KR102660711B1 - 활성 성분으로서 오피오이드 수용체 효능제를 포함하는 약제학적 제제, 그의 제조 방법 및 치료적 사용 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 신생아 금단 증후군의 치료를 위해 설하 또는 협측 투여를 위한 수용성 용액의 형태인 약제학적 제제에 관한 것이고, 상기 제제는 유일한 활성 성분으로서 부프레노르핀 또는 그의 약제학적 허용가능한 염, 점도 개선제, 5.0 내지 7.0의 pH를 제공하기 위한 양의 완충제를 포함한다.

Description

활성 성분으로서 오피오이드 수용체 효능제를 포함하는 약제학적 제제, 그의 제조 방법 및 치료적 사용
본 발명은 활성 성분으로서 오피오이드(OPIOID) 수용체 효능제를 포함하는 약제학적 제제, 그의 제조 방법 및 치료적 사용에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 신생아 금단 증후군(neonatal abstinence syndrome)의 치료를 위한 치료학적 유효 도즈를 제공하는 협측/설하(buccal/sublingual) 투여를 위한 부프레노르핀(buprenophine) 제제에 관한 것이다.
신생아 금단 증후군(NAS)은 모계 전이(maternally transferred) 오피오이드의 갑작스런 중단과 관련된 생후 기간에 징후와 증상의 복합체이다.
주요한 징후(manifestations)는 증가된 근긴장(muscle tone), 자율신경 불안증, 과민 반응(irritability), 약한 흡입 반사, 체중 증가 장애를 포함한다.
역학연구(epidemiologic studies)에서, 약 1%의 출생에서 사용의 독물학적 증거를 가지고 모계 오피오이드 남용은 일반적이다(Vega WA et al N Engl J Med 1993, 16:329(12), 850-854).
게다가, 미국 소아과 학회의 약물 관련 위원회(the Committee on Drugs of the American Academy of Pediatrics)에 따르면, 신생아 금단 증후군(NAS)은 오피오이드 의존적인(opioid-dependent) 모친에서 태어난 유아의 55%에서 94%에서 발생한다.
최선의 NAS의 치료는 아직 확립되지 않았다.
사용되는 구체적인 오피오이드 작용제는 모르핀 설페이트, 신생아 아편 용액의 형태에서의 모르핀, 탈취된 아편의 팅크, 및 메타돈을 포함한다,
약 30일의 합의 기간(consensus duration)을 가지고, 모르핀계(morphine-based) 조성물의 투여는 8일에서 79일의 치료 기간의 길이를 가진다고 보고되어왔다.
모성 유대에 대한 방해, 병원 감염에 대한 잠재성, 및 재원 사용 때문에, 전술한 입원의 길이는 차선책이다.
따라서, 안전하게 입원의 길이를 줄이는 향상된 치료학적 작용제에 대한 필요가 있다.
부프레노르핀은 높은 도즈에서 오피오이드 중독을 치료하고, 비오피오이드 내성(non-opioid-tolerant)을 가진 개인에게는 낮은 도즈에서 중등도 급성 통증을 제어하며, 훨씬 더적은 도즈에서 중등도 만성 통증을 제어하기 위해, 사용이 증가하고 있다는 것이 밝혀진 부분적 μ-오피오이드 수용체 효능제이다.
상기 약물은 성인에서 큰 초회통과대사(first-pass metabolism)를 갖고, 그러므로 혀밑으로 투여되고, 협측 경로를 통해서 투여된다.
부프레노르핀은 신생아 금단 증후군의 치료에서 그것을 매력적인 작용제로 만드는 많은 특성을 가진다. 예를 들어, 이들의 긴 반감기와 작용 지속 시간은 금단 증후군을 유발할 수 있는 수용체 점유에서의 급속한 변화를 방지한다.
그러나, 신생아 또는 소아 인구에서 부프레노르핀의 사용에서 작은 경험과, 신생아에 설하 제제(sublingual formulation)의 사용에 대한 제한된 정보가 있다.
게다가, 신생아에서 치료학적 유효 도즈는 그들의 몸무게와 모친의 남용의 심각성에 의존하게 될 것이다; 그러므로, 필요한 약물의 양을 즉시 조절하는 것이 가능하지 않기 때문에, 그러한 상업적으로 이용가능하거나 EP 2461795에 개시된 것들 같은 설하 및 협측의 투여를 위한 고정된 도즈의 필름 제제는 적합하지 않을 수 있다.
Kraft W et al은 아편(opiate, 아편 제제) 금단의 치료를 위해 신생아에 대한 오픈 라벨 임상 시험의 결과를 보고한다(Pediatrics 2008, 122(3), e601-607; Addiction 2010, 106, 574-580; N Engl. J Med 2017, 376:2341-2348).
그 저자는 설하 부프레노르핀은 경구 모르핀을 이용한 표준 간병 요법(care therapy) 보다 상당한 효능 우위를 가지고 안전하다고 결론내렸다.
그러나, 임시의 용액 제제는 30% 에탄올과 간단한 수크로즈 시럽에 투입을 위해 부프레노르핀 하이드로클로라이드(hydrochloride)를 혼합함으로써 사용된다. 최종 농도는 부프레노르핀 유리 염기(free base)로 0.075mg/ml이다.
에탄올의 존재때문에, 전술한 제제는 인간 신생아에 대한 반복되는 투여를 위해서는 적절하지 않을 것이다.
게다가, 적절한 점도가 결여된다면, 용액의 형태에서 설하/협측의 투여 형태는 적용 부위에서 유지가 불충분하게 될 것이므로, 약물의 다양한 양을 전달할 것이다.
특히, 투약 후 신생아의 누워있는 자세 및 젖꼭지(pacifier) 사용으로 투여될 가능성이 있는 양을 고려할때, 약물은 설하 경로를 통하는 것 대신에 위장관을 통해 삼켜지고 흡수될 위험이 있다.
다른 선행 기술 문헌, 즉 EP 0069600, US 2007/117828, US 2016/175295, 및 WO 03/080022는 부프레노르핀계 제제를 개시하지만, 이들을 설하 경로에 의해 신생아에 투여하는 것에 적합하게 하는 특징들은 결여되었다.
상기 고찰의 관점에서, 보관 및 사용을 위해 충분한 보관 기간을 갖는 신생아에 설하 투여를 위한 더 안전하고 효과적인 제제를 개발하려는 필요성이 여전히 있다.
삼키는 것과 위장관을 통해 흡수하는 것을 피하면서, 신생아 또는 치료를 필요로하는 대상의 혀 아래에 그것을 유지시키고 점막과 밀착 접촉을 하도록 하기 위해 제제에 충분한 점도를 제공하는 것은 또한 이점이 있을 것이다.
발명의 요약
제1 태양에서, 본 발명은 설하 및 협측 투여를 위한 수용성 용액의 형태에서 바로 사용가능한(ready-to-use) 약제학적 제제에 관한 것으로, 상기 제제는;
ⅰ) 유일한 활성 성분으로서 0.005 내지 0.02% w/v의 부프레노르핀 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염;
ⅱ) 0.5% 내지 10% w/v의 증점제 ; 및
ⅲ) 5.0 내지 7.0의 pH를 제공하기 위한 양에서 완충제를 포함한다.
그것의 점도는 25 ± 2 ℃에서 500 내지 2300 mPas 사이에서 포함되어야 하고, 바람직하게는 700 내지 2100 mPas 사이에 포함되어야 한다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 상기 증점제는 셀룰로오스 유도체이고, 더 바람직하게는 하이드록시에틸셀룰로오스(hydroxyethylcellulose, HEC) 또는 소듐 카르복시메틸셀룰로오스(sodium carboxymethylcellulose, NaCMC)이고, 훨씬 더 바람직하게는 하이드록시에틸셀룰로오스이다.
제2 태양에서, 본 발명은 오피오이드 금단 증후군을 치료하기 위해, 바람직하게는 신생아의 오피오이드 금단 증후군을 치료하기 위해 사용하기 위한 전술한 바로 사용가능한 약제학적 제제에 관한 것이다.
제3 태양에서, 본 발명은 오피오이드 금단 증후군의 치료를 위한, 바람직하게는 신생아의 오피오이드 금단 증후군을 치료하기 위한 약물의 제조에서 상기 바로 사용가능한 약제학적 제제에 관한 것이다.
제4 태양은 상기 바로 사용가능한 본 발명의 제제를 1일에서 90일의 기간 동안, 바람직하게는 3일에서 70일의 기간 동안 투여함으로써, 그것을 필요로 하는 환자에서 오피오이드 금단 증후군을 치료하는 방법을 가리킨다.
바람직하게는, 상기 환자는 신생아 오피오이드 금단 증후군에 걸린 신생아이다.
제5 태양은 상기 본 발명의 바로 사용가능한 제제를 제조하는 방법에 관한 것이다.
제6 태양은 상기 본 발명의 바로 사용가능한 제제로 미리 채워진 주사기에 관한 것이다.
제7 태양은 주사기와 함께, 바로 사용가능한 수용성 용액 형태 또는 적절한 수용성의 비히클(vehicle)에서 재구성(reconstitute)되기 위한 분말의 형태의 본 발명의 상기 약제학적 제제, 및 상기 약제학적 제제를 오피오이드 금단 증후군에 걸린 환자에게 경구 투여하도록 하는 설명서를 포함하는 패키지에 관한 것이다.
도 1. 기준(reference) 제제 대비 실시예 1의 제제 1의 투여에 대한 PK 프로파일
도 2. 기준(reference) 제제 대비 실시예 1의 제제 2의 투여에 대한 PK 프로파일
정의
부프레노르핀 관련해서, 용어 "약물", "활성 성분" 및 "활성 물질"은 상호교환 가능하게 사용된다.
용어 "신생아(neonates)", "신생아(newborns)" 및 "유아(infants)"는 상호교환 가능하게 사용된다.
용어 "안전한"은 설하 투여에 적합하고, 신생아에 의해 잘 용인되며, 상기 환자 집단에 대해 해롭거나, 항원성이거나, 또는 유독할 수 있는 부형제가 결여된 약제학적 제제를 의미한다.
용어 "협측 및 설하 투여"는 전신 약물 전달에 가장 일반적으로 사용되는 점막의 부위, 즉 구강 점막(입을 라이닝(line)하는 조직)을 통해 혀 아래 조직을 통해 물질이 피로 확산되는 약리학적 투여의 경로를 포함한다. 상기 협측/설하 경로는 GI관을 우회하고 따라서 이러한 방법으로 흡수된 약물은 간과 초회통과대사를 우회하며, 전신 순환으로 직접 접근할 수 있다.
용어 "pH 미세환경"은 상기 제제를 즉시 둘러싸는 환자의 입 부위의 pH를 가리킨다.
바로 사용가능한 제제에 대해서, 표현 "물리적으로 안정한"은 장기간 조건(25℃ ± 2℃, 60% ± 2% 상대습도) 하에서, 적어도 1달 동안 보관되는 중에 활성 성분 및/또는 부형제의 실질적인 침전이 나타내지 않는 제제를 가리킨다.
낮은 농도에서 활성 성분의 결정과 관련된 분석적인 어려움때문에, 표현 "화학적으로 안정한"은 보관시 ±15% 이하의 부프레노르핀 함량에서의 변화를 보여주고 적어도 한달 동안의 보관시 5% 이상의 양에서 약물 관련 분해 산물을 보여주지 않는 제제를 가리킨다.
용어 "생물학적 동등성"은 다른 제품에서 주어진 활성 성분에 대해 80% 내지 125%의 Cmax 및 AUC 값을 가지는 것을 의미한다.
용어 "치료학적 유효량"은 신생아에게 전달되었을 때, 바람직한 생물학적 효과를 제공하는 활성 성분의 양을 의미한다.
용어 "치료"는 일시적 처방(palliative), 치유(curing), 증상 완화(symptom-allievating), 증상 경감(symptom-reducing), 질병의 퇴행 유도 (disease regression-inducing) 요법을 위한 치료적 사용을 가리킨다.
용어 "필수적으로 구성되는"은 필수적인 부형제로서 오직 증점제와 완충제를 포함하는 제제를 가리키는데 사용된다. 예를 들어, 감미료 및/또는 향미제를 포함할 수 있지만, 침투 개선제와 같은 부형제를 포함하지 않는다.
발명의 상세한 설명
오피오이드 수용체에 대한 이들의 활성 덕분에, 부프레노르핀은 금단 증후군, 특히 신생아의 금단 증후군의 치료에 성공적으로 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명의 목적은 아편 금단 증후군(OWS)에 걸린 환자들, 바람직하게는 신생아 아편 금단 증후군(neonatal OWS, 이하 NOWS)에 걸린 신생아들에게 설하 투여에 의해 효과적인 치료를 위한 안전한 약제학적 제제를 제공하는 것이다.
상기 안전한 제제는 수용성의 비히클에 용해된 부프레노르핀을 포함할 것이다.
본 발명의 상기 제제는 어린이 또는 청소년 뿐만 아니라 신생아에게 투여될 수 있다.
본 발명의 상기 제제는 사용 전에 즉각적으로 용해될 수 있는 건조 분말 형태이거나, 바로 사용가능한 제제의 형태일 수 있다.
재용해되도록 건조 분말으로서 제공된다면(dispensed), 알려진 방법에 따라 준비되어야하고, a) 분말의 약제학적 제제; b) 약제학적으로 허용가능한 수용성 비히클; c) 주사기; d) 상기 약제학적 제제, 상기 수용성 비히클, 및 상기 주사기를 담는 용기 수단을 포함하는 키트로 제공될 수 있다.
바로 사용가능한 제제는 바람직하게 사용된다.
부프레노르핀은 염기(base)로서 또는 염산(hydrochloric acid), 브롬화 수소산(hydrobromic acid), 황산(sulfuric acid), 인산(phosphoric acid),질산(nitric acid), 아세트산(acetic acid), 글리콜산(glycolic acid), 젖산(lactic acid), 피루브산(pyruvic acid), 말론산(malonic acid), 숙신산(succinic acid), 글루타르산(glutaric acid), 푸마르산(fumaric acid), 말산(malic acid), 만델산(mandelic acid), 타르타르산(tartaric acid), 시트르산(citric acid), 아스코르브산(ascorbic acid), 팔미트산(palmitic acid), 말레산(maleic acid), 하이드록시말레산(hydroxymaleic acid), 벤조산(benzoic acid), 하이드록시벤조산(hydroxybenzoic acid), 페닐아세트산(phenylacetic acid), 신남산(cinnamic acid), 살리실산(salicylic acid), 메탄술폰산(methanesulfonic acid), 벤젠술폰산(benzenesulfonic acid), 및 톨루엔술폰산(toluenesulfonic acid)과 같은 유기 또는 무기 산과 함께 형성된 약제학적으로 허용가능한 염의 형태로 활용될 것이다.
바람직하게, 부프레노르핀은 하이드로클로라이드(hydrochloride) 염으로 존재한다.
유리하게는, 유리 염기(free base)로 표현되는, 활성 성분의 농도는 0.005 내지 0.02% w/v 사이, 바람직하게는 0.006 내지 0.01% w/v 사이에서 포함될 것이다.
본 발명의 특정 구현예에서 유리 염기(free base)로 표현되는, 부프레노르핀 하이드로클로라이드의 농도는 0.0075% w/v이다.
증점제의 농도는 0.5% 내지 10% w/v 사이, 바람직하게는 0.6% 내지 8.0% w/v 사이에 포함될 것이다. 증점제의 유형과 양은 위장관을 통한 흡수를 최소화하기 위해 가능한한 환자의 혀 아래에서 제제를 유지하기에 충분한 점도를 달성하도록 적절하게 선택될 것이다.
동시에, 상기 점도는 모체(matrix)로부터 활성 성분의 방출을 지연시키고, 이로 인해 이들의 국소 흡수를 지연시킬 정도로 너무 높지는 않아야 한다.
더 바람직하게, 상기 증점제의 농도는 1.0 내지 6.0% w/v 사이에 있을 수 있다.
특정 구현예에서, 상기 농도는 1.0% w/v, 또는 1.5% w/v, 또는 2.0% w/v, 또는 6.0% w/v이다.
유리하게, 상기 증점제는 수용성 다당류(polysaccharides) 예컨대 알지네이트(alginates), 카라기난(carrageenans), 펙틴(pectin), 수용성 셀룰로오스의 유도체: 알킬셀룰로오스(alkylcellulose) 하이드록시알킬셀룰로오스(hydroxyalkylcelluloses) 및 하이드록시알킬알킬셀룰로오스(hydroxyalkylalkylcelluloses), 예컨대 메틸셀룰로오스(methylcellulose), 하이드록시메틸셀룰로오스(hydroxymethylcellulose), 하이드록시에틸셀룰로오스(hydroxyethylcellulose), 하이드록시프로필셀룰로오스(hydroxypropylcellulose), 하이드록시에틸메틸셀룰로오스(hydroxyethylmethylcellulose), 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(hydroxypropylmethylcellulose), 하이드록시부틸메틸셀룰로오스(hydroxybutylmethylcellulose), 셀룰로오스 에스터(cellulose esters) 및 하이드록시알킬셀룰로오스 에스터(hydroxyalkylcellulose esters) 예컨대 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트(cellulose acetate phthalate, CAP), 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(hydroxypropylmethylcellulose, HPMC); 카르복시알킬셀룰로오스(carboxyalkylcelluloses), 카르복시알킬알킬셀룰로오스(carboxyalkylalkylcelluloses), 카르복시알킬셀룰로오스 에스터(carboxyalkylcellulose esters) 예컨대 카르복시메틸셀룰로오스(carboxymethylcellulose) 및 이들의 알칼리 금속 염; 수용성 합성 고분자 예컨대 폴리아크릴산(polyacrylic acids) 및 폴리아크릴산 에스터(polyacrylic acid esters), 폴리메타크릴산(polymethacrylic acids) 및 폴리메타크릴산 에스터(polymethacrylic acid esters), 폴리비닐아세테이트(polyvinylacetates), 폴리비닐알콜(polyvinylalcohols), 폴리비닐아세테이트프탈레이트(polyvinylacetatephthalates, PVAP), 폴리비닐피롤리돈(polyvinylpyrrolidone, PVP) 및 폴리크로톤산(polycrotonic acids); 으로부터 선택될 수 있고; 프탈레이트 젤라틴(phthalated gelatin), 젤라틴 숙시네이트(gelatin succinate), 가교 젤라틴(crosslinked gelatin), 셀락(shellac), 전분의 수용성 화학 유도체, 예를 들어 원하면 4차화 될 수 있는, 디에틸아미노에틸기(diehylaminoethyl group)와 같은 3차(tertiary) 또는 4차(quaternary) 아미노기를 갖는 양이온으로 변형된 아크릴레이트(acrylates) 및 메타크릴레이트(methacrylates)또한 적합하다.
바람직하게는, 상기 증점제는 하이드록시에틸셀룰로오스(hydroxyethylcellulose, HEC) 또는 소듐염(sodium salt)과 같은 카르복시메틸셀룰로오스(carboxymethylcellulose, CMC)의 알칼리 금속 염으로 구성된 그룹으로부터 선택된 수용성 셀룰로오스 유도체이다.
실제, 전술한 분류들에 속하는 상기 증점제들은 적당한 점도를 제공할 수 있는 반면에, 크산탄 검(xanthan gum)과 같은 검(gum)의 분류의 다른 작용제와 함께라면 상기 제제의 점도는 너무 높은 것으로 판명 될 것이다.
유리하게, 25 ± 2℃에서 상기 제제의 점도는 500 내지 2300 mPas(1 mPas은 1센티포아즈(centipoise)에 대응) 사이, 바람직하게 700 내지 2100 mPas 사이에 포함된다. 상기 점도는 예를 들어 레오미터(rheometer)를 사용하는 것과 같은 임의의 알려진 방법에 의해 결정될 수 있다.
유리하게, 본 발명의 상기 제제의 pH는 5.0 내지 7.0 사이, 더 유리하게는 5.2 내지 6.8 사이, 바람직하게는 5.5 내지 6.5 사이에 포함될 수 있다.
7.0보다 높은 pH에서 본 발명의 상기 제제는 낮은 화학적 및 물리적 안정성을 나타낼 수 있다는 것이 실제로 밝혀져왔다.
EP 2461795에서 보고된 것과 반대로, 전술한 pH 간격은 타액으로의 활성 성분의 침전을 피하면서, 그것의 흡수에 유리하다는 것이 밝혀져왔다.
상기 이론에 제한됨이 없이, pH 미세환경(타액/점막 계면)에 관해서 이동이 발생하지 않기 때문일 수 있다.
점막 점착력 테스트(muco-adhesion test)의 결과는 또한 본 발명의 상기 제제가 모체(matrix)로부터 활성 성분의 방출을 지연을 시키지 않고, 환자의 혀 아래에서 그것의 유지를 허용하기 위한 점도의 관점에서, 특히 수용성 셀룰로오스 유도체가 증점제로 사용될 때 최적의 특성을 부여받았다는 것을 증명했다.
게다가, 인비트로(in-vitro) 침투 실험에 따르면, 수용성 셀룰로오스 유도체가 사용될 때, 본 발명에 따른 바람직한 제제는 5.5 내지 6.5 사이의 pH를 가지고, 1.0% 내지 2.0% w/v 사이에 포함되는 증점제의 양, 훨씬 바람직하게는 1.5% w/v 양의 증점제를 가진다. 상기 바람직한 이러한 분류의 증점제는 하이드록시에틸셀룰로오스(hydroxyethylcellulose)일 수 있다. 상기 부형제는 Natrosol 250 HX™로 상업적으로 이용가능하다.
상기 인비트로(in-vitro) 침투 실험은 구강 점막을 가로질러 약물의 경로를 모의실험(simulate)하고, 그것의 방출의 속도를 결정하는 것을 가능하게 한다.
예를 들어 소듐(sodium) 또는 포타슘(potassium) 염으로서 인산염(phosphate) 또는 구연산염(citrate) 완충제 같은 전술한 pH를 제공할 수 있는 어떤 완충제도 사용될 수 있다. 이 기술분야의 통상의 기술자는 적절한 양을 결정할 수 있을 것이다.
바람직한 본 발명의 구현예에서, 무수 시트르산(anhydrous citric acid)과 소듐 시트르산 무수물(sodium citrate anhydrous)은 완충제로 사용된다.
본 발명의 상기 제제는 또한 향미제 및/또는 감미료와 같은 다른 부형제를 포함할 수 있다.
향미제는 천연 및 합성 향료 액체로부터 선택될 수 있다. 이러한 작용제들을 서술하는 리스트는 휘발성 오일, 합성 향유(flavor oils), 향료 아로마틱스(flavoring aromatics), 오일, 액체, 올레오레진(oleoresins), 또는 식물, 잎, 꽃, 과일, 줄기, 및 그의 조합으로부터 유래한 추출물을 포함한다. 대표적인 예시의 리스트는 민트 오일, 코코아, 및 레몬, 오렌지, 포도, 라임, 및 자몽과 같은 시트러스의 오일, 및 사과, 배, 복숭아, 포도, 딸기, 라즈베리, 체리, 자두, 파인애플, 살구, 또는 다른 과일 향을 포함하는 과일 에센스를 포함한다.
다른 유용한 향미제는 벤즈알데하이드(benzaldehyde)(체리, 아몬드), 시트랄(citral) 즉, 알파-시트랄(alpha-citral)(레몬, 라임), 네랄(neral) 즉, 베타-시트랄(beta-citral)(레몬, 라임), 데칸알(decanal)(오렌지, 레몬), 알데하이드 C-8(aldehyde C-8)(시트러스 과일), 알데하이드 C-9(aldehyde C-9)(시트러스 과일), 알데하이드 C-12(aldehyde C-12)(시트러스 과일), 톨릴 알데하이드(tolyl aldehyde)(체리, 아몬드), 2,6-디메틸옥탄올(풋과일), 및 2-도데센알(시트러스, 만다린(mandarine)), 이들의 조합 등과 같은 알데하이드 또는 에스터를 포함한다.
감미료는 하기의 비제한적인 리스트로부터 선택될 수 있다: 글루코오스(glucose)(옥수수 시럽), 덱스트로오스(dextrose), 전화당(invert sugar), 프록토오스(fructose), 및 이들의 조합; 사카린(saccharin) 및 이것의 소듐 염과 같은 다양한 염; 아스파탐(aspartame)과 같은 디펩티드(dipeptide) 감미료; 디하이드로칼콘(dihydrochalcone) 화합물, 글리시리진(glycyrrhizin); 스테비아 레바우디아나(stevia rebaudiana)(스테비오사이드(Stevioside)); 수크랄로스(sucralose)와 같은 수크로오스의 클로로 유도체(chloro derivatives); 소르비톨(sorbitol), 만니톨(mannitol), 자일리톨(xylitol) 등과 같은 당 알코올(sugar alcohols). 또한, 수소화된(hydrogenated) 녹말 가수 분해물과 상기 합성 감미료인 3,6-디하이드로-6-메틸-1-1-1,2,3-옥사티아진-4-온-2,2-디옥사이드, 특히 그의 포타슘 염(아세설팜-K(acesulfame-K)), 및 소듐 및 칼슘 염도 고려된다. 다른 감미료도 또한 사용될 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 기술분야에서 통상의 지식을 가진 사람은 신생아 투여를 위해 안전을 고려한 것들 사이에서 상기 감미료 및/또는 향미제를 선택할 것이다.
비록 바람직하진 않지만, 본 발명에 따르는 상기 제제는 또한 침투 개선제 예컨대 프로필렌 글리콜(propylene glycol), 및 폴리옥실 수소화된 캐스터 오일 유도체(polyoxyl hydrogenated castor oil derivatives), 예를 들어 폴리옥실 40 수소화된 캐스터 오일(Kolliphor RH 40™로 상업적으로 이용가능)을 포함할 수 있다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 상기 제제는 하기의 조성을 가진다: 염기로 표현되는 0.05 내지 0.01% w/v의 부프레노르핀 하이드로클로라이드, 1.5% w/v의 하이드록시에틸셀룰로오스, 0.12% w/v의 무수 시트르산, 1.13% w/v의 소듐 시트르산 무수물, 주사용수, 및 그의 pH는 6.0 ± 0.3.
본 발명의 대안의 바람직한 구현예에서, 상기 제제는 하기의 조성을 갖을 수 있다: 염기로 표현되는 0.05 내지 0.01% w/v의 부프레노르핀 하이드로클로라이드, 6.0% w/v의 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 0.12% w/v의 무수 시트르산, 1.13% w/v의 소듐 시트르산 무수물, 주사용수 및 그의 pH는 6.0 ± 0.3.
하기 실시예에서 보다 상세하게 설명되는 바와 같이, 설하 투여의 동물 모델에서, 전술된 조성을 가지는 상기 수용성의 제제는 Kraft et al., Pediatrics 2008, 122(3), e601-607에서 개시된 알콜 제제와 생물학적 동등성이 있음이 밝혀졌다.
상기 이론에 의해서 제한됨이 없이, 에탄올이 일반적으로 흡수에 유리하기때문에, 이것은 다소 놀랍게 보인다.
따라서, 본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 상기 제제는 유일한 활성 성분으로서 부프레노르핀의 약제학적으로 허용가능한 염, 증점제, 5 내지 7.0의 pH를 제공하는 적절한 양의 완충제, 및 선택적으로 향미제 및/또는 감미료로만 구성될 것이다.
본 발명에 따른 상기 제제는 알려진 방법에 따라 제조될 수 있다.
특정한 구현예에서, 본 발명의 상기 제제는 하기의 단계:
ⅰ) 농축된 맑은 용액을 얻기 위해서, 적절한 양의 부프레노르핀 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 바람직하게는 그의 하이드로클로라이드 염을 적절한 용기에서 물에 용해하는 단계;
ⅱ) 여과에 의해 단계 ⅰ)에서 얻은 상기 용액을 선택적으로 살균하는 단계;
ⅲ) 동시에 맑은 용액이 얻어질 때까지 적절한 부피 용기에서 물에 적당한 양의 완충제를 용해하는 단계;
ⅳ) 가열에 의해 단계 ⅲ)에서 얻은 용액을 선택적으로 살균하는 단계;
ⅴ) 지속적인 교반 하에서 혼합하는 동안 부프레노르핀의 최종 희망 농도, 바람직하게는 0.05 내지 0.01 mg/mL(유리 염기로서)의 농도를 얻기 위해 상기 완충제 용액에 적당한 부피의 부프레노르핀 농축 용액을 첨가하는 단계;
ⅵ) 증점제가 완전히 용해되고 맑고, 균질한 용액이 얻어질 때까지 지속적인 교반 하에서, 단계 ⅲ)의 용액에 천천히 적당한 양의 증점제를 첨가하는 단계에 따라 제조된다.
바람직하게, 물은 주사용수(water for injection, WFI)이다.
단계 ⅰ)에서 농도는 0.1 내지 0.5 mg/ml 사이, 바람직하게는 0.2 내지 0.4 mg/ml 사이에서 다양할 수 있으며, 더 바람직하게는 0.324 mg/mL이다.
유리하게, 단계 ⅰ) 및 단계 ⅲ)에서 상기 용기는 플라스틱 또는 유리 같은 적절한 어떤 물질로도 만들어 질 수 있다.
단계 ⅱ) 및 ⅳ)의 상기 살균 절차는 이 기술분야에서 알려져있는 방법에 따라 수행될 수 있다.
특히, 단계 ⅱ)에서 필터의 다공성 및 단계 ⅳ)에서 가열의 온도는 통상의 기술자에 의해 적절하게 조정될 수 있다.
상기 최종 제제는 무균 조건 하에서 적절한 용기에 분배 될 수 있다.
유리하게는 본 발명에 따른 상기 제제는 임의의 중증도의 신생아 금단 증후군의 치료에 사용될 수 있다.
바람직하게는, 본 발명의 상기 제제는 다른 약물에 노출되거나 노출되지 않은 채, 오피오이드 금단 증후군(OWS)에 걸린 환자들의 치료, 더 바람직하게는 NOWS에 걸린 신생아들의 치료를 위해 사용될 수 있다.
전형적으로, 상기 부프레노르핀의 복용량은 1일당 10 내지 80 micrograms/kg 사이, 바람직하게는 1일당 15 내지 60 micrograms/kg에서 다양할 수 있고, 1 내지 90일의 범위의 기간 동안, 바람직하게는 3 내지 70일의 기간 동안 둘 또는 그 이상의 도즈, 바람직하게는 세번의 도즈에서 나누어 투여될 수 있다.
상기 도즈와 치료의 지속시간은 어찌되었든 신생아의 몸무게 및 신생아 금단 증후군의 중증도에 따라 의사에 의해 조정될 것이다.
전형적으로, NOWS의 치료를 위해 사용된다면, 상기 제제는 주사기에 의해 혀 아래에 부어지고, 이어서 삼키는 것을 줄이기 위해 신생아의 입에 젖꼭지가 삽입된다.
0.1 내지 2.5 ml 사이, 더 유리하게는 0.5 내지 2.0 ml 사이에 포함되는 부피의 시중에서 구할 수 있는 임의의 주사기도 사용될 수 있다.
0.5 ml 또는 1.0 ml의 주사기는 바람직하게 사용될 수 있다.
상기 주사기는 플라스틱, 유리, 또는 임의의 적절한 물질, 바람직하게 플라스틱, 더 바람직하게 사이클로-올레핀 고분자(cyclo-olefin polymer, COP)로 만들어 질 수 있다.
예를 들어, Becton Dickinson(New Jersey, USA)로부터의 주사기들은 적합할 수 있다.
바람직한 본 발명의 구현예에서, 바로 사용가능한 제제는 주사기, 바람직하게는 COP의 주사기에 미리 채워지고(pre-filled), 루어락(Luer lock) 없이 제공될 수 있다.
예를 들어, 적절한 미리 충전가능한 주사기는 Gerresheimer AG(Dusseldorf, Germany)로부터 상업적으로 이용가능하다.
그들이 신생아에게 사용될 때, 상기 미리 충전가능한 주사기는 바늘이 없을 수 있고, 적절한 뚜껑, 바람직하게는 우연하게 삼키는 경우에 신생아의 질식을 피하기에 충분히 큰 뚜껑이 부여될 것이다.
대안적인 구현예에서, 적절한 주사기와 함께, 바로 사용가능한 수용성 용액의 형태 또는 적절한 수용성 비히클(vehicle)에서 재구성(reconstitute)되기 위한 분말의 형태에서 본 발명의 상기 약제학적 제제를 포함하는 패키지가 제공될 수 있다.
본 발명은 다음의 실시예를 참조하여 설명될 것이다.
실시예들
실시예 1
실험들의 제1 세트는 우수한 흡수의 프로파일을 유지하면서 물리적으로 및 화학적으로 안정적이라고 밝혀진 것과 같은 방식에서 충분한 점도 및 pH의 부프레노르핀 수용성 용액 제제를 준비할 가능성을 평가하는 것을 목표로 했다.
하기의 제제가 준비되었다.
* 염기로서 표현된다.
제제 1에 유사한 제제들은 하이드록시에틸셀룰로오스 0.5%, 1.0%, 및 2.0% w/v를 사용하여 준비된다(각각 제제 1', 제제1'', 제제 1''').
상응하는 제제들은 염기로 표현되는 부프레노르핀 HCl 0.01 mg/ml의 농도에서 준비된다.
또한, 에탄올 내 기준(reference) 제제는 Kraft W et al Pediatrics 2008, 122(3), e601-607에 따라 준비된다.
상기 제제 1, 2, 3, 4 및 5는 25 ± 2℃에서 700 내지 2100 mPas(cP)의 범위에서 점도를 나타내는 반면, 제제 6은 더 높은 점도, 즉 2500 mPas(cP)를 나타낸다. 수용성 용액에서, 후자 제제는 상기 시스템이 교란되지 않는 한 지속되는 일종의 "소프트 젤(soft gel)"을 형성한다.
제제 1, 2, 3, 4, 5, 및 6의 점도를 결정하기 위해 사용되는 레오미터(rheometer)가 뉴토니안 유체(Newtonian fluid)에 필적하는 점도를 가지는 액체에 대해서 적절하진 않기 때문에, Kraft에 따라 기준 제제의 점도를 결정하는 것은 가능하지 않다.
실시예 2
0.01% w/v의 부프레노르핀 농도에서 실시예 1의 상기 제제 1, 2, 3, 및 4는 그들의 물리적 및 화학적 안정성을 평가하기 위해서 장기적 조건(long term conditions) 즉, 25 ± 2℃, 60% 상대습도 하에서 그리고 가속화 조건(accelerated conditons) 즉, 50 ± 2℃ 하에서 한 달 동안 보관된다.
안정성은 또한 냉장 조건(refrigerated conditions) 하에서 테스트된다.
상기 부프레노르핀과 그의 불순물의 어세이(assay)는 HPLC에 의해 수행된다. 하기 변수들(pH, 점도, 및 외관) 또한 테스트된다.
장기적 조건 하에서 상기 결과는 표 1에 나타난다.
표 1 - 장기적 조건 하에서 실시예 1에 따른 제제 1, 2, 3 및 4의 안정도
50 ± 2℃에서 상기 결과는 표 2에서 나타난다.
표 2 - 50 ± 2℃에서 실시예 1에 따른 제제 1, 2, 3, 및 4의 안정도
표 1 및 2에서 보고된 결과는 pH = 6.0에서 제제 1 및 2에서 총 분해산물(degradation products)의 유의한 증가는 목격되지 않는다는 것과 그들의 양은 5.0%의 제한 아래에서 잘 남아있는 것을 나타낸다.
특히, 분해산물은 제제 4에서 50℃에서 4주 후에 증가하는 반면, 7보다 큰 pH가 화학적 및 물리적인 안정성에서 최적하지 않다는 것을 가리키면서 제제 3이 흐릿하게 보인다.
실시예 3
염기로 표현되는 부프레노르핀 0.075 mg/ml 농도에서 제제 1 및 2, 그리고 기준(reference) 제제는 설하 투여에 의해 개들에게 투여된다.
세마리 수컷 비글(Beagle)이 이용되고, 일주일 휴약기간(washout period)을 갖고, 모든 치료를 받는다. 상기 제제들은 혀 아래 설하 영역에 상기 도즈(최대 2.5mL)를 분배하고 나서 그 입을 약 45초 동안 닫게 잡음(holding)으로써 투여된다. 이 절차는 최대 도즈 부피(0.4 mL/kg)가 투여될 때까지 반복된다.
개 혈장에서 부프레노르핀의 농도는 검증된 HPLC-MS/MS 바이오 분석 방법에 의해 결정되고, 세가지 다른 제제에 의해서 얻어지는 전신 노출을 비교하기 위해 사용된다.
도 1에 나타낸 바와 같이, 제제 1 및 기준 제제는 동시에 최대의 농도를 나타내고, 도즈 표준화(dose normalization) 후 거의 동일한 최대 농도 및 AUC를 가진다.
제제 2 및 기준 제제는 도 2에서 비교된다: 최대 농도의 시간은 평균적으로 제제 2에 대해서 약간 더 늦게 관찰되고(0.75 대 0.5 시간), 최대 농도 및 AUC는 기준 제제에서 약간 더 낮다. 기준 제제와 비교해서 제제 1 및 2의 평균 상대 생체이용률은 각각 110% 및 102%였다.
실시예 4
이 연구는 제제 1, 2, 3, 4, 및 5 대 Kraft 기준 제제의 인비트로(in vitro) 성능을 스크리닝하기(screen) 위해 설계되었다.
실험 절차
쿠프로판(cuprophan)(셀룰로오스계 막)은 습윤제(건조 및 갈라짐을 방지하는 것)로서 글리세린을 포함한다. 이것은 증류수에 장시간 담금을 통해 제거된다. 이 막(22mm 직경으로 미리 다듬어진 원으로 준비된다)은 담금을 위해 500ml 듀란 병에 두어지고, 내용물은 회전(20rpm)을 통해 혼합된다. 글리세린을 제거하기 위해서 2회의 추가적인 완전한 물의 교체가 수행된다. 총 담금/헹굼 시간은 방출 연구 전 ~46시간이다.
이 쿠프로판 막은 각질층이 공여 챔버(donor chamber)를 마주한채, 개별적으로 번호매겨지고, 가볍게 기름칠해진(고진공 그리스(high vacuum grease), Dow Corning, USA) 수평 Franz-type 확산 셀들의 반쪽들 사이에서 벽으로서 장착된다. 정확한 면적 및 부피(평균 ~3.4ml)가 각 개별적인 확산 셀에 대해 미리 측정되어, 확산에 이용가능한 면적은 약 1.2cm2이다.
확산 셀의 수용체 챔버는 pH 7.4의 인산염 완충 식염수(phospate buffered saline, BPBS)내에서 온도 평형화된(temperature equilibrated) 1%(w/v) Brij O20 의 알려진 부피를 가지고 채워지고, 뚜껑이 씌워진다(capped). 확산 셀은 수용체 챔버가 실험 동안에 37.0 ± 0.5℃에서 유지되도록 일정 온도의 수조(water bath)에 담궈진다. 수용체 챔버 내용물은 수중 자석 교반기에 의해 이끌리는 PTFE로 코팅된 작은 자석 팔로워(magnetic followers)에 의해 지속적으로 교반된다. 셀들은 투여 이전(≥75분)에 평형화되었다.
상기 테스트 제제는 Microman M1000 용적식 피펫(positive displacement pipette)을 사용하여 500 ㎕/cm2의 도즈에서 막 표면에 적용된다. 기포가 없는 완전한 표면 덮임(coverage)을 확실하게 하기 위해 주의를 기울인다. 공여 챔버는 투약(dosing) 후 즉시 파라필름(parafilm)(Nesco)를 사용하여 가려진다. 3회 반복실험은 각기 활성 제제에 대해 수행되고, 분리된 위약 제제(placebo formulation)를 가지고 각각 투여되는 여섯가지 대조 셀(control cell)이 있다. 정확한 적용 시간이 기록되었고, 그 시간은 그 셀에 대해서 제로 타임(zero time)을 나타낸다. 빠른 샘플링 시점 때문에 투약하는 시간은 매우 면밀히 감시되었다.
적용된 제제 도즈는 모든 활성 셀에 대해서 37.5 ㎍/cm2 부프레노르핀 HCl과 같게 된다.
100㎕ 샘플들은 투약 후 15분 및 30분 후에 각기 수용체 챔버로부터 채취된다(디지털 피펫을 사용하여). 제거된 액체는 30분 샘플 이후에만 교체되었다. 200 ㎕ 수용체 상(phase) 샘플은 투약 후 60 및 120분에 채취되었다. 각 샘플은 미리 라벨된(pre-labelled) 200 ㎕ 가늘어지는 유리 바이알(tapered glass vial)(Agilent, Cheadle, UK)에 두어지고, 바이알을 동결하기 전(-20℃) 뚜껑(PTFE 라이닝된 격막(lined septum))을 바로 적용하여 분석을 대기하였다.
하기의 200 ㎕ 수용체 상 샘플의 제거는 120분 후에 수행되고, 남아있는 수용체 상은 제거되고 20 ml 유리 바이알(Chromacol, UK)에 두고, 그 후 어세이 검증 목적을 위해 뚜껑이 덮어지고 냉동이 된다(-20℃).
UV 탐지를 가진 초고성능 액체 크로마토그래피(UHPLC) 어세이는 부프레노르핀 내용물에 대해 샘플을 분석하기 위해 사용된다.
수용체 상 샘플(200 ㎕ 바이알에서 그리고 -20℃에서 보관되는)은 하기의 분석을 위해 준비된다. 바이알은 완전히 볼텍싱(vortexing)하기 전에 실온에서 해동되도록 하였다. 상기 바이알은 그 후 원심분리되고(10,000 rpm에서 3분), 오토샘플러(autosampler)로 이동되었다.
2시간 수용체 상 샘플로부터 부프레노르핀의 회수는 스파이킹 스터디(spiking study)를 통해서 평가된다. 대량 수용체 상(20 ml 바이알에 보관됨)을 사용하면서, 샘플들(각기 활성 및 제어 그룹으로부터 하나의 셀)은 캘리브레이션 용액(스파이크 농도 2.00 ㎍/ml)의 적은 분액을 첨가하여 스파이크(spiked)된다. 스파이크된 샘플 및 스파이크 되지 않은 샘플의 분석 후에, 부프레노르핀의 회수는 수용체 상으로부터 기여도를 뺀 후에 계산되었다. 평균 스파이크 회수는 100.2%(0.79% RSD, n=17)이었고 유사한 값은 스파이킹 BPBS에서 단독으로 얻어진다.
결과는 표 3에서 나타난다.
표 3 - 부프레노르핀 HCl 침투 데이터(㎍/cm2, 평균 ± 표준오차, n=3)
이해될 수 있듯이, 방출 속도는 7.0 이상의 pH를 갖는 제제 2 및 4로부터 보다 제제 1 및 3으로부터 더 우수하다.
HEC를 포함하는 제제 1로부터의 방출은 NaCMC를 포함하는 제제 3 및 Kraft 기준 제제보다 더 빠르다.
침투 개선제의 포함은 방출을 크게 감소시킨다.
실시예 5 - 점막 점착(mucoadhesion) 특성 평가
본 발명의 제제의 점막 점착 특성은 Pescina, S., et al., Drug Dev Ind Pharm, 2017. 43(9): p. 1472-1479에서 보고된 바와 같은 "인크라인 플레인(inclined plane)" 장치에 의해서 테스트된다.
실시예 1의 상기 제제 1, 1', 1'' 및 1'''이 실험을 위해 사용된다.
정확하게 가중된 대략적으로 30 mg의 각 제제는 45 ℃에서 기울여진 페트리 접시(Petri dish, 9 cm2)에 미리 접착된 식도 상피(esophageal epithelium)에 적용된다(1.13 cm2). 주사기 펌프(syringe pump)를 사용하여 모조 타액 유체(SSF, NaCl 8 g/L,Na2HPO4 2.38 g/L, KH2PO4 0.19 g/L, pH 6.8)는 제제에 1 ml/min 유속으로 흐른다.
온도는 25 ± 2 ℃에서 유지된다.
상기 용액은 미리 정해진 시간 지점에 모아지고 씻겨내려가는 약물을 평가하기 위해 HPLC에 주입된다.
상기 결과는 표 4에 나타나고 여기서 점막으로부터 씻겨내려가는 부프레노르핀의 %에서 점도의 효과(증점제의 %로 나타나는)가 나타난다.
1%, 1.5% 및 2.0%의 증점제를 포함하는 상기 제제들은 우수한 점막 점착 특성을 보여주는 반면, 상기 제제의 점도는 오직 0.5%에서 결정적(critical)으로 보인다(1분 후 60%의 제제가 점막으로부터 씻겨내려간 때).
표 4

Claims (17)

  1. 설하 및 협측(buccal) 투여를 위한 수용성 용액의 형태에서 바로 사용가능한(ready-to-use) 약제학적 제제로서, 상기 제제는:
    ⅰ) 유일한 활성 성분으로서 0.005 내지 0.02% w/v의 부프레노르핀(buprenorphine) 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염;
    ⅱ) 0.5 내지 10% w/v의 증점제(thickening agent); 및
    ⅲ) 5.0 내지 7.0의 pH를 제공하기 위한 양의 완충제를 포함하고,
    상기 증점제는 하이드록시에틸셀룰로오스(hydroxyethylcellulose) 또는 소듐 카르복시메틸셀룰로오스(sodium carboxymethylcellulose)이고,
    상기 제제는 25 ± 2 ℃ 에서 500 내지 2300 mPas 사이에 포함되는 점도를 갖는 것을 특징으로 하는 제제.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 부프레노르핀은 그의 하이드로클로라이드 염(hydrochloride salt)의 형태인 것을 특징으로 하는 제제.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 pH는 5.2 내지 6.8 사이에 포함되는 것을 특징으로 하는 제제.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 pH는 5.5 내지 6.5 사이에 포함되는 것을 특징으로 하는 제제.
  5. 삭제
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 점도는 25 ± 2 ℃에서 700 내지 2100 mPas 사이에 포함되는 것을 특징으로 하는 제제.
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 완충제는 시트르산(citric acid) 및 소듐 시트르산(sodium citrate)으로 만들어지는 것을 특징으로 하는 제제.
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    감미료 및/또는 향미제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 제제.
  11. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    0.05 내지 0.01% w/v의 염기로 나타나는 부프레노르핀 하이드로클로라이드(buprenorphine hydrochloride), 1.5% w/v의 하이드록시에틸셀룰로오스(hydroxyethylcellulose) 또는 6.0% w/v의 소듐 카르복시메틸셀룰로오스(sodium carboxymethylcellulose), 0.12% w/v의 무수 시트르산(anhydrous citric acid), 1.13% w/v의 소듐 시트르산 무수물(sodium citrate anhydrous), 주사용수를 포함하는 것을 특징으로 하는 제제.
  12. 제1항 또는 제2항에 따른 바로 사용가능한 제제의 제조 방법에 있어서,
    ⅰ) 농축된 맑은 용액을 얻기 위해 적절한 용기에서, 물에 적당한 양의 부프레노르핀 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 용해하는 단계;
    ⅱ) 여과에 의해 단계 ⅰ)에서 얻은 상기 용액을 살균하는 단계;
    ⅲ) 동시에, 맑은 용액이 얻어질 때까지 적절한 부피의 용기에서 물에 적당한 양의 완충제를 용해하는 단계;
    ⅳ) 지속적인 교반하에서 혼합하는 동안 상기 부프레노르핀의 최종 희망 농도를 얻기 위해 상기 적절한 부피의 부프레노르핀 농축된 용액을 상기 완충제 용액에 첨가하는 단계;
    ⅴ) 가열에 의해 단계 ⅲ)에서 얻은 상기 용액을 살균하는 단계;
    ⅵ) 상기 증점제가 완전하게 용해되고 맑고 균질한 용액이 얻어질 때까지 지속적인 교반 하에서 단계 ⅲ)의 상기 용액에 적당한 양의 증점제를 천천히 첨가하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 제제의 제조 방법.
  13. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    오피오이드 금단 증후군의 치료를 위해 사용하는 것을 특징으로 하는 제제.
  14. 제13항에 있어서,
    상기 증후군은 신생아 오피오이드 금단 증후군인 것을 특징으로 하는 제제.
  15. 제1항 또는 제2항에 따른 상기 제제로 미리 채워진 주사기.
  16. 주사기와 함께, 바로 사용가능한 수용성 용액의 형태 또는 적절한 수용성의 비히클(vehicle)에서 재구성(reconstitute)되기 위한 분말의 형태의 제1항 또는 제2항에 따른 상기 제제, 및 오피오이드 금단 증후군에 걸린 환자에게 상기 약제학적 제제를 경구 투여하도록 하는 설명서를 포함하는 것을 특징으로 하는 패키지.
  17. 제16항에 있어서,
    상기 환자는 신생아 오피오이드 금단 증후군에 걸린 신생아인 것을 특징으로 하는 패키지.
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