KR102647386B1 - 커큐미노이드계 화합물 및 스테비오사이드 복합체를 포함하는 비만 예방, 개선 또는 치료용 조성물 - Google Patents
커큐미노이드계 화합물 및 스테비오사이드 복합체를 포함하는 비만 예방, 개선 또는 치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 커큐미노이드계 화합물 및 스테비오사이드 복합체를 포함하는, 비만 예방 또는 치료용 약학적 조성물; 지방세포 분화 억제용 조성물; 비만 예방 또는 개선용 의약외품 조성물; 식품 조성물; 사료 조성물; 및 상기 조성물을 인간을 제외한 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 비만 예방 또는 치료 방법;에 관한 것이다.
Description
본 발명은 커큐미노이드계 화합물 및 스테비오사이드 복합체를 포함하는, 비만 예방 또는 치료용 약학적 조성물; 지방세포 분화 억제용 조성물; 비만 예방 또는 개선용 의약외품 조성물; 식품 조성물; 사료 조성물; 및 상기 조성물을 인간을 제외한 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 비만 예방 또는 치료 방법;에 관한 것이다.
비만(obesity)은 통상적으로 체질량지수(body mass index; 체중(kg)/신장(m2)가 25 이상인 경우를 의미하고, 체내에 지방 조직이 과다한 상태를 말한다. 비만은 에너지 소비량에 비해 에너지 섭취량이 큰 경우 발생하며, 유전적 영향 및 환경적 영향이 복합적으로 작용하여 발생한다. 국내 인구 비만율은 2011년 31.1% 이었으나, 2025년에는 46.4%로 증가할 전망이다. 비만으로 인해 발생하는 당뇨, 고혈압, 고지혈증, 지방간, 심근질환, 신장병증, 뇌졸중 등의 합병증은 삶의 질을 저하시키는 결과를 초래하고 있다.
현재 비만을 치료하기 위해 식사요법, 운동요법, 행동요법 등의 생활습관 교정법과 약물치료 및 수술적 치료 등 다양한 방법이 사용되고 있다(Mason, EE. 1992. Methods for voluntary weight loss and contro. Obes Surg 2: 275-276). 약물 치료는 소화나 식욕을 조절하는 제제가 국한적으로 사용되며, 현재까지 미국 FDA가 장기 사용을 승인한 비만 치료 약물은 노르에피네프린(norepinephrine), 시부트라민(sibutramine; Reductil) 및 오르리스타트 (orlistat; Xenical)가 대표적이며, 최근에는 당뇨 치료 약물인 마운자로(Mounjaro; tirzepatide), 삭센다(Saxenda; liraglutide) 또는 위고비(Wegovy; semaglutide)와 같은 glucagon-like peptide-1 (GLP-1) 호르몬 유사 효능을 같은 약물 치료제가 처방되고 있다. 그러나 이러한 약제들 또한 혈압 상승, 불면증, 어지러움 등의 부작용이나 심근경색, 뇌졸중 등 심혈관계 증상의 위험이 있고, 약물의 효과가 뚜렷하지 않아 사용이 제한적이며, 그 처방 및 사용에도 현실적인 제약이 많은 상황이기에, 보다 효과적인 비만의 치료 또는 개선용 조성물의 개발이 필요한 실정이다.
이러한 배경 하에, 본 발명자들은 커큐미노이드계 화합물 및 스테비오사이드 수용성 복합체의 개발을 통해, 난용성 화합물인 커큐미노이드계 화합물을 수용화하고 생체 내 흡수를 증가시킨 바, 비만을 효과적으로 예방하고 치료할 수 있음을 확인하였다.
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본 발명의 하나의 목적은 커큐미노이드계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 스테비오사이드(stevioside) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 복합체를 유효성분으로 포함하는, 비만 예방 또는 치료용 약학적 조성물, 지방세포 분화 억제용 조성물, 비만 예방 또는 개선용 의약외품 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 하나의 목적은 커큐미노이드계 화합물 또는 이의 식품학적으로 허용 가능한 염; 및 스테비오사이드(stevioside) 또는 이의 식품학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 복합체를 유효성분으로 포함하는, 비만 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 하나의 목적은 커큐미노이드계 화합물 또는 이의 사료학적으로 허용 가능한 염; 및 스테비오사이드(stevioside) 또는 이의 사료학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 복합체를 유효성분으로 포함하는, 비만 예방 또는 개선용 사료 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 하나의 목적은 본 발명의 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 비만 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명에서 개시된 각각의 설명 및 실시형태는 각각의 다른 설명 및 실시 형태에도 적용될 수 있다. 즉, 본 발명에서 개시된 다양한 요소들의 모든 조합이 본 발명의 범주에 속한다. 또한, 하기 기술된 구체적인 서술에 의하여 본 발명의 범주가 제한된다고 볼 수 없다.
본 발명의 하나의 양태는 하기 화학식 1로 표시되는 커큐미노이드계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 스테비오사이드(stevioside) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 복합체를 유효성분으로 포함하는, 비만 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 커큐미노이드계 화합물은 하기 화학식 1로 표시되는 것일 수 있다.
[화학식 1]
상기 R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 히드록시기, 또는 C1 내지 C10의 알콕시기이고, 상기 n 및 m은 1≤n≤5 및 1≤m≤5이다.
일 예로, 상기 화학식 1의 R1 는 R2 와 독립적으로 수소, 히드록시기, 또는 C1 내지 C10의 알콕시기일 수 있으며, R2 는 R1 과 독립적으로 수소, 히드록시기, 또는 C1 내지 C10의 알콕시기일 수 있다.
또한, n≥2인 R1 에서, R1 는 각각 독립적으로 수소, 히드록시기, 또는 C1 내지 C10의 알콕시기일 수 있고, n≥2인 R2 에서, R2 는 각각 독립적으로 수소, 히드록시기, 또는 C1 내지 C10의 알콕시기일 수 있다.
다른 일 예로, 본 발명의 화학식 1로 표시되는 커큐미노이드계 화합물은 하기 화학식 2 내지 4 중 선택되는 어느 하나로 표시되는 화합물 또는 이들의 혼합물일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
하기 화학식 2는 커큐민(curcumin), 하기 화학식 3은 상기 커큐민의 자연적인 유사체(analogues/congeners)인 데메톡시커큐민(Demethoxycurcumin), 하기 화학식 4는 상기 커큐민의 자연적인 유사체인 비스데메톡시커큐민(Bisdemethoxycurcumin)일 수 있다.
[화학식 2]
[화학식 3]
[화학식 4]
상기 화학식 2 내지 4 중 선택되는 어느 하나로 표시되는 화합물의 혼합물의 예로, 상기 커큐민, 데메톡시커큐민 및 비스데메톡시커큐민의 조합은 총 중량 100을 기준으로 커큐민 : 데메톡시커큐민 : 비스데메톡시커큐민이 50 내지 98 : 1 내지 25 : 1 내지 25 [w/w], 60 내지 90 : 5 내지 20 : 5 내지 20 [w/w] 또는 70 내지 80 : 10 내지 15 : 10 내지 15 [w/w] 비율로 포함되는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에 있어서, 상기 커큐미노이드계 화합물은 심황색소와 혼용될 수 있다. 또한, 커큐민, 데메톡시커큐민, 비스데메톡시커큐민 또는 이들의 조합도 심황색소와 혼용될 수 있다.
또 다른 일 예로, 본 발명의 화학식 1로 표시되는 커큐미노이드계 화합물은 심황(Curcuma longa Linne) 또는 강황(Turmeric)의 건조근경을 에탄올, 유지 또는 유기용제로 추출하여 얻을 수 있으나(식품의약품안전처, 식품 및 식품첨가물공전), 이에 제한되지 않는다. 이때, 상기 커큐미노이드계 화합물은 커큐민, 데메톡시커큐민, 비스데메톡시커큐민 또는 이들의 조합의 형태로 추출될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에 있어서, 본 발명의 커큐미노이드계 화합물은 상기 커큐민, 데메톡시커큐민, 및 비스데메톡시커큐민 뿐만 아니라 커큐미노이드계 화합물에 속하는 화합물을 모두 포함할 수 있고, 상기 커큐민, 데메톡시커큐민, 및 비스데메톡시커큐민의 유도체 또는 이성질체 또한 이용할 수 있음은 당업자에게 있어 자명하다.
본 발명에서 용어, "유도체(derivative)"는 상기 화합물의 구조 일부를 다른 원자나 원자단으로 치환하여 얻어지는 화합물을 말한다.
본 발명에서 용어, "이성질체(isomer)"는 분자식은 같지만 분자 내에 있는 구성 원자의 연결 방식이나 공간 배열이 동일하지 않은 화합물을 말한다. 이성질체는 예를 들면, 구조 이성질체(structural isomers), 및 입체이성질체(strereoisomer)를 포함한다.
전술한 커큐미노이드계 화합물, 이의 유사체, 유도체 및 이성질체들은 상업적으로 판매되는 것을 구입하여 사용하거나, 자연에서 채취 또는 재배된 심황, 강황과 같은 식물로부터 추출 분리된 것을 사용할 수 있으며, 이에 제한되지 않는다.
또한, 본 발명은 화학식 1로 표시되는 커큐미노이드계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 식물 추출물을 사용할 수 있으며, 일 예로 심황 추출물 또는 강황 추출물 등을 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에서 심황 추출물, 강황 추출물, 심황 또는 강황은 상업적으로 판매되는 것을 구입하여 사용하거나, 자연에서 채취 또는 재배된 것을 사용할 수 있으며, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에서 용어, "스테비오사이드(stevioside)"는 스테비아(Stevia rebaudiana Bertoni)로부터 유래하는, 설탕의 300배 당도를 가지는 천연 다당류 물질을 의미하며, 스테비아 또는 스테비올 배당체와도 혼용된다. 상기 스테비오사이드는 스테비오사이드 A1, A2, 스테비올 1, 2, 3, 둘코사이드, 레바우디오사이드 a, b, c, e, f 등 다양한 당으로 구성되어 있다.
본 발명에서 스테비오사이드는 바람직하게는 스테비아(Stevia rebaudiana Bertoni)로부터 유래하는 것일 수 있다. 일 예로, 상기 스테비오사이드는 스테비아의 잎 부위로부터 얻어지는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 다른 일 예로, 스테비오사이드는 스테비아의 건조된 잎을 열수로 추출하여 얻어진 수용성 추출물을 흡착수지로 처리하여 농축한 다음, 메탄올 또는 에탄올을 사용하여 재결정 등의 정제를 거친 후 건조하여 얻을 수 있으나(식품의약품안전처, 식품 및 식품첨가물공전), 이에 제한되지 않는다.
또한, 본 발명은 스테비오사이드를 포함하는 식물 추출물을 사용할 수 있으며, 일 예로 스테비아 추출물 등을 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에서 상기 스테비오사이드, 스테비아 추출물 또는 스테비아는 상업적으로 판매되는 것을 구입하여 사용하거나, 자연에서 채취 또는 재배된 것을 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에서 용어, "추출물"은 식물을 추출 처리하여 얻어지는 추출액, 상기 추출액의 희석액이나 농축액, 상기 추출액을 건조하여 얻어지는 건조물, 상기 추출액의 조정제물이나 정제물, 또는 이들의 혼합물 등, 추출액 자체 및 추출액을 이용하여 형성 가능한 모든 제형의 추출물을 포함한다.
상기 식물 추출물을 제조하는 방법은 초음파 추출법, 여과법 및 환류추출법 등 당업계의 통상적인 추출방법을 사용할 수 있다. 바람직하게는 세척 및 건조로 이물질이 제거된 식물을 분쇄하여 얻은 건조물을 물, 탄소수 1 내지 4(C1~C4)의 알코올 또는 이들의 혼합용매로 추출한 추출물일 수 있으며, 보다 바람직하게는 C1~C4의 알코올로 추출한 추출물일 수 있고, 가장 바람직하게는 메탄올 또는 에탄올로 추출한 추출물일 수 있다. 이때, 추출용매는 식물 건조중량의 2~20 배로 하는 것이 바람직하다. 일례로 식물 건조물을 세절한 후 추출용기에 넣고 C1~C4의 저급 알코올 또는 이들의 혼합용매, 바람직하게는 메탄올 또는 에탄올을 넣고 일정기간 상온에서 방치한 다음, 여과하여 알코올 추출물을 얻을 수 있다. 이때, 추출은 상온에서 1주 동안 방치하는 것이 바람직하며, 이후에 농축 또는 동결건조 등의 방법을 추가적으로 거칠 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 또는 시중에 판매되고 있는 식물 추출물을 구입하여 사용할 수 있다.
본 발명에서 용어, "분획물"은 다양한 구성성분을 포함하는 혼합물로부터 특정 성분 또는 특정 그룹을 분리하는 분획방법에 의하여 얻어진 결과물을 의미한다. 상기 식물 분획물은 예를 들면, 식물 추출물을 물로 현탁한 후, 헥산, 에틸아세테이트와 같은 비극성 용매를 사용하여 분획함으로써 극성 용매 분획물과 비극성 용매 분획물을 각각 수득할 수 있다. 구체적으로, 식물 조추출물을 증류수에 현탁한 후, 현탁액의 약 1 내지 100배, 바람직하게는 약 1 내지 5배 부피의 헥산 및 에틸아세테이트와 같은 비극성 용매를 가하여 1회 내지 10회, 바람직하게는 2회 내지 5회에 걸쳐 비극성 용매 가용층을 추출, 분리하여 수득할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 또한 추가로 통상의 분획 공정을 수행할 수도 있다(Harborne J.B. Phytochemical methods: A guide to modern techniques of plant analysis, 3rd Ed. p6-7, 1998).
일 예로, 본 발명의 복합체는 화학식 1로 표시되는 커큐미노이드계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 스테비오사이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;을 포함하는 것일 수 있다. 그러나, 상기 커큐미노이드계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 식물 추출물, 또는 이의 분획물; 스테비오사이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 식물 추출물, 또는 이의 분획물을 제외하는 것은 아니다. 즉, 본 발명의 복합체는 화학식 1로 표시되는 커큐미노이드계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이를 포함하는 식물 추출물, 또는 이의 분획물; 및 스테비오사이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이를 포함하는 식물 추출물, 또는 이의 분획물;을 포함하는 것일 수 있다.
다른 일 예로, 본 발명의 복합체는 상기 화학식 1로 표시되는 커큐미노이드계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 스테비오사이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 1 : 1 내지 1 : 1000의 중량비로 포함하는 것일 수 있고, 구체적으로는 1 : 1 내지 1 : 100, 1 : 10 내지 1 : 90, 1 : 20 내지 1 : 80, 또는 1 : 30 내지 1 : 70의 중량비로 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 조성물은 비만 예방 또는 치료 효과를 갖는 것일 수 있다.
본 발명의 용어 "비만"은 과잉 섭취된 에너지가 지방조직 및 그 주변 조직(간, 근육, 심장 등)에 축적되는 것으로, 지방세포의 증식과 지방세포 내 과량의 지질이 축적되는 현상을 말한다. 현대인의 만성질환 중의 하나인 비만은 산업화와 소득 수준 향상에 따른 식습관 및 생활습관 변화로 전세계적으로 가장 심각한 건강 문제의 하나로 대두되고 있으며, 1996년에 세계보건기구(WHO)에 의하여 질병으로 규정되었다. 또한, 비만은 당뇨, 고혈압, 고지혈증, 심장병 등의 성인병과 각종 암 유발에 직·간접적으로 연관되어 있으며, 비만으로 인해 각종 대사증후군이 유발될 수 있다.
본 발명에서 용어, "예방"이란 상기 조성물의 투여에 의해 비만을 억제시키거나 발병을 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서 용어, "치료"란 상기 조성물의 투여에 의해 비만에 의한 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
상기 비만의 예방 또는 치료는 상기 조성물의 투여에 따라 지방세포 분화 억제, 지질 축적 억제 또는 지방 함량이 감소되는 등에 의해 달성될 수 있다.
추가적으로, 본 발명의 조성물은 지방세포 분화를 억제 및 지방 생성을 억제함으로써, 비만뿐만 아니라 비만과 직간접적으로 관련된 지방산 또는 지질관련 심혈관 질환 등에 대한 예방, 개선 또는 치료 효과를 나타낼 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서는, 커큐민 및 스테비오사이드 복합체가 각 커큐민 및 스테비오사이드를 단독으로 사용시보다 복합체로 사용시 상승적으로 지방세포 분화를 억제하는 바, 고지방식이에 의해 유도된 비만 동물 모델에서도 체중 감소 효과를 나타내는 등, 비만에 대한 예방, 개선 또는 치료 효과를 나타냄을 확인하였다.
전술한 본 발명의 복합체의 비만 예방 또는 치료 효과는 커큐민의 수용성화(수용화)에 의해 달성되는 것일 수 있다.
기능성 물질이 체내에서 효능을 나타내기 위해서는 혈액 내에 흡수가 일어나고 일정 시간 동안 지속성을 유지하는 것이 필수적이다. 이에, 기능성 난용물질인 커큐민을 수용성화하기 위해 본 발명의 일 구현예에서는 커큐민에 스테비오사이드를 혼합하였으며, 커큐민의 수용성화 복합체를 제조하기 위하여 마이크로웨이브 교반 추출기(한국등록특허 제10-1436464호)를 이용하였다.
본 발명에서 용어, "수용성화(수용화)"란, 계면활성제와 같은 물질의 존재에 의해 물에 잘 녹지 않는 물질의 용해도가 증가하는 현상을 의미한다. 수용성화를 위한 방법으로 유용성 비타민이나 호르몬 등을 가용화하여 수용성으로 바꾸거나 에멀션 중합을 촉진하는 방법 등이 널리 응용되고 있다. 본 발명에서는 수용화제로서 스테비오사이드를 사용하였으며, 본 발명의 스테비오사이드가 난용성 물질인 커큐민과 혼합되어, 커큐민이 물(또는 혈액)에 용해되기 쉬운 구조를 가지는 수용성화 복합체를 형성할 수 있다.
특히, 본 발명의 유효성분인 복합체를 구성하는 커큐민 및 스테비오사이드는 한국 식품의약품안전처에 등재되고, 미국 FDA에서 GRAS(Generally Recognized as Safe) 등급을 받은 식품 원료로서 안전성이 이미 확인된 바 있다.
이에, 본 발명의 복합체를 포함하는 조성물은 안전성에 대한 우려 없이 비만 예방 또는 치료 용도를 갖는 약학적 조성물로 제공할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 약학적 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형체 또는 희석제를 추가로 포함할 수 있다. 이때, 상기 약학적 조성물에 포함되는 유효성분인 복합체의 함량은 특별히 이에 제한되지 않으나, 조성물 총 중량에 대하여 0.0001 중량% 내지 10 중량%로, 바람직하게는 0.001 중량% 내지 1 중량%를 포함할 수 있다.
상기 약학적 조성물은 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제, 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제, 멸균된 수용액, 비수성용제, 동결건조제제 및 좌제으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나의 제형을 가질 수 있으며, 경구 또는 비경구의 여러 가지 제형일 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구 투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 하나 이상의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로오스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 스테아린산 마그네슘, 탈크 등과 같은 윤활제들도 사용된다. 경구 투여를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테로 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 경구 투여용일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여할 수 있다.
본 발명에서 용어, "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 개체 종류 및 중증도, 연령, 성별, 질병의 종류, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있다. 그리고 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기 요소를 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 본 발명의 조성물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물 형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 바람직한 효과를 위해서, 본 발명의 조성물은 1일 0.0001 내지 500mg/kg으로, 바람직하게는 0.001 내지 250mg/kg으로 투여하는 것이 좋을 수 있고, 일 예로, 본 발명의 조성물 내 커큐민이 1일 25mg/kg 이상으로 투여되도록 투여하는 것이 좋을 수 있다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수도 있다. 상기 조성물은 쥐, 가축, 인간 등의 다양한 포유동물에 다양한 경로로 투여할 수 있으며, 투여의 방식은 당업계의 통상적인 방법이라면 제한없이 포함하며, 예를 들어, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관 내 주사에 의해 투여될 수 있다. 구체적으로는 본 발명의 조성물은 경구 투여용일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
또한, 본 발명의 약학적 조성물은 인간에 적용되는 의약품뿐 만 아니라, 동물 의약품의 형태로도 사용될 수 있다. 여기에서, 동물이란 가축 및 반려동물을 포함하는 개념이다.
본 발명에 있어서, 상기 약학적 조성물은 염, 특히 약학적으로 허용 가능한 염의 형태를 포함할 수 있다. 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가염과 같이, 당 업계에서 통상적으로 사용되는 염을 제한 없이 사용할 수 있다.
본 발명에서 용어, "약학적으로 허용 가능한 염"이란 개체에게 비교적 비독성이고 무해한 유효작용을 갖는 농도로서 이 염에 기인한 부작용이 본 발명 조성물의 이로운 효능을 저하시키지 않는 상기 조성물의 임의의 모든 유기 또는 무기 부가염을 의미한다.
산부가염은 통상의 방법, 예를 들어 화합물을 과량의 산 수용액에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기 용매, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴을 사용하여 침전시켜서 제조한다. 동 몰량의 화합물 및 물 중의 산 또는 알코올(예, 글리콜 모노메틸에테르)을 가열하고, 이어서 상기 혼합물을 증발시켜 건조시키거나, 또는 석출된 염을 흡인 여과시킬 수 있다.
이때, 유리산으로는 유기산과 무기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 인산, 황산, 질산, 주석산 등을 사용할 수 있고 유기산으로는 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 말레인산(maleic acid), 숙신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산(fumaric acid), 만데르산, 프로피온산(propionic acid), 구연산(citric acid), 젖산(lactic acid), 글리콜산(glycollic acid), 글루콘산(gluconic acid), 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산(glutaric acid), 글루쿠론산(glucuronic acid), 아스파르트산, 아스코르브산, 카본산, 바닐릭산, 요오드화수소산(hydroiodic acid) 등을 사용할 수 있으며, 이들에 제한되지 않는다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용 가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속 염은, 예를 들어 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해시키고, 비용해 화합물 염을 여과한 후 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 특히 나트륨, 칼륨, 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하나 이들에 제한되는 것은 아니다. 또한 이에 대응하는 은염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 은염(예, 질산은)과 반응시켜 얻을 수 있다.
본 발명의 약학적으로 허용 가능한 염은, 달리 지시되지 않는 한, 본 발명의 조성물에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성 기의 염을 포함한다. 예를 들어, 약학적으로 허용 가능한 염으로는 히드록시기의 나트륨, 칼슘 및 칼륨염 등이 포함될 수 있고, 아미노기의 기타 약학적으로 허용 가능한 염으로는 히드로브롬화물, 황산염, 수소 황산염, 인산염, 수소 인산염, 이수소 인산염, 아세테이트, 숙시네이트, 시트레이트, 타르트레이트, 락테이트, 만델레이트, 메탄술포네이트(메실레이트) 및 p-톨루엔술포네이트(토실레이트) 염 등이 있으며, 당업계에 알려진 염의 제조방법을 통하여 제조될 수 있다.
본 발명의 다른 하나의 양태는 본 발명의 약학적 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 비만 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
본 발명에서 용어, "개체"는 비만이 발병하였거나 발병할 수 있는 인간을 제외한 모든 동물을 의미하며, 본 발명의 약학적 조성물을 비만의 의심 개체에 투여함으로써, 개체를 효율적으로 치료할 수 있다.
본 발명에서 용어, "투여"는 어떠한 적절한 방법으로 비만의 의심 개체에게 본 발명의 약학적 조성물을 도입하는 것을 의미한다. 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 경구 또는 비경구의 다양한 경로를 통하여 투여될 수 있으며, 이에 대해서는 전술한 바와 같다.
본 발명의 약학적 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여할 수 있으며, 이에 대해서는 전술한 바와 같다.
본 발명의 약학적 조성물은 비만을 예방 또는 치료하는 것을 목적으로 하는 개체이면 특별히 한정되지 않고, 어떠한 개체에든 적용가능하다. 예를 들면, 원숭이, 개, 고양이, 토끼, 모르모트, 랫트, 마우스, 소, 양, 돼지, 염소 등과 같은 비인간동물, 조류 및 어류 등 어느 것이나 사용할 수 있으며, 상기 약학적 조성물은 비경구, 피하, 복강 내, 폐 내 및 비강 내로 투여될 수 있고, 국부적 치료를 위해, 필요하다면 병변 내 투여를 포함하는 적합한 방법에 의하여 투여될 수 있다. 본 발명의 상기 약학적 조성물의 바람직한 투여량은 개체의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 예를 들어, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관 내 주사에 의해 투여될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 상기 투여는 경구 투여일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 다른 하나의 양태는 하기 화학식 1로 표시되는 커큐미노이드계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 스테비오사이드(stevioside) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 복합체를 유효성분으로 포함하는, 지방세포 분화 억제용 조성물을 제공한다.
상기 화학식 1로 표시되는 커큐미노이드계 화합물, 스테비오사이드 및 약학적으로 허용 가능한 염에 대해서는 전술한 바와 같다.
본 발명에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 커큐미노이드계 화합물은 상기 화학식 2 내지 4 중 선택되는 어느 하나로 표시되는 화합물, 또는 이들의 혼합물일 수 있으나, 이에 대해서는 전술한 바와 같다.
본 발명에서 용어 "지방세포 분화(adipocytic differentiation)"란 "지방 생성(adipogenesis)"과 상호 호환적으로 사용되며, 구체적으로는 지방전구세포(preadiopocyte)가 지방세포(adipocyte)로 성숙하여 결과적으로 지 방조직이 생성되는 과정을 지칭한다. 본 발명의 커큐미노이드계 화합물 및 스테비오사이드를 포함하는 복합체는 상기와 같은 지방세포 분화를 억제하는 것일 수 있으며, 이를 통해 세포 내 지질 축적을 감소시키는 것일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서는, 커큐미노이드계 화합물 및 스테비오사이드를 포함하는 복합체가 지방세포 분화 억제능이 있으며, 특히 지방세포 분화 및 지방산 합성과 관련한 인자의 mRNA 발현을 억제하고, 지방산 분해와 관련한 mRNA 발현 증가시킴으로써 비만에 대한 예방, 개선 또는 치료 효과를 나타냄을 확인하였다. 또한, 각각 커큐미노이드계 화합물 또는 스테비오사이드 단독 대비 복합체가 지방세포 분화 억제, 지방산 합성 억제 또는 지방산 분해 증가 효능이 현저히 우수함을 확인하였다.
본 발명의 다른 하나의 양태는 하기 화학식 1로 표시되는 커큐미노이드계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 스테비오사이드(stevioside) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 복합체를 유효성분으로 포함하는, 비만 예방 또는 개선용 의약외품 조성물을 제공한다.
상기 화학식 1로 표시되는 커큐미노이드계 화합물, 스테비오사이드 및 약학적으로 허용 가능한 염, 비만 및 예방에 대해서는 전술한 바와 같다.
본 발명에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 커큐미노이드계 화합물은 상기 화학식 2 내지 4 중 선택되는 어느 하나로 표시되는 화합물, 또는 이들의 혼합물일 수 있으나, 이에 대해서는 전술한 바와 같다.
본 발명에서 용어, "개선"은 상기 조성물을 이용하여 비만의 의심 및 발병 개체의 증상이 호전되거나 이롭게 되는 모든 행위를 말한다.
본 발명의 "의약외품 조성물"에는 상기 성분 외에 필요에 따라 약학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 더욱 포함할 수 있다. 상기 약학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 희석제는 본 발명의 효과를 해하지 않는 한 제한되지 않으며, 예를 들어 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제, 윤활제, 감미제, 방향제, 보존제 등을 포함할 수 있다.
본 발명의 의약외품 조성물은 소독 청결제, 샤워폼, 연고액, 물티슈, 코팅제 등을 예시할 수 있으나 이에 제한되는 것이 아니며, 의약외품의 제제화 방법, 용량, 이용방법, 구성성분 등은 기술분야에 공지된 통상의 기술로부터 적절히 선택될 수 있다.
본 발명의 또 다른 하나의 양태는 본 발명은 화학식 1로 표시되는 커큐미노이드계 화합물 또는 이의 식품학적으로 허용 가능한 염; 및 스테비오사이드 또는 이의 식품학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 복합체를 포함하는, 비만 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
상기 화학식 1로 표시되는 커큐미노이드계 화합물, 스테비오사이드, 비만, 예방 및 개선에 대해서는 전술한 바와 같다.
본 발명에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 커큐미노이드계 화합물은 상기 화학식 2 내지 4 중 선택되는 어느 하나로 표시되는 화합물, 또는 이들의 혼합물일 수 있으나, 이에 대해서는 전술한 바와 같다.
본 발명의 식품 조성물은 비만 예방 또는 개선 효과를 갖는 것일 수 있으며, 이에 대해서는 전술한 바와 같다.
본 발명의 식품 조성물은 환제, 분말, 과립, 침제, 정제, 캡슐 또는 액제 등의 형태를 포함하며, 상기 조성물을 첨가할 수 있는 식품으로는, 예를 들어, 각종 식품류, 예를 들어, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 건강보조식품류 등이 있다.
본 발명의 식품 조성물에 포함할 수 있는 성분으로는, 필수 성분으로 유효성분을 함유하는 외에 다른 성분에는 특별히 제한이 없으며 통상의 식품과 같이 여러 생약 추출물, 식품 보조 첨가제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상기 식품 조성물에서 유효성분의 함량은 사용 목적(예방, 개선 또는 치료적 처치)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 이때, 상기 조성물에 포함되는 유효성분의 함량은 특별히 이에 제한되지 않으나, 조성물 총 중량에 대하여 0.0001 중량% 내지 10 중량%로, 구체적으로는 0.001 중량% 내지 1 중량%를 포함할 수 있다.
또한, 상기 식품 보조 첨가제는 당업계에 통상적인 식품 보조 첨가제, 예를 들어 향미제, 풍미제, 착색제, 충진제, 안정화제 등을 포함할 수 있다.
상기 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상술한 것 이외에 향미제로서 천연 향미제(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다.
상기 외에 본 발명의 식품 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 충진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 천연 과일 쥬스 및 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다.
본 발명에서 상기 건강보조식품은 건강기능식품 및 건강식품 등을 포함할 수 있다.
상기 건강 기능(성) 식품(functional food)이란, 특정 보건용 식품(food for special health use, FoSHU)과 동일한 용어로, 영양 공급 외에도 생체조절기능이 효율적으로 나타나도록 가공된 의학, 의료 효과가 높은 식품을 의미한다. 여기서 "기능(성)"이라 함은 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건 용도에 유용한 효과를 얻는 것을 의미한다.
본 발명의 식품 조성물을 포함하는 식품은 당업계에서 통상적으로 사용되는 방법에 의하여 제조 가능하며, 상기 제조시에는 당업계에서 통상적으로 첨가하는 원료 및 성분을 첨가하여 제조할 수 있다. 또한 상기 식품의 제형 또한 식품으로 인정되는 제형이면 제한 없이 제조될 수 있다. 본 발명의 식품 조성물은 다양한 형태의 제형으로 제조될 수 있으며, 일반 약품과는 달리 식품을 원료로 하여 약품의 장기 복용 시 발생할 수 있는 부작용 등이 없는 장점이 있고, 휴대성이 뛰어날 수 있다.
본 발명의 식품 조성물은 염, 특히 식품학적으로 허용 가능한 염의 형태를 포함할 수 있으며, 이에 대한 정의 및 상술은 상기 약학적으로 허용 가능한 염에 대해 기술한 바와 동일하다.
특히, 전술한 바와 같이 본 발명의 유효성분인 복합체를 구성하는 커큐민 및 스테비오사이드 식품의약품안전처에 등재되고, 미국 FDA GRAS 등급을 받은 식품 원료로, 안전성에 대한 우려 없이 비만 예방 또는 개선 용도를 갖는 식품 조성물로 제공할 수 있다.
본 발명의 또 다른 하나의 양태는 본 발명은 화학식 1로 표시되는 커큐미노이드계 화합물 또는 이의 사료학적으로 허용 가능한 염; 및 스테비오사이드 또는 이의 사료학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 복합체를 포함하는, 비만 예방 또는 개선용 사료 조성물을 제공한다.
상기 화학식 1로 표시되는 커큐미노이드계 화합물, 스테비오사이드, 비만, 예방 및 개선에 대해서는 전술한 바와 같다.
본 발명에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 커큐미노이드계 화합물은 상기 화학식 2 내지 4 중 선택되는 어느 하나로 표시되는 화합물, 또는 이들의 혼합물일 수 있으나, 이에 대해서는 전술한 바와 같다.
본 발명의 사료 조성물은 비만 예방 또는 개선 효과를 갖는 것일 수 있으며, 이에 대해서는 전술한 바와 같다.
본 발명에서 용어, "사료"는 동물이 먹고, 섭취하며, 소화시키기 위한 또는 이에 적당한 임의의 천연 또는 인공 규정식, 한끼식 등 또는 상기 한끼식의 성분을 의미한다.
상기 사료의 종류는 특별히 제한되지 아니하며, 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용되는 사료를 사용할 수 있다. 상기 사료의 비제한적인 예로는, 곡물류, 근과류, 식품 가공 부산물류, 조류, 섬유질류, 제약 부산물류, 유지류, 전분류, 박 류 또는 곡물 부산물류 등과 같은 식물성 사료; 단백질류, 무기물류, 유지류, 광물성류, 유지류, 단세포 단백질류, 동물성 플랑크톤류 또는 음식물 등과 같은 동물성 사료를 들 수 있다. 이들은 단독으로 사용되거나 2종 이상을 혼합하여 사용될 수 있다.
상기 사료용 조성물은 사료 첨가제를 포함할 수 있다. 본 발명의 사료첨가제는 사료관리법상의 보조사료에 해당한다.
본 발명의 사료 조성물은 염, 특히 사료학적으로 허용 가능한 염의 형태를 포함할 수 있으며, 이에 대한 정의 및 상술은 상기 약학적으로 허용 가능한 염에 대해 기술한 바와 동일하다.
본 발명의 커큐민 및 스테비오사이드는 식품의약품안전처에 등재 및 미국 FDA GRAS(Generally Recognized as Safe) 등급을 받은 식품 소재로 안정성이 이미 확인되었으며, 본 발명에 따른 조성물은 각 구성을 단독으로 처리시보다 복합체로 처리할 경우 상승적으로 비만 증상을 억제하는바, 비만 예방, 개선 또는 치료를 위한 조성물로 제공될 수 있다.
도 1는 실시예 1-1에 따른 3T3-L1 세포기반 커큐미노이드계 화합물 및 스테비오사이드 복합체의 세포독성 측정 결과를 나타낸 것이다.
도 2는 실시예 1-2에 따른 3T3-L1 세포기반 커큐미노이드계 화합물과 스테비오사이드의 혼합 비율별 지방세포분화 정도와 억제율 측정 결과를 나타낸 것이다.
도 3는 실시예 1-3에 따른 3T3-L1 세포기반 커큐미노이드계 화합물 및 스테비오사이드 복합체의 지방세포분화 정도와 억제율 측정 결과를 나타낸 것이다.
도 4은 실시예 2에 따른 3T3-L1 세포기반 커큐미노이드계 화합물 및 스테비오사이드 복합체의 지방세포 분화 및 지방합성과 관련한 인자의 mRNA 발현 분석 결과를 나타낸 것이다.
도 5는 실시예 3에 따른 3T3-L1 세포기반 커큐미노이드계 화합물 및 스테비오사이드 복합체의 지방세포 분화 및 지방합성과 관련한 인자의 단백질 발현 분석 결과를 나타낸 것이다.
도 6은 실시예 4에 따른 난용성 커큐미노이드계 화합물과 커큐미노이드계 화합물 및 스테비오사이드 복합체의 체내 흡수율 비교를 위한 혈장 커큐민(curcumin) 측정 결과를 나타낸 것이다.
도 7는 실시예 5에 따른 고지방식이 비만동물모델에서 커큐미노이드계 화합물 및 스테비오사이드 복합체 투여에 따른 10주간 체중변화(body weight changes) 및 증체량(weight gain) 결과를 나타낸 것이다.
도 8은 실험예 6에 따른 고지방식이 비만동물모델에서 커큐미노이드계 화합물 및 스테비오사이드 복합체 투여에 따른 경구 포도당내성실험(oral glucose tolerance test)에서의 혈당(blood glucose level) 및 곡선하면적(area under the curve; AUC)을 산출한 결과를 나타낸 것이다.
도 9은 실시예 7에 따른 고지방식이 비만동물모델에서 커큐미노이드계 화합물 및 스테비오사이드 복합체 투여에 따른 백색지방조직(white adipose tissue) 및 갈색지방조직(brown adipose tissue)의 절대 중량(absolute weight) 측정 및 상대 중량(relative weight)을 산출한 결과를 나타낸 것이다.
도 10은 실시예 8에 고지방식이 비만동물모델에서 커큐미노이드계 화합물 및 스테비오사이드 복합체 투여에 따른 간 조직 및 지방조직의 조직병리학적 염색 및 지방세포 면적 측정 결과를 나타낸 것이다.
도 2는 실시예 1-2에 따른 3T3-L1 세포기반 커큐미노이드계 화합물과 스테비오사이드의 혼합 비율별 지방세포분화 정도와 억제율 측정 결과를 나타낸 것이다.
도 3는 실시예 1-3에 따른 3T3-L1 세포기반 커큐미노이드계 화합물 및 스테비오사이드 복합체의 지방세포분화 정도와 억제율 측정 결과를 나타낸 것이다.
도 4은 실시예 2에 따른 3T3-L1 세포기반 커큐미노이드계 화합물 및 스테비오사이드 복합체의 지방세포 분화 및 지방합성과 관련한 인자의 mRNA 발현 분석 결과를 나타낸 것이다.
도 5는 실시예 3에 따른 3T3-L1 세포기반 커큐미노이드계 화합물 및 스테비오사이드 복합체의 지방세포 분화 및 지방합성과 관련한 인자의 단백질 발현 분석 결과를 나타낸 것이다.
도 6은 실시예 4에 따른 난용성 커큐미노이드계 화합물과 커큐미노이드계 화합물 및 스테비오사이드 복합체의 체내 흡수율 비교를 위한 혈장 커큐민(curcumin) 측정 결과를 나타낸 것이다.
도 7는 실시예 5에 따른 고지방식이 비만동물모델에서 커큐미노이드계 화합물 및 스테비오사이드 복합체 투여에 따른 10주간 체중변화(body weight changes) 및 증체량(weight gain) 결과를 나타낸 것이다.
도 8은 실험예 6에 따른 고지방식이 비만동물모델에서 커큐미노이드계 화합물 및 스테비오사이드 복합체 투여에 따른 경구 포도당내성실험(oral glucose tolerance test)에서의 혈당(blood glucose level) 및 곡선하면적(area under the curve; AUC)을 산출한 결과를 나타낸 것이다.
도 9은 실시예 7에 따른 고지방식이 비만동물모델에서 커큐미노이드계 화합물 및 스테비오사이드 복합체 투여에 따른 백색지방조직(white adipose tissue) 및 갈색지방조직(brown adipose tissue)의 절대 중량(absolute weight) 측정 및 상대 중량(relative weight)을 산출한 결과를 나타낸 것이다.
도 10은 실시예 8에 고지방식이 비만동물모델에서 커큐미노이드계 화합물 및 스테비오사이드 복합체 투여에 따른 간 조직 및 지방조직의 조직병리학적 염색 및 지방세포 면적 측정 결과를 나타낸 것이다.
이하, 본 발명을 하기 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명을 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예만으로 한정되는 것은 아니다.
실험예 1. 커큐미노이드계 화합물 및 스테비오사이드(stevioside)를 포함하는 복합체의 제조
커큐미노이드계 화합물-스테비오사이드 함유 복합체의 조제 방법은 다음과 같다(표 1). 물 1L에 스테비오사이드 (stevioside) 200g을 넣어 용해시킨 다음(농도 20%[v/v]), 순도 약 95% 이상의 인도산 심황색소(커큐민(curcumin) : 데메톡시커큐민(demethoxycurcumin) : 비스데메톡시커큐민(bisdemethoxycurcumin) = 75 : 15 : 10 [w/w])를 8g 넣어 혼합하였다. 스테비오사이드 수용액에 심황색소 혼합 시 심황색소가 30~35% 정도 용해되었으며, 용해된 혼합물을 마이크로웨이브 교반 추출기(한국등록특허 제10-1436464호)에 넣어 12,000 W로 60분간 교반 추출하고, 여과지로 정제하여, 수용성 커큐미노이드계 화합물 및 스테비오사이드를 포함하는 복합체 (TS)를 제조하였다.
| 조제 함량(g) | 함량 (g/kg) | ||
| 커큐미노이드계 화합물 | 스테비오사이드 | 커큐민 함량 | |
| 실험예1 | 8 | 200 | 16.12 |
그 다음, 수용화된 커큐민 함량 측정을 위해 LC-MS이용하여 정량한 결과, 커큐미노이드계 화합물 및 스테비오사이드를 포함하는 복합체 내 수용화된 커큐민 함량은 16.12 g/kg (16.12 mg/g)임을 확인하였으며, 커큐미노이드계 화합물(C): 커큐미노이드계 화합물 및 스테비오사이드 포함하는 수용성 복합체 (TS) 비율은 1 : 62인 것을 확인하였다.
이를 바탕으로 하기 실시예에서 3T3-L1 세포를 이용하여 지방세포 분화 억제 및 지방 합성 억제 효능과 고지방식이로 유도된 비만동물모델에서의 체중감소 효과를 평가하였다.
실시예 1. 커큐미노이드계 화합물 및 스테비오사이드를 포함하는 복합체의 세포독성 평가 및 지방세포 분화 억제 효능 평가
실시예 1-1. 커큐미노이드계 화합물 및 스테비오사이드를 포함하는 복합체의 3T3-L1 세포기반 세포독성 평가
커큐미노이드계 화합물-스테비오사이드 함유 복합체(TS)의 3T3-L1 세포(mouse embryo fibroblast; ATCC CL-173)기반 세포독성(cell viability) 및 지방세포 분화 억제 효능 평가를 다음과 같이 수행하였다. 상기 조성물 및 주요 성분인 커큐미노이드계 화합물과 스테비오사이드의 농도는 조성물의 배합비율 또는 함량 분석 결과를 기준으로 산정하였다.
구체적으로, 커큐미노이드계 화합물 및 스테비오사이드를 포함하는 복합체(TS), 커큐미노이드계 화합물(C), 스테비오사이드(S)의 3T3-L1 세포 (mouse embryo fibroblast; ATCC CL-173)에서의 세포독성 (cell viability) 평가하기 위해, 우선 96 well plate에 3T3-L1 세포를 각 well 당 1Х104cells/well이 되도록 넣고 DMEM 배지(penicillin 100 units, streptomycin 100 ㎍, 10% FBS)로 24시간 배양하였다. 그 다음, 1) 커큐미노이드계 화합물 및 스테비오사이드를 포함하는 복합체(TS) 300~50 μg/mL, 이와 상응하는 각각의 농도로 하여 주요 성분인 2) 커큐미노이드계 화합물 복합체(C) 4.5~0.75 μg/mL, 3) 스테비오사이드(S) 295.5~49.25 μg/mL의 농도로 처리한 후 72시간 배양하였다. 10 μL MTT 용액(Amersco, SF, USA)을 첨가한 다음, 37°C 4시간 배양 후 110 μL 0.04M HCl-isopropanol을 첨가하여 형성된 Formazan을 570 nm 파장에서 흡광도를 측정하였고, 각 well의 흡광도는 정상대조군의 흡광도를 100%로 치환 및 대비하여 각 시험물질의 세포 생존율 산출하였다 (도 1).
그 결과, 1) 커큐미노이드계 화합물 및 스테비오사이드를 포함하는 복합체(TS)는 300 μg/mL 농도에서 79.9 % 세포생존율, 2) 커큐미노이드계 화합물 복합체(C) 및 3) 스테비오사이드(S)는 각각 7.5 μg/mL농도에서 92.3% 및 492.5 μg/mL 농도에서 107.8%의 세포생존율을 나타냄을 확인하였다.
실시예 1-2. 커큐미노이드계 화합물 및 스테비오사이드의 혼합 비율별 지방세포 분화 억제 효능 평가
커큐미노이드계 화합물 및 스테비오사이드의 혼합 비율별 지방세포 분화 억제 효능 측정을 위해 6 well plate에 3T3-L1 세포를 각 well 당 9×104cells/well이 되도록 넣고 DMEM 배지(penicillin 100 units, streptomycin 100 ㎍, 10% FBS)로 48시간 배양하였다. 48시간 배양 후 IBMX (3-isobutyl-1-methylxanthine) 0.5 μM/mL, dexamethasone 1 μM/mL, insulin 10 μg/mL 및 10% FBS을 포함하는 DMEM 배지를 첨가하여 3T3-L1 세포의 지방세포 분화(differentiation)를 진행시킨 후 72시간 동안 배양하였다. 72시간 배양 후 10% FBS(fetal bovine serum) 및 인슐린 10 μg/mL을 첨가한 DMEM 배지로 교체하고 72시간 배양하였다. 72시간 배양 후 위의 배지 교체과정을 1회 더 반복하였다. 1) LC-MS상의 커큐미노이드계 화합물 및 스테비오사이드 복합체 내 커큐미노이드계 화합물 함유량은 16.12 mg/g (약 4.8 mg 커큐미노이드계 화합물/300 mg)으로 측정되어 1 : 62의 함량비로 확인되었으며, 3T3-L1세포에서의 세포독성 실험결과를 바탕으로 커큐미노이드계 화합물 및 스테비오사이드를 포함하는 복합체(TS) 300 μg/mL를 기준으로 1:65.6의 함량 비율로 적용하여, TS 300 μg/mL, 이와 상응하는 농도로 하여 주요 성분인 2) 커큐미노이드계 화합물(C) 4.5 μg/mL과 3) 스테비오사이드(S) 295.5 ~ 4.5 μg/mL의 농도 설정하여 C:S의 비율을 1:1 ~ 1:65.6의 비율로 혼합하여 분화 과정 1회 및 배지 교체 2회 과정에 처리한 후 마지막 처리 72시간에 배지를 제거하였으며, 그 후 PBS (phosphate-buffered saline, Lonza)로 세척하였다. Oil Red O stain kit (Abcam, ab150678)를 이용하여 염색 후 지방구 침착 정도를 도립현미경(inverted microscope; LEICA DMIL LED)을 이용하여 촬영하여 확인하였다 (도 2a). 그리고, 지방구에 침착된 Oil Red O 염색시약을 용해시키기 위해 각 well에 0.5 mL isopropanol을 첨가하여 10분간 배양한 다음, 각 well 내 용해된 용액을 취하여 96 well microplate로 각 well 당 200 μL씩 분주하고 500 nm에서 흡광도를 측정하였다. 3T3-L1세포에서 지방세포 분화대조군(Diff)의 흡광도값을 100%로 하여 각 well의 흡광도로 지방세포 분화억제율을 산출하였다(도 2b).
정상적인 지방세포로의 분화 과정(Differentiation)을 진행한 분화대조군(Diff)의 흡광도 값을 지방세포 분화능 100%로 산정하여 비교한 결과, 커큐미노이드계 화합물 (C) : 스테비오사이드 (S)의 혼합 비율이 1: 1 ~ 1: 32.8 (평균 93.5% 분화능)인 경우, 분화대조군(Diff)과 유사한 분화 정도를 나타내었다. 커큐미노이드계 화합물 (C) : 스테비오사이드 (S)의 혼합 비율이 1 : 65.6 인 경우, 70.3%의 지방세포 분화능(Diff 대비 29.7% 감소)을 나타내었다. 또한 C 1 (4.5 μg/mL): S 65.6 (295.5 μg/mL)를 단순 혼합한 농도에 상응하는 커큐미노이드계 화합물 및 스테비오사이드를 포함하는 수용성 복합체(TS) 300 μg/mL 농도에서는 48.1%의 지방세포 분화능(Diff 대비 51.9% 감소)을 나타내었다.
이를 통하여, 난용성 커큐미노이드계 화합물(C)와 스테비오사이드(S)의 최적 혼합 비율(C 1: S 65.6)을 도출하였으며, 난용성으로 알려진 커큐미노이드계 화합물(C)과 스테비오사이드(S)의 단순 혼합하여 처리한 지방세포 분화억제능(29.7% 억제)과 비교하여 수용화 기술을 통해 제조된 커큐미노이드계 화합물 및 스테비오사이드 함유 수용성 복합체(TS)가 보다 현저히 우수한 지방세포 분화억제 효능(51.9% 억제)을 나타냄을 확인하였다.
실시예 1-3. 커큐미노이드계 화합물, 스테비오사이드, 및 커큐미노이드계 및 화합물 및 스테비오사이드를 포함하는 복합체의 지방세포 분화 억제 효능 평가
실시예 1-1 및 실시예 1-2의 결과를 기반으로 커큐미노이드계 화합물 및 스테비오사이드를 포함하는 복합체(TS) 300 μg/mL를 기준으로 [커큐미노이드계 화합물 (C) : 스테비오사이드 (S) = 1:65.6]의 함량 비율로 적용하여, 각각 커큐미노이드계 화합물 및 스테비오사이드 단독의 지방세포 분화 억제 효과와 비교하였다.
복합체 300 및 200 μg/mL, 이와 상응하는 농도로 하여 주요 성분인 2) 커큐미노이드계 화합물(C) 4.5 및 3 μg/mL, 3) 스테비오사이드(S) 295.5 및 197 μg/mL의 농도를 설정하여 분화과정 1회 및 배지교체 2회 과정에 처리한 후, 마지막 처리 72시간에 배지를 제거하였으며, 그 후 PBS (phosphate-buffered saline, Lonza)로 세척하였다. Oil Red O stain kit (Abcam, ab150678)를 이용하여 염색 후 지방구 침착 정도를 도립현미경(inverted microscope; LEICA DMIL LED)을 이용하여 촬영하여 확인하였다 (도 3a). 그리고, 지방구에 침착된 Oil Red O 염색시약을 용해시키기 위해 각 well에 0.5 mL isopropanol을 첨가하여 10분간 배양한 다음, 각 well 내 용해된 용액을 취하여 96 well microplate로 각 well 당 200 μL씩 분주하고 500 nm에서 흡광도를 측정하였다. 3T3-L1세포에서 지방세포 분화대조군(Diff)의 흡광도값을 100%로 하여 각 well의 흡광도로 지방세포 분화억제율을 산출하였다(도 3b).
정상적인 분화과정(Differentiation)을 진행한 분화대조군(Diff)의 흡광도 값을 지방세포 분화능 100%로 산정하여 비교한 결과, 1) 커큐미노이드계 화합물 및 스테비오사이드를 포함하는 복합체(TS)는 300 및 200 μg/mL 농도에서 38.7% 및 90.1%의 분화능을 나타내었다. 반면, 각각 2) 커큐미노이드계 화합물 및 3) 스테비오사이드는 지방세포 분화대조군(Diff)과 비교 시 지방세포 분화에 대한 억제능을 나타내지 않음을 확인하였다. 따라서, 커큐미노이드계 화합물 및 스테비오사이드를 포함하는 복합체(TS) 300 μg/mL는 이와 상응하는 농도인 커큐미노이드계 화합물(C) 4.5 μg/mL 또는 스테비오사이드(S) 295.5 μg/mL 단독 처리군과 대비하여 지방세포 분화 억제 효능이 현저히 우수함을 확인하였다.
이를 통하여, 커큐미노이드계 화합물 및 스테비오사이드를 포함하는 복합체의 지방세포 분화 억제 활성을 확인하였으며, 본 발명의 커큐미노이드계 화합물 및 스테비오사이드를 포함하는 복합체는 커큐미노이드계 화합물(C) 또는 스테비오사이드(S) 단독 물질 대비 지방세포 분화억제 효능이 현저히 향상되어, 비만 예방 또는 치료 효과가 우수함을 알 수 있었다.
실시예 2: 커큐미노이드계 화합물 및 스테비오사이드를 포함하는 복합체의 3T3-L1 세포기반 지방세포 분화 및 지방합성 관련 인자의 mRNA 발현 조절 효능 평가
커큐미노이드계 화합물 및 스테비오사이드를 포함하는 복합체의 지방세포 분화 및 지방합성 또는 지방산분해와 관련한 인자인 PPARγ, SREBP-1c, FAS, aP2, ACC1, PGC-1α, C/EBPα, CPT1의 mRNA 발현 정도를 분석하였으며, 3T3-L1 세포 분화는 실시예 1-2와 동일 방법으로 진행하였다. 구체적으로, 1) 커큐미노이드계 화합물 및 스테비오사이드를 포함하는 복합체(TS) 300 및 200 μg/mL, 이와 상응하는 각각의 농도로 주요 성분인 2) 커큐미노이드계 화합물 복합체(C) 4.5 및 3 μg/mL, 3) 스테비오사이드(S) 295.5 및 197 μg/mL의 농도로 분화과정 1회 및 배지교체 2회 과정에 처리한 후, 마지막 처리 72시간에 배지 제거 후 PBS (phosphate-buffered saline, Lonza)로 세척하였다. 얻어진 세포는 RNA Extraction Kit (Rneasy, Qiagen)를 이용하여 RNA를 수득한 후 iScript cDNA Synthesis Kit (Bio-Rad)를 이용하여 cDNA 합성하였으며, CFX96 Touch Real-Time PCR detection system을 사용하여 지방세포 분화 및 지방 합성과 관련한 인자의 mRNA 발현 정도를 측정하였다 (도 4).
각각의 지방세포 분화 및 지방합성 관련 인자에 대한 프라이머 서열은 하기 표 2와 같다.
| Target gene | Forward (5‘→3‘) | Reverse (5‘→3‘) |
| PPARγ | TGT GGG GAT AAA GCA TCA GGC (서열번호 1) | CCG GCA GTT AAG ATC ACA CCT AT (서열번호 2) |
| SREBP-1c | GCA GCC ACC ATC TAG CCT G (서열번호 3) | CAG CAG TGA GTC TGC CTT GAT (서열번호 4) |
| FAS | AGA GAT CCC GAG ACG CTT CT (서열번호 5) | GCC TGG TAG GCA TTC TGT AGT (서열번호 6) |
| aP2 | AGG CTC ATA GCA CCC TCC TGT G (서열번호 7) | CAG GTT CCC ACA AAG GCA TCA C (서열번호 8) |
| ACC1 | CTT CCT GAC AAA CGA GTC TG(서열번호 9) | GCC GAA ACA TCT CTG GGA (서열번호 10) |
| C/EBPα | GAA CAG CAA CGA GTA CCG GGT A(서열번호 11) | CCA TGG CCT TGA CCA AGG AG (서열번호 12) |
| PGC-1α | TGG AGT GAC ATA GAG TGT GCT GC (서열번호 13) | CTC AAA TAT GTT CGC AGG CTC A (서열번호 14) |
| CPT1 | CAG AGG ATG GAC ACT GTA AAG G (서열번호 15) | CGG CAC TTC TTG ATC AAG CC (서열번호 16) |
| β-actin | GCA GGA GTA CGA TGA GTC CG(서열번호 17) | ACG CAG CTC AGT AAC AGT CC (서열번호 18) |
지방세포 분화 및 지방합성관련 인자의 mRNA 발현 분석을 분화대조군(Diff)의 발현 값을 1로 산정하여 비교 분석한 결과, 지방세포 분화에 관여하는 PPARγ (peroxisome proliferator-activated receptor gamma) mRNA 발현은, 1) 커큐미노이드계 화합물 및 스테비오사이드를 포함하는 복합체(TS)는 300 및 200 μg/mL 농도에서 각각 0.45 및 0.63의 발현 정도를 나타내었다. 2) 커큐미노이드계 화합물(C) 4.5 및 3 μg/mL 농도에서 0.72 및 0.87의 PPARγ mRNA 발현정도를 나타내었으며, 3) 스테비오사이드(S) 295.5 및 197 μg/mL 농도에서 0.94 및 1.14의 PPARγ mRNA 발현정도를 나타내었다.
지방합성 및 지방세포 분화에 관여하는 SREBP-1c (sterol regulatory element-binding protein 1c) mRNA 발현은, 1) 커큐미노이드계 화합물 및 스테비오사이드를 포함하는 복합체(TS)는 300 및 200 μg/mL 농도에서 각각 0.50 및 0.59의 발현정도를 나타내었다. 2) 커큐미노이드계 화합물(C) 4.5 및 3 μg/mL 농도에서 0.77 및 0.87의 SREBP-1c mRNA 발현정도를 나타내었으며, 3) 스테비오사이드(S) 295.5 및 197 μg/mL 농도에서 0.81 및 0.91의 SREBP-1c mRNA 발현정도를 나타내었다.
지방산 합성에 관여하는 FAS (fatty acid synthase) mRNA 발현은, 1) 커큐미노이드계 화합물 및 스테비오사이드를 포함하는 복합체(TS)는 300 및 200 μg/mL 농도에서 각각 0.46 및 0.76의 발현정도를 나타내었다. 2) 커큐미노이드계 화합물(C) 4.5 및 3 μg/mL 농도에서 0.84 및 1.03의 FAS mRNA 발현정도를 나타내었으며, 3) 스테비오사이드(S) 295.5 및 197 μg/mL 농도에서 0.86 및 0.88의 FAS mRNA 발현정도를 나타내었다.
지방세포로의 지방산 또는 지질 운반에 관여하는 aP2 (adipocyte protein 2 또는 fatty acid binding protein 4; FABP4) mRNA 발현은, 1) 커큐미노이드계 화합물 및 스테비오사이드를 포함하는 복합체(TS)는 300 및 200 μg/mL 농도에서 각각 0.44 및 0.60의 발현정도를 나타내었다. 2) 커큐미노이드계 화합물(C) 4.5 및 3 μg/mL 농도에서 0.90 및 1.02의 aP2 mRNA 발현정도를 나타내었으며, 3) 스테비오사이드(S) 295.5 및 197 μg/mL 농도에서 0.81 및 0.93의 aP2 mRNA 발현정도를 나타내었다.
지방산 합성에 관여하는 ACC1 (acetyl-CoA carboxylase 1) mRNA 발현은, 1) 커큐미노이드계 화합물 및 스테비오사이드를 포함하는 복합체(TS)는 300 및 200 μg/mL 농도에서 각각 0.54 및 0.69의 발현정도를 나타내었다. 2) 커큐미노이드계 화합물(C) 4.5 및 3 μg/mL 농도에서 0.87 및 0.84의 ACC1 mRNA 발현정도를 나타내었으며, 3) 스테비오사이드(S) 295.5 및 197 μg/mL 농도에서 0.86 및 0.93의 ACC1 mRNA 발현정도를 나타내었다.
지방산 합성에 관여하는 PGC-1α (peroxisome proliferator-activated receptor γ coactivator 1 alpha) mRNA 발현은, 1) 커큐미노이드계 화합물 및 스테비오사이드를 포함하는 복합체(TS)는 300 및 200 μg/mL 농도에서 각각 0.51 및 0.63의 발현정도를 나타내었다. 2) 커큐미노이드계 화합물(C) 4.5 및 3 μg/mL 농도에서 0.95 및 0.98의 PGC-1α mRNA 발현정도를 나타내었으며, 3) 스테비오사이드(S) 295.5 및 197 μg/mL 농도에서 0.83 및 0.94의 PGC-1α mRNA 발현정도를 나타내었다.
지방세포 분화에 관여하는 C/EBPα (CCAAT/enhancer-binding protein alpha) mRNA 발현은, 1) 커큐미노이드계 화합물 및 스테비오사이드를 포함하는 복합체(TS)는 300 및 200 μg/mL 농도에서 각각 0.60 및 0.80의 발현정도를 나타내었다. 2) 커큐미노이드계 화합물(C) 4.5 및 3 μg/mL 농도에서 0.93 및 1.00의 C/EBPα mRNA 발현정도를 나타내었으며, 3) 스테비오사이드(S) 295.5 및 197 μg/mL 농도에서 0.91 및 0.97의 C/EBPα mRNA 발현정도를 나타내었다.
지방산 β-oxidation, 즉 지방산 분해에 관여하는 CPT1 (Carnitine palmitoyltransferase 1) mRNA 발현은, 1) 커큐미노이드계 화합물 및 스테비오사이드를 포함하는 복합체(TS)는 300 및 200 μg/mL 농도에서 각각 1.82 및 1.62의 발현정도를 나타내었다. 2) 커큐미노이드계 화합물(C) 4.5 및 3 μg/mL 농도에서 0.97 및 1.05의 CPT1 mRNA 발현정도를 나타내었으며, 3) 스테비오사이드(S) 295.5 및 197 μg/mL 농도에서 1.08 및 1.00의 CPT1 mRNA 발현정도를 나타내었다.
이를 통하여, 커큐미노이드계 화합물 및 스테비오사이드를 포함하는 복합체는 지방세포 분화 및 지방산 합성과 관련한 인자의 mRNA 발현 억제 또는 지방산 분해와 관련한 mRNA 발현 증가시킴으로써 비만에 대한 예방, 개선 또는 치료 효과가 우수함을 알 수 있었다. 또한, 커큐미노이드계 화합물 또는 스테비오사이드 단독 대비 지방산 합성 또는 지방산 분해 인자에 대한 발현 억제 및 증가 효능이 현저히 우수함을 알 수 있었다.
실시예 3: 커큐미노이드계 화합물 및 스테비오사이드를 포함하는 복합체의 3T3-L1 세포기반 지방세포 분화 및 지방 합성 관련 인자의 단백질 발현조절 효능 평가
커큐미노이드계 화합물 및 스테비오사이드를 포함하는 복합체의 지방세포 분화 및 지방합성과 관련한 인자인 AMPK, ACC1, SREBP-1c, FAS, aP2 단백질 발현 정도를 분석하였으며, 3T3-L1 세포 분화는 실시예 1-2와 동일 방법으로 진행하였다. 구체적으로, 1) 커큐미노이드계 화합물 및 스테비오사이드를 포함하는 복합체(TS) 300 및 200 μg/mL, 커큐미노이드계 화합물 및 스테비오사이드를 포함하는 복합체(TS) 300 μg/mL과 상응하는 주요 성분의 농도인 2) 커큐미노이드계 화합물(C) 4.5 μg/mL, 3) 스테비오사이드(S) 295.5 μg/mL의 농도로 분화과정 1회 및 배지교체 2회 과정에 처리한 후, 마지막 처리 72시간에 배지 제거 후 PBS (phosphate-buffered saline, Lonza)로 세척하였다. 얻어진 세포는 M-PER Protein Extraction Reagent (Thermo Scientific)을 사용하여 단백질을 수득한 후, 수득한 단백질은 Bradford reagent (Bio-Rad Laboratories)을 사용하여 단백질 정량 후 지방세포 분화 및 지방합성과 관련한 인자의 단백질 발현 정도를 측정하였다.
각각의 인자에 대한 antibody는 다음과 같다: p-AMPK, AMPK, p-ACC1, ACC1, FAS, β-actin (loading control) (1:1000 dilution, Cell Signaling Technology), SREBP-1c, aP2 (FABP4) (1:1000 dilution, Abcam); Secondary antibody: horseradish peroxidase-conjugated (1:10000 dilution, Cell Signaling Technology). 각 단백질의 발현 정도는 Chemiluminescent scanner (LI-COR)로 정량하여 정상대조군(Con)의 발현 값을 1로 산정 후 비교 분석하였다(도 5).
지방세포 분화 및 지방합성관련 인자의 단백질 발현 분석한 결과, p-AMPK/AMPK의 단백질 발현 비율은 분화대조군(Diff)에서 0.21을 나타낸 반면, 1) 커큐미노이드계 화합물 및 스테비오사이드를 포함하는 복합체(TS)는 300 및 200 μg/mL 농도에서 각각 0.81 및 0.37의 발현정도를 나타내었다. 2) 커큐미노이드계 화합물(C) 4.5 μg/mL 농도에서 0.18의 p-AMPK/AMPK의 발현 비율을 나타내었으며, 3) 스테비오사이드(S) 295.5 μg/mL 농도에서 0.21의 p-AMPK/AMPK의 발현 비율을 나타내었다.
p-ACC1/ACC1의 단백질 발현 비율은 분화대조군(Diff)에서 10.05을 나타낸 반면, 1) 커큐미노이드계 화합물 및 스테비오사이드를 포함하는 복합체(TS)는 300 및 200μg/mL 농도에서 각각 3.19 및 6.81의 발현정도를 나타내었다. 2) 커큐미노이드계 화합물(C) 4.5 μg/mL 농도에서 7.16의 발현 비율을 나타내었으며, 3) 스테비오사이드(S) 295.5 μg/mL 농도에서 8.18의 발현 비율을 나타내었다.
SREBP-1c의 단백질 발현 정도는 분화대조군(Diff)에서 47.08을 나타낸 반면, 1) 커큐미노이드계 화합물 및 스테비오사이드를 포함하는 복합체(TS)는 300 및 200 μg/mL 농도에서 각각 18.24 및 26.45의 발현정도를 나타내었다. 2) 커큐미노이드계 화합물(C) 4.5 μg/mL 농도에서 39.91의 발현정도를 나타내었으며, 3) 스테비오사이드(S) 295.5 μg/mL 농도에서 33.99의 발현정도를 나타내었다.
FAS의 단백질 발현 정도는 분화대조군(Diff)에서 7.56을 나타낸 반면, 1) 커큐미노이드계 화합물 및 스테비오사이드를 포함하는 복합체(TS)는 300 및 200 μg/mL 농도에서 각각 3.86 및 6.33의 발현정도를 나타내었다. 2) 커큐미노이드계 화합물(C) 4.5 μg/mL 농도에서 7.73의 발현정도를 나타내었으며, 3) 스테비오사이드(S) 295.5 μg/mL 농도에서 6.99의 발현정도를 나타내었다.
aP2의 단백질 발현 정도는 분화대조군(Diff)에서 12.63을 나타낸 반면, 1) 커큐미노이드계 화합물 및 스테비오사이드를 포함하는 복합체(TS)는 300 및 200 μg/mL 농도에서 각각 7.68 및 11.61의 발현정도를 나타내었다. 2) 커큐미노이드계 화합물(C) 4.5 μg/mL 농도에서 11.84의 발현정도를 나타내었으며, 3) 스테비오사이드(S) 295.5 μg/mL 농도에서 13.50의 발현정도를 나타내었다.
이를 통하여, 커큐미노이드계 화합물 및 스테비오사이드를 포함하는 복합체는 지방세포 분화 및 지방합성 인자의 단백질 발현과 관련하여 AMPK/ACC 인산화 활성 기전을 통해 지방세포 분화 및 지방합성 억제하여 비만에 대한 예방 또는 개선함을 알 수 있었다. 또한 커큐미노이드계 화합물 및 스테비오사이드를 포함하는 복합체(TS) 300 μg/mL의 함유랑과 상응하는 농도의 커큐미노이드계 화합물(C) 4.5 μg/mL과 스테비오사이드(S) 295.5 μg/mL 단독 처리군과 비교하여 지방세포 분화 및 지방합성관련 인자의 단백질 조절에 대해 우수한 효능을 나타내었으며, 보다 낮은 농도인 커큐미노이드계 화합물 및 스테비오사이드(TS) 200 μg/mL 또한 단독 처리군과 비교하여서도 커큐미노이드계 화합물(C) 또는 스테비오사이드(S) 유사 또는 높은 효능을 확인하였다.
실시예 4. 커큐미노이드계 화합물과 커큐미노이드계 화합물 및 스테비오사이드를 포함하는 복합체의 체내 흡수율 비교 평가
커큐미노이드계 화합물 및 스테비오사이드를 포함하는 수용성 복합체(TS)의 체내 흡수율을 난용성 물질인 커큐미노이드계 화합물과 비교 평가를 위해, 하기의 조건 하에서 혈장 내 커큐민 함량 분석을 시행하였다.
실험동물은 ICR 수컷 마우스(오리엔트바이오), 7주령, 42마리를 사용하였으며, 7일간의 검역과 순화기간을 거쳐 건강한 개체만을 선정하여 0분, 15분, 30분, 45분, 1시간, 3시간, 5시간, 6시간대별 각 3마리를 무작위로 배치하였다. 실험동물은 실험 전 12시간 절식을 시행하였으며, 난용성 물질인 커큐미노이드계 화합물(C)과 커큐미노이드계 화합물 및 스테비오사이드를 포함하는 수용성 복합체(TS)는 커큐민(curcumin) 함량 25 mg/kg을 기준으로 각각 33.3 mg/kg 및 1550 mg/kg으로 단회 경구 투여하였다. 각 시간대별로 마우스의 혈액을 채취한 후 6000 rpm, 10분 동안 원심분리하여 혈장을 분리하였다.
커큐민 함량 측정을 위한 검량선 작성 방법은 다음과 같다. 커큐민(curcumin) 1.0 mg/mL 농도로 원액(stock solution)을 조제하여 0.0, 1.0, 5.0, 10.0, 100 및 1000 ng/mL, 6개의 농도로 희석하였다. 혈장 100 μL 에 희석한 표준물질 10 μL 첨가한 후 10분간 교반하고, 메탄올 390 μL를 첨가 후 다시 10분간 교반하였다. 12000 rpm, 10분간 원심분리한 후 상층액을 HPLC 바이알에 넣고 Positive ESI (electrospray ionization) mode를 적용한 LC-MS/MS (API 4000 MS/MS system, AB Sciex, USA)을 이용하여 검량선을 작성하였다. 혈장 내 커큐민 함량 측정은 혈장 100 μL에 메탄올 400 μL를 첨가 후 10분간 교반하여 앞서 기술한 검량선 작성방법과 동일한 조건으로 혈장 내 커큐민(curcumin) 함량을 분석하였다(도 6).
혈장 내 흡수된 커큐민 함량을 측정한 결과, 커큐미노이드계 화합물(C)은 난용성 화합물로 혈장에서의 커큐민(curcumin) 최소검출농도(LOQ)보다 적은 양을 함유하고 있음을 알 수 있었다. 반면, 커큐미노이드계 화합물 및 스테비오사이드를 포함하는 수용성 복합체(TS)는 15분대에 968.3 ng/mL의 혈장 최고 농도를 나타내어, 동 시간대의 커큐미노이드계 화합물(C)와 비교하여서도 최대 900배 이상의 커큐민 흡수율을 나타냄을 확인하였다.
이를 통하여 상기 실험예 1에서 기술한 수용화 기술을 적용한 커큐미노이드계 화합물 및 스테비오사이드를 포함하는 수용성 복합체(TS)는 난용성 커큐미노이드계 화합물(C)의 흡수율 극대화 또는 생체 이용률 향상시킴을 확인하였다.
실시예 5. 커큐미노이드계 화합물 및 스테비오사이드를 포함하는 복합체의 고지방식이 비만동물모델에서의 10주간의 체중(body weight) 및 증체량(weight gain) 감소 효능 평가
커큐미노이드계 화합물 및 스테비오사이드를 포함하는 복합체의 고지방식이 유도 비만동물모델에서의 체중 및 증체량 감소를 확인하기 위해, 하기의 조건 하에서 비만에 대한 효능평가 실험을 수행하였다.
동물실험절차는 한국생명공학연구원 동물실험윤리위원회의 승인 하에 시행되었다(승인번호: KRIBB-AEC-19278). 실험동물은 통상 고지방식이섭취 유도 비만모델에서 사용되는 C57BL/6J 수컷 마우스(중앙실험동물 공급), 4주령, 56마리를 사용하였으며 7일간의 검역과 순화기간을 거쳐 건강한 개체 48마리만을 선정하여 하기에 나타낸 바와 같이 6 실험군, 군당 8마리)으로 설정하였다:
1) 정상식이 섭취군(low fat diet group; LF)
2) 고지방식이 섭취군(high fat diet group; HF)
3) 고지방식이+양성대조군(positive control; PC, metformin 2 mg/kg/day)
4) 고지방식이 섭취+커큐미노이드계 화합물-스테비오사이드 복합체 투여군(HF+TS, 300 mg/kg/day)
5) 고지방식이 섭취+커큐미노이드계 화합물 투여군(HF+C, 4.5 mg/kg/day)
6) 고지방식이 섭취+스테비오사이드 투여군(HF+S, 295.5 mg/kg/day)
정상식이 섭취군은 Research Diet社의 D12450B (low fat diet; 10% kcal from fat), 고지방식이 섭취군은 Research Diet社의 D12492 (high fat diet; 45% kcal from fat)를 각각 공급하였으며 멸균된 음수를 제공하였다. 고지방식이 섭취군은 일반 펠렛사료와 고지방식이를 혼합하여 공급한 1주일간의 적응기간 후 10주간의 고지방식이 섭취 및 커큐미노이드계 화합물 또는 스테비오사이드, 커큐미노이드계 화합물-스테비오사이드 함유 복합체의 투여를 시행하였다. 고지방식이 섭취에 의한 비만모델은 비만 및 비만에 의한 2형 당뇨에 대한 개선 효과를 나타내는 효과를 나타내는 약학 조성물, 식품 조성물, 식품 첨가물의 효능을 평가하는 모델로 활용된다(Chincu et al., Obesity Medicine, 17:100170. 2020). 상기된 연구 보고를 참고하여, 고지방식이 공급기간을 10주로 하였으며 고지방식이는 자율 급이하였으며, 지방함유량이 많아 산패되는 것을 방지하기 위해 2일마다 공급사료를 교체하였다. 고지방식이를 섭취하는 10주 동안 커큐미노이드계 화합물 및 스테비오사이드를 포함하는 복합체(TS) 300 mg/kg/day, 이에 상응하는 주요 성분의 농도인 2) 커큐미노이드계 화합물(C) 4.5 mg/kg/day, 3) 스테비오사이드(S) mg/kg/day과 양성대조물질(metformin) 2 mg/kg/day을 1일 1회 경구 투여하였으며, 정상식이 섭취군은 동일한 양의 멸균증류수를 경구투여하였다. 실험 시작일로부터 주 1회 체중을 측정하였으며, 10주차에 경구 포도당내성실험(OGTT; oral glucose tolerance test)을 시행하였다. 10주간의 실험기간 종료 뒤 isoflurane 2~3% 농도로 호흡마취를 통해 마취한 후 부검하여 백색지방인 고환주위백색지방 및 신장주위백색지방, 견갑부에 위치한 등쪽 갈색지방의 중량을 측정하였다. Hematoxylin 및 Eosin 염색을 통해 간, 백색지방 및 갈색지방의 조직병리학적 검증과 백색지방을 구성하는 지방세포 면적을 측정하였다.
고지방식이 유도 비만동물모델에서의 1주마다 측정한 체중 및 체중 측정결과를 바탕으로 산출된 증체량(10주차 체중-0주차 체중; 실험시작 시 체중)산출 결과는 다음과 같다(도 7):
1) 정상식이 섭취군(LF): 10주차 체중은 평균 26.60 g이며, 증체량은 평균 8.20 g으로 산출되었다.
2) 고지방식이 섭취군(HF): 10주차 체중은 평균 33.16 g, 증체량은 평균 16.20 g으로 측정되었다.
3) 고지방식이+커큐미노이드계 화합물-스테비오사이드 복합체 투여군(HF+TS): 10주차 체중은 평균 27.09 g 측정되었으며, 증체량은 평균 9.56 g로 산출되었다.
4) 고지방식이+커큐미노이드계 화합물 투여군(HF+C): 10주차 체중은 평균 28.15 g으로 측정되었으며, 증체량은 11.20 g으로 산출되었다.
5) 고지방식이+스테비오사이드 투여군(HF+S): 10주차 체중은 평균 29.30 g으로 측정되었으며, 증체량은 12.18 g으로 산출되었다.
위 체중 측정결과 및 증체량 산출결과를 통해, 고지방식이 섭취로 인한 비만동물모델에서 커큐미노이드계 화합물-스테비오사이드 복합체(HF+TS) 투여로 인해 체중감소 및 증체량 감소 효과가 우수함을 확인하였으며, 또한, 커큐미노이드계 화합물-스테비오사이드 복합체(HF+TS) 300 mg/kg/day와 상응하는 용량과 비교한 결과에서도 커큐미노이드계 화합물(HF+C) 또는 스테비오사이드(HF+S) 단독 대비 증체량 감소에 대한 효과가 우수함을 확인하였다.
실시예 6. 커큐미노이드계 화합물 및 스테비오사이드를 포함하는 복합체의 고지방식이 비만동물모델에서의 경구포도당내성실험 내 혈당저하 효능 평가
커큐미노이드계 화합물 및 스테비오사이드를 포함하는 복합체를 고지방식이 유도 비만동물모델에 처리한 경우 혈당저하 효능을 확인하기 위해 실시예 5의 방법으로 제작한 동물모델에 고지방식이를 섭취시킨 10주차에 경구포도당내성(oral glucose tolerance test; OGTT)를 수행하였다.
구체적으로 실험 1주차에 각 군당 4마리씩을 무작위로 선별하여 측정 전 12시간 절식한 후, 측정 당일 포도당(glucose) 2 g/kg (10 mL/kg)으로 조제하여, 포도당 용액을 경구투여하기 전, 미정맥으로부터 채혈하여 혈당측정장비(Accu-Check Instant, Roche)를 이용하여 혈당을 측정하였다. 포도당 용액의 경구투여 전(0분) 및 경구 투여 후 30분, 60분, 90분, 120분까지 위와 동일한 방법으로 혈당을 측정하였으며(도 8a), 측정된 혈당 곡선의 곡선하면적(area under the curve; AUC)을 linear trapezoid 방법을 통해 산출한(도 8b) 결과는 다음과 같다.
1) 정상식이 섭취군(LF): 공복 혈당(0 분대)은 평균 101.00 mg/dL이며, 최고 혈당시점인 30분대에는 평균 248.75 mg/dL, 종료시점인 120분대에는 145.75 mg/dL의 혈당수치를 나타내었으며, 곡선하면적은 370.0로 산출되었다.
2) 고지방식이 섭취군(HF): 공복 혈당(0 분대)은 평균 147.75 mg/dL이며, 최고 혈당시점인 30분대에서 평균 384.25 mg/dL로 측정되었으며, 실험종료시점인 120분대에서 평균 208.50 mg/dL의 혈당수치를 나타내었다. 곡선하면적은 546.6로 산출되었다.
3) 고지방식이+커큐미노이드계 화합물 및 스테비오사이드 복합체 투여군(HF+TS): 공복 혈당(0 분대)은 평균 122.50 mg/dL이며, 최고 혈당시점에서 평균 302.25 mg/dL (HF대비 21.34% 감소), 종료시점에서 159.00 mg/dL (HF대비 23.74% 감소)의 감소된 혈당수치를 나타내었다. 곡선하면적은 432.1 (HF대비 20.94%감소)로 산출되었다.
4) 고지방식이+커큐미노이드계 화합물 투여군(HF+C): 공복 혈당(0 분대)은 평균 152 mg/dL이며, 최고 혈당시점에서 320.33 mg/dL (HF 대비 16.63% 감소), 실험종료시점에서 201.33 mg/dL (HF 대비 3.44% 감소)의 혈당수치를 나타내었다. 곡선하면적은 476.4 (HF 대비 12.84% 감소)로 산출되었다.
5) 고지방식이+스테비오사이드 투여군(HF+S): 공복 혈당(0 분대)은 평균 138.25 mg/dL, 최고 혈당시점인 30분대에 317.75 mg/dL (HF대비 17.31% 감소), 실험종료시점에서 178.25 mg/dL (HF 대비 14.51% 감소)의 혈당수치가 측정되었다. 곡선하면적은 463.4 (HF대비 15.22%)로 산출되었다.
따라서, 커큐미노이드계 화합물 및 스테비오사이드 복합체(HF+TS)는 커큐미노이드계 화합물(HF+C) 또는 스테비오사이드(HF+S) 단독 투여군 대비 공복혈당 및 정상 혈당으로의 저하 효과가 현저히 우수함을 확인하였다.
이에 따라, 고지방식이 섭취로 인해 발생하는 비만은 2형 당뇨와도 밀접한 관련성을 가지고 있으며, 커큐미노이드계 화합물 및 스테비오사이드 복합체(HF+TS)는 비만에 의해 발생하는 2형 당뇨에서 관찰되는 혈당 증가에 대하여 공복 혈당과 최고 혈당 및 회복시점 혈당의 감소 또는 개선시키는 효과가 있음을 알 수 있었다.
실시예 7. 커큐미노이드계 화합물 및 스테비오사이드를 포함하는 복합체의 고지방식이 비만동물모델에서의 지방조직 중량 감소 효능 평가
커큐미노이드계 화합물 및 스테비오사이드를 포함하는 복합체를 고지방식이 유도 비만동물모델에 처리한 경우 지방조직 중량 감소 효과를 확인하기 위해, 실시예 5의 방법으로 제작한 동물모델을 10주간의 실험기간 종료 뒤, isoflurane 2~3% 농도로 호흡마취를 통해 마취한 후 부검하여, 부고환주위 백색지방(peri-epididymal white adipose tissue), 신장주위 백색지방(peri-renal white adipose tissue), 견갑부에 위치한 등쪽 갈색 지방조직(brown adipose tissue)의 중량을 측정하여 절대중량(absolute weight)과 체중대비 상대중량[(조직중량/체중)x100; relative weight] 을 산출하였다(도 9).
부고환주위 백색지방조직 절대중량(g) 및 체중대비 상대중량(%)의 측정결과는 다음과 같다:
1) 정상식이 섭취군(LF): 절대중량 및 상대중량은 각각 평균 0.419 g 및 1.576%로 확인되었다.
2) 고지방식이 섭취군(HF): 절대중량 및 상대중량은 각각 평균 1.703 g 및 5.120%로 확인되었다.
3) 고지방식이+커큐미노이드계 화합물 및 스테비오사이드 복합체 투여군(HF+TS): 절대중량 및 상대중량은 평균 0.818 g (HF 대비 51.99% 감소) 및 2.989% (HF 대비 41.62% 감소)로 확인되었다.
4) 고지방식이+커큐미노이드계 화합물 투여군(HF+C): 절대중량 및 상대중량은 평균 1.056 g (HF 대비 38.02% 감소) 및 3.711% (HF 대비 27.52% 감소)로 측정되었다.
5) 고지방식이+스테비오사이드 투여군(HF+S): 절대중량 및 상대중량은 평균 1.150 g (HF 대비 32.48% 감소) 및 3.889% (HF 대비24.03% 감소)로 측정되었다.
신장주위 백색지방조직 절대중량(g) 및 체중대비 상대중량(%)의 측정결과는 다음과 같다:
1) 정상식이 섭취군(LF): 절대중량 및 상대중량은 각각 평균 0.112 g 및 0.419%로 확인되었다.
2) 고지방식이 섭취군(HF): 절대중량 및 상대중량은 각각 평균 0.560 g 및 1.686%로 확인되었다.
3) 고지방식이+커큐미노이드계 화합물 및 스테비오사이드 복합체 투여군(HF+TS): 절대중량 및 상대중량은 평균 0.275 g (HF 대비 51.00% 감소) 및 1.003% (HF 대비 40.48% 감소)로 측정되었다.
4) 고지방식이+커큐미노이드계 화합물 투여군(HF+C): 절대중량 및 상대중량은 평균 0.382 g (HF 대비 31.88% 감소) 및 1.338% (HF 대비 20.64% 감소)로 측정되었다.
5) 고지방식이+스테비오사이드 투여군(HF+S): 절대중량 및 상대중량은 평균 0.424 g (HF 대비 24.36% 감소) 및 1.441% (HF 대비 14.52% 감소)로 측정되었다.
갈색 지방조직 절대중량(g) 및 체중대비 상대중량(%)의 측정결과는 다음과 같다:
1) 정상식이 섭취군(LF): 절대중량 평균 0.154 g 및 상대중량 0.583%로 확인되었다.
2) 고지방식이 섭취군(HF): 절대중량 및 상대중량은 각각 평균 0.239 g 및 0.724%로 확인되었다.
3) 고지방식이+커큐미노이드계 화합물 및 스테비오사이드 복합체 투여군(HF+TS): 절대중량 및 상대중량은 각각 평균 0.114 g (HF 대비 52.35% 감소) 및 0.421% (HF 대비 41.92%)로 측정되었다.
4) 고지방식이+커큐미노이드계 화합물 투여군(HF+C): 절대중량 및 상대중량은 각각 평균 0.150 g (HF 대비 37.46% 감소) 및 0.529% (HF 대비 26.97% 감소)로 측정되었다.
5) 고지방식이+스테비오사이드 투여군(HF+S): 절대중량 및 상대중량은 평균 0.131 g (HF 대비 45.25% 감소) 및 0.445% (HF 대비 38.60% 감소)로 측정되었다.
따라서, 고지방식이 섭취로 인한 비만동물모델에서 커큐미노이드계 화합물 및 스테비오사이드 복합체(HF+TS)를 투여한 경우, 커큐미노이드계 화합물(HF+C), 스테비오사이드(HF+S) 단독 투여군에 대비 백색지방조직 및 갈색지방조직의 절대 중량 및 상대 중량 감소 효과가 현저히 우수함을 확인하였다.
이를 통해 본 발명의 커큐미노이드계 화합물 및 스테비오사이드 복합체는 비만 예방, 개선 또는 치료 효과가 우수함을 알 수 있었다.
실시예 8. 커큐미노이드계 화합물 및 스테비오사이드를 포함하는 복합체의 고지방식이 비만동물모델에서의 지방조직의 조직병리학적 개선 효과 및 지방세포 면적 감소 효능 평가
커큐미노이드계 화합물 및 스테비오사이드를 포함하는 복합체를 고지방식이 유도 비만동물모델에 처리한 경우, 고지방식이 섭취에 의한 간 조직 및 백색지방 조직의 조직병리학적 개선효과를 미시적으로 평가하기 위해, 실시예 5의 방법으로 제작한 동물모델에서 채취한 백색 지방조직 일부를 절제하여 10% 중성 완충 포르말린(10% neutral buffered saline)에 고정하였다. 고정한 조직을 수세 후 조직처리과정(tissue processing)인 탈수 및 파라핀 침윤을 거쳐 파라핀 포매하여 블록을 제작한 후, 제작된 파라핀 블록은 조직 절편기(microtome)를 이용하여 4 μm 두께로 박절하고, 상기 절편을 슬라이드에 부착시켜 45℃에서 1일 동안 건조시켰다. 그 다음, 건조된 슬라이드는 탈파라핀(deparaffin), 수화(hydration), 헤마톡실린 (hematoxylin) 및 에오신 염색(eosin staining) 및 탈수(dehydration) 과정을 거쳐 커버슬라이드를 덮어 건조시킨 후, 광학현미경(Leica DM5000) 및 Leica LAS 프로그램을 이용하여 촬영하였으며, 개체 당 제작된 슬라이드는 100배율 및 200배율 하에서 무작위로 2 영역의 촬영하였고, Image J program을 이용하여 지방세포(adipocyte) 면적 측정을 통해 평가하였다 (도 10).
그 결과, 고지방식이 섭취로 인한 간세포 내 지방구(lipid droplet) 침착 소견과 백색지방조직에서는 지방세포(adipocyte)의 비대화 현저히 높은 빈도와 정도로 관찰되었으나, 커큐미노이드계 화합물 및 스테비오사이드 복합체 투여군(HF+TS)에서는 이러한 조직병리학적 변화가 현저히 감소함을 관찰하였다. 커큐미노이드계 화합물 투여군(HF+C) 또는 스테비오사이드 투여군(HF+S) 투여군에서도 간세포 내 지방구 침착 소견의 감소와 지방세포의 비대화 소견이 감소되는 것을 관찰하였다.
특히 지방세포의 비대화, 즉 지방세포의 면적 정량화한 결과는 아래와 같다:
1) 정상식이 섭취군(LF): 지방세포 면적은 평균 5180.6 μm2로 측정되었다.
2) 고지방식이 섭취군(HF): 지방세포 면적은 17222.3 μm2로 측정되었다.
3) 고지방식이+커큐미노이드계 화합물 및 스테비오사이드 복합체 투여군(HF+TS): 백색지방조직 지방세포 면적은 평균 9014.8 μm2 (HF 대비 47.66% 감소)로 측정되었다.
4) 고지방식이+커큐미노이드계 화합물 투여군(HF+C): 지방세포 면적은 평균 11253.6 μm2 (HF 대비 34.66% 감소)로 측정되었다.
5) 고지방식이+스테비오사이드 투여군(HF+S): 지방세포 면적은 12122.3 μm2 (HF 대비 29.61% 감소)로 측정되었다.
따라서 커큐미노이드계 화합물 및 스테비오사이드 복합체(TS)를 투여한 경우, 커큐미노이드계 화합물(HF+C), 스테비오사이드(HF+S) 단독 투여군에 대비 지방세포의 면적 감소 효과가 현저히 우수함을 확인하였다.
또한 이를 통해, 본 발명의 커큐미노이드계 화합물 및 스테비오사이드 복합체(TS)는 고지방식이 섭취에 의해 발생하는 백색 지방조직 내 지방 축적에 따른 지방세포 비대화를 효과적으로 감소시키는 것을 알 수 있었다.
이상의 설명으로부터, 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자는 본 발명이 그 기술적 사상이나 필수적 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 이와 관련하여, 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적인 것이 아닌 것으로 이해해야만 한다. 본 발명의 범위는 상기 상세한 설명보다는 후술하는 특허 청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 등가 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.
Claims (8)
- (a) (i) 하기 화학식 2로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, (ii) 화학식 3으로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 (iii) 화학식 4로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 혼합물; 및 (b) 스테비오사이드(stevioside) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 복합체를 유효성분으로 포함하는, 비만 예방 또는 치료용 약학적 조성물:
[화학식 2]
[화학식 3]
[화학식 4]
.
- 제1항에 있어서, 상기 조성물은 지방세포 분화를 억제하는 것인, 비만 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- (a) (i) 하기 화학식 2로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, (ii) 화학식 3으로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 (iii) 화학식 4로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 혼합물; 및 (b) 스테비오사이드(stevioside) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 복합체를 유효성분으로 포함하는, 비만 예방 또는 개선용 의약외품 조성물:
[화학식 2]
[화학식 3]
[화학식 4]
.
- (a) (i) 하기 화학식 2로 표시되는 화합물 또는 이의 식품학적으로 허용 가능한 염, (ii) 화학식 3으로 표시되는 화합물 또는 이의 식품학적으로 허용 가능한 염, 및 (iii) 화학식 4로 표시되는 화합물 또는 이의 식품학적으로 허용 가능한 염의 혼합물; 및 (b) 스테비오사이드(stevioside) 또는 이의 식품학적으로 허용 가능한 염;을 포함하는 복합체를 유효성분으로 포함하는, 비만 예방 또는 개선용 식품 조성물:
[화학식 2]
[화학식 3]
[화학식 4]
.
- (a) (i) 하기 화학식 2로 표시되는 화합물 또는 이의 사료학적으로 허용 가능한 염, (ii) 화학식 3으로 표시되는 화합물 또는 이의 사료학적으로 허용 가능한 염, 및 (iii) 화학식 4로 표시되는 화합물 또는 이의 사료학적으로 허용 가능한 염의 혼합물; 및 (b) 스테비오사이드(stevioside) 또는 이의 사료학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 복합체를 유효성분으로 포함하는, 비만 예방 또는 개선용 사료 조성물:
[화학식 2]
[화학식 3]
[화학식 4]
.
- 삭제
- 제1항에 있어서, 상기 화학식 2 내지 4로 표시되는 화합물은 수용화된 것인, 조성물.
- 제1항의 조성물을 인간을 제외한 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 비만 예방 또는 치료 방법.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020230143764A KR102647386B1 (ko) | 2023-10-25 | 2023-10-25 | 커큐미노이드계 화합물 및 스테비오사이드 복합체를 포함하는 비만 예방, 개선 또는 치료용 조성물 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020230143764A KR102647386B1 (ko) | 2023-10-25 | 2023-10-25 | 커큐미노이드계 화합물 및 스테비오사이드 복합체를 포함하는 비만 예방, 개선 또는 치료용 조성물 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR102647386B1 true KR102647386B1 (ko) | 2024-03-14 |
Family
ID=90249000
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020230143764A KR102647386B1 (ko) | 2023-10-25 | 2023-10-25 | 커큐미노이드계 화합물 및 스테비오사이드 복합체를 포함하는 비만 예방, 개선 또는 치료용 조성물 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR102647386B1 (ko) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20120137953A (ko) | 2011-06-13 | 2012-12-24 | 한국생명공학연구원 | 인플루엔자 바이러스 감염의 예방 또는 치료용 커큐미노이드계 화합물/스테비오사이드 함유 복합체 |
| KR20140110552A (ko) * | 2013-03-08 | 2014-09-17 | 한국생명공학연구원 | 울금 유래 생리활성물질을 유효성분으로 함유하는 비만 예방 및 치료용 약학적 조성물 |
-
2023
- 2023-10-25 KR KR1020230143764A patent/KR102647386B1/ko active IP Right Grant
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20120137953A (ko) | 2011-06-13 | 2012-12-24 | 한국생명공학연구원 | 인플루엔자 바이러스 감염의 예방 또는 치료용 커큐미노이드계 화합물/스테비오사이드 함유 복합체 |
| KR20140110552A (ko) * | 2013-03-08 | 2014-09-17 | 한국생명공학연구원 | 울금 유래 생리활성물질을 유효성분으로 함유하는 비만 예방 및 치료용 약학적 조성물 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| Cell, 11, 1076/1-14, 2022. * |
| Cell, 11, 1076/1-14, 2022.* |
| Nutrients, 11, 2307/1-22, 2019.* * |
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