KR102656548B1 - 항염증 활성을 나타내는 화합물 및 이를 유효성분으로 포함하는 항염증용 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 라이코클라바닌(lycoclavain) 또는 이의 염을 유효성분으로 포함하는 항염증용 조성물에 관한 것이다. 상기 화합물 또는 이의 염은 우수한 항염증 효과를 나타내고, 세포독성을 나타내지 않으므로 염증을 예방 또는 치료하기 위한 약학적, 화장료, 또는 식품 조성물로 유용하게 사용할 수 있다.
Description
본 발명은 항염증 활성을 나타내는 화합물 및 이를 유효성분으로 포함하는 항염증용 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 항염증 활성을 나타내는 화합물, 및 상기 화합물의 염을 유효성분으로 포함하는 염증 예방 또는 치료용 약학적, 화장료, 또는 식품 조성물에 관한 것이다.
최근 경제 발전에 따른 의료기술의 발달 및 평균수명의 연장으로 고령자 비율이 계속하여 증가하고 있으며, 환경오염 및 스트레스 증가에 따른 면역계 이상으로 염증반응의 만성화가 진행되어 아토피, 천식 등의 만성 염증성 질환이 증가하고 있는 추세이다(Chang et al., 1994, Korean J. Gastroentrol., 26:907-918.; Heinzemann and Daser, 2002, Int. Arch. Allergy Immunol. 127:170-180.; Song et al., 1998, Korean J. Intern. Med., 55:158-168.; Sunget al., 2012, J. Ethnopharmacol. 144:94-100.).
염증 반응 (inflammatory response)은 생체나 조직 내 물리적 작용이나 화학적 물질, 박테리아 감염 등으로 인한 손상을 회복하기 위해 일어나는 반응으로 인체를 보호하는 긍정적인 역할을 하지만 염증의 정도가 심하거나 지속되게 되면 관절염, 알레르기, 질환, 고혈압 등의 질병을 일으키는 원인이 되기도 한다 (Moncada et al., 1991; Lee et al., 2014).
체내에서 일어나는 염증과정에서 염증매개 인자들인 NO(nitric oxide)와 PGE2(prostaglandin E2) 등이 과량 생성된다 (Posadas et al., 2000; Tsatsanis et al., 2006). 체내에서 NO는 염증반응 이외에도 방어기능, 혈관확장, 신호전달기능 등 다양한 생기적 기능을 가지고 있으며 NOSs(nitric oxide synthases)에 의해 L-arginine으로부터 생성된다 (Nathan 1997; Palmer 1987, Knowles and Moncada, 1994). NOS는 neuronal NOS (nNOS)와 endothelial NOS (eNOS), interferon-γ, lipopolysaccharide (LPS), cytokine과 같은 자극에 노출되는 경우에 발현되는 inducible NOS (iNOS) 등 세 가지 형태를 가진다 (Lee et al., 2004; Weisz et al., 1996). Cyclooxygenase (COX)에 의해 prostaglandins (PGs)는 arachidonic acid로부터 생성되어 세포부착, 세포성장 및 분열 등에 영향을 미친다 (Surh et al., 2001). COX는 COX-1, COX-2로 두 가지의 형태로 존재하는데 COX-1은 혈소판 응집 제어, 점막 보호, 신장혈류량 조절 과 같은 생리학적 기능에 관여하고 COX-2는 정상상태에서 아주 드물게 검출되지만 단핵구, 섬유아세포, 내피세포와 같은 일반 세포에서 사이토카인이나 호르몬, 생장인자 등에 의해 빠르게 발현된다 (Posadas et al., 2000; Surhet al., 2001; Tsatsanis et al., 2006; Eibl et al., 2003; DeWitt and Smith, 1995). LPS 또는 interleukin-1 (IL-1)에 의해 염증부위에서 단핵구와 대식세포들이 COX-2를 발현하고 이로 생성된 PGs에 의해 염증 반응이 지속된다 (DeWitt and Smith, 1995). 거의 모든 조직에 존재 하는 면역계 세포인 대식세포는 선천성 또는 후천성 면역반응에 관여하여 생체방어에 있어서 중요한 역할을 한다. RAW264.7 cell은 생쥐유래 대식세포로서 LPS를 처리하여 염증을 유도시키면 interlukin-1β(IL-1β), interlukin-6 (IL-6), tumornecrosis factor-alpha (TNF-α), interlukin-12 (IL-12)와 같은 cytokine의 생성이 촉진된다 (Lee et al., 2004; Mukaidaet al., 1996; Murphyet al., 2008). LPS로 인한 전염증성 cytokine 및 염증 매개 물질의 발현은 nuclear factor kappa B (NF-κB)와 mitogen activated protein (MAP) kinase의 경로를 통해 일어나게 된다 (Figure 1) (Liu and Malik, 2006; Aga et al., 2004). 이와 같이 LPS에 의해 확립된 염증반응을 유도하기 때문에 RAW264.7 대식세포가 항염증 소재 연구에 광범위하게 사용되고 있다.
일반적인 염증 치료제로서 corticosteroid와 같은 스테로이드성 약물은 강력한 항염증제로 이용되었지만 면역기능과 세포 활성을 억제하여 심각한 부작용을 가지고 체중 증가나 당뇨, 체액 저류 등의 독성 효과를 보이기도 한다 (Richard and Geoffrey, 2009). 이에 부작용이 적은 비스테로이성 소염 진통제 aspron, paracetamol, indomethacin, ibuprofen 등이 있지만 이들은 일시적으로 완화는 시켜주지만 근본적인 원인에는 영향을 미치지 않으며 염증과 관련된 COX효소에 대해 비선택성으로 인한 부작용과 연관이 있고 선택성을 가지는 치료제들은 비용이 많이 든다. 따라서, 천연 원료로부터 안전하고 효과적인 항염증 치료제를 찾기 위한 연구가 계속되고 있다 (Fava and Danese, 2011).
식물에서 유래 화학물질로 여러 분야에서 약물로서 효능을 가지는 triterpenoid나 flavonoid, tannin 등 다양한 화합물들이 분리 되었다. Triterpenoid는 항염증제, 간염, 기생충 및 바이러스 감염의 예방 및 치료에 사용되었고 flavonoid는 4천가지가 넘는 polyphenol 화합물로써 강력한 항산화제나 저밀도의 지단백질을 산화 시키는 것으로 알려져 있다. 이와 같이 천연물 유래 화합물은 많은 잠재력을 가지고 있다 (Hollman et al., 1997; Dzubak et al., 2006).
석송 (Lycopodium clavatum L.)은 석송과 (Lycopodiaceae), 석송속 (Lycopodium)속하는 양치식물이다. 줄기는 지름 5 mm로 길게 지표를 기며 잎은 바늘 모양이고 가지의 끝에는 원기둥 모양이다 (https://en.wikipedia.org/wiki/Lycopodium_clavatum). 한라산, 흑산도, 울릉도, 설악산 및 북부지방에 서식하며 국외로는 일본, 대만, 중국, 유럽, 아프리카 등 북반구의 온대에서 열대지역의 고산 까지 분포하는 상록성 다년생 초본이다. 보통 햇볕이 있는 숲 속 사면에 생육한다 (국립중앙과학관 식물정보, 국립중앙과학관, 2014). 이러한 석송의 생리활성 연구는 아직까지 비교적 활발하게 이루어 지지 않았다.
이에 본 발명자들은 천연물 유래 화합물(phytochemical)로서 인체에 안전하면서도 항염증 효과가 우수한 물질을 개발하기 위해 계속 연구를 진행하던 중, 석송으로부터 신규 화합물을 발견하였고, 상기 신규 화합물은 세포독성을 나타내지 않으며 우수한 항염증 활성을 나타내므로, 상기 신규 화합물 또는 이의 염, 또는 이들을 함유하는 석송 추출물을 염증 예방 또는 치료용 조성물로 유용하게 사용할 수 있음을 발견하고, 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명의 하나의 목적은 세포독성을 나타내지 않으며, 우수한 항염증 활성을 가지는 신규 화합물을 제공하는데 있다.
본 발명의 다른 하나의 목적은 상기 신규 화합물 또는 이의 염을 유효성분으로 포함하는 항염증용 조성물을 제공하는데 있다.
본 발명의 또 다른 하나의 목적은 상기 조성물을 포함하는 염증 예방 또는 치료용 약학적, 화장료, 또는 식품 조성물을 제공하는데 있다.
하나의 양태로서, 본 발명은 세포독성을 나타내지 않으며, 우수한 항염증 활성을 가지는 신규 화합물을 제공한다.
본 발명에서 사용되는 용어 "항염증"은 염증을 예방 또는 치료하는 것을 의미한다. 여기서, 상기 염증은 외부 감염원(박테리아, 곰팡이, 바이러스, 다양한 종류의 알레르기 유발 물질 등)의 침입에 의하여 유발되는 질환을 말하며, 상기 질환으로는 아토피성 피부염, 알러지성 피부염, 염증성 장질환, 위궤양, 또는 천식 등이 있으나, 이에 특별히 제한되지는 않는다.
본 발명에서 사용되는 용어 "예방"은 질환 또는 질병을 보유하고 있다고 진단된 적은 없으나, 이러한 질환 또는 질병에 걸리기 쉬운 경향이 있는 개체에서 질환 또는 질병의 발생을 억제하는 것을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "치료"는 개체에서 (a) 질환 또는 질병의 발전의 억제 (b) 질환 또는 질병의 경감 및 (c) 질환 또는 질환의 제거를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "개체"는 본 발명의 상기 조성물을 투여하여 증상이 호전될 수 있는 질환을 가진 인간을 포함한 원숭이, 소, 말, 돼지, 양, 개, 고양이, 랫드, 마우스, 침팬지 등의 포유동물을 의미한다.
본 발명에 있어서, 상기 신규 화합물은 IUPAC명이 21-오르쇼-아세틸-리코클라바놀(21-O-acetyl-lycoclavanol) 화합물로, 하기 화학식 1의 구조를 가진다.
[화학식 1]
본 발명에 있어서, 상기 신규 화합물은 IUPAC명이 16-오소-오르쇼-아세틸-리코클라바놀(16-oxo-21-O-acetyl-lycoclavanol) 화합물로, 하기 화학식 2의 구조를 가진다.
[화학식 2]
본 발명에 있어서, 상기 신규 화합물은 IUPAC명이 21-오르쇼-아세틸-리코클라니놀(21-O-acetyl-lyclaninol) 화합물로, 하기 화학식 3의 구조를 가진다.
[화학식 3]
본 발명에 있어서, 상기 신규 화합물은 IUPAC명이 3-오르쇼-아세틸-리코클라니놀(3-O-acetyl-lyclaninol) 화합물로, 하기 화학식 4의 구조를 가진다.
[화학식 4]
본 발명에 있어서, 상기 화학식 1 내지 4의 구조를 가지는 화합물 1 내지 4는 석송(Lycopodium clavatum L.)으로부터 분리되거나 화학적으로 합성된 것일 수 있으며, 바람직하게는 석송 추출물 및 분획물로부터 분리된 것이다.
상기 화학식 1 내지 4의 구조를 가지는 화합물 1 내지 4를 석송으로부터 분리하는 경우, 당업계에 공지된 통상의 방법을 이용하여 석송의 잎, 뿌리, 줄기, 꽃, 지상부(잎, 줄기, 및 꽃), 및 전초로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 부위, 바람직하게는 석송의 지상부로부터 추출 및 분리할 수 있다.
구체적으로, 상기 화학식 1 내지 4의 구조를 가지는 화합물 1 내지 4는 당업계에서 통상적으로 사용되는 추출용매를 사용하여 추출 및 분리할 수 있는데, 추출용매는 예를 들어, (a) 물, (b) 탄소수 1-4의 무수 또는 함수 저급 알코올(메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 등), (c) 상기 저급 알코올과 물과의 혼합용매, (d) 아세톤, (e) 에틸 아세테이트, (f) 클로로포름 또는 (g) 1,3-부틸렌글리콜을 사용할 수 있다. 한편, 본 발명의 상기 화학식 1 내지 4의 구조를 가지는 화합물 1 내지 4는 상기한 추출용매뿐만 아니라, 다른 추출 용매를 이용하여도 실질적으로 동일한 효과를 나타내는 추출물이 얻어질 수 있다는 것은 당업자에게 자명한 것이다.
또한, 상기 상기 화학식 1 내지 4의 구조를 가지는 화합물 1 내지 4는 상기 추출용매에 의하여 추출하는 방법 이외에 통상적인 분리 및 정제과정을 거쳐서도 수득할 수 있다. 예컨대, 일정한 분자량 컷-오프 값을 갖는 한외여과막을 이용한 분리, 다양한 크로마토그래피(크기, 전하, 소수성 또는 친화성에 따른 분리를 위해 제작된 것)에 의한 분리 등, 추가적으로 실시된 다양한 정제방법을 통해 얻어진 분획을 통하여서도 상기 화학식 1 내지 4의 구조를 가지는 화합물 1 내지 4를 수득할 수 있다.
하나의 구체적 예로, 본 발명의 상기 화학식 1 내지 4의 구조를 가지는 화합물 1 내지 4는 당업계에 통상적으로 사용되는 추출용매를 이용하여 석송 추출물을 제조한 다음, 상기 석송 추출물을 물에 현탁하고 에탄올 분획물을 에탄올로 녹인 후 분획물을 실리카겔에 흡착시킨 다음 VLC(Vacuum liquid chromatograpy)를 이용하여 극성 n-hexane:EtOAc (100:0 ~ 1:50), EtOAc, MeOH, CH2Cl2, isopropanol (IPA):tetrahydrofuran (THF) (1:1)로 전개하여 분획하고 크로마토그래피를 이용하여 얻을 수 있다.
본 발명의 화학식 1 내지 4의 구조를 가지는 화합물 1 내지 4는 세포독성을 나타내지 않으며, 세포 내 NO 생성을 저해하는 효과를 나타낸다.
따라서, 본 발명의 화학식 1 내지 4의 구조를 가지는 화합물 1 내지 4, 이들 화합물 1 내지 4의 염, 상기 화합물 1 내지 4 및 이들 화합물의 염을 함유하는 석송 추출물을 유효성분으로 포함하는 조성물은 염증을 예방 또는 치료하기 위한 용도로 유용하게 사용할 수 있다.
다른 하나의 양태로서, 본 발명은 화학식 1 내지 4, 화학식 6, 및 화학식 7의 구조를 가지는 화합물 1 내지 4, 하기 화학식 6의 구조를 가지는 화합물 6, 및 하기 화학식 7의 구조를 가지는 화합물 7로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택된 화합물; 이들 화합물 1 내지 4, 화합물 6, 및 화합물 7로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택된 화합물의 염; 또는 상기 화합물 1 내지 4, 화합물 6, 및 화합물 7로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택된 화합물 및 이들 화합물의 염을 함유하는 석송 추출물;을 유효성분으로 포함하는 항염증 조성물을 제공한다.
[화학식 6]
[화학식 7]
본 발명의 조성물에 유효성분으로 포함하는 화학식 1 내지 4, 화학식 6, 및 화학식 7의 구조를 가지는 화합물 1 내지 4, 화합물 6, 및 화합물 7로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택된 화합물; 이들 화합물 1 내지 4, 화합물 6, 및 화합물 7로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택된 화합물의 염; 및 상기 화합물 1 내지 4, 화합물 6, 및 화합물 7로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택된 화합물 및 이들 화합물의 염을 함유하는 석송 추출물;은 전체 조성물의 총 중량을 기준으로 0.001 내지 50 중량%, 바람직하게는 0.01 내지 30 중량%, 보다 바람직하게는 0.01 내지 10 중량%의 함량으로 포함될 수 있다. 상기 화학식 1 내지 4의 구조를 가지는 화합물 1 내지 4, 이들 화합물 1 내지 4의 염, 상기 화합물 1 내지 4 및 이들 화합물의 염을 함유하는 석송 추출물의 함량이 0.001 중량% 미만일 경우 항염증 효과가 미약하고, 50 중량%를 초과하는 경우 함량 증가에 따른 효과 증가가 비례적이지 않아 비효율적일 수 있으며, 제형상의 안정성이 확보되지 않는 문제가 있다.
본 발명에 있어서, 상기 화학식 1 내지 4, 화학식 6, 및 화학식 7의 구조를 가지는 화합물 1 내지 4, 화합물 6, 및 화합물 7의 염은 약학적, 화장학적, 또는 식품학적으로 허용되는 염의 형태일 수 있다. 그와 같은 염으로는 약학적, 화장학적, 또는 식품학적으로 허용되는 유리산(free acid)에 의해 형성되는 산부가염 또는 염기에 의해 형성되는 금속염이 유용하다. 예를 들어, 유리산으로는 무기산과 유기산을 사용할 수 있다. 무기산으로는 염산, 황산, 브롬산, 아황산 또는 인산 등을 사용할 수 있고, 유기산으로는 구연산, 초산, 말레인산, 후마산, 글루콘산, 메탄술폰 산 등을 사용할 수 있다. 또한, 금속염으로는 알칼리 금속염, 알칼리 토금속염, 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 사용할 수 있다. 그러나 특별히 이로 제한되지는 않는다.
본 발명의 하나의 구체적 용도로서, 본 발명의 조성물은 염증을 예방 또는 치료하기 위한 약학적 조성물로 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물이 약학적 조성물로 사용되는 경우, 유효성분으로서 화학식 1 내지 4, 화학식 6, 및 화학식 7의 구조를 가지는 화합물 1 내지 4, 화합물 6, 및 화합물 7로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택된 화합물; 이들 화합물 1 내지 4, 화합물 6, 및 화합물 7로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택된 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염; 또는 상기 화합물 1 내지 4, 화합물 6, 및 화합물 7로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택된 화합물 및 이들 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 석송 추출물 이외에 약학적으로 허용되는 담체를 추가로 포함할 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물에 포함되는 약학적으로 허용되는 담체는 제제시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 탄수화물류 화합물(예: 락토스, 아밀로스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 셀룰로스 등), 아카시아 고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 염 용액, 알코올, 아라비아 고무, 식물성 기름(예: 옥수수 기름, 목화 종자유, 두유, 올리브유, 코코넛유), 폴리에틸렌 글리콜, 메틸 셀룰로스, 메틸히드록시 벤조에이트, 프로필히드록시 벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 약학적 조성물은 상기 성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다. 적합한 약학적으로 허용되는 담체 및 제제는 Remington's Pharmaceutical Sciences (19th ed., 1995)에 상세히 기재되어 있다.
상기 약학적 조성물은 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽제, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액 등의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다.
상기 약학적 조성물은 염증을 예방 또는 치료할 수 있는데, 치료방법은 상기 약학적 조성물을 약학적 유효량으로 쥐, 생쥐, 가축, 인간 등의 포유동물 내에 다양한 경로로 투여하는 것을 포함한다. 상기 투여방법은 모든 방식으로 이루어질 수 있는데, 예를 들어, 경구, 직장 또는 정맥 내 주입, 복강 내 투여, 근육 내 투여, 피하 투여 또는 도포에 의한 국부 투여 등으로 투여될 수 있다.
상기 약학적 조성물의 투여량은 제제화 방법, 투여 방식, 환자의 연령, 체중, 성별, 병적 상태 등의 요인에 따라 달라질 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물의 투여량은 성인 기준으로 0.001-100 ㎎/kg 범위 내이다. 다만, 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것이 아니다.
본 발명의 다른 하나의 구체적 용도로서, 본 발명의 조성물은 염증을 예방 또는 개선하기 위한 화장료 조성물로 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물이 화장료 조성물로 사용되는 경우, 유효성분으로서 화학식 1 내지 4, 화학식 6, 및 화학식 7의 구조를 가지는 화합물 1 내지 4, 화합물 6, 및 화합물 7로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택된 화합물; 이들 화합물 1 내지 4, 화합물 6, 및 화합물 7로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택된 화합물의 화장학적으로 허용 가능한 염; 또는 상기 화합물 1 내지 4, 화합물 6, 및 화합물 7로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택된 화합물 및 이들 화합물의 화장학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 석송 추출물; 이외에 화장료 조성물에 통상적으로 이용되는 성분들을 추가적으로 포함할 수 있다. 예컨대, 항산화제, 안정화제, 용해화제, 비타민, 안료 및 항료와 같은 통상적인 보조제, 및 담체를 포함할 수 있다.
상기 화장료 조성물은 당업계에서 통상적으로 제조되는 어떠한 제형으로도 제조될 수 있으며, 예를 들어, 용액, 현탁액, 유탁액, 페이스트, 겔, 크림, 로션, 파우더, 비누, 계면활성제-함유 클린싱, 오일, 분말 파운데이션, 유탁액 파운데이션, 왁스 파운데이션 및 스프레이 등으로 제형화될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 보다 상세하게는, 영양 크림, 수렴 화장수, 유연 화장수, 로션, 에센스, 영양젤 또는 마사지 크림 등의 제형으로 제조될 수 있다.
상기 화장료 조성물의 제형이 페이스트, 크림 또는 겔인 경우에는 담체 성분으로서 동물성유, 식물성유, 왁스, 파라핀, 전분, 트라가칸트검, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 실리카, 탈크 또는 산화아연 등이 이용될 수 있다.
상기 화장료 조성물의 제형이 파우더 또는 스프레이인 경우에는 담체 성분으로서 락토스, 탈크, 실리카, 알루미늄 히드록시드, 칼슘 실리케이트 또는 폴리아미드 파우더가 이용될 수 있고, 특히 스프레이인 경우에는 추가적으로 클로로플루오로히드로카본, 프로판/부탄 또는 디메틸 에테르와 같은 추진체를 포함할 수 있다.
상기 화장료 조성물의 제형이 용액 또는 유탁액인 경우에는 담체 성분으로서 용매, 가용화제 또는 유탁화제가 이용되고, 예컨대 물, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸글리콜 오일, 글리세롤 지방족 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 또는 소르비탄의 지방산 에스테르가 있다.
상기 화장료 조성물의 제형이 현탁액인 경우에는 담체 성분으로서 물, 에탄올 또는 프로필렌 글리콜과 같은 액상의 희석제, 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르와 같은 현탁제, 미소결정성 셀룰로오스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 아가 또는 트라칸트 등이 이용될 수 있다.
상기 화장료 조성물의 제형이 계면-활성제 함유 클린징인 경우에는 담체 성분으로서 지방족 알코올 설페이트, 지방족 알코올 에테르 설페이트, 설포숙신산 모노에스테르, 이세티오네이트, 이미다졸리늄 유도체, 메틸타우레이트, 사르코시네이트, 지방산 아미드 에테르 설페이트, 알킬아미도베타인, 지방족 알코올, 지방산 글리세리드, 지방산 디에탄올아미드, 식물성 유, 라놀린 유도체 또는 에톡실화 글리세롤 지방산 에스테르 등이 이용될 수 있다.
본 발명의 다른 하나의 구체적 용도로서, 본 발명의 조성물은 염증을 예방 또는 개선하기 위한 식품 조성물로 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물이 식품 조성물로 사용되는 경우, 유효성분으로서 화학식 1 내지 4, 화학식 6, 및 화학식 7의 구조를 가지는 화합물 1 내지 4, 화합물 6, 및 화합물 7로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택된 화합물; 이들 화합물 1 내지 4, 화합물 6, 및 화합물 7로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택된 화합물의 식품학적으로 허용 가능한 염; 또는 상기 화합물 1 내지 4, 화합물 6, 및 화합물 7로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택된 화합물 및 이들 화합물의 식품학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 석송 추출물; 이외에 식품 제조 시에 통상적으로 첨가되는 성분, 예를 들어, 단백질, 탄수화물, 지방, 영양소, 조미제 및 향미제를 추가로 포함할 수 있다.
상기 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스, 올리고당 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 사이클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 향미제로서 천연 향미제 [타우마틴, 스테비아 추출물 (예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등)] 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 사용할 수 있다.
상기 식품의 종류에는 특별한 제한이 없다. 본 발명의 화학식 1 내지 4, 화학식 6, 및 화학식 7의 구조를 가지는 화합물 1 내지 4, 화합물 6, 및 화합물 7로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택된 화합물; 이들 화합물 1 내지 4, 화합물 6, 및 화합물 7로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택된 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염; 또는 상기 화합물 1 내지 4, 화합물 6, 및 화합물 7로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택된 화합물 및 이들 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 석송 추출물;을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 육류, 소세지, 빵, 쵸코렛, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알콜 음료 및 비타민 복합제 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 건강식품을 모두 포함한다.
본 발명의 식품 조성물이 드링크제로 제조되는 경우에는 본 발명의 화학식 1 내지 4, 화학식 6, 및 화학식 7의 구조를 가지는 화합물 1 내지 4, 화합물 6, 및 화합물 7로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택된 화합물; 이들 화합물 1 내지 4, 화합물 6, 및 화합물 7로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택된 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염; 또는 상기 화합물 1 내지 4, 화합물 6, 및 화합물 7로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택된 화합물 및 이들 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 석송 추출물; 이외에 구연산, 액상과당, 설탕, 포도당, 초산, 사과산, 과즙 등을 추가로 포함시킬 수 있다.
또한, 상기 식품 조성물은 상술한 성분 외에 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 식품 조성물은 천연 과일쥬스, 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다.
한편, 본 발명의 구체적 실시예에서 화학식 1 내지 4, 화학식 6, 및 화학식 7의 구조를 가지는 화합물 1 내지 4, 화합물 6, 및 화합물 7, 그리고 이들 화합물들을 함유하는 석송 추추물에 대한 세포독성 실험을 실시한 결과, 세포독성이 없는 무해한 물질임이 확인되었다. 따라서, 본 발명의 유효성분인 화학식 1 내지 4, 화학식 6, 및 화학식 7의 구조를 가지는 화합물 1 내지 4, 화합물 6, 및 화합물 7로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택된 화합물; 이들 화합물 1 내지 4, 화합물 6, 및 화합물 7로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택된 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 상기 화합물 1 내지 4, 화합물 6, 및 화합물 7로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택된 화합물 및 이들 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 석송 추출물은 독성이 거의 없어 장기간 사용시에도 안심하고 사용할 수 있으며, 특히 상기한 바와 같은 약학적, 화장료, 또는 식품 조성물에 안전하게 적용할 수 있다.
본 발명의 화학식 1 내지 4, 화학식 6, 및 화학식 7의 구조를 가지는 화합물 1 내지 4, 화합물 6, 및 화합물 7로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택된 화합물; 이들 화합물 1 내지 4, 화합물 6, 및 화합물 7로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택된 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염; 또는 상기 화합물 1 내지 4, 화합물 6, 및 화합물 7로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택된 화합물 및 이들 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 석송 추출물은 세포 독성이 없으면서 세포 내 NO 생성을 저해하는 효과를 나타내므로 염증을 예방 또는 치료하기 위한 조성물로서 약학적, 화장료, 또는 식품 조성물에 안전하게 적용할 수 있다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 석송 추출물 및 분획물의 제조 공정을 나타낸 그림이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 석송 추출물의 에탄올 분획물로부터 화합물을 분리하는 공정을 나타낸 그림이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 화합물 1 내지 6의 1H-NMR 스펙트럼 데이터를 나타낸 그림이다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 화합물 1 내지 6의 1C-NMR 스펙트럼 데이터를 나타낸 그림이다.
도 5는 본 발명의 화합물 1에 대한 1H-NMR(위 그림) 및 1C-NMR(아래 그림) 스펙트럼을 나타낸 그림이다.
도 6은 본 발명의 화합물 1에 대한 HMQC 스펙트럼을 나타낸 그림이다.
도 7은 본 발명의 화합물 1에 대한 HMBC 스펙트럼을 나타낸 그림이다.
도 8은 본 발명의 화합물 2에 대한 1H-NMR(위 그림) 및 1C-NMR(아래 그림) 스펙트럼을 나타낸 그림이다.
도 9는 본 발명의 화합물 2에 대한 HMQC 스펙트럼을 나타낸 그림이다.
도 10은 본 발명의 화합물 2에 대한 HMBC 스펙트럼을 나타낸 그림이다.
도 11은 본 발명의 화합물 3에 대한 1H-NMR(위 그림) 및 1C-NMR(아래 그림) 스펙트럼을 나타낸 그림이다.
도 12는 본 발명의 화합물 4에 대한 1H-NMR 스펙트럼을 나타낸 그림이다.
도 13은 본 발명의 화합물 5에 대한 1H-NMR(위 그림) 및 1C-NMR(아래 그림) 스펙트럼을 나타낸 그림이다.
도 14는 본 발명의 화합물 5에 대한 HMQC 스펙트럼을 나타낸 그림이다.
도 15는 본 발명의 화합물 6에 대한 1H-NMR(위 그림) 및 1C-NMR(아래 그림) 스펙트럼을 나타낸 그림이다.
도 16은 본 발명의 화합물 7에 대한 1H-NMR(위 그림) 및 1C-NMR(아래 그림) 스펙트럼을 나타낸 그림이다.
도 17은 본 발명의 일 실시예에 따른 석송 추출물과 분획물의 LPS로 유도된 RAW264.7 세포주의 세포 생존률을 나타낸 그림이다.
도 18은 본 발명의 일 실시예에 따른 석송 추출물로부터 분리된 화합물 1, 2, 6, 및 7의 LPS로 유도된 RAW264.7 세포주의 세포 생존률을 나타낸 그림이다.
도 19는 본 발명의 일 실시예에 따른 석송 추출물과 분획물의 LPS로 유도된 RAW264.7 세포주에서의 NO 생성 저해 효과를 나타낸 그림이다.
도 20은 본 발명의 일 실시예에 따른 석송 추출물로부터 분리된 화합물 1, 2, 6, 및 7의 LPS로 유도된 RAW264.7 세포주에서의 NO 생성 저해 효과를 나타낸 그림이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 석송 추출물의 에탄올 분획물로부터 화합물을 분리하는 공정을 나타낸 그림이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 화합물 1 내지 6의 1H-NMR 스펙트럼 데이터를 나타낸 그림이다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 화합물 1 내지 6의 1C-NMR 스펙트럼 데이터를 나타낸 그림이다.
도 5는 본 발명의 화합물 1에 대한 1H-NMR(위 그림) 및 1C-NMR(아래 그림) 스펙트럼을 나타낸 그림이다.
도 6은 본 발명의 화합물 1에 대한 HMQC 스펙트럼을 나타낸 그림이다.
도 7은 본 발명의 화합물 1에 대한 HMBC 스펙트럼을 나타낸 그림이다.
도 8은 본 발명의 화합물 2에 대한 1H-NMR(위 그림) 및 1C-NMR(아래 그림) 스펙트럼을 나타낸 그림이다.
도 9는 본 발명의 화합물 2에 대한 HMQC 스펙트럼을 나타낸 그림이다.
도 10은 본 발명의 화합물 2에 대한 HMBC 스펙트럼을 나타낸 그림이다.
도 11은 본 발명의 화합물 3에 대한 1H-NMR(위 그림) 및 1C-NMR(아래 그림) 스펙트럼을 나타낸 그림이다.
도 12는 본 발명의 화합물 4에 대한 1H-NMR 스펙트럼을 나타낸 그림이다.
도 13은 본 발명의 화합물 5에 대한 1H-NMR(위 그림) 및 1C-NMR(아래 그림) 스펙트럼을 나타낸 그림이다.
도 14는 본 발명의 화합물 5에 대한 HMQC 스펙트럼을 나타낸 그림이다.
도 15는 본 발명의 화합물 6에 대한 1H-NMR(위 그림) 및 1C-NMR(아래 그림) 스펙트럼을 나타낸 그림이다.
도 16은 본 발명의 화합물 7에 대한 1H-NMR(위 그림) 및 1C-NMR(아래 그림) 스펙트럼을 나타낸 그림이다.
도 17은 본 발명의 일 실시예에 따른 석송 추출물과 분획물의 LPS로 유도된 RAW264.7 세포주의 세포 생존률을 나타낸 그림이다.
도 18은 본 발명의 일 실시예에 따른 석송 추출물로부터 분리된 화합물 1, 2, 6, 및 7의 LPS로 유도된 RAW264.7 세포주의 세포 생존률을 나타낸 그림이다.
도 19는 본 발명의 일 실시예에 따른 석송 추출물과 분획물의 LPS로 유도된 RAW264.7 세포주에서의 NO 생성 저해 효과를 나타낸 그림이다.
도 20은 본 발명의 일 실시예에 따른 석송 추출물로부터 분리된 화합물 1, 2, 6, 및 7의 LPS로 유도된 RAW264.7 세포주에서의 NO 생성 저해 효과를 나타낸 그림이다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예 등을 들어 상세하게 설명하기로 한다. 그러나, 본 발명에 따른 실시예들은 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 하기 실시예들에 한정되는 것으로 해석되어서는 안 된다. 본 발명의 실시예들은 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
실시예
1:
석송
수집 및 사용 시약과 기기
이하 설명하는 식물재료, 기기 및 방법에 의해 본 발명에 따른 석송 추출물, 이의 분획물을 제조하였고, 이로부터 화합물을 분리 및 동정하였다.
1-1. 식물재료
본 실험에 사용된 석송(건조중량 4.9 kg)은 2015년 6월 제주도에서 채취하여 사용하였다. 순천대학교 생약학 실험실에 표본을 보관하였고 한국식물도해도감 (국립수목원)을 통해 확인하였다.
1-2. 시약
및 기기
(1)
분석용시약
컬럼크로마토그래피용 silica gel
Silica gel 60 (0.063-0.200 mm, 70-230 mesh, Merck, Germany)
컬럼크로마토그래피용 Sephadex LH-20
Sephadex LH-20 (particle size 18 μm-111 ㎛, GE Healthcare, USA)
박층크로마토그래피용 precoated plates
Silica gel 60 F254 (Merck, Germany)
RP-18 F254 (Merck, Germany)
발색시약
Anisaldehyde - H2SO4
(2)
추출용매
및 기타시약
추출 및 컬럼 크로마토그래피용 용매 Daejungchemical & metals. co. Ltd., Korea와 Fisher Scientific, Pittsburgh, PA, USA를 사용하였다.
(3) 기기
Autoclave:DAEWON DS-566, Korea
Centrifuge: Labo Gene mini, Korea
Drying oven: DAEWON DS-520M, Korea
Elisa reader: Epoch2, USA
Freeze-dryer: Technomart Inc., k
HPLC: Waters 600E MultiSolvent pump,Waters 996 photo diode array detector.
HPLC column: YMC J`sphere ODS-H80, 250 x 10 mm, 4 μm, 8 nm
NMR: JEOL 400 Spectrometer (400 MHz), Japan
Rotary evaporator: Eyela SB-1200, China
Sonicator: Poversonic 620, Korea
실시예
2:
석송
추출물 및
분획물의
제조
석송 4.9 kg을 건조 후 100% MeOH 로 2시간씩 4회 초음파 추출하여 그 추출액을 모두 합하고 감압농축을 이용하여 총 추출물 779.8 g을 얻었다. 총 추출물을 증류수에 현탁 시킨 후 용매의 극성에 따라 순차적으로 EtOAc 분획물 (296.7 g), CHCl3 분획물 (19.4 g), 물 분획물을 얻었다 (도 1 참조).
실시예
3:
석송
분획물로부터
화합물의 분리
상기 실시예 2의 EtOAc 분획물을 EtOAc로 녹인 후 silica gel 450 g을 넣고 용매를 증발시켜 분획물을 흡착 시켰다. Vacuum liquid chromatography (VLC)를 이용하여 극성 n-hexane:EtOAc (100:0 ~ 1:50), EtOAc, MeOH, CH2Cl2, isopropanol (IPA):tetrahydrofuran (THF) (1:1)로 전개하여 총 22개의 분획 (E1~E22)으로 나눈 후 소분획 E18으로부터 도 2와 같이 column chromatography를 이용하여 7종의 화합물을 분리하였다.
실시예
4: 화합물의 분리 및 구조 분석
4-1. 화합물 1의 분리
소분획 E14를 YMC-Dispo Pack AT, SIL-25:40g, 15x25 mm; NP MPLC (n-hexane:EtOAc = 99:1 → EtOAc)를 이용하여 39개의 소분획으로 나누었다. 이 중 E14-17 분획을 J.sphere ODS-H80 250x10 mm, S-4 μm, 8μm, RP HPLC를 이용하여 14개의 소분획으로 나누었고 이 중 E14-17-14 분획에서 J.sphere ODS-H80 250x10 mm, S-4 μm, 8μm, RP HPLC를 이용하여 하기 화학식 1의 화합물 1 (t R 69.66 min)을 분리하였다.
[화학식 1]
화합물 1은 흰색의 무정형 분말로 얻어졌고 1H-NMR spectrum(도 3 참조)과 13C-NMR spectrum(도 4 참조)을 비교해 본 결과 화학식 C31H53O4을 가지는 serratane 유형의 triterpenoid 화합물임을 추정하였다.
1H-NMR spectrum에서 1개의 olefin methine proton signal (δ H 5.32, 1H, brs, H-15)과 oxygenated methine proton signal (δ H 3.45, 1H, brs, H-3) 및 acetyl기가 결합된 oxygenated methine proton signal (δ H 3.72, 1H, brs, H-21)을 확인하였다. 6개의 singlet metyl signal들이 각각 δ H 1.04 (3H, s, H-23), 0.93 (3H, s, H-30), 0.88 (3H, s, H-29), 0.82 (3H, s, H-26), 0.81 (3H, s, H-25), 0.69 (3H, s, H-28)에서 나타났으며, 1개의 acetyl-methyl signal (δ H 2.04, 3H, s, COCH3)이 상대적으로 저자장 영역에서 나타났다. 13C-NMR spectrum에서 acetyl signal (δ C 171.2, 21.0, COCH3)을 포함하여 총 32개의 탄소를 확인하였고, 저자장 영역에서 이중결합으로 인한 olefin quaternarycarbon signal (δ C 138.3, C-14)과 olefin methine carbon signal (δ C 122.1, C-15)을 확인하였으며 수산기 영역에서 2개의 oxymethine signal (δ C 70.7, C-3; 67.7, C-24)을 확인하였다. 고자장 영역에서 5개의 quaternarycarbon signals (δ C 41.5, C-4; 37.9, C-8; 37.4, C-22; 37.3, C-10; 35.9, C-18), 9개의 methylene carbon signals (δ C 56.1, C-27; 45.0, C-7; 33.1, C-1; 31.2, C-19; 27.2, C-12; 25.4, C-11,20; 25.1, C-2; 24.0, C-16; 19.0, C-6), 4개의 methine carbon signals (δ C 62.6, C-9; 56.9, C-13; 49.8, C-5; 43.3, C-17) 및 6개의 methyl carbon signals (δ C 27.7, C-30; 22.4, C-23; 21.8, C-29; 19.7, C-26; 16.0, C-25; 13.3, C-28)을 확인하였다 (도 3, 도 4, 및 도 5 참조). HMQC spectrum에서 δ H 5.32 (1H, brs, H-15)와 δ C 122.1 (C-15)의 correlation을 확인할 수 있었고 H-3, 21, 24 signal과 carbon signal들의 correlation을 확인할 수 있었다 (도 6 참조). HMBC spectrum에서는 H-24와 C-3, 4, 23의 correlation을 확인할 수 있었고 이상의 결과를 문헌치와 비교하여 화합물 1을 21-O-acetyl-lycoclavanol으로 결정하였다 (도 7 참조) (Miller et al., 1973). 화합물 1은 천연에서 처음으로 분리, 보고되는 신규 화합물이다.
4-2. 화합물 2의 분리
소분획 E14를 YMC-Dispo Pack AT, SIL-25:40g, 15x25 mm; NP MPLC (n-hexane:EtOAc = 99:1 → EtOAc)를 이용하여 39개의 소분획으로 나누었다. 이 중 E14-21 분획을 J.sphere ODS-H80 250x10 mm, S-4 μm, 8μm, RP HPLC를 이용하여 11개의 소분획으로 나누었고 이 중 E14-21-7 분획에서 J.sphere ODS-H80 250x10 mm, S-4 μm, 8μm, RP HPLC를 이용하여 하기 화학식 2의 화합물 2 (t R 34.83 min)를 분리하였다.
[화학식 2]
화합물 2는 흰색의 무정형 분말로 1H-NMR spectrum(도 3 참조)과 13C-NMR spectrum(도 4 참조)을 비교해 본 결과 화학식 C31H51O5을 가지는 serratane 유형의 triterpenoid 화합물임을 추정하였다.
1H-NMR spectrum에서 1개의 olefin methine proton signal (δ H 5.70, 1H, brs, H-15)과 oxygenated methine proton signal (δ H 3.73, 1H, t, H-3) 및 acetyl기가 결합된 oxygenated methine proton signal (δ H 3.35, 1H, brs, H-21)을 확인하였다. 6개의 singlet metyl signal들이 각각 δ H 1.25 (3H, s, H-30), 1.12 (3H, s, H-29), 1.05 (3H, s, H-23), 0.85 (3H, s, H-26), 0.83 (3H, s, H-25), 0.80 (3H, s, H-28)에서 나타났으며, 1개의 acetyl-methyl signal (δ H 2.05, 3H, s, COCH3)이 상대적으로 저자장 영역에서 나타났다. 13C-NMR spectrum에서 oxygenated carbon signal (δ C 201.2, H-16)과 acetyl signal (δ C 171.2, 21.0, COCH3)을 포함하여 총 33개의 탄소를 확인하였고, 저자장 영역에서 이중결합으로 인한 olefin quaternarycarbon signal (δ C 163.4, C-14)과 olefin methine carbon signal (δ C 128.7, C-15) 을 확인하였으며 수산기 영역에서 2개의 oxymethine signals (δ C 70.6, C-3; 67.6, C-24)을 확인하였다. 고자장 영역에서 5개의 quaternarycarbon signals (δ C 44.3, C-18; 41.4, C-4; 38.0, C-8; 36.7, C-22; 33.1, C-10), 9개의 methylene carbon signals (δ C 55.6, C-27; 45.0, C-7; 31.4, C-19; 29.7, C-1; 26.6, C-12; 25.3, C-11; 24.9, C-2; 24.5, C-20; 18.8, C-6), 4개의 methine carbon signals (δ C 62.4, C-9; 58.8, C-13; 58.6, C-17; 49.6, C-5) 및 6개의 methyl carbon signals (δ C 27.8, C-30; 22.4, C-23; 21.4, C-29; 19.8, C-26; 16.0, C-25; 14.8, C-28)을 확인하였다 (도 3, 도 4, 및 도 8 참조). HMQC spectrum에서 δ H 5.71 (1H, brs, H-15)와 δ C 128.7 (C-15)의 correlation을 확인할 수 있었고 H-3, 21, 24 signal과 carbon signal들의 correlation을 확인할 수 있었다 (도 9 참조). HMBC spectrum에서 H-24 signal 들이 C-3, 23과의 correlation을 확인할 수 있었고 이상의 결과를 문헌치와 비교하여 화합물 2를 16-oxo-21-O-acetyl-lycoclavanol으로 결정하였다 (도 10 참조) (Miller et al., 1973). 화합물 2는 천연에서 처음 분리, 보고되는 신규 화합물이다.
4-3. 화합물 3의 분리
소분획 E16을 YMC-Dispo Pack AT, ODS-25:40g,15x25 mm; RP MPLC (H2O:CH3CN = 95:5 → CH3CN)를 이용하여 6개의 소분획으로 나누었다. 이 중 E16-1 분획을 YMC-Dispo Pack AT, ODS-25:40g,15x25 mm; RP MPLC (H2O:CH3CN = 85:15 → CH3CN)를 이용하여 15개의 소분획으로 나누었고 이 중 E16-1-8 소분획에서 J.sphere ODS-H80 250x10 mm, S-4 μm, 8μm, RP HPLC를 이용하여 하기 화학식 3의 화합물 3 (t R 36.58 min) 을 분리하였다.
[화학식 3]
화합물 3은 흰색의 무정형 분말로 1H-NMR spectrum(도 3 참조)과 13C-NMR spectrum(도 4 참조)을 비교해 본 결과 화학식 C31H52O5을 가지는 serratane 유형의 triterpenoid 화합물임을 추정하였다.
1H-NMR spectrum에서 1개의 olefin methine proton signal (δ H 5.44, 1H, brs, H-15)과 oxygenated methine proton signal (δ H 4.04, 1H, brs, H-3) 및 acetyl기가 결합된 oxygenated methine proton signal (δ H 3.82, 1H, brs, H-21)을 확인하였다. 6개의 metyl signal 들이 각각 δ H 1.36 (3H, s, H-23), 1.20 (3H, s, H-30), 0.98 (3H, s, H-29), 0.83 (3H, s, H-25), 0.83 (3H, s, H-26), 0.79 (3H, s, H-28) 에서 나타났으며, 1개의 acetyl-methyl signal (δ H 2.04, 3H, s, COCH3)이 상대적으로 저자장 영역에서 나타났다. 13C-NMR spectrum에서 acetyl signal (δ C 171.0, 23.2, COCH3)을 포함하여 총 32개의 탄소를 확인하였고, 저자장 영역에서 이중결합으로 인한 olefin quaternarycarbon signal (δ C 138.8, C-14)과 olefin methine carbon signal (δ C 123.9, C-15)을 확인하였으며 수산기 영역에서 3개의 oxymethine signal (δ C 69.5, C-3; 68.0, C-24; 66.4, C-20)을 확인하였다. 고자장 영역에서 5개의 quaternary carbon signals (δ C 42.1, C-4; 41.1, C-8; 39.6, C-18; 38.7, C-22; 38.2, C-10), 9개의 methylene carbon signals (δ C 56.2, C-27; 45.4, C-7; 37.3, C-19; 33.5, C-1; 28.6, C-12; 26.4, C-11; 25.3, C-2; 24.2, C-16; 19.2, C-6), 4개의 methine carbon signals (δ C 62.5, C-9; 57.4, C-13; 49.7, C-5; 42.2, C-17) 및 6개의 methyl carbon signals (δ C 29.8, C-30; 23.2, C-23; 21.5, C-29; 19.8, C-26; 16.0, C-25; 14.5, C-28)을 확인하였다 (도 3, 도 4, 및 도 11 참조). 이상의 결과를 문헌치와 비교하여 화합물 3을 21-O-acetyl-lyclaninol으로 결정하였다 (Miller et al., 1973). 화합물 3은 천연에서 처음 분리, 보고되는 신규 화합물이다.
4-4. 화합물 4의 분리
소분획 E16을 YMC-Dispo Pack AT, ODS-25:40g,15x25 mm; RP MPLC (H2O:CH3CN = 95:5 → CH3CN)를 이용하여 6개의 소분획으로 나누었다. 이 중 E16-1 분획을 YMC-Dispo Pack AT, ODS-25:40g,15x25 mm; RP MPLC (H2O:CH3CN = 85:15 → CH3CN)를 이용하여 15개의 소분획으로 나누었고 이 중 E16-1-9 소분획에서 J.sphere ODS-H80 250x10 mm, S-4 μm, 8μm, RP HPLC를 이용하여 하기 화학식 4의 화합물 4 (t R 25.43 min)을 분리하였다.
[화학식 4]
화합물 4는 흰색의 무정형 분말로 1H-NMR과 13C-NMR spectrum을 비교해 본 결과(도 3, 도 4, 및 도 12 참조) 화학식 C31H53O4을 가지는 serratane 유형의 triterpenoid 화합물임을 추정하였다.
1H-NMR spectrum에서 1개의 olefin methine proton signal (δ H 5.45, 1H, brs, H-15)과 oxygenated methine proton signal (δ H 5.72, 1H, brs, H-21) 및 acetyl기가 결합된 oxygenated methine proton siganl (δ H 3.83, 1H, brs, H-3)을 확인하였다. 6개의 singlet methyl signal 들이 각각 δ H 1.32 (3H, s, H-23), 1.21 (3H, s, H-30), 0.96 (3H, s, H-28), 0.85 (3H, s, H-29), 0.79 (3H, s, H-26), 0.78 (3H, s, H-25)에서 나타났으며, 1개의 acetyl-methyl signal (δ H 2.15, 3H, s, COCH3)이 상대적으로 저자장 영역에서 나타났다. 13C-NMR spectrum에서 acetyl signal (δc 168.2, 21.5, COCH3)을 포함하여 총 32개의 탄소를 확인하였고 저자장 영역에서 이중결합으로 인한 olefin quaternarycarbon signal (δc 141.8, C-14)과 olefin methine carbon signal (δc 124.1, C-15)을 확인하였으며 수산기 영역에서 2개의 oxymethine signals (δc 79.4, C-3; 70.3, C-21)을 확인하였다. 또한 고자장 영역에서 6개의 methyl carbon signals (δc 28.0, C-30; 22.2, C-23; 20.0, C-26; 16.8, C-24; 16.0, C-25; 13.1, C-28)을 확인하였다 (도 3, 도 4, 및 도 12 참조). 이상의 결과를 문헌치와 비교하여 화합물 4를 3-O-acetyl-lyclaninol로 동정하였다 (Miller et al., 1973). 화합물 4는 천연에서 처음 분리, 보고되는 신규 화합물이다.
4-5. 화합물 5의 분리
소분획 E16을 YMC-Dispo Pack AT, ODS-25:40 g,15x25 mm; RP MPLC (H2O:CH3CN = 95:5 → CH3CN)를 이용하여 6개의 소분획으로 나누었다. 이 중 E16-1 분획을 YMC-Dispo Pack AT, ODS-25:40 g,15x25 mm; RP MPLC (H2O:CH3CN = 85:15 → CH3CN)를 이용하여 15개의 소분획으로 나누었고 이 중 E16-1-10 소분획에서 J.sphere ODS-H80 250x10 mm, S-4 μm, 8μm, RP HPLC를 이용하여 하기 화학식 5의 화합물 5 (t R 24.35 min)을 분리하였다.
[화학식 5]
화합물 5은 흰색의 무정형 분말로 1H-NMR spectrum과 13C-NMR spectrum을 비교해 본 결과(도 3, 도 4, 및 도 13 참조) 화학식 C30H51O3을 가지는 serratane 유형의 triterpenoid 화합물임을 추정하였다.
1H-NMR spectrum에서 1개의 olefin methine proton signal (δ H 5.39, 1H, brs, H-15)과 2개의 oxygenated methine proton signals δ H 4.40 (1H, brs, H-3), 3.61 (1H, brs, H-21)을 확인하였다. 6개의 metyl signal 들이 각각 δ H 1.55 (3H, s, H-23), 1.10 (3H, s, H-30), 0.90 (3H, s, H-29), 0.87 (3H, s, H-25), 0.80 (3H, s, H-26), 0.74 (3H, s, H-28)에서 나타났다. 13C-NMR spectrum에서 총 30개의 탄소를 확인하였고 저자장 영역에서 이중결합으로 인한 olefin quaternary carbon signal (δ C 139.1, C-14)과 olefin methine carbon signal (δ C 129.1, C-15)을 확인하였으며 수산기 영역에서 3개의 oxymethine signals (δ C 69.9, C-3; 65.7, C-24; 75.2, C-21)을 확인하였다. 고자장 영역에서 5개의 quaternary carbon signals (δ C 44.2, C-4; 38.0, C-8; 36.4, C-18; 37.6, C-22; 38.5, C-10), 9개의 methylene carbon signals (δ C 56.7, C-27; 45.9, C-7; 38.5, C-10; 34.1, C-1; 30.0, C-12,19; 26.7, C-2; 25.3, C-11; 24.5, C-16; 19.6, C-6), 4개의 methine carbon signals (δ C 63.0, C-9; 57.4, C-13; 50.3, C-5; 43.8, C-17) 및 6개의 methyl carbon signals (δ C 28.7, C-30; 23.7, C-23; 22.1, C-29; 20.1, C-26; 16.6, C-25; 13.7, C-28)을 확인하였다 (도 3, 도 4, 및 도 13 참조). HMQC spectrum에서 H-3, 15, 21 signal과 각각의 carbon signal의 correlation을 확인할 수 있었고 이상의 결과를 문헌치와 비교하여 화합물 5를 lycoclavanol으로 동정하였다 (도 14 참조) (Haruoet al., 1988).
4-6. 화합물 6의 분리
소분획 E18과 E19를 합쳐 Sephadex LH-20을 이용한 column chromatography (580x30 mm)를 실시하여 나눈 31개의 소분획 중 E18-10 소분획에서 하기 화학식 6의 화합물 6 (5.14 mg)을 분리하였다. 이 화합물은 흰색의 침상의 결정을 형성하였고 감압 여과 후 흰색의 가루 형태로 얻었다.
[화학식 6]
화합물 6은 흰색의 무정형 분말로 1H-NMR과 13C-NMR spectrum을 비교해 본 결과(도 3, 도 4, 및 도 15 참조) 화학식 C30H48O5을 가지는 serratane 유형의 triterpenoid 화합물임을 추정하였다.
1H-NMR spectrum에서 1개의 olefin methine proton signal (δ H 6.03, 1H, brs, H-15)과 oxygenated methine proton signal (δ H 4.42, 1H, s H-3)을 확인하였다. 6개의 singlet metyl signal 들이 각각 δ H 1.74 (3H, s, H-29), 1.58 (3H, s, H-23), 1.40 (3H, s, H-30), 0.88 (3H, s, H-25), 0.92 (3H, s, H-28), 0.75 (3H, s, H-26) 에서 나타났다. 13C-NMR spectrum에서 oxygenated carbon signal (δ C 200.8, H-16)을 포함하여 총 30개의 탄소를 확인하였고, 저자장 영역에서 이중결합으로 인한 olefin quaternarycarbon signal (δ C 163.6, C-14)과 olefin methine carbon signal (δ C 129.2, C-15) 을 확인하였으며 수산기 영역에서 4개의 oxymethine signals (δ C 80.3, C-21; 69.9, C-3; 66.5, C-20; 65.7, C-24)을 확인하였다. 고자장 영역에서 6개의 quaternarycarbon signals (δ C 29.1, C-30; 23.7, C-23; 21.7, C-29; 20.1, C-26; 16.5, C-25; 14.7, C-28)을 확인하였다 (도 3, 도 4, 및 도 15 참조). 이상의 결과를 문헌치와 비교하여 화합물 6을 lycoclavanin으로 동정하였다 (Haruo et al., 1988).
4-7. 화합물 7의 분리
소분획 E18과 E19를 합쳐 Sephadex LH-20을 이용한 column chromatography (580x30 mm) 를 실시하여 나눈 31개의 소분획 중 E18-3 소분획에서 하기 화학식 7의 화합물 7 (7.1 mg)을 분리하였다. 이 화합물은 흰색의 침상의 결정을 형성하였고 감압 여과 후 흰색의 가루형태로 얻었다.
[화학식 7]
화합물 7은 흰색의 무정형 분말로 1H-NMR과 13C-NMR spectrum을 비교해 본 결과 화학식 C30H50O2을 가지는 triterpenoid 화합물임을 추정하였다.
1H-NMR spectrum에서 1개의 oxygenated methine proton signal (δ H 3.59, 2H, m, C-3, 21)과 2개의 methylene proton signals (δ H 5.11, 2H, s, C-26,27; 4.88, 2H, s, C-26,27) 및 oxygenated methine proton signal (δ H 3.49, 2H, m, H-3,21) 을 확인하였고 3개의 metyl signal 들이 각각 δ H 1.22 (6H, s, H-23,30), 1.02 (6H, s, H-24,29), 0.75 (6H, s, H-25,28)에서 확인하였다. 13C-NMR spectrum에서 포함하여 총 30개의 탄소가 관측되어 triterpenoid계열 화합물임을 확인하였다. 저자장 영역에서 이중결합으로 인한 olefin quaternarycarbon signal (δ C 149.3, C-8,14)과 olefin methylene carbon signal (δ C 106.9, C-26,27) 을 확인하였고, 수산기 영역에서 1개의 oxymethine signal (δ C 78.0, C-3,21)을 확인하였다. 고자장 영역에서 1개의 quaternarycarbon signals (δ C 39.7, C-4,10,13,22), 5개의 methylene carbon signals (δ C 38.7, C-7,15; 37.6, C-1,19; 28.9, C-2,20; 24.5, C-6,16; 23.1, C-11,12), 2개의 methine carbon signals (δ C 57.9, C-9,13; 55.0, C-5,17) 및 3개의 methyl carbon signals (δ C 28.9, C-23,30; 16.3, C-24,29; 14.9, C-25,28)을 확인하였다 (도 16 참조). 이상의 결과를 문헌치와 비교하여 화합물 7을 α-onocerin으로 결정하였다 (Pauli, 2000).
1H NMR (C5D5N, 400 MHz): δ 5.01 (2H, br s, H-26a,27a), 4.78 (2H, br s, H-26b,27b), 3.49 (2H, m, H-3,21), 2.46 (2H, m, H-7a,15a), 2.08 (2H, m, H-7b,15b), 1.89 (2H, m, H-2,20), 1.76 (2H, m, H-1a,19a), 1.74 (2H, m, H-6,16), 1.71 (2H, m, H-11,12), 1.70 (2H, m, H-9,13) 1.25 (2H, m, H-1b,19b), 1.20 (2H, dd, J = 10.8, 2.4 Hz, H-5,17), 1.22 (3H, s, H-23,30), 1.02 (3H, s, H-24,29), 0.75 (3H, s, H-25,28)
13C NMR (C5D5N, 100 MHz): δ 149.3 (C-8,14), 106.9 (C-26,27), 78.0 (C-3,21), 57.9 (C-9.13), 55.0 (C-5,17), 39.7 (C-4,13,22,18), 38.7 (C-7,15), 37.6 (C-1,19), 28.9 (C-2,20,23,30), 24.5 (C-6,16), 23.1 (C-11,12), 16.3 (C-24,29), 14.9 (C-25,28)
실시예
5: 항염증 활성 결과
5-1.
RAW264
.7 세포주의 배양
마우스 유래 대식세포인 RAW264.7 세포주를 한국 세포주 은행에서 구입하였다. 37℃ 배양기에서 공기(95%)와 이산화탄소 (5%)의 혼합기체를 지속적으로 공급하며 10% FBS, 100 IU/mL penicillin, 100 μg/mL streptomycin을 포함하는 DMEM 배지로 배양하였다. 75T 플라스크에 배양하고 80% confluent 할 때 2일 마다 교환해주었다.
5-2. 염증 유도 및 추출물 처리
마우스 유래 대식세포 RAW264.7을 10% FBS, 100 IU/mL penicillin, 100 μg/mL streptomycin을 포함하는 DMEM 배지로 96 well plate (2x105 cells/well)에 분주하고 24시간 안정화 시켰다. 추출물 및 화합물을 농도별로 처리하고 1시간 후 24시간 처리하고 24시간 배양하였다.
5-3. 세포
생존률
측정
염증반응을 유도시킨 24시간 후 serum free DMEM으로 교환한다. MTT 용액은 1/10의부피로 5 mg/mL 농도로 처리한다. 암실의 37 ℃ 환경에서 2시간 후 배지를 제거하고 200 μL의 DMSO를 이용해 formazan을 용해한다. 540 nm에서의 흡광(absolbanse; Abs)을 측정하였고 대조군과 비교하여 세포 생존률를 %로 나타내었다.
5-4. NO 생성
억제능
측정
RAW264.7 마우스 대식세포를 LPS로 자극한 후 샘플을 처리 하였을 때의 NO 생성 억제능을 확인하였다. 샘플과 염증반응을 유도시킨 24시간 후 상층액을 96 well plate로 100 μL씩 옮긴 후 Griess reagent A와 B를 동량으로 혼합하여 10분 동안 암실에서 상온 반응시킨다. microplate reader를 이용해 540 nm에서의 흡광을 측정하여 NO 생성 저해활성을 판단하였다.
5-5. 통계처리
통계적 유의성을 검토하기 위해 Student`s t test를 사용하였다. p value 가 0.05 이하 일 때 별 1개, p value가 0.01이하 일 때 별 2 개, p value가 0.001 이하 일 때 별 3개를 표시하였다.
5-6.
석송
유래 추출물과
분획물의
세포
생존률
마우스의 대식세포로부터 유래한 RAW264.7 세포주를 이용하여 석송의 총 추출물, EtOAc, CHCl3, 물 분획물의 세포 생존률을 확인하기 위해 MTT assay를 실행한 결과 10, 50, 100 μg/mL 의 농도에서 90% 이상으로 세포독성이 없음을 확인하였다 (도 17 참조).
또한, 석송으로부터 분리한 신규 화합물 1 및 2를 포함한 4종의 화합물(화합물 1, 2, 6, 및 7)에서 세포 생존률을 확인하기 위해 MTT assay를 실행한 결과 10, 50, 100 μM 농도에서 90% 이상으로 세포독성이 없음을 확인하였다 (도 18 참조).
5-7.
석송
유래 추출물과
분획물의
NO 생성 저해활성
마우스의 대식세포로부터 유래한 RAW264.7 세포주를 이용하여 석송의 총 추출물, EtOAc, CHCl3, 물 분획물의 NO 생성 저해활성을 검색한 결과, 물 층을 제외한 모든 층에서 저해활성을 보였고 EtOAc 층에서 16% 까지 저해함을 확인하였다 (도 19 참조).
석송으로부터 분리한 신규 화합물 1 및 2를 포함한 4종의 화합물(화합물 1, 2, 6, 및 7)을 각각 10, 50, 100 μM/mL 농도로 투여하여 NO 생성 저해활성을 확인한 결과, 화합물 1, 2, 6, 7이 농도유의적으로 NO 생성을 저해하는 것을 확인하였다 (도 20 참조).
Claims (8)
- 라이코클라바닌(lycoclavanin) 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 염증 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 라이코클라바닌(lycoclavanin) 또는 상기 화합물의 화장학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 염증 예방 또는 개선용 화장료 조성물.
- 라이코클라바닌(lycoclavanin) 또는 상기 화합물의 식품학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 염증 예방 또는 개선용 식품 조성물.
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Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020180024854A KR102656548B1 (ko) | 2018-02-28 | 2018-02-28 | 항염증 활성을 나타내는 화합물 및 이를 유효성분으로 포함하는 항염증용 조성물 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020180024854A KR102656548B1 (ko) | 2018-02-28 | 2018-02-28 | 항염증 활성을 나타내는 화합물 및 이를 유효성분으로 포함하는 항염증용 조성물 |
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|---|---|
| KR20190103889A KR20190103889A (ko) | 2019-09-05 |
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Family
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| KR1020180024854A KR102656548B1 (ko) | 2018-02-28 | 2018-02-28 | 항염증 활성을 나타내는 화합물 및 이를 유효성분으로 포함하는 항염증용 조성물 |
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|---|---|---|---|---|
| CN111662357A (zh) * | 2020-05-22 | 2020-09-15 | 中南大学 | 一种石杉型三萜类化合物及其提取方法和应用 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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-
2018
- 2018-02-28 KR KR1020180024854A patent/KR102656548B1/ko active IP Right Grant
Also Published As
| Publication number | Publication date |
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| KR20190103889A (ko) | 2019-09-05 |
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