KR102631281B1 - 재조합 인간 cd38-세포외 도메인을 포함하는 조성물, 방법 및/또는 키트 - Google Patents
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Abstract
항-CD38 항체에 결합하는 조성물은 항-CD38 항체의 결합 활성을 간섭하는 CD38의 세포외 도메인 및/또는 그의 단편의 재조합 가용성 형태의 특정한 서열을 포함한다. 상기 조성물은 바이오모니터링 연구 및 진단 분석법을 위한 키트에 포함될 수 있다. 상기 조성물은 샘플 중의 항-CD38 항체를 중화하고/하거나 항-CD38 항체로 처리된 환자에 적합한 적혈구 유닛을 선택하기 위해 사용될 수 있다.
Description
설명
전자 서식의 서열 목록
본 출원은 EFS-Web을 통해 ASCII 텍스트 파일로서의 전자 서열 목록과 함께 출원 중에 있다. 전자 서열 목록은 2018년 5월 31일자로 작성되고 최종 저장된 SEQLISTCD38PCT.txt라는 제목의 파일로서 제공되며, 그 크기는 73,000 바이트이다. 상기 전자 서열 목록 내의 정보는 그 전체가 본원에 참조로 포함된다.
분야
본 개시내용은 의약품 분야에 관한 것이다. 본 개시내용의 일부 구현예는 포유동물 세포 및/또는 세균에서 발현된 CD38-세포외 도메인 및/또는 그의 단편의 가용성 재조합 형태를 포함하는 조성물, 방법 및/또는 키트에 관한 것이다. 본 개시내용은 또한 올리고머화 태그를 포함하는 융합 단백질 및 상기 태그를 사용하는 재조합 융합 단백질의 올리고머화 방법에 관한 것이다.
관련 기술의 설명
인간 CD38 막관통 단백질(transmembrane protein)은 특정 악성 골수종에서 고도로 발현된다. 항-CD38 모노클로날 항체는 다발성 골수종 및 기타 혈액 종양을 사멸하기 위한 치료제로서 사용된다.
개요
몇몇 구현예에서, 항-CD38 항체에 결합하기 위한 조성물이 제공된다. 몇몇 구현예에서, 조성물은 항-CD38 항체의 결합 활성을 간섭하는 CD38의 세포외 도메인 및/또는 그의 단편의 재조합 가용성 형태를 포함하며, 여기서 상기 CD38의 세포외 도메인 및/또는 그의 단편의 재조합 가용성 형태의 서열은 서열번호 7, 서열번호 8, 서열번호 9, 서열번호 10 및 서열번호 11, 서열번호 12, 서열번호 13 및 서열번호 14로 이루어진 군으로부터 선택된다.
조성물의 몇몇 구현예에서, CD38의 세포외 도메인 및/또는 그의 단편의 재조합 가용성 형태의 크기는 약 5개 아미노산 내지 약 300개 아미노산의 범위이다.
조성물의 몇몇 구현예에서, 항-CD38 항체는 인간 CD38, 비-인간 CD38 또는 이들의 조합에 대항한 항체이다.
조성물의 몇몇 구현예에서, 항-CD38 항체는 모노클로날, 폴리클로날 또는 이들의 조합이다.
조성물의 몇몇 구현예에서, 항-CD38 항체는 다잘렉스(Darzalex), 이사툭시맙(isatuximab) 및 MOR202로 이루어진 군으로부터 선택된다.
조성물의 몇몇 구현예에서, CD38의 세포외 도메인 및/또는 그의 단편의 재조합 가용성 형태는 진핵생물 발현 시스템 또는 원핵생물 발현 시스템에서 발현된다.
조성물의 몇몇 구현예에서, CD38의 세포외 도메인 및/또는 그의 단편의 재조합 가용성 형태의 농도는 약 1 mg/ml 내지 약 400 mg/ml의 범위이다.
몇몇 구현예에서, 바이오모니터링 연구(bio-monitoring research) 및 진단 분석법을 위한 키트가 제공된다. 몇몇 구현예에서, 키트는 항-CD38 항체의 결합 활성을 간섭하는 CD38의 세포외 도메인 및/또는 그의 단편의 재조합 가용성 형태, 플레이트 및 항체의 존재를 동정하기 위한 시약을 포함하며, 여기서 상기 CD38의 세포외 도메인 및/또는 그의 단편의 재조합 가용성 형태의 서열은 서열번호 7, 서열번호 8, 서열번호 9, 서열번호 10 및 서열번호 11, 서열번호 12, 서열번호 13 및 서열번호 14로 이루어진 군으로부터 선택된다.
키트의 몇몇 구현예에서, 키트의 플레이트 및 시약은 ELISA 분석법을 위해 구성된다.
키트의 몇몇 구현예에서, 키트의 플레이트 및 시약은 본 출원의 출원일부로 상표명 PROMONITOR® 하에 시판되는 분석 키트로부터의 것들이다.
몇몇 구현예에서, 샘플 중에서 항-CD38 항체의 결합을 중화하거나 차단하는 방법이 제공된다. 몇몇 구현예에서, 항-CD38 항체의 결합을 중화하거나 차단하는 방법은 항-CD38 항체를 포함하는 일정 용적의 샘플을 제공하고, 상기 샘플 중의 항-CD38 항체를 중화하기에 충분한 일정 용적의 청구항 1에 따른 조성물과 함께 항온배양하는 것을 포함한다.
항-CD38 항체의 결합을 중화하거나 차단하는 방법의 몇몇 구현예에서, 샘플은 혈액, 혈장 및 혈청으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
항-CD38 항체의 결합을 중화하거나 차단하는 방법의 몇몇 구현예에서, 항-CD38 항체는 다잘렉스, 이사툭시맙 및 MOR202로 이루어진 군으로부터 선택된다.
항-CD38 항체의 결합을 중화하거나 차단하는 방법의 몇몇 구현예에서, 샘플의 용적은 약 25 ㎕ 내지 약 250 ㎕의 범위이다.
항-CD38 항체의 결합을 중화하거나 차단하는 방법의 몇몇 구현예에서, 조성물의 용적은 약 0.5 ㎕ 내지 약 50 ㎕의 범위이다.
항-CD38 항체의 결합을 중화하거나 차단하는 방법의 몇몇 구현예에서, 샘플 중 항-CD38 항체의 농도는 약 0.005 ㎍/ml 내지 약 2000 ㎍/ml의 범위이다.
항-CD38 항체의 결합을 중화하거나 차단하는 방법의 몇몇 구현예에서, 조성물 중 CD38의 세포외 도메인 및/또는 그의 단편의 재조합 가용성 형태의 농도는 약 1 mg/ml 내지 약 400 mg/ml의 범위이다.
항-CD38 항체의 결합을 중화하거나 차단하는 방법의 몇몇 구현예에서, CD38의 세포외 도메인 및/또는 그의 단편의 재조합 가용성 형태의 중화 효과는 약 70 % 내지 약 100 %의 범위이다.
항-CD38 항체의 결합을 중화하거나 차단하는 방법의 몇몇 구현예에서, 항-CD38 항체의 결합 활성은 혈액 수혈전 검사의 간섭, 혈액 접합성 검사의 간섭 및 항체 요법의 간섭으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 구현예에서, 항-CD38 항체로 처리된 환자에 적합한 적혈구 유닛(unit)을 선택하는 방법이 제공된다. 몇몇 구현예에서, 항-CD38 항체로 처리된 환자에 적합한 적혈구 유닛을 선택하는 방법은, 혈액 또는 환자의 혈액으로부터 유래된 샘플인 샘플을 환자로부터 수득하고, 상기 샘플 중의 항-CD38 항체를 본원에 제공된 샘플 중의 항-CD38 항체의 결합을 중화하거나 차단하는 방법에 따라서 중화하고, 상기 샘플을 특정한 적혈구 유닛과의 적합성에 대해 검사하고, 상기 검사에 기반하여 샘플에 적합한 적혈구 유닛을 선택하는 것을 포함한다.
몇몇 구현예에서, 인간 혈장, 혈청 및/또는 혈액의 처리 동안 인간 혈장, 혈청 및/또는 혈액 중에서 항-CD38을 제거하는 방법이 제공된다. 몇몇 구현예에서, 항-CD38을 제거하는 방법은 혈장, 혈청 및/또는 혈액을 항-CD38 항체의 결합 활성을 간섭하는 CD38의 세포외 도메인 및/또는 그의 단편의 재조합 가용성 형태를 포함하는 조성물에 노출시키는 것을 포함하고, 여기서 상기 항-CD38 항체의 결합 활성을 간섭하는 CD38의 세포외 도메인 및/또는 그의 단편의 재조합 가용성 형태의 서열은 서열번호 7, 서열번호 8, 서열번호 9, 서열번호 10 및 서열번호 11, 서열번호 12, 서열번호 13 및 서열번호 14로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 CD38의 세포외 도메인 및/또는 그의 단편의 재조합 가용성 형태는 친화성 태그로 태그된다.
항-CD38를 제거하는 방법의 몇몇 구현예에서, 처리는 혈액투석, 복막 투석, 혈액여과, 혈액투석여과, 혈장 교환 요법 및 혈장분리반출술로 이루어진 군으로부터 선택된 처리를 포함한다.
항-CD38를 제거하는 방법의 몇몇 구현예에서, 친화성 태그는 글루타티온 S-트랜스퍼라제(GST), 소형 유비퀴틴-유사 변형체(small ubiquitin-like modifier; SUMO), 아비태그(AviTag), 칼모둘린-태그, 폴리글루타메이트 태그, E-태그, 플래그(FLAG)-태그, HA-태그, His-태그, Myc-태그, NE-태그, S-태그, SBP-태그, 소프태그(Softag) 1, 소프태그 3, 스트렙(Strep)-태그, TC 태그, V5 태그, VSV-태그, 익스프레스(Xpress) 태그, 이소펩태그(Isopeptag), 스파이태그(SpyTag), 스누프태그(SnoopTag), 바이오틴 카복실 운반체 단백질(Biotin Carboxyl Carrier Protein; BCCP), 글루타티온-S-트랜스퍼라제-태그, 녹색 형광성 단백질-태그, 기타 형광성 단백질 태그, 할로태그(HaloTag), 말토스 결합 단백질-태그, Nus-태그, 티오레독신-태그, Fc-태그, 무질서 촉진 아미노산을 함유하는 설계된 본질적으로 무질서화된 태그(Designed Intrinsically Disordered tag), Ty 태그로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 구현예에서, 융합 단백질이 제공된다. 몇몇 구현예에서, 융합 단백질은 올리고머화 태그에 융합된 재조합 폴리펩티드를 포함한다. 몇몇 구현예에서, 올리고머화 태그는 면역글로불린 Fc 영역 또는 그의 단편 및 폴리His 도메인을 포함한다.
융합 단백질의 몇몇 구현예에서, 올리고머화 태그는 최대 12량체 또는 2량체의 6량체까지의 보다 고차의 2량체 및 가능하게는 보다 고도의 올리고머를 형성할 수 있다.
융합 단백질의 몇몇 구현예에서, 폴리His 도메인은 4개 내지 24개의 히스티딘 잔기를 갖는다.
융합 단백질의 몇몇 구현예에서, 폴리His 도메인은 6개 내지 10개의 히스티딘 잔기를 갖는다.
융합 단백질의 몇몇 구현예에서, 폴리His 도메인은 6개, 8개 또는 10개의 히스티딘 잔기를 갖는다.
융합 단백질의 몇몇 구현예에서, 면역글로불린 Fc 영역의 서열은 서열번호 15이다. 몇몇 구현예에서, 면역글로불린 Fc 영역의 서열은 서열번호 15에 대해 적어도 90 %의 동일성을 갖는다.
융합 단백질의 몇몇 구현예에서, 재조합 폴리펩티드 및/또는 그의 단편의 서열은 서열번호 서열번호 1, 서열번호 25, 서열번호 26 및 서열번호 27로 이루어진 군으로부터 선택된다.
융합 단백질의 몇몇 구현예에서, 융합 단백질 및/또는 그의 단편의 서열은 서열번호 7, 서열번호 12, 서열번호 20 또는 서열번호 21로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 구현예에서, 재조합 단백질을 위한 올리고머화 태그가 제공된다. 몇몇 구현예에서, 올리고머화 태그는 면역글로불린 Fc 영역 또는 그의 단편 및 폴리His 도메인을 포함한다.
재조합 단백질을 위한 올리고머화 태그의 몇몇 구현예에서, 폴리His 도메인은 4개 내지 24개의 히스티딘 잔기를 갖는다.
재조합 단백질을 위한 올리고머화 태그의 몇몇 구현예에서, 폴리His 도메인은 6개 내지 10개의 히스티딘 잔기를 갖는다.
재조합 단백질을 위한 올리고머화 태그의 몇몇 구현예에서, 폴리His 도메인은 6개, 8개 또는 10개의 히스티딘 잔기를 갖는다.
재조합 단백질을 위한 올리고머화 태그의 몇몇 구현예에서, 면역글로불린 Fc 영역의 서열은 서열번호 15이다.
재조합 단백질을 위한 올리고머화 태그의 몇몇 구현예에서, 면역글로불린 Fc 영역의 서열은 서열번호 15에 대해 적어도 90 %의 동일성을 갖는다.
재조합 단백질을 위한 올리고머화 태그의 몇몇 구현예에서, 올리고머화 태그의 서열은 서열번호 5, 서열번호 16, 서열번호 17 또는 서열번호 18로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 구현예에서, 재조합 융합 단백질의 올리고머화 방법이 제공된다. 몇몇 구현예에서, 재조합 융합 단백질의 올리고머화 방법은;
a) 본 발명에 따른 올리고머화 태그를 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 폴리펩티드를 코딩하는 뉴클레오티드 서열에 유전적으로 융합시키는 단계;
b) 단계 a)의 생성된 뉴클레오티드 서열을 숙주 세포에서 발현시키는 단계;
c) 단계 b)에서 수득된 재조합 융합 단백질을 정제하는 단계
를 포함한다.
도 1은 재조합 CD38ecd-Fc-10H를 코딩하는, 합성적으로 설계된 아미노산(서열번호 7)의 구현예를 나타낸다.
도 2는 재조합 CD38ecd-10H를 코딩하는, 합성적으로 설계된 아미노산(서열번호 8)의 구현예를 나타낸다.
도 3은 재조합 10H-MBPt-CD38ecd를 코딩하는, 합성적으로 설계된 아미노산(서열번호 9)의 구현예를 나타낸다.
도 4는 재조합 10Ht-CD38ecd를 코딩하는, 합성적으로 설계된 아미노산(서열번호 10)의 구현예를 나타낸다.
도 5는 재조합 10H-MBPt-DARA에피토프를 코딩하는, 합성적으로 설계된 아미노산(서열번호 11)의 구현예를 나타낸다.
도 6은 CD38 세포외 도메인(CD38ecd)의 아미노산 서열(서열번호 1)의 구현예를 나타낸다.
도 7은 DARA 에피토프의 아미노산 서열(서열번호 2)의 구현예를 나타낸다.
도 8은 DARA 에피토프(에피토프 #1)의 아미노산 서열(서열번호 3)의 구현예를 나타낸다.
도 9는 DARA 에피토프(에피토프 #2)의 아미노산 서열(서열번호 4)의 구현예를 나타낸다.
도 10은 마우스 Fc-10H의 아미노산 서열(서열번호 5)의 구현예를 나타낸다.
도 11은 10H-MBPt의 아미노산 서열(서열번호 6)의 구현예를 나타낸다.
도 12는 대안적 스캐폴드(scaffold)를 사용하는 다양한 재조합 CD38 단백질들의 도식을 도시한다.
도 13은 CD38ecd-Fc-10H에 의한 항-CD38의 억제 후 저역가 항-D 항체의 동정과 관련된 데이터를 나타낸다.
도 14는 CD38ecd-Fc-10H에 의한 항-CD38의 억제 후 검출하기가 쉽지 않은 비예기 항체의 동정과 관련된 데이터를 나타낸다.
도 15는 CD38ecd-Fc-10H 또는 rhCD38에 의한 항-CD38의 억제와 관련된 데이터를 나타낸다.
도 16은 상이한 온도 및 항온배양 시간에서 CD38ecd-Fc-10H로의 전처리들의 동등한 기능성을 나타낸다.
도 17은 CD38ecd-10H와 대비하여 더 우수한 CD38ecd-Fc-10H 및 CD38ecd-flex-Fc-10H의 기능성을 나탄내다.
도 2는 재조합 CD38ecd-10H를 코딩하는, 합성적으로 설계된 아미노산(서열번호 8)의 구현예를 나타낸다.
도 3은 재조합 10H-MBPt-CD38ecd를 코딩하는, 합성적으로 설계된 아미노산(서열번호 9)의 구현예를 나타낸다.
도 4는 재조합 10Ht-CD38ecd를 코딩하는, 합성적으로 설계된 아미노산(서열번호 10)의 구현예를 나타낸다.
도 5는 재조합 10H-MBPt-DARA에피토프를 코딩하는, 합성적으로 설계된 아미노산(서열번호 11)의 구현예를 나타낸다.
도 6은 CD38 세포외 도메인(CD38ecd)의 아미노산 서열(서열번호 1)의 구현예를 나타낸다.
도 7은 DARA 에피토프의 아미노산 서열(서열번호 2)의 구현예를 나타낸다.
도 8은 DARA 에피토프(에피토프 #1)의 아미노산 서열(서열번호 3)의 구현예를 나타낸다.
도 9는 DARA 에피토프(에피토프 #2)의 아미노산 서열(서열번호 4)의 구현예를 나타낸다.
도 10은 마우스 Fc-10H의 아미노산 서열(서열번호 5)의 구현예를 나타낸다.
도 11은 10H-MBPt의 아미노산 서열(서열번호 6)의 구현예를 나타낸다.
도 12는 대안적 스캐폴드(scaffold)를 사용하는 다양한 재조합 CD38 단백질들의 도식을 도시한다.
도 13은 CD38ecd-Fc-10H에 의한 항-CD38의 억제 후 저역가 항-D 항체의 동정과 관련된 데이터를 나타낸다.
도 14는 CD38ecd-Fc-10H에 의한 항-CD38의 억제 후 검출하기가 쉽지 않은 비예기 항체의 동정과 관련된 데이터를 나타낸다.
도 15는 CD38ecd-Fc-10H 또는 rhCD38에 의한 항-CD38의 억제와 관련된 데이터를 나타낸다.
도 16은 상이한 온도 및 항온배양 시간에서 CD38ecd-Fc-10H로의 전처리들의 동등한 기능성을 나타낸다.
도 17은 CD38ecd-10H와 대비하여 더 우수한 CD38ecd-Fc-10H 및 CD38ecd-flex-Fc-10H의 기능성을 나탄내다.
재조합 인간 CD38ecd
다라투무맙(Daratumumab; DARA)은 악성 골수종 세포에서 고도로 발현되는 CD38 막관통 단백질을 표적으로 하는 면역글로불린(Ig)G1k 인간 모노클로날 항체(mAb)로서(de Weers M, et al. Daratumumab, a novel therapeutic human CD38 monoclonal antibody, induces killing of multiple myeloma and other hematological tumors. J Immunol. 2011 Feb 1;186(3):1840-8; Lokhorst HM, et al. Targeting CD38 with Daratumumab monotherapy in multiple myeloma. N Engl J Med. 2015 Sep 24;373(13):1207-19) 인간 요법을 위해 사용되고 있다. 2016년에, DARA 단일요법은 적어도 3가지의 이전 라인의 요법을 받은 다발성 골수종 환자의 치료용으로 미국 식품의약국(FDA)에 의해 승인되었다.
DARA는 통상적인 혈액 적합성 검사를 간섭하는 것으로 보고된 바 있다(Chapuy CI et al. Resolving the DARA interference with 혈액 compatibility testing. Transfusion. 2015 Jun;55(6 Pt 2):1545-54 ; Oostendorp M et al. When 혈액 transfusion medicine becomes complicated due to interference by monoclonal antibody therapy. Transfusion. 2015 Jun;55(6 Pt 2):1555-62). DARA는 적혈구의 세포(RBC) 표면상의 내인성 CD38 세포외 도메인을 특이적으로 인식하여 특정 시험관내 진단 검사에서 거짓 양성 반응을 야기한다.
DARA-처리된 환자 유래의 혈장 샘플은 항체 검출(스크리닝) 검사, 항체 동정 패널 및 항인간 글로불린(AHG) 교차적합와 같은 간접적 항-글로불린 검사(IATs)에서 일관되게 양성 반응을 유발한다. 환자의 혈장 중에서 불규칙 항체(irregular antibody)의 검출은 마지막 DARA 주입 후 최대 6개월 동안 차단된다. 동종항체 및 자가항체와 같은 비예기/불규칙 항체는 수혈시 부적합성을 유발할 수 있다. IgG 유형의 불규칙 항체가 가장 흔하다. 이러한 간섭은 통상적인 수혈전 검사를 간섭하고 DARA-처리된 환자에 적합한 RBC 유닛의 선택을 더 복잡하게 만든다. DARA 외에도, 2가지 기타 CD38-특이적 항체들(이사툭시맙 및 MOR202)이 임상 개발 중에 있으며 몇가지 기타 항체들은 전임상 개발 중에 있다(van de Donk NW, et al. Monoclonal antibodies targeting CD38 in hematological malignancies and beyond. Immunol Rev. 2016 Mar;270(1):95-112).
이러한 문제를 극복하기 위해, 상이한 해결책들이 개발되고 보고되었다. 모든 해결책은 그 자체의 장점 및 단점을 가지며, 이는 하기 표 1에 기재되어 있다(Chapuy C.I., et al. DARA-DTT Study Group* for the BEST Collaborative. International validation of a dithiothreitol (DTT)-based method to resolve the daratumumab interference with blood compatibility testing. Transfusion. 2016 Dec;56(12):2964-2972).
| 표 1. 현재의 항-CD38 간섭 완화 방법의 장점 및 단점 | |||
| 방법 | 완화 메카니즘 | 장점 | 단점 |
| DTT6 | 시약 세포상의 CD38을 변성시킴 | 저렴함 상당히 쉬움 많은 혈액 은행에서 통상적으로 사용되는 DTT |
K-유닛을 제공해야만 함 항상 KEL, DO, IN, JMH, KN, LW에 대한 항체의 검출을 실패함 종종 YT, LU, MER2, CROM12에 대한 항체 검출을 실패함 |
| 트립신6 | 시약 세포로부터 CD38을 절단함 | 저렴함 상당히 쉬움 검출된 KEL형 항원에 대한 항체 |
DTT보다 덜 통상적으로 사용됨 항상 Bpa, Ch/Rg, XG, IN, JMH, M, N, EnaTS, Ge2, GE4, LU, MER2, KN, DO12에 대한 항체의 검출을 실패함 |
| 제대 세포 항체 스크린8 | 제대 세포상에서 CD38 발현 감소 | 저렴함 상당히 쉬움 화학적 또는 효소적 처리가 필요하지 않음 |
시중에서 입수가능하지 않음 항체 동정을 위해 실용적이지 않음 항상 Lea, Ch/Rg, AnWj, Sda에 항체의 검출을 실패함 종종 Leb, P1, Lua, Lub, Yta, JMH, Xga, Vel, Bg, KN, DO, Fy312에 대한 항체의 검출을 실패함 |
| 가용성 CD386, 7, 13 | 항-CD38 중화 | 쉬움 소실되는 항체가 없음 시중에서 입수가능 어떠한 항-CD38을 사용해서도 작업할 수 있음 |
고비용 짧은 유통기한 추가의 검증이 요구됨 |
| 항-CD38 이디오타입6, 7 | 항-CD38 중화 | 쉬움 소실되는 항체가 없음 |
시중에서 입수가능하지 않음 추가의 검증이 요구됨 각 제조업체의 항-CD38마다 상이한 항-이디오타입이 필요할 수 있음 |
| 표현형 매칭 | 비혈청학적 방법 | 혈액 은행에서 통상적으로 수행됨 | 드물게, 임상적으로 유의적인 항체가 매칭 정도에 따라서 소실될 수 있음 초기 표현형 분석이 항-CD38을 시작하기 전에 수행되어야 함 드물게, 연장된 매칭에도 불구하고 추가의 임상적으로 유의적인 항체가 생산될 수 있음 매칭된 유닛의 이용가능성 및 수득까지의 시간 연장 가능성 |
| 유전자형 매칭 | 비혈청학적 방법 | 고빈도 항원(예를 들면, Yta)이 부족한 개체를 동정할 수 있게 함 항-CD38 처리가 시작된 후에 수행할 수 있음 |
고비용 드물게, 유전자형 결과가 표현형을 정확히 예측하는 데 실패함 드물게, 임상적으로 유의적인 항체가 매칭 정도에 따라서 소실될 수 있음 드물게, 연장된 매칭에도 불구하고 추가의 임상적으로 유의적인 항체가 생산될 수 있음 매칭된 유닛의 이용가능성 및 수득까지의 시간 연장 가능성 |
CD38 세포외 도메인 및/또는 그의 단편의 가용성 형태(sCD38ecd, 본원에서 sCD38로서도 언급됨)에 의한 항-CD38 중화는, 이것이 RBC 표면상의 어떠한 에피토프도 손상시키지 않고 어떠한 항-CD38 항체라도 중화할 수 있고 통상적인 실험실 검사에서의 그의 실행이 단지 환자의 혈액, 혈장 및/또는 혈청과 sCD38의 항온배양만을 필요로 하기 때문에 흥미로운 방법이다. 주요 단점은 재조합 sCD38ecd의 가능한 고 비용이다. 이러한 단점은 재조합 단백질이 다양한 시험관내 진단(IVD)용으로 널리 사용되어 그 비용이 통상적인 사용에 적당한 정도로 유지될 수 있기 때문에 주관적인 것이다. sCD38 사용의 추가의 가능한 단점은 sCD38 용액을 사용하여 항-CD38을 중화할 때 발생하는 환자 혈액 및/또는 혈장의 희석으로, 이는 후속적인 항체 스크리닝 및/또는 동정에서 임상적으로 관련된 불규칙 혈액형 항체의 소실을 초래할 수 있다. 따라서, 환자 혈액 및/또는 혈장 샘플 중의 항-CD38 항체를 중화할 때 오직 소량의 sCD38만이 필요하도록 고 농축된 sCD38이 이용 가능한 것이 바람직하다.
대안적 해결책은 화학적 변성제를 사용하여 매우 광범위하고 비특이적인 효과를 갖는 RBC를 처리하는 화학적 변성제의 사용을 포함한다. 현재, DARA 간섭을 제거하기 위한 선택 방법은 CD38이 감소되게 하여 CD38이 DARA 항체에 의해 인식되지 않도록 하는 RBC의 DTT 처리이다. 그러나, 이러한 처리는 일부 기타 혈액형 항원을 또한 파괴하여 이에 대한 항체가 각각의 세포에서 더 이상 검출 및 동정될 수 없게 한다. 예를 들면, Reagent Red Blood Cells 키트 내의 RBC를 환원제 디티오트레이톨(DTT)로 처리하는 것과 검사를 재수행하는 것은 적혈구 표면상의 CD38에 대한 DARA의 결합을 효과적으로 무효화할 것이다. 그러나, DTT는 이황화 결합을 비특이적으로 파괴함으로써 적혈구상의 몇가지 항원, 예를 들면, 혈액형 판정 및 수혈 반응에서 중요한 켈(Kell) 체계의 항원을 불활성화하고 파괴한다.
그에 반해서, sCD38은, sCD38이 항-CD38 항체에 의해 결합될 수 있는 하나 이상의 에피토프를 포함하는 한, RBC 표면상의 어떠한 에피토프도 손상시키지 않으며 어떠한 항-CD38 항체라도 중화할 수 있다.
본 개시내용은 재조합 인간 sCD38 및 그의 단편을 포함하는 조성물, 방법 및/또는 키트에 관한 것이다. 본 개시내용은 또한 진핵생물 및/또는 원핵생물 발현 시스템에서 발현된 인간 sCD38 및 그의 단편을 포함하는 조성물, 방법 및/또는 키트에 관한 것이다.
몇몇 구현예에서, 재조합 sCD38 및/또는 그의 단편은 당업계에 공지된 방법을 사용하여 가용화한다. 몇몇 구현예에서, 본 발명자들은 DARA 및/또는 개발중에 있는 기타 항-CD38 치료적 항체들을 간섭하는 차단제로서 재조합 sCD38을 개발하였다. 따라서, 몇몇 구현예에서, 본 개시내용은 CD38에 결합하는 하나 이상의 항체를 간섭하는 재조합 sCD38 및/또는 그의 단편에 관한 것이다. 몇몇 구현예에서, 재조합 sCD38 및/또는 그의 단편은 CD38에 결합하는 하나 이상의 폴리클로날 항체를 간섭한다. 몇몇 구현예에서, 재조합 sCD38 및/또는 그의 단편은 CD38에 결합하는 하나 이상의 모노클로날 항체를 간섭한다. 몇몇 구현예에서, 재조합 sCD38 및/또는 그의 단편은 CD38에 결합하는 하나 이상의 폴리클로날 항체 및 모노클로날 항체를 간섭한다. 몇몇 구현예에서, 재조합 sCD38 및/또는 그의 단편은 CD38에 결합하는 하나 이상의 단백질을 간섭한다.
몇몇 구현예에서, 본 개시내용은 DARA 결합을 간섭하는 재조합 sCD38 단백질 및/또는 그의 단편에 관한 것이다. 몇몇 구현예에서, 재조합 sCD38 및/또는 그의 단편은 이사툭시맙 결합을 간섭한다. 몇몇 구현예에서, 재조합 sCD38 및/또는 그의 단편은 MOR202 결합을 간섭한다. 몇몇 구현예에서, 재조합 sCD38 및/또는 그의 단편은 DARA, 이사툭시맙 또는 MOR202 결합 중 하나 이상을 간섭한다. 몇몇 구현예에서, sCD38 및/또는 그의 단편은 인간 CD38 단백질 및/또는 그의 단편을 의미한다. 몇몇 구현예에서, sCD38 및/또는 그의 단편은 비-인간 CD38 단백질을 의미한다. CD38의 비-인간 공급원의 비제한적 예에는 개, 고양이, 토끼, 마우스, 기니아 피그, 원숭이, 소, 양, 염소, 얼룩말 등이 포함된다.
몇몇 구현예에서, (sCD38로서 발현되는) CD38ecd는 도 6에 개시된 바와 같다. 몇몇 구현예에서, (sCD38로서 발현되는) CD38ecd는 서열번호 1에 개시된 바와 같다. 몇몇 구현예에서, CD38ecd는 UniProt # P28907에 따른 인간 CD38의 아미노산 서열의 잔기 45 번 내지 300 번(서열번호 1)을 포함하는 CD38 단백질의 단편이다. 몇몇 구현예에서, CD38ecd는 세포 표면상에서 천연적으로 발현될 때 세포 표면상에 노출될 것으로 예측되는 CD38 단백질의 부분이다. 몇몇 구현예에서, CD38ecd는 세포 표면상에서 천연적으로 발현될 때의 CD38 단백질의 추정상 세포외 도메인이다.
몇몇 구현예에서, 본 개시내용은 sCD38로서의 CD38ecd(서열번호 1)의 발현에 관한 것이며, 여기서 CD38ecd(서열번호 1)는 세포 표면상에서 발현될 것으로 예측된 인간 CD38 단백질의 부분이다. 몇몇 구현예에서, 본 개시내용은 sCD38로서의 CD38ecd(서열번호 1)의 단편의 발현에 관한 것이며, 여기서 CD38ecd(서열번호 1)는 세포 표면상에서 발현될 것으로 예측된 인간 CD38 단백질의 부분이다.
당업자는 재조합 CD38ecd 또는 그의 단편을 당업계에 공지된 방법을 사용하여 발현할 수 있음을 생각할 수 있을 것이다. 비제한적 예에는 세균 발현 시스템, 및/또는 곤충 세포, 효모 및 포유동물 세포 유형을 포함하나 이에 한정되지 않는 진핵생물 발현 시스템이 포함된다.
몇몇 구현예에서, 발현 시스템은 포유동물 세포, 효모 세포, 곤충 세포 등을 포함하는 진핵생물 발현 시스템이다. 몇몇 구현예에서, 진핵생물 발현 시스템은 CHO, HEK, BHK, NSO, Sp2/0, COS, C127, HT-10780, PER.C6, HeLa 및/또는 Jurkat 세포로 이루어진 군으로부터 선택된다. 몇몇 구현예에서, sCD38 또는 그의 단편의 발현과 관련된 진핵생물 발현 시스템(예를 들면, 포유동물 세포를 포함)의 비제한적 장점은 항-CD38 항체에 의한 결합을 위한 sCD38 또는 그의 단편의 정확한 폴딩, 정확한 번역후 변형, 분비 경로 구획으로의 적절한 분류, 적절한 기능성 등을 포함한다.
몇몇 구현예에서, sCD38은 도 1에 나타낸 바와 같은 면역글로불린 IgG1 Fc 영역을 포함하는 융합 단백질(본원에서 CD38ecd-Fc-10H로서 칭해짐; 서열번호 7)로서 발현된다. 몇몇 구현예에서, CD38ecd-Fc-10H는 면역글로불린 IgG2 불변 영역의 단편을 코딩하는 합성적으로 설계된 핵산에 의해 코딩되는 재조합 단백질이다. 몇몇 구현예에서, CD38ecd-Fc-10H는 면역글로불린 IgG2 불변 영역의 단편을 코딩하는 합성적으로 설계된 핵산에 의해 코딩되는 재조합 단백질이다. 몇몇 구현예에서, CD38ecd-Fc-10H는 면역글로불린 IgG3 불변 영역의 단편을 코딩하는 합성적으로 설계된 핵산에 의해 코딩되는 재조합 단백질이다. 몇몇 구현예에서, CD38ecd-Fc-10H는 면역글로불린 IgG4 불변 영역의 단편을 코딩하는 합성적으로 설계된 핵산에 의해 코딩되는 재조합 단백질이다. 몇몇 구현예에서, CD38ecd-Fc-10H는 단량체성 Fc-융합체가 발현되도록 변경된 힌지 영역을 갖는 불변 영역의 상기 IgG 아이소타입들 중 임의의 것의 면역글로불린의 단편을 코딩하는 합성적으로 설계된 핵산에 의해 코딩되는 재조합 단백질이다. 몇몇 구현예에서, CD38ecd-Fc-10H는 C-말단에서 10 히스티딘 태그 및 정지 코돈에 융합되어 있는 힌지 영역, CH2 도메인 및 CH3 도메인으로 이루어진 면역글로불린 IgG 불변 영역의 단편을 포함하는 서열번호 5(도 10)의 N-말단에 융합된 CD38ecd를 포함한다. 몇몇 구현예에서, CD38ecd-Fc-10H는 세포 표면상에서 발현된다. 몇몇 구현예에서, 뮤린(murine) IgG1 불변 영역은 발현된 단백질의 발현, 가용화도 및 안정성 중 하나 이상을 향상시킨다. 몇몇 구현예에서, 뮤린 IgG1 불변 영역은 세포-표면 발현된 단백질의 발현, 가용화도 및 안정성 중 하나 이상을 향상시킨다. 몇몇 구현예에서, His 태그는 고정된 금속 친화성 크로마토그래피(IMAC) 정제에 의해 CD38ecd-Fc-10H가 정제될 수 있도록 한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "핵산"은 DNA-기반, RNA-기반 또는 이들의 조합일 수 있다. 비제한적 예에는 당업계에 익히 공지되어 있는 플라스미드, 코스미드, 파아지, 바이러스 벡터, 아데노 바이러스 벡터, 미니서클(minicircle), 변형된 핵산, 핵산 유사체 등이 포함된다. 몇몇 구현예에서, 핵산은 진핵생물 발현 시스템, 원핵생물 발현 시스템 또는 둘 다에서의 단백질, 펩티드 또는 둘 다의 효과적인 발현을 위해 설계된다. 또한 핵산에 기반한 백신 벡터가 포괄된다. 비제한적 예에는 DNA 백신 벡터, RNA 백신 벡터, 바이러스-기반 백신 벡터(예를 들면, 아데노-관련 바이러스-기반 백신 벡터) 등이 포함된다.
어떤 특정 이론에 구애되고자 함이 없이, 막 내의 CD38에 대한 천연 상태는 이량체성 및/또는 사량체성인 것으로 믿어진다(Bruzzone S et al. Dimeric and tetrameric forms of catalytically active transmembrane CD38 in transfected HeLa cells. FEBS Lett. 1998 Aug 21;433(3):275-8). 몇몇 구현예에서, CD38ecd-Fc-10H는 이량체 단백질로서 발현된다. 몇몇 구현예에서, 이량체 단백질은 CD38ecd-Fc-10H의 동종이량체이다. 몇몇 구현예에서, CD38ecd-Fc-10H는 CD38ecd-Fc-10H의 2개 초과의 카피를 포함하는 올리고머 단백질로서 발현될 수 있다. 몇몇 구현예에서, CD38ecd-Fc-10H는 올리고머 단백질로서 발현된다. 몇몇 구현예에서, CD38ecd-Fc-10H는 CD38ecd-Fc-10H의 2개 카피 내지 CD38ecd-Fc-10H의 12개 카피를 포함하는 올리고머 단백질로서 발현된다. 몇몇 구현예에서, His 태그는 IMAC 정제에 의해 CD38ecd-Fc-10H가 정제될 수 있도록 한다.
몇몇 구현예에서, sCD38은 도 2에 나탄낸 바와 같은 융합 단백질(본원에서 CD38ecd-10H로서 칭해짐; 서열번호 8)로서 발현된다. 몇몇 구현예에서, CD38ecd-10H는 His 태그(즉, 10개의 히스티딘 잔기를 포함하는 태그)를 갖는 CD38ecd를 코딩하는 합성적으로 설계된 핵산에 의해 코딩되는 재조합 단백질이다. 몇몇 구현예에서, His 태그는 IMAC 정제에 의해 CD38ecd-10H가 정제될 수 있도록 한다.
몇몇 구현예에서, 올리고머 CD38ecd-Fc-10H의 활성은 용액 중에서, 고체 표면상에서 또는 둘 다에서 단량체성 CD38ecd-10H의 활성보다 더 우수하다. 몇몇 구현예에서, "활성"은 항-CD38 항체를 중화하는 sCD38의 능력을 의미한다. 몇몇 구현예에서, "활성"은 고체 표면에서 또는 용액 중에서 또는 둘 다에서 항-CD38 항체와 관련된 하나 이상의 효과를 중화하는 sCD38의 능력을 의미한다. 몇몇 구현예에서, "활성"의 효능/효율은 약 70 % 초과 내지 약 100 %의 범위이다. 몇몇 구현예에서, "활성"의 효능/효율은 약 70, 75, 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100 %, 또는 상기 언급한 값들 중 임의의 2개에 의해 정의된 범위 내의 값이다. 몇몇 구현예에서, "활성"의 효능/효율은 약 90 % 초과 내지 100 %의 범위이다. 몇몇 구현예에서, "활성"의 효능/효율은 약 90 % 초과, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 98.5, 99, 99.5 또는 100 %, 또는 상기 언급한 값들 중 임의의 2개에 의해 정의된 범위 내의 값이다
몇몇 구현예에서, sCD38은 세균 발현 시스템에서 발현된다. 몇몇 구현예에서, 세균 발현 시스템의 비제한적 장점은 저비용이지만 진핵생물 단백질의 기능성을 유지한다는 것을 포함한다. 몇몇 구현예에서, 발현 시스템은 세균 발현 시스템이다. 몇몇 구현예에서, sCD38은 도 3에 나탄낸 바와 같은 융합 단백질(본원에서 10H-MBPt-CD38ecd로서 칭해짐; 서열번호 9)로서 발현된다. 몇몇 구현예에서, 10H-MBPt-CD38ecd는 그의 N-말단에서 10개의 히스티딘 잔기 및 전체 세균 말토스 결합 단백질(MBP)(Uniprot # P0AEX9; 아미노산 잔기 29번 내지 393번)을 포함하는 10H-MBPt 태그(서열번호 6; 도 11 또는 서열번호 19)에 융합된 CD38ecd를 코딩하는 합성적으로 설계된 핵산에 의해 코딩되는 재조합 단백질이다. 몇몇 구현예에서, 10 히스티딘 태그는 IMAC 정제를 위해 사용된다. 몇몇 구현예에서, MBP는 발현, 가용화도 또는 폴딩 중 하나 이상을 향상시킨다.
몇몇 구현예에서, 10H-MBPt-CD38ecd는 담배 식각 바이러스(Tobacco Etch Virus; TEV) 프로테아제 절단 서열을 포함한다. 몇몇 구현예에서, 10H-MBPt-CD38ecd는 MBP와 CD38ecd 사이에 TEV 프로테아제 절단 서열을 포함한다(도 3). 몇몇 구현예에서, MBP와 CD38ecd 사이의 TEV 프로테아제 절단 서열은 10H-MBP가 CD38ecd로부터 절단되어 어떠한 추가 서열도 갖지 않는 정제된 CD38ecd가 생성될 수 있도록 한다.
하나 이상의 기타 프로테아제 절단 부위 및 비-프로테아제 절단 부위가 또한 고려된다. 비제한적 예에는 구제역 바이러스(FMDV) 프로테아제, Arg-C 프로테이나제, Asp-N 엔도펩티다제, BNPS-스카톨(Skatole), 카스파제, 키모트립신-고 특이성, 키모트립신-저 특이성, 클로스트리파인(클로스트리디오펩티다제 B), CNBr, 엔테로키나제, 인자 Xa, 포름산, 글루타밀 엔도펩티다제, 그랜자임B, 하이드록실아민, 요오도소벤조산, LysC, LysN, NTCB(2-니트로-5-티오시아노벤조산), 호중구 엘라스타제, 펩신, 프롤린-엔도펩티다제, 프로테이나제 K, 스타필로코커스 펩티다제 I, 서모라이신(Thermolysin), 트롬빈, 트립신 및 당업자에게 공지된 기타 특이적 효소가 포함된다.
몇몇 구현예에서, sCD38은 도 4에 나탄낸 바와 같은 융합 단백질(본원에서 10Ht-CD38ecd로서 칭해짐; 서열번호 10)로서 발현된다. 몇몇 구현예에서, 10Ht-CD38ecd는 그의 N-말단에서 10개의 히스티딘 잔기를 포함하는 태그와 융합된 CD38ecd를 코딩하는 합성적으로 설계된 핵산에 의해 코딩되는 재조합 단백질이다. 몇몇 구현예에서, 10 히스티딘 태그는 IMAC 정제를 위해 사용된다. 몇몇 구현예에서, 10H-CD38ecd는 담배 식각 바이러스(TEV) 프로테아제 절단 서열을 포함한다. 몇몇 구현예에서, 10H-CD38ecd는 10H와 CD38ecd 사이에 TEV 프로테아제 절단 서열을 포함한다(도 4). 몇몇 구현예에서, 10H와 CD38ecd 사이의 TEV 프로테아제 절단 서열은 10H가 CD38ecd로부터 절단되어 어떠한 추가 서열도 갖지 않는 정제된 CD38ecd가 생성될 수 있도록 한다.
몇몇 구현예에서, sCD38은 도 5에 나탄낸 바와 같은 융합 단백질(본원에서 10H-MBPt-DARA에피토프로서 칭해짐; 서열번호 11)로서 발현된다. 몇몇 구현예에서, 10H-MBPt-DARA에피토프는 도 5에 도시된 바와 같이 그의 N-말단에서 10 히스티딘 태그 및 말토스 결합 단백질와 융합된 2개의 DARA 에피토프를 포함하는 인간 CD38의 아미노산 서열(Uniprot # P28907의 잔기 230번 내지 280번; 서열번호 2에 나타낸 바와 같음)을 포함하는 것을 코딩하는 합성적으로 설계된 핵산에 의해 코딩되는 재조합 단백질이다. 몇몇 구현예에서, 2개의 DARA 에피토프는 DARA에피토프 #1(잔기 235번 내지 246번의 Uniprot # P28907; 서열번호 3에 나타낸 바와 같음) 및 DARA에피토프 #2(잔기 267번 내지 280번의 Uniprot # P28907; 서열번호 4에 나타낸 바와 같음)이다.
몇몇 구현예에서, sCD38의 하나 이상의 에피토프는 약 10e-6(펩티드 친화성) 내지 10e-10(매우 강력한 항체 친화성)의 측정 가능한 친화성을 갖는 항-CD38 항체에 결합할 수 있다. 몇몇 구현예에서, 10 히스티딘 태그는 IMAC 정제를 위해 사용된다. 몇몇 구현예에서, 10H-MBPt-DARA에피토프는 담배 식각 바이러스(TEV) 프로테아제 절단 서열을 포함한다. 몇몇 구현예에서, 10H-MBPt-DARA에피토프는 MBP와 DARA에피토프 사이에 TEV 프로테아제 절단 서열을 포함한다(도 5). 몇몇 구현예에서, MBP와 DARA에피토프 사이의 TEV 프로테아제 절단 서열은 10H-MBP가 DARA에피토프로부터 절단되어 어떠한 추가 서열도 갖지 않는 정제된 DARA에피토프가 생성될 수 있도록 한다. 몇몇 구현예에서, MBP는 발현, 가용화도 또는 폴딩 중 하나 이상을 향상시킨다.
몇몇 구현예에서, sCD38의 단편은 하나 이상의 항-CD38 폴리클로날 및/또는 모노클로날 항체에 의해 결합되는 CD38ecd 내의 하나 이상의 에피토프이다. 몇몇 구현예에서, sCD38 및/또는 그의 단편의 크기는 약 5개 아미노산 내지 약 300개 아미노산의 범위이다. 몇몇 구현예에서, 크기는 약 10개 내지 약 150개 아미노산의 범위이다. 몇몇 구현예에서, 크기는 약 5개, 10개, 25개, 50개, 100개, 150개, 200개, 250개, 300개 또는 350개 아미노산, 또는 상기 언급한 값들 중 임의의 2개에 의해 정의된 범위 내의 값이다.
정제, 가용화, 검출 등을 위한 하나 이상의 기타 태그가 또한 고려된다. 비제한적 예에는 GST, SUMO, 아비태그, 칼모둘린-태그, 폴리글루타메이트 태그, E-태그, FLAG-태그, HA-태그, His-태그, Myc-태그, NE-태그, S-태그, SBP-태그, 소프태그 1, 소프태그 3, 스트렙-태그, TC 태그, V5 태그, VSV-태그, 익스프레스 태그, 이소펩태그, 스파이태그, 스누프태그, BCCP(바이오틴 카복실 운반체 단백질), 글루타티온-S-트랜스퍼라제-태그, 녹색 형광성 단백질-태그, 기타 형광성 단백질 태그, 할로태그, 말토스 결합 단백질-태그, Nus-태그, 티오레독신-태그, Fc-태그, 무질서 촉진 아미노산(예를 들면, P, E, S, T, A, Q, G)을 함유하는 설계된 본질적으로 무질서화된 태그, Ty 태그 등이 포함된다.
본 개시내용은 본원에 기재된 sCD38 및/또는 그의 단편 및 그의 변이체의 구현예들 중 임의의 하나 이상을 포함하는 하나 이상의 조성물, 방법 및/또는 키트에 관한 것이다.
몇몇 구현예에서, sCD38 및/또는 그의 단편을 포함하는 하나 이상의 조성물, 방법 및/또는 키트는 보편적인 혈액, 혈청 및/또는 혈장 전처리와 관련된다. 몇몇 구현예에서, 전처리는 당업자에게 공지된 하나 이상의 기술에 의한 불규칙 항체뿐만 아니라 기타 항체의 검출 및/또는 동정시에 샘플 중의 항-CD38 항체에 의한 어떠한 간섭이라도 완화한다.
몇몇 구현예에서, 항-CD38 항체에 의한 간섭은 혈액 적합성 검사의 간섭, 항체 요법의 간섭, 적혈구의 응집, 혈액 수혈전 검사의 간섭 등 중 하나 이상을 포함한다.
몇몇 구현예에서, 전처리는 어떠한 항-CD38 항체라도 중화하여, 샘플 중의 불규칙 항체뿐만 아니라 기타 항체가 당업자에게 공지된 하나 이상의 기술에 의해 검출 및/또는 동정될 수 있도록 한다. 당업자에게 공지된 하나 이상의 기술의 비제한적 예에는 종래의 시험관 검사, 멀티카드, 고체상 적혈구 부착 검사, 겔 기술, 불규칙 항체의 검출/동정을 위한 임의의 기타 현재 또는 장래 기술이 포함된다.
전처리에 의한 항-CD38 항체 간섭의 완화 및/또는 항-CD38 항체의 중화는 불규칙적 항체뿐만 아니라 적합성 검사와 관련되고 중요한 기타 항체가 검출 및/또는 동정될 수 있도록 한다. 따라서, 몇몇 구현예에서, 혈장, 혈액 및/또는 혈청 샘플 중에서 sCD38 및/또는 그의 단편에 의한 항-CD38의 중화는 진단적 용도, 예를 들면, 항체 스크리닝, 불규칙 혈액형 항체의 동정 등과 병행될 수 있다.
몇몇 구현예에서, sCD38 및/또는 그의 단편은 불규칙 항체뿐만 아니라 기타 항체에 대한 혈액 스크리닝, 혈장 스크리닝, 혈청 스크리닝 또는 이들의 조합에서 전처리 시약으로서 사용될 수 있다. 몇몇 구현예에서, sCD38 및/또는 그의 단편은 바이오모니터링 연구 및 진단 분석법에서 항원으로서 사용될 수 있다. 예를 들면, 몇몇 구현예에서, sCD38 및/또는 그의 단편은 만성 염증 질환 및 기타 적응증(예를 들면, 다발성 골수종)의 치료를 위한 생물학적 요법이 처방된 환자에서, 예를 들면, DARA, 이사툭시맙 또는 MOR202와 같은 항-CD38 항체의 약물 생체이용율 및 면역원성을 검사하기 위해 PROMONITOR® ELISA에서 사용될 수 있다. 몇몇 구현예에서, sCD38은 약물 수준과 항-약물 항체 수준 둘 다를 검증된 ELISA로 측정하기 위해 PROMONITOR® 계열의 검사를 위해 사용될 수 있다. PROMONITOR® 계열의 검사에 대한 안내책자는 부록 A로서 본원에 첨부되어 있다.
몇몇 구현예에서, 전처리에 의한 항-CD38 항체 간섭의 완화 및/또는 항-CD38 항체의 중화의 효율은 당업자에게 공지된 하나 이상의 기술을 사용하여 검사할 수 있다. 예를 들면, 몇몇 구현예에서, 본원에 제공된 하나 이상의 조성물은 혈액형 판정 및 비예기 항체의 조사를 위한 컬럼 응집 기술에 기반한 독특한 8-컬럼 겔 카드인 G Gel®에서 사용될 수 있다. 따라서, 몇몇 구현예에서, 본원에 제공된 조성물은 항-CD38 중화의 효율을 검사하기 위해 DG Gel® 카드에서 시약으로서 사용될 수 있다. 몇몇 구현예에서, 효율은 약 70 % 초과 내지 약 100 %의 범위이다. 몇몇 구현예에서, 효율은 약 70, 75, 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100 %, 또는 상기 언급한 값들 중 임의의 2개에 의해 정의된 범위 내의 값이다. 몇몇 구현예에서, 효율은 약 90 % 초과 내지 100 %의 범위이다. 몇몇 구현예에서, 효율은 약 90 % 초과, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 98.5, 99, 99.5 또는 100 %, 또는 상기 언급한 값들 중 임의의 2개에 의해 정의된 범위 내의 값이다. 몇몇 구현예에서, DG Gel® 카드에서 사용되는 sCD38을 포함하는 하나 이상의 조성물의 용적은 약 0.1 ㎕ 내지 약 40 ㎕의 범위일 수 있다. 몇몇 구현예에서, DG Gel® 카드에서 사용되는 sCD38을 포함하는 조성물의 용적은 약 0.4 ㎕ 내지 약 10 ㎕의 범위일 수 있다. 몇몇 구현예에서, DG Gel® 카드에서 사용되는 sCD38을 포함하는 조성물의 용적은 약 2 ㎕이다.
몇몇 구현예에서, 본원에 제공된 조성물은 환자 혈액, 혈청 및/또는 혈장 샘플 중에서 DARA 이사툭시맙 또는 MOR202 중 하나 이상을 차단 및/또는 중화하기 위해 분석법에서 사용될 수 있다.
몇몇 구현예에서, 본원에 제공된 조성물, 방법 및/또는 키트는 환자 혈액, 혈청 및/또는 혈장 샘플로부터 하나 이상의 항-CD38 항체를 제거하기 위해 분석법에서 사용될 수 있다. 예를 들면, 항-CD38 항체를 포함하는 환자 샘플을 본원에 개시된 하나 이상의 태그를 포함하는 sCD38 및/또는 그의 단편과 함께 항온배양하여 태그된 sCD38 및/또는 그의 단편이 항-CD38 항체에 결합하도록 할 수 있다. 이어서, sCD38-항-CD38 복합체를 당업자에게 공지된 하나 이상의 친화성 크로마토그래피 기술에 의해 제거할 수 있다.
몇몇 구현예에서, 태그된 sCD38 및/또는 그의 단편은 혈액투석, 복막 투석, 혈액여과, 혈액투석여과, 혈장 교환 요법, 혈장분리반출술, 분리반출술 및 백혈구감소(leukoreduction) 동안 인간 혈장, 혈청 및/또는 혈액 중의 항-CD38을 제거하는 데 사용될 수 있다. 예를 들면, 태그된 sCD38 및/또는 그의 단편은 환자 혈액, 혈청 및/또는 혈장 샘플 중에서 DARA, 이사툭시맙 또는 MOR202 중 하나 이상을 제거하는 데 사용될 수 있다.
몇몇 구현예에서, 샘플 중의 항-CD38 항체의 농도 범위는 약 0.005 ㎍/ml 내지 약 2000 ㎍/ml이다. 몇몇 구현예에서, 샘플 중의 항-CD38 항체의 농도 범위는 약 0.05 ㎍/ml 내지 약 1000 ㎍/ml이다. 몇몇 구현예에서, 샘플 중의 항-CD38 항체의 농도 범위는 약 0.05 ㎍/ml 내지 약 500 ㎍/ml이다. 몇몇 구현예에서, 샘플 중의 항-CD38 항체의 농도 범위는 약 0.05 ㎍/ml 내지 약 20 ㎍/ml이다. 몇몇 구현예에서, 샘플 중의 항-CD38 항체의 농도 범위는 약 0.05 ㎍/ml 내지 약 100 ㎍/ml이다. 몇몇 구현예에서, 샘플 중의 항-CD38 항체의 농도 범위는 약 0.005, 0.05, 0.1, 0.25, 0.5, 1, 5, 25, 50, 75, 100, 150, 250, 300, 400, 500, 750, 1000, 1500 또는 2000 ㎍/ml, 또는 상기 언급한 값들 중 임의의 2개에 의해 정의된 범위 내의 값이다. 다른 구현예에서, 샘플 중의 항-CD38 항체의 농도 범위는 약 0.05 ㎍/ml 내지 약 2000 ㎍/ml이다.
몇몇 구현예에서, 본원에 개시된 방법 및/또는 키트에서 사용되는 sCD38 및/또는 그의 단편을 포함하는 하나 이상의 조성물의 용적은 약 0.05 ㎕ 내지 약 50 ㎕의 범위일 수 있다. 몇몇 구현예에서, 본원에 개시된 방법 및/또는 키트에서 사용되는 sCD38 및/또는 그의 단편을 포함하는 하나 이상의 조성물의 용적은 약 0.25 ㎕ 내지 약 10 ㎕의 범위일 수 있다. 몇몇 구현예에서, 본원에 개시된 방법 및/또는 키트에서 사용되는 sCD38 및/또는 그의 단편을 포함하는 하나 이상의 조성물의 용적은 약 2 ㎕이다.
몇몇 구현예에서, 샘플(예를 들면, 혈액, 혈장, 혈청 등)의 용적은 약 1 ㎕ 내지 약 100 ㎕의 범위일 수 있다. 몇몇 구현예에서, 샘플(예를 들면, 혈액, 혈장, 혈청 등)의 용적은 약 100 ㎕ 내지 약 5 ml의 범위일 수 있다. 몇몇 구현예에서, 샘플(예를 들면, 혈액, 혈장, 혈청 등)의 용적은 약 5 ml 내지 약 500 ml의 범위일 수 있다. 몇몇 구현예에서, 샘플(예를 들면, 혈액, 혈장, 혈청 등)의 용적은 약 250 ml 내지 약 10,000 ml의 범위일 수 있다. 몇몇 구현예에서, 샘플(예를 들면, 혈액, 혈장, 혈청 등)의 용적은 약 25 ㎕ 내지 약 250 ㎕의 범위일 수 있다.
몇몇 구현예에서, 본원에 제공된 조성물 중의 sCD38 및/또는 그의 단편의 농도는 약 0.25 mg/ml 내지 약 400 mg/ml의 범위이다. 몇몇 구현예에서, 본원에 제공된 조성물 및 그의 키트 내의 조성물 중의 sCD38 및/또는 그의 단편의 농도는 약 4 mg/ml 내지 약 100 mg/ml의 범위이다. 몇몇 구현예에서, 본원에 제공된 조성물 중의 sCD38 및/또는 그의 단편의 농도 범위는 약 0.25, 0.5, 1, 2.5, 5, 7.5, 10, 15, 20, 25, 30, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375 또는 400 mg/ml, 또는 상기 언급한 값들 중 임의의 2개에 의해 정의된 범위 내의 값이다. 몇몇 구현예에서, 본원에 제공된 조성물 중의 sCD38 및/또는 그의 단편의 농도는 약 20 mg/ml이다.
몇몇 구현예에서, 항-CD38의 최적 억제를 위한 sCD38 및/또는 그의 단편의 농도 범위는 약 1 mg/ml 내지 약 500 mg/ml이다. 몇몇 구현예에서, 항-CD38의 최적의 억제를 위한 sCD38 및/또는 그의 단편의 농도 범위는 약 5 mg/ml 내지 약 100 mg/ml이다.
몇몇 구현예에서, 본 개시내용에 따른 sCD38 및/또는 그의 단편의 구현예의 안정성은 37 ℃에서 약 30 일 내지 약 300 일의 범위이다. 몇몇 구현예에서, sCD38 및/또는 그의 단편의 안정성은 2 ℃ 내지 8 ℃에서 약 6 개월 내지 약 48 개월의 범위이다.
몇몇 구현예에서, 본원에 개시된 조성물은 하나 이상의 키트 형태로 제공될 수 있다.
몇몇 구현예에서, 조성물 및 그의 키트 내의 조성물은 액체, 고체 또는 반고체 형태로 제공된다. 비제한적 예에는 캡슐, 정제, 질좌제, 삽입물(insert), 웨이퍼(wafer), 과립, 펠렛, 비이드, 환제, 샤셋, 스프링클, 필름, 크림, 겔, 시럽, 재조합가능한 고체, 현탁액, 에멀젼, 트로키, 분말(powder), 산제(triturate), 혈소판(platelet) 등이 포함된다.
몇몇 구현예에서, 조성물 및 그의 키트 내의 조성물은 활성 성분, 불활성 성분, 부형제, 첨가제 및/또는 약학적으로 허용가능한 담체를 포함한다. 비제한적 예에는 중합체 화합물, 무기 염, 아미노산(비제한적 예에는 아르기닌, 히스티딘, 프롤린 등이 포함된다), 결합제, 활택제, 붕해제, 계면활성제, 증점제, 코팅제, pH 조정제, 항산화제, 향미제, 보존제, 착색제 등이 포함된다. 기타 약학적으로 허용가능한 담체의 예에는 물, 알코올, 에멀젼과 같은 액체 담체 및 겔, 분말 등과 같은 고체 담체가 포함된다. 몇몇 구현예에서, 조성물 및 그의 키트 내의 조성물은 전달 비히클을 안정하게 만들고 표적 세포에 의해 흡수될 수 있게 하는 적절한 염 및 완충제를 포함할 수 있다.
몇몇 구현예에서, 약학적으로 허용가능한 담체는 하나 이상의 용매, 완충제, 용액, 분산매, 코팅, 항세균제 및 항진균제, 금속 킬레이트제(예를 들면, EDTA), 등장화제 및 흡수 지연제 등을 포함할 수 있다.
수성 조성물 및 그의 키트 내의 수성 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체 또는 수성 매질에 용해 또는 분산된, 전달 비히클(예를 들면, 리포좀, 나노입자 또는 기타 복합체) 내의 sCD38 및/또는 그의 단편(예를 들면, 단백질, 핵산 또는 둘 다 로서)의 유효량을 포함한다. 기타 부형제는 수용성 중합체, 수불용성 중합체, 소수성 물질, 친수성 물질, 왁스, 붕해제, 초붕해제, 희석제, 결합제 등을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "대상체" 또는 "환자"는 제한없이 인간, 비-인간 영장류, 소, 양, 돼지, 염소, 말, 개, 고양이, 마우스, 래트, 기니아 피그, 닭, 칠면조, 오리, 거위를 포함하는 임의의 척추동물을 의미한다. 몇몇 구현예에서, 대상체는 포유동물이다. 몇몇 구현예에서, 대상체는 인간이다. 몇몇 구현예에서, 대상체는 남성 또는 여성이다.
융합 단백질을 위한 올리고머화 태그
본 개시내용은 또한 올리고머화 태그를 포함하는 융합 단백질 및 재조합 융합 단백질의 올리고머화 방법에 관한 것이다. 본 개시내용은 또한 면역글로불린 Fc 영역 또는 그의 단편 및 폴리His 도메인을 포함하는 재조합 융합 단백질을 위한 올리고머화 태그에 관한 것이다.
융합 단백질은 이량체, 삼량체, 사량체, 오량체 및/또는 보다 고차의 올리고머와 같은 올리고머의 형성을 위해 임의로 올리고머화 태그에 융합될 수 있다. 올리고머화 태그는 특정한 화학량론, 예를 들면, 이량체, 삼량체, 사량체 또는 오량체를 선호할 수 있거나, 올리고머화 태그는 상이한 화학량론을 갖는 올리고머의 분포를 가능하게 할 수 있다. 동종올리고머(homo-oligomer) 및 이종올리고머(hetero-oligomer) 간의 차이가 특별히 한정되는 것은 아니지만, 올리고머화 태그는 동종올리고머를 형성하도록 설계될 수 있다. 몇몇 구현예에서, 올리고머화 태그는 동종이량체, 동종삼량체, 동종사량체 또는 동종오량체를 형성할 수 있고, 예를 들면, 여기서 재조합 폴리펩티드의 올리고머화는 주로 단분산 올리고머를 생성시킨다. 올리고머화 태그는 분석법에서 사용되는 융합 단백질에 대해 몇가지 장점을 제공한다. 올리고머화 태그는 재조합 폴리펩티드들을 서로에 대해 상대적으로 배향할 수 있다. 올리고머화 태그는 또한 표적에 대한 재조합 폴리펩티드의 친화성을 증가시킬 수 있다. 올리고머화 태그는 또한 재조합 폴리펩티드의 결합력(avidity)을 증가시킬 수 있으며, 결합력은 다수의 결합기와의 친화성의 기능적 축적을 의미한다.
몇몇 구현예에서, 융합 단백질은 올리고머화 태그에 융합된 재조합 폴리펩티드를 포함한다. 몇몇 구현예에서, 재조합 폴리펩티드 및/또는 그의 단편의 서열은 서열번호 1, 서열번호 25, 서열번호 26 및 서열번호 27로 이루어진 군으로부터 선택된다. 몇몇 구현예에서, 올리고머화 태그는 면역글로불린 Fc 영역 또는 그의 단편 및 폴리His 도메인을 포함한다. 몇몇 구현예에서, 융합 단백질 및/또는 그의 단편의 서열은 서열번호 7, 서열번호 12, 서열번호 20 및 서열번호 21로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 구현예에서, 폴리His 도메인은 재조합 단백질에 융합된 정제 도메인이다. 몇몇 구현예에서, 폴리His 도메인은 재조합 단백질에 융합된 친화성 태그이다. 몇몇 구현예에서, 폴리His 도메인은 재조합 단백질에 융합된 올리고머화 태그이다. 몇몇 구현예에서, 폴리His 도메인은 기타 도메인들과 함께 올리고머화 태그 내에 포함된다. 몇몇 구현예에서, 폴리His 도메인은 면역글로불린 Fc 영역 또는 그의 단편과 함께 올리고머화 태그 내에 포함된다. 본원의 구현예에 따른 폴리His 도메인은 전형적으로 2개 내지 24개의 히스티딘 잔기를 함유한다. 몇몇 구현예에서, 폴리His 도메인은 6개 내지 12개의 히스티딘 잔기를 함유한다. 본원의 구현예에 따른 폴리His 도메인은 전형적으로 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개 또는 12개의 히스티딘 잔기를 함유한다.
몇몇 구현예에서, 본원의 융합 단백질은 면역글로불린 Fc 영역 또는 그의 단편을 포함하는 올리고머화 태그에 융합되어 발현된다. 몇몇 구현예에서, 올리고머화 태그는 면역글로불린 Fc 도메인 힌지 영역의 아미노산 서열을 포함한다. 몇몇 구현예에서, 본원의 융합 단백질은 면역글로불린 Fc 영역 또는 그의 단편을 포함하는 올리고머화 태그에 융합되어 발현된다. 몇몇 구현예에서, 올리고머화 태그는 면역글로불린 IgG1 불변 영역을 포함한다. 몇몇 구현예에서, 올리고머화 태그는 면역글로불린 IgG2 불변 영역을 포함한다. 몇몇 구현예에서, 올리고머화 태그는 면역글로불린 IgG3 불변 영역을 포함한다. 몇몇 구현예에서, 올리고머화 태그는 면역글로불린 IgG4 불변 영역을 포함한다. 몇몇 구현예에서, 올리고머화 태그는 단량체성 Fc-융합체가 발현되도록 변경된 힌지 영역을 갖는 불변 영역의 상기 IgG 아이소타입들 중 임의의 것의 면역글로불린의 단편을 포함한다. 몇몇 구현예에서, 올리고머화 태그는 C-말단에서 폴리His 도메인 및 정지 코돈에 융합되어 있는 힌지 영역, CH2 도메인 및 CH3 도메인으로 이루어진 면역글로불린 IgG 불변 영역의 단편을 포함한다.
면역글로불린 Fc 도메인의 종은 융합 단백질의 목적하는 용도에 기반하여 선택될 수 있다. 예를 들면, 면역글로불린 Fc 도메인의 종은 특정한 시약이 분석법에서 면역글로불린 Fc 도메인을 표적화거나 무시하도록 선택될 수 있다. 예를 들면, 분석법에서 다른 마우스 항체를 검출하는 데 항-마우스 2차 항체가 사용되지 않을 경우에, 마우스 Fc 도메인이 유용할 수 있다. 유사하게, 마우스 Fc 도메인은 항-마우스 항체를 사용하여 융합 단백질을 고체 지지체 또는 분석법의 다른 성분에 가교결합시키는 데 유용할 수 있다. Fc 도메인의 종이 특별히 한정되는 것은 아니지만, Fc 도메인의 종은 인간, 마우스, 토끼, 래트, 햄스터, 기니아 피그, 염소, 양, 말, 닭 또는 상기 종들 중 임의의 것의 키메라일 수 있다.
예시적인 올리고머화 태그는 힌지 영역을 포함하는 마우스 IgG Fc 도메인으로서, 이는 올리고머화 태그를 포함하는 재조합 폴리펩티드가 공유 동종이량체를 형성할 수 있도록 한다.
몇몇 구현예에서, 올리고머화 태그의 Fc 영역의 아미노산 서열은 서열번호 15이다. 몇몇 구현예에서, 면역글로불린 Fc 영역의 서열은 서열번호 15에 대해 적어도 90 % 동일성을 갖는다. 몇몇 구현예에서, 면역글로불린 Fc 영역의 서열은 서열번호 15에 대해 90 % 내지 100 %의 동일성을 갖는다. 몇몇 구현예에서, 면역글로불린 Fc 영역의 서열은 서열번호 15에 대해 적어도 90 %, 적어도 95 % 또는 적어도 98 % 동일성을 갖는다.
상기 기재된 올리고머화 태그의 이점들 외에도, Fc 도메인은 흔히 발현 세포 내에서 재조합 폴리펩티드의 발현 및/또는 분비를 증가시킨다.
Fc 도메인을 포함하는 폴리펩티드의 정제 방법이 익히 공지되어 있는 바, Fc 도메인은 재조합 폴리펩티드의 정제를 또한 도울 수 있다.
기타 올리고머화 태그들이 당업계에 공지되어 있으며, 올리고머화 태그의 구체적 선택은 특별히 제한되지 않는다. 몇몇 구현예에서, 본원의 융합 단백질은 재조합 폴리펩티드 및/또는 그의 단편을 포함한다. 몇몇 구현예에서, 재조합 폴리펩티드 및/또는 그의 단편은 본 발명에 따른 올리고머화 태그에 융합될 수 있는 임의의 관심대상 단백질이다. 몇몇 구현예에서, 재조합 폴리펩티드는 CD38의 세포외 도메인 또는 그의 단편의 재조합 가용성 형태이다. 몇몇 구현예에서, 재조합 폴리펩티드는 CD47의 변형된 세포외 도메인 또는 그의 단편이다. 몇몇 구현예에서, 재조합 폴리펩티드는 혈소판 당단백질 Ibα(GpIbα)의 변형된 세포외 도메인 또는 그의 단편이다. 몇몇 구현예에서, 재조합 폴리펩티드 및/또는 그의 단편의 서열은 서열번호 1, 서열번호 25, 서열번호 26 및 서열번호 27로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 구현예에서, 올리고머화 태그의 서열은 서열번호 5, 서열번호 16, 서열번호 17 및 서열번호 18로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 구현예에서, 올리고머화 태그는 서열번호 28, 서열번호 29 및 서열번호 30으로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 갖는 영역 또는 도메인을 추가로 포함한다.
본 개시내용은 또한 재조합 융합 단백질의 올리고머화 방법에 관한 것이다. 몇몇 구현예에서, 재조합 융합 단백질의 올리고머화 방법은 a) 본 개시내용의 구현예에 따른 올리고머화 태그를 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 폴리펩티드를 코딩하는 뉴클레오티드 서열에 유전적으로 융합시키는 단계; b) 단계 a)의 생성된 뉴클레오티드 서열을 숙주 세포에서 발현시키는 단계; c) 단계 b)에서 수득된 재조합 융합 단백질을 정제하는 단계를 포함한다.
몇몇 구현예에서, 재조합 융합 단백질의 올리고머화 방법에서 사용되는 올리고머화 태그는 면역글로불린 Fc 영역 또는 그의 단편 및 폴리His 도메인을 포함한다. 몇몇 구현예에서, 폴리His 도메인은 2개 내지 24개의 히스티딘 잔기를 함유한다. 몇몇 구현예에서, 폴리His 도메인은 6개 내지 12개의 히스티딘 잔기를 함유한다. 본원의 구현예에 따른 폴리His 도메인은 전형적으로 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개 또는 12개의 히스티딘 잔기를 함유한다. 몇몇 구현예에서, 재조합 융합 단백질의 올리고머화 방법에서 사용되는 올리고머화 태그의 Fc 영역의 아미노산 서열은 서열번호 15이다. 몇몇 구현예에서, 면역글로불린 Fc 영역의 서열은 서열번호 15에 대해 적어도 90 %의 동일성을 갖는다. 몇몇 구현예에서, 면역글로불린 Fc 영역의 서열은 서열번호 15에 대해 90 % 내지 100 %의 동일성을 갖는다. 몇몇 구현예에서, 면역글로불린 Fc 영역의 서열은 서열번호 15에 대해 적어도 90 %, 적어도 95 % 또는 적어도 98 %의 동일성을 갖는다.
몇몇 구현예에서, 재조합 융합 단백질의 올리고머화 방법에서 사용되는 올리고머화 태그의 서열은 서열번호 5, 서열번호 16, 서열번호 17 및 서열번호 18로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 구현예에서, 재조합 융합 단백질의 올리고머화 방법에서 사용되는 올리고머화 태그는 서열번호 28, 서열번호 29 및 서열번호 30으로부터 선택된 서열을 갖는 영역 또는 도메인을 추가로 포함한다.
몇몇 구현예에서, 본원에 개시된 재조합 융합 단백질의 올리고머화 방법의 단계 c)에서 수득된 재조합 융합 단백질의 서열은 서열번호 7, 서열번호 12, 서열번호 20 및 서열번호 21로 이루어진 군으로부터 선택된다.
실시예
하기 실시예는 비제한적이며, 당업자에 의해 고려되는 기타 변화들이 본 개시내용의 범위 내에 포함된다.
실시예 1
CD38ecd의 정확한 폴딩을 재현하고 치료적 mAb가 불규칙 항체 분석법의 검출시에 문제를 유발하는 것을 차단하고자 시도하기 위해 CD38 단백질의 다수의 버전들을 작제하였다. 한 가지 버전은 친화성 태그에 융합된 단량체성 세포외 도메인(CD38ecd-10His)이다. 두번째 버전인 CD38ecd-Fc 융합체에서는, CD38ecd를 뮤린 Fc 영역(힌지-CH2-CH3)에 융합시켰으며, 이로 인해 Fc 영역에 의해 함께 유지되는 이량체 버전(더블렛)이 생성되었다. 다른 버전인 CD38ecd-Fc-10H 융합체에서는, CD38ecd를 올리고머성 태그에 융합시켰고, 이로 인해 다량체성 버전이 생성되었다. 또 다른 버전인 CD38ecd-Clath에서는, CD38ecd를 클라트린 도메인에 융합시켰다. 클라트린 도메인은 삼량체화를 가능하게 하였다. 또 다른 버전 CD38ecd-p53은 p53 도메인에 대한 융합을 수반하였다. p53 도메인은 삼량체화를 유발하는 것으로 공지되어 있다. 모든 경우에, 이들은 자연에서 발견되지 않는 신규 조성물이다. CD38 기능의 유지에 필수적인 어떠한 번역후 변형이라도 보존하기 위해 상기 버전들을 포유동물 세포에서 발현시켰다.
실시예 2
재조합 CD38 단백질은 몇몇 회사들에 의해 연구용으로 시판되고 있다. 그러나, 시판되는 CD38의 양 및 비용은 많은 목적에서 너무 과중하다. 재조합 CD38를 생산하려는 다른 회사들에 의한 시도는 가용화도, 고농도의 달성 및 스캐폴딩을 통한 에피토프 결합력의 문제를 포함하는 문제점을 내포하고 있으며, 이러한 시판되는 CD38 단백질들 중 어느 것도 본원에 제공된 바와 같은 CD38 단백질 및/또는 그의 단편의 조성을 갖지 않는다.
본원에 기재된 발현 시스템을 사용한 초기 검사는 CD38ecd-Fc-10H가 가용성이고 기능적이었음을 보여준다. 중요하게도, 재조합 CD38ecd-Fc-10H는 고 농도(35 mg/ml 이하)에서 가용성이어서 DG Gel® 카드 내에서 CD38ecd Fc의 농축 용액을 2 ㎕만큼 적은 양으로 사용할 수 있게 한다.
실시예 3 - 환자 샘플 중의 항-CD38 역가
본 실험의 목적은 항-CD38 항체의 효과를 완전히 제거하기 위해 환자 혈장 샘플에서 발견된 미지의 농도 및 역가의 항-CD38 항체를 억제하고 광범위하게 완전히 중화하는 데 필요한 CD38ecd-Fc-10H 단백질의 최소량을 밝혀내는 것이었다. 항-CD38 처리 후 3명의 환자의 혈장을 항체 스크리닝용 시판 Reagent Red Blood Cell을 사용하여 간접 항글로불린 검사(IAT)에서 역가측정하였다. 실험은 하기와 같이 수행하였다:
혈장 역가측정: 각 환자의 항-CD38 함유 혈장 75 ㎕를 1:8192이 될 때까지 PBS, pH 7.4에서 산술적으로 역가측정하였다.
항체 스크리닝: Screen-Cyte 0.8 %(Medion Grifols Diagnostics, 스위스 뒤딩겐 소재)의 1개 셀 50 ㎕ 및 각 역가 혈장 25 ㎕를 DG Gel Coombs 카드(Diagnostic Grifols, 스페인 바로셀로나 소재) 내의 마이크로컬럼의 항온배양 챔버 내에 피펫팅하고 37 ℃에서 15 분 동안 항온배양하였다. 이어서, 카드를 DG Gel 카드용 원심분리기 내에서 원심분리하고 결과를 판독하였다.
밝혀진 역가는 1:1 내지 1:4096의 범위였다. 환자 혈장의 sCD38로의 효과적 전처리를 위해 적어도 1:2048, 더 적절하게는 1:8192의 항-CD38의 역가가 중화되어야 한다는 결론이 내려졌다.
실시예 4 - sCD38은 항-CD38 항체를 억제한다
실시예 4a: 2.2 mg/ml CD38ecd-Fc-10H를 함유하는 제제를 사용한 억제
샘플 제조(억제 검사): 비희석 또는 PBS, pH 7.4에서 산술적으로 역가측정된, 항-CD38을 함유하는 환자 1 유래의 혈장 25 ㎕를 2.2 mg/ml CD38ecd-Fc-10H를 함유하는 제제 2 ㎕ 내지 32 ㎕와 함께 항온배양하고 37 ℃에서 15 분 동안 항온배양하였다. 대조 실험으로서, CD38ecd-Fc-10H 대신에 2 ㎕ 내지 32 ㎕의 PBS, pH 7.4를 혈장으로 피펫팅하였다.
항체 스크리닝: Screen-Cyte 0.8 % Cell(셀) #3, 롯트 17005(Medion Grifols Diagnostics, 스위스 뒤딩겐 소재) 50 ㎕ 및 상기와 같이 전처리된 혈장 25 ㎕를 DG Gel Coombs 카드(롯트 17612.01 exp 2018-02; Diagnostic Grifols, 스페인 바로셀로나 소재) 내의 마이크로컬럼의 항온배양 챔버 내에 피펫팅하고 37 ℃에서 15 분 동안 항온배양하였다. 이어서, 상기 카드를 DG Gel 카드용 원심분리기 내에서 원심분리하고 결과를 판독하였다. 완전히 음성인 결과(마이크로컬럼의 하단에 있는 셀의 평평한 버튼)는 환자 샘플에 존재하는 항-CD38의 완전한 억제를 지시하였다.
2 ㎕의 CD38ecd-Fc10H-20170313-NTAEPCPBS를 사용한 경우, 혈장의 1:16 희석액은 완전히 억제될 수 있었다. 32 ㎕의 2.2 mg/ml CD38ecd-Fc10H-20170313-NTAEPCPBS를 사용한 경우, 비희석 혈장 중의 항-CD38은 완전히 억제될 수 있었다.
실시예 4b: 35 mg/ml CD38ecd-Fc-10H를 함유하는 제제를 사용한 억제
샘플 제조(억제 검사): 환자 2의 항-CD38 함유 혈장(1:4096의 항-CD38 역가를 나타냄) 25 ㎕를 35 mg/ml CD38ecd-Fc-10H 2 ㎕와 함께 항온배양하고 37 ℃에서 15 분 동안 항온배양하였다. 대조 실험으로서, CD38ecd-Fc-10H 대신에 2 ㎕의 PBS, pH 7.4를 혈장으로 피펫팅하였다.
항체 스크리닝: Screen-Cyte 0.8 %, 롯트 17017(Medion Grifols Diagnostics, 스위스 뒤딩겐 소재)의 각 셀 50 ㎕ 및 상기와 같이 전처리된 혈장 25 ㎕를 DG Gel Coombs 카드(롯트 16681.01 exp 2017-11; Diagnostic Grifols, 스페인 바로셀로나 소재) 내의 마이크로컬럼의 항온배양 챔버 내에 피펫팅하고 37 ℃에서 15 분 동안 항온배양하였다. 이어서, 상기 카드를 DG Gel 카드용 원심분리기 내에서 원심분리하고 결과를 판독하였다. 완전히 음성인 결과(마이크로컬럼의 하단에 있는 셀의 평평한 버튼)는 환자 샘플에 존재하는 항-CD38의 완전한 억제를 지시하였다.
2 ㎕의 CD38ecd- Fc10H-20170915-PROTA를 사용한 경우, 환자 2 유래의 혈장은 완전히 억제될 수 있었다.
실시예 4c: 33 mg/ml CD38ecd-Fc-10H를 함유하는 제제를 사용한 자극된 DARA 환자 혈장(0.5mg/ml)의 억제
DARA가 스파이킹(spike)된 자극된 환자 혈장의 생성: 항-CD38 치료 약물(다잘렉스)를 0.5mg/ml의 최종 농도로 인간 AB 혈장에 스파이킹하였다.
샘플 제조(억제 검사): 25 ㎕의 자극된 DARA 환자 혈장을 2 ㎕의 33 mg/ml CD38ecd-Fc-10H와 함께 항온배양하고 37 ℃에서 15 분 동안 항온배양하였다. 대조 실험으로서, CD38ecd-Fc-10H 대신에 2 ㎕의 PBS, pH 7.4를 혈장으로 피펫팅하였다.
항체 스크리닝: Screen-Cyte 0.8 %, 롯트 180005 (Medion Grifols Diagnostics, 스위스 뒤딩겐 소재)의 각 셀 50 ㎕ 및 상기와 같은 전처리된 자극된 혈장 25 ㎕를 DG Gel Coombs 카드(롯트 17133.01 exp 2018-10; Diagnostic Grifols, 스페인 바로셀로나 소재) 내의 마이크로컬럼의 항온배양 챔버 내에 피펫팅하고 37 ℃에서 15 분 동안 항온배양하였다. 이어서, 상기 카드를 DG Gel 카드용 원심분리기 내에서 원심분리하고 결과를 판독하였다. 완전히 음성인 결과(마이크로컬럼의 하단에 있는 셀의 평평한 버튼)는 환자 샘플에 존재하는 항-CD38의 완전한 억제를 지시하였다.
2 ㎕의 CD38ecd-FC10H-GDS20171106을 사용한 경우, 공여자 혈장으로 스파이킹된 0.5 mg/ml의 농도는 완전히 억제될 수 있었다.
실시예 5 - CD38ecd-Fc-10H에 의한 항-CD38의 억제는 특이적이며 내재하는 혈액형 관련 동종항체를 간섭하지 않는다
실시예 5a: 2.2 mg/ml CD38ecd-Fc-10H로 전처리 후 자극된 DARA 혈장 중에서 저역가 항-D의 검출
다잘렉스 치료하의 환자의 자극된 혈장을, 오직 sCD38로 전처리한 후에만 시판 스크리닝 패널에 의해 검출가능해지는 인간 폴리클로날 항-D로 스파이킹하였다. 다잘렉스가 항체 스크리닝 절차를 간섭하여 스크리닝 셀과 다잘렉스의 반응으로부터 유도된 항체 스크리닝 분석법의 모든 셀에서 양성 반응을 유도하기 때문에, PBS로 전처리된 자극된 스파이킹된 혈장에서 항-D를 정확하게 검출하는 것은 불가능하였다.
(1) 약물 역가측정 실험: 항-CD38 치료 약물(다잘렉스; 롯트 GHS0901, Jansen, 미국 소재)을 사용하여 인간 AB 혈장에 희석시킨 후 자극된 환자 혈장을 제조하였고, 이때 인간 AB 혈장을 인간 항-D 폴리클로날 항체로 스파이킹하였다. 75 ㎕의 항-CD38 치료 약물(다잘렉스)을 인간 AB 혈장에서 산술적으로 역가측정하여 자극된 환자 혈장을 생성시켰다. Screen-Cyte 0.8 % 셀 #3, 롯트 17005(Medion Grifols Diagnostics, 스위스 뒤딩겐 소재) 50 ㎕ 및 각 역가의 다잘렉스 25 ㎕를 DG Gel Coombs 카드(롯트 17612.01 exp 2018-02; Diagnostic Grifols, 스페인 바로셀로나 소재) 내의 마이크로컬럼의 항온배양 챔버 내에 피펫팅하고 37 ℃에서 15 분 동안 항온배양하였다. 이어서, 상기 카드를 DG Gel 카드용 원심분리기 내에서 원심분리하고 결과를 판독하였다. 본 실험은 다잘렉스에 함유된 항-CD38의 역가가 1:64,000임을 밝혀냈다.
(2) 항-D 역가측정: 고 역가 항-D를 갖는 공여자 혈청을 인간 AB 혈장에서 산술적으로 역가측정하였다. Screen-Cyte 0.8 % 셀 #1, 롯트 17005(Medion Grifols Diagnostics, 스위스 뒤딩겐 소재) 50 ㎕ 및 각 역가의 항-D 25 ㎕를 DG Gel Coombs 카드(롯트 17612.01 exp 2018-02; Diagnostic Grifols, 스페인 바로셀로나 소재) 내의 마이크로컬럼의 항온배양 챔버 내에 피펫팅하고 37 ℃에서 15 분 동안 항온배양하였다. 이어서, 상기 카드를 DG Gel 카드용 원심분리기 내에서 원심분리하고 결과를 판독하였다. 본 실험은 공여자 혈청 중의 항-D의 역가가 셀 1에서 1:16,000임을 밝혀냈다.
(3) 자극된 환자 혈장: 2 ㎕의 2.2 mg/ml CD38ecd-Fc-10H로 억제될 수 있는 항-CD38 농도를 갖는 자극된 혈장을 달성하고 항-D가 검출 한계치에 근접하도록 하기 위해, 인간 AB 혈장 중의 항-D의 1:512 희석액을 다잘렉스의 1:16,000 및 1:8,000 희석액으로 스파이킹하였다. 자극된 스파이킹된 혈장은 하기 (5)에 제공된 바와 같이 수행된 항체 스크리닝에서 모든 3개의 셀과 양성적으로 반응하였다. 추가로, 환자 2의 항-CD38 함유 혈장(TF1707/527) 100 ㎕를 항-D의 1:4000 희석액으로 스파이킹하였다.
(4) 샘플 제조(억제 검사): 상기 (1) 내지 (3)에 기재된 바와 같이 제조된 자극된 스파이킹된 혈장 25 ㎕를 각각 2.2 mg/ml CD38ecd-Fc-10H(CD38ecd-Fc10H-20170313-NTAEPCPBS) 2 ㎕ 또는 32 ㎕와 함께 항온배양하고 37 ℃에서 15 분 동안 항온배양하였다. 대조 실험으로서, CD38ecd-Fc-10H 대신에 2 ㎕ 또는 32 ㎕의 PBS, pH 7.4를 혈장으로 피펫팅하였다.
(5) 항체 스크리닝: Screen-Cyte 0.8% 셀 #1 내지 #3, 롯트 17005 (Medion Grifols Diagnostics, 스위스 뒤딩겐 소재) 50 ㎕ 및 상기와 같이 전처리된 혈장 25 ㎕를 DG Gel Coombs 카드(롯트 17612.01 exp 2018-02; Diagnostic Grifols, 스페인 바로셀로나 소재) 내의 마이크로컬럼의 항온배양 챔버 내에 피펫팅하고 37 ℃에서 15 분 동안 항온배양하였다. 완전히 음성인 결과(마이크로컬럼의 하단에 있는 셀의 평평한 버튼)는 환자 샘플에 존재하는 항-CD38의 완전한 억제를 지시하였다.
2 ㎕의 2.2 mg/ml CD38ecd-Fc10H-20170313-NTAEPCPBS를 사용한 경우, 자극된 스파이킹된 혈장은 항체 스크리닝 패널의 D 음성 셀 #3에서 완전히 억제될 수 있었다. 32 ㎕의 CD38ecd-Fc10H-20170313-NTAEPCPBS를 사용한 경우, 환자 2의 스파이킹된 혈장은 항체 스크리닝 패널의 다잘렉스 음성 셀 #3에서 완전히 억제될 수 있었다(도 13). 셀 1 및 셀 2는 억제 후에 양성을 유지하였으며, 이는 (4)에서 수행된 억제 검사가 스파이킹된 항-D 항체의 반응성에 영향을 주지 않았다는 것을 시사한다. 스파이킹되지 않은 자극된 혈장(셀 #1 내지 #3의 완전한 억제)의 존재하의 대조 실험 및 CD38ecd-Fc-10H 대신에 PBS를 사용한 스파이킹된 혈장(억제가 전혀 없음)의 존재하의 대조 실험은 예측한 결과를 나타냈다(도 13).
실시예 5b: CD38ecd-Fc-10H에 의한 항-CD38의 억제는 관련 비예기 항체가 항-CD38 스파이킹된 공여자 혈장 중에서 검출될 수 있도록 한다.
CD38ecd-Fc-10H에 의한 항-CD38의 완전한 억제 후에 비예기 항체의 검출을 평가하기 위해 비예기 항체를 함유하는 항-CD38 스파이킹된 공여자 혈장을 사용하였다. 항-D, 항-E, 항-c, 항-Cw, 항-K, 항-Fya, 항-Jka, 항-S, 항-s, 항-M, 항-Lua, 항-Cob는 오직 CD38ecd-Fc-10H로 전처리된 후에만 시판 스크리닝 패널에 의해 검출가능해졌다.
(1) 자극된 환자 혈장의 생성: 항-CD38으로 스파이킹된 공여자 AB 혈장 및 동종항체로 스파이킹된 공여자 AB 혈장: 항-CD38 치료 약물(다잘렉스)을 0.5 mg/ml의 최종 농도로 인간 AB 혈장에 스파이킹하였다. 상기 기재한 각 동종항체를 인간 AB 혈장에서 산술적으로 역가측정하였다: Screen-Cyte 0.8 %(각 항체에 대해, 상응하는 항원에 대해 양성인 패널의 셀을 생성물 항원 매트릭스에 기반하여 선택하였다) 50 ㎕ 및 검사된 항체의 각 희석액 25 ㎕를 DG Gel Coombs 카드(롯트 17133.01 exp 2018-10; Diagnostic Grifols, 스페인 바로셀로나 소재) 내의 마이크로컬럼의 항온배양 챔버 내에 피펫팅하고 37 ℃에서 15 분 동안 항온배양하였다. 이어서, 상기 카드를 DG Gel 카드용 원심분리기 내에서 원심분리하고 결과를 판독하였다. 검출하기가 쉽지 않은 양성 반응을 제공한 마지막 희석액을 항-CD38-스파이킹된 공여자 혈장 중에서 비예기 항체를 스파이킹하기 위한 희석액으로 사용하였다.
(2) 샘플 제조(억제 검사): 비예기 항체를 함유하는 25 ㎕의 항-CD38 스파이킹된 공여자 혈장을 2 ㎕의 33.4 mg/mL CD38ecd-Fc-10H와 혼합하고 37 ℃에서 15 분 동안 항온배양하였다.
(3) 항체 스크리닝: Screen-Cyte 0.8% 셀 #1 내지 #3, 롯트 17026 또는 18003(Medion Grifols Diagnostics, 스위스 뒤딩겐 소재) 50 ㎕ 및 전처리된 자극된 혈장 25 ㎕를 DG Gel Coombs 카드(롯트 17133.01 exp 2018-10; Diagnostic Grifols, 스페인 바로셀로나 소재) 내의 마이크로컬럼의 항온배양 챔버 내에 피펫팅하고 37 ℃에서 15 분 동안 항온배양하였다. 이어서, 상기 카드를 DG Gel 카드용 원심분리기 내에서 원심분리하고 결과를 판독하였다.
혈장 25 ㎕당 CD38ecd-Fc-10H(33.4mg/ml) 2 ㎕의 비는 검출하기가 쉽지 않은 양에서 DARA-스파이킹된 공여자 혈장으로 스파이킹된 16/16 내재 항체가 검출될 수 있도록 하였다(도 14, 표 2). 항체 특이성은 항-D, 항-E, 항-c, 항-Cw, 항-K, 항-Fya, 항-Jka, 항-S, 항-s, 항-M, 항-Lua, 항-Cob를 포함하였다.
실시예 6 - CD38ecd-Fc-10H의 안정성(가속 안정성) 추정
실시예 6a: 비희석 항-CD38 혈장의 전체적 억제
CD38ecd-Fc-10H 제제 CD38ecd-Fc10H-20170313-NTAEPCPBS의 100 ㎕의 5개 분취액을 스크류 마개로 밀폐된 별도의 튜브에 분취해 넣고 37 ℃의 일정한 온도에서 항온배양기 내에 위치시켰다. 항온배양을 시작하기 전(즉, 0 일째) 및 7 일째, 14 일째, 21 일째 및 31 일째에, 1개의 튜브를 31 일째까지 2 ℃ 내지 8 ℃에서 이전시켰다. 31 일째에, 모든 분취액을 하기 절차에 따라서 검사하였다:
샘플 제조(억제 검사): 환자 1의 비희석 항-CD38 함유 혈장(TF1715-197) 25 ㎕를 CD38ecd-Fc-10H 32 ㎕와 함께 항온배양하고 37 ℃에서 15 분 동안 항온배양하였다. 대조 실험으로서, CD38ecd-Fc-10H 대신에 32 ㎕의 PBS, pH 7.4를 혈장으로 피펫팅하였다. 대안으로, 단독의 혈장을 37 ℃에서 15 분 동안 항온배양하였다.
항체 스크리닝: DG Gel Sol(롯트 16015 exp 2018-04; Diagnostic Grifols, 스페인 바르셀로나 소재) 내의 혈액형 O 적혈구의 1 % 희석액 50 ㎕ 및 상기와 같이 전처리된 혈장 25 ㎕를 DG Gel Coombs 카드(롯트 17612.01 exp 2018-02; Diagnostic Grifols, 스페인 바로셀로나 소재) 내의 마이크로컬럼의 항온배양 챔버 내에 피펫팅하고 37 ℃에서 15 분 동안 항온배양하였다. 이어서, 상기 카드를 DG Gel 카드용 원심분리기 내에서 원심분리하고 결과를 판독하였다. 완전히 음성인 결과(마이크로컬럼의 하단에 있는 셀의 평평한 버튼)는 환자 샘플에 존재하는 항-CD38의 완전한 억제를 지시하였다. 0 일째, 7 일째, 14 일째, 21 일째 및 31 일째의 결과는 동일하게 완전한 억제를 나타낸 반면, 대조 실험은 2의 반응 스코어, 즉 억제가 없음을 나타냈다. 아레니우스 플롯에 기반하여, 37 ℃에서 31 일 동안의 CD38ecd-Fc-10H의 입증된 안정성은 2 내지 8 ℃에서 저장되었을 때의 적어도 24 개월의 안정성으로 해석될 수 있다.
실시예 6b: 2 ㎕의 2.2 mg/ml CD38ecd-Fc-10H에 의한 역가측정된 항-CD38 혈장의 억제
CD38ecd-Fc-10H 제제 CD38ecd-Fc10H-20170313-NTAEPCPBS의 100 ㎕의 5개 분취액을 스크류 마개로 밀폐된 별도의 튜브에 분취해 넣고 37 ℃의 일정한 T에서 항온배양기 내에 넣었다. 항온배양을 시작하기 전 및 7 일째, 14 일째, 21 일째 및 31 일째에, 1개의 튜브를 31 일째까지 2 ℃ 내지 8 ℃에서 이전시켰다. 31 일째에, 모든 분취액을 하기 절차에 따라서 검사하였다: 예비 실험에서 25 ㎕의 1:8 희석된 혈장이 2 ㎕ 용적의 CD38ecd-Fc-10H로 완전히 억제될 수 있었다는 것이 밝혀진 후, 환자 1의 200 ㎕의 항-CD38 함유 혈장(TF1715-197)을 PBS, pH 7.4 (1:2, 1:4, 1:8, 1:16)에서 산술적으로 역가측정하였다.
샘플 제조(억제 검사): 환자 1의 25 ㎕ 비희석 항-CD38 함유 혈장(TF1715-197)을 2 ㎕의 2.2 mg/ml CD38ecd-Fc-10H과 함께 항온배양하고 37 ℃에서 15 분 동안 항온배양하였다. 대조 실험으로서, CD38ecd-Fc-10H 대신에 2 ㎕의 PBS, pH 7.4를 혈장으로 피펫팅하였다.
항체 스크리닝: DG Gel Sol(롯트 16015 exp 2018-04; Diagnostic Grifols, 스페인 바르셀로나 소재) 내의 혈액형 O 적혈구의 1 % 희석액 50 ㎕ 및 상기와 같이 전처리된 혈장 25 ㎕를 DG Gel Coombs 카드(롯트 17612.01 exp 2018-02; Diagnostic Grifols, 스페인 바로셀로나 소재) 내의 마이크로컬럼의 항온배양 챔버 내에 피펫팅하고 37 ℃에서 15 분 동안 항온배양하였다. 이어서, 상기 카드를 DG Gel 카드용 원심분리기 내에서 원심분리하고 결과를 판독하였다. 완전히 음성인 결과(마이크로컬럼의 하단에 있는 셀의 평평한 버튼)는 환자 샘플에 존재하는 항-CD38의 완전한 억제를 지시하였다. 0 일째, 7 일째, 14 일째, 21 일째 및 31 일째의 결과는 동일하게 역가 1:8에서의 완전한 억제를 나타낸 반면에, 대조 실험은 전체 역가측정 동안 내내 2의 반응 스코어, 즉 억제가 없음을 나타냈다. 아레니우스 플롯에 기반하여, 37 ℃에서 31 일간의 CD38ecd-Fc-10H의 입증된 안정성은 2 내지 8 ℃에서 저장되었을 때의 적어도 24 개월간의 안정성으로 해석될 수 있다.
실시예 7 - CD38ecd-Fc-10H 대 재조합 인간 CD38(rhCD38)의 기능성 비교
DARA가 스파이킹된 자극된 환자 혈장의 생성: 항-CD38 치료 약물(다잘렉스)를 0.5 mg/ml의 최종 농도로 인간 AB 혈장에 스파이킹하였다.
샘플 제조(억제 검사): 25 ㎕의 항-CD38 스파이킹된 공여자 혈장을 2 ㎕의 33.4 mg/mL CD38ecd-Fc10H 또는 0.447 mg/ml의 rhCD38(CD38-6H, R&D Systems, cat #2404-AC-010, 롯트 PEH0417081, 미국 미니애폴리스 소재) 또는 PBS, pH 7.4와 혼합하고 37 ℃에서 15 분 동안 항온배양하였다.
항체 스크리닝: Screen-Cyte 0.8 % 셀 #1 내지 #3, 롯트 180005 (Medion Grifols Diagnostics, 스위스 뒤딩겐 소재) 50 ㎕ 및 전처리된 자극된 혈장 25 ㎕를 DG Gel Coombs 카드(롯트 17108.01 exp 2018-09; Diagnostic Grifols, 스페인 바로셀로나 소재) 내의 마이크로컬럼의 항온배양 챔버 내에 피펫팅하고 37 ℃에서 15 분 동안 항온배양하였다. 이어서, 상기 카드를 DG Gel 카드용 원심분리기 내에서 원심분리하고 결과를 판독하였다. 완전히 음성인 결과(마이크로컬럼의 하단에 있는 셀의 평평한 버튼)는 환자 샘플에 존재하는 항-CD38의 완전한 억제를 지시하였다.
2 ㎕의 재조합 CD38ecd-Fc10H는 0.5 mg/ml 항-CD38가 완전히 억제되게 하였다. 그에 반해서, 동일한 실험 환경에서 사용된 시판 rhCD38은 동일한 항-CD38 로드(load)를 억제하지 못하였다(도 15).
실시예 8 - CD38ecd-Fc10H에 의한 항-CD38의 억제를 위한 항온배양 시간 및 항온배양 온도의 비교
샘플 제조(억제 검사): 항-CD38 치료 약물(다잘렉스; 롯트 GHS0901, 미국 얀센(Janssen))을 2 mg/ml의 최종 농도로 BPS ph 7.4에 희석시켰다. 150 ㎕의 상기 용액을 1:8이 될 때까지 PBS, pH 7.4에서 산술적으로 역가측정하였다. 25 ㎕의 각 항-CD38 희석액을 2 ㎕의 33.4 mg/mL CD38ecd-Fc10H와 혼합하고 37 ℃에서 15 분 동안, 실온에서 15 분 동안 또는 실온에서 30 분 동안 항온배양하였다.
항체 스크리닝: Screen-Cyte 0.8 % 셀 #1 내지 #3, 롯트 17025(Medion Grifols Diagnostics, 스위스 뒤딩겐 소재) 50 ㎕ 및 상기 전처리된 샘플 25 ㎕를 DG Gel Coombs 카드(롯트 17108.01 exp 2018-09; Diagnostic Grifols, 스페인 바로셀로나 소재) 내의 마이크로컬럼의 항온배양 챔버 내에 피펫팅하고 37 ℃에서 15 분 동안 항온배양하였다. 이어서, 상기 카드를 DG Gel 카드용 원심분리기 내에서 원심분리하고 결과를 판독하였다. 완전히 음성인 결과(마이크로컬럼의 하단에 있는 셀의 평평한 버튼)는 환자 샘플에 존재하는 항-CD38의 완전한 억제를 지시하였다.
2 ㎕의 CD38ecd-Fc10H를 사용한 경우, 샘플의 1:4 희석액(0.5 mg/ml 항-CD38에 상응)은 모든 3가지 전처리에서 완전히 억제될 수 있었다(도 16).
실시예 9 - CD38ecd-Fc-10H 대 CD38ecd-flex-Fc-10H 대 CD38ecd-10H의 활성 비교
샘플 제조(억제 검사): 항-CD38 치료 약물(다잘렉스; 롯트 GHS0901, 미국 얀센)를 1 mg/ml의 최종 농도로 BPS ph 7.4에 희석시켰다. 150 ㎕의 상기 용액을 1:8이 될 때까지 PBS, pH 7.4에서 산술적으로 역가측정하였다. 25 ㎕의 각 항-CD38 희석액을 2 ㎕의 약 8.5 mg/ml CD38ecd-Fc-10H 또는 약 8.5 mg/ml CD38ecd-flex-Fc-10H 또는 약 5 mg/ml CD38ecd-10H와 혼합하고 37 ℃에서 15 분 동안 항온배양하였다.
항체 스크리닝: Screen-Cyte 0.8 % 셀 #3, 롯트 18009 (Medion Grifols Diagnostics, 스위스 뒤딩겐 소재) 50 ㎕ 및 상기 전처리된 샘플 25 ㎕를 DG Gel Coombs 카드(롯트 17133.01 exp 2018-10; Diagnostic Grifols, 스페인 바로셀로나 소재) 내의 마이크로컬럼의 항온배양 챔버 내에 피펫팅하고 37 ℃에서 15 분 동안 항온배양하였다. 이어서, 상기 카드를 DG Gel 카드용 원심분리기 내에서 원심분리하고 결과를 판독하였다. 완전히 음성인 결과(마이크로컬럼의 하단에 있는 셀의 평평한 버튼)는 환자 샘플에 존재하는 항-CD38의 완전한 억제를 지시하였다.
2 ㎕의 CD38ecd-Fc-10H 및 2 ㎕의 CD38ecd-flex-Fc-10H를 사용한 경우, 샘플의 1:8 희석액(0.125 mg/ml 항-CD38에 상응)은 완전히 억제될 수 있었다. 2 ㎕의 CD38ecd-10H를 사용한 경우, 샘플의 1:8 희석액은 완전히 억제되지 못하였다. 2 ㎕의 CD38ecd-10H를 사용한 경우, 오직 샘플의 1:128 희석액(0.008 mg/ml 항-CD38에 상응)만이 완전히 억제될 수 있었다(도 17).
실시예 10 - Fc-폴리His 융합 단백질의 올리고머화
생성된 재조합 융합 단백질들이 올리고머를 형성하는 능력을 조사하기 위해 3가지의 관심대상 단백질, CD38ecd, CD47ecd1 및 Gp1bα를 Fc-폴리His 올리고머화 태그의 상이한 버전들에 재조합적으로 융합시켰다.
한 가지 버전은 Fc-10His 태그에 융합된 재조합 sCD38 단백질이었다. 상기 단백질은 발현되고 가시적 응집이 검출 없이 50 mg/ml까지 정제되었다. 두 번째 버전에서는, 재조합 sCD38 단백질을 flex-Fc-10His 태그에 융합시켰다. 상기 버전의 융합 단백질에서는, Fc의 힌지 영역을 시스테인을 갖지 않는 유연성 링커(flexible linker)로 대체하였다. 세 번째 버전에서는, 재조합 sCD38 단백질을 Fc 영역에 융합시켰다. 네 번째 버전에서는, 재조합 sCD38 단백질을 10His 태그에 융합시켰다.
융합 단백질의 올리고머화 방법을 다른 관심대상 단백질들에 적용하기 위한 목적으로, 올리고머화 태그 Fc-10His를 상기 단백질의 한 버전에서 CD47ecd1 단백질에 융합시켰다. 올리고머화 태그의 상이한 버전을 또한 Gp1bα 단백질에 융합시켰다. 첫 번째 버전에서는, 재조합 Gp1bα 단백질을 Fc-8His 태그에 융합시켰다. 두 번째 버전에서는, 재조합 Gp1bα 단백질을 6His 태그에 융합시켰다. 세 번째 버전에서는, 재조합 Gp1bα 단백질을 SBP-6H 태그에 융합시켰다. 네 번째 버전에서는, 재조합 Gp1bα 단백질을 p53-6His 태그에 융합시켰다. 태그 Fc-10His 및 Flex-Fc-10His는 그 자체를 대조군으로서도 사용하였다.
융합 단백질의 다수의 버전들을 진핵생물 발현 시스템에서 발현시키고 정제하였다. 크기 배제 크로마토그래피 동적 광 산란(SEC-MALS/DLS)에 의해 용액 중 단백질들의 질량(Mw), 수력학적 반지름(Rh(w)) 및 다분산도(Mw/Mn)를 측정하였다(표 3). 올리고머화 정도를 질량 측정치(Mw)와 질량 이론치(Th.Mw) 간의 비로부터 계산하였다.
sCD38 융합 단백질의 경우, 이 단백질이 항-CD38(DARATUMUMAB) 억제 IAT에서와 같이 항체를 역가측정하는 능력을 참조물로서 CD38ecd-Fc-10H를 사용하여 또한 검사하였다.
*9 nm 미만의 분자의 Rh(w)는 신뢰할 수 없다.
Fc 영역과 p폴리-His 도메인(Fc-폴리His)의 특정한 조합을 포함하는 올리고머화 태그는 N-말단에서 이 올리고머화 태그에 융합된 적어도 3가지 관심대상 단백질(sCD38, CD47ecd1 및 Gp1bα)의 올리고머화를 촉발시킨다. 관심대상 단백질이 융합되지 않은 Fc-10His 태그 자체도 또한 올리고머를 형성한다. 표 3에 나타낸 데이터는 올리고머화가 관심대상 단백질에 연결되어 있지 않은 Fc-폴리His 태그의 본질적 특성이라는 것을 강력하게 시사한다. Flex-Fc-10His에 융합된 단백질도 또한 올리고머화를 나타내는 바, 관심대상 단백질의 올리고머화는 Fc의 힌지 영역에 의존적이지 않다. Fc 영역 없이 오직 폴리His 태그만을 포함하는 단백질 융합체는 어떠한 올리고머화도 촉발하지 않으며 수득된 단백질은 예상대로 단량체이다. 올리고머화 태그 Fc-폴리His를 포함하는 모든 단백질 융합체는 고도로 단분산인데, 이는 이들 단백질 융합체가 폴딩되지 않은 분자들의 응집체가 아니라는 것을 시사한다.
마지막으로, Fc-폴리His 올리고머화 태그의 sCD38 단백질로의 융합은 항-CD38를 역가측정함에 있어서 CD38ecd의 결합력을 증가시킨다.
본 개시내용이 특정 구현예 및 예의 맥락내에 있지만, 당업자는 본 개시내용이 구체적으로 개시된 구현예들을 넘어서 기타 대안적 구현예들 및/또는 구현예 및 그의 명백한 변형 및 등가물의 사용으로 확장된다는 것을 이해할 것이다. 또한, 구현예들의 몇가지 변이가 제시되고 상세히 설명되었지만, 본 개시내용의 범위 내에 있는 다른 변형이 본 개시내용에 기초하여 당업자에게 쉽게 자명할 것이다. 또한, 구현예들의 구체적 특징들 및 측면들의 다양한 조합 또는 하위조합이 만들어질 수 있고 여전히 본 개시내용의 범위에 속한다. 개시된 구현예들의 다양한 특징 및 측면이 본 개시내용의 다양한 방식 또는 구현예를 형성하기 위해 서로 조합되거나 치환될 수 있다는 것이 이해되어야 한다. 따라서, 본원에 개시된 본 개시내용의 범위는 상기 기재된 특정한 개시된 구현예들에 의해 한정되지 않는 것으로 의도된다.
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본 명세서 및 청구범위에서 사용되는 바와 같이, 단수형("a", "an" 및 "the")은 그 내용이 명백히 달리 지시하지 않는 한 복수 지시 대상을 포함한다.
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<110> GRIFOLS DIAGNOSTIC SOLUTIONS INC.
<120> COMPOSITIONS, METHODS AND/OR KITS COMPRISING A RECOMBINANT HUMAN
CD38-EXTRACELLULAR DOMAIN
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Gln Ser Cys Pro Asp Trp Arg Lys Asp Cys Ser Asn Asn Pro Val Ser
130 135 140
Val Phe Trp Lys Thr Val Ser Arg Arg Phe Ala Glu Ala Ala Cys Asp
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Val Val His Val Met Leu Asn Gly Ser Arg Ser Lys Ile Phe Asp Lys
165 170 175
Asn Ser Thr Phe Gly Ser Val Glu Val His Asn Leu Gln Pro Glu Lys
180 185 190
Val Gln Thr Leu Glu Ala Trp Val Ile His Gly Gly Arg Glu Asp Ser
195 200 205
Arg Asp Leu Cys Gln Asp Pro Thr Ile Lys Glu Leu Glu Ser Ile Ile
210 215 220
Ser Lys Arg Asn Ile Gln Phe Ser Cys Lys Asn Ile Tyr Arg Pro Asp
225 230 235 240
Lys Phe Leu Gln Cys Val Lys Asn Pro Glu Asp Ser Ser Cys Thr Ser
245 250 255
Glu Ile Pro Pro Gly Val Pro Arg Asp Cys Gly Cys Lys Pro Cys Ile
260 265 270
Cys Thr Val Pro Glu Val Ser Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Pro
275 280 285
Lys Asp Val Leu Thr Ile Thr Leu Thr Pro Lys Val Thr Cys Val Val
290 295 300
Val Asp Ile Ser Lys Asp Asp Pro Glu Val Gln Phe Ser Trp Phe Val
305 310 315 320
Asp Asp Val Glu Val His Thr Ala Gln Thr Gln Pro Arg Glu Glu Gln
325 330 335
Phe Asn Ser Thr Phe Arg Ser Val Ser Glu Leu Pro Ile Met His Gln
340 345 350
Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Phe Lys Cys Arg Val Asn Ser Ala Ala
355 360 365
Phe Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Arg Pro
370 375 380
Lys Ala Pro Gln Val Tyr Thr Ile Pro Pro Pro Lys Glu Gln Met Ala
385 390 395 400
Lys Asp Lys Val Ser Leu Thr Cys Met Ile Thr Asp Phe Phe Pro Glu
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Asp Ile Thr Val Glu Trp Gln Trp Asn Gly Gln Pro Ala Glu Asn Tyr
420 425 430
Lys Asn Thr Gln Pro Ile Met Asp Thr Asp Gly Ser Tyr Phe Val Tyr
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Ser Lys Leu Asn Val Gln Lys Ser Asn Trp Glu Ala Gly Asn Thr Phe
450 455 460
Thr Cys Ser Val Leu His Glu Gly Leu His Asn His His Thr Glu Lys
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Ser Leu Ser His Ser Pro Gly Ile
485
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<212> PRT
<213> Synthetic
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Val Asp Arg Trp Arg Gln Gln Trp Ser Gly Pro Gly Thr Thr Lys Arg
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Phe Pro Glu Thr Val Leu Ala Arg Cys Val Lys Tyr Thr Glu Ile His
20 25 30
Pro Glu Met Arg His Val Asp Cys Gln Ser Val Trp Asp Ala Phe Lys
35 40 45
Gly Ala Phe Ile Ser Lys His Pro Cys Asn Ile Thr Glu Glu Asp Tyr
50 55 60
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65 70 75 80
Leu Leu Trp Ser Arg Ile Lys Asp Leu Ala His Gln Phe Thr Gln Val
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Gln Arg Asp Met Phe Thr Leu Glu Asp Thr Leu Leu Gly Tyr Leu Ala
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Asp Asp Leu Thr Trp Cys Gly Glu Phe Asn Thr Ser Lys Ile Asn Tyr
115 120 125
Gln Ser Cys Pro Asp Trp Arg Lys Asp Cys Ser Asn Asn Pro Val Ser
130 135 140
Val Phe Trp Lys Thr Val Ser Arg Arg Phe Ala Glu Ala Ala Cys Asp
145 150 155 160
Val Val His Val Met Leu Asn Gly Ser Arg Ser Lys Ile Phe Asp Lys
165 170 175
Asn Ser Thr Phe Gly Ser Val Glu Val His Asn Leu Gln Pro Glu Lys
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Val Gln Thr Leu Glu Ala Trp Val Ile His Gly Gly Arg Glu Asp Ser
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210 215 220
Ser Lys Arg Asn Ile Gln Phe Ser Cys Lys Asn Ile Tyr Arg Pro Asp
225 230 235 240
Lys Phe Leu Gln Cys Val Lys Asn Pro Glu Asp Ser Ser Cys Thr Ser
245 250 255
Glu Ile Pro Pro Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser His
260 265 270
His His His His His His His His His
275 280
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<212> PRT
<213> Synthetic
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Val Asp Arg Ser Arg Ile Arg Thr Ile Ser Ala Arg Leu Glu Tyr Thr
1 5 10 15
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<213> Synthetic
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<213> Synthetic
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275 280 285
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<213> Synthetic
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Ser Lys Asp Asp Pro Glu Val Gln Phe Ser Trp Phe Val Asp Asp Val
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355 360 365
Thr Phe Arg Ser Val Ser Glu Leu Pro Ile Met His Gln Asp Trp Leu
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<212> PRT
<213> Synthetic
<400> 22
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Cys Asn Cys Glu Ile Leu Tyr Phe Arg Arg Trp Leu Gln Asp Asn Ala
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Glu Asn Val Tyr Val Trp Lys Gln Val Val Asp Val Lys Ala Val Thr
225 230 235 240
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Tyr Lys Tyr Pro Gly Lys Gly Cys Pro Thr Leu Gly Asp Glu Gly Asp
260 265 270
Thr Asp Leu Tyr Asp Tyr Tyr Pro Glu Glu Asp Thr Glu Gly Asp Lys
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Val Arg His His His His His His
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<211> 336
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<213> Synthetic
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1 5 10 15
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Gly Ser His Leu Leu Pro Phe Ala Phe Leu His Gly Asn Pro Trp Leu
195 200 205
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Claims (40)
- 항-CD38 항체 치료하에 있는 혈액 시료의 혈액 스크리닝 분석용 조성물에 있어서,
올리고머화 태그에 융합된 항-CD38 항체의 결합 활성을 간섭하는 CD38의 세포외 도메인의 재조합 가용성 형태를 포함하는 폴리펩티드를 포함하는 조성물로,
상기 올리고머화 태그가 면역글로불린 Fc 영역 및 폴리His 도메인을 포함하고, 상기 폴리펩티드는 서열번호 7 및 서열번호 12의 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는, 조성물. - 제1항에 있어서, 상기 CD38의 세포외 도메인의 재조합 가용성 형태의 크기가 497-498 개 아미노산인, 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 항-CD38 항체가 인간 CD38, 비-인간 CD38 또는 이들의 조합에 대항한 항체인, 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 항-CD38 항체가 모노클로날, 폴리클로날 또는 이들의 조합인, 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 항-CD38 항체가 다라투무맙(다잘렉스®), 이사툭시맙(isatuximab) 및 MOR202로 이루어진 군으로부터 선택되는, 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 재조합 폴리펩티드가 진핵생물 발현 시스템 또는 원핵생물 발현 시스템에서 발현되는, 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 재조합 폴리펩티드의 농도가 1 mg/ml 내지 400 mg/ml의 범위인, 조성물.
- 제1항에 따른 혈액 스크리닝 분석용 조성물, 플레이트 및 항체의 존재를 동정하기 위한 시약을 포함하는, 바이오모니터링 연구(bio-monitoring research) 및 진단 분석법을 위한 키트.
- 제8항에 있어서, 상기 키트의 플레이트 및 시약이 ELISA 분석법을 위해 구성되는, 키트.
- 삭제
- 샘플 중의 항-CD38 항체의 결합을 중화하거나 차단하는 방법으로서,
항-CD38 항체를 포함하는 일정 용적의 샘플을 제공하고,
상기 샘플 중의 항-CD38 항체를 중화하기에 충분한 일정 용적의 제1항에 따른 혈액 스크리닝 분석용 조성물과 함께 항온배양하는 것을 포함하는 방법. - 제11항에 있어서, 상기 샘플이 혈액, 혈장 및 혈청으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
- 제11에 있어서, 상기 항-CD38 항체가 다라투무맙(다잘렉스®), 이사툭시맙(isatuximab) 및 MOR202로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
- 제11항에 있어서, 상기 샘플의 용적이 25 ㎕ 내지 250 ㎕의 범위인, 방법.
- 제11항에 있어서, 상기 조성물의 용적이 0.5 ㎕ 내지 50 ㎕의 범위인, 방법.
- 제11항에 있어서, 상기 샘플 중의 항-CD38 항체의 농도가 0.005 ㎍/ml 내지 2000 ㎍/ml의 범위인, 방법.
- 제11항에 있어서, 상기 조성물 중에 폴리펩티드의 농도가 1 mg/ml 내지 400 mg/ml의 범위인, 방법.
- 제11항에 있어서, 폴리펩티드의 중화 효과가 70 % 내지 100 %의 범위인, 방법.
- 제11항에 있어서, 상기 항-CD38 항체의 결합 활성이 혈액 수혈전 검사의 간섭, 혈액 접합성 검사의 간섭 및 항체 요법의 간섭으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
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| GRNT | Written decision to grant |