KR102632825B1 - Nox4를 포함하는 퇴행성 신경 질환 진단용 바이오마커 조성물 및 이의 용도 - Google Patents
Nox4를 포함하는 퇴행성 신경 질환 진단용 바이오마커 조성물 및 이의 용도 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 본 발명은 NOX4를 포함하는 퇴행성 신경 질환 진단용 바이오마커 조성물 및 이의 용도에 관한 것으로, 구체적으로 일반 식이(NC) 식단 또는 고지방(HF) 식단이 제공된 야생형(WT) 및 NOX4 녹아웃(NOX4 KO) 동물모델에서 체중 및 지방 축적의 변화가 나타나고, 야생형에 비해 NOX4 녹아웃(NOX4 KO)에서 DCX 양성 신경아세포 및 수상돌기의 분지 정도가 감소되고, 해마의 시스타틴 C 생산 수준이 감소됨을 확인하여, NOX4 유전자 및 NOX4 유전자로 암호화된 NADPH 산화 효소 4(NADPH oxidase 4)가 고지방(HF) 식단으로 유도되는 신경 손상을 억제함을 입증함으로써, NOX4 또는 이를 NADPH 산화 효소 4(NADPH oxidase 4)를 포함하는 조성물을 퇴행성 신경 질환을 진단하는 마커로 제공하고, 이들을 이용하여 퇴행성 신경 질환 진단용 조성물 및 퇴행성 신경 질환의 진단을 위한 정보 제공 방법을 제공한다.
Description
본 발명은 NOX4를 포함하는 퇴행성 신경 질환 진단용 바이오마커 조성물 및 이의 용도에 관한 것이다.
해마의 신경 발생은 뇌의 학습 및 기억 기능에 중요한 역할을 한다. 해마의 신경 발생은 치상회(dentate gyrus) 및 인접한 하위 과립 구역(sub-granular zone)의 과립 세포층(granular cell layer)에서 세포 증식, 신경 분화 및 세포 생존에 의해 조절된다. 성체 뇌신경발생 및 신경발생 발달은 모두 유전 및 분자 프로그램에 의해 제어된다. 신경 발생을 증가 또는 감소시키는 내재적 또는 외적 요인이 있으며, 이는 인가의 행동이나 환경 요인에 따라 달라질 수 있으며, 새로운 뉴련의 형성을 증가 또는 감소시킬 수 있다.
해마의 기능은 음식에 대한 행동 조절,장내 영양소 흡수, 열 발생, 간, 지방조직 및 골격근과 같은 대사 조직과의 상호작용을 포함한 다양한 측면을 통해 인체의 전신 대사와 연결된다. 또한, 해마의 기능은 비만 및 제2형 당뇨병과 같은 인간 대사 질환에서 전신 염증과 호르몬 불균형을 통한 신체 대사 변화에 영향을 받는다. 최근에는 신경 발생의 기능 장애가 인간 대사 질환과 관련이 있다고 보고된 바 있다. 비만 및 제2형 당뇨병과 관련된 고지방 식단 하에서 해마의 신경 발생은 산화 스트레스의 증가와 강화된 해마 신경 발생에 관여하는 뇌 유래 신경 영양 인자(brain-derived neurotrophic facto)의 감소에 의해 억제된다.
비만은 경미한 인지 장애, 노인성 치매 및 알츠하이머의 발병과 관련이 있다. 또한 당뇨병은 뉴련에서 글루코코르티코이드 매개 효과를 통해 해마 기능을 감소시킴으로써 해마 의존성 기억, 천공 경로 시냅스 가소성 및 성체 신경 발생을 손상시킨다. 해마가 보상 및 에너지 조절과 관련하여 신경 회로의 일부인 것으로 나타나지만, 만성 대사성 스트레스가 존재할 때에는 해마 신경 발생의 조절 메커니즘 및 핵심 요소에 대해서는 아직 연구가 미미한 상태이다.
본 발명은 본 발명은 NOX4를 포함하는 퇴행성 신경 질환 진단용 바이오마커 조성물 및 이의 용도에 관한 것으로, 구체적으로 일반 식이(NC) 식단 또는 고지방(HF) 식단이 제공된 야생형(WT) 및 NOX4 녹아웃(NOX4 KO) 동물모델에서 체중 및 지방 축적의 변화가 나타나고, 야생형에 비해 NOX4 녹아웃(NOX4 KO)에서 DCX 양성 신경아세포 및 수상돌기의 분지 정도가 감소되고, 해마의 시스타틴 C 생산 수준이 감소됨을 확인하여, NOX4 유전자 및 NOX4 유전자로 암호화된 NADPH 산화 효소 4(NADPH oxidase 4)가 고지방(HF) 식단으로 유도되는 신경 손상을 억제함을 입증함으로써, NOX4 또는 이를 NADPH 산화 효소 4(NADPH oxidase 4)를 포함하는 조성물을 퇴행성 신경 질환을 진단하는 마커로 제공하고, 이들을 이용하여 퇴행성 신경 질환 진단용 조성물 및 퇴행성 신경 질환의 진단을 위한 정보 제공 방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 NOX4 또는 이를 NADPH 산화 효소 4(NADPH oxidase 4)를 포함하는 퇴행성 신경 질환 진단용 바이오마커 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 NOX4의 mRNA 발현 수준을 측정하는 제제 또는 NADPH 산화 효소 4(NADPH oxidase 4)의 단백질 발현 수준을 측정하는 제제를 유효성분으로 포함하는 퇴행성 신경 질환 진단용 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 진단용 조성물을 포함하는 퇴행성 신경 질환 진단용 키트를 제공한다.
또한, 본 발명은 시료로부터 NOX4의 mRNA 발현 수준 또는 NADPH 산화 효소 4(NADPH oxidase 4) 단백질의 발현 수준을 측정하는 단계; 및 상기 NOX4의 mRNA 발현 또는 NADPH 산화 효소 4(NADPH oxidase 4) 단백질의 발현 수준이 정상 대조군에 비해 감소되면 신경퇴행성 질환의 발병 가능성이 있는 것으로 판단하는 단계;를 포함하는 퇴행성 신경 질환의 진단을 위한 정보 제공 방법을 제공한다.
본 발명에 따르면, 일반 식이(NC) 식단 또는 고지방(HF) 식단이 제공된 야생형(WT) 및 NOX4 녹아웃(NOX4 KO) 동물모델에서 체중 및 지방 축적의 변화가 나타나고, 야생형에 비해 NOX4 녹아웃(NOX4 KO)에서 DCX 양성 신경아세포 및 수상돌기의 분지 정도가 감소되고, 해마의 시스타틴 C 생산 수준이 감소됨을 확인하여, NOX4 유전자 및 NOX4 유전자로 암호화된 NADPH 산화 효소 4(NADPH oxidase 4)가 고지방(HF) 식단으로 유도되는 신경 손상을 억제함을 입증함으로써, NOX4 또는 이를 NADPH 산화 효소 4(NADPH oxidase 4)를 포함하는 조성물을 퇴행성 신경 질환을 진단하는 마커로 제공하고, 이들을 이용하여 퇴행성 신경 질환 진단용 조성물 및 퇴행성 신경 질환의 진단을 위한 정보 제공 방법을 제공할 수 있다.
도 1은 NOX4 결핍에 따른 백색 지방 조직의 축적 변화를 평가한 결과이다.
도 2는 NOX4 결핍에 따른 체중 및 섭취량 변화를 평가한 결과이다.
도 3은 NOX4 결핍에 따른 해마 신경 발생에 미치는 영향을 평가한 결과이다.
도 4는 NOX4 결핍에 따른 해마의 시스타틴 C 생산에 미치는 영향을 평가한 결과이다.
도 5는 파킨슨병 환자의 해마에서 손상된 성상교세포에서의 NOX4의 수준을 평가한 결과이다.
도 2는 NOX4 결핍에 따른 체중 및 섭취량 변화를 평가한 결과이다.
도 3은 NOX4 결핍에 따른 해마 신경 발생에 미치는 영향을 평가한 결과이다.
도 4는 NOX4 결핍에 따른 해마의 시스타틴 C 생산에 미치는 영향을 평가한 결과이다.
도 5는 파킨슨병 환자의 해마에서 손상된 성상교세포에서의 NOX4의 수준을 평가한 결과이다.
본 명세서에서 사용되는 용어는 본 발명에서의 기능을 고려하면서 가능한 현재 널리 사용되는 일반적인 용어들을 선택하였으나, 이는 당 분야에 종사하는 기술자의 의도 또는 판례, 새로운 기술의 출현 등에 따라 달라질 수 있다. 또한, 특정한 경우는 출원인이 임의로 선정한 용어도 있으며, 이 경우 해당되는 발명의 설명 부분에서 상세히 그 의미를 기재할 것이다. 따라서 본 발명에서 사용되는 용어는 단순한 용어의 명칭이 아닌, 그 용어가 가지는 의미와 본 발명의 전반에 걸친 내용을 토대로 정의되어야 한다.
다르게 정의되지 않는 한, 기술적이거나 과학적인 용어를 포함해서 여기서 사용되는 모든 용어들은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가지고 있다. 일반적으로 사용되는 사전에 정의되어 있는 것과 같은 용어들은 관련 기술의 문맥상 가지는 의미와 일치하는 의미를 가지는 것으로 해석되어야 하며, 본 출원에서 명백하게 정의하지 않는 한, 이상적이거나 과도하게 형식적인 의미로 해석되지 않는다.
수치 범위는 상기 범위에 정의된 수치를 포함한다. 본 명세서에 걸쳐 주어진 모든 최대의 수치 제한은 낮은 수치 제한이 명확히 쓰여져 있는 것처럼 모든 더 낮은 수치 제한을 포함한다. 본 명세서에 걸쳐 주어진 모든 최소의 수치 제한은 더 높은 수치 제한이 명확히 쓰여져 있는 것처럼 모든 더 높은 수치 제한을 포함한다. 본 명세서에 걸쳐 주어진 모든 수치 제한은 더 좁은 수치 제한이 명확히 쓰여져 있는 것처럼, 더 넓은 수치 범위 내의 더 좋은 모든 수치 범위를 포함할 것이다.
달리 지시된 바가 없으면, 핵산의 염기서열의 방향은 각각 왼쪽에서 오른쪽, 5'에서 3'의 방향으로 읽혀지고, 아미노산 서열의 방향은 왼쪽에서 오른쪽, 아미노기에서 카르복실기의 순서로 읽혀진다.
이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
본 발명은 NOX4 또는 이를 NADPH 산화 효소 4(NADPH oxidase 4)를 포함하는 퇴행성 신경 질환 진단용 바이오마커 조성물을 제공한다.
상기 신경퇴행성 질환은 알츠하이머병, 파킨슨병, 진행성 핵상마비, 다계통 위축증, 감람핵-뇌교-소뇌 위축증(OPCA), 샤이-드래거 증후군, 선조체-흑질 퇴행증, 헌팅톤병, 근위축성 측색 경화증(ALS), 본태성 진전증, 피질-기저핵 퇴행증, 미만성 루이 소체 질환, 파킨스-ALS-치매 복합증, 니만픽병, 픽병, 뇌허혈 및 뇌경색으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상이며, 상기 신경퇴행성 질환은 고 지방 식이로 인해 만성적으로 나타난 대사 이상으로 발병되는 질환이다.
상기 NOX4는 NADPH 산화 효소 4(NADPH oxidase 4)를 암호화하는 유전자이다. NADPH 산화 효소 4(NADPH oxidase 4)는 Nox1-5 및 Duox 1 및 2를 포함하는 NADPH 산화 효소(NOX) 계열의 7 개 구성원에 포함된 효소로, 활성 산소종(ROS) 생산에 중요한 역할을 한다. 뇌에서 NADPH 산화 효소 4(NADPH oxidase 4)는 내피세포와 뉴련에 국한되어 있고, 혈관 평활근, 내피 세포, 심장 및 신장에서 풍부하게 발현되고, 심장과 근육의 세포 분화 및 증식에 중요한 역할을 한다. 또한, NADPH 산화 효소 4(NADPH oxidase 4)는 신경 줄기 세포의 분화 및 생존을 조절하고, 급성 뇌허혈시 세포의 기능 상실과 관련이 있다고 보고되었다.
구체적으로 본 발명에서 상기 NOX4은 서열번호 1로 표시되는 염기서열로 구성되고, 상기 NADPH 산화 효소 4(NADPH oxidase 4)는 서열번호 2로 표시되는 아미노산 서열로 구성된다.
또한, 본 발명은 NOX4의 mRNA 발현 수준을 측정하는 제제 또는 NADPH 산화 효소 4(NADPH oxidase 4)의 단백질 발현 수준을 측정하는 제제를 유효성분으로 포함하는 퇴행성 신경 질환 진단용 조성물을 제공한다.
상기 NOX4의 mRNA 발현 수준을 측정하는 제제는 상기 NOX4의 mRNA에 특이적으로 결합하는 안티센스 올리고 뉴클레오티드, 프라이머 쌍 또는 프로브이고, 상기 NADPH 산화 효소 4(NADPH oxidase 4)의 단백질 발현 수준을 측정하는 제제는 상기 NOX4 단백질에 특이적으로 결합하는 올리고펩타이드, 모노클로날 항체, 폴리클로날 항체, 키메릭(chimeric) 항체, 리간드, PNA(Peptide nucleic acid) 또는 앱타머(aptamer)이다.
또한, 본 발명은 상기 퇴행성 신경 질환 진단용 조성물을 포함하는 퇴행성 신경 질환 진단용 키트를 제공한다.
상기 키트는 RT-PCR 키트, 경쟁적 RT-PCR 키트, 실시간 RT-PCR 키트, DNA 칩 키트 또는 단백질칩 키트이다.
또한, 본 발명은 시료로부터 NOX4의 mRNA 발현 수준 또는 NADPH 산화 효소 4(NADPH oxidase 4) 단백질의 발현 수준을 측정하는 단계; 및 상기 NOX4의 mRNA 발현 또는 NADPH 산화 효소 4(NADPH oxidase 4) 단백질의 발현 수준이 정상 대조군에 비해 감소되면 신경퇴행성 질환의 발병 가능성이 있는 것으로 판단하는 단계;를 포함하는 퇴행성 신경 질환의 진단을 위한 정보 제공 방법을 제공한다.
상기 시료는 혈액, 혈청, 혈장, 림프액, 뇌척수액, 복수, 요 및 조직생검으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이다.
상기 mRNA 발현 수준은 역전사효소 중합효소반응(RT-PCR), 경쟁적 역전사효소 중합효소반응(competitive RT-PCR), 실시간 역전사효소 중합효소반응(real time quantitative RT-PCR), RNase 보호 분석법(RNase protection method), 노던 블랏팅(Northern blotting) 또는 DNA 칩 방법(DNA chip technology)을 이용하여 측정하고, 상기 단백질의 발현 수준은 웨스턴 블랏(western blotting), ELISA(enzyme linked immunosorbentassay), 방사선면역분석(RIA: radioimmunoassay), 방사 면역 확산법(radial immunodiffusion), 오우크테로니면역 확산법(Ouchterlony immunodiffusion), 로케트 면역전기영동(rocket immunoelectrophoresis), 면역조직화학염색법(immunohistochemical staining), 면역침전분석법(immunoprecipitation assay), 보체 고정 분석법(complement Fixation Assay), 면역형광법(immunofluorescence), 면역크로마토그래피법(immunochromatography), FACS 분석법(fluorescenceactivated cell sorter analysis) 또는 단백질 칩 방법(protein chip technology)을 이용하여 측정한다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실험예 및 실시예를 들어 상세하게 설명하기로 한다. 다만 하기의 실험예 및 실시예는 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 하기 실험예 및 실시예에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 실험예 및 실시예는 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
<실험예> 실험 재료 및 방법
하기의 실험예들은 본 발명에 따른 각각의 실시예에 공통적으로 적용되는 실험예를 제공하기 위한 것이다.
1. 동물 연구
모든 동물 실험은 순천향대 동물실험 윤리위원회(Institutional Animal Care and Use Committee of Soonchunhyang University)의 승인(protocol #SCH19-0027)을 받았습니다. C57BL/6J 마우스 수컷을 새론 바이오(Gunpo, Korea)에서 구입하여 야생형(WT) 콜로니용으로 사용하였다. Jackson 실험실(Jackson laboratory, Farmington, CT, USA)에서 제공된 Nox4-/- 마우스를 NOX4 녹아웃(NOX4 KO)으로 사용하였다. Nox4-/- 마우스의 꼬리로부터 DNA를 추출하여 PCR에 사용되었다.
무게가 22 g 내지 25 g인 야생형과 NOX4 녹아웃 마우스를 각각 선별하여 22±2 ℃, 60% 습도 조건에서 12 시간 명암 주기로 사육되었다. 일반 식이(NC) 식단(2018S, Harlan, USA) 또는 고지방(HF) 식단(Research Diets, New Brunswick, NJ, USA)을 제공하는 군으로 분류하고, 식단과 물은 자유롭게 배급되었다. 실험에 사용된 모든 마우스는 일주일 동안 적응 기간 후에 사용되었다. 마우스 분류는 일반 식이 식단이 제공된 야생형(NC/WT) 및 NOX4 녹아웃(NC/KO)과 고지방 식단이 제공된 야생형(HF/WT) 및 NOX4 녹아웃(HF/KO)로 분류되었다. 7주 동안 매일 마우스의 체중과 식단 섭취량이 측정되었다.
7주 이후에 일부 마우스를 치사하고 복부 및 고환의 백색 지방조직(white adipose tissue, WAT)을 완전히 제거하고 무게를 측정하였다. 뇌의 두개강(cranial cavity)을 제거하고 해마(hippocampus)를 분리하였다. 일부 마우스는 우레탄(1g/kg; Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, USA)으로 마취하고, 0.1M 인산 완충 식염수 (PBS, pH 7.4)로 관류했습니다.
2. 체지방량 및 총 체중 분석
마우스로부터 분리된 부고환의 백색 지방조직(Epididymal white adipose tissues, eWAT)은 체중 증가에 따른 체지방 변화 분석 및 세포성 측정에 사용되었다. eWAT는 혈액 공급이 손상되지 않도록 주의하여 분리되었다. 객관적인 평가를 위해 동물의 모습을 촬영하였으며, 눈금자를 이용하여 그룹 간의 차이점을 도식화하였다.
3.시약 및 항체
사용된 항체는 다음과 같다: polyclonal rabbit anti-Ki67 (1:1000, Abcam, Cambridge, UK), polyclonal goat anti-doublecortin (anti-DCX) antibody (1:500, Santa Cruz Biotechnology, Dallas, TX, USA), biotinylated rabbit anti-goat IgG (diluted 1:200, Vector Laboratories, Burlingame, CA, USA), 및 biotinylated goat anti-rabbit IgG (diluted 1:200, Vector Laboratories).
0.1M Tris-HCl 완충액 (pH 7.2)에서 3, 3'-daminobenzidine으로 염색하여 섹션을 시각화하였다. 탈수 후 Canada Balsam (Wako, Tokyo, Japan)을 사용하여 젤라틴 코팅 슬라이드에 섹션을 장착하였다.
4.면역 조직 화학 및 면역 형광 분석
면역 조직 화학을 분석하기 위해, 두개강을 제거하여 뇌 조직을 분리하고 4℃ 조건에서 4% 파라 포름알데하이드(paraformaldehyde)로 밤새 고정하였다. Bregma 뒤쪽 -1.82 mm 내지 -2.46 mm 사이를 30 μm 두께로 절편하였다. 섹션은 특정 표적에 대한 항체로 염색하고, 사용된 2차 항체는 신경아세포(doublecortin, DCX)에 대한 각각 biotinylated goat anti-rabbit IgG (Vector Laboratories) 및 biotinylated rabbit antigoat (Vector Laboratories)이다. 그 후, 스트렙타비딘 퍼옥시다아제 복합체(streptavidin peroxidase complex, Vector Laboratories)로 25℃에서 2 시간 동안 비오틴화 하였다. 염색된 뇌조직을 Olympus BX53M 현미경으로 분석하고, Olympus Stream 소프트웨어 및 ImageJ 소프트웨어 v1.52a (Bethesda, MD, USA)를 사용하여 정량화하였다. 객관성을 보장하기 위해 모든 측정은 동일한 조건에서 실험 당 두 명의 관찰자에 의해 블라인드 조건에서 수행되었다. 신경아세포를 계수하고, 치상회(dentate gyrus, DG) 및 하위 과립 구역(sub-granular zone, SGZ)에 3차 분지형 수상돌기를 갖는 신경아세포를 분석하였다.
5. 시스타틴 C 및 사이토카인 분석
시스타틴 C 및 사이토카인 분석을 위해, 마우스의 뇌에서 해마 조직을 분리하고, 조직 추출 시약 I(Tissue Extraction Reagent I, FNN0071, Invitrogen, Carlsbad, CA, USA)으로 용해하였다. 용해물을 4℃에서 10분 동안 15,300 xg 조건으로 원심분리하여 상층액을 얻었다. 단백질의 농도는 Bradford 분석 (500-0006, BioRad Laboratories (Hercules, CA, USA))으로 측정하였다. 제조사의 가이드에 따라, Mouse XL Cytokine Array Kit (ARY028, R&D systems (Minneapolis, MN, USA))을 사용하여 100 μg 단백질 용해물에 존재하는 시스타틴 C, 사이토 카인, 케모카인, 성장 인자 등을 포함하는 111개의 가용성 단백질을 분석하였다. 해마의 단백질 용해물은 4℃에서 16 시간 동안 111개의 서로 다른 항체를 포함하는 4개의 나이트로 셀룰로오스 막에 반응시켰다. 나이트로 셀룰로오스 막을 검정 완충액에 희석된 검출 항체와 실온에서 2 시간 동안 처리된 후, 검정 완충액에서 0.5 시간 동안 streptavidin-horseradish peroxidase (HRP)와 반응시켰다. 나이트로 셀룰로오스 막의 면역 반응성 반점은 화학 시약 혼합물에 의해 검출된 다음 X- 선 필름에 노출시켰다. X-선 포지티브 신호로부터 현상된 픽셀 밀도는 전송 모드 스캐너와 이미지 분석 소프트웨어(HLImage++ Version 25.0.0r, https://www.wvision.com/QuickSpots.html, Western Vision Software, Salt Lake City, UT, USA)를 사용하여 수집 및 분석되었다. 픽셀 밀도를 정량화하고, 분석 물질 수준의 상대적 변화를 측정하였다.
6.통계 분석
모든 데이터는 평균 ± 표준 편차 (SD) 또는 평균의 표준 오차 (SEM)로 표시됩니다. 모든 통계 테스트는 두 그룹의 비교를 위해 양측 Student 's t-test를 사용하고 여러 그룹의 비교를 위해 통계 소프트웨어 패키지((GraphPad Prism version 8.0, GraphPad Software Inc. (San Diego, CA, USA)))를 사용하여 분산 분석을 사용하여 분석되었습니다. P 값 (*, p <0.05, **, p <0.005, ***, p <0.0005)은 통계적으로 유의한 것으로 간주되었다.
실시예 1.
NOX4 결핍에 따른 지방 축적 변화
고지방 식단(HFD) 조건에서 해마의 신경 발달에 NOX4가 미치는 영향을 평가하기 위해, NOX4 유전적 결핍이 고지방 식단(HFD) 조건에서 변화되는 지방 축적 변화를 분석하였다.
7 주 동안 일반 식이(NC) 식단 또는 고지방(HF) 식단이 배급된 야생형 마우스(WT) 및 NOX4 녹아웃 마우스(KO)의 등, 복부 및 부고환의 지방 크기를 분석하고, 마우스에 축적된 백색 지방 조직(white adipose tissue, eWAT) 비율을 측정하였다.
도 1에 나타난 바와 같이, 고지방(HF) 식단이 배급된 마우스들 중에서 NOX4 녹아웃 마우스(KO)는 야행성(WT)에 비해 더 얇은 체형을 나타내고, 내부 지방 축적 정도가 적었다. 또한, 백색 지방 조직이 축적된 정도도 적게 나타났다.
상기 결과는 NOX4 결핍이 만성 HFD에서 전신 지방 축적을 감소시킨다는 것을 시사한다.
실시예 2.
NOX4 결핍에 따른 체중 변화
고지방 식단(HFD) 조건에서 해마의 신경 발달에 NOX4가 미치는 영향을 평가하기 위해, NOX4 유전적 결핍이 고지방 식단(HFD) 조건에서 체중 변화 및 섭취량 변화에 영향을 미치는지 분석하였다.
도 2에 나타난 바와 같이, 고지방(HF) 식단이 배급된 마우스들 중에서 NOX4 녹아웃 마우스(KO)는 야행성(WT)에 비해 체중이 증가되는 정도가 감소되는 것으로 나타났으나, 섭취량은 유사하게 나타났다.
상기 결과는 NOX4 결핍이 만성 HFD에서 전신 대사에 영향을 준다는 것을 시사한다.
실시예 3.
NOX4 결핍에 따른 해마의 신경 발생 손상 변화
고지방 식단(HFD) 조건에서 해마의 신경 발달에 NOX4가 미치는 영향을 평가하기 위해, NOX4 유전적 결핍이 고지방 식단(HFD) 조건에서 신경 분화 마커인 DCX 양성 신경아세포, 수상돌기의 분지 정도에 미치는 영향을 분석하였다.
해마 신경 발생은 하위 과립 구역 해마 치상회(dentate gyrus hippocampal dentate gyrus)에서 신경아세포(neuroblast)의 발달을 유도하고, 신경아세포는 성숙하는 동안 과립세포층(granular cell layer)으로 이동한다. 수상 돌기는 주변 대뇌 실질 구조와 결합하여 신경아세포 신호 전달에서 뻗어나 오므로 수상 돌기의 가지 수와 신경아세포의 수를 고려한다.
분화된 신경하세포인 DCX 양성 세포(DCX-positive cells)와 해마 치상회(hippocampal dentate gyrus)의 하위 과립 구역(sub-granular zone) 및 과립 세포층(granular cell layer)에 분포된 신경아세포의 수상돌기 분기 정도를 측정하였다.
도 3에 나타난 바와 같이, 해마 치상회(hippocampal dentate gyrus)의 하위 과립 구역(sub-granular zone) 및 과립 세포층(granular cell layer)에 분포된 DCX 양성 세포(DCX-positive cells) 및 분지형 수상돌기의 수는 고지방 식이(HFD)를 한 마우스에서 억제되었다. 또한, NOX4 녹아웃 마우스(KO)는 야행성(WT)에 비해 DCX 양성 세포(DCX-positive cells) 및 분지형 수상돌기의 수가 현저히 감소되는 것으로 나타났다.
또한, 신경 아세포의 기능적 형태를 조사하기 위해, 하위 분기를 정량화하여 신경아세포에서 3 차 분기된 수상 돌기의 수를 분석한 결과, NOX4 녹아웃 마우스(KO)는 야행성(WT)에 비해 3 차 분기된 수상 돌기의 수가 현저하게 적고, 짧은 가지를 갖고, 미성숙한 수상돌기(도 3B의 검은 화살표)들이 나타났다.
상기 결과는 NOX4 결핍이 해마의 신경 발생의 손상에 영향을 주며, NOX4 결핍이 만성 HFD에 의해 유도되는 신경손상을 악화시킨다는 것을 시사한다.
실시예 4. NOX4 결핍에 따른 해마의 시스타틴 C 수준 변화
고지방 식단(HFD) 조건에서 해마의 분자적 메커니즘에 미치는 영향을 평가하기 위해, NOX4 유전적 결핍이 고지방 식단(HFD) 조건에서 해마 뉴런의 사이토카인, 케모카인, 및 성장 인자 등의 111개의 가용성 단백질의 수준에 미치는 영향을 분석하고, 시스타틴 C의 수준을 측정하였다.
도 4에 나타난 바와 같이, NOX4 녹아웃 마우스(KO)의 해마는 야행성(WT)에 비해 시스타틴 C의 수준이 상당히 적게 나타났다. 시스타틴 C의 수준은 해마 신경 발생과 관련이 있다. 이는 NOX4 결핍이 해마에서 시스타틴 C의 생성을 억제한다는 것을 시사한다.
고지방 식단(HFD) 조건에서 NOX4 결핍이 체중 증가 및 지방 축적이 억제되는 반면, 해마의 신경 기능 보호에 중요한 역할을 하는 시스타틴 C의 생산을 감소시키는 것으로 나타났다. 상기 결과들은 NOX4 결핍이 고지방 식단(HFD) 조건에 의해 유도된 시스타틴 C 의존성 해마 신경 발생의 손상을 악화시키고, 해마 신경 성숙을 억제시킨다는 것을 입증한다.
따라서 NOX4 또는 이로 암호화된 NADPH 산화 효소 4(NADPH oxidase 4)의 수준은 고지방 식이로 인해 만성적으로 나타난 대사 이상으로 발병되는 신경퇴행성 질환을 진단하는 바이오마커로 사용될 수 있음을 입증한다.
실시예 5. 임상에서 손상된 성상교세포에서의 NOX4의 수준 평가
NOX4가 신경퇴행성 질환의 진단을 위한 바이오마커가 될 수 있는지 확인하기 위해, 파킨슨병 환자(Parkinson’s diseases, PD)에서 NOX4의 수준을 측정하였다.
면역 형광 분석을 통해 대뇌 피질 영역의 NOX4의 단백질 발현 수준을 분석한 결과, 도 5에 나타난 바와 같이, GFAP 양성 성상교세포(빨간색)에서 NOX4(녹색)를 나타내는 파킨슨 환자(PD) 또는 정상 대조군(정상, Normal)의 해마에서 성상교세포의 NOX4 단백질 발현을 비교해본 결과, 파킨슨병 환자의 성상교 세포에서 NOX4의 단백질 발현 수준이 낮게 나타났다. DAPI로 염색된 핵은 파란색으로 표시된다.
이상으로 본 발명 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 즉, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다.
<110> Soonchunhyang University
<120> Biomarker composition for diagnosing neurodegenerative diseases
comprising NOX4, and uses thereof
<130> ADP-2021-0691
<160> 2
<170> KoPatentIn 3.0
<210> 1
<211> 4269
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> NOX4
<400> 1
actcagtctt tgaccctcgg tcctcgctca gcggcccggc aggccgcaca actgtaaccg 60
ctgccccggc cgccgcccgc tccttctcgg tccggcgggc acagagcgca gcgcggcggg 120
gccggcggca tggctgtgtc ctggaggagc tggctcgcca acgaaggggt taaacacctc 180
tgcctgttca tctggctctc catgaatgtc ctgcttttct ggaaaacctt cttgctgtat 240
aaccaagggc cagagtatca ctacctccac cagatgttgg ggctaggatt gtgtctaagc 300
agagcctcag catctgttct taacctcaac tgcagcctta tccttttacc catgtgccga 360
acactcttgg cttacctccg aggatcacag aaggttccaa gcaggagaac caggagattg 420
ttggataaaa gcagaacatt ccatattacc tgtggtgtta ctatctgtat tttctcaggc 480
gtgcatgtgg ctgcccatct ggtgaatgcc ctcaacttct cagtgaatta cagtgaagac 540
tttgttgaac tgaatgcagc aagataccga gatgaggatc ctagaaaact tctcttcaca 600
actgttcctg gcctgacagg ggtctgcatg gtggtggtgc tattcctcat gatcacagcc 660
tctacatatg caataagagt ttctaactat gatatcttct ggtatactca taacctcttc 720
tttgtcttct acatgctgct gacgttgcat gtttcaggag ggctgctgaa gtatcaaact 780
aatttagata cccaccctcc cggctgcatc agtcttaacc gaaccagctc tcagaatatt 840
tccttaccag agtatttctc agaacatttt catgaacctt tccctgaagg attttcaaaa 900
ccggcagagt ttacccagca caaatttgtg aagatttgta tggaagagcc cagattccaa 960
gctaattttc cacagacttg gctttggatt tctggacctt tgtgcctgta ctgtgccgaa 1020
agactttaca ggtatatccg gagcaataag ccagtcacca tcatttcggt catgagtcat 1080
ccctcagatg tcatggaaat ccgaatggtc aaagaaaatt ttaaagcaag acctggtcag 1140
tatattactc tacattgtcc cagtgtatct gcattagaaa atcatccatt taccctcaca 1200
atgtgtccaa ctgaaaccaa agcaacattt ggggttcatc ttaaaatagt aggagactgg 1260
acagaacgat ttcgagattt actactgcct ccatctagtc aagactccga aattctgccc 1320
ttcattcaat ctagaaatta tcccaagctg tatattgatg gtccttttgg aagtccattt 1380
gaggaatcac tgaactatga ggtcagcctc tgcgtggctg gaggcattgg agtaactcca 1440
tttgcatcaa tactcaacac cctgttggat gactggaaac catacaagct tagaagacta 1500
tactttattt gggtatgcag agatatccag tccttccgtt ggtttgcaga tttactctgt 1560
atgttgcata acaagttttg gcaagagaac agacctgact atgtcaacat ccagctgtac 1620
ctcagtcaaa cagatgggat acagaagata attggagaaa aatatcatgc actgaattca 1680
agactgttta taggacgtcc tcggtggaaa cttttgtttg atgaaatagc aaaatataac 1740
agaggaaaaa cagttggtgt tttctgttgt ggacccaatt cactatccaa gactcttcat 1800
aaactgagta accagaacaa ctcatatggg acaagatttg aatacaataa agagtctttc 1860
agctgaaaac ttttgccatg aagcaggact ctaaagaagg aatgagtgca atttctaaga 1920
ctttgaaact cagcggaatc aatcagctgt gttatgccaa agaatagtaa ggttttctta 1980
tttatgatta tttaaaatgg aaatgtgaga atgtggcaag atgaccgtca cattacatgt 2040
ttaatctgga aaccaaagag accctgaaga atatttgatg tgatgattca cttttcagtt 2100
ctcaaattaa aagaaaactg ttagatgcac actgttgatt ttcatggtgg attcaagaac 2160
tccctagtga ggagctgaac ttgctcaatc taaggctgat tgtcgtgttc ctctttaaat 2220
tgtttttggt tgaacaaatg caagattgaa caaaattaaa aattcattga agctgaaatt 2280
ccattttctg tgttgtgtat aaacagagta gctttaattt gcaagcactc caggcaaata 2340
tattagatgt ttgaaaacac agcacaagac tctgtattga tacgggtact ttgtgtcaat 2400
atctaatcgt ctccactact tatgctaata cctctatttg atatctgaag actatatgct 2460
aactgaacct tcctcaaatg ttgttatagt atctattttt atatattttt ttctttttat 2520
tcctctctct agggaaatat gccttccctt agcatgcatt agacataatg atttaatagg 2580
tccctttcat cttcatttaa atctatcact attgcatggt aatgaaaata ttcctactat 2640
aaattataaa gggatatata tatatggata tatatatgta tatacacata tatatataca 2700
cacacacaca catatatata tatatatata tatatacaca tatactaata acttttccct 2760
tttttcagca tttttgtctc tattattatt attgtttttt tcccaggtag ggtttgtctt 2820
aggctgtagc ctctaaggat agttagttaa tttgcacttt gagaccaaag gacatcatgt 2880
gtgtcagtag ggactgaata taagatttat ctcctttgcc acacattggt ttatgatgga 2940
gacattgaaa gtctagtcat attcctgaac agtaaaacct gtattttacc ttttaagtaa 3000
gaggaaatat gatattctta ttcaaactta agtttagaat ccagaatatt actgtcgcac 3060
tttttggtat cctgagtttc catagggaac tattgggttt aaagtcaccg ttggaactac 3120
actgtgtgat cttataaact tatgttccct ggctatcata ttcttggctc agaacaatat 3180
ttcccattac tatcttaaga attaaggcat tcatggctca cgcctgtaat cccggcactt 3240
tgggaggcca aggcaggtgg atcacgaggt cagagttcaa gaccagcctg accaagttgg 3300
tgaaacccca tcgctactaa aaatacaaat attaggcggg tgtggtggcg ggtgcctata 3360
atcccaacta ctcgggagac tgaggcaaag aatcgcttga acccggtggg cggaggttgc 3420
agtgagccaa gattgcacca ctgcactcca gcctgggtga cagagcaaga ttccatctca 3480
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaagaat taaagcattc atacagttta gtgattttgt 3540
ttagtagtcg gctatcaatt gctatcaaat ataacactgc tgaaatcagc agtgtgactt 3600
accttgccat tgttaaaatg ttacataaaa cataacatga tagatgctaa ggcctttttt 3660
tgctataatt caccaatagc aatcaagcat gctaacccat actgaatgat atttacttgt 3720
agatatttct tcctttcctt gaaattctcc tttctatgga aagaagatga acccaaaaaa 3780
gtgataggaa atgtggaatg ctcatgcaga tttagctctg aaggcatatt taataactag 3840
tatgtcttga caacagtctt tagattaaaa agaattttca tggaaacatt taacagaaag 3900
aactagtaaa aagacacttt gagttagtcc aggcttaatg tgcaatactg actctatact 3960
gatcataatt tatttatgcg atcatattaa tagacctaat ttcattaaaa caggtagaag 4020
atttttcaaa agaaagatga tgtttcaaag ctggtctgcc attctagatg agcctccttg 4080
cttatttaag ttccagtagg tgttcaaatg ttaaatgtta aacataggtc atctttgctt 4140
ctgcagggct tcatcttgca tgtttaagag aactttgttt tattttgagg gattatttct 4200
ctggggatca ttcttataat acaagcctta aatcactaat tttagtagca ataaatgtta 4260
aaattgaaa 4269
<210> 2
<211> 578
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> NADPH oxidase 4
<400> 2
Met Ala Val Ser Trp Arg Ser Trp Leu Ala Asn Glu Gly Val Lys His
1 5 10 15
Leu Cys Leu Phe Ile Trp Leu Ser Met Asn Val Leu Leu Phe Trp Lys
20 25 30
Thr Phe Leu Leu Tyr Asn Gln Gly Pro Glu Tyr His Tyr Leu His Gln
35 40 45
Met Leu Gly Leu Gly Leu Cys Leu Ser Arg Ala Ser Ala Ser Val Leu
50 55 60
Asn Leu Asn Cys Ser Leu Ile Leu Leu Pro Met Cys Arg Thr Leu Leu
65 70 75 80
Ala Tyr Leu Arg Gly Ser Gln Lys Val Pro Ser Arg Arg Thr Arg Arg
85 90 95
Leu Leu Asp Lys Ser Arg Thr Phe His Ile Thr Cys Gly Val Thr Ile
100 105 110
Cys Ile Phe Ser Gly Val His Val Ala Ala His Leu Val Asn Ala Leu
115 120 125
Asn Phe Ser Val Asn Tyr Ser Glu Asp Phe Val Glu Leu Asn Ala Ala
130 135 140
Arg Tyr Arg Asp Glu Asp Pro Arg Lys Leu Leu Phe Thr Thr Val Pro
145 150 155 160
Gly Leu Thr Gly Val Cys Met Val Val Val Leu Phe Leu Met Ile Thr
165 170 175
Ala Ser Thr Tyr Ala Ile Arg Val Ser Asn Tyr Asp Ile Phe Trp Tyr
180 185 190
Thr His Asn Leu Phe Phe Val Phe Tyr Met Leu Leu Thr Leu His Val
195 200 205
Ser Gly Gly Leu Leu Lys Tyr Gln Thr Asn Leu Asp Thr His Pro Pro
210 215 220
Gly Cys Ile Ser Leu Asn Arg Thr Ser Ser Gln Asn Ile Ser Leu Pro
225 230 235 240
Glu Tyr Phe Ser Glu His Phe His Glu Pro Phe Pro Glu Gly Phe Ser
245 250 255
Lys Pro Ala Glu Phe Thr Gln His Lys Phe Val Lys Ile Cys Met Glu
260 265 270
Glu Pro Arg Phe Gln Ala Asn Phe Pro Gln Thr Trp Leu Trp Ile Ser
275 280 285
Gly Pro Leu Cys Leu Tyr Cys Ala Glu Arg Leu Tyr Arg Tyr Ile Arg
290 295 300
Ser Asn Lys Pro Val Thr Ile Ile Ser Val Met Ser His Pro Ser Asp
305 310 315 320
Val Met Glu Ile Arg Met Val Lys Glu Asn Phe Lys Ala Arg Pro Gly
325 330 335
Gln Tyr Ile Thr Leu His Cys Pro Ser Val Ser Ala Leu Glu Asn His
340 345 350
Pro Phe Thr Leu Thr Met Cys Pro Thr Glu Thr Lys Ala Thr Phe Gly
355 360 365
Val His Leu Lys Ile Val Gly Asp Trp Thr Glu Arg Phe Arg Asp Leu
370 375 380
Leu Leu Pro Pro Ser Ser Gln Asp Ser Glu Ile Leu Pro Phe Ile Gln
385 390 395 400
Ser Arg Asn Tyr Pro Lys Leu Tyr Ile Asp Gly Pro Phe Gly Ser Pro
405 410 415
Phe Glu Glu Ser Leu Asn Tyr Glu Val Ser Leu Cys Val Ala Gly Gly
420 425 430
Ile Gly Val Thr Pro Phe Ala Ser Ile Leu Asn Thr Leu Leu Asp Asp
435 440 445
Trp Lys Pro Tyr Lys Leu Arg Arg Leu Tyr Phe Ile Trp Val Cys Arg
450 455 460
Asp Ile Gln Ser Phe Arg Trp Phe Ala Asp Leu Leu Cys Met Leu His
465 470 475 480
Asn Lys Phe Trp Gln Glu Asn Arg Pro Asp Tyr Val Asn Ile Gln Leu
485 490 495
Tyr Leu Ser Gln Thr Asp Gly Ile Gln Lys Ile Ile Gly Glu Lys Tyr
500 505 510
His Ala Leu Asn Ser Arg Leu Phe Ile Gly Arg Pro Arg Trp Lys Leu
515 520 525
Leu Phe Asp Glu Ile Ala Lys Tyr Asn Arg Gly Lys Thr Val Gly Val
530 535 540
Phe Cys Cys Gly Pro Asn Ser Leu Ser Lys Thr Leu His Lys Leu Ser
545 550 555 560
Asn Gln Asn Asn Ser Tyr Gly Thr Arg Phe Glu Tyr Asn Lys Glu Ser
565 570 575
Phe Ser
Claims (14)
- NOX4 또는 NOX4 유전자로 암호화된 NADPH 산화 효소4(NADPH oxidase 4)를 포함하는 퇴행성 신경 질환 진단용 바이오마커 조성물로서,
상기 퇴행성 신경 질환은 고지방 식이로 인해 만성적으로 나타난 대사 이상으로 발병되는 질환이고,
상기 NOX4의 발현 또는 NADPH 산화 효소 4(NADPH oxidase 4)의 발현 수준이 정상 대조군에 비해 감소되면 퇴행성 신경 질환의 발병 가능성이 있는 것으로 판단하는 것을 특징으로 하는 바이오마커 조성물. - 제1항에 있어서, 상기 퇴행성 신경 질환은 알츠하이머병, 파킨슨병, 진행성 핵상마비, 다계통 위축증, 감람핵-뇌교-소뇌 위축증(OPCA), 샤이-드래거 증후군, 선조체-흑질 퇴행증, 헌팅톤병, 근위축성 측색 경화증(ALS), 본태성 진전증, 피질-기저핵 퇴행증, 미만성 루이 소체 질환, 파킨스-ALS-치매 복합증, 니만픽병, 픽병, 뇌허혈 및 뇌경색으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 바이오마커 조성물.
- 삭제
- 제1항에 있어서, 상기 NOX4은 서열번호 1로 표시되는 염기서열로 구성되는 것을 특징으로 하는 바이오마커 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 NADPH 산화 효소 4(NADPH oxidase 4)는 서열번호 2로 표시되는 아미노산 서열로 구성되는 것을 특징으로 하는 바이오마커 조성물.
- NOX4의 mRNA 발현 수준을 측정하는 제제 또는 NADPH 산화 효소 4(NADPH oxidase 4)의 단백질 발현 수준을 측정하는 제제를 유효성분으로 포함하는 퇴행성 신경 질환 진단용 조성물로서,
상기 퇴행성 신경 질환은 고지방 식이로 인해 만성적으로 나타난 대사 이상으로 발병되는 질환이고,
상기 NOX4의 발현 또는 NADPH 산화 효소 4(NADPH oxidase 4)의 발현 수준이 정상 대조군에 비해 감소되면 퇴행성 신경 질환의 발병 가능성이 있는 것으로 판단하는 것을 특징으로 하는 퇴행성 신경 질환 진단용 조성물. - 제6항에 있어서, 상기 NOX4의 mRNA 발현 수준을 측정하는 제제는 상기 NOX4의 mRNA에 특이적으로 결합하는 안티센스 올리고 뉴클레오티드, 프라이머 쌍 또는 프로브인 것을 특징으로 하는 진단용 조성물.
- 제6항에 있어서, 상기 NADPH 산화 효소 4(NADPH oxidase 4)의 단백질 발현 수준을 측정하는 제제는 상기 단백질에 특이적으로 결합하는 올리고펩타이드, 모노클로날 항체, 폴리클로날 항체, 키메릭(chimeric) 항체, 리간드, PNA(Peptide nucleic acid) 또는 앱타머(aptamer)인 것을 특징으로 하는 진단용 조성물.
- 제6항 내지 제8항 중 어느 한 항의 조성물을 포함하는 퇴행성 신경 질환 진단용 키트로서,
상기 퇴행성 신경 질환은 고지방 식이로 인해 만성적으로 나타난 대사 이상으로 발병되는 질환이고,
NOX4의 발현 또는 NADPH 산화 효소 4(NADPH oxidase 4)의 발현 수준이 정상 대조군에 비해 감소되면 퇴행성 신경 질환의 발병 가능성이 있는 것으로 판단하는 것을 특징으로 하는 퇴행성 신경 질환 진단용 키트. - 제9항에 있어서, 상기 키트는 RT-PCR 키트, 경쟁적 RT-PCR 키트, 실시간 RT-PCR 키트, DNA 칩 키트 또는 단백질칩 키트인 것을 특징으로 하는 키트.
- 시료로부터 NOX4의 mRNA 발현 수준 또는 NADPH 산화 효소 4(NADPH oxidase 4) 단백질의 발현 수준을 측정하는 단계; 및
상기 NOX4의 mRNA 발현 또는 NADPH 산화 효소 4(NADPH oxidase 4) 단백질의 발현 수준이 정상 대조군에 비해 감소되면 퇴행성 신경 질환의 발병 가능성이 있는 것으로 판단하는 단계;를 포함하는 퇴행성 신경 질환의 진단을 위한 정보 제공 방법으로서,
상기 퇴행성 신경 질환은 고지방 식이로 인해 만성적으로 나타난 대사 이상으로 발병되는 질환인 것을 특징으로 하는 퇴행성 신경 질환의 진단을 위한 정보 제공 방법. - 제11항에 있어서, 상기 시료는 혈액, 혈청, 혈장, 림프액, 뇌척수액, 복수, 요 및 조직생검으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 하는 정보 제공 방법.
- 제11항에 있어서, 상기 mRNA 발현 수준은 역전사효소 중합효소반응(RT-PCR), 경쟁적 역전사효소 중합효소반응(competitive RT-PCR), 실시간 역전사효소 중합효소반응(real time quantitative RT-PCR), RNase 보호 분석법(RNase protection method), 노던 블랏팅(Northern blotting) 또는 DNA 칩 방법(DNA chip technology)을 이용하여 측정하는 것을 특징으로 정보 제공 방법.
- 제11항에 있어서, 상기 단백질의 발현 수준은 웨스턴 블랏(western blotting), ELISA(enzyme linked immunosorbentassay), 방사선면역분석(RIA: radioimmunoassay), 방사 면역 확산법(radial immunodiffusion), 오우크테로니면역 확산법(Ouchterlony immunodiffusion), 로케트 면역전기영동(rocket immunoelectrophoresis), 면역조직화학염색법(immunohistochemical staining), 면역침전분석법(immunoprecipitation assay), 보체 고정 분석법(complement Fixation Assay), 면역형광법(immunofluorescence), 면역크로마토그래피법(immunochromatography), FACS 분석법(fluorescenceactivated cell sorter analysis) 또는 단백질 칩 방법(protein chip technology)을 이용하여 측정하는 것을 특징으로 하는 정보 제공 방법.
Applications Claiming Priority (2)
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Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020210135554A KR102632825B1 (ko) | 2020-10-21 | 2021-10-13 | Nox4를 포함하는 퇴행성 신경 질환 진단용 바이오마커 조성물 및 이의 용도 |
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---|---|
KR (1) | KR102632825B1 (ko) |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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WO2019099671A1 (en) * | 2017-11-15 | 2019-05-23 | Vanderbilt University | Methods and compositions for the improvement of lysosomal function and treatment of neurodegenerative disease |
-
2021
- 2021-10-13 KR KR1020210135554A patent/KR102632825B1/ko active IP Right Grant
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
Biochimica et biophysica acta (BBA)-molecular basis of disease. vol. 1863, no. 5, 1037-1045(2017)* |
Free Radical Biology and Medicine. vol. 112, 387-396(2017.11.30.)* |
Neuroscience. vol. 398, 193-205(2018.12.05.) |
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