿐만 아니라 비교적 비독성인 유기산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말론산, 벤조산, 숙신산, 수베르산, 푸마르산, 만델산, 프탈산, 벤젠설폰산, p-톨릴설폰산, 시트르산, 타르타르산, 메탄설폰산 및 기타 등등으로부터 유래된 염을 포함한다. 또한, 아르기네이트 및 기타 등등과 같은 아미노산의 염 및 글루쿠론산 또는 갈락투노릭산 및 기타 등등과 같은 유기산의 염이 포함된다(예를 들어, [Berge, S.M., et al, "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19] 참조). 본 발명의 일부 특정 화합물은 염기성 및 산성 작용기 둘 모두를 함유하여, 이들은 화합물을 염기 부가 염 또는 산 부가 염 중 하나로 전환시킬 수 있다.
화합물의 중성 형태는 염을 염기 또는 산과 접촉시키고, 어미 화합물을 통상적인 방식으로 분리시킴으로써 재생될 수 있다. 화합물의 어미 형태는 극성 용매에서의 가용성과 같은 특정 물리적 성질에 있어서 다양한 염 형태와 상이하며, 그렇지 않으면, 염은 본 발명의 목적상 화합물의 어미 형태와 동등하다.
염 형태 이외에, 본 발명은 프로드러그 형태의 화합물을 제공한다. 본원에 기술된 화합물의 프로드러그는 본 발명의 화합물을 제공하기 위해 생리학적 조건 하에서 용이하게 화학적 변화를 겪는 화합물이다. 추가로, 프로드러그는 생체외 환경에서 화학적 또는 생화학적 방법에 의해 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들어, 프로드러그는 적합한 효소 또는 화학 시약을 지닌 경피 패치 저장소에 위치하는 경우 본 발명의 화합물로 서서히 전환될 수 있다.
본 발명의 특정 화합물은 수화된 형태를 포함하는 용매화된 형태뿐만 아니라 비용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 비용매화된 형태와 동등하며, 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다. 본 발명의 특정 화합물은 다중 결정질 또는 무정형 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 모든 물리적 형태는 본 발명에 의해 고려되는 용도에 대해 동등하며, 본 발명의 범위내에 있는 것으로 의도된다.
본 발명의 특정 화합물은 비대칭 탄소 원자(광학적 중심들) 또는 이중결합을 가지며; 라세미체, 부분입체이성질체, 기하학 이성질체, 레지오이성질체 및 개별 이성질체(예를 들어, 분리된 거울상이성질체)는 모두 본 발명의 범위내에 포함되는 것으로 의도된다. 확인된 입체화학(R 또는 S로서 나타내거나, 점선 또는 웨지 본드 모양을 가짐)을 갖는 화합물이 본원에 제공되는 경우, 이들 화합물은 당업자에게 다른 이성질체를 실질적으로 함유하지 않는 것으로 이해될 것이다(예를 들어, 다른 이성질체가 적어도 80%, 90%, 95%, 98%, 99% 및 최대 100% 존재하지 않음).
본 발명의 화합물은 또한 이러한 화합물을 구성하는 하나 이상의 원자에서 비자연적인 비율의 원자 동위원소를 함유할 수 있다. 비자연적 비율의 동위원소는 자연에서 발견된 양으로부터 해당 원자로 100% 구성된 양까지의 범위로서 규정될 수 있다. 예를 들어, 화합물은 예를 들어, 삼중수소(3H), 요오드-125(125I) 또는 탄소-14(14C)와 같은 방사성 동위원소, 또는 중수소(2H) 또는 탄소-13(13C)과 같은 비-방사성 동위원소를 포함할 수 있다. 이러한 동위원소 변형은 본 출원 내의 다른 곳에 기술된 것에 추가적인 유용성을 제공할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물의 동위원소 변형체는 비제한적으로, 진단 및/또는 영상화 시약, 또는 세포독성/방사선독성 치료제를 포함하는 추가적인 유용성을 발견할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물의 동위원소 변형체는 치료 동안 향상된 안전성, 내약성 또는 효능에 기여할 수 있는 변경된 약동학적 및 약력학적 특성을 가질 수 있다. 방사성이든 아니든 본 발명의 화합물의 모든 동위원소 변형체는 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.
용어 "암"은 비정상 세포의 비제어된 성장을 특징으로 하는 질환을 나타낸다. 암 세포는 국소적으로 또는 혈류 및 림프계를 통해 신체의 다른 부분으로 퍼질 수 있다. 다양한 암의 예가 본원에 기술되어 있으며, 비제한적으로, 유방암, 전립선암, 난소암, 자궁경부암, 피부암, 췌장암, 결장직장암, 신장암, 간암, 뇌암, 림프종, 백혈병, 폐암, 아교모세포종 및 기타 등등을 포함한다. 용어 "종양" 및 "암"은 본원에 상호교환적으로 사용되며, 예를 들어, 두 용어 모두는 고형 및 액체, 예를 들어, 확산 또는 순환 종양을 포함한다. 본원에 사용되는 바와 같은 용어 "암" 또는 "종양"은 악성뿐만 아니라 전암성의 암 및 종양을 포함한다.
용어 "PD-1" 또는 "PD-1 수용체"는 CD279로서 또한 공지된 예정사-1 단백질인 T-세포 공동-억제인자를 나타낸다. 인간 전장 PD-1 단백질의 아미노산 서열은 예를 들어, 진뱅크 수탁 번호 NP_005009.2로 제시된다. PD-1은 IgV-유사체인 세포외 N-말단 도메인, 트랜스멤브레인 도메인, 및 면역수용체 티로신-기반 억제성(ITIM) 모티프 및 면역수용체 티로신-기반 스위치(ITSM) 모티프를 함유하는 세포내 도메인을 갖는 288개 아미노산 단백질이다(Chattopadhyay et al., Immunol Rev, 2009, 229(1):356-386). 용어 "PD-1"은 재조합 PD-1 또는 이의 단편, 또는 이의 변이체를 포함한다. PD-1 수용체는 2개의 리간드인 PD-리간드-1(PD-L1) 및 PD-리간드-2 (PD-L2)를 갖는다.
용어 "PD-L1" 또는 "예정사 리간드 1"은 CD274 및 B7H 1로도 공지된 PD-1 수용체의 리간드를 나타낸다. 인간 전장 PD-L1 단백질의 아미노산 서열은 예를 들어, 진뱅크 수탁 번호 NP_054862.1로 제시된다. PD-L1은 세포외 IgV-유사 도메인, 트랜스멤브레인 도메인 및 약 30개 아미노산의 고도로 보존된 세포내 도메인을 갖는 290개 아미노산 단백질이다. PD-L1은 항원 제시 세포(예를 들어, 수지상 세포, 대식세포 및 B-세포) 및 조혈 및 비-조혈 세포(예를 들어, 혈관 내피 세포, 췌장 섬 및 면역 특화 부위)와 같은 많은 세포에서 항시적으로 발현된다. PD-L1은 또한 매우 다양한 종양, 바이러스-감염된 세포 및 자가면역 조직에서 발현된다.
예정사 1(PD-1/PD-L1) 경로는 T-세포-매개된 면역 반응을 제한하는 체크포인트로서 작용한다. 두 PD-1 리간드인 PD-L1 및 PD-L2는 PD-1 수용체와 맞물려 PD-1 신호전달, 및 T-세포 활성화와 증식의 가역적 억제를 유도할 수 있다. 표면 또는 암 세포 또는 이웃 세포 상의 PD-1 리간드인 경우, 이들 리간드는 PD-1 수용체 양성 면역 이펙터 세포에 결합하여 PD-1 경로를 사용하여 면역 반응을 피한다.
용어 "면역 체크포인트 억제제" 또는 "면역 체크포인트 봉쇄"는 면역계의 억제성 경로를 통계적으로, 임상적으로 또는 생물학적으로 유의한 방식으로 차단하거나 억제하는 임의의 제제, 분자, 화합물, 화학 물질, 단백질, 폴리펩티드, 거대분자 등을 나타낸다. 이러한 억제제는 작은 분자 억제제를 포함할 수 있거나, 면역 체크포인트 수용체에 결합하여 이를 차단하거나 억제하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 또는 면역 체크포인트 수용체 리간드에 결합하여 이를 차단하거나 억제하는 항체를 포함할 수 있다. 차단 또는 억제를 위해 표적화될 수 있는 예시적인 면역 체크포인트 분자는 비제한적으로, CTLA-4, 4-1BB (CD137), 4-1BBL (CD137L), PDLl, PDL2, PD-l, B7-H3, B7-H4, BTLA, HVEM, TIM3, GAL9, LAG3, TIM3, B7H3, B7H4, VISTA, KIR, 2B4(분자의 CD2 패밀리에 속하며, 모두 NK, γδ, 및 메모리 CD8+ (αβ) T 세포 상에 발현됨), CD160(BY55로도 언급됨) 및 CGEN-15049를 포함한다. 예시적인 면역 체크포인트 억제제는 두르발루맙(항-PD-L1 항체; MEDI4736), 펨브롤리주맙(항-PD-1 모노클로날 항체), 니볼루맙(항-PD-l 항체), 피딜리주맙(pidilizumab)(CT-011; 인간화된 항-PD-l 모노클로날 항체), AMP224(재조합 B7-DC-Fc 융합 단백질), BMS-936559(항-PD-Ll 항체), 아테졸리주맙(MPLDL3280A; 인간 Fc-최적화된 항-PD-Ll 모노클로날 항체), 아부엘루맙(avuelumab)(MSB0010718C; 인간 항-PD-Ll 항체), 이필리무맙(ipilimumab)(항-CTLA-4 체크포인트 억제제), 트레멜리무맙(tremelimumab)(CTLA-4 차단 항체), 및 항-OX40를 포함한다.
용어 "CCR2 길항제" 및 "CCR2 케모카인 수용체 길항제"는 상호교환적으로 사용되며, 케모카인 수용체 CCR2와 이의 리간드 중 어느 하나와의 상호작용을 길항시키는 작은 분자를 나타낸다. 이러한 화합물은 수용체 리간드 상호작용에 의해 일반적으로 촉발되는 프로세스를 억제할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 "완전 반응" 또는 "CR"은 모든 표적 병변의 소멸을 나타낸다; "부분 반응" 또는 "PR"은 기준선 SLD를 기준으로 하여 표적 병변의 가장 긴 직경의 합(SLD)에서 적어도 30% 감소를 나타낸다; "안정한 질환" 또는 "SD"는 치료를 시작한 이후 가장 작은 SLD를 기준으로 하여 PR에 적합하게 하는데 충분한 표적 병변의 수축 또는 PD에 적합하게 하는데 충분한 증가를 나타내지 않는다.
본원에 사용된 바와 같은 "진행성 질환" 또는 "PD"는 치료를 시작한 이후 기록된 가장 작은 SLD를 기준으로 하여 표적 병변의 SLD의 적어도 20% 증가 또는 하나 이상의 새로운 병변의 존재를 나타낸다.
본원에 사용된 바와 같은 "무진행 생존"(PFS)은 치료 후 및 치료 동안 치료할 질환(예를 들어, 암)이 더욱 악화되지 않는 기간을 나타낸다. 무진행 생존은 환자가 완전 반응 또는 부분 반응을 경험한 시간의 양뿐만 아니라 환자가 안정한 질환을 경험하는 시간의 양을 포함할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 "전체 반응 속도"(ORR)는 완전 반응(CR)과 부분 반응(PR) 속도의 합을 나타낸다.
본원에 사용된 바와 같은 "전체 생존율"은 특정 기간 후 생존할 가능성이 있는 군 중의 개체의 백분율을 나타낸다.
본원에 사용된 바와 같은 "포유동물"은 본원에서 인간, 기타 영장류, 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트, 마우스 및 기타 등등을 포함하는 것으로 규정된다. 본원에 기술된 화합물, 제제 및 조성물은 고형 종양 암을 포함하는 매우 다양한 암을 치료하는데 유용하다.
용어 "치료학적 유효량"은 연구원, 수의사, 의사 또는 기타 치료 제공자가 추구하는, 세포, 조직, 시스템 또는 동물, 예컨대 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 유도할 본 화합물의 양을 의미한다.
II. 일반적 사항
본 기재내용은 CCR2 길항제 및 PD-1 및/또는 PD-L1 억제제를 사용한 병용 요법이 PD-1 및/또는 PD-L1 억제 자체와 비교하여 암 치료를 현저하게 개선시킨다는 놀랍고 예상치 못한 발견에 관한 것이다.
III. CCR2 길항제 및 PD-1 및/또는 PD-L1 억제제를 사용한 병용 요법
암 치료에서 CCR2 길항제 및 PD-1 및/또는 PD-L1 억제제의 상승작용적 효과를 이용하는 방법, 조성물 및 키트가 본원에 제공된다. CCR2 길항제 및 PD-1 및/또는 PD-L1 억제제 둘 모두를 포함하는 병용 치료는 화합물/항체 단독과 비교하여 암 치료에 더욱 효과적이다.
일 양태에서, 포유동물에서 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 방법은 치료학적 유효량의 CCR2 케모카인 수용체 길항제 및 치료학적 유효량의 PD-1 및/또는 PD-L1 억제제를 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함한다.
일부 구체예에서, 방법은 치료학적 유효량의 CCR2 케모카인 수용체 길항제 및 치료학적 유효량의 PD-1 억제제를 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함한다.
일부 구체예에서, 방법은 치료학적 유효량의 CCR2 케모카인 수용체 길항제 및 치료학적 유효량의 PD-L1 억제제를 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함한다.
일부 구체예에서, CCR2 케모카인 수용체 길항제는 이의 하기 하위화학식의 화학식 I의 화합물이다. 일부 구체예에서, CCR2 케모카인 수용체 길항제는 하기 및 이의 약학적으로 허용되는 염으로 구성된 군으로부터 선택된다:
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일부 구체예에서, CCR2 케모카인 수용체 길항제는 AZ889, AZD2423, INCB-8761, MK-0812, BMS-813160, INCB-003284, PF-04634817, BMS-741672, 세니크리비록(Cenicriviroc), CCX-140으로 구성된 군으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, PD-1 억제제는 펨브롤리주맙, 니볼루맙, IBI-308, mDX-400, BGB-108, MEDI-0680, SHR-1210, PF-06801591, PDR-001, GB-226, STI-1110, 이의 바이오시밀러, 이의 바이오베터 및 이의 바이오등가물로 구성된 군으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, PD-1 억제제는 펨브롤리주맙, 니볼루맙, IBI-308, mDX-400, BGB-108, MEDI-0680, SHR-1210, PF-06801591, PDR-001, GB-226 및 STI-1110으로 구성된 군으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, PD-1 억제제는 RPM1-14이다.
일부 구체예에서, PD-L1 억제제는 두르발루맙, 아테졸리주맙, 아벨루맙, BMS-936559, ALN-PDL, TSR-042, KD-033, CA-170, STI-1014, KY-1003, 이의 바이오시밀러, 이의 바이오베터 및 이의 바이오등가물로 구성된 군으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, PD-L1 억제제는 두르발루맙, 아테졸리주맙, 아벨루맙, BMS-936559, ALN-PDL, TSR-042, KD-033, CA-170, CA-327, STI-1014, KY-1003, 이의 바이오시밀러, 이의 바이오베터 및 이의 바이오등가물로 구성된 군으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, PD-L1 억제제는 두르발루맙, 아테졸리주맙, 아벨루맙, BMS-936559, ALN-PDL, TSR-042, KD-033, CA-327, STI-1014, KY-1003, 이의 바이오시밀러, 이의 바이오베터 및 이의 바이오등가물로 구성된 군으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, PD-L1 억제제는 두르발루맙, 아테졸리주맙, 아벨루맙, BMS-936559, ALN-PDL, TSR-042, KD-033, CA-170, STI-1014 및 KY-1003으로 구성된 군으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, PD-1 및/또는 PD-L1 억제제는 참조로 통합되는 US2015291549, WO16039749, WO15034820 및 US2014294898 (BRISTOL MYERS SQUIBB CO)에 기재된 화합물로부터 선택된다.
일부 구체예에서, PD-1 및/또는 PD-L1 억제제는 참조로 통합되는 WO14151634, WO15160641, WO16039749, WO16077518, WO16100608, WO16149351, WO2016057624, WO2016100285, US2016194307, US2016222060, 및 US2014294898 (BRISTOL MYERS SQUIBB CO)에 기재된 화합물로부터 선택된다.
일부 구체예에서, 소분자 PD-1/PD-L1 억제제는 2017년 6월 26일에 ChemoCentryx에 의해 출원된 WO 2018/005374에 기재된 화합물 또는 약학적 조성물로부터 선택된다. 이의 내용은 모든 목적상 본원에 통합된다.
일부 구체예에서, CCR2 케모카인 수용체 길항제 및 PD-1 억제제 또는 PD-L1 억제제는 동시 투여를 위해 제형화된다.
기타 구체예에서, CCR2 케모카인 수용체 길항제 및 PD-1 억제제 또는 PD-L1 억제제는 순차적 투여를 위해 제형화된다.
일부 구체예에서, 종양은 임의의 크기의 악성 또는 잠재적 악성 신생물 또는 조직 덩어리일 수 있으며, 일차 종양 및 이차 신생물을 포함한다. 고형 종양은 낭종 또는 액체 영역을 함유하지 않는 조직의 비정상적 성장 및 덩어리일 수 있다.
일부 구체예에서, 본 발명의 화합물, 제제 및 조성물 투여는 대상체에서 종양 부담, 종양 로드, 종양 크기 및/또는 종양 수를 감소시키거나 저하시킬 수 있다. 일부 경우에, 화합물, 제제 및 조성물은 종양 전이를 예방하거나 최소화시킬 수 있다. 기타 경우에, 화합물, 제제 및 조성물은 종양의 괴사를 촉진하거나 증가시킬 수 있다.
일부 구체예에서, 본 발명의 화합물, 제제 및 조성물의 투여는 부분 반응 또는 완전 반응(무진행 생존)으로 이어질 수 있고/거나 진행성 질환을 지연시키고/거나 전체 생존율을 향상시킨다. 일부 경우에, 화합물, 제제 및 조성물은 치료에 대한 전체 반응의 지속성을 증가시킬 수 있고/거나 종양 회귀, 암 회귀 또는 질환 안정성을 촉진시키고/거나 임상적 이익을 제공할 수 있다. 기타 경우에, 화합물, 제제 및 조성물은 적어도 하나의 질환 증상의 중증도를 감소시키거나, 질환 증상-비함유 기간의 빈도 및 기간을 증가시키거나, 암으로 인한 손상 또는 장애를 예방할 수 있다. 일부 경우에, 암 발생 또는 암 재발이 감소될 수 있다.
암은 일반적으로 주위 조직을 침범하고 새로운 신체 부위로 전이하는 경향이 있는 역형성 세포의 증식을 특징으로 하는 임의의 다양한 악성 신생물을 포함한다. 본 발명의 조성물을 사용하여 치료하기에 적합한 다양한 유형의 암의 비제한적 예로는 난소암, 유방암, 폐암(예컨대, 비소세포 폐 암종), 방광암, 갑상선암, 간암, 흉막암, 췌장암, 자궁경부암, 전립선암, 고환암, 결장암, 항문암, 결장직장암, 담관암, 위장 유암종 종양, 식도암, 담낭암, 직장암, 맹장암, 소장암, 위암(위암), 신장암(즉, 신장 세포 암종), 중추신경계 암, 피부암, 맥락막암, 두경부암, 골암, 골육종, 섬유육종, 카포시 육종, 표피암, 편평 세포암, 신경모세포종, 신경교종, 흑색종, 백혈병(예를 들어, 급성 림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병 또는 모발 세포 백혈병), 림프종(예를 들어, 비-호지킨 림프종, 호지킨 림프종, B-세포 림프종 또는 버킷 림프종) 및 다발 골수종을 포함한다.
암의 추가 예는 비제한적으로, 섬유육종, 점액육종, 지방육종, 연골육종, 골육종, 척삭종, 혈관육종, 내피육종, 림프관육종, 림프관내피육종, 윤활막종, 중피종, 유잉 종양, 평활근육종, 횡문근육종, 결장 암종, 편평 세포 암종, 기저 세포 암종, 한선암종, 피부기름샘 암종, 유두모양암종, 유무모양선암종, 낭샘암종, 속질 암종, 기관지원성 암종, 신장 세포 암종, 간암, 담관 암종, 융모막암종, 고환종, 배아 암종, 윌름스 종양, 고환 종양, 폐 암종, 소세포폐암종, 방광 암종, 상피 암종, 신경아교종, 별아교세포종, 수모세포종, 두개인두종, 뇌실막종, 솔방울샘종, 혈관모세포종, 속귀신경집종, 희소돌기아교세포종, 수막종, 흑색종, 신경모세포종 및 망막모세포종을 포함한다.
일부 구체예에서, 암은 폐암(예를 들어, 비소세포 폐 암종), 흑색종, 상피암(예를 들어, 전립선암, 난소암, 유방암) 또는 혈액암(예를 들어, 백혈병, 림프종, 다발 골수종)이다.
일부 구체예에서, 암은 고형 암이다. 일부 구체예에서, 암은 결장직장암이다. 일부 구체예에서, 암은 아교모세포종이다. 일부 구체예에서, 암은 췌장암이다.
A. CCR2 길항제
일부 구체예에서, CCR2 길항제는 하기 화학식 (I)을 갖는 CCR2의 소분자 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 염수화물, 입체이성질체 또는 회전이성질체이다:
상기 식에서,
A는 C(R5)(R6) 또는 N(R5)이며,
아래첨자 m 및 n은 각각 독립적으로 0 내지 2의 정수이며, m + n은 ≤ 3이며;
R1은 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C1-4 알킬로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기에서 헤테로아릴 부분은 N, O 및 S로부터 선택되는 고리 구성원으로서 1-3개의 헤테로원자를 가지며; 상기 아릴 및 헤테로아릴 기 또는 부분은 1 내지 5개의 Rx 치환기로 선택적으로 치환되며;
R2는 H, C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알킬-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C1-4 알킬로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기에서 헤테로아릴 부분은 N, O 및 S로부터 선택되는 고리 구성원으로서 1-3개의 헤테로원자를 가지며; 상기 아릴 및 헤테로아릴 기 또는 부분은 1 내지 4개의 Rx 치환기로 선택적으로 치환되거나;
선택적으로, R1 및 R2는 각각이 부착되는 질소 원자와 조합되어 6 내지 11원 모노사이클릭 또는 융합된 바이사이클릭- 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성하며, 여기에서 -NR1R2는 선택적으로 1 내지 4개의 Rx 치환기로 추가로 치환되며;
R3은 H, C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬 및 C3-8 사이클로알킬-C1-4 알킬로 구성된 군으로부터 선택되며, 이들 각각은 1-3개의 Ry 치환기로 선택적으로 치환되며;
R4는 H, 1 내지 2개의 Ry로 선택적으로 치환되는 C1-8 알킬 및 -CO2H로 구성된 군으로부터 선택되며:
R5는 C1-8 알킬, C1-8 알콕시, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알킬옥시, C3-8 사이클로알킬-C1-4 알킬, C1-8 알킬아미노, 디-C1-8 알킬아미노, 아릴, 아릴옥시, 아릴아미노, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴아미노 및 헤테로아릴-C1-4 알킬로 구성된 군으로부터 선택되며, 이들 각각은 1 내지 5개의 Rz 치환기로 선택적으로 치환되며;
R6은 H, F, OH, C1-8 알킬 및 C1-8 알콕시로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기에서 C1-8 알킬 및 C1-8 알콕시 기는 1 내지 3개의 Rz 치환기로 선택적으로 치환되거나;
선택적으로, R5 및 R6은 결합되어 스피로사이클릭 5 또는 6원 사이클로알킬 고리를 형성하며, 이는 선택적으로 불포화되며, 1 내지 4개의 Rz 치환기로 선택적으로 치환되는 융합된 아릴 기를 가지며;
각각의 Rx는 할로겐, -CN, -Rc, -CO2Ra, -CONRaRb, -C(O)Ra, -OC(O)NRaRb, -NRbC(O)Ra, -NRbC(O)2Rc, -NRa-C(O)NRaRb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaRb, -ORa, -O-X1-ORa, -O-X1-NRaRb, -O-X1-CO2Ra, -O-X1-CONRaRb, -X1-ORa, -X1-NRaRb, -X1-CO2Ra, -X1-CONRaRb, -SF5, -S(O)2NRaRb 및 5 또는 6원 아릴 또는 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기에서 각각의 X1은 C1-4 알킬렌이며; 각각의 Ra 및 Rb는 수소, C1-8 알킬 및 C1-8 할로알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 동일한 질소 원자에 부착되는 경우, 질소 원자와 조합되어 N, O 또는 S로부터 선택되는 고리 구성원으로서 0 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 가지며, 옥소로 선택적으로 치환되는 5 또는 6원 고리를 형성하며; 각각의 Rc는 C1-8 알킬, C1-8 할로알킬 및 C3-6 사이클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며; 선택적으로, 2개의 Rx 치환기가 인접한 원자 상에 있는 경우, 조합되어 융합된 5 또는 6원 카르보사이클릭 고리를 형성하며, 여기에서 아릴 또는 헤테로아릴 기는 할로겐, 하이드록실, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 및 C1-4 할로알콕시로부터 선택되는 1-3개 구성원으로 선택적으로 치환되며;
각각의 Ry는 할로겐, -CN, -Rf, -CO2Rd, -CONRdRe, -C(O)Rd, -OC(O)NRdRe, -NReC(O)Rd, -NReC(O)2Rf, -NRdC(O)NRdRe, -NRdC(O)NRdRe, -NRdRe, -ORd 및 -S(O)2NRdRe로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며; 여기에서 각각의 Rd 및 Re는 수소, C1-8 알킬 및 C1-8 할로알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 동일한 질소 원자에 부착되는 경우 질소 원자와 조합되어 N, O 또는 S로부터 선택되는 고리 구성원으로서 0 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6원 고리를 형성할 수 있으며; 각각의 Rf는 C1-8 알킬, C1-8 할로알킬 및 C3-6 사이클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 Rz는 할로겐, -CN, -Ri, -CO2Rg, -CONRgRh, -C(O)Rg, -OC(O)NRgRh, -NRhC(O)Rg, -NRhC(O)2Ri, -NRgC(O)NRgRh, -NRgRh, -ORg, -S(O)2NRgRh, -X1-Rj, -X1-NRgRh, -X1-CONRgRh, -X1-NRhC(O)Rg, -NHRj, -NHCH2Rj 및 테트라졸로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며; 여기에서 각각의 Rg 및 Rh는 수소, C1-8 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 C1-8 할로알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 동일한 질소 원자에 부착되는 경우, 질소 원자와 조합되어 N, O 또는 S로부터 선택되는 고리 구성원으로서 0 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 가지며, 1 또는 2개의 옥소로 선택적으로 치환되는 5 또는 6원 고리를 형성하며; 각각의 Ri는 C1-8 알킬, C1-8 할로알킬 및 C3-6 사이클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며; 각각의 Rj는 C3-6 사이클로알킬, 피롤리닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 테트라하이드로푸라닐 및 테트라하이드로피라닐로 구성된 군으로부터 선택된다.
R1 및 R2는 각각이 부착되는 질소 원자와 조합되어 6 내지 11원 모노사이클릭 또는 융합된 바이사이클릭-헤테로사이클릭 고리를 형성하는 경우, 6 내지 11원 모노사이클릭 또는 융합된 바이사이클릭-헤테로사이클릭 고리는 아릴 또는 헤테로아릴 고리와 융합된 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리를 포함함을 이해해야 한다.
화학식 I에서, 일 구체예에서, 치환기 R3은 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, 사이클로프로필, 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸 및 사이클로부틸메틸로 구성된 군으로부터 선택된다.
본원의 서술에서, 당업자는 결합을 교차하는 물결선이 해당 치환기 또는 기의 분자의 나머지 부분에의 부착 지점을 확인시킴을 의미하는 것을 이해할 것이다.
상기 주지된 바와 같이, 아래첨자 m 및 n은 0, 1 및 2로부터 선택되는 각 정수이며, m + n은 ≤ 3이다. 아래첨자가 0인 경우, 당업자는 고리 정점 A를 갖는 사이클릭 구조가 의도되나, 괄호 양쪽의 인접한 고리 정점은 결합으로 연결됨이 이해할 것이다. 따라서, 본 발명은 정점으로서 A를 갖는 고리가 하기를 포함함을 의미하는 구조를 포함한다:
구체예의 한 선택된 기에서, m 및 n은 둘 모두 0이다. 구체예의 또 다른 선택된 기에서, m 및 n은 둘 모두 1이다. 선택된 구체예의 추가의 또 다른 구체예에서, m은 1이며, n은 0이다. 구체예의 추가의 또 다른 기에서, m은 1이며, n은 2이다.
추가의 다른 선택된 구체예에서, 정점 A를 갖는 고리는 하기로부터 선택된 화학식으로 대표된다:
구체예의 한 하위군에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기로 대표된다:
화학식 (Ia) 내에서, 선택된 구체예의 번호는 화학식 Ia1, Ia2, Ia3, Ia4 및 Ia5로서 제공된다.
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화학식 Ia, Ia1, Ia2, Ia3, Ia4 및 Ia5 각각에서, 언급된 치환기(R1 내지 R6, Rx 및 Rz) 및 아래첨자 m 및 n은 화학식 I과 관련하여 상기 제공된 의미를 갖는다. 아래첨자 p 및 q는 하기 의미를 갖는다: Ia1, Ia4 및 Ia5에 있어서, 아래첨자 q는 0 내지 5의 정수이며; Ia2 및 Ia4에 있어서, 아래첨자 p는 0 내지 4의 정수이며; Ia3 및 Ia5에 있어서, 아래첨자 p는 0 내지 5의 정수이다.
추가의 다른 선택된 구체예에서, 본원에 제공된 화합물은 하기로부터 선택되는 화학식으로 대표된다:
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여기에서 각 화합물은 다른 입체이성질체를 실질적으로 함유하지 않으며, 기재된 치환기(R1 내지 R6, Rx 및 Rz) 및 아래첨자 m 및 n은 화학식 I과 관련하여 상기 제공된 의미를 갖는다. 아래첨자 p 및 q는 하기 의미를 갖는다: Ia1', Ia4' 및 Ia5'에 있어서, 아래첨자 q는 0 내지 5의 정수이며; Ia2' 및 Ia4'에 있어서, 아래첨자 p는 0 내지 4의 정수이며; Ia3' 및 Ia5'에 있어서, 아래첨자 p는 0 내지 5의 정수이다.
화학식 I의 구체예의 또 다른 군에서, A는 C(R5)(R6)이며, 여기에서 R5 및 R6은 조합되어 고리를 형성한다. 선택된 구체예는 하기와 같이 제공된다:
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화학식 Ib, Ib1 및 Ib2 각각에서, 기재된 치환기(R1 내지 R6, Rx 및 Rz) 및 아래첨자 m 및 n은 화학식 I와 관련하여 상기 제공된 의미를 갖는다. 아래첨자 p 및 q는 하기 의미를 갖는다: Ib, Ib1 및 Ib2에 있어서, 아래첨자 q는 0 내지 5의 정수이며; Ib1에 있어서, 아래첨자 p는 0 내지 4의 정수이며; Ib2에 있어서, 아래첨자 p는 0 내지 5의 정수이다.
화학식 I의 구체예의 또 다른 군에서, A는 NR5이다(화학식 Ic 참조). 선택된 구체예는 하기와 같이 제공된다:
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화학식 Ic, Ic1, Ic2, Ic3, Ic4 및 Ic5 각각에서, 기재된 치환기(R1 내지 R6, Rx 및 Rz) 및 아래첨자 m 및 n은 화학식 I과 관련하여 상기 제공된 의미를 갖는다. 아래첨자 p 및 q는 하기 의미를 갖는다: Ic1, Ic4 및 Ic5에 있어서, 아래첨자 q는 0 내지 5의 정수이며; Ic2 및 Ic4에 있어서, 아래첨자 p는 0 내지 4의 정수이며; Ic3 및 Ic5에 있어서, 아래첨자 p는 0 내지 5의 정수이다.
추가의 다른 선택된 구체예에서, 본원에 제공된 화합물은 하기로부터 선택된 화학식으로 대표된다:
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여기에서 각각의 화합물은 실질적으로 다른 입체이성질체를 함유하지 않으며, 기재된 치환기(R1 내지 R6, Rx 및 Rz) 및 아래첨자 m 및 n은 화학식 I과 관련하여 상기 제공된 의미를 갖는다. 아래첨자 p 및 q는 하기 의미를 갖는다: Ic1', Ic4' 및 Ic5'에 있어서, 아래첨자 q는 0 내지 5의 정수이며; Ic2' 및 Ic4'에 있어서, 아래첨자 p는 0 내지 4의 정수이며; Ic3' 및 Ic5'에 있어서, 아래첨자 p는 0 내지 5의 정수이다.
기타 선택된 구체예에서, 화합물은 상기 기술된 I, Ia, Ia1, Ia1', Ib, Ic, Ic1 및 Ic1' 각각으로 제공되며, 여기에서 -N(R1)(R2)은 하기로부터 선택된다:
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추가의 다른 선택된 구체예가 상기 기술된 I, Ia, Ia1, Ia1', Ib, Ic, Ic1 및 Ic1' 각각으로 제공되며, 여기에서 -N(R1)(R2)은 하기로부터 선택된다:
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추가의 다른 선택된 구체예가 상기 기술된 I, Ia, Ia1, Ia1', Ib, Ic, Ic1 및 Ic1' 각각으로 제공되며, 여기에서 -N(R1)(R2)은 하기로부터 선택된다:
일부 구체예에서, 화학식 I, Ia, Ia2, Ia3, Ia2' 및 Ia3'의 화합물이 제공되며, 여기에서 A는 C(R5)(R6)이거나, 화학식 C(R5)(R6)로서 제시되며, 여기에서 R5는 아릴, 아릴옥시, 아릴아미노, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴아미노 및 헤테로아릴-C1-4 알킬로부터 선택되며, 여기에서 아릴 또는 헤테로아릴 기 또는 부분은 하기로부터 선택된다:
선택된 특정 구체예에서, 화학식 I, Ia, Ia2, Ia3, Ia2' 및 Ia3'의 화합물이 제공되며, 여기에서, A는 C(R5)(R6)이거나, C(R5)(R6)로서의 화학식으로 제시되며, 여기에서 R5는 아릴, 아릴옥시, 아릴아미노 및 아릴-C1-4 알킬로부터 선택되며, 여기에서 아릴 기 또는 부분은 하기로부터 선택된다:
추가의 다른 선택된 구체예에서, 화학식 I, Ia, Ia2, Ia3, Ia2' 및 Ia3'의 화합물이 제공되며, 여기에서 A는 C(R5)(R6)이거나, C(R5)(R6)로서의 화학식으로 제시되며, 여기에서 R5는 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴아미노 및 헤테로아릴-C1-4 알킬로부터 선택되며, 여기에서 헤테로아릴 기 또는 부분은 하기로부터 선택된다:
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일부 구체예에서, 화학식 I, Ic, Ic2, Ic3, Ic2' 및 Ic3'의 화합물이 제공되며, 여기에서 A는 N(R5)이거나, N(R5)로서의 화학식으로 제시되며, 여기에서 R5는 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C1-4 알킬로부터 선택되며, 여기에서 아릴 또는 헤테로아릴 기 또는 부분은 상기 군 1로부터 선택된다. 특정의 선택된 구체예에서, 화학식 I, Ic, Ic2, Ic3, Ic2' 및 Ic3'의 화합물이 제공되며, 여기에서 A는 N(R5)이거나, N(R5)로서의 화학식으로 제시되며, 여기에서 R5는 아릴 및 아릴-C1-4 알킬로부터 선택되며, 여기에서 아릴 기 또는 부분은 상기 하위군 1a로부터 선택된다. 추가의 다른 선택된 구체예에서, I, Ic, Ic2, Ic3, Ic2' 및 Ic3'의 화합물이 제공되며, 여기에서 A는 N(R5)이거나, N(R5)로서의 화학식으로 제시되며, 여기에서 R5는 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C1-4 알킬로부터 선택되며, 여기에서 헤테로아릴 기 또는 부분은 상기 하위군 1b로부터 선택된다.
일부 구체예에서, CCR2 길항제는 하기로 구성된 군으로부터 선택된 화학식 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 갖는다:
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일부 구체예에서, CCR2 길항제는 하기 화학식 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 갖는다:
(화합물 1).
일부 구체예에서, CCR2 길항제는 하기 화학식 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 갖는다:
(화합물 2).
일부 구체예에서, CCR2 길항제는 하기 화학식 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 갖는다:
(화합물 3).
일부 구체예에서, CCR2 길항제는 ChemoCentryx에 의해 2016년 5월 19일에 출원된 출원 번호 15/158,713으로부터 유래하는 US2016/0340356에 개시된 화합물 또는 약학적 조성물로부터 선택된다. 이의 내용은 모든 목적에 있어서 본원에 통합된다.
일부 구체예에서, CCR2 케모카인 수용체 길항제는 AZ889, AZD2423, INCB-8761, MK-0812, BMS-813160, INCB-003284, PF-04634817, BMS-741672, 세니크리비로크, CCX-140으로 구성된 군으로부터 선택된다.
B. PD-1 억제제 및 PD-L1 억제제
본원에 제공된 방법, 조성물 및 키트는 면역 체크포인트 억제제 예컨대, PD-1/PD-L1 경로 억제제(제제)를 포함한다. 본 발명의 PD-1 및/또는 PD-L1 억제제는 작은 분자 및 항체를 포함한다.
일부 구체예에서, PD-L1 억제제는 두르발루맙 또는 아테졸리주맙 또는 아벨루맙 또는 BMS-936559 (MDX-1105) 또는 ALN-PDL 또는 TSR-042 또는 KD-033 또는 CA-170 또는 CA-327 또는 STI-1014 또는 MEDI-0680 또는 KY-1003일 수 있다.
일부 구체예에서, PD-L1 억제제는 두르발루맙 또는 아테졸리주맙 또는 아벨루맙 또는 BMS-936559 (MDX-1105) 또는 ALN-PDL 또는 TSR-042 또는 KD-033 또는 CA-170 또는 STI-1014 또는 MEDI-0680 또는 KY-1003일 수 있다. 두르발루맙(MEDI4736)은 PD-L1에 대해 유도된 인간 모노클로날 항체이다. 아트렉솔리주맙(Atrexolizumab) (MPDL3280A)은 PD-L1에 대해 완전히 인간화된 조작된 IgG1 모노클로날 항체이다. 아벨루맙(MSB0010718C)은 PD-L1에 대해 완전히 인간화된 조작된 IgG1 모노클로날 항체이다. BMS-936559 (MDX-1105)는 PD-L1에 대해 완전히 인간화된 IgG4 모노클로날 항체이다. ALN-PDL은 PD-L1을 표적으로 하는 억제성 RNA(RNAi)이다. TSR-042는 PD-1/PD-L1 경로에 대해 유도된 조작된 키메라 항체를 나타낸다. KD-033은 이작용성 항-PD-L1/IL-15 융합 단백질을 나타내며, 여기에서 항-PD-L1 항체는 그 꼬리에서 IL-15 수용체의 스시 도메인에 의해 사이토카인 IL-15에 연결된다. CA-170은 PD-L1 및 VISTA의 소분자 길항제를 나타낸다. STI-1014는 항-PD-L1 항체를 나타낸다. KY-1003은 PD-L1에 대한 모노클로날 항체이다. CA-327은 PD-L1 및 TIM3의 소분자 길항제를 나타낸다.
일부 구체예에서, PD-1 및/또는 PD-L1 억제제는 두르발루맙, 아테졸리주맙, 펨브롤리주맙, 니볼루맙, AP-106, AP-105, MSB-2311, CBT-501, 아벨루맙, AK-105, IO-102, IO-103, PDR-001, CX-072, SHR-1316, JTX-4014, GNS-1480, 인간화된 재조합 항-PD1 mAb(Shanghai Junshi Biosciences), REGN-2810, 펠라레오렙(pelareorep), SHR-1210, PD1/PDL1 억제제 백신(THERAVECTYS), BGB-A317, 인간화된 재조합 항-PD-1 mAb(Bio-Thera Solutions), PD-1를 표적으로 하는 프로바디(CytomX), XmAb-20717, FS-118, PSI-001, SN-PDL01, SN-PD07, PD-1 변형된 TIL (Sangamo Therapeutics), PRS-332, FPT-155, 지에누오(jienuo) mAb(Genor Biopharma), TSR-042, REGN-1979, REGN-2810, 레스미노스태트(resminostat), FAZ-053, PD-1/CTLA-4 이중특이적 항체(MacroGenics), MGA-012, MGD-013, M-7824, PD-1 기반 이중특이적 항체(Beijing Hanmi Pharmaceutical), AK-112, AK-106, AK-104, AK-103, BI-754091, ENUM-244C8, MCLA-145, MCLA-134, 항-PD1 종양용해성 모노클로날 항체(Transgene SA), AGEN-2034, IBI-308, WBP-3155, JNJ-63723283, MEDI-0680, SSI-361, CBT-502, 항-PD-1 이중특이적 항체, 이중 표적화 항-PD-1/LAG-3 mAbs (TESARO), 이중 표적화 항-PD-1/TIM-3 mAbs(TESARO), PF-06801591, LY-3300054, BCD-100, STI-1110, 펨브롤리주맙 바이오시밀러, 니볼루맙 바이오시밀러, PD-L1-TGF-베타 요법, KY-1003, STI-1014, GLS-010, AM-0001, GX-P2, KD-033, PD-L1/BCMA 이중특이적 항체(Immune Pharmaceuticals), PD-1/Ox40 표적화 이중특이적 항체(Immune Pharmaceuticals), BMS-936559, 항-PD-1/VEGF-A DARPins(Molecular Partners), mDX-400, ALN-PDL, PD-1 억제제 펩티드(Aurigene), siRNA 로딩된 수지상 세포 백신(Alnylam Pharmaceuticals), GB-226, PD-L1 표적화 CAR-TNK-기반 면역요법(TNK Therapeutics/NantKwest), INSIX RA, INDUS-903, AMP-224, 항-CTLA-4/항-PD-1 이중특이적 인간화된 항체(Akeso Biopharma), B7-H1 백신(State Key Laboratory of Cancer Biology/Fourth Military Medical University) 및 GX-D1으로 구성된 군으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, PD-1 억제제는 펨브롤리주맙 또는 니볼루맙 또는 IBI-308 또는 mDX-400 또는 BGB-108 또는 MEDI-0680 또는 SHR-1210 또는 PF-06801591 또는 PDR-001 또는 GB-226 또는 STI-1110일 수 있다. 니볼루맙(OPDIVOTM, MDX-1106, BMS-936558 및 ONO-4538로도 공지됨)은 PD-1에 대한 인간 IgG4 모노클로날 항체이다. 펨브롤리주맙(KEYTRUDA®, 람브롤리주맙(lambrolizumab) 및 MK-34로도 공지됨)은 PD-1에 대한 인간화된 IgG4 카파 아이소형 모노클로날 항체이다. IBI-308은 PD-1에 대해 유도된 모노클로날 항체를 나타낸다. mDX-400은 PD-1에 대한 마우스 항체를 나타낸다. BGB-108은 PD-1에 대한 인간화된 모노클로날 항체이다. MEDI-0680 (AMP-514)은 PD-1에 대한 인간화된 IgG4 모노클로날 항체이다. SHR-1210은 PD-1에 대한 모노클로날 항체를 나타낸다. PF-06801591은 PD-1에 대한 모노클로날 항체이다. PDR-001은 PD-1에 대한 모노클로날 항체를 나타낸다. GB-226은 PD-1에 대한 모노클로날 항체를 나타낸다. STI-1110은 PD-1에 대한 모노클로날 항체를 나타낸다.
일부 구체예에서, PD-1 억제제는 RPM1-14이다.
일부 구체예에서, PD-1 억제제는 니볼루맙, 펨브롤리주맙 및 피딜리주맙으로부터 선택되는 항체이다.
본원에 기술된 항-PD-1 항체 및 항체 단편은 기술된 항체의 것과는 다르지만, PD-1에 결합하는 능력은 보유하는 아미노산 서열을 갖는 단백질을 포함한다.
일부 구체예에서, 항-PD-1 항체는 DARTs®, DUOBODIES®, BITES®, XmAbs®, TandAbs®, Fab 유도체 및 기타 등등을 포함하는, PD-1에 결합하는 이중특이적 항체 및 항체-유사 치료학적 단백질을 포함한다.
본원에 기술된 항-PD-L1 항체, 및 항체 단편은 기술된 항체의 것과는 다르지만, PD-L1에 결합하는 능력은 보유하는 아미노산 서열을 갖는 단백질을 포함한다. 이러한 변이 항체 및 이의 단편은 어미 서열과 비교할 경우 아미노산의 하나 이상의 첨가, 결실 또는 치환을 포함할 수 있으나, 기술된 항체의 것과 본질적으로 동등하거나 본질적으로 바이오등가인 생물학적 활성을 나타낸다.
일부 구체예에서, 항-PD-L1 항체는 DARTs®, DUOBODIES®, BITES®, XmAbs®, TandAbs®, Fab 유도체 및 기타 등등을 포함하는, PD-L1에 결합하는 이중특이적 항체 및 항체-유사 치료학적 단백질을 포함한다.
추가적인 PD-1/PD-L1 경로 억제제의 비제한적 예는 예를 들어, 문헌 [Chen and Han, Jour Clin Invest, 2015, 125(9):3384-3391], 미국 특허 번호 8,168,757; 8,354,509; 8,552,154; 8,741,295; 및 9,212,224; 미국 특허 출원 공개 번호 2014/0341917; 2015/0203580 및 2015/0320859; 국제 특허 출원 공개 번호 WO2015/026634에 기술되어 있다.
생물학적 생성물, 예를 들어, 항체 또는 이의 단편은 예를 들어, 생물학적 생성물이 참조 생성물로서 공지된 이미 FDA-승인 생물학적 생성물과 매우 유사한 경우 바이오시밀러로서 간주된다. 바이오시밀러는 참조 생성물로부터의 안전성 및 유효성에 있어서 임상적으로 유의한 차이를 갖지 않는다. 바이오시밀러는 또한 이의 참조 생성물과 동일한 작용 메카니즘, 투여 경로, 투여 형태 및 강도를 가질 수 있다.
두 생물학적 생성물, 예를 들어, 항체 또는 이의 단편은, 예를 들어, 유사한 실험 조건으로서 단일 용량 또는 다중 용량에서 동일한 몰 용량으로 투여될 때 이들의 흡수 속도 및 정도가 유의한 차이를 나타내지 않는 약학적 등가물 또는 약학적 대안물인 경우, 바이오등가물로서 간주된다. 일부 항체는 이들의 흡수 정도에 있어서 동등하나, 이들의 흡수 속도에 있어서는 동등하지 않으며, 그러나, 여전히 바이오등가물로서 간주될 수 있는 경우, 등가물 또는 약학적 대체물로서 간주될 것인데, 왜냐하면 흡수 속도에서의 이러한 차이는 의도적인 것이며, 라벨링에 반영되며, 예를 들어, 만성 사용에 대한 효과적인 체중 약물 농도 달성에 필수적이지 않으며, 연구된 특정 약물 생성물에 대해 의학적으로 유의하지 않은 것으로 간주되기 때문이다.
일부 구체예에서, 두 생물학적 생성물(예를 들어, 두 항체 또는 이의 단편)은 이들의 안전성, 순도 또는 효능에 있어서 임상적으로 유의한 차이가 없는 경우 바이오등가물이다.
기타 구체예에서, 두 생물학적 생성물(예를 들어, 두 항체 또는 이의 단편)은, 환자가 참조 생성물과 생물학적 생성물 간에 1회 이상 교체할 수 있으며, 이때 이러한 교체 없는 연속 요법과 비교하여, 면역원성에 있어서 임상적으로 유의한 변화 또는 감소된 효과를 포함하는 부작용의 위험 증가가 예상되지 않는 경우, 바이오등가물이다.
추가의 다른 구체예에서, 두 생물학적 생성물(예를 들어, 두 항체 또는 이의 단편)은 이들 둘 모두가 사용 조건에 대한 공동의 작용 메카니즘에 의해 이러한 메카니즘이 공지된 정도로 작용하는 경우 바이오등가물이다.
바이오등가성은 생체내 및/또는 시험관내 방법에 의해 입증될 수 있다. 바이오등가성 측정은 예를 들어, (a) 인간 또는 기타 포유동물에서 생체내 평가로서, 여기에서 항체 또는 이의 대사산물의 농도가 시간에 따라 혈액, 혈장, 혈청 또는 기타 생물학적 유체에서 측정되는 평가; (b) 인간 생체내 생체이용률 데이터와 상관관계가 있고 합리적으로 예측되는 시험관내 평가; (c) 인간 또는 기타 포유동물에서 생체내 평가로서, 여기에서 항체(또는 이의 표적)의 적절한 급성 약리학적 효과가 시간에 따라 측정되는 평가; 및 (d) 항체의 안전성, 효능 또는 생체이용률 또는 바이오등가성을 확립하는 잘 제어된 임상 시험을 포함한다.
본원에 기술된 항체의 바이오베터 변이체는 표적 항원, 예를 들어, PD-1 또는 PD-L1에 대해 특이적인 기존 참조 항체를 기반으로 할 수 있으며, 이는 예를 들어, 참조 항체보다 이의 표적 항원에 대한 더 높은 결합 친화성을 가지며/거나, 참조 항체와 상이한 에피토프에 결합하거나, 더욱 바람직한 치료학적 효능, 발현 및/또는 생물물리학적 특징을 갖도록 변화를 겪은 것이다.
일부 구체예에서, PD-1 및/또는 PD-L1 억제제는 하기 화학식을 갖는 소분자 PD-1/PD-L1 억제제이다:
일부 구체예에서, PD-1 및/또는 PD-L1 억제제는 하기 화학식 (II)를 갖는 소분자 PD-1/PD-L1 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
상기 식에서,
R1은 할로겐, C5-8 사이클로알킬, C6-10 아릴 및 티에닐로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기에서 C6-10 아릴 및 티에닐은 1 내지 5개의 Rx 치환기로 선택적으로 치환되며;
각각의 Rx는 할로겐, -CN, -Rc, -CO2Ra, -CONRaRb, -C(O)Ra, -OC(O)NRaRb, -NRbC(O)Ra, -NRbC(O)2Rc, -NRa-C(O)NRaRb, -NRaRb, -ORa, -O-X1-ORa , -O-X1-CO2Ra, -O-X1-CONRaRb, -X1-ORa, -X1-NRaRb, -X1-CO2Ra, -X1-CONRaRb, -SF5 및 -S(O)2NRaRb로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기에서 각각의 X1은 C1-4 알킬렌이며; 각각의 Ra 및 Rb는 수소, C1-8 알킬 및 C1-8 할로알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 동일한 질소 원자에 부착되는 경우 질소 원자와 조합되어 N, O 또는 S로부터 선택되는 고리 구성원으로서 0 내지 2개의 추가적인 헤테로원자를 갖는 5 또는 6원 고리를 형성할 수 있으며, 여기에서 5 또는 6원 고리는 옥소로 선택적으로 치환되며; 각각의 Rc는 C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐 및 C1-8 할로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며; 선택적으로, 2개의 Rx 치환기가 인접한 원자에 존재하는 경우, 이들은 조합되어 할로, 옥소, C1-8 할로알킬 및 C1-8 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 융합된 5, 6 또는 7원 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성하며;
각각의 R2a, R2b 및 R2c는 H, 할로겐, -CN, -Rd, -CO2Re, -CONReRf, -C(O)Re, -OC(O)NReRf, -NRfC(O)Re, -NRfC(O)2Rd, -NRe-C(O)NReRf, -NReRf, -ORe, -O-X2-ORe, -O-X2-NReRf, -O-X2-CO2Re, -O-X2-CONReRf, -X2-ORe, -X2-NReRf, -X2-CO2Re, -X2-CONReRf, -SF5, -S(O)2NReRf, C6-10 아릴 및 C5-10 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기에서 각각의 X2는 C1-4 알킬렌이며; 각각의 Re 및 Rf는 수소, C1-8 알킬, 및 C1-8 할로알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 동일한 질소 원자에 부착되는 경우, 질소 원자와 조합되어 N, O 및 S로부터 선택되는 고리 구성원으로서 0 내지 2개의 추가적인 헤테로원자를 가지며, 옥소로 선택적으로 치환되는 5 또는 6원 고리를 형성할 수 있으며; 각각의 Rd는 C1-8 알킬, C2-8 알케닐 및 C1-8 할로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며;
R3은 -NRgRh 및 C4-12 헤테로사이클릴로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기에서 C4-12 헤테로사이클릴은 1 내지 6개의 Ry로 선택적으로 치환되며;
각각의 Ry는 할로겐, -CN, -Ri, -CO2Rj, -CONRjRk, -CONHC1-6 알킬-OH, -C(O)Rj, -OC(O)NRjRk, -NRjC(O)Rk, -NRjC(O)2Rk, CONOH, PO3H2, -NRj-C1-6 알킬-C(O)2Rk, -NRjC(O)NRjRk, -NRjRk, -ORj, -S(O)2NRjRk, -O-C1-6알킬-ORj, -O-C1-6 알킬-NRjRk, -O-C1-6 알킬-CO2Rj, -O-C1-6 알킬-CONRjRk, -C1-6 알킬-ORj, -C1-6 알킬-NRjRk, -C1-6 알킬-CO2Rj, -C1-6 알킬-CONRjRk 및 SF5로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며,
여기에서, Ry의 C1-6 알킬 부분은 OH, SO2NH2, CONH2, CONOH, PO3H2, COO-C1-8알킬 또는 CO2H로 추가로 선택적으로 치환되며, 여기에서 각각의 Rj 및 Rk는 수소, OH, SO2NH2, CONH2, CONOH, PO3H2, COO-C1-8알킬 또는 CO2H로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 선택적으로 치환되는 C1-8 알킬, 및 OH, SO2NH2, CONH2, CONOH, PO3H2, COO-C1-8알킬 또는 CO2H로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 선택적으로 치환되는 C1-8 할로알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 동일한 질소 원자에 부착되는 경우, Rj 및 Rk는 질소 원자와 조합되어 N, O 또는 S로부터 선택되는 고리 구성원으로서 0 내지 2개의 추가적인 헤테로원자를 가지며, 옥소로 선택적으로 치환되는 5 또는 6원 고리를 형성할 수 있으며; 각각의 Ri는 -OH, C1-8 알킬, C2-8 알케닐 및 C1-8 할로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며, 이들 각각은 OH, SO2NH2, CONH2, CONOH, PO3H2, COO-C1-8알킬 또는 CO2H로 선택적으로 치환될 수 있으며;
Rg는 H, C1-8 할로알킬 및 C1-8 알킬로 구성된 군으로부터 선택되며;
Rh는 -C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, C1-8 알킬-COOH, C1-8 알킬-OH, C1-8 알킬-CONH2, C1-8 알킬-SO2NH2, C1-8 알킬-PO3H2, C1-8 알킬-CONOH, C1-8 알킬-NRh1Rh2, -C(O)-C1-8알킬, -C(O)-C1-8알킬-OH, -C(O)-C1-8알킬-COOH, C3-10 사이클로알킬, -C3-10 사이클로알킬-COOH, -C3-10 사이클로알킬-OH, C4-8 헤테로사이클릴, -C4-8 헤테로사이클릴-COOH, -C4-8 헤테로사이클릴-OH, -C1-8 알킬-C4-8 헤테로사이클릴, -C1-8 알킬-C3-10 사이클로알킬, C5-10 헤테로아릴, -C1-8알킬-C5-10 헤테로아릴, C10 카르보사이클릴, -C1-8 알킬-C6-10 아릴, -C1-8 알킬-(C=O)-C6-10 아릴, -C1-8 알킬-NH(C=O)-C1-8 알케닐, -C1-8 알킬-NH(C=O)-C1-8 알킬, -C1-8 알킬-NH(C=O)-C1-8 알키닐, -C1-8 알킬-(C=O)-NH-C1-8 알킬-COOH, 및 CO2H로 선택적으로 치환되는 -C1-8 알킬-(C=O)-NH-C1-8 알킬-OH로부터 선택되거나;
부착되는 N과 조합된 Rh는 1-3개의 자연적 아미노산 및 0-2개의 비-자연적 아미노산을 포함하는 모노-, 디- 또는 트리-펩티드이며, 여기에서
비-자연적 아미노산은 C2-4 하이드록시알킬, C1-3 알킬-구아니디닐 및 C1-4 알킬-헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되는 알파 탄소 치환기를 가지며,
각각의 자연적 또는 비-자연적 아미노산의 알파 탄소는 메틸 기로 추가로 선택적으로 치환되며,
모노-, 디- 또는 트리-펩티드의 말단 모이어티는 C(O)OH, C(O)O-C1-6 알킬 및 PO3H2로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기에서
Rh1 및 Rh2는 H, C1-6 알킬 및 C1-4 하이드록시알킬로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며;
Rh의 C1-8 알킬 부분은 OH, COOH, SO2NH2, CONH2, CONOH, COO-C1-8 알킬, PO3H2 및 1 내지 2개의 C1-3 알킬 치환기로 선택적으로 치환되는 C5-6 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 추가로 선택적으로 치환되며,
Rh의 C10 카르보사이클릴, C5-10 헤테로아릴 및 C6-10 아릴 부분은 OH, B(OH)2, COOH, SO2NH2, CONH2, CONOH, PO3H2, COO-C1-8알킬, C1-4알킬, C1-4알킬-OH, C1-4알킬-SO2NH2, C1-4알킬 CONH2, C1-4알킬-CONOH, C1-4알킬- PO3H2, C1-4알킬-COOH 및 페닐로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되며,
Rh의 C4-8 헤테로사이클릴 및 C3-10 사이클로알킬 부분은 1 내지 4개의 Rw 치환기로 선택적으로 치환되며;
각각의 Rw 치환기는 C1-4 알킬, C1-4 알킬-OH, C1-4 알킬-COOH, C1-4 알킬-SO2NH2, C1-4 알킬 CONH2, C1-4 알킬-CONOH, C1-4 알킬-PO3H, OH, COO-C1-8 알킬, COOH, SO2NH2, CONH2, CONOH, PO3H2 및 옥소로부터 독립적으로 선택되며;
R4는 O-C1-8 알킬, O-C1-8 할로알킬, O-C1-8 알킬-Rz, C6-10 아릴, C5-10 헤테로아릴, -O-C1-4 알킬-C6-10아릴 및 -O-C1-4 알킬-C5-10 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기에서 C6-10 아릴 및 C5-10 헤테로아릴은 1 내지 5개의 Rz로 선택적으로 치환되며;
각각의 Rz는 할로겐, -CN, -Rm, -CO2Rn, -CONRnRp, -C(O)Rn, -OC(O)NRnRp, -NRnC(O)Rp, -NRnC(O)2Rm, -NRn-C(O)NRnRp, -NRnRp, -ORn, -O-X3-ORn , -O-X3-NRnRp, -O-X3-CO2Rn, -O-X3-CONRnRp, -X3-ORn, -X3-NRnRp, -X3-CO2Rn, -X3-CONRnRp, -SF5, -S(O)2RnRp, -S(O)2NRnRp 및 3 내지 7원 카르보사이클릭 고리 또는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 고리로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기에서 3 내지 7원 카르보사이클릭 고리 또는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 고리는 1 내지 5개의 Rt로 선택적으로 치환되며, 여기에서 각각의 Rt는 C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, -CO2Rn, -CONRnRp, -C(O)Rn, -OC(O)NRnRp, -NRnC(O)Rp, -NRnC(O)2Rm, -NRn-C(O)NRnRp, -NRnRp, -ORn, -O-X3-ORn, -O-X3-NRnRp, -O-X3-CO2Rn, -O-X3-CONRnRp, -X3-ORn, -X3-NRnRp, -X3-CO2Rn, -X3-CONRnRp, -SF5 및 -S(O)2NRnRp로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며;
여기에서 각각의 X3은 C1-4 알킬렌이며; 각각의 Rn 및 Rp는 수소, C1-8 알킬 및 C1-8 할로알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 동일한 질소 원자에 부착되는 경우, 질소 원자와 조합되어 N, O 또는 S로부터 선택되는 고리 구성원으로서 0 내지 2개의 추가적인 헤테로원자를 가지며, 옥소로 선택적으로 치환되는 5 또는 6원 고리를 형성할 수 있으며; 각각의 Rm은 C1-8 알킬, C2-8 알케닐 및 C1-8 할로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며; 선택적으로, 2개의 Rz 치환기가 인접한 원자 상에 존재하는 경우, 이들은 조합되어 옥소로 선택적으로 치환되는 융합된 5 또는 6원 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성하며;
n은 0, 1, 2 또는 3이며;
각각의 R5는 할로겐, -CN, -Rq, -CO2Rr, -CONRrRs, -C(O)Rr, -OC(O)NRrRs, -NRrC(O)Rs, -NRrC(O)2Rq, -NRr-C(O)NRrRs, -NRrRs, -ORr, -O-X4-ORr , -O-X4-NRrRs, -O-X4-CO2Rr, -O-X4-CONRrRs, -X4-ORr, -X4-NRrRs, -X4-CO2Rr, -X4-CONRrRs, -SF5, -S(O)2NRrRs(여기에서, 각각의 X4는 C1-4 알킬렌임)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며; 각각의 Rr 및 Rs는 수소, C1-8 알킬 및 C1-8 할로알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 동일한 질소 원자에 부착되는 경우, 질소 원자와 조합되어 N, O 또는 S로부터 선택되는 고리 구성원으로서 0 내지 2개의 추가적인 헤테로원자를 가지며, 선택적으로 옥소로 치환되는 5 또는 6원 고리를 형성할 수 있으며; 각각의 Rq는 C1-8 알킬 및 C1-8 할로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며;
R6a는 H, C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로 구성된 군으로부터 선택되며;
각각의 R6b는 F, C1-4 알킬, O-Ru, C1-4 할로알킬, NRuRv로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기에서 각각의 Ru 및 Rv는 수소, C1-8 알킬 및 C1-8 할로알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 동일한 질소 원자에 부착되는 경우, 질소 원자와 조합되어 N, O 또는 S로부터 선택되는 고리 구성원으로서 0 내지 2개의 추가적인 헤테로원자를 가지며, 옥소로 선택적으로 치환되는 5 또는 6원 고리를 형성할 수 있으며;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
일부 구체예에서, 소분자 PD-1/PD-L1 억제제는 2017년 6월 26일에 ChemoCentryx에 의해 출원된 WO 2018/005374에 기재된 화합물 또는 약학적 조성물로부터 선택된다. 이의 내용은 모든 목적상 본원에 통합된다.
본 기재내용의 PD-1 및/또는 PD-L1 억제제는 항체의 면역원성을 최소화시키거나 화합물 또는 항체의 분해를 지연하도록 제형화될 수 있다. 이러한 목적을 달성하기 위한 다양한 기법이 당업계에 공지되어 있다.
IV. 약학적 조성물
본원에 제공된 약학적 조성물, 예컨대 CCR2 활성을 조절하기 위한 화합물 및 PD-1/PD-L1 경로를 차단하기 위한 제제를 포함하는 것들은 약학적 담체 또는 희석제를 함유할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "조성물"은 특정 양의 특정 성분을 포함하는 생성물은 물론 특정 양의 특정 성분의 조합으로부터 직접적으로 또는 간접적으로 발생하는 임의의 생성물을 포함하는 것으로 의도된다. "약학적으로 허용되는"에 있어서, 이는 담체, 희석제 또는 부형제가 제형의 다른 성분들과 양립가능하고, 이의 수령체에 해롭지 않아야 함을 의미한다.
생물학적 생성물, 예컨대 본 발명의 항체는 하나 또는 항체들 또는 이의 단편 및 약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 약학적 조성물로 구성될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은 "약학적으로 허용되는 담체"는 생리학적으로 양립가능한 임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 항박테리아 및 항진균 제제, 등장성 및 흡수 지연 제제, 및 기타 등등을 포함한다. 바람직하게는, 담체는 (예를 들어, 주사 또는 주입에 의한) 정맥내, 근육내, 피하, 비경구, 척추 또는 표피 투여에 적합한다. 본 발명의 약학적 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용되는 염, 항-산화제, 수성 및 비수성 담체, 및/또는 애주번트, 예컨대 보존제, 습윤제, 에멀션화제 및 분산제를 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물 및 제제의 투여를 위한 약학적 조성물은 편리하게는 단위 투여 형태로 존재할 수 있으며, 제약 및 약물 전달의 당업계에 널리 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 모든 방법은 활성 성분을 하나 이상의 보조 성분을 구성하는 담체와 회합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 약학적 조성물은 활성 성분을 액체 담체 또는 미세하게 분할된 고체 담체 또는 이 둘 모두와 균일하고 친밀하게 회합되게 하고, 그 후, 필요에 따라, 생성물을 요망되는 제형으로 형상화시킴으로써 제조된다. 약학적 조성물에서, 활성 대상 화합물은 질환의 과정 또는 상태에 요망되는 효과를 생성하는데 충분한 양으로 포함된다.
활성 성분을 함유하는 약학적 조성물은 경구 사용에 적합한 형태, 예를 들어, 정제, 트로키, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 미국 특허 번호 6,451,339에 기술된 바와 같은 에멀젼 및 자가-에멀젼화제, 경질 또는 연질 캡슐, 시럽, 엘릭시르, 용액, 협측 패치, 경구용 겔, 츄잉 검, 츄잉 정제, 발포성 분말 및 발포성 정제로 존재할 수 있다. 경구 사용으로 의도된 조성물은 약학적 조성물의 제작에 있어서 당업계에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있으며, 이러한 조성물은 약학적으로 우아하고 맛 좋은 제조물을 제공하기 위해 감미제, 향미제, 착색제, 항산화제 및 보존제로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 제제를 함유할 수 있다. 정제는 정제의 제작에 적합한 비-독성의 약학적으로 허용되는 부형제와 혼합되는 활성 성분을 함유한다. 이들 부형제는 예를 들어, 불활성 희석제, 예컨대 셀룰로스, 이산화규소, 산화알루미늄, 탄산칼슘, 탄산나트륨, 글루코스, 만니톨, 소르비톨, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예를 들어, 옥수수 전분, 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어, PVP, 셀룰로스, PEG, 전분, 겔라틴 또는 아카시아, 및 윤활제, 예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 탈크일 수 있다. 정제는 비코팅될 수 있거나, 이들은 위장관에서 붕해 및 흡수를 지연시키기 위해 공지된 기법에 의해 장내 또는 다른 방식으로 코팅될 수 있으며, 이에 의해 더 긴 기간에 걸쳐 지연된 작용을 제공한다. 예를 들어, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 시간 지연 물질이 사용될 수 있다. 이들은 또한, 제어 방출용 삼투 치료 정제를 형성시키기 위해 미국 특허 번호 4,256,108; 4,166,452; 및 4,265,874에 기술된 기법에 의해 코팅될 수 있다.
경구용 제형은 또한 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어, 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 조합되는 경질 겔라틴 캡슐, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예를 들어, 땅콩유, 액체 파라핀 또는 올리브유와 혼합되는 연질 겔라틴 캡슐로서 제공될 수 있다. 추가로, 에멀젼은 비-수성 혼화성 성분, 예컨대 오일로 제조될 수 있으며, 계면활성제, 예컨대 모노-디글리세리드, PEG 에스테르 및 기타 등등으로 안정화될 수 있다.
수성 현탁액은 수성 현탁액의 제작에 적합한 부형제와 혼합되는 활성 물질을 함유한다. 이러한 부형제는 현탁제, 예를 들어, 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 메틸셀룰로스, 하이드록시-프로필메틸셀룰로스, 소듐 알기네이트, 폴리비닐-피롤리돈, 검 트래거칸스 및 검 아카시아이며; 분산제 또는 습윤제는 자연 발생 포스파티드, 예를 들어, 레시틴, 또는 알킬렌 옥사이드와 지방산의 축합 생성물, 예를 들어, 폴리옥시-에틸렌 스테아레이트, 또는 에틸렌 옥사이드와 장쇄 지방족 알콜의 축합 생성물, 예를 들어, 헵타데카에틸렌옥시센타놀, 또는 지방산 및 헥시톨로부터 유래된 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물, 예컨대, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트, 또는 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유래된 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물, 예를 들어, 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다. 수성 현탁액은 또한, 하나 이상의 보존제, 예를 들어, 에틸 또는 n-프로필, p-하이드록시벤조에이트, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 향미제, 및 하나 이상의 감미제, 예컨대, 수크로스 또는 사카린을 함유할 수 있다.
오일 현탁액은 식물성 오일, 예를 들어, 아라키스 오일, 올리브 오일, 참기름 또는 코코넛 오일, 또는 미네랄 오일, 예컨대 액체 파라핀 중에 활성 성분을 현탁시킴으로써 제형화될 수 있다. 오일 현탁액은 증점제, 예를 들어, 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알콜을 함유할 수 있다. 감미제, 예컨대, 상기 제시된 감미제 및 향미제는 맛이 좋은 경구용 제조물을 제공하기 위해 첨가될 수 있다. 이들 조성물은 항-산화제, 예컨대 아스코르브산의 첨가에 의해 보존될 수 있다.
물의 첨가에 의해 수성 현탁액의 제조에 적합한 분산가능한 분말 및 과립은 분산제 또는 습윤제, 현탁제 및 하나 이상의 보존제와 혼합되는 활성 성분을 제공한다. 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제는 상기 이미 언급된 것에 의해 예시된다. 추가적인 부형제, 예를 들어, 감미제, 향미제 및 착색제가 또한 존재할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 또한, 수중유 에멀젼 형태로 존재할 수 있다. 오일 상은 식물성 오일, 예를 들어, 올리브 오일 또는 아라키스 오일, 또는 미네랄 오일, 예를 들어 액체 파라핀 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적합한 에멀젼화제는 자연-발생 검, 예를 들어, 검 아카시아 또는 검 트래거칸스, 자연-발생 포스파티드, 예를 들어, 소이 빈, 레시틴 및 지방산과 헥시톨 무수물로부터 유래된 에스테르 또는 부분 에스테르, 예를 들어, 소르비탄 모노올레에이트, 및 상기 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물, 예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다. 에멀젼은 또한 감미제 및 향미제를 함유할 수 있다.
시럽 및 엘릭시르는 감미제, 예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 수크로스로 제형화될 수 있다. 이러한 제형은 또한, 방부제, 보존제 및 향미제 및 착색제를 함유할 수 있다. 경구용 용액은 예를 들어, 사이클로덱스트린, PEG 및 계면활성제와 조합되어 제조될 수 있다.
약학적 조성물은 멸균의 주입용 수성 또는 유성 현탁액의 형태로 존재할 수 있다. 이러한 현탁액은 상기 언급된 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 당업계에 따라 제형화될 수 있다. 멸균의 주사용 제조물은 또한 예를 들어, 1,3-부탄 디올 중의 용액으로서 비-독성의 비경구적으로-허용가능한 희석제 또는 용매 중의 멸균의 주사용 용액 또는 현탁액일 수 있다. 특히, 사용될 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매로는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균의 지방유는 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 이러한 목적에 있어서, 합성 모노- 또는 디글리세리드를 포함하는 임의의 완화성 지방유가 사용될 수 있다. 또한, 지방산, 예컨대 올레산은 주사제의 제조에서의 용도가 발견된다.
본 발명의 화합물 및 제제는 또한, 약물의 직장 투여를 위한 좌제의 형태로 투여될 수 있다. 이들 조성물은 약물을 상온에서 고체이나 직장 온도에서는 액체여서 직장에서는 용융되어 약물을 방출시키는 적합한 비-자극성 부형제와 혼합시킴으로써 제조될 수 있다. 이러한 물질로는 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 추가로, 화합물은 용액 또는 연고에 의한 안구 전달을 통해 투여될 수 있다. 더욱 추가로, 대상 화합물의 경피 전달은 이온영동 패치 및 기타 등등에 의해 달성될 수 있다. 국소용에 있어서, 본 발명의 화합물을 함유하는 크림, 연고, 젤리, 용액 또는 현탁액 등이 사용된다. 본원에 사용된 바와 같이, 국소 적용은 또한, 구강 세척제 및 가글의 사용을 포함하는 것으로 의도된다.
본 발명의 화합물은 또한, 표적가능한 약물 담체로서 적합한 폴리머인 담체와 결합될 수 있다. 이러한 폴리머로는 폴리비닐피롤리돈, 피란 코폴리머, 폴리하이드록시-프로필-메타크릴아미드-페놀, 폴리하이드록시에틸-아스파르트아미드-페놀 또는 팔미토일 잔기로 치환된 폴리에틸렌옥사이드-폴리리신을 포함할 수 있다. 게다가, 본 발명의 화합물은 약물의 제어된 방출을 달성하는데 유용한 생분해성 폴리머의 부류인 담체, 예를 들어, 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리락트산과 폴리글리콜산의 코폴리머, 폴리입실론 카프로락톤, 폴리하이드록시 부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디하이드로피란, 폴리시아노아크릴레이트 및 하이드로겔의 가교된 또는 지방족 차단 코폴리머에 결합될 수 있다. 폴리머 및 반투과성 폴리머 매트릭스는 밸브, 스텐트, 튜빙, 보철 및 기타 등등과 같은 성형품으로 형성될 수 있다. 본 발명의 일 구체예에서, 본 발명의 화합물은 스텐트 또는 스텐트-그라프트 장치로서 형성되는 폴리머 또는 반투과성 폴리머 매트릭스에 결합된다.
본 발명의 화합물 및 제제는 의료 장치에 침착시키기 위해 제형화될 수 있으며, 이는 스텐트 그라프트, 카테터, 벌룬, 바스켓, 또는 바디 루멘 내에 배치되거나 영구적으로 이식될 수 있는 기타 장치를 포함하는 임의의 다양한 통상적인 그라프트, 스텐트를 포함할 수 있다. 특정 예로서, 중개 기술에 의해 치료된 신체의 영역으로 본 발명의 화합물을 전달할 수 있는 장치 및 방법을 갖는 것이 바람직할 것이다. 예를 들어, 화합물 및 제제는 종양 또는 종양을 둘러싼 미세환경에 전달될 수 있다.
일부 구체예에서, 화합물 및 제제는 스텐트와 같은 의료 장치 내에 침착될 수 있으며, 신체의 일부의 치료를 위해 치료 지점으로 전달될 수 있다. 스텐트는 치료제에 대한 전달 비히클로서 사용되었다. 혈관내 스텐트는 일반적으로 관상 동맥 또는 말초 혈관에 영구적으로 이식된다. 스텐트 디자인은 미국 특허 번호 4,733,655; 4,800,882; 및 4,886,062의 것들을 포함한다. 이러한 디자인은 금속 스텐트 및 폴리머 스텐트 둘 모두뿐만 아니라 자체-확장 및 벌룬-확장 스텐트를 포함한다. 스텐트는 또한, 예를 들어, 미국 특허 번호 5,102,417 및 국제 특허 출원 번호 WO 91/12779 및 WO 90/13332, 미국 특허 번호 5,419,760 및 5,429,634에 기재된 바와 같은 맥관 구조와의 접촉 부위에서 치료제를 전달하는데 사용될 수 있다.
용어 "침착된다"는 화합물 및 제제가 당업계에 공지된 방법에 의해 장치에 코팅되거나, 흡착되거나, 배치되거나, 그렇지 않으면 혼입됨을 의미한다. 예를 들어, 화합물 및 제제는, 의료 장치를 코팅하거나 스패닝하는 폴리머 물질 내에 내포되고 이로부터 방출되거나("매트릭스 유형"), 상기 폴리머 물질로 둘러싸이고 이를 통하여 방출될 수 있다("저장소 유형"). 후자의 예에서, 화합물 및 제제는 당업계에 공지된 이러한 물질을 생성하기 위한 하나 이상의 기법을 이용하여 폴리머 물질 내에 포획되거나 폴리머 물질에 결합될 수 있다. 기타 제형에서, 화합물 및 제제는 분리가능한 결합에 의해 코팅할 필요 없이 의료 장치의 표면에 연결되고, 시간에 따라 방출될 수 있거나, 활성 기계적 또는 화학적 공정에 의해 제거될 수 있거나, 이식 부위에서 억제제를 제공하는 영구적으로 고정된 형태로 존재한다.
일 구체예에서, 화합물 및 제제는 스텐트와 같은 의료 기기를 위한 생체적합성 코팅의 형성 동안 폴리머 조성물과 혼입될 수 있다. 이들 성분으로부터 생성된 코팅은 전형적으로 균일하며, 이식을 위해 설계된 많은 장치를 코팅하는데 유용하다.
폴리머는 요망되는 방출 속도 또는 요망되는 폴리머 안정성 정도에 따라 생체 안정성 또는 생체 흡수성 폴리머일 수 있으나, 생체 흡수성 폴리머가 본 구체예에 바람직한데, 왜냐하면 생체 안정성 폴리머와 달리, 이는 이식 후 어떠한 유해한 만성적인 국소 반응을 초래할 만큼 오래 존재하지 않을 것이기 때문이다. 사용될 수 있는 생체 흡수성 폴리머는 비제한적으로, 폴리(L-락트산), 폴리카프롤락톤, 폴리글리콜리드(PGA), 폴리(락티드-코-글리콜리드)(PLLA/PGA), 폴리(하이드록시부티레이트), 폴리(하이드록시부티레이트-코-발러레이트), 폴리디옥사논, 폴리오르토에스테르, 폴리안하이드라이드, 폴리(글리콜산), 폴리(D-락트산), 폴리(L-락트산), 폴리(D,L-락트산), 폴리(D,L-락티드)(PLA), 폴리(L-락티드)(PLLA), 폴리(글리콜산-코-트리메틸렌 카르보네이트)(PGA/PTMC), 폴리에틸렌 옥사이드(PEO), 폴리디옥사논(PDS), 폴리포스포에스테르, 폴리포스포에스테르 우레탄, 폴리(아미노산), 시아노아크릴레이트, 폴리(트리메틸렌 카르보네이트), 폴리(이미노카르보네이트), 코폴리(에테르-에스테르)(예를 들어, PEO/PLA), 폴리알킬렌 옥살레이트, 폴리포스파젠 및 생체분자 예컨대, 피브린, 피브리노겐, 셀룰로스, 전분, 콜라겐 및 히알루론산, 폴리입실론 카프로락톤, 폴리하이드록시 부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디하이드로피란, 폴리시아노아크릴레이트, 하이드로겔의 가교된 또는 양친매성 블록 코폴리머, 및 당업계에 공지된 기타 적합한 생체흡수성 포폴리머를 포함한다. 또한, 폴리우레탄, 실리콘 및 폴리에스테르와 같은 상대적으로 낮은 만성 조직 반응을 갖는 생체 안정성 폴리머가 또한, 사용될 수 있으며, 다른 폴리머, 예컨대, 폴리올레핀, 폴리이소부틸렌 및 에틸렌-알파올레핀 코폴리머; 아크릴 폴리머 및 코폴리머, 비닐 할라이드 폴리머 및 코폴리머, 예컨대, 폴리비닐 클로라이드; 폴리비닐피롤리돈; 폴리비닐 에테르, 예컨대, 폴리비닐 메틸 에테르; 폴리비닐리덴 할라이드, 예컨대, 폴리비닐리덴 플루오라이드 및 폴리비닐리덴 클로라이드; 폴리아크릴로니트릴, 폴리비닐 케톤; 폴리비닐 방향족, 예컨대, 폴리스티렌, 폴리비닐 에스테르, 예컨대, 폴리비닐 아세테이트; 비닐 모노머와 서로의 및 올레핀과의 코폴리머, 예컨대, 에틸렌-메틸 메타크릴레이트 코폴리머, 아크릴로니트릴-스티렌 코폴리머, ABS 수지, 및 에틸렌-비닐 아세테이트 코폴리머; 피란 코폴리머; 폴리하이드록시-프로필-메타크릴아미드-페놀; 폴리하이드록시에틸-아스파르트아미드-페놀; 팔미토일 잔기로 치환되는 폴리에틸렌옥사이드-폴리리신; 폴리아미드, 예컨대, Nylon 66 및 폴리카프로락탐; 알키드 수지, 폴리카르보네이트; 폴리옥시메틸렌; 폴리이미드; 폴리에테르; 에폭시 수지, 폴리우레탄; 레이온; 레이온-트리아세테이트; 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 부티레이트; 셀룰로스 아세테이트 부티레이트; 셀로판; 셀룰로스 니트레이트; 셀룰로스 프로피오네이트; 셀룰로스 에테르; 및 카르복시메틸 셀룰로스가 이들이 용해되고 의료 장치 상에 경화되거나 중합될 수 있는 경우 또한 사용될 수 있다.
일부 구체예에서, 화합물 및 제제는 폴리머 코팅으로부터 의료 장치가 위치한 환경 내로의 방출을 위해 제형화된다. 바람직하게는, 화합물 및 제제는 용리를 제어하기 위해 폴리머 담체 또는 층을 포함하는 여러 널리 공지된 기법중 적어도 하나를 이용하여 연장된 기간(예를 들어, 수주 또는 수개월)에 걸쳐 제어된 방식으로 방출된다. 이들 기법 중 일부는 이전의 미국 특허 출원 공개 번호 20040243225에 기술되어 있다.
V. 병용 요법의 투여 방법
또 다른 양태에서, 본 기재내용은 암 치료를 위한 병용 요법을 제공한다. 병용 요법은 치료학적 유효량의 CCR2 길항제 및 치료학적 유효량의 PD-1 및/또는 PD-L1 억제제를 포함한다. 치료제의 조합은 상승작용적으로 작용하여 암의 치료 또는 예방을 수행할 수 있다.
질환 상태 및 대상체의 상태에 따라, 본 기재내용의 화합물, 항체 및 제형은 경구, 비경구(예를 들어, 근육내, 복강내, 정맥내, ICV, 수조내 주사 또는 주입, 피하 주사, 또는 이식), 흡입, 비, 질, 직장, 설하, 또는 국소 경로의 투여에 의해 투여될 수 있다. 또한, 화합물 및 항체는 단독으로 또는 함께, 각 투여 경로에 적합한 통상적인 비독성의 약학적으로 허용되는 담체, 애주번트 및 비히클을 함유하는 적합한 투여 유닛으로 제형화될 수 있다. 본 기재내용은 또한, 데포 제형의 본 기재내용의 화합물 및 항체의 투여를 고려한다.
임의의 특정 환자에 대한 특정 용량 수준 및 투여 빈도는 변화될 수 있으며, 사용되는 특정 화합물의 활성, 상기 화합물의 대사 안정성 및 작용 기간, 연령, 체중, 유전적 특징, 일반적 건강 상태, 성별, 식습, 투여 모드 및 시간, 배설 속도, 약물 조합, 특정 병태의 중증도, 및 치료받는 숙주를 포함하는 다양한 인자에 의존적일 것임이 이해될 것이다.
케모카인 수용체 조절을 필요로 하는 암, 예를 들어, 고형 종양의 치료에서, CCR2 길항제의 적절한 투여 수준은 일반적으로, 하루 당 환자 체중 kg 당 약 0.001 내지 100 mg일 것이며, 이는 단일 또는 다중 용량으로 투여될 수 있다. 바람직하게는, 투여량 수준은 하루에 약 0.01 내지 약 25 mg/kg; 더욱 바람직하게는, 하루에 약 0.05 내지 약 10 mg/kg일 것이다. 적합한 투여량 수준은 하루에 약 0.01 내지 25 mg/kg, 하루에 약 0.05 내지 10 mg/kg 또는 하루에 약 0.1 내지 5 mg/kg일 수 있다. 이러한 범위 내에서, 투여량은 하루에 0.005 내지 0.05, 0.05 내지 0.5 또는 0.5 내지 5.0 mg/kg일 수 있다. 경구 투여에 있어서, 조성물은 치료할 환자에 대한 투여량의 증상 조정을 위해 바람직하게는, 1.0 내지 1000 밀리그램의 활성 성분, 특히 1.0, 5.0, 10.0, 15.0, 20.0, 25.0, 50.0, 75.0, 100.0, 150.0, 200.0, 250.0, 300.0, 400.0, 500.0, 600.0, 750.0, 800.0, 900.0, 및 1000.0 밀리그램의 활성 성분을 함유하는 정제 형태로 제공된다. 화합물은 하루에 1 내지 4회, 바람직하게는, 하루에 1회 또는 2회의 요법으로 투여될 수 있다.
PD-1 억제제 및/또는 PD-L1 억제제의 적절한 투여량 수준은 일반적으로 약 0.0001 내지 약 100 mg/kg, 일반적으로, 약 0.001 내지 약 20 mg/kg, 및 더욱 일반적으로, 약 0.01 내지 약 10 mg/kg의 대상체 체중일 것이다. 바람직하게는, 투여량은 0.1-10 mg/kg 체중의 범위내에 있다. 예를 들어, 투여량은 0.1, 0.3, 1, 3, 5 또는 10 mg/kg 체중, 및 더욱 바람직하게는, 0.3, 1, 3, 또는 10 mg/kg 체중일 수 있다. 투약 스케줄은 전형적으로 항체의 전형적인 약동학적 성질을 기반으로 하여 지속된 수용체 점유(RO)를 발생시키는 노출을 달성하기 위해 설계될 수 있다. 항체의 예시적인 처리 요법은 주 1회, 2주마다 1회, 3주마디 1회, 4주마디 1회, 1개월에 1회, 3개월마디 1회 또는 3 내지 6개월마다 1회 투여를 수반한다. 예를 들어, 투약 스케줄은 (i) 6주 주기로 2주마다; (ii) 4주마다 6회 투여 후, 3개월마다; (iii) 3주마다; (iv) 3-10 mg/kg 체중 1회 이어서, 2-3주마다 1 mg/kg 체중의 항체 투여를 포함할 수 있다. IgG4 항체의 반감기가 전형적으로 2-3주임을 고려하면, 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체에 대한 바람직한 투여 요법은 정맥내 투여를 통한 0.3-10 mg/kg 체중, 바람직하게는, 3-10 mg/kg 체중, 더욱 바람직하게는, 3 mg/kg 체중을 포함하며, 항체는 완전한 반응 또는 진행성 질환이 확인될 때까지 6-주 또는 12-주 이하의 주기로 14일마다 제공된다. 소분자의 예시적인 처리 요법은 매일, 주당 2회, 주당 3회, 또는 주당 1회 투여를 수반한다. 투여량 및 스케줄은 치료 과정 동안 변화될 수 있다.
일부 구체예에서, 상이한 결합 특이성을 갖는 2개 이상의 항체는 동시에 투여되며, 이 경우 투여된 각 항체의 투여량은 지시된 범위내에 속한다. 항체는 여러번 투여될 수 있다. 단일 투여 간의 간격은 예를 들어, 1주, 2주, 3주, 1개월, 3개월 마다 또는 1년 마다일 수 있다. 또한, 간격은 환자에서 표적 항원에 대한 항체의 혈중 수준을 측정함으로써 나타낸 바와 같이 불규칙할 수 있다. 일부 방법에서, 투여량은 약 1-1000 mg/ml 및 일부 방법에서는, 약 25-300 mg/ml의 혈장 항체 농도를 달성하기 위해 조절된다.
본원에 기재된 병용 요법에서 치료학적 화합물 및 제제는 단독으로 투여될 수 있거나, 치료학적 화합물 및 제제 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 및 희석제를 포함하는 약학적 조성물로 투여될 수 있다.
일부 구체예에서, 치료학적 화합물 및 제제는 단독으로 또는 다른 물질 없이 제공되는 경우 하위-치료학적인 양으로 각각 제공된다. 당업자는 "병용"이 치료에서의 조합을 포함할 수 있음을 이해할 것이다(즉, 2개 이상의 약물이 혼합물로서 투여될 수 있거나, 적어도 동시에 투여될 수 있거나, 적어도 상이한 시간에 그러나, 이 둘 모두가 대상체에서 동시에 존재하도록 대상체에 도입될 수 있다).
마찬가지로, 본 발명의 화합물, 제제 및 조성물은 암의 치료, 예방, 억제 또는 완화에 사용되는 다른 약물과 조합되어 사용될 수 있다. 이러한 다른 약물은 이들에 대해 일반적으로 사용되는 경로 및 양으로 본 발명의 화합물, 제제 또는 조성물과 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물, 제제 또는 조성물이 하나 이상의 다른 약물과 동시에 사용되는 경우, 본 발명의 화합물, 제제 또는 조성물 이외에 이러한 다른 약물을 함유하는 약학적 조성물이 바람직하다. 따라서, 약학적 조성물은 본 발명의 화합물, 제제 또는 조성물 이외에 하나 이상의 다른 활성 성분 또는 치료제를 또한 함유하는 것을 포함할 수 있다.
병용 요법은 CCR2 길항제 및 PD-1 및/또는 PD-L1 억제제의 공동-투여, CCR2 길항제 및 PD-1 및/또는 PD-L1 억제제의 순차적 투여, CCR2 길항제 및 PD-1 및/또는 PD-L1 억제제를 함유하는 조성물의 투여, 또는 한 조성물은 CCR2 길항제를 함유하며, 또 다른 조성물은 PD-1 및/또는 PD-L1 억제제를 함유하는 별도의 조성물들의 동시 투여를 포함한다.
공동-투여는 본 발명의 PD-1 및/또는 PD-L1 억제제의 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20 또는 24 시간 내의 본 발명의 CCR2 길항제 투여를 포함한다. 공동-투여는 또한 동시, 대략 동시(예를 들어, 서로 약 1, 5, 10, 15, 20 또는 30분 이내), 또는 임의의 순서로 순차적인 투여를 포함한다. 게다가, CCR2 길항제 및 PD-1 및/또는 PD-L1 억제제는 각각 하루에 바람직한 투여량 수준을 제공하기 위해 1일 1회, 또는 하루에 2회, 3회 이상으로 투여될 수 있다.
VI. 키트
일부 양태에서, 암 치료에 유용한 본원에 기재된 CCR2 케모카인 수용체 길항제 및 PD-1 및/또는 PD-L1 억제제를 함유하는 키트가 본원에 제공된다. 키트는 CCR2 케모카인 수용체 길항제 화합물, 예를 들어, CCR2의 소분자 억제제를 함유하는 약학적 조성물 및 PD-1 및/또는 PD-L1, 예를 들어, 항체 억제제를 함유하는 약학적 조성물을 함유할 수 있다. 일부 경우에, 키트는 서면 자료, 예를 들어, 화합물, 항체 또는 이의 약학적 조성물의 사용을 위한 설명서를 포함한다. 비제한적으로, 키트는 완충액, 희석제, 필터, 바늘, 주사기 및 본원에 기재된 임의의 방법을 수행하기 위한 지시 사항을 갖는 패키지 삽입물을 포함할 수 있다.
적합한 CCR2 케모카인 수용체 길항제 및 PD-1 및/또는 PD-L1 억제제는 본원에 기술된 화합물을 포함한다.
VII. 실시예
실시예 1: CCR2 억제제의 투여는 항-PD-1 요법을 향상시킨다
CT26 종양은 세포독성 T 세포 및 기타 백혈구에 의해 심하게 침윤되나, 그럼에도 불구하고 피하 이식 후 Balb/c 마우스에서 빠르게 성장한다. 이들 종양은 항-PD-1 및 항-CTLA 모노클로날 항체 요법으로의 처리에 대해 부분적으로 반응성이다.
9주 암컷 Balb/c 마우스의 옆구리에 피하 CT26 이식 후 6일째에(2.5x105/마우스), 수령체는 종양 크기에 기초하여 무작위 배정하고, 처리를 시작하였다. 마우스에는 7, 10, 17 및 21일째에 IP 주입에 의해 항-PD-1(BioXcell, Inc.로부터의 RPM1-14, 카탈로그 번호 BE0146)을 투여하고(200μg/마우스), 7일부터 출발하여 24시간마다 구강 위관 영양법에 의해 CCR2 길항제 화합물 1(30 또는 60mg/kg) 또는 비히클을 투여하였다.
본 발명자들은 항-PD-1 요법의 치료학적 효과가 소분자 길항제를 통한 케모카인 수용체 2(CCR2)의 특이적 차단에 의해 상당히 향상됨을 발견하였다. 이러한 조합된 항-PD-1/CCR2i 접근법은 종양 크기를 현저하게 감소시키며, 장기 생존체의 비율을 증가시키며, 마우스 중 50% 초과(73% 이상)는 이전에 확립된 종양의 완전한 퇴행을 보인다. 이러한 조합된 치료법의 효과는 CD8+ T 세포의 존재에 의존적인데, 종양은 CD8-고갈된 마우스에서는 요법에 대해 반응하지 않기 때문이다. 항-CT26 종양 반응은 특이적이다: 장기 생존체는 CT26 종양으로의 재-접종에 대해 내성이나(어느 한 약물의 추가 투여 없이도), 4T1 유방 종양에 대해 내성이지 않다. CCR2 길항 작용은 종양의 그램 당 mMDSC의 수를 감소시킴으로써 종양 미세환경을 변경시킨다(CD11b+/Ly6G-/Ly6Chi로서 표현형적으로 규정된 CCR2hi 집단). 종양 크기 감소는 mMDSC에 대한 CD8 T 세포의 비율에 대해 반비례한다. CT26 모델로부터의 데이터는 하기 단락에 제공된다.
도 1은 항-hCCR2 Mab을 사용하는 정상 및 인간 종양 조직의 면역조직화학적 분석을 보여준다. 패널 A 및 B는 각각 40X 및 200X에서 정상적인 결장 조직을 보여준다. 패널 C, D, E 및 F는 지시된 배율에서 인간의 대표적인 결장암 조직을 보여준다. 특이적 CCR2 염색은 결장 암종 환자로부터의 78개 악성 종양(등급 I-III으로 진담됨)에서 관찰되었으나, 정상적인 대조군 결장 조직에서는 그렇지 않았다.
CT26은 Balb/c 마우스 내로 피하 주입되는 경우 종양을 발생시키는 Balb/c-유래된 결장 선암종이다. 단일 세포는 조직을 잘게 자르고, 콜라게나제-D로 간단히 분해하고, 100μm 체를 통해 슬러리를 통과시킴으로써 확립된 피하 CT26 종양(주입 후 28일)으로부터 분리하였다. 세포를 유동 세포계측을 위해 염색시키고, 생 CD45+ 종양-침윤 백혈구 상에 모집하였다(도 2). α-마우스 CCR2 Mab(도 2a)와 이의 아이소형-매칭된 대조군(도 2b)으로의 염색 간의 비교는 CD11b+ 백혈구의 서브세트에서의 CCR2-특이적 염색을 드러내었다.
CCR2+ 집단 상으로의 모집(도 3b)은 이들 세포가 높은 수준의 Ly6C를 발현하며, Ly6G이 결여됨을 보여준다; M-MDSC의 특징. 이러한 세포는 종양-특이적 세포독성 T 세포 집단의 에너지 유도에 연루된다.
도 4는 CT26 종양으로부터 분리된 M-MDSC 세포 상으로의 직접적인 모집이 강력한 CCR2 발현을 입증함을 보여준다. 패널 A: CD11b+ 집단 상에서 생 CD45+ CT26-침윤 세포 모집. 패널 B: LyChi/Ly6G- 집단 모집. 패널 C: Ly6Chi/Ly6G- 집단의 아이소형-매칭된 대조군 Mab 염색(왼쪽)에 대한 CCR2 염색(오른쪽)의 히스토그램 중복.
도 5는 CT26 모델에서 항-PD-1 + 화합물 1에 대한 일반적인 연구 설계를 예시한다.
도 6은 30mg/kg으로 매일 구강 위관 영양법을 통해 투여된 화합물 1이 완전한 수용체 커버리지에 필요한 수준 또는 그 초과 수준의 혈장 수준을 통해 제공함을 보여준다. 패널 A는 투여 3일째 화합물 1 혈장 수준을 보여준다. 패널 B는 투여 23일째에 화합물 1을 보여준다.
도 7은 화합물 1과 α-PD-1의 조합물이 더 적은 종양 부피를 발생시킴을 보여준다. 패널 A는 1% HPMC + 아이소형으로의 마우스 투여를 보여준다. 패널 B는 1% HPMC + α-PD-1이 투여된 마우스를 보여준다. 패널 C는 30 mg/kg 화합물 1 + 아이소형이 투여된 마우스를 보여준다. 패널 D는 30 mg/kg 화합물 1 + α-PD-1이 투여된 마우스를 보여준다. 점선은 화합물 1 + α-PD-1 군에서 관찰된 가장 큰 종양 부피를 나타낸다. "1% HPMC"는 화합물 1에 대한 비히클 대조군이며, "아이소형"은 α-PD-1에 대해 동일하게 투여된 아이소형-매칭된 대조군이다. 도 7에 도시된 바와 같이, α-PD-1 단독은 CT26 종양 부피를 감소시키나, 화합물 1과의 조합은 이러한 효과를 향상시킨다.
면역우세 CT26 항원에 대한 펩티드/클래스 I 테트라머로의 말초혈 림프구 염색은 종양-함유 마우스에서 CT26-특이적 CD8 T 세포 반응을 입증한다(도 8). CT26에 대한 세포독성 T 세포 반응에 대한 면역우세 펩티드인 AH1은 CT26에 대해 내인성인 MuLV 레트로바이러스의 gp70 단백질로부터 유래된다. AH1 특이적 T 세포 수용체는 나이브 마우스의 말초혈 CD8 T 세포에는 거의 없으나, CT26 종양-함유 마우스의 동일한 집단에서는 풍부하다.
도 9는 화합물 1 + α-PD-1 요법에 의해 유도된 종양 크기 감소가 CD8 T 세포를 필요로 함을 입증한다. 패널 A: 비히클 + α-PD-1 + α-CD8로 처리된 마우스에서 종양 부피를 보여준다. 패널 B: 30mg/kg 화합물 1 + α-PD-1 + 아이소형 대조군으로 처리된 마우스에서 종양 부피를 보여준다. 패널 C: 30mg/kg 화합물 1 + α-PD-1 + α-CD8로 처리된 마우스에서 종양 부피를 보여준다.
도 10은 종양 크기 감소에서 세포독성 T 세포의 관여에도 불구하고, 종양 CD8 T 세포 계수가 처리에 의해 유의하게 변화되지 않음을 입증한다. 종양-침윤 세포독성 T 세포(Thy1+/CD8+)를 해리 전 종양 무게 측정에 의해 정량화시켜, 종양의 그램 당 세포를 계산하였다.
도 11은 화합물 1이 24일까지 CT26 종양 미세 환경에서 M-MDSC를 감소시킴을 보여준다. M-MDSC는 해리 전에 종양 무게 측정에 의해 정량화시켜, 종양의 그램 당 세포를 계산하였다. 도면에서 볼 수 있는 바와 같이, 화합물 1 단독은 M-MDSC의 집단을 감소시키나, α-PD-1과의 조합은 효과를 향상시킨다.
도 12는 CD8 T 세포 대 M-MDSC의 비율이 병용 치료에 의해 유의하게 증가됨을 보여준다. CD8 T 세포 및 M-MDSC의 비율은 도 10 및 도 11에 도시된 세포 계수로부터 계산하였다. 대조군 처리된 마우스(veh + iso)에서의 비율은 1:1이었으며, 이는 모든 CD8 T 세포에 대한 하나의 M-MDSC를 의미한다. 병용 치료는 CD8 T 세포의 이점에 대한 M-MDSC를 감소시켜, 모든 M-MDSC에 대해 100개 CD8 T 세포를 생성하였다. 화합물 1 단독의 처리는 모든 M-MDSC 세포에 대해 10개 CD8 T 세포를 생성시켰다. α-PD-1과의 처리는 모든 M-MDSC 세포에 대해 CD8 T 세포를 생성시켰다.
도 13은 α-PD-1에 대해 반응하는 CT26 장기 생존체의 수가 CCR2 병용 치료에 의해 향상됨을 보여준다. 83일째에, α-PD-1 + 화합물 1 군에는 6마리 생존체가 남아있는 반면, α-PD-1 + Veh 군에서 단지 2마리 생존체가 남아있었다. 세포 분석을 위해 27일째에 취해진 마우스의 하위군은 이러한 생존율 분석에서 배제시켰다. Iso + Veh 군에서 한 마리 마우스 및 α-PD-1 + 598 군에서 한 마리는 절대 종양을 발생시키지 않았으며, 이들 두 마리 마우스는 이 분석에서 배제시켰다. Gehan-Breslow-Wilcoxan 테스트를 사용하여 적색(중간) 및 청색(상위) 곡선 간의 p 값을 결정하였다.
화합물 1의 존재 및 부재하에 α-PD-1로 사전 처리된 2-4주 동안 종양이 없는 CT26 생존체 마우스를 오른쪽 옆구리에 CT26으로 재접종하고, 왼쪽 옆구리에는 4T1(처음으로)로 접종하였다. CT26은 CT26에 이전에 노출되지 않았던 마우스에서만 성장하였다(도 14b). 4T1은 사전 CT26 노출과 무관하게 모든 마우스에서 성장하였다(도 14a).
이들 데이터는 CCR2 길항 작용이 종양 내에서 mMDSC가 축적하는 것을 방지하여, 세포독성 T 세포에 대한 이들의 억제 효과를 감소시킴으로써 항-PD-1 치료법을 향상시킨다는 가설과 일관된다.
결장암 이외에, CCR2 차단은 아교모세포종 및 췌장암 마우스 모델은 물론 인간 췌장암에서 효능을 나타내었다.
전술한 발명이 이해의 명확성을 위해 예시 및 실시예로서 일부 상세하게 설명되어 있지만, 당업자는 특정 변경 및 수정이 첨부된 청구범위의 범위내에서 실시될 수 있음을 이해할 것이다. 또한, 본원에 제공된 각 참고문헌은 각 참고문헌이 참조로 개별적으로 포함되는 것과 동일한 정도로 그 전체가 본원에 참조로 포함된다. 본 출원과 본원에 제공된 참고문헌 간의 상충이 존재하는 경우, 본 출원이 우선되어야 한다.

Claims (35)

  1. 치료학적 유효량의 CCR2 케모카인 수용체 길항제를 포함하는, 포유동물에서 결장직장암을 치료하기 위한 약학적 조성물로서, CCR2 케모카인 수용체 길항제가 (화합물 1) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이고, CCR2 케모카인 수용체 길항제가 치료학적 유효량의 PD-1 억제제와 조합하여 사용되어야 하고, PD-1 억제제가 항-PD-1 항체인 약학적 조성물.
  2. 치료학적 유효량의 PD-1 억제제를 포함하는, 포유동물에서 결장직장암을 치료하기 위한 약학적 조성물로서, PD-1 억제제가 치료학적 유효량의 (화합물 1) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인 CCR2 케모카인 수용체 길항제와 조합하여 사용되어야 하고, PD-1 억제제가 항-PD-1 항체인 약학적 조성물,
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  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, CCR2 케모카인 수용체 길항제 및 PD-1 억제제가 동시에 투여되어야 하는 약학적 조성물.
  9. 제8항에 있어서, CCR2 케모카인 수용체 길항제 및 PD-1 억제제가 조합 제형으로 투여되어야 하는 약학적 조성물.
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서, CCR2 케모카인 수용체 길항제 및 PD-1 억제제가 순차적으로 투여되어야 하는 약학적 조성물.
  11. 제10항에 있어서, CCR2 케모카인 수용체 길항제가 PD-1 억제제의 투여 전에 투여되어야 하는 약학적 조성물.
  12. 제10항에 있어서, CCR2 케모카인 수용체 길항제가 PD-1 억제제의 투여 후 투여되어야 하는 약학적 조성물.
  13. 제1항 또는 제2항에 있어서, CCR2 케모카인 수용체 길항제가 경구 투여되어야 하며, PD-1 억제제가 정맥내 투여되어야 하는 약학적 조성물.
  14. 제1항 또는 제2항에 있어서, 포유동물이 인간인 약학적 조성물.
  15. 결장직장암을 지닌 대상체를 치료하기 위한 조성물로서, 치료학적 유효량의 CCR2 케모카인 수용체 길항제, 치료학적 유효량의 PD-1 억제제, 및 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하고, CCR2 케모카인 수용체 길항제는 (화합물 1) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이고, PD-1 억제제가 항-PD-1 항체인 조성물.
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  21. 결장직장암을 지닌 대상체를 치료하기 위한 키트로서, 키트가 치료학적 유효량의 CCR2 케모카인 수용체 길항제 및 치료학적 유효량의 PD-1 억제제와, 효과적 투여를 위한 설명서를 포함하고, CCR2 케모카인 수용체 길항제가 (화합물 1) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이고, PD-1 억제제가 항-PD-1 항체인 키트.
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  27. 제21항에 있어서, CCR2 케모카인 수용체 길항제 및 PD-1 억제제가 동시 투여를 위해 제형화되는 키트.
  28. 제21항에 있어서, CCR2 케모카인 수용체 길항제 및 PD-1 억제제가 순차적 투여를 위해 제형화되는 키트.
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