KR102622106B1 - 장내 미생물을 이용한 비만 위험도 예측 또는 진단용 조성물, 그를 이용한 진단키트, 정보제공방법 및 비만 예방 또는 치료제 스크리닝 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 장내 미생물을 이용한 비만 위험도 예측 또는 진단용 조성물, 이를 포함하는 비만 위험도 예측 또는 진단용 키트, 비만 위험도 예측 또는 진단을 위한 정보제공방법, 및 비만 예방 또는 치료제 스크리닝 방법에 관한 것으로, 블라우티아 오베움(Blautia obeum) 종 균주 및 라크노스피라새(Lachnospiraceae) 과 균주로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 균주로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 균주를 검출할 수 있는 제제, 또는 이와 함께 박테로이데스 유니포르미스(Bacteroides uniformis) 종 균주 및 클로스트리디움(Clostridium) 속 균주로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 균주를 검출할 수 있는 제제, 또는 리케넬라새(Rikenellaceae) 과 균주 및 아나에로스티페스(Anaerostipes) 종 균주로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 균주를 검출할 수 있는 제제를 통해 비만 위험도를 예측 또는 진단하고, 비만 예방 또는 치료제를 스크리닝할 수 있도록 하는 것이다.
Description
본 발명은 장내 미생물을 이용한 비만 위험도 예측 또는 진단용 조성물, 그를 이용한 비만 위험도 예측 또는 진단용 진단키트, 그를 이용한 비만 위험도 예측 또는 진단 정보제공방법 및 그를 이용한 비만 예방 또는 치료제 스크리닝 방법에 관한 것이다.
차세대 서열 분석 기법의 발전으로 인해 개인의 장 속에 서식하는 미생물의 종류와 상대적인 양을 빠르고 정확하게 측정할 수 있게 되었다. 특히 이 기술을 장내 미생물에 공통적으로 존재하는 보존영역인 16S ribosomal RNA 유전자 가변 부위 서열을 이용하여 개인의 장 속에 서식하는 미생물의 종류와 상대적 양을 알아낼 수 있게 되고, 그 정보를 개인의 질환 정보 또는 질환 정보와 관련된 바이오마커와의 연관성을 규명하려는 연구가 시행되고 있다.
한국등록특허 제1445243호는 장내 세균 군집을 이용한 대사성 및 염증성 질환 예측 또는 진단용 조성물에 관한 것으로, 비만의 예측 또는 진단을 포함하고 있으나, 비만과 연관성을 나타내는 미생물로 아커만시아 뮤시니필라(Akkermansia muciniphila), 박테로이데스 (Bacteroides spp.), 유박테리움 (Eubacterium spp.), 로세부리아(Roseburia spp.), 메타노브레비박터 스미시(Methanobrevibacter smithii), 메타노스파에라 스타츠마네(Methanosphaera stadtmanae), 루미노코커스 오베움(Ruminococcus obeum) 및 파스코락토박테리움(Phascolarctobacterium)으로 이루어진 미생물 군집을 이용하고 있으나, 15쌍의 쌍둥이에서 획득한 분변 시료에서 얻는 결과로서 이로부터 얻는 결과를 일반화하는 것에는 한계가 있었다.
한국공개특허 제2019-0039502호는 비만 관련 질환의 치료에 있어서, 프레보텔라세(Prevotellaceae), 플라보니프랙터(Flavonifractor), 클로스트리디움(Clostridium) IV 및 부티리시코커스(Butyricicoccus)로 이루어진 속으로부터 선택된 박테리아 군을 증가시키거나, 또는 코리오박테리아세(Coriobacteriaceae), 락토바실라세 (Lactobacillaceae) 및 리케넬라세(Rikenellaceae)로 이루어진 속으로부터 선택된 박테리아 군을 증가시키는 것에 대해 기재하고 있다.
한국등록특허 제1940445호는 혈액 또는 소변 시료로부터 세균에서 분비되는 세포밖 소포를 시료로 이용하여 메타게놈 분석을 통해 당뇨를 진단하는 방법을 제시하고 있다.
그러나 상기 특허들에서 제시하고 있는 결과들은 비만 고위험군과 정상군 사이를 구별할 수 있도록 하는 바이오마커 미생물, 그 미생물들의 조합, 그 미생물들을 확인하기 위한 특징적인 염기서열, 및 고위험군에서의 미생물의 증감 패턴에 있어서, 한국인 890명으로부터 얻은 마이크로바이옴을 토대로 비만과의 연관성을 파악한 본 발명자들이 수행한 연구 결과와 차이가 있었고, 따라서 본 발명자들은 이 연구 결과를 토대로 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 블라우티아 오베움(Blautia obeum) 종 균주 및 라크노스피라새(Lachnospiraceae) 과 균주로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 균주를 검출할 수 있는 제제를 포함하는, 장내 미생물을 이용한 비만 위험도 예측 또는 진단용 조성물을 제공하기 위한 것이다.
또한 본 발명은 상기 장내 미생물을 이용한 비만 위험도 예측 또는 진단용 조성물을 포함하는 비만 위험도 예측 또는 진단용 키트를 제공하기 위한 것이다.
또한 본 발명은 피시험자의 장관 유래 시료에서 얻어진 미생물의 게놈 DNA로부터 블라우티아 오베움(Blautia obeum) 종 균주 및 라크노스피라새(Lachnospiraceae) 과 균주로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 균주를 검출하는 단계; 및 피시험자의 장관 유래 시료에서 얻어진 미생물의 게놈 DNA에서 블라우티아 오베움(Blautia obeum) 종 균주 및 라크노스피라새(Lachnospiraceae) 과 균주로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 균주의 증감을 정상군과 비교하여, 상기 미생물의 게놈 DNA에서 블라우티아 오베움(Blautia obeum) 종 균주가 감소되어 있는 경우, 또는 라크노스피라새(Lachnospiraceae) 과 균주의 비율이 감소되어 있는 경우에 상기 피시험자를 비만 또는 비만 위험군으로 진단하는 단계;를 포함하는 장내 미생물을 이용한 비만 위험도 예측 또는 진단을 위한 정보제공방법을 제공하기 위한 것이다.
또한 본 발명은 피시험자의 장관 유래 시료에서 얻어진 미생물의 게놈 DNA로부터 블라우티아 오베움(Blautia obeum) 종 균주, 라크노스피라새(Lachnospiraceae) 과 균주, 박테로이데스 유니포르미스(Bacteroides uniformis) 종 균주, 클로스트리디움(Clostridium) 속 균주, 리케넬라새(Rikenellaceae) 과 균주 및 아나에로스티페스(Anaerostipes) 종 균주 중에서 선택되는 2 이상의 균주의 상대량을 검출하는 단계; 및 상기 검출하는 단계에서 얻어진 결과를, 상기 2 이상의 균주의 상대량을 변수로 하는 비만군을 예측하는 다변량 선형 모델에 의해 상기 피시험자의 비만 위험도 예측값을 산출하는 단계;를 포함하는 장내 미생물을 이용한 비만 위험도 예측 또는 진단을 위한 정보제공방법을 제공하기 위한 것이다.
또한 본 발명은 피시험자의 장관 유래 시료에서 얻어진 미생물의 게놈 DNA로부터 블라우티아 오베움(Blautia obeum) 종 균주, 라크노스피라새(Lachnospiraceae) 과 균주, 박테로이데스 유니포르미스(Bacteroides uniformis) 종 균주, 클로스트리디움(Clostridium) 속 균주, 리케넬라새(Rikenellaceae) 과 균주 및 아나에로스티페스(Anaerostipes) 종 균주를 검출하는 단계; 및 피시험자의 장관 유래 시료에서 얻어진 미생물의 게놈 DNA에서 블라우티아 오베움(Blautia obeum) 종 균주, 라크노스피라새(Lachnospiraceae) 과 균주, 박테로이데스 유니포르미스(Bacteroides uniformis) 종 균주, 클로스트리디움(Clostridium) 속 균주, 리케넬라새(Rikenellaceae) 과 균주 및 아나에로스티페스(Anaerostipes) 종 균주의 비율이 감소되어 있는 경우에 상기 피시험자를 간질환 또는 간질환 위험군으로 진단하는 단계;를 포함하는 장내 미생물을 이용한 당뇨병 위험도 예측 또는 진단을 위한 정보제공방법을 제공하기 위한 것이다.
또한 본 발명은 비만 예방 또는 치료제 후보 물질을 인간이 아닌 동물에 투여하는 단계; 상기 후보 물질 처리 전 및 처리 후 장관 유래 시료에서 얻어진 미생물의 게놈 DNA로부터 블라우티아 오베움(Blautia obeum) 종 균주 및 라크노스피라새(Lachnospiraceae) 과 균주로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 균주를 검출하는 단계; 및 상기 후보 물질 처리 전 및 처리 후 미생물의 게놈 DNA에서 블라우티아 오베움(Blautia obeum) 종 균주 및 라크노스피라새(Lachnospiraceae) 과 균주로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 균주의 증감을 비교하여, 블라우티아 오베움(Blautia obeum) 종 균주가 증가되어 있는 경우, 또는 라크노스피라새(Lachnospiraceae) 과 균주가 증가되어 있는 경우에 상기 후보 물질을 비만 예방 또는 치료제로 판단하는 단계;를 포함하는 장내 미생물을 이용한 비만 예방 또는 치료제 스크리닝 방법을 제공하기 위한 것이다.
본 발명은 블라우티아 오베움(Blautia obeum) 종 균주 및 라크노스피라새(Lachnospiraceae) 과 균주로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 균주를 검출할 수 있는 제제를 포함하는, 장내 미생물을 이용한 비만 위험도 예측 또는 진단용 조성물에 관한 것이다.
또한 본 발명은 상기 장내 미생물을 이용한 비만 위험도 예측 또는 진단용 조성물을 포함하는 비만 위험도 예측 또는 진단용 키트에 관한 것이다.
또한 본 발명은 피시험자의 장관 유래 시료에서 얻어진 미생물의 게놈 DNA로부터 블라우티아 오베움(Blautia obeum) 종 균주 및 라크노스피라새(Lachnospiraceae) 과 균주로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 균주를 검출하는 단계; 및 피시험자의 장관 유래 시료에서 얻어진 미생물의 게놈 DNA에서 블라우티아 오베움(Blautia obeum) 종 균주 및 라크노스피라새(Lachnospiraceae) 과 균주로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 균주의 증감을 정상군과 비교하여, 상기 미생물의 게놈 DNA에서 블라우티아 오베움(Blautia obeum) 종 균주가 감소되어 있는 경우, 또는 라크노스피라새(Lachnospiraceae) 과 균주가 감소되어 있는 경우에 상기 피시험자를 비만 또는 비만 위험군으로 진단하는 단계;를 포함하는 장내 미생물을 이용한 비만 위험도 예측 또는 진단을 위한 정보제공방법에 관한 것이다.
또한 본 발명은 피시험자의 장관 유래 시료에서 얻어진 미생물의 게놈 DNA로부터 블라우티아 오베움(Blautia obeum) 종 균주, 라크노스피라새(Lachnospiraceae) 과 균주, 박테로이데스 유니포르미스(Bacteroides uniformis) 종 균주, 클로스트리디움(Clostridium) 속 균주, 리케넬라새(Rikenellaceae) 과 균주 및 아나에로스티페스(Anaerostipes) 종 균주 중에서 선택되는 2 이상의 균주의 상대량을 검출하는 단계; 및 상기 검출하는 단계에서 얻어진 결과를, 상기 2 이상의 균주의 상대량을 변수로 하는 비만군을 예측하는 다변량 선형 모델에 의해 상기 피시험자의 비만 위험도 예측값을 산출하는 단계;를 포함하는 장내 미생물을 이용한 비만 위험도 예측 또는 진단을 위한 정보제공방법에 관한 것이다.
또한 본 발명은 피시험자의 장관 유래 시료에서 얻어진 미생물의 게놈 DNA로부터 블라우티아 오베움(Blautia obeum) 종 균주, 라크노스피라새(Lachnospiraceae) 과 균주, 박테로이데스 유니포르미스(Bacteroides uniformis) 종 균주, 클로스트리디움(Clostridium) 속 균주, 리케넬라새(Rikenellaceae) 과 균주 및 아나에로스티페스(Anaerostipes) 종 균주를 검출하는 단계; 및 피시험자의 장관 유래 시료에서 얻어진 미생물의 게놈 DNA에서 블라우티아 오베움(Blautia obeum) 종 균주, 라크노스피라새(Lachnospiraceae) 과 균주, 박테로이데스 유니포르미스(Bacteroides uniformis) 종 균주, 클로스트리디움(Clostridium) 속 균주, 리케넬라새(Rikenellaceae) 과 균주 및 아나에로스티페스(Anaerostipes) 종 균주의 비율이 감소되어 있는 경우에 상기 피시험자를 간질환 또는 간질환 위험군으로 진단하는 단계;를 포함하는 장내 미생물을 이용한 당뇨병 위험도 예측 또는 진단을 위한 정보제공방법에 관한 것이다.
또한 본 발명은 비만 예방 또는 치료제 후보 물질을 인간이 아닌 동물에 투여하는 단계; 상기 후보 물질 처리 전 및 처리 후 장관 유래 시료에서 얻어진 미생물의 게놈 DNA로부터 블라우티아 오베움(Blautia obeum) 종 균주 및 라크노스피라새(Lachnospiraceae) 과 균주로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 균주를 검출하는 단계; 및 상기 후보 물질 처리 전 및 처리 후 미생물의 게놈 DNA에서 블라우티아 오베움(Blautia obeum) 종 균주 및 라크노스피라새(Lachnospiraceae) 과 균주로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 균주의 증감을 비교하여, 블라우티아 오베움(Blautia obeum) 종 균주가 증가되어 있는 경우, 또는 라크노스피라새(Lachnospiraceae) 과 균주가 증가되어 있는 경우에 상기 후보 물질을 비만 예방 또는 치료제로 판단하는 단계;를 포함하는 장내 미생물을 이용한 비만 예방 또는 치료제 스크리닝 방법에 관한 것이다.
본 발명에서는 한국인 890명의 대상자를 체질량지수(Body Mass Index)를 기준으로 18.5 미만을 저체중군, 18.5 이상 및 25 미만을 정상군, 그리고 25 이상을 비만군으로 구분하고, 전체 장내 미생물 중에서 해당 미생물의 평균 비율이 비만군, 정상군, 저체중군 순으로 작아지거나 커지는 미생물을 탐색하고, 그 탐색된 미생물들 중에서 비만군과 정상군 사이에 통계적으로 유의적인 비율 차이를 나타내는 미생물을 비만 위험도 예측 또는 진단을 위한 바이오마커 균주로 특정하였다.
상기 비만군과 정상군 사이에 통계적으로 유의적인 차이를 나타내는 비만 위험도 예측 또는 진단을 위한 바이오마커 균주로는 블라우티아 오베움(Blautia obeum) 종 균주, 베일로넬라 디스파(Veillonella dispar) 종 균주, 라크노스피라새(Lachnospiraceae) 과 균주, 박테로이데스 유니포르미스(Bacteroides uniformis) 종 균주, 클로스트리디움(Clostridium) 속 균주, 리케넬라새(Rikenellaceae) 과 균주 및 아나에로스티페스(Anaerostipes) 종 균주로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나 또는 둘 이상의 균주의 조합일 수 있다.
상기 균주의 증감을 비교하여 균주가 증가하거나 또는 감소하였다는 것은, 피시험자 장관 유래 시료에서 얻어진 미생물의 게놈 DNA에서 상기 바이오마커 균주들의 상대적인 비율의 증가 또는 감소를 의미하거나, 또는 비만군, 정상군 또는 저체중군에서 상기 바이오마커 균주들의 균수 또는 이를 나타내는 절대적인 수치의 증가 또는 감소를 의미할 수 있고, 이를 위해 비만군, 정상군 또는 저체중군에서 상기 바이오마커 미생물의 상대적인 비율, 균수 또는 이를 나타내는 절대적인 수치의 범위를 미리 데이터베이스화하여 보유할 수 있다.
상기 바이오마커 균주 중에서 블라우티아 오베움(Blautia obeum) 종 균주, 바람직하게는 서열번호 1의 16S rRNA 염기서열에 의해 식별되는 블라우티아 오베움(Blautia obeum) 종 균주는 정상군 및 저체중군에 비해 비만군에서 유의적으로 낮게 나타난다. 따라서 피시험자 장관 유래 시료에서 얻어진 미생물의 게놈 DNA에서 블라우티아 오베움(Blautia obeum) 종 균주가 정상군에 비해 낮은 경우 비만 위험도가 높은 것으로 예측 또는 진단할 수 있다. 또한 블라우티아 오베움(Blautia obeum) 종 균주가 비만군에 비해 높은 경우 정상군 또는 저체중군으로 예측 또는 진단되어 비만 위험도가 낮은 것으로 예측 또는 진단할 수 있다.
상기 바이오마커 균주 중에서 베일로넬라 디스파(Veillonella dispar) 종 균주, 바람직하게는 서열번호 2의 16S rRNA 염기서열에 의해 식별되는 베일로넬라 디스파(Veillonella dispar) 종 균주는 정상군 및 저체중군에 비해 비만군에서 유의적으로 높게 나타난다. 따라서 피시험자 장관 유래 시료에서 얻어진 미생물의 게놈 DNA에서 베일로넬라 디스파(Veillonella dispar) 종 균주가 정상군에 비해 높은 경우 비만 위험도가 높은 것으로 예측 또는 진단할 수 있다. 또한 베일로넬라 디스파(Veillonella dispar) 종 균주가 비만군에 비해 낮은 경우 정상군 또는 저체중군으로 예측 또는 진단되어 비만 위험도가 낮은 것으로 예측 또는 진단할 수 있다.
상기 바이오마커 균주 중에서 라크노스피라새(Lachnospiraceae) 과 균주, 바람직하게는 서열번호 3의 16S rRNA 염기서열에 의해 식별되는 라크노스피라새(Lachnospiraceae) 과 균주는 정상군에 비해 비만군에서 유의적으로 낮게 나타난다. 따라서 피시험자 장관 유래 시료에서 얻어진 미생물의 게놈 DNA에서 라크노스피라새(Lachnospiraceae) 과 균주가 정상군에 비해 낮은 경우 비만 위험도가 높은 것으로 예측 또는 진단할 수 있다. 또한 라크노스피라새(Lachnospiraceae) 과 균주가 비만군에 비해 높은 경우 비만 위험도가 낮은 것으로 예측 또는 진단할 수 있다.
상기 바이오마커 균주 중에서 박테로이데스 유니포르미스(Bacteroides uniformis) 종 균주, 바람직하게는 서열번호 4의 16S rRNA 염기서열에 의해 식별되는 박테로이데스 유니포르미스(Bacteroides uniformis) 종 균주는 정상군 및 저체중군에 비해 비만군에서 유의적으로 낮게 나타난다. 따라서 피시험자 장관 유래 시료에서 얻어진 미생물의 게놈 DNA에서 박테로이데스 유니포르미스(Bacteroides uniformis) 종 균주가 정상군에 비해 낮은 경우 비만 위험도가 높은 것으로 예측 또는 진단할 수 있다. 또한 박테로이데스 유니포르미스(Bacteroides uniformis) 종 균주가 비만군에 비해 높은 경우 정상군 또는 저체중군으로 예측 또는 진단되어 비만 위험도가 낮은 것으로 예측 또는 진단할 수 있다.
상기 바이오마커 균주 중에서 클로스트리디움(Clostridium) 속 균주, 바람직하게는 서열번호 5의 16S rRNA 염기서열에 의해 식별되는 클로스트리디움(Clostridium) 속 균주는 정상군에 비해 비만군에서 유의적으로 낮게 나타난다. 따라서 피시험자 장관 유래 시료에서 얻어진 미생물의 게놈 DNA에서 클로스트리디움(Clostridium) 속 균주가 정상군에 비해 낮은 경우 비만 위험도가 높은 것으로 예측 또는 진단할 수 있다. 또한 클로스트리디움(Clostridium) 속 균주가 비만군에 비해 높은 경우 비만 위험도가 낮은 것으로 예측 또는 진단할 수 있다.
상기 바이오마커 균주 중에서 리케넬라새(Rikenellaceae) 과 균주, 바람직하게는 서열번호 6 내지 서열번호 16의 16S rRNA 염기서열 중에서 선택되는 어느 하나의 서열에 의해 식별되는 리케넬라새(Rikenellaceae) 과 균주는 정상군 및 저체중군에 비해 비만군에서 유의적으로 낮게 나타난다. 따라서 피시험자 장관 유래 시료에서 얻어진 미생물의 게놈 DNA에서 리케넬라새(Rikenellaceae) 과 균주가 정상군에 비해 낮은 경우 비만 위험도가 높은 것으로 예측 또는 진단할 수 있다. 또한 리케넬라새(Rikenellaceae) 과 균주가 비만군에 비해 높은 경우 정상군 또는 저체중군으로 예측 또는 진단되어 비만 위험도가 낮은 것으로 예측 또는 진단할 수 있다.
상기 바이오마커 균주 중에서 아나에로스티페스(Anaerostipes) 종 균주, 바람직하게는 서열번호 17 내지 서열번호 19의 16S rRNA 염기서열 중에서 선택되는 어느 하나의 서열에 의해 식별되는 아나에로스티페스(Anaerostipes) 종 균주는 정상군에 비해 비만군에서 유의적으로 낮게 나타난다. 따라서 피시험자 장관 유래 시료에서 얻어진 미생물의 게놈 DNA에서 아나에로스티페스(Anaerostipes) 종 균주가 정상군에 비해 낮은 경우 비만 위험도가 높은 것으로 예측 또는 진단할 수 있다. 또한 아나에로스티페스(Anaerostipes) 종 균주가 비만군에 비해 높은 경우 비만 위험도가 낮은 것으로 예측 또는 진단할 수 있다.
상기 서열번호 1 내지 19의 16S rRNA 염기서열은 상기 각각의 바이오마커 균주를 식별할 수 있는 ASV 염기서열, 즉 앰플리콘 시퀀스 베리언트(Amplicon sequence variant) 염기서열이다. 특히 서열번호 1 내지 5의 16S rRNA 염기서열은 각각의 바이오마커 균주를 식별할 수 있는 염기서열로서 최초로 밝혀진 것이다. 따라서 상기 서열번호 1 내지 서열번호 5의 ASV 염기서열 중에서 선택되는 어느 하나의 서열에 의해 식별되는 바이오마커 균주는 각각의 종 또는 속에 속하는 균주이나, 종래 알려진 각각의 종 또는 속의 균주들과 분자생물학적으로 분명히 구별되는 한국인의 장에서 최초로 밝혀지는 균주들이다.
본 발명에서 '위험도 예측'이란 환자가 질병이 발병할 가능성이 있는지를 판별하는 것을 말하고, 질병의 발병 위험성이 높은 환자를 특별하고 적절한 관리를 통하여 발병 시기를 늦추거나 발병하지 않도록 하거나, 가장 적절한 치료 방식을 선택함으로써 치료 결정을 하기 위해 임상적으로 사용될 수 있다. 또한, '진단'이란, 병리 상태의 존재 또는 특징을 확인하는 것을 의미하며, 본 발명의 목적상, 진단은 의 발병 여부를 확인하는 것을 의미할 수 있다.
본 발명에서 바이오마커로 제공하는 균주를 검출할 수 있는 제제로는, 시료 내 해당 균주에 특이적으로 존재하는 단백질, 핵산, 지질, 당지질, 당단백질 또는 당(단당류, 이당류, 올리고당류 등) 등과 같은 유기생체 분자를 특이적으로 검출할 수 있는 프라이머, 프로브, 안티센스 올리고뉴클레오티드, 압타머, 항체 등을 사용할 수 있다.
예를 들어 상기 균주를 검출하는 제제가 프라이머일 경우, 상기 프라이머는 해당 미생물들의 게놈 서열(예컨대, 16S rRNA)을 특이적으로 검출하고 다른 균주의 게놈 서열에는 특이적 결합을 하지 않는 것이 바람직하다.
본 발명에서 '프라이머'란, 주형 가닥에 상보적인 염기쌍(base pair)을 형성할 수 있고, 주형 가닥 복사를 위한 시작 지점으로 기능하는 7개 내지 50개의 핵산서열을 의미한다. 프라이머는 보통 합성하지만 자연적으로 생성된 핵산에서 이용할 수도 있다. 프라이머의 서열은 반드시 주형의 서열과 정확히 같을 필요는 없으며, 충분히 상보적이어서 주형과 혼성화 될 수 있으면 된다. 프라이머의 기본 성질을 변화시키지 않는 추가의 특징을 혼입할 수 있다. 혼입할 수 있는 추가의 특징의 예로 메틸화, 캡화, 하나 이상의 핵산을 동족체로의 치환 및 핵산 간의 변형 등이 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에서 '16s rRNA'란, 원핵생물 리보솜의 30S 소단위체를 구성하고 있는 rRNA로, 염기서열이 대부분 상당히 보존되어 있는 한편 일부 구간에서는 높은 염기서열 다양성이 나타난다. 특히 동종 간에는 다양성이 거의 없는 반면에 타종 간에는 다양성이 나타나므로 16S rRNA의 서열을 비교하여 원핵생물을 유용하게 동정할 수 있다.
본 발명에서는 상기 프라이머를 해당 미생물의 보존된 16S rRNA 서열을 증폭시키는 데 사용될 수 있으며, 서열 증폭 결과 원하는 생성물의 생성 여부를 통하여 해당 미생물의 존재를 검출할 수 있다. 프라이머를 이용한 서열 증폭 방법은 당업계에 알려진 다양한 방법들을 사용할 수 있다. 예를 들어, 중합효소 연쇄반응(PCR), 역전사-중합효소 연쇄반응(RT-PCR), 멀티플렉스 PCR, 터치다운(touchdown) PCR, 핫 스타트(hot start) PCR, 네스티드(nested) PCR, 부스터(booster) PCR, 실시간(real-time) PCR, 분별 디스플레이 PCR(differential display PCR: DD-PCR), cDNA 말단의 신속 증폭(rapid amplification of cDNA ends: RACE), 인버스(inverse) 중합효소 연쇄반응, 벡토레트(vectorette) PCR, TAIL-PCR(thermal asymmetric interlaced PCR), 리가아제 연쇄 반응, 복구 연쇄 반응, 전사-중재 증폭, 자가 유지 염기서열 복제, 타깃 염기서열의 선택적 증폭 반응을 이용할 수 있으나, 본 발명의 범위가 이에 제한되지는 않는다.
또한 예를 들어 상기 균주를 검출하는 제제가 항체일 경우, 항원-항체 반응을 기반으로 한 면역학적 방법을 사용하여 해당 미생물을 검출할 수 있다. 이를 위한 분석 방법으로는 웨스턴 블랏, ELISA(enzyme linked immunosorbent asay), 방사선면역분석(RIA: Radioimmunoassay), 방사면역확산법(radioimmunodiffusion), 오우크테로니(Ouchterlony) 면역 확산법, 로케이트(rocket) 면역전기영동, 조직면역 염색, 면역침전 분석법(Immunoprecipitation assay), 보체고정분석법 (Complement Fixation Assay), FACS(Fluorescence activated cell sorter), 단백질 칩(protein chip) 등이 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
그 외, 당업계에 널리 사용되는 분자 및 면역학적 방법이 본 발명의 미생물을 검출하는 데 사용될 수 있다.
본 발명의 상기 균주를 검출할 수 있는 제제를 포함하는 조성물은, 진단 키트 형태로 구현되어 비만 위험도 예측 또는 진단용 키트로 제공될 수 있다.
상기 진단 키트는 해당 미생물들을 검출하기 위한 프라이머, 프로브, 안티센스 올리고뉴클레오티드, 압타머, 항체 등의 검출 제제를 포함할 뿐만 아니라, 분석 방법에 적합한 1종 이상의 다른 구성성분 조성물, 용액, 또는 장치가 포함될 수 있다.
예를 들어, 본 발명에서 해당 미생물에 특이적인 프라이머를 포함하는 진단 키트는, PCR 및 등의 증폭 반응을 수행하기 위한 필수 요소들을 포함하는 진단 키트 일 수 있다. 상기 PCR 용 진단 키트는 테스트 튜브 또는 다른 적절한 컨테이너, 반응 완충액, 데옥시뉴클레오타이드(dNTPs), Taq-폴리머라아제 역전사효소와 같은 효소, DNase, RNAse 억제제, DEPC-수(DEPC-water), 멸균수 등을 포함할 수 있다.
본 발명에서 피시험자의 장관 유래 시료란, 바람직하게는 분변 시료일 수 있다.
피시험자의 장관 유래 시료로부터 미생물을 검출하기 위하여, 당업계에 알려진 일반적인 증폭 기술들, 예를 들어 중합효소연쇄반응, 역전사-중합효소 연쇄반응, 멀티플렉스 PCR, 터치다운 PCR, 핫 스타트 PCR, 네스티드 PCR, 부스터 PCR, 실시간 PCR, 분별 디스플레이 PCR, cDNA 말단의 신속 증폭, 인버스 PCR, 벡토레트 PCR, TAIL-PCR, 리가아제 연쇄 반응, 복구 연쇄 반응, 전사-중재 증폭, 자가 유지 염기서열 복제, 타깃 염기서열의 선택적 증폭 반응을 이용할 수 있으나, 본 발명의 범위가 이에 제한되지는 않는다.
또한, 당업계에 알려진 일반적인 항원-항체 반응을 기반으로 한 면역학적 방법들, 예를 들어, 웨스턴 블랏, ELISA, 방사선면역분석, 방사면역확산법,오우크테로니 면역 확산법, 로케이트 면역전기영동, 조직면역 염색, 면역침전 분석법, 보체고정분석법, FACS, 단백질 칩 등을 이용할 수 있으나, 본 발명의 범위가 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명은 블라우티아 오베움(Blautia obeum) 종 균주, 베일로넬라 디스파(Veillonella dispar) 종 균주 및 라크노스피라새(Lachnospiraceae) 과 균주로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 균주로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 균주를 검출할 수 있는 제제, 또는 이와 함께 박테로이데스 유니포르미스(Bacteroides uniformis) 종 균주 및 클로스트리디움(Clostridium) 속 균주로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 균주를 검출할 수 있는 제제, 또는 리케넬라새(Rikenellaceae) 과 균주 및 아나에로스티페스(Anaerostipes) 종 균주로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 균주를 검출할 수 있는 제제를 통해 장내 미생물을 이용한 비만 위험도 예측 또는 진단용 조성물, 이를 포함하는 비만 위험도 예측 또는 진단용 키트, 비만 위험도 예측 또는 진단을 위한 정보제공방법, 및 비만 예방 또는 치료제 스크리닝 방법으로 이용될 수 있다.
도 1은 한국인 890명의 장내 미생물 분포를 나타낸 그래프이다.
도 2는 비만군, 정상군 및 저체중군에서 서열번호 1의 ASV에 의해 식별되는 블라우티아 오베움(Blautia obeum) 종 균주의 상대 비율 분포를 나타낸 박스플롯이다.
도 3은 비만군, 정상군 및 저체중군에서 베일로넬라 디스파(Veillonella dispar) 종에 속하는 전체 균주 및 서열번호 2의 ASV에 의해 식별되는 베일로넬라 디스파(Veillonella dispar) 종 균주의 상대 비율 분포를 나타낸 박스플롯이다.
도 4는 비만군, 정상군 및 저체중군에서 라크노스피라새(Lachnospiraceae) 과에 속하는 전체 균주 및 서열번호 3의 ASV에 의해 식별되는 라크노스피라새(Lachnospiraceae) 과 균주의 상대 비율 분포를 나타낸 박스플롯이다.
도 5는 비만군, 정상군 및 저체중군에서 박테로이데스 유니포르미스(Bacteroides uniformis) 종에 속하는 전체 균주 및 서열번호 4의 ASV에 의해 식별되는 박테로이데스 유니포르미스(Bacteroides uniformis) 종 균주의 상대 비율 분포를 나타낸 박스플롯이다.
도 6은 비만군, 정상군 및 저체중군에서 클로스트리디움(Clostridium) 속에 속하는 전체 균주 및 서열번호 5의 ASV에 의해 식별되는 클로스트리디움(Clostridium) 속 균주의 상대 비율 분포를 나타낸 박스플롯이다.
도 7은 비만군, 정상군 및 저체중군에서 리케넬라새(Rikenellaceae) 과에 속하는 전체 균주의 상대 비율 분포를 나타낸 박스플롯이다.
도 8은 비만군, 정상군 및 저체중군에서 아나에로스티페스(Anaerostipes) 종에 속하는 전체 균주의 상대 비율 분포를 나타낸 박스플롯이다.
도 9는 표 1의 블라우티아 오베움(Blautia obeum) 종 균주, 베일로넬라 디스파(Veillonella dispar) 종 균주 및 라크노스피라새(Lachnospiraceae) 과 균주의 상대량을 이용한 다변량 선형 모델을 구성하여 정상군과 비만군의 차이를 예측한 박스플롯이다.
도 10은 표 1의 전체 바이오마커 미생물의 상대량을 이용한 다변량 선형 모델을 구성하여 정상군과 비만군의 차이를 예측한 박스플롯이다.
도 2는 비만군, 정상군 및 저체중군에서 서열번호 1의 ASV에 의해 식별되는 블라우티아 오베움(Blautia obeum) 종 균주의 상대 비율 분포를 나타낸 박스플롯이다.
도 3은 비만군, 정상군 및 저체중군에서 베일로넬라 디스파(Veillonella dispar) 종에 속하는 전체 균주 및 서열번호 2의 ASV에 의해 식별되는 베일로넬라 디스파(Veillonella dispar) 종 균주의 상대 비율 분포를 나타낸 박스플롯이다.
도 4는 비만군, 정상군 및 저체중군에서 라크노스피라새(Lachnospiraceae) 과에 속하는 전체 균주 및 서열번호 3의 ASV에 의해 식별되는 라크노스피라새(Lachnospiraceae) 과 균주의 상대 비율 분포를 나타낸 박스플롯이다.
도 5는 비만군, 정상군 및 저체중군에서 박테로이데스 유니포르미스(Bacteroides uniformis) 종에 속하는 전체 균주 및 서열번호 4의 ASV에 의해 식별되는 박테로이데스 유니포르미스(Bacteroides uniformis) 종 균주의 상대 비율 분포를 나타낸 박스플롯이다.
도 6은 비만군, 정상군 및 저체중군에서 클로스트리디움(Clostridium) 속에 속하는 전체 균주 및 서열번호 5의 ASV에 의해 식별되는 클로스트리디움(Clostridium) 속 균주의 상대 비율 분포를 나타낸 박스플롯이다.
도 7은 비만군, 정상군 및 저체중군에서 리케넬라새(Rikenellaceae) 과에 속하는 전체 균주의 상대 비율 분포를 나타낸 박스플롯이다.
도 8은 비만군, 정상군 및 저체중군에서 아나에로스티페스(Anaerostipes) 종에 속하는 전체 균주의 상대 비율 분포를 나타낸 박스플롯이다.
도 9는 표 1의 블라우티아 오베움(Blautia obeum) 종 균주, 베일로넬라 디스파(Veillonella dispar) 종 균주 및 라크노스피라새(Lachnospiraceae) 과 균주의 상대량을 이용한 다변량 선형 모델을 구성하여 정상군과 비만군의 차이를 예측한 박스플롯이다.
도 10은 표 1의 전체 바이오마커 미생물의 상대량을 이용한 다변량 선형 모델을 구성하여 정상군과 비만군의 차이를 예측한 박스플롯이다.
이하, 본 발명을 실험예 및 실시예에 의해 상세히 설명한다. 단 아래 실시예들은 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명이 아래 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실험예 1: 연구대상 및 시료 수집
건강검진에 참여하는 한국인 890명의 분변 시료를 수집하였다. 분변 미생물의 변화를 최소화 하기 위해 OMNIgene-GUT kit (DNA Genotek, Ontario, Canada)를 이용하여 분변 샘플을 수집하였고, DNA 추출 전까지 상온 보관하였다.
또한 건강검진시에 생활 방식에 대한 설문 및 신체계측를 하고, 체중과 신장결과로부터 체중(kg)을 신장(m)의 제곱으로 나눈 값으로 체질량계수를 계산하였다.
실험예 2: DNA 추출
실험예 1의 분변 시료로부터 bead-beating extraction 방법을 이용하여 DNA를 추출하고, QIAamp DNA Stool Mini Kit (Qiagen, Hilden, Germany)를 이용하여 DNA를 추출하였다.
실험예 3: 16S rRNA 유전자 시퀀싱
실험예 2에서 추출한 DNA를 이용하여 16S rRNA유전자의 V3-V4 hypervariable region을 타겟으로 하는 라이브러리를 제작하고 해당 부분의 서열을 Illumina MiSeq 2x300 (Illumina, CA, USA)를 이용하여 시퀀싱하였다.
실험예 4: 서열 분석 및 annotation
실험예 3에서 시퀀싱한 결과를 QIIME2 DADA2 module 을 이용하여 amplicon sequence variant (ASV) table로 전환하였다. 각각의 ASV는 16S rRNA의 부분 서열에 해당하며, 각각 특정한 미생물을 탐지하는 지표로 사용될 수 있다. 미생물 계통을 파악하기 위해 QIIME2의 Naive Bayesian classifier 와 GreenGene 13.8 데이터베이스를 이용하여 미생물 계통을 분석하였고, 미생물의 종(species) 단위의 annotation을 수행하였다.
실험예 5: 장내 미생물과 체질량지수와의 상관관계 분석
890명의 건강검진 대상자의 체질량지수(Body Mass Index)를 기준으로 18.5 미만을 저체중군, 18.5 이상 및 25 미만을 정상군, 그리고 25 이상을 비만군으로 구분하였다.
특정 미생물 종(species)를 나타내는 ASV 염기서열별로 비만군, 정상군 및 저체중군에서의 전체 장내 미생물에서 차지하는 평균 비율을 구하고, 그 평균 비율이 비만군, 정상군 및 저체중군에서 순차적으로 증가 혹은 감소하는 미생물을 선정하였다. 그 선정된 미생물의 비율이 비만군과 정상군 사이에 통계적으로 유의미한 차이를 보이는 경우, 비만 위험도 예측 또는 진단용 바이오마커 미생물로 정의하였다. 통계 분석에는 oneway ANOVA를 이용하였고, 도 2 내지 도 8에서와 같이 박스플롯을 비교하여 비만군과 정상군 사이의 유의차를 나타내었다.
실험 결과
한국인 890명의 장내 미생물 분포를 도 1에 나타내었다. 한국인 890명의 장내 미생물 박테로이데스, 프리보텔라, 피칼리박테리움, 미분류 라크노스피라시에, 미분류 루미노코카시에, 오실로스피라, 루미노코커스, 파라박테로이데스, 수테렐라, 코프로코커스 및 기타로 분류하고 박테로이데스의 상대 비율이 높은 대상자부터 낮은 대상자까지 왼쪽에서 오른쪽으로 배열하여 나타내었다.
비만군과 정상군 사이에 통계적으로 유의적인 비율 차이를 나타내는 비만 위험도 예측 또는 진단을 위한 바이오마커 균주로는 아래 표 1의 블라우티아 오베움(Blautia obeum) 종 균주, 베일로넬라 디스파(Veillonella dispar) 종 균주, 라크노스피라새(Lachnospiraceae) 과 균주, 박테로이데스 유니포르미스(Bacteroides uniformis) 종 균주, 클로스트리디움(Clostridium) 속 균주, 리케넬라새(Rikenellaceae) 과 균주 및 아나에로스티페스(Anaerostipes) 종 균주가 선정되었다.
| 구분 | 계통 | 비만군과 정상군 사이의 P-value |
| 블라우티아 오베움(Blautia obeum) ASV | 종 | 0.003872 |
| 베일로넬라 디스파(Veillonella dispar) ASV | 종 | 0.010611 |
| 라크노스피라새(Lachnospiraceae) ASV | 과 | 0.038421 |
| 박테로이데스 유니포르미스 (Bacteroides uniformis) ASV |
종 | 0.004944 |
| 클로스트리디움(Clostridium) ASV | 속 | 0.034308 |
| 리케넬라새(Rikenellaceae) | 과 | 0.002120 |
| 아나에로스티페스(Anaerostipes) | 종 | 0.044725 |
도 2의 비만군, 정상군 및 저체중군에서 서열번호 1의 ASV에 의해 식별되는 블라우티아 오베움(Blautia obeum) 종 균주의 상대 비율 분포를 살펴보면, 서열번호 1의 ASV에 의해 식별되는 블라우티아 오베움(Blautia obeum) 종 균주의 경우 정상군 또는 저체중군에 비해 비만군에서 유의적으로 낮은 비율을 나타내고, 나아가 저체중군에 비해서도 비만군에서 유의적으로 낮은 비율을 나타낸다. 따라서 피시험자 장관 유래 시료에서 얻어진 미생물의 게놈 DNA에서 서열번호 1의 ASV에 의해 식별되는 블라우티아 오베움(Blautia obeum) 종 균주의 비율이 정상군에 비해 낮은 경우 비만 위험도가 높은 것으로 예측 또는 진단할 수 있다. 또한 서열번호 1의 ASV에 의해 식별되는 라크노스피라(Lachnospira) 속 균주의 비율이 비만군에 비해 높은 경우 저체중군 또는 정상군에 해당하여 비만 위험도가 낮은 것으로 예측 또는 진단할 수 있다.
도 3의 비만군, 정상군 및 저체중군에서 베일로넬라 디스파(Veillonella dispar) 종에 속하는 전체 균주 및 서열번호 2의 ASV에 의해 식별되는 베일로넬라 디스파(Veillonella dispar) 종 균주의 상대 비율 분포를 살펴보면, 베일로넬라 디스파(Veillonella dispar) 종에 속하는 전체 균주의 상대 비율은 각 군별로 유의차가 없으나, 서열번호 2의 ASV에 의해 식별되는 베일로넬라 디스파(Veillonella dispar) 종 균주의 경우 정상군에 비해 비만군에서 유의적으로 높은 비율을 나타내고, 나아가 저체중군에 비해서도 비만군에서 유의적으로 높은 비율을 나타낸다. 따라서 피시험자 장관 유래 시료에서 얻어진 미생물의 게놈 DNA에서 서열번호 2의 ASV에 의해 식별되는 베일로넬라 디스파(Veillonella dispar) 종 균주가 정상군에 비해 높은 경우 비만 위험도가 높은 것으로 예측 또는 진단할 수 있다. 또한 서열번호 2의 ASV에 의해 식별되는 베일로넬라 디스파(Veillonella dispar) 종 균주가 비만군에 비해 낮은 경우 정상군 또는 저체중군에 해당하여 비만 위험도가 낮은 것으로 예측 또는 진단할 수 있다.
도 4의 비만군, 정상군 및 저체중군에서 라크노스피라새(Lachnospiraceae) 과에 속하는 전체 균주 및 서열번호 3의 ASV에 의해 식별되는 라크노스피라새(Lachnospiraceae) 과 균주의 상대 비율 분포를 살펴보면, 라크노스피라새(Lachnospiraceae) 과에 속하는 전체 균주의 상대 비율은 각 군별로 유의차가 없으나, 서열번호 3의 ASV에 의해 식별되는 라크노스피라새(Lachnospiraceae) 과 균주의 경우 정상군에 비해 비만군에서 유의적으로 낮은 비율을 나타낸다. 따라서 피시험자 장관 유래 시료에서 얻어진 미생물의 게놈 DNA에서 서열번호 3의 ASV에 의해 식별되는 라크노스피라새(Lachnospiraceae) 과 균주의 비율이 정상군에 비해 낮은 경우 비만 위험도가 높은 것으로 예측 또는 진단할 수 있다. 또한 서열번호 3의 ASV에 의해 식별되는 라크노스피라새(Lachnospiraceae) 과 균주의 비율이 비만군에 비해 높은 경우 비만 위험도가 낮은 것으로 예측 또는 진단할 수 있다.
도 5의 비만군, 정상군 및 저체중군에서 박테로이데스 유니포르미스(Bacteroides uniformis) 종에 속하는 전체 균주 및 서열번호 4의 ASV에 의해 식별되는 박테로이데스 유니포르미스(Bacteroides uniformis) 종 균주의 상대 비율 분포를 살펴보면, 박테로이데스 유니포르미스(Bacteroides uniformis) 종에 속하는 전체 균주의 상대 비율은 각 군별로 유의차가 없으나, 서열번호 3의 ASV에 의해 식별되는 박테로이데스 유니포르미스(Bacteroides uniformis) 종 균주의 경우 정상군에 비해 비만군에서 유의적으로 낮은 비율을 나타내고, 나아가 저체중군에 비해서도 비만군에서 유의적으로 낮은 비율을 나타낸다. 따라서 피시험자 장관 유래 시료에서 얻어진 미생물의 게놈 DNA에서 서열번호 4의 ASV에 의해 식별되는 박테로이데스 유니포르미스(Bacteroides uniformis) 종 균주가 정상군에 비해 낮은 경우 비만 위험도가 높은 것으로 예측 또는 진단할 수 있다. 또한 서열번호 4의 ASV에 의해 식별되는 박테로이데스 유니포르미스(Bacteroides uniformis) 종 균주가 비만군에 비해 높은 경우 정상군 또는 저체중군에 해당하여 비만 위험도가 낮은 것으로 예측 또는 진단할 수 있다.
도 6의 비만군, 정상군 및 저체중군에서 클로스트리디움(Clostridium) 속에 속하는 전체 균주 및 서열번호 5의 ASV에 의해 식별되는 클로스트리디움(Clostridium) 속 균주의 상대 비율 분포를 살펴보면, 클로스트리디움(Clostridium) 속에 속하는 전체 균주의 상대 비율은 각 군별로 유의차가 없으나, 서열번호 5의 ASV에 의해 식별되는 클로스트리디움(Clostridium) 속 균주의 경우 정상군에 비해 비만군에서 유의적으로 낮은 비율을 나타낸다. 따라서 피시험자 장관 유래 시료에서 얻어진 미생물의 게놈 DNA에서 서열번호 5의 ASV에 의해 식별되는 클로스트리디움(Clostridium) 속 균주의 비율이 정상군에 비해 낮은 경우 비만 위험도가 높은 것으로 예측 또는 진단할 수 있다. 또한 서열번호 5의 ASV에 의해 식별되는 클로스트리디움(Clostridium) 속 균주의 비율이 비만군에 비해 높은 경우 비만 위험도가 낮은 것으로 예측 또는 진단할 수 있다.
도 7은 비만군, 정상군 및 저체중군에서 서열번호 6 내지 서열번호 16의 염기서열 중에서 선택되는 어느 하나의 ASV 서열에 의해 식별되는 리케넬라새(Rikenellaceae) 과에 속하는 전체 균주의 상대 비율 분포를 살펴보면, 서열번호 6 내지 서열번호 16의 염기서열 중에서 선택되는 어느 하나의 ASV 서열에 의해 식별되는 리케넬라새(Rikenellaceae) 과에 속하는 전체 균주의 경우 정상군 또는 저체중군에 비해 비만군에서 유의적으로 낮은 비율을 나타내고, 나아가 저체중군에 비해서도 비만군에서 유의적으로 낮은 비율을 나타낸다. 따라서 피시험자 장관 유래 시료에서 얻어진 미생물의 게놈 DNA에서 서열번호 6 내지 서열번호 16의 염기서열 중에서 선택되는 어느 하나의 ASV 서열에 의해 식별되는 리케넬라새(Rikenellaceae) 과에 속하는 전체 균주의 비율이 정상군에 비해 낮은 경우 비만 위험도가 높은 것으로 예측 또는 진단할 수 있다. 또한 서열번호 6 내지 16의 ASV에 의해 식별되는 리케넬라새(Rikenellaceae) 과 전체 균주의 비율이 비만군에 비해 높은 경우 저체중군 또는 정상군에 해당하여 비만 위험도가 낮은 것으로 예측 또는 진단할 수 있다.
도 8은 비만군, 정상군 및 저체중군에서 서열번호 17 내지 서열번호 19의 염기서열 중에서 선택되는 어느 하나의 ASV 서열에 의해 식별되는 아나에로스티페스(Anaerostipes) 종 균주에 속하는 전체 균주의 상대 비율 분포를 살펴보면, 서열번호 17 내지 서열번호 19의 염기서열 중에서 선택되는 어느 하나의 ASV 서열에 의해 식별되는 아나에로스티페스(Anaerostipes) 종 균주에 속하는 전체 균주의 경우 정상군에 비해 비만군에서 유의적으로 낮은 비율을 나타낸다. 따라서 피시험자 장관 유래 시료에서 얻어진 미생물의 게놈 DNA에서 서열번호 17 내지 서열번호 19의 염기서열 중에서 선택되는 어느 하나의 ASV 서열에 의해 식별되는 아나에로스티페스(Anaerostipes) 종 균주에 속하는 전체 균주의 비율이 정상군에 비해 낮은 경우 비만 위험도가 높은 것으로 예측 또는 진단할 수 있다. 또한 서열번호 17 내지 서열번호 19의 염기서열 중에서 선택되는 어느 하나의 ASV 서열에 의해 식별되는 아나에로스티페스(Anaerostipes) 종 균주에 속하는 전체 균주의 비율이 비만군에 비해 높은 경우 비만 위험도가 낮은 것으로 예측 또는 진단할 수 있다.
표 1의 바이오마커 미생물 중에서 블라우티아 오베움(Blautia obeum) 종 균주, 베일로넬라 디스파(Veillonella dispar) 종 균주 및 라크노스피라새(Lachnospiraceae) 과 균주를 복합하여 비만군을 예측하는 다변량 선형모델을 구성했을 때 정상군과 비만군의 차이를 예측한 결과를 도 9에 나타내었다. 도 9는 상기 3종의 바이오마커 미생물의 상대적인 양으로부터 비만군을 예측하는 Bayesian Ridge 모델을 구성한 것으로, Bayesian Ridge 모델은 선형 모델의 일종으로 선형 모델을 구성하는 변수 중 의미가 없는 변수는 자동적으로 제외하는 방법이다. 상기 방법에서는 Python 패키지인 scikit-learn의 BayesianRidge 함수를 이용하였다. 도 9에 따르면 상기 3종의 바이오마커 미생물을 조합할 경우 더욱 더 명확하게 당뇨 위험도를 예측 또는 진단할 수 있음을 확인할 수 있다(P value = 4.3 X 10-5).
도 10은 표 1의 바이오마커 미생물 전체를 이용하여 도 9과 동일하게 Bayesian Ridge 모델을 이용하여 비만 위험도를 예측한 결과로서, 표 1의 바이오마커 미생물 전체를 조합하여 정상군과 비만군의 차이를 더욱 명확하게 예측할 수 있음을 확인할 수 있다(P value = 3.3 X 10-7).
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<212> DNA
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<220>
<223> Blautia obeum ASV
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<212> DNA
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Claims (17)
- 서열번호 3의 16S rRNA 염기서열을 포함하는 라크노스피라새(Lachnospiraceae) 과 균주를 검출할 수 있는 제제를 포함하는, 장내 미생물을 이용한 비만 위험도 예측 또는 진단용 조성물.
- 삭제
- 제 1 항에 있어서, 상기 라크노스피라새(Lachnospiraceae) 과 균주를 검출할 수 있는 제제에, 박테로이데스 유니포르미스(Bacteroides uniformis) 종 균주 및 클로스트리디움(Clostridium) 속 균주로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 균주를 검출할 수 있는 제제를 추가로 포함하는, 장내 미생물을 이용한 비만 위험도 예측 또는 진단용 조성물.
- 제 3 항에 있어서, 상기 박테로이데스 유니포르미스(Bacteroides uniformis) 종 균주는 서열번호 4의 16S rRNA 염기서열을 포함하는 것이고, 상기 클로스트리디움(Clostridium) 속 균주는 서열번호 5의 16S rRNA 염기서열을 포함하는 것을 특징으로 하는 장내 미생물을 이용한 비만 위험도 예측 또는 진단용 조성물.
- 제 3 항에 있어서, 리케넬라새(Rikenellaceae) 과 균주 및 아나에로스티페스(Anaerostipes) 종 균주로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 균주를 검출할 수 있는 제제를 추가로 포함하는, 장내 미생물을 이용한 비만 위험도 예측 또는 진단용 조성물.
- 제 5 항에 있어서, 상기 리케넬라새(Rikenellaceae) 과 균주는 서열번호 6 내지 서열번호 16의 16S rRNA 염기서열 중에서 선택되는 어느 하나의 서열을 포함하는 것이고, 상기 아나에로스티페스(Anaerostipes) 종 균주는 서열번호 17 내지 서열번호 19의 16S rRNA 염기서열 중에서 선택되는 어느 하나의 서열을 포함하는 것을 특징으로 하는 장내 미생물을 이용한 비만 위험도 예측 또는 진단용 조성물.
- 제 1 항 및 제 3 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 균주를 검출할 수 있는 제제는 상기 균주에 특이적인 프라이머, 프로브, 안티센스 올리고뉴클레오티드, 압타머 또는 항체인 것을 특징으로 하는 장내 미생물을 이용한 비만 위험도 예측 또는 진단용 조성물.
- 제 7 항에 있어서, 상기 프라이머는 균주의 16S rRNA를 증폭할 수 있는 프라이머인 것을 특징으로 하는 장내 미생물을 이용한 비만 위험도 예측 또는 진단용 조성물.
- 청구항 제 1 항 및 제 3 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항의 조성물을 포함하는 비만 위험도 예측 또는 진단용 키트.
- 피시험자의 장관 유래 시료에서 얻어진 미생물의 게놈 DNA로부터 서열번호 3의 16S rRNA 염기서열을 포함하는 라크노스피라새(Lachnospiraceae) 과 균주를 검출하는 단계; 및
상기 라크노스피라새(Lachnospiraceae) 과 균주의 증감을 정상군과 비교하는 단계;를 포함하는 장내 미생물을 이용한 비만 위험도 예측 또는 진단에 필요한 정보를 제공하기 위한 방법으로서,
상기 비만 또는 비만 위험군은 아래 선정기준을 만족하는 것을 특징으로 하는 방법:
정상군에 비해 피시험자의 미생물의 게놈 DNA에서 상기 라크노스피라새(Lachnospiraceae) 과 균주가 감소되어 있는 것. - 제 10항에 있어서, 상기 피시험자의 장관 유래 시료에서 얻어진 미생물의 게놈 DNA로부터 박테로이데스 유니포르미스(Bacteroides uniformis) 종 균주 및 클로스트리디움(Clostridium) 속 균주로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 균주의 증감을 정상군과 비교하는 단계;를 추가로 포함하고,
상기 비만 또는 비만 위험군은 아래 선정기준을 만족하는 것을 특징으로 하는 방법:
정상군에 비해 피시험자의 미생물의 게놈 DNA에서 박테로이데스 유니포르미스(Bacteroides uniformis) 종 균주가 감소되어 있는 것, 또는
정상군에 비해 피시험자의 미생물의 게놈 DNA에서 클로스트리디움(Clostridium) 속 균주가 감소되어 있는 것. - 제 11 항에 있어서, 상기 피시험자의 장관 유래 시료에서 얻어진 미생물의 게놈 DNA로부터 리케넬라새(Rikenellaceae) 과 균주 및 아나에로스티페스(Anaerostipes) 종 균주로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 균주의 증감을 정상군과 비교하는 단계;를 추가로 포함하고,
상기 비만 또는 비만 위험군은 아래 선정기준을 만족하는 것을 특징으로 하는 방법:
정상군에 비해 피시험자의 미생물의 게놈 DNA에서 리케넬라새(Rikenellaceae) 과 균주가 감소되어 있는 것, 또는
정상군에 비해 피시험자의 미생물의 게놈 DNA에서 아나에로스티페스(Anaerostipes) 종 균주가 감소되어 있는 것. - 삭제
- 피시험자의 장관 유래 시료에서 얻어진 미생물의 게놈 DNA로부터 블라우티아 오베움(Blautia obeum) 종 균주, 서열번호 3의 16S rRNA 염기서열을 포함하는 라크노스피라새(Lachnospiraceae) 과 균주, 박테로이데스 유니포르미스(bacteroides uniformis) 종 균주, 클로스트리디움(Clostridium) 속 균주, 리케넬라새(Rikenellaceae) 과 균주, 및 아나에로스티페스(Anaerostipes) 종 균주의 상대량을 검출하는 단계; 및
상기 검출하는 단계에서 얻어진 결과를, 상기 균주들의 상대량을 변수로 하는 비만군을 예측하는 다변량 선형 모델에 의해 상기 피시험자의 비만 위험도 예측값을 산출하는 단계;를 포함하는 장내 미생물을 이용한 비만 위험도 예측 또는 진단을 위한 정보제공방법. - 비만 예방 또는 치료제 후보 물질을 인간이 아닌 동물에 투여하는 단계;
상기 후보 물질 처리 전 및 처리 후 장관 유래 시료에서 얻어진 미생물의 게놈 DNA로부터 서열번호 3의 16S rRNA 염기서열을 포함하는 라크노스피라새(Lachnospiraceae) 과 균주를 검출하는 단계; 및
상기 후보 물질 처리 전 및 처리 후 미생물의 게놈 DNA에서 상기 라크노스피라새(Lachnospiraceae) 과 균주의 증감을 비교하여, 상기 라크노스피라새(Lachnospiraceae) 과 균주가 증가되어 있는 경우에 상기 후보 물질을 비만 예방 또는 치료제로 판단하는 단계;를 포함하는 장내 미생물을 이용한 비만 예방 또는 치료제 스크리닝 방법. - 제 15항에 있어서, 상기 후보 물질 처리 전 및 처리 후 장관 유래 시료에서 얻어진 미생물의 게놈 DNA로부터 박테로이데스 유니포르미스(Bacteroides uniformis) 종 균주 및 클로스트리디움(Clostridium) 속 균주로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 균주를 추가로 검출하는 단계; 및 상기 후보 물질 처리 전 및 처리 후 미생물의 게놈 DNA에서 박테로이데스 유니포르미스(Bacteroides uniformis) 종 균주 및 클로스트리디움(Clostridium) 속 균주로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 균주의 증감을 비교하여, 박테로이데스 유니포르미스(Bacteroides uniformis) 종 균주가 증가되어 있는 경우, 또는 클로스트리디움(Clostridium) 속 균주가 증가되어 있는 경우에 상기 후보 물질을 비만 예방 또는 치료제로 판단하는 단계;를 포함하는 장내 미생물을 이용한 비만 예방 또는 치료제 스크리닝 방법.
- 제 16 항에 있어서, 상기 후보 물질 처리 전 및 처리 후 장관 유래 시료에서 얻어진 미생물의 게놈 DNA로부터 리케넬라새(Rikenellaceae) 과 균주 및 아나에로스티페스(Anaerostipes) 종 균주로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 균주를 추가로 검출하는 단계; 및 상기 후보 물질 처리 전 및 처리 후 미생물의 게놈 DNA에서 리케넬라새(Rikenellaceae) 과 균주 및 아나에로스티페스(Anaerostipes) 종 균주로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 균주의 증감을 비교하여, 리케넬라새(Rikenellaceae) 과 균주가 증가되어 있는 경우, 또는 아나에로스티페스(Anaerostipes) 종 균주가 증가되어 있는 경우에 상기 후보 물질을 비만 예방 또는 치료제로 판단하는 단계;를 포함하는 장내 미생물을 이용한 비만 예방 또는 치료제 스크리닝 방법.
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