KR102637910B1

KR102637910B1 - 포도당 6-인산 이성질화효소를 유효성분으로 함유하는 항암 감작제

Info

Publication number: KR102637910B1
Application number: KR1020210102873A
Authority: KR
Inventors: 박희성
Original assignee: 박희성
Priority date: 2021-08-05
Filing date: 2021-08-05
Publication date: 2024-02-16
Also published as: KR20230021245A

Abstract

본 발명은 포도당 6-인산 이성질화효소(glucose 6-phosphate isomerase, GPI)를 유효성분으로 함유하는 항암 감작제에 관한 것으로, GPI 또는 이의 동형체는 난소암 세포에서 항암제인 소라페닙 또는 타목시펜에 대한 민감도를 증가시키고, 대장암 세포에서 항암제인 젬시타빈에 대한 민감도를 증가시키고, 간암 세포에서 항암제인 타목시펜에 대한 민감도를 증가시키고, 유방암 세포에서 항암제인 소라페닙에 대한 민감도를 증가시키며, 췌장암 세포에서 항암제인 젬시타빈에 대한 민감도를 증가시키므로, GPI 또는 이의 동형체와 항암제를 병용 투여시 항암제 단독 투여군에 비해 암세포 증식을 억제하는 효과가 우수하므로, 본 발명의 포도당 6-인산 이성질화효소 또는 이의 동형체는 항암 감작제로 사용 가능하고, 상기 항암 감작제 및 항암제를 유효성분으로 포함하는 본 발명의 조성물은 항암 치료제로 유용하게 사용될 수 있다.

Description

포도당 6-인산 이성질화효소를 유효성분으로 함유하는 항암 감작제{Anti-cancer sensitizer comprising glucose 6-phosphate isomerase as effective component}

본 발명은 포도당 6-인산 이성질화효소(glucose 6-phosphate isomerase, GPI)를 유효성분으로 함유하는 항암 감작제에 관한 것이다.

현재까지 많은 항암제의 개발에도 불구하고, 항암제만으로 완치가 가능한 암은 소수에 불과한데, 그 이유는 항암제를 이용한 암 치료시 항암제에 암 세포가 반응을 하지 않거나, 초기에는 효과적으로 종양이 줄어들지만 치료 도중 또는 치료 후에 항암제에 대한 내성이 생기기 때문이다. 따라서 효과적인 항암제 치료를 위해서는 상기한 바와 같은 항암제에 대한 암세포의 내성 등 항암제에 대한 저항성을 극복하여야 한다.

포도당 6-인산 이성질화효소(glucose 6-phosphate isomerase, 이하 GPI)는 하우스키핑(housekeeping) 단백질로서 세포 내에서 에너지 대사와 관련하여 해당작용(glycolysis)의 두 번째 과정의 포도당-6-인산(glucose-6-phosphate)과 과당-6-인산(fructose-6-phosphate)을 상호전환(interconversion)하는 역할을 하는 것으로 알려져있다.

GPI는 종양세포에서 특이적으로 분비되는 사이토카인으로, 자가분비 운동성 인자(autocrine motility factor, AMF)라고도 불린다. GPI는 종양 부위에 풍부하며 종양의 증식, 분화 및 생존에 중요한 역할을 지닌다.

항암 감작제와 관련된 선행기술로는 한국등록특허 제1285434호에 RRP12 억제제를 포함하는 항암 및 항암 감작 조성물이 개시되어 있고, 한국등록특허 제0947209호에 클로로겐산을 포함하는 항암 감작제가 개시되어 있지만, 본 발명의 포도당 6-인산 이성질화효소(glucose 6-phosphate isomerase, GPI)를 유효성분으로 포함하는 항암 감작제에 관해 개시된 바 없다.

본 발명은 상기와 같은 요구에 의해 도출된 것으로, 포도당 6-인산 이성질화효소(glucose 6-phosphate isomerase, GPI) 또는 이의 동형체를 유효성분으로 포함하는 항암 감작제를 제공하고, 상기 GPI 또는 이의 동형체를 항암제와 병용 투여하였을 때, 항암제를 단독으로 투여하였을 경우에 비해 암세포 사멸 효과가 현저히 증가되는 것을 확인함으로써, 본 발명을 완성하였다.

상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 포도당 6-인산 이성질화효소(glucose 6-phosphate isomerase, GPI) 또는 이의 동형체를 유효성분으로 함유하는 항암 감작제를 제공한다.

또한, 본 발명은 인간을 제외한 포유동물에게 상기 항암 감작제를 투여하는 단계를 포함하는 항암제 내성 억제 방법을 제공한다.

또한, 본 발명은 상기 항암 감작제 및 항암제를 유효성분으로 포함하는 항암용 약학 조성물을 제공한다.

또한, 본 발명은 인간을 제외한 포유동물에게 상기 항암용 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 암세포의 증식억제 또는 세포사멸 증진방법을 제공한다.

본 발명은 포도당 6-인산 이성질화효소(glucose 6-phosphate isomerase, GPI)를 유효성분으로 함유하는 항암 감작제에 관한 것으로, GPI 또는 이의 동형체는 난소암 세포에서 항암제인 소라페닙 또는 타목시펜에 대한 민감도를 증가시키고, 대장암 세포에서 항암제인 젬시타빈에 대한 민감도를 증가시키고, 간암 세포에서 항암제인 타목시펜에 대한 민감도를 증가시키고, 유방암 세포에서 항암제인 소라페닙에 대한 민감도를 증가시키며, 췌장암 세포에서 항암제인 젬시타빈에 대한 민감도를 증가시키므로, GPI 또는 이의 동형체와 항암제를 병용 투여시 항암제 단독 투여군에 비해 암세포 증식을 억제하는 효과가 현저하였다.

도 1은 GPI 또는 이의 동형체와 항암제를 병용 처리하여 난소암 세포의 사멸 효과를 확인한 결과이다. CTL은 GPI 또는 이의 동형체를 투여하지 않은 군이고, -은 항암제를 투여하지 않은 군이다. 도면 내 빨간선은 항암제 단독 투여군의 세포 생존률을 나타낸다.
도 2는 GPI 동형체와 항암제를 병용 처리하여 대장암 세포의 사멸 효과를 확인한 결과이다. CTL은 GPI 동형체를 투여하지 않은 군이고, -은 항암제를 투여하지 않은 군이다. 도면 내 빨간선은 항암제 단독 투여군의 세포 생존률을 나타낸다.
도 3은 GPI 동형체와 항암제를 병용 처리하여 간암 세포의 사멸 효과를 확인한 결과이다. CTL은 GPI 동형체를 투여하지 않은 군이고, -은 항암제를 투여하지 않은 군이다. 도면 내 빨간선은 항암제 단독 투여군의 세포 생존률을 나타낸다.
도 4는 GPI 동형체와 항암제를 병용 처리하여 유방암 세포의 사멸 효과를 확인한 결과이다. CTL은 GPI 동형체를 투여하지 않은 군이고, -은 항암제를 투여하지 않은 군이다. 도면 내 빨간선은 항암제 단독 투여군의 세포 생존률을 나타낸다.
도 5는 GPI 동형체와 항암제를 병용 처리하여 췌장암 세포의 사멸 효과를 확인한 결과이다. CTL은 GPI 동형체를 투여하지 않은 군이고, -은 항암제를 투여하지 않은 군이다. 도면 내 빨간선은 항암제 단독 투여군의 세포 생존률을 나타낸다.

본 발명은 포도당 6-인산 이성질화효소(glucose 6-phosphate isomerase, GPI) 또는 이의 동형체를 유효성분으로 함유하는 항암 감작제에 관한 것이다.

상기 포도당 6-인산 이성질화효소(GPI)는 서열번호 1의 아미노산 서열로 구성된다.

본 발명의 포도당 6-인산 이성질화효소 또는 이의 동형체의 범위는 서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열을 갖는 단백질의 기능적 동등물을 포함한다. "기능적 동등물"이란 아미노산의 부가, 치환 또는 결실의 결과, 상기 서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열과 적어도 70% 이상, 바람직하게는 80% 이상, 더 바람직하게는 90% 이상, 더욱 바람직하게는 95% 이상의 서열 상동성을 갖는 것으로, 서열번호 1로 표시되는 단백질과 실질적으로 동질의 생리활성을 나타내는 단백질을 말한다. 또한, 포도당 6-인산 이성질화효소 또는 이의 동형체와 실질적으로 동질의 생리활성을 나타내는 펩타이드를 포함한다. "실질적으로 동질의 생리활성"이란 암 예방 또는 치료에 대한 활성을 의미한다.

상기 포도당 6-인산 이성질화효소(GPI)의 동형체는 바람직하게는 서열번호 2의 아미노산 서열로 구성되는 포도당 6-인산 이성질화효소 동형체 A(GPI IsoA), 서열번호 3의 아미노산 서열로 구성되는 포도당 6-인산 이성질화효소 동형체 B(GPI IsoB), 서열번호 4의 아미노산 서열로 구성되는 포도당 6-인산 이성질화효소 동형체 C(GPI IsoC), 서열번호 5의 아미노산 서열로 구성되는 포도당 6-인산 이성질화효소 동형체 D(GPI IsoD) 또는 서열번호 6의 아미노산 서열로 구성되는 포도당 6-인산 이성질화효소 동형체 E(GPI IsoE)일 수 있으나, 이에 한정하는 것은 아니다.

본 발명에서 "항암 감작"이란 "생물 감작(bio-sensitizer)"과 동일한 의미로, 화학 물질 또는 단일항체 물질로 암을 치료시 항암 감작제, 즉 생물 감작제가 없을 때보다 있을 때 화학 물질이나 단일항체, 즉 항암제의 암세포에 대한 독성이 더 강화되거나 증가되는 것으로서, 항암제 내성 등 항암제에 대한 저항성이 줄어들고 항암제의 효과가 더 잘 발휘되는 것을 말한다. 본 발명에 있어서는 항암 감작제인 포도당 6-인산 이성질화효소 또는 이의 동형체가 암세포를 항암제에 대해 민감화시킴으로써, 항암제에 대한 암세포의 저항성을 줄이고 항암제의 효과를 높이는 것을 항암 감작이라 한다.

상기 포도당 6-인산 이성질화효소 또는 이의 동형체를 항암 감작제로 사용할 수 있는 암의 종류는 특별히 제한되지 않는다. 본 발명에 따른 항암 감작제인 포도당 6-인산 이성질화효소 또는 이의 동형체는 함께 사용되는 항암제에 따라 다양한 암에 대해 치료 활성을 가질 수 있고, 바람직하게는 소라페닙과 함께 쓰이면 난소암 또는 유방암, 타목시펜과 함께 쓰이면 난소암 또는 간암, 젬시타빈과 함께 쓰이면 대장암 또는 췌장암에 대하여 항암 감작 효과를 나타낼 수 있지만, 이에 제한되는 것은 아니다.

상기 포도당 6-인산 이성질화효소 또는 이의 동형체는 암세포를 항암제에 대해 민감화시킴으로써 항암제 내성을 억제할 수 있다.

본 발명의 "항암제 내성"이란, 항암제를 이용하여 암 환자를 치료할 때 치료 초기부터 치료 효과가 없거나 초기에는 암 치료 효과가 있으나, 계속적인 치료 과정에서 암 치료 효과가 상실되는 것을 의미한다.

또한, 본 발명은 인간을 제외한 포유동물에게 상기 항암 감작제를 투여하는 단계를 포함하는 항암제 내성 억제 방법에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 상기 항암 감작제 및 항암제를 유효성분으로 포함하는 항암용 약학 조성물에 관한 것이다.

본 발명에서 "항암"이란 암세포의 증식을 억제하거나 암세포를 죽이는 것을 의미하며, 본 발명의 조성물이 항암 효과를 나타내는 암종은 특별히 제한되지 않으나, 바람직하게는 췌장암, 대장암, 간암, 유방암 및 난소암으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상에서 항암 효과를 나타내는 것일 수 있다.

본 발명의 일 구현 예에 따른 항암용 약학 조성물에 있어서, 상기 조성물은 암의 증식을 억제하고, 세포사멸을 유도할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.

상기 항암제는 DNA 알킬화제(DNA alkylating agents), 대사 길항제(antimetabolite), 호르몬제, 항암 항생제(anti-cancer antibiotics), 식물 알카로이드(plant alkaloids), 티로신 인산화효소 억제제(Tyrosine-kinase inhibitor) 및 단일클론 항체군 중에서 선택된 하나 이상인 것일 수 있고, 바람직하게는 DNA 알킬화제(DNA alkylating agents)로 메클로에타민(mechloethamine), 클로람부칠(chlorambucil), 페닐알라닌(phenylalanine), 무스타드(mustard), 사이클로포스파미드(cyclophosphamide), 이포스파미드(ifosfamide), 카르무스틴(carmustine: BCNU), 로무스틴(lomustine: CCNU), 스트렙토조토신(streptozotocin), 부술판(busulfan), 티오테파(thiotepa), 시스플라틴(cisplatin) 및 카보플라틴(carboplatin); 대사 길항제(antimetabolite)로 디옥시코포르마이신(deoxycoformycin), 6-메르캅토퓨린(6-mercaptopurine), 6-티오구아닌(6-thioguanine), 아자티오프린(azathioprine), 2-클로로디옥시아데노신(2-chlorodeoxyadenosine), 히드록시우레아(hydroxyurea), 메토트렉세이트(methotrexate), 5-플루오로우라실(5-fluorouracil), 카페시타빈(capecitabine), 사이토신 아라비노시드(cytosine arabinoside), 아자시티딘(azacytidine), 젬시타빈(gemcitabine), 플루다라빈 인산(fludarabine phosphate), 아스파라기나제(asparaginase) 및 페메트렉시드(pemetrexed); 호르몬제로 타목시펜(tamoxifen), 아로마타제(aromatase) 저해제, 류프로라이드(leuprolide), 비칼루타마이드(bicalutamide), 플루타마이드(flutamide), 닐루타마이드(nilutamide) 및 옥트레오타이드(octreotide); 항암 항생제(anti-cancer antibiotics)로 닥티노마이신(dactinomycin: actinomycin D), 독소루비신(doxorubicin: adriamycin), 다우노루비신(daunorubicin), 이다루비신(idarubicin), 미토크산트론(mitoxantrone), 플리카마이신(plicamycin), 마이토마이신 C(mitomycin C) 및 블레오마이신(bleomycin); 식물 알카로이드(plant alkaloids)로 빈크리스틴(vincristine), 빈블라스틴(vinblastine), 파클리탁셀(paclitaxel), 도세탁셀(docetaxel), 에토포시드(etoposide), 테니포시드(teniposide), 토포테칸(topotecan) 및 이리도테칸(iridotecan); 티로신 인산화효소 억제제(Tyrosine-kinase inhibitor)로 게피티닙(Gefitinib), 엘로티닙(Erlotinib), 아파티닙(Afatinib), 라파티닙(Lapatinib), 수니티닙(Sunitinib) 및 소라페닙(Sorafenib); 단일클론 항체군으로 아테졸리주맙(Atezolizumab), 아벨루맙(Avelumab), 베바시주맙(Bevacizumab), 세미플리맙(Cemiplimab), 세툭시맙(Cetuximab), 다라투무맙(Daratumumab), 디누툭시맙(Dinutuximab), 더발루맙(Durvalumab), 엘로투주맙(Elotuzumab), 이필리무맙(Ipilimumab), 이사툭시맙(Isatuximab), 모가물리주맙(Mogamulizumab), 네시투뮤맙(Necitumumab), 니볼루맙(Nivolumab), 오비누투주맙(Obinutuzumab), 오파투무맙(Ofatumumab), 올라라투맙(Olaratumab), 파니투무맙(Panitumumab), 펨브로리주맙(Pembrolizumab), 퍼투주맙(Pertuzumab), 라무시루맙(Ramucirumab), 리툭시맙(Rituximab), 트라스투주맙(Trastuzumab), 젬투주맙오조가마이신(Gemtuzumab ozogamicin), 브렌투시맙 베도틴(Brentuximab vedotin), 트라스투주맙 엠탄신(Trastuzumab emtansine), 이노투주맙 오조가마이신(Inotuzumab ozogamicin), 폴라투주맙 베도틴(Polatuzumab vedotin), 엔포투맙 베도틴(Enfortumab vedotin), 트라스투주맙 디룩스테칸(Trastuzumab deruxtecan), 사시투주맙 고비테칸(Sacituzumab govitecan), 목세투모맙 파수도톡스(Moxetumomab pasudotox), 이브리투모맙 튜세탄(Ibritumomab tiuxetan), 요오드 131 토시투모맙(Iodine 131 tositumomab), 및 블리나투모맙(Blinatumomab) 중에서 선택된 하나 이상인 것일 수 있고, 더 바람직하게는 젬시타빈, 타목시펜, 소라페닙, 트라스투주맙, 독소루비신 및 시스플라틴 중에서 선택된 하나 이상인 것이며, 가장 바람직하게는 젬시타빈, 타목시펜 및 소라페닙 중에서 선택된 하나 이상인 것이지만, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명에 따른 상기 약학 조성물은 각각 통상의 방법에 따라 캡슐제, 산제, 과립제, 정제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 또는 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다.

본 발명의 약학 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유 등을 포함한 다양한 화합물 혹은 혼합물을 들 수 있다.

제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구 투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 약학 조성물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트, 수크로오스 또는 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당하는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔, 마크로골, 트윈 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.

본 발명의 약학 조성물의 적합한 투여량은 제제화 방법, 투여 방식, 환자의 연령, 체중, 성, 병적 상태, 음식, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도 및 반응 감응성과 같은 요인들에 의해 다양하게 처방될 수 있다.

본 발명의 약학 조성물은 경구 또는 비경구로 투여할 수 있으며, 비경구 투여의 경우, 피부에 국소적으로 도포, 정맥 내 주입, 피하 주입, 근육 주입, 복강 주입, 경피 투여 등으로 투여할 수 있다.

또한, 본 발명은 인간을 제외한 포유동물에게 상기 항암용 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 암세포의 증식억제 또는 세포사멸 증진방법에 관한 것이다.

이하, 실시예를 이용하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들에 의해 제한되지 않는다는 것은 당해 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어 자명한 것이다.

재료 및 방법

1. 세포배양

본 실험에 사용된 인간 암 세포주는 한국세포주은행(Seoul, Korea)에서 구매하였다. 난소암 세포인 SKOV3, 대장암 세포인 SW620, 간암 세포인 HepG2, 유방암 세포인 MDA-MB-231 및 췌장암 세포인 PANC-1을 10%(v/v) 소태아혈청(fetal bovine serum , FBS), 100U/㎖의 페니실린 G 및 100㎍/㎖의 스트렙토마이신이 포함된 DMEM 배지에서 37℃, 5% CO₂ 조건하에 2~3일 간격으로 계대 배양하였다.

2. GPI 및 GPI 동형체의 제조

GPI 또는 이의 동형체는 한국등록특허 제10-2028571호, 한국등록특허 제10-2039367호, 한국등록특허 제10-2029975호, 한국등록특허 제10-2167382호, 한국등록특허 제10-2028569호 및 한국등록특허 제10-2028574호에 기재된 방법에 따라 제조한 후, 분리 및 정제하였다.

구체적으로, 서열번호 1의 아미노산 서열로 구성된 GPI(AMF)는 한국등록특허 제10-2028571호에 기재된 방법에 따라 제조한 후, 분리 및 정제하였고, 서열번호 2의 아미노산 서열로 구성된 GPI IsoA는 한국등록특허 제10-2039367호에 기재된 방법에 따라 제조한 후, 분리 및 정제하였고, 서열번호 3의 아미노산 서열로 구성된 GPI IsoB는 한국등록특허 제10-2029975호에 기재된 방법에 따라 제조한 후, 분리 및 정제하였고, 서열번호 4의 아미노산 서열로 구성된 GPI IsoC는 한국등록특허 제10-2167382호에 기재된 방법에 따라 제조한 후, 분리 및 정제하였고, 서열번호 5의 아미노산 서열로 구성된 GPI IsoD는 한국등록특허 제10-2028569호에 기재된 방법에 따라 제조한 후, 분리 및 정제하였으며, 서열번호 6의 아미노산 서열로 구성된 GPI IsoE는 한국등록특허 제10-2028574호에 기재된 방법에 따라 제조한 후, 분리 및 정제하였다.

3. 세포 성장 분석(MTT 분석)

SKOV3 세포(난소암 세포)를 웰당 2x10⁴개로 96-웰 플레이트에 접종(seeding)하고, 24시간동안 배양하였다. 그 후, 각 웰에 5μM의 소라페닙과 0.5㎍/mL의 GPI 또는 GPI 동형체; 또는 5μM의 타목시펜과 0.5㎍/mL의 GPI 또는 GPI 동형체;를 투여하고 48시간 동안 배양하였다.

SW620 세포(대장암 세포)를 웰당 2x10⁴개로 96-웰 플레이트에 접종(seeding)하고, 24시간동안 배양하였다. 그 후, 각 웰에 5μM의 젬시타빈과 0.5㎍/mL의 GPI 동형체를 투여하고 48시간 동안 배양하였다.

HepG2 세포(간암 세포)를 웰당 2x10⁴개로 96-웰 플레이트에 접종(seeding)하고, 24시간동안 배양하였다. 그 후, 각 웰에 5μM의 타목시펜과 0.5㎍/mL의 GPI 동형체를 투여하고 48시간 동안 배양하였다.

MDA-MB-231 세포(유방암 세포)를 웰당 2x10⁴개로 96-웰 플레이트에 접종(seeding)하고, 24시간동안 배양하였다. 그 후, 각 웰에 5μM의 소라페닙과 0.5㎍/mL의 GPI 동형체를 투여하고 48시간 동안 배양하였다.

PANC-1 세포(췌장암 세포)를 웰당 2x10⁴개로 96-웰 플레이트에 접종(seeding)하고, 24시간동안 배양하였다. 그 후, 각 웰에 200μM의 젬시타빈과 1㎍/mL의 GPI 동형체를 투여하고 48시간 동안 배양하였다.

모든 실험에서 항암제 및 GPI(또는 GPI 동형체) 무처리군; 및 항암제 단독 처리군(GPI 또는 GPI 동형체 무처리군)을 대조군으로 사용하였다.

각각의 세포는 GPI 또는 GPI 동형체와 항암제 투여 48시간 후, MTT[3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide] 분석을 통해 570nm의 파장에서 분광광도계로 흡광도를 측정하여 세포 생존율을 확인하였다.

실시예 1. GPI 또는 GPI 동형체와 항암제 병용 투여에 의한 세포 증식 억제 효과

GPI 또는 GPI 동형체와 항암제를 암세포에 병용처리하여 세포 증식에 미치는 효과를 확인하였다.

그 결과, 도 1 및 표 1에 개시된 바와 같이 GPI, GPI IsoA, GPI IsoB, GPI IsoC 또는 GPI IsoD가 항암 효과를 나타내지 않는 SKOV3 세포에서, 항암제인 소라페닙 또는 타목시펜과 GPI 또는 GPI 동형체를 병용 투여하였을 때, 항암제인 소라페닙 또는 타목시펜을 단독으로 투여한 경우에 비해 GPI 또는 GPI 동형체의 항암감작 작용에 의해 세포의 증식이 현저히 억제된다는 것을 확인하였다.

또한, 도 2 및 표 2에 개시된 바와 같이 GPI IsoA, GPI IsoB, GPI IsoD 또는 GPI IsoE가 항암 효과를 나타내지 않는 SW620 세포에서, 항암제인 젬시타빈과 GPI 동형체를 병용 투여하였을 때, 항암제인 젬시타빈을 단독으로 투여한 경우에 비해 GPI 동형체의 항암감작 작용에 의해 세포의 증식이 현저히 억제된다는 것을 확인하였다.

또한, 도 3 및 표 3에 개시된 바와 같이 GPI IsoA, GPI IsoC 또는 GPI IsoE가 항암 효과를 나타내지 않는 HepG2 세포에서, 항암제인 타목시펜과 GPI 동형체를 병용 투여하였을 때, 항암제인 타목시펜을 단독으로 투여한 경우에 비해 GPI 동형체의 항암감작 작용에 의해 세포의 증식이 현저히 억제된다는 것을 확인하였다.

또한, 도 4 및 표 4에 개시된 바와 같이 GPI IsoA, GPI IsoB 또는 GPI IsoC가 항암 효과를 나타내지 않는 MDA-MB-231 세포에서, 항암제인 소라페닙과 GPI 동형체를 병용 투여하였을 때, 항암제인 소라페닙을 단독으로 투여한 경우에 비해 GPI 동형체의 항암감작 작용에 의해 세포의 증식이 현저히 억제된다는 것을 확인하였다.

또한, 도 5 및 표 5에 개시된 바와 같이 GPI IsoC가 항암 효과를 나타내지 않는 PANC-1 세포에서, 항암제인 젬시타빈과 GPI IsoC를 병용 투여하였을 때, 항암제인 젬시타빈을 단독으로 투여한 경우에 비해 GPI IsoC의 항암감작 작용에 의해 세포의 증식이 현저히 억제된다는 것을 확인하였다.

이를 통해 GPI 또는 이의 동형체가 항암감작 효과를 가진다는 것을 확인하였다.

SKOV3 난소암 세포에서 GPI 및 항암제에 의한 세포 증식 억제 효과

세포주	항암제	CTL	GPI	GPI IsoA	GPI IsoB	GPI IsoC	GPI IsoD
SKOV3	-	100	97	96	92	96	90
	소라페닙	67	55	57	59	58	55
	타목시펜	93	86	82	75	75	73

SW620 대장암 세포에서 GPI 및 항암제에 의한 세포 증식 억제 효과

세포주	항암제	CTL	GPI IsoA	GPI IsoB	GPI IsoD	GPI IsoE
SW620	-	100	95	92	94	92
SW620	젬시타빈	70	53	57	59	60

HepG2 간암 세포에서 GPI 및 항암제에 의한 세포 증식 억제 효과

세포주	항암제	CTL	GPI IsoA	GPI IsoC	GPI IsoE
HepG2	-	100	94	93	94
HepG2	타목시펜	70	40	43	41

MDA-MB-231 유방암 세포에서 GPI 및 항암제에 의한 세포 증식 억제 효과

세포주	항암제	CTL	GPI IsoA	GPI IsoB	GPI IsoC
MDA-MB-231	-	100	92	93	95
MDA-MB-231	소라페닙	78	65	61	64

PANC-1 췌장암 세포에서 GPI 및 항암제에 의한 세포 증식 억제 효과

세포주	항암제	CTL	GPI IsoC
PANC-1	-	100	96
PANC-1	젬시타빈	98	84

<110> PARK, Hee Sung <120> Anti-cancer sensitizer comprising glucose 6-phosphate isomerase as effective component <130> PN21107 <160> 6 <170> KoPatentIn 3.0 <210> 1 <211> 558 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Met Ala Ala Leu Thr Arg Asp Pro Gln Phe Gln Lys Leu Gln Gln Trp 1 5 10 15 Tyr Arg Glu His Arg Ser Glu Leu Asn Leu Arg Arg Leu Phe Asp Ala 20 25 30 Asn Lys Asp Arg Phe Asn His Phe Ser Leu Thr Leu Asn Thr Asn His 35 40 45 Gly His Ile Leu Val Asp Tyr Ser Lys Asn Leu Val Thr Glu Asp Val 50 55 60 Met Arg Met Leu Val Asp Leu Ala Lys Ser Arg Gly Val Glu Ala Ala 65 70 75 80 Arg Glu Arg Met Phe Asn Gly Glu Lys Ile Asn Tyr Thr Glu Gly Arg 85 90 95 Ala Val Leu His Val Ala Leu Arg Asn Arg Ser Asn Thr Pro Ile Leu 100 105 110 Val Asp Gly Lys Asp Val Met Pro Glu Val Asn Lys Val Leu Asp Lys 115 120 125 Met Lys Ser Phe Cys Gln Arg Val Arg Ser Gly Asp Trp Lys Gly Tyr 130 135 140 Thr Gly Lys Thr Ile Thr Asp Val Ile Asn Ile Gly Ile Gly Gly Ser 145 150 155 160 Asp Leu Gly Pro Leu Met Val Thr Glu Ala Leu Lys Pro Tyr Ser Ser 165 170 175 Gly Gly Pro Arg Val Trp Tyr Val Ser Asn Ile Asp Gly Thr His Ile 180 185 190 Ala Lys Thr Leu Ala Gln Leu Asn Pro Glu Ser Ser Leu Phe Ile Ile 195 200 205 Ala Ser Lys Thr Phe Thr Thr Gln Glu Thr Ile Thr Asn Ala Glu Thr 210 215 220 Ala Lys Glu Trp Phe Leu Gln Ala Ala Lys Asp Pro Ser Ala Val Ala 225 230 235 240 Lys His Phe Val Ala Leu Ser Thr Asn Thr Thr Lys Val Lys Glu Phe 245 250 255 Gly Ile Asp Pro Gln Asn Met Phe Glu Phe Trp Asp Trp Val Gly Gly 260 265 270 Arg Tyr Ser Leu Trp Ser Ala Ile Gly Leu Ser Ile Ala Leu His Val 275 280 285 Gly Phe Asp Asn Phe Glu Gln Leu Leu Ser Gly Ala His Trp Met Asp 290 295 300 Gln His Phe Arg Thr Thr Pro Leu Glu Lys Asn Ala Pro Val Leu Leu 305 310 315 320 Ala Leu Leu Gly Ile Trp Tyr Ile Asn Cys Phe Gly Cys Glu Thr His 325 330 335 Ala Met Leu Pro Tyr Asp Gln Tyr Leu His Arg Phe Ala Ala Tyr Phe 340 345 350 Gln Gln Gly Asp Met Glu Ser Asn Gly Lys Tyr Ile Thr Lys Ser Gly 355 360 365 Thr Arg Val Asp His Gln Thr Gly Pro Ile Val Trp Gly Glu Pro Gly 370 375 380 Thr Asn Gly Gln His Ala Phe Tyr Gln Leu Ile His Gln Gly Thr Lys 385 390 395 400 Met Ile Pro Cys Asp Phe Leu Ile Pro Val Gln Thr Gln His Pro Ile 405 410 415 Arg Lys Gly Leu His His Lys Ile Leu Leu Ala Asn Phe Leu Ala Gln 420 425 430 Thr Glu Ala Leu Met Arg Gly Lys Ser Thr Glu Glu Ala Arg Lys Glu 435 440 445 Leu Gln Ala Ala Gly Lys Ser Pro Glu Asp Leu Glu Arg Leu Leu Pro 450 455 460 His Lys Val Phe Glu Gly Asn Arg Pro Thr Asn Ser Ile Val Phe Thr 465 470 475 480 Lys Leu Thr Pro Phe Met Leu Gly Ala Leu Val Ala Met Tyr Glu His 485 490 495 Lys Ile Phe Val Gln Gly Ile Ile Trp Asp Ile Asn Ser Phe Asp Gln 500 505 510 Trp Gly Val Glu Leu Gly Lys Gln Leu Ala Lys Lys Ile Glu Pro Glu 515 520 525 Leu Asp Gly Ser Ala Gln Val Thr Ser His Asp Ala Ser Thr Asn Gly 530 535 540 Leu Ile Asn Phe Ile Lys Gln Gln Arg Glu Ala Arg Val Gln 545 550 555 <210> 2 <211> 558 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 2 Met Ala Ala Leu Thr Arg Asp Pro Gln Phe Gln Lys Leu Gln Gln Trp 1 5 10 15 Ser Arg Glu His Arg Ser Glu Leu Asn Leu Arg Arg Leu Phe Asp Ala 20 25 30 Asn Lys Asp Arg Phe Asn His Phe Ser Leu Thr Leu Asn Thr Asn His 35 40 45 Gly His Ile Leu Val Asp Tyr Ser Lys Asn Leu Val Thr Glu Asp Val 50 55 60 Met Arg Met Leu Val Asp Leu Ala Lys Ser Arg Gly Val Glu Ala Ala 65 70 75 80 Arg Glu Arg Met Phe Asn Gly Glu Lys Ile Asn Tyr Thr Glu Gly Arg 85 90 95 Ala Val Leu His Val Ala Leu Arg Asn Arg Ser Asn Thr Pro Ile Leu 100 105 110 Val Asp Gly Lys Asp Val Met Pro Glu Val Asn Lys Val Leu Asp Lys 115 120 125 Met Lys Ser Phe Cys Gln Arg Val Arg Ser Gly Asp Trp Lys Gly Tyr 130 135 140 Thr Gly Lys Thr Ile Thr Asp Val Ile Asn Ile Gly Ile Gly Gly Ser 145 150 155 160 Asp Leu Gly Pro Leu Met Val Thr Glu Ala Leu Lys Pro Tyr Ser Ser 165 170 175 Gly Gly Pro Arg Val Trp Tyr Val Ser Asn Ile Asp Gly Thr His Ile 180 185 190 Ala Lys Thr Leu Ala Gln Leu Asn Pro Glu Ser Ser Leu Phe Ile Ile 195 200 205 Ala Ser Lys Thr Phe Thr Thr Gln Glu Thr Ile Thr Asn Ala Glu Thr 210 215 220 Ala Lys Glu Trp Phe Leu Gln Ala Ala Lys Asp Pro Ser Ala Val Ala 225 230 235 240 Lys His Phe Val Ala Leu Ser Thr Asn Thr Thr Lys Val Lys Glu Phe 245 250 255 Gly Ile Asp Pro Gln Asn Met Phe Glu Phe Trp Asp Trp Val Gly Gly 260 265 270 Arg Tyr Ser Leu Trp Ser Ala Ile Gly Leu Ser Ile Ala Leu His Val 275 280 285 Gly Phe Asp Asn Phe Glu Gln Leu Leu Ser Gly Ala His Trp Met Asp 290 295 300 Gln His Phe Arg Thr Thr Pro Leu Glu Lys Asn Ala Pro Val Leu Leu 305 310 315 320 Ala Leu Leu Gly Ile Trp Tyr Ile Asn Cys Phe Gly Cys Glu Thr His 325 330 335 Ala Met Leu Pro Tyr Asp Gln Tyr Leu His Arg Phe Ala Ala Tyr Phe 340 345 350 Gln Gln Gly Asp Met Glu Ser Asn Gly Lys Tyr Ile Thr Lys Ser Gly 355 360 365 Thr Arg Val Asp His Gln Thr Gly Pro Ile Val Trp Gly Glu Pro Gly 370 375 380 Thr Asn Gly Gln His Ala Phe Tyr Gln Leu Ile His Gln Gly Thr Lys 385 390 395 400 Met Ile Pro Cys Asp Phe Leu Ile Pro Val Gln Thr Gln His Pro Ile 405 410 415 Arg Lys Gly Leu His His Lys Ile Leu Leu Ala Asn Phe Leu Ala Gln 420 425 430 Thr Glu Ala Leu Met Arg Gly Lys Ser Thr Glu Glu Ala Arg Lys Glu 435 440 445 Leu Gln Ala Ala Gly Lys Ser Pro Glu Asp Leu Glu Arg Leu Leu Pro 450 455 460 His Lys Val Phe Glu Gly Asn Arg Pro Thr Asn Ser Ile Val Phe Thr 465 470 475 480 Lys Leu Thr Pro Phe Met Leu Gly Ala Leu Val Ala Met Tyr Glu His 485 490 495 Lys Ile Phe Val Gln Gly Ile Ile Trp Asp Ile Asn Ser Phe Asp Gln 500 505 510 Trp Gly Val Glu Leu Val Lys Gln Leu Ala Lys Lys Ile Glu Pro Glu 515 520 525 Leu Asp Gly Ser Ala Gln Val Thr Ser Gln Gln Ala Ser Ser Lys Gly 530 535 540 Leu Leu Asn Tyr Met Lys Gln Gln Arg Glu Ala Arg Val Gln 545 550 555 <210> 3 <211> 558 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 3 Met Ala Ala Leu Thr Arg Asp Pro Gln Phe Gln Lys Leu Gln Gln Trp 1 5 10 15 Tyr Arg Glu His Arg Ser Glu Leu Asn Leu Arg Arg Leu Phe Asp Ala 20 25 30 Asn Lys Asp Arg Phe Asn His Phe Ser Leu Thr Leu Asn Thr Asn His 35 40 45 Gly His Ile Leu Val Asp Tyr Ser Lys Asn Leu Val Thr Glu Asp Val 50 55 60 Met Arg Met Leu Val Asp Leu Ala Lys Ser Arg Gly Val Glu Ala Ala 65 70 75 80 Arg Glu Arg Met Phe Asn Gly Glu Lys Ile Asn Tyr Thr Glu Gly Arg 85 90 95 Ala Val Leu His Val Ala Leu Arg Asn Arg Ser Asn Thr Pro Ile Leu 100 105 110 Val Asp Gly Lys Asp Val Met Pro Glu Val Asn Lys Val Leu Asp Lys 115 120 125 Met Lys Ser Phe Cys Gln Arg Val Arg Ser Gly Asp Trp Lys Gly Tyr 130 135 140 Thr Gly Lys Thr Ile Thr Asp Val Ile Asn Ile Gly Ile Gly Gly Ser 145 150 155 160 Asp Leu Gly Pro Leu Met Val Thr Glu Ala Leu Lys Pro Tyr Ser Ser 165 170 175 Gly Gly Pro Arg Val Trp Tyr Val Ser Asn Ile Asp Gly Thr His Ile 180 185 190 Ala Lys Thr Leu Ala Gln Leu Asn Pro Glu Ser Ser Leu Arg Ile Ile 195 200 205 Ala Ser Lys Thr Phe Thr Thr Gln Glu Thr Ile Thr Asn Ala Glu Thr 210 215 220 Ala Lys Glu Trp Phe Leu Gln Ala Ala Lys Asp Pro Ser Ala Val Ala 225 230 235 240 Lys His Phe Val Ala Leu Ser Thr Asn Thr Thr Lys Val Lys Glu Phe 245 250 255 Gly Ile Asp Pro Gln Asn Met Phe Glu Phe Trp Asp Trp Val Gly Gly 260 265 270 Arg Tyr Ser Leu Trp Ser Ala Ile Gly Leu Ser Ile Ala Leu His Val 275 280 285 Gly Phe Asp Asn Phe Glu Gln Leu Leu Ser Gly Ala His Trp Met Asp 290 295 300 Gln His Phe Arg Thr Thr Pro Leu Glu Lys Asn Ala Pro Val Leu Leu 305 310 315 320 Ala Leu Leu Gly Ile Trp Tyr Ile Asn Cys Phe Gly Cys Glu Thr His 325 330 335 Ala Met Leu Pro Tyr Asp Gln Tyr Leu His Arg Phe Ala Ala Tyr Phe 340 345 350 Gln Gln Gly Asp Met Glu Cys Asn Gly Lys Tyr Ile Thr Lys Ser Gly 355 360 365 Thr Arg Val Asp His Gln Thr Gly Pro Ile Val Trp Gly Glu Pro Gly 370 375 380 Thr Asn Gly Gln His Ala Phe Tyr Gln Leu Ile His Gln Gly Thr Lys 385 390 395 400 Met Ile Pro Cys Asp Phe Leu Ile Pro Val Gln Thr Gln His Pro Ile 405 410 415 Arg Lys Gly Leu His His Lys Ile Leu Leu Ala Asn Phe Leu Ala Gln 420 425 430 Thr Glu Ala Leu Met Arg Gly Lys Ser Thr Glu Glu Ala Arg Lys Glu 435 440 445 Leu Gln Ala Ala Gly Lys Ser Pro Glu Asp Leu Glu Arg Leu Leu Pro 450 455 460 His Lys Val Phe Glu Gly Asn Arg Pro Thr Asn Ser Ile Val Phe Thr 465 470 475 480 Lys Leu Thr Pro Phe Met Leu Gly Ala Leu Val Ala Met Tyr Glu His 485 490 495 Lys Ile Phe Val Gln Gly Ile Ile Trp Asp Ile Asn Ser Phe Asp Gln 500 505 510 Trp Gly Val Glu Leu Gly Lys Gln Leu Ala Lys Lys Ile Glu Pro Glu 515 520 525 Leu Asp Gly Ser Ala Gln Val Thr Ser Gln Asp Ala Ser Thr Asn Gly 530 535 540 Leu Ile Lys Phe Ile Lys Gln Gln Arg Glu Ala Arg Val Gln 545 550 555 <210> 4 <211> 560 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 4 Met Ala Ala Leu Thr Arg Asp Pro Gln Phe Gln Lys Leu Gly Arg Ala 1 5 10 15 Thr Glu Tyr Arg Glu His Arg Ser Glu Leu Asn Leu Arg Arg Leu Phe 20 25 30 Asp Ala Asn Lys Asp Arg Phe Asn His Phe Ser Leu Thr Leu Asn Thr 35 40 45 Asn His Gly His Ile Leu Val Asp Tyr Ser Lys Asn Leu Val Thr Glu 50 55 60 Asp Val Met Arg Met Leu Val Asp Leu Ala Lys Ser Arg Gly Val Glu 65 70 75 80 Ala Ala Arg Glu Arg Met Phe Asn Gly Glu Lys Ile Asn Tyr Thr Glu 85 90 95 Gly Arg Ala Val Leu His Val Ala Leu Arg Asn Arg Ser Asn Thr Pro 100 105 110 Ile Leu Val Asp Gly Lys Asp Val Met Pro Glu Val Asn Lys Val Leu 115 120 125 Asp Lys Met Lys Ser Phe Cys Gln Arg Val Arg Ser Gly Asp Trp Lys 130 135 140 Gly Tyr Thr Gly Lys Thr Ile Thr Asp Val Ile Asn Ile Gly Ile Gly 145 150 155 160 Gly Ser Asp Leu Gly Pro Leu Met Val Thr Glu Ala Leu Lys Pro Tyr 165 170 175 Ser Ser Gly Gly Pro Arg Val Trp Tyr Val Ser Asn Ile Asp Gly Thr 180 185 190 His Ile Ala Lys Thr Leu Ala Gln Leu Asn Pro Glu Ser Ser Leu Phe 195 200 205 Ile Ile Ala Ser Lys Thr Phe Thr Ser Gln Glu Thr Ile Thr Asn Ala 210 215 220 Glu Thr Ala Lys Glu Trp Phe Leu Gln Ala Ala Lys Asp Pro Ser Ala 225 230 235 240 Val Ala Lys His Phe Val Ala Leu Ser Thr Asn Thr Thr Lys Val Lys 245 250 255 Glu Phe Gly Ile Asp Pro Gln Asn Met Phe Glu Phe Trp Asp Trp Val 260 265 270 Gly Gly Arg Tyr Ser Leu Trp Ser Ala Ile Gly Leu Ser Ile Ala Leu 275 280 285 His Val Gly Phe Asp Asn Phe Glu Gln Leu Leu Ser Gly Ala His Trp 290 295 300 Met Asp Gln His Phe Arg Thr Thr Pro Leu Glu Lys Asn Ala Pro Val 305 310 315 320 Leu Leu Ala Leu Leu Gly Ile Trp Tyr Ile Asn Cys Phe Gly Cys Glu 325 330 335 Thr His Ala Met Leu Pro Tyr Asp Gln Tyr Leu His Arg Phe Ala Ala 340 345 350 Tyr Phe Gln Gln Gly Asp Met Glu Ser Asn Gly Lys Tyr Ile Thr Lys 355 360 365 Ser Gly Thr Arg Val Asp His Gln Thr Gly Pro Ile Val Trp Gly Glu 370 375 380 Pro Gly Thr Asn Gly Gln His Ala Phe Tyr Gln Leu Ile His Gln Gly 385 390 395 400 Thr Lys Met Ile Pro Cys Asp Phe Leu Ile Pro Val Gln Thr Gln His 405 410 415 Pro Ile Arg Lys Gly Leu His His Lys Ile Leu Leu Ala Asn Phe Leu 420 425 430 Ala Gln Thr Glu Ala Leu Met Arg Gly Lys Ser Thr Glu Glu Ala Arg 435 440 445 Lys Glu Leu Gln Ala Ala Gly Lys Ser Pro Glu Asp Leu Glu Arg Leu 450 455 460 Leu Pro His Lys Val Phe Glu Gly Asn Arg Pro Thr Asn Ser Ile Val 465 470 475 480 Phe Thr Lys Leu Thr Pro Phe Met Leu Gly Ala Leu Val Ala Met Tyr 485 490 495 Glu His Lys Ile Phe Val Gln Gly Ile Ile Trp Asp Ile Asn Ser Phe 500 505 510 Asp Gln Trp Gly Val Glu Leu Gly Lys Gln Leu Ala Lys Lys Ile Glu 515 520 525 Pro Glu Leu Asp Gly Ser Ala Gln Val Thr Ser His Asp Ala Ser Thr 530 535 540 Asn Gly Leu Ile Asn Phe Ile Lys Gln Gln Arg Glu Ala Arg Val Gln 545 550 555 560 <210> 5 <211> 558 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 5 Met Ala Ala Leu Thr Arg Asp Pro Gln Phe Gln Lys Leu Gln Gln Trp 1 5 10 15 Tyr Arg Glu His Arg Ser Glu Leu Asn Leu Arg Arg Leu Phe Asp Ala 20 25 30 Asn Lys Asp Arg Phe Asn His Phe Ser Leu Thr Leu Asn Thr Asn His 35 40 45 Gly His Ile Leu Val Asp Tyr Ser Lys Asn Leu Val Thr Glu Asp Val 50 55 60 Met Arg Met Leu Val Asp Leu Ala Lys Ser Arg Gly Val Glu Ala Ala 65 70 75 80 Arg Glu Arg Met Phe Asn Gly Glu Lys Ile Asn Tyr Thr Glu Gly Arg 85 90 95 Ala Val Leu His Val Ala Leu Arg Asn Arg Ser Asn Thr Pro Ile Leu 100 105 110 Val Asp Gly Lys Asp Val Met Pro Glu Val Asn Lys Val Leu Asp Lys 115 120 125 Met Lys Ser Phe Cys Gln Arg Val Arg Ser Gly Asp Trp Lys Gly Tyr 130 135 140 Thr Gly Lys Thr Ile Thr Asp Val Ile Asn Ile Gly Ile Gly Gly Ser 145 150 155 160 Asp Leu Gly Pro Leu Met Val Thr Glu Ala Leu Lys Pro Tyr Ser Ser 165 170 175 Gly Gly Pro Arg Val Trp Tyr Val Ser Asn Ile Asp Gly Thr His Ile 180 185 190 Ala Lys Thr Leu Ala Gln Leu Asn Pro Glu Ser Ser Leu Phe Ile Ile 195 200 205 Ala Ser Lys Thr Phe Thr Thr Gln Glu Thr Ile Thr Asn Ala Glu Thr 210 215 220 Ala Lys Glu Trp Phe Leu Gln Ala Ala Lys Asp Pro Ser Ala Val Ala 225 230 235 240 Lys His Phe Phe Ala Leu Ser Thr Asn Thr Thr Lys Val Lys Glu Phe 245 250 255 Gly Ile Asp Pro Gln Asn Met Phe Glu Phe Trp Asp Trp Val Gly Gly 260 265 270 Arg Tyr Ser Leu Trp Ser Ala Ile Gly Leu Ser Ile Ala Leu His Val 275 280 285 Gly Phe Asp Asn Phe Glu Gln Leu Leu Ser Gly Ala His Trp Met Asp 290 295 300 Gln His Phe Arg Thr Thr Pro Leu Glu Lys Asn Ala Pro Val Leu Leu 305 310 315 320 Ala Leu Leu Gly Ile Trp Tyr Ile Asn Cys Phe Gly Cys Glu Thr His 325 330 335 Ala Met Leu Pro Tyr Asp Gln Tyr Leu His Arg Phe Ala Ala Tyr Phe 340 345 350 Gln Gln Gly Asp Met Glu Ser Asn Gly Lys Tyr Ile Thr Lys Ser Gly 355 360 365 Thr Arg Val Asp His Gln Thr Gly Pro Ile Val Trp Gly Glu Pro Gly 370 375 380 Thr Asn Gly Gln His Ala Phe Tyr Gln Leu Ile His Gln Gly Thr Lys 385 390 395 400 Met Ile Pro Cys Asp Phe Leu Ile Pro Val Gln Thr Gln His Pro Ile 405 410 415 Arg Lys Gly Leu His His Lys Ile Leu Leu Ala Asn Phe Leu Ala Gln 420 425 430 Thr Glu Ala Leu Met Arg Gly Lys Ser Thr Glu Glu Ala Arg Lys Glu 435 440 445 Leu Gln Ala Ala Gly Lys Ser Pro Glu Asp Leu Glu Arg Leu Leu Pro 450 455 460 His Lys Val Phe Glu Gly Asn Arg Pro Thr Asn Ser Ile Val Phe Thr 465 470 475 480 Lys Leu Thr Pro Phe Met Leu Gly Ala Leu Val Ala Met Tyr Glu His 485 490 495 Lys Ile Phe Val Gln Gly Ile Ile Trp Asp Ile Asn Ser Phe Asp Gln 500 505 510 Trp Gly Val Glu Leu Gly Lys Gln Leu Ala Lys Lys Ile Glu Pro Glu 515 520 525 Leu Asp Gly Ser Ala Gln Val Thr Ser Gln Asp Ala Ser Thr Asn Gly 530 535 540 Ile Ile Lys Ile Lys Ser Lys Gln Arg Glu Ala Arg Val Gln 545 550 555 <210> 6 <211> 558 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 6 Met Ala Ala Leu Thr Arg Asp Pro Gln Phe Gln Lys Leu Gln Gln Trp 1 5 10 15 Tyr Arg Glu His Arg Ser Glu Leu Asn Leu Arg Arg Leu Phe Asp Ala 20 25 30 Asn Lys Asp Arg Phe Asn His Phe Ser Leu Thr Leu Asn Thr Asn His 35 40 45 Gly His Ile Leu Val Asp Tyr Ser Lys Asn Leu Val Thr Glu Asp Val 50 55 60 Met Arg Met Leu Val Asp Leu Ala Lys Ser Arg Gly Val Glu Ala Ala 65 70 75 80 Arg Glu Arg Met Phe Asn Gly Glu Lys Ile Asn Tyr Thr Glu Gly Arg 85 90 95 Ala Val Leu His Val Ala Leu Arg Asn Arg Ser Asn Thr Pro Ile Leu 100 105 110 Val Asp Gly Lys Asp Val Met Pro Glu Val Asn Lys Val Leu Asp Lys 115 120 125 Met Lys Ser Phe Cys Gln Arg Val Arg Ser Gly Asp Trp Lys Gly Tyr 130 135 140 Thr Gly Lys Thr Ile Thr Asp Val Ile Asn Ile Gly Ile Gly Gly Ser 145 150 155 160 Asp Leu Gly Pro Leu Met Val Thr Glu Ala Leu Lys Pro Tyr Ser Ser 165 170 175 Gly Gly Pro Arg Val Trp Tyr Val Ser Asn Ile Asp Gly Thr His Ile 180 185 190 Ala Lys Thr Leu Ala Gln Leu Asn Pro Glu Ser Ser Leu Phe Ile Ile 195 200 205 Ala Ser Lys Thr Phe Thr Thr Gln Val Asp Ile Thr Asn Ala Glu Thr 210 215 220 Ala Lys Glu Trp Phe Leu Gln Ala Ala Lys Asp Pro Ser Ala Val Ala 225 230 235 240 Lys His Phe Val Ala Leu Ser Thr Asn Thr Thr Lys Val Lys Glu Phe 245 250 255 Gly Ile Asp Pro Gln Asn Met Phe Glu Phe Trp Asp Trp Val Gly Gly 260 265 270 Arg Tyr Ser Leu Trp Ser Ala Ile Gly Leu Ser Ile Ala Leu His Val 275 280 285 Gly Phe Asp Asn Phe Glu Gln Leu Leu Ser Gly Ala His Trp Met Asp 290 295 300 Gln His Phe Arg Thr Thr Pro Leu Glu Lys Asn Ala Pro Val Leu Leu 305 310 315 320 Ala Leu Leu Gly Ile Trp Tyr Ile Asn Cys Phe Gly Cys Glu Thr His 325 330 335 Ala Met Leu Pro Tyr Asp Gln Tyr Leu His Arg Phe Ala Ala Tyr Phe 340 345 350 Gln Gln Gly Asp Met Glu Ser Asn Gly Lys Tyr Ile Thr Lys Ser Gly 355 360 365 Thr Arg Val Asp His Gln Thr Gly Pro Ile Val Trp Gly Glu Pro Gly 370 375 380 Thr Asn Gly Gln His Ala Phe Tyr Gln Leu Ile His Gln Gly Thr Lys 385 390 395 400 Met Ile Pro Cys Asp Phe Leu Ile Pro Val Gln Thr Gln His Pro Ile 405 410 415 Arg Lys Gly Leu His His Lys Ile Leu Leu Ala Asn Phe Leu Ala Gln 420 425 430 Thr Glu Ala Leu Met Arg Gly Lys Ser Thr Glu Glu Ala Arg Lys Glu 435 440 445 Leu Gln Ala Ala Gly Lys Ser Pro Glu Asp Leu Glu Arg Leu Leu Pro 450 455 460 His Lys Val Phe Glu Gly Asn Arg Pro Thr Asn Ser Ile Val Phe Thr 465 470 475 480 Lys Leu Thr Pro Phe Met Leu Gly Ala Leu Val Ala Met Tyr Glu His 485 490 495 Lys Ile Phe Val Gln Gly Ile Ile Trp Asp Ile Asn Ser Phe Asp Gln 500 505 510 Trp Gly Val Glu Leu Gly Lys Gln Leu Ala Lys Lys Ile Glu Pro Glu 515 520 525 Leu Asp Gly Ser Ala Gln Val Thr Ser His Asp Ala Ser Thr Asn Gly 530 535 540 Leu Ile Asn Phe Ile Lys Gln Gln Arg Glu Ala Arg Val Gln 545 550 555

Claims

서열번호 1의 포도당 6-인산 이성질화효소(glucose 6-phosphate isomerase, GPI), 서열번호 2 내지 서열번호 6의 포도당 6-인산 이성질화효소 동형체 중에서 선택된 어느 하나를 유효성분으로 함유하며, 서열번호 1의 GPI는 난소암; 서열번호 2의 GPI 동형체는 난소암, 대장암, 간암 또는 유방암; 서열번호 3의 GPI 동형체는 난소암, 대장암 또는 유방암; 서열번호 4의 GPI 동형체는 난소암, 간암, 유방암 또는 췌장암; 서열번호 5의 GPI 동형체는 난소암 또는 대장암; 서열번호 6의 GPI 동형체는 대장암 또는 간암에서 항암제에 대한 감작 효과를 가지는 것을 특징으로 하는 항암 감작제.
인간을 제외한 포유동물에게 제1항의 항암 감작제를 투여하는 단계를 포함하는 항암제 내성 억제 방법.
제1항의 항암 감작제 및 항암제를 유효성분으로 포함하는 항암용 약학 조성물.
제3항에 있어서, 상기 항암제는 DNA 알킬화제(DNA alkylating agents), 대사 길항제(antimetabolite), 호르몬제, 항암 항생제(anti-cancer antibiotics), 식물 알카로이드(plant alkaloids), 티로신 인산화효소 억제제(Tyrosine-kinase inhibitor) 및 단일클론 항체군 중에서 선택된 하나 이상인 것을 특징으로 하는 항암용 약학 조성물.
인간을 제외한 포유동물에게 제3항의 항암용 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 암세포의 증식억제 또는 세포사멸 증진방법.