CN111246841A - 包含阿片样物质受体激动剂作为活性成分的药物制剂、其制备方法和治疗用途 - Google Patents
包含阿片样物质受体激动剂作为活性成分的药物制剂、其制备方法和治疗用途 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及用于舌下和含服施用的呈水溶液形式的药物制剂，其用于治疗新生儿戒断综合征，所述制剂包含丁丙诺啡或其药学上可接受的盐作为唯一活性成分、粘度增强剂和提供5.0‑7.0的pH的量的缓冲剂。
Description
发明领域
本发明涉及包含阿片样物质受体激动剂作为活性成分的药物制剂、其制备方法和治疗用途。
本发明更具体地涉及用于含服/舌下施用的丁丙诺啡制剂，其提供用于治疗新生儿戒断综合症(neonatal abstinence syndrome)的治疗有效剂量。
发明背景
新生儿戒断综合征(NAS)是在产后阶段与母体转移的阿片样物质(opioids)突然戒断有关的征象和症状的复合体(complex)。
主要表现包括肌张力增加、自主不稳定性、应激性(irritability)、吮吸反射不良和体重增加受损。
在流行病学研究中，母体阿片样物质滥用是常见的，并且毒理学证据表明在约1％的新生儿中的应用(Vega WA等人N Engl J Med 1993,16:329(12),850-854)。
此外，根据美国儿科学会毒品委员会(Committee on Drugs of the AmericanAcademy of Pediatrics)，在阿片样物质依赖性母亲所生产的婴儿中，NAS发生率为55％至94％。
NAS的最佳治疗尚未建立。
使用的具体阿片样物质包括硫酸吗啡、新生儿鸦片溶液形式的吗啡、除臭鸦片酊和美沙酮。
据报道基于吗啡的组合物的施用具有8至79天的治疗长度，一致的持续时间为约30天。
由于母体依恋的干扰、医院感染的可能性和资源使用，所述住院治疗长度是次优的。
因此，需要改进的治疗剂，其可以安全地减少住院治疗长度。
丁丙诺啡是一种部分μ-阿片样物质受体激动剂，其已被发现越来越多地用于以高剂量治疗阿片样物质成瘾，以较低剂量控制非阿片样物质耐受个体的中度急性疼痛，以及以甚至更小剂量控制中度慢性疼痛。
该药物在成年人中具有较大的首过代谢，然后通过舌下和含服途径施用。
丁丙诺啡具有许多使其成为治疗NAS的诱人药物的特性。例如，与可以促成戒断症状相比，它的长半衰期和作用持续时间可以阻止受体占据的快速变化。
但是，在新生儿或小儿人群中使用丁丙诺啡的经验很少，并且关于在新生儿中使用舌下制剂的信息有限。
此外，新生儿的治疗有效剂量将取决于他们的体重和母体滥用的严重程度；因此，用于舌下和含服施用的固定剂量薄膜制剂，诸如商购可得的或在EP 2461795中公开的那些，可能是不合适的，因为不可能迅速调整所需的药物量。
Kraft W等人报道了用于治疗阿片剂戒断的在新生儿中的标签公开临床试验的结果(Pediatrics 2008,122(3),e601-607；Addiction 2010,106,574-580；N Engl.J Med2017,376:2341-2348)。
作者得出的结论是，与使用口服吗啡的护理标准疗法相比，舌下丁丙诺啡是安全的，具有显著的疗效优势。
但是，通过将盐酸丁丙诺啡注射液在30％的乙醇和蔗糖单糖浆中混合来使用即时溶液制剂。终浓度为0.075mg/ml的丁丙诺啡游离碱。
由于乙醇的存在，所述制剂可能不适合在人类新生儿中重复施用。
此外，如果缺乏适当的粘度，那么溶液形式的舌下/含服剂型可能递送不同量的药物，因为它们在应用部位具有差的保留。
特别是，鉴于可能要施用的体积、施用后新生儿的斜卧位和橡皮奶嘴的使用，药物具有吞咽和通过胃肠而不是通过舌下途径道吸收的风险。
其它现有技术文件(即EP 0069600、US 2007/117828、US 2016/175295和WO 03/080022)公开了基于丁丙诺啡的制剂，但是缺少使其适合通过舌下途径施用给新生儿的特性。
鉴于上述考虑，仍然需要开发一种更安全且有效的用于舌下施用给新生儿的制剂，其具有适当贮存期限进行贮存和使用。
还有利的是提供这样的制剂：其具有适当粘度以将它保留在需要治疗的新生儿或受试者的舌下并与粘膜亲密接触，从而避免吞咽和通过胃肠道吸收。
发明内容
在第一方面，本发明涉及一种用于舌下和含服施用的、呈水溶液形式的随时可用的(ready-to-use)药物制剂，所述制剂包含：
i)0.005至0.02％w/v的丁丙诺啡或其药学上可接受的盐作为唯一活性成分；
ii)0.5％至10％w/v的增稠剂；和
iii)提供5.0-7.0的pH的量的缓冲剂。
在25±2℃，它的粘度应当是在500至2300mPas之间，优选地在700至2100mPas之间。
在本发明的一个优选实施方案中，所述增稠剂是纤维素衍生物，更优选羟乙基纤维素(HEC)或羧甲基纤维素钠(NaCMC)，甚至更优选羟乙基纤维素。
在第二方面，本发明涉及前述随时可用的药物制剂，其用于治疗阿片样物质戒断综合征，优选新生儿阿片样物质戒断综合征。
在第三方面，本发明涉及在药物制备中的上述随时可用的药物制剂，所述药物用于治疗阿片样物质戒断综合征，优选新生儿阿片样物质戒断综合征。
第四方面涉及通过施用本发明的随时可用的制剂1-90天、优选3-70天的阶段在有此需要的患者中治疗阿片样物质戒断综合征的方法。
优选地，所述患者是受新生儿阿片样物质戒断综合征影响的新生儿。
第五方面涉及制备本发明的随时可用的制剂的方法。
第六方面涉及用本发明的随时可用的制剂预填充的注射器。
第七方面涉及一种包装(package)，其包含呈随时可用的水溶液或要在合适水性媒介物中重构的粉末的形式的本发明的药物制剂，以及注射器和关于给受阿片样物质戒断综合征影响的患者口服地施用所述药物制剂的说明书。
定义
关于丁丙诺啡，术语“药物”、“活性成分”和“活性物质”互换使用。
术语“新生婴儿”，“新生儿”和“婴儿”互换使用。
术语“安全的”是指药物制剂适于舌下施用，被新生儿较好地耐受，并且不含可能对所述患者群体有害的、抗原性的或有毒的赋形剂。
术语“含服和舌下施用”包括粘膜区域，即这样的药理学施用途径：通过该途径，物质通过口腔粘膜(衬在口腔中的组织)通过舌下组织扩散到血液中，这是全身性药物递送最常用的。含服/舌下途径绕过了胃肠道，因此以这种方式吸收的药物会绕过肝脏和首过代谢并直接进入体循环。
术语“pH微环境”表示紧邻制剂周围的患者口腔区域的pH。
对于随时可用的制剂，表述“物理上稳定的”是指这样的制剂：其在长期条件(25℃±2℃、60％±2％相对湿度)下在至少一个月的贮存期间基本上没有表现出活性成分和/或赋形剂的沉淀。
由于与低浓度活性成分的确定有关的分析困难，表述“化学上稳定的”是指这样的制剂：其在贮存后，丁丙诺啡含量的变化不超过±15％，且在贮存至少1个月后没有高于5％的量的药物相关的降解产物。
术语“生物等效的”是指获得不同产品中给定活性成分的Cmax和AUC值的80％至125％。
术语“治疗有效量”是指，当递送给新生儿时，提供期望的生物学效应的活性成分的量。
术语“治疗”表示用于姑息、治愈、缓解症状、减轻症状、引起疾病消退的疗法的治疗用途。
术语“基本上由……组成”用于指示仅包含增稠剂和缓冲剂作为基本赋形剂的制剂。例如，它可以包含甜味剂和/或矫味剂，但不包含赋形剂诸如渗透增强剂。
附图说明
图1-实施例1的制剂1与参比制剂相比在施用后的PK曲线(profile)。
图2-实施例1的制剂2与参比制剂相比在施用后的PK曲线。
发明详述
由于其对阿片样物质受体的活性，丁丙诺啡可以成功地用于治疗戒断综合征，特别是新生儿戒断综合征。
因此，本发明的目的是提供一种安全的药物制剂，其通过舌下施用给受阿片戒断综合征(OWS)影响的患者、优选受新生儿OWS(在下文中称作NOWS)影响的新生儿进行有效治疗。
所述安全制剂应当包含溶解在水性媒介物中的丁丙诺啡。
本发明的制剂可以施用给新生儿以及儿童或青少年。
本发明的制剂可以是在使用前临时溶解的干粉形式，或者是随时可用的制剂的形式。
如果将其以干粉形式分配以重新溶解，那么可以根据已知方法进行制备，并且可以以试剂盒的形式提供，所述试剂盒包括：a)粉末状药物制剂；b)药学上可接受的水性媒介物；c)注射器；d)用于容纳药物制剂的容器装置、水性媒介物和注射器。
优选地使用随时可用的制剂。
丁丙诺啡应当作为碱或以与无机或有机酸(诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、乙酸、羟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、苹果酸、扁桃酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、棕榈酸、马来酸、羟基马来酸、苯甲酸、羟基苯甲酸、苯乙酸、肉桂酸、水杨酸、甲磺酸、苯磺酸和甲苯磺酸)形成的药学上可接受的盐的形式使用。
优选地，丁丙诺啡作为盐酸盐存在。
有利地，活性成分的浓度应该是在0.005-0.02％w/v之间，优选在0.006-0.01％w/v之间，以游离碱表示。
在本发明的一个特定实施方案中，盐酸丁丙诺啡的浓度为0.0075％w/v，以游离碱表示。
增稠剂的浓度应在0.5％至10％w/v之间，优选在0.6％至8.0％w/v之间。应适当选择增稠剂的类型和量以达到适当的粘度，以使制剂尽可能保留在患者的舌下，以最大程度地减少通过胃肠道的吸收。
同时，粘度不应太高以阻止活性成分从基质中释放，并从而阻止它的局部吸收。
更优选地，增稠剂的浓度可以在1.0至6.0％w/v之间。
在特定实施方案中，所述浓度为1.0％w/v或1.5％w/v或2.0％w/v或6.0％w/v。
有利地，增稠剂可以选自水溶性多糖诸如海藻酸盐(alginate)、角叉菜胶、果胶、纤维素的水溶性衍生物：烷基纤维素羟基烷基纤维素和羟基烷基烷基纤维素，诸如甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丁基甲基纤维素、纤维素酯和羟基烷基纤维素酯诸如邻苯二甲酸乙酸纤维素(CAP)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)；羧基烷基纤维素、羧基烷基烷基纤维素、羧基烷基纤维素酯诸如羧甲纤维素和它们的碱金属盐；水溶性的合成聚合物诸如聚丙烯酸和聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸和聚甲基丙烯酸酯、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯邻苯二甲酸酯(PVAP)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和聚巴豆酸；也合适的是邻苯二甲酸酯化的明胶、琥珀酰明胶(gelatin succinate)、交联的明胶、紫胶、淀粉的水溶性化学衍生物、阳离子改性的丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯(其具有例如叔或季氨基诸如二乙基氨基乙基，如果需要的话，其可以被季铵化)。
优选地，所述增稠剂是水溶性纤维素衍生物，其选自羟乙基纤维素(HEC)或羧甲纤维素(CMC)的碱金属盐诸如钠盐。
实际上，属于所述类别的增稠剂可以提供合适的粘度，而对于树胶类别的其它试剂，诸如黄原胶，结果证明制剂的粘度太高。
有利地，所述制剂在25±2℃的粘度应介于500至2300mPas之间(1mPas对应于1厘泊)，优选在700至2100mPas之间。可以通过任意已知方法确定粘度，例如使用流变仪。
有利地，本发明的制剂的pH可以是在5.0至7.0之间，更有利地在5.2至6.8之间，优选在5.5至6.5之间。
实际上已经发现，在高于7.0的pH，本发明的制剂可以表现出较低的化学和物理稳定性。
与EP 2461795中报道的内容相反，已经发现，所述pH区间(避免了活性成分沉淀到唾液中)有利于其吸收。
不受理论的限制，这可能是由于相对于pH微环境(唾液/粘膜界面)未发生转移。
粘膜粘附试验的结果也证实，本发明的制剂在粘度方面具有最佳性能，以使其保留在患者的舌下而不会阻止活性成分从基质中释放，特别是当水溶性纤维素衍生物用作增稠剂时。
此外，根据体外渗透实验，当使用水溶性纤维素衍生物时，根据本发明的优选制剂具有5.5至6.5之间的pH和介于1.0％和2.0％w/v之间的量的增稠剂，甚至更优选1.5％w/v。这类优选的增稠剂可以是羟乙基纤维素。所述赋形剂可作为Natrosol 250HXTM商购获得。
体外渗透试验模拟药物穿过口腔粘膜的通道，并允许确定其释放速度。
可以使用能够提供上述pH的任何缓冲剂，例如磷酸盐或柠檬酸盐缓冲液(buffers)(作为钠盐或钾盐)。本领域技术人员应确定适当的量。
在本发明的一个优选实施方案中，将无水柠檬酸和无水柠檬酸钠用作缓冲剂。
本发明的制剂也可以含有其它赋形剂诸如矫味剂和/或甜味剂。
矫味剂可以选自天然的和合成的矫味液体。此类试剂的一个示例性列表包括挥发油，合成的香料油，调味芳族化合物，油，液体，含油树脂或从植物、叶、花、果实、茎及其组合衍生出的提取物。例子的代表性列表包括薄荷油、可可粉和柑橘油，诸如柠檬、橙子、葡萄、来檬(lime)和葡萄柚，以及水果香精，包括苹果、梨、桃、葡萄、草莓、覆盆子、樱桃、李子、菠萝、杏或其它水果矫味剂。
其它有用的调味剂包括醛和酯诸如苯甲醛(樱桃、杏仁)、柠檬醛即α-柠檬醛(柠檬、来檬)、橙花醛即β-柠檬醛(柠檬、来檬)、癸醛(橙子、柠檬)、醛C-8(柑橘类水果)、醛C-9(柑橘类水果)、醛C-12(柑橘类水果)、甲苯基醛(樱桃、杏仁)、2,6-二甲基辛醇(绿色水果(green fruit))和2-十二烯醛(柑橘、柑桔(mandarin))，其组合等。
甜味剂可以选自以下非限制性列表：葡萄糖(玉米糖浆)、右旋糖、转化糖、果糖和它们的组合；糖精及其各种盐，诸如钠盐；二肽甜味剂，诸如阿司帕坦；二氢查耳酮化合物，甘草甜素；甜叶菊(斯替维苷)；蔗糖的氯代衍生物，诸如三氯蔗糖；糖醇，诸如山梨醇、甘露醇、木糖醇等。也涵盖了氢化淀粉水解物和合成的甜味剂3,6-二氢-6-甲基-1-1-1,2,3-
噻嗪-4-酮-2,2-二氧化物，特别是钾盐(乙酰舒泛-K)，及其钠盐和钙盐。也可以使用其它甜味剂。
典型地，本领域技术人员应在认为对于新生儿施用安全的那些中选择甜味剂和/或矫味剂。
尽管不是优选的，但是根据本发明的制剂还可以含有渗透增强剂诸如丙二醇和聚氧乙烯氢化蓖麻油衍生物，例如聚氧乙烯40氢化蓖麻油(作为Kolliphor RH 40TM商购可得)。
在本发明的优选实施方案中，所述制剂具有以下组成：0.05-0.01％w/v盐酸丁丙诺啡(用碱表示)，1.5％w/v羟乙基纤维素，0.12％w/v无水柠檬酸，1.13％w/v无水柠檬酸钠，注射用水，且它的pH是6.0±0.3。
在本发明的一个替代性优选实施方案中，该制剂可以具有以下组成：0.05-0.01％w/v盐酸丁丙诺啡(用碱表示)，6.0％w/v羧甲基纤维素钠,0.12％w/v无水柠檬酸,1.13％w/v无水柠檬酸钠,注射用水，且它的pH是6.0±0.3。
如在以下实施例中更详细地描述的，在舌下施用的动物模型中，具有上述组成的水性制剂被证明与Kraft等人,Pediatrics 2008,122(3),e601-607中公开的醇制剂是生物等效的。
不受理论的限制，这似乎相当令人惊讶，因为乙醇通常有利于吸收。
因此，根据本发明的一个优选实施方案，该制剂应当仅由丁丙诺啡的药学上可接受的盐(作为唯一活性成分)、增稠剂、缓冲剂(适当量，以提供5-7.0的pH)和任选的矫味剂和/或甜味剂组成。
根据已知方法可以制备根据本发明的制剂。
在一个特定实施方案中，根据下述步骤制备本发明的制剂：
i)在适当容器中将合适量的丁丙诺啡或其药学上可接受的盐、优选它的盐酸盐溶解在水中以得到澄清浓溶液；
ii)任选地将在步骤i)中得到的溶液通过过滤进行灭菌；
iii)平行地，在合适的容量容器中将适当量的缓冲剂溶解在水中直到得到澄清溶液；
iv)任选地将在步骤iii)中得到的溶液通过加热进行灭菌；
v)在连续搅拌下混合的同时，将适当体积的丁丙诺啡浓溶液加入所述缓冲剂溶液以得到丁丙诺啡的最终期望浓度，优选0.05-0.01mg/mL(作为游离碱)；
vi)在连续搅拌下将适当量的增稠剂缓慢地加入步骤iii)的溶液，直到所述增稠剂完全溶解并得到澄清均匀溶液。
优选地，水是注射用水(WFI)。
在步骤i)中，所述浓度可以介于0.1至0.5mg/ml之间，优选地在0.2至0.4mg/ml之间，更优选0.324mg/mL。
有利地，在步骤i)和iii)中的容器可以由任何合适的材料(诸如塑料或玻璃)制成。
根据本领域已知的方法，可以进行步骤ii)和iv)的灭菌操作。
具体地，本领域技术人员可以适当地调节步骤ii)中的过滤器的孔隙率和步骤iv)中的加热温度。
最终的制剂可以在无菌条件下分配在合适的容器中。
有利地，根据本发明的制剂可以用于治疗任何严重程度的新生儿戒断综合征。
优选地，本发明的制剂可用于治疗受阿片样物质戒断综合征(OWS)影响的患者，无论其是否暴露于其它药物，更优选用于治疗受NOWS影响的新生儿。
通常，丁丙诺啡剂量可以是在每天10至80微克/千克之间，优选在每天15至60微克/千克之间，并且可以分为两剂或更多剂施用，优选3剂，施用时间为1到90天，优选3到70天。
无论如何，治疗的剂量和持续时间应由医生调整，取决于新生儿的体重和新生儿戒断综合征的严重程度。
通常，如果用于治疗NOWS，则将制剂通过注射器倒在舌下，然后将橡皮奶嘴插入新生儿的嘴中以减少吞咽。
可以使用市场上可获得的任何注射器，其容积在0.1-2.5ml之间，更有利地在0.5-2.0ml之间。
可以优选地使用0.5ml或1.0ml的注射器。
注射器可以由塑料、玻璃或任何合适的材料制成，优选地由塑料制成，更优选地由环烯烃聚合物(COP)制成。
例如，来自Becton Dickinson(New Jersey,USA)的注射器可能是合适的。
在本发明的一个优选实施方案中，可以将随时可用的制剂预装在注射器中，优选在COP中，并且没有路厄锁。
例如，合适的可预填的充注射器可商购得自Gerresheimer AG(Dusseldorf,德国)。
当它们与新生儿一起使用时，所述可预填充的注射器应没有针头，并带有适当的盖子，所述盖子优选地足够大以免在意外摄入的情况下造成新生儿窒息。
在一个替代实施方案中，可以提供包装，其包含本发明的药物制剂(呈随时可用的水溶液或要在合适水性媒介物中重构的粉末的形式)以及合适的注射器。
参考以下实施例说明本发明。
实施例
实施例1
第一组实验旨在评估制备具有适当粘度和pH的丁丙诺啡水溶液制剂的可能性，以使它们在维持良好吸收特性的同时具有物理和化学稳定性。
制备了以下制剂：
| 制剂1pH＝6.0 | 每mL的量(mg) | 功能 |
| 丁丙诺啡HCl | 0.075* | 活性成分 |
| 无水柠檬酸 | 1.22 | 缓冲剂 |
| 无水柠檬酸钠 | 11.3 | 缓冲剂 |
| 羟乙基纤维素 | 15.0 | 增稠剂 |
| 注射用水 | 100ml | 溶剂 |
| 制剂2pH＝6.0 | 每mL的量(mg) | 功能 |
| 丁丙诺啡HCl | 0.075* | 活性成分 |
| 无水柠檬酸 | 1.22 | 缓冲剂 |
| 无水柠檬酸钠 | 11.3 | 缓冲剂 |
| 羧甲基纤维素钠 | 60.0 | 增稠剂 |
| 注射用水 | 100ml | 溶剂 |
| 制剂4pH＝7.2 | 每mL的量(mg) | 功能 |
| 丁丙诺啡HCl | 0.075* | 活性成分 |
| 磷酸氢二钾 | 2.28 | 缓冲剂 |
| 磷酸二氢钾 | 5.79 | 缓冲剂 |
| 羧甲基纤维素钠 | 60.0 | 增稠剂 |
| 注射用水 | 100ml | 溶剂 |
| 制剂5pH＝6.0 | 每mL的量(mg) | 功能 |
| 丁丙诺啡HCl | 0.075* | 活性成分 |
| 无水柠檬酸 | 1.22 | 缓冲剂 |
| 无水柠檬酸钠 | 11.3 | 缓冲剂 |
| 羟乙基纤维素 | 15.0 | 增稠剂 |
| 聚氧乙烯40氢化蓖麻油 | 10.0 | 穿透促进剂 |
| 注射用水 | 100ml | 溶剂 |
| 制剂6pH＝6.0 | 每mL的量(mg) | 功能 |
| 丁丙诺啡HCl | 0.075* | 活性成分 |
| 黄原胶 | 10.0 | 增稠剂 |
| 磷酸氢二钾 | 2.28 | 缓冲剂 |
| 磷酸二氢钾 | 5.79 | 缓冲剂 |
| 注射用水 | 100ml | 溶剂 |
*用碱表示。
使用0.5％、1.0％和2.0％w/v的羟乙基纤维素制备与制剂1类似的制剂(分别是制剂1’、制剂1”、制剂1”’)。
以0.01mg/ml(用碱表示)的丁丙诺啡HCl浓度制备相应的制剂。
此外，根据Kraft W等人Pediatrics 2008,122(3),e601-607的教导，制备了在乙醇中的参比制剂。
制剂1、2、3、4和5在25±2℃表现出在700至2100mPas(cP)范围内的粘度，而制剂6表现出更高的粘度，即2500mPas(cP)。在水溶液中，后一种制剂形成一种“软凝胶”，只要不扰乱系统，所述软凝胶就会持续存在。
无法根据Kraft确定参比制剂的粘度，因为用于确定制剂1、2、3、4、5和6的粘度的流变仪不适用于具有与牛顿流体相当的粘度的液体。
实施例2
为了评价它们的物理和化学稳定性，将具有0.01％w/v的丁丙诺啡浓度的实施例1的制剂1、2、3和4在长期条件(即25±2℃和60％相对湿度)下和在加速条件(即在50±2℃)下保存1个月。
还在冷藏条件下试验了稳定性。
通过HPLC进行丁丙诺啡及其杂质的测定。还试验了以下参数：pH、粘度和外观。
在长期条件下的结果显示在表1中。
表1-根据实施例1的制剂1、2、3和4在长期条件下的稳定性
在50±2℃的结果显示在表2中。
表2-根据实施例1的制剂1、2、3和4在50±2℃的稳定性.
在表1和2中报道的结果表明，在pH＝6.0，在制剂1和2中未观察到总降解产物的显著增加，并且它们的量保持远低于5.0％的限度。
值得注意的是，在制剂4中，在50℃4周后，降解产物增加，而制剂3看起来浑浊，表明高于7的pH对于化学和物理稳定性而言不是最佳的。
实施例3
通过舌下施用将具有0.075mg/ml(用碱表示)的丁丙诺啡浓度的制剂1和2以及参比制剂1施用给狗。
使用了三只雄性比格狗，并接受了具有1周清除期的所有治疗。如下施用制剂：将剂量(最大2.5mL)分配到舌下至舌下区域，然后保持嘴巴闭合约45s。重复该过程，直到施用整个剂量体积(0.4mL/kg)。
通过经验证的HPLC-MS/MS生物分析方法确定狗血浆中的丁丙诺啡浓度，并将其用于对比从三种不同制剂获得的全身暴露。
如在图1中所示，制剂1和参比制剂同时显示最大浓度，并在剂量归一化后具有几乎相等的最大浓度和AUC。
在图2中对比了制剂2和参比制剂：平均而言，稍晚一点观察到制剂2的最大浓度时间(0.75相对于0.5小时)，最大浓度和AUC略低于参比制剂。与参比制剂相比，制剂1和2的平均相对生物利用度分别为110％和102％。
实施例4
该研究旨在筛选制剂1、2、3、4和5相对于Kraft参比制剂的体外性能。
实验程序
Cuprophan(基于纤维素的膜)含有甘油作为保湿剂(以防止干燥和破裂)。通过长时间浸泡在蒸馏水中将其除去。将膜(制备为预先修剪的22mm直径圆)放置在500ml Duran瓶子中以进行浸泡，并通过旋转(20rpm)来混合内容物。进行另外两次彻底的水替换以消除甘油。在释放研究前的总浸泡/漂洗时间为约46小时。
将Cuprophan膜安装为在两半单独编号且稍微润滑(高真空润滑脂,Dow Corning,USA)的水平Franz-型扩散池之间的屏障，角质层朝向供体室。可用于扩散的面积为约1.2cm2，事先已为每个单独扩散池测量了确切的面积和体积(平均约3.4ml)。
扩散池的接收室填充了已知体积的温度平衡的、在pH 7.4磷酸盐缓冲盐水(BPBS)中的1％(w/v)Brij O20，并加盖。将扩散池浸入恒温水浴中，以便在整个实验过程中将接收室保持在37.0±0.5℃。用浸入式磁力搅拌器驱动的小型PTFE涂覆的磁力跟随器(follower)连续搅拌接收室内容物。在施用前(≥75分钟)使池平衡。
使用Microman M1000正排量移液器以500μl/cm2的剂量将试验制剂施用于膜表面(小心地确保未出现气泡，完全覆盖了表面)。施用后立即使用Parafilm(Nesco)封闭供体室。对每种活性制剂进行三份重复试验，并且有六个对照池，每个池分别施用单独的安慰剂制剂。记录了确切的应用时间，并且该时间代表该池的零时间。由于快速的取样时间点，对施用时间进行了非常严密的监测。
对于所有活性池，所施加的制剂剂量等于37.5μg/cm2丁丙诺啡HCl。
在施用后15和30分钟，从每个接收室取出100μl样品(使用数字移液器)。仅在30分钟样品后才更换取出的液体。然后在施用后60和120分钟采集200μl受体相(receptorphase)样品。将每个样品置于预先标记的200μl锥形玻璃瓶(Agilent,Cheadle,UK)中，并在冷冻所述瓶(-20℃)之前立即盖上盖子(衬有PTFE的隔膜)，等待分析。
在取出在120分钟后采集的200μl受体相样品之后，将剩余的受体相取出并置于20ml玻璃小瓶(Chromacol,UK)中，然后将其加盖并冷冻(-20℃)以用于测定验证目的。
使用具有紫外检测的超高效液相色谱法(UHPLC)测定来分析样品的丁丙诺啡含量。
如下制备受体相样品(在200μl小瓶中并在-20℃储存)用于分析。在彻底涡旋之前，让小瓶在室温解冻。然后将小瓶离心(在10,000rpm3分钟)，并转移到自动采样器中。
通过加标研究(spiking studies)评估了在2小时受体相样品中的丁丙诺啡的回收率。使用本体(bulk)受体相(储存在20ml小瓶中)，通过加入校准溶液的小等分试样(加标浓度2.00μg/ml)，对样品(每个活性和对照组中的一个池)进行加标。在分析加标样品和未加标样品后，从受体相减去贡献后计算出丁丙诺啡的回收率。平均加标回收率为100.2％(0.79％RSD,n＝17)，仅加标BPBS获得相似的值。
结果记录在表3中。
表3-丁丙诺啡HCl渗透数据(μg/cm2，平均值±SE，n＝3)
可以理解，与具有高于7.0的pH的制剂2和4相比，制剂1和3具有更好的释放速率。
从包含HEC的制剂1的释放比包含NaCMC的制剂3和Kraft参比制剂的释放更快。
渗透促进剂的加入极大地降低了释放。
实施例5-粘膜粘附性能评价
借助于Pescina,S.,等人,.Drug Dev Ind Pharm,2017.43(9):第1472-1479页报道的“斜面”设备，试验了本发明的制剂的粘膜粘附性能。
将实施例1的制剂1、1’、1”和1”’用于实验。
将大约30mg(精确称量)的每种制剂应用在预先粘在45℃倾斜的培养皿(9cm2)上的食管上皮(1.13cm2)。使用注射泵以1ml/min流速将模拟唾液流体(SSF,NaCl 8g/L,Na2HPO4 2.38g/L,KH2PO4 0.19g/L,pH 6.8)冲洗到制剂上。
将温度保持在25±2℃。
在预定的时间点收集溶液，并注入HPLC中用于评价洗掉的药物。
结果报告在表4中，其中报告了粘度(表示为增稠剂的百分比)对从粘膜洗掉的丁丙诺啡的百分比的影响。
制剂的粘度似乎仅在0.5％才是关键的(在1分钟后，60％的制剂从粘膜洗掉)，而包含1％、1.5％和2.0％的增稠剂的制剂显示出良好的粘膜粘附性能。
表4
Claims (17)
1.用于舌下和含服施用的、呈水溶液形式的随时可用的药物制剂，所述制剂包含：
i)0.005至0.02％w/v的丁丙诺啡或其药学上可接受的盐作为唯一活性成分；
ii)0.5-10％w/v的增稠剂；和
iii)提供5.0-7.0的pH的量的缓冲剂。
2.根据权利要求1所述的制剂，其中所述丁丙诺啡呈其盐酸盐的形式。
3.根据权利要求1或2所述的制剂，其中所述pH是在5.2至6.8之间。
4.根据权利要求1-3中的任一项所述的制剂，其中所述pH是在5.5至6.5之间。
5.根据权利要求1-4中的任一项所述的制剂，所述制剂具有在25±2℃在500至2300mPas之间的粘度。
6.根据权利要求5所述的制剂，其中所述粘度是在25±2℃在700至2100mPas之间。
7.根据前述权利要求中的任一项所述的制剂，其中所述增稠剂是纤维素衍生物。
8.根据权利要求7所述的制剂，其中所述增稠剂是羟乙基纤维素或羧甲基纤维素钠。
9.根据前述权利要求中的任一项所述的制剂，其中所述缓冲剂由柠檬酸和柠檬酸钠制成。
10.根据前述权利要求中的任一项所述的制剂，所述制剂进一步包含甜味剂和/或矫味剂。
11.根据前述权利要求中的任一项所述的制剂，所述制剂基本上由0.05-0.01％w/v用碱表示的盐酸丁丙诺啡、1.5％w/v羟乙基纤维素或6.0％w/v羧甲基纤维素钠、0.12％w/v无水柠檬酸、1.13％w/v无水柠檬酸钠、注射用水组成。
12.用于制备根据权利要求1-11中的任一项所述的随时可用的制剂的方法，所述方法包括下述步骤：
i)在适当容器中将合适量的丁丙诺啡或其药学上可接受的盐溶解在水中以得到澄清浓溶液；
ii)任选地将在步骤i)中得到的溶液通过过滤进行灭菌；
iii)平行地，在合适的容量容器中将适当量的缓冲剂溶解在水中直到得到澄清溶液；
iv)在连续搅拌下混合的同时，将适当体积的丁丙诺啡浓溶液加入所述缓冲剂溶液以得到丁丙诺啡的最终期望浓度；
v)任选地将在步骤iii)中得到的溶液通过加热进行灭菌；
vi)在连续搅拌下将适当量的增稠剂缓慢地加入步骤iii)的溶液，直到所述增稠剂完全溶解并得到澄清均匀溶液。
13.根据权利要求1-11中的任一项所述的制剂，其用于治疗阿片样物质戒断综合征。
14.根据权利要求13所述的制剂，其中所述综合征是新生儿阿片样物质戒断综合征。
15.注射器，其预填充了根据权利要求1-11中的任一项所述的制剂。
16.包装，其包含呈随时可用的水溶液或要在合适水性媒介物中重构的粉末的形式的根据权利要求1-11中的任一项所述的制剂，以及注射器和关于给受阿片样物质戒断综合征影响的患者口服地施用所述药物制剂的说明书。
17.根据权利要求16所述的包装，其中所述患者是受新生儿阿片样物质戒断综合征影响的新生儿。
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