KR102621049B1 - 우울증환자의 자살행동 예측용 검사방법 및 상기 검사방법에 사용되는 검사키트 - Google Patents

우울증환자의 자살행동 예측용 검사방법 및 상기 검사방법에 사용되는 검사키트 Download PDF

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Abstract

본 발명은 우울증환자의 자살행동(suicidal behaviors: SB)을 예측할 수 있는 기술에 대한 것으로, 보다 구체적으로는 기준시점에서 우울증환자의 생체학적 시료에 포함된 바이오마커를 검사하여 약물 요법을 받는 우울증환자의 자살행동(증가된 자살심각도 발생가능성과 치명적/비치명적 자살시도 발생가능성을 포함)을 예측할 수 있는 우울증환자의 자살행동 예측용 검사방법 및 진단키트에 대한 것이다.

Description

우울증환자의 자살행동 예측용 검사방법 및 상기 검사방법에 사용되는 검사키트{Assessment methods and prognostic kit for predicting suicidal behaviors in patients with depressive disorders using multimodal serum biomarkers}
본 발명은 우울증환자의 자살행동(suicidal behaviors:SB)을 예측할 수 있는 기술에 대한 것으로, 보다 구체적으로는 기준시점에서 우울증환자의 생체학적 시료에 포함된 바이오마커를 검사하여 약물 요법을 받는 우울증환자의 자살행동(증가된 자살심각도 발생가능성과 치명적/비치명적 자살시도 발생가능성을 포함)을 예측할 수 있는 우울증환자의 자살행동 예측용 검사방법 및 진단키트에 대한 것이다.
자살은 매년 약 800,000명이 자살로 사망한다는 점에서 전 세계적으로 주된 사망 원인중 하나이다(Naghavi et al. 2019). 자살 생각과 시도는 치명적인 자살보다 10-20배 더 흔하다(Mann 2003). 자살 행동(SB)을 모니터링하고 예방하기 위한 합리적인 첫 번째 단계는 위험 요소를 식별하는 것인데, 이는 주관적인 보고에 의존하기 때문에 쉽지 않다(Blasco-Fontecilla et al. 2013). 자살은 스트레스-취약성 모델(Oquendo et al. 2014)에 기반한 독특한 병태생리학을 가지고 있기 때문에 객관적인 생물학적 검사를 적용하면 SB의 예측 가능성을 높일 수 있다(Sudol & Mann 2017).
생물학적 측정법 중 말초혈액 바이오마커를 자살 위험이 있는 사람에서 측정하는 것은 접근성, 비용 효율성 및 수집 용이성의 측면에서 장점이 있다. 이에 따라 SB의 병태생리와 관련된 다양한 말초혈액 바이오마커들이 평가되었다. 주요 스트레스 반응 시스템인 시상하부-뇌하수체-부신(HPA) 축과 관련된 마커가 자살과 관련된 마커로서의 역할을 할 것이라고 관심을 받았지만, 코티솔이 HPA 축의 주된 작용을 하는 호르몬임에도 불구하고, SB와의 관계는 일관성이 없었다(O'Connor et al. 2016). 세로토닌계는 SB의 스트레스와 취약성 측면에 모두에 관여하는데(Mann 2013), 낮은 혈중 세로토닌 수치가 SB와 관련이 있다는 것이 밝혀졌다(Tyano et al. 2006). 면역 및 염증 기능의 마커 또한 HPA 축 및 세로토닌 시스템과의 연결을 고려하여 지속적으로 조사되었다. 연구된 주요 마커는 고감도 C-반응성 단백질(hsCRP), 종양 괴사 인자-알파(TNF-α), 인터루킨-1 베타(IL-1β), IL-6 등을 포함한 호염증성 사이토카인 및 IL-4, IL-10 등을 포함한 항염증성 사이토카인이었다(Black & Miller 2014; Choi et al. 2021). 낮은 콜레스테롤 수치가 중추신경계(CNS)에서 세로토닌 수송을 손상시킬 수 있다는 점에 근거하여, 지질 또한 SB의 병태생리와 관련된 역할을 할 수 있어(Engelberg 1992; Wu et al. 2016), 지질 농도에 영향을 미치는 렙틴과 그렐린도 연구되었다(Gonzalez-Castro et al. 2020; Atmaca et al.2006). 스트레스나 정동 장애에 의한 세포 손상을 막아줄 수 있는 =영양소인 엽산, ω3 지방산, 호모시스테인 등 또한 바이오마커 후보가 될 수 있다(Du et al. 2016). 신경가소성 기능은 CNS가 외부 스트레스에 적응하는 데 중요하며 뇌유래신경영양인자(BDNF)가 이러한 측면에서 가장 자주 연구되었다(Eisen et al. 2015).
광범위한 선행 연구에도 불구하고 제안된 혈액 바이오마커는 다음과 같은 이유로 임상에서 거의 사용되고 있지 않다. 첫째, 개별 바이오마커의 진단 및 스크리닝 값들은 SB의 위험을 측정하기에 실망스러웠다(Blasco-Fontecilla & Oquendo 2017). 두 개의 관련 없는 바이오마커의 조합은 단일 마커보다 더 나은 결과를 제공할 수 있지만 정확도는 여전히 만족스럽지 못했다(Coryell & Schlesser 2007; Jokinen et al. 2008). 다양한 기능을 담당하는 시스템들을 동시에 조합하여 다루는 다중 바이오마커에 대한 조사는 정확도를 높일 수 있지만(Sudol & Mann 2017), 이 접근 방식은 연구되지 않았다. 둘째, 대부분의 연구는 SB를 전향적인 결과물로 연구하기보다 사례 대조 연구 설계를 사용하여 이전 자살 시도 또는 현재 자살 심각도만을 평가했다(O'Connor et al. 2016; Black & Miller 2014; Wu et al. 2016; Eisen et al. 2015). 이러한 접근 방식의 결과는 과거 또는 현재 SB를 감지할 수 있지만 미래 SB를 정확하게 예측할 수는 없다.
한편, 2019년 한국의 자살률은 10만 명당 24.6명으로 OECD(OECD 2019) 국가 중 가장 높았다. 자살 행동은 우울 장애와 밀접한 관련이 있다(Dong et al. 2019).
따라서, 자살행동 특히 우울증 환자의 자살행동을 예측할 수 있는 표지자로서 충분히 효과적인 새로운 바이오마커가 개발될 필요가 있다.
국내특허등록 번호 제10-2214214호
본 발명자들은 다수의 연구결과 우울증 환자의 생체시료에 존재하는 특정 바이오마커의 농도를 기준으로 우울증환자의 자살행동을 예측할 수 있음을 밝힘으로써 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 기준시점에서 우울증 환자의 생체시료에 특정 바이오마커가 특정농도 즉 컷오프레벨 미만 또는 초과하는 농도로 존재하면 약물요법 중 자살행동 발생가능성이 있는 것을 실험을 통해 확인하고 우울증환자의 자살행동 예측을 위한 1개 이상의 바이오마커 및 컷오프레벨을 특정함으로써 기준시점에서 우울증환자의 자살행동 예측이 가능하여 의사의 치료전략결정 과정에 기여할 수 있는 우울증환자의 자살행동 예측용 검사방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 기준시점에서 우울증 환자의 생체시료 중 코르티솔(Cortisol), 인터루킨-1베타(interleukin-1 beta: IL-1β), 호모시스테인(Homocysteine), 총 콜레스테롤(Total cholesterol) 및 엽산(Folate)으로 구성된 그룹에서 선택되는 1개 이상의 자살행동예측용 바이오마커의 농도를 측정하는 것을 통해 우울증환자의 자살행동을 예측할 수 있고, 그 예측결과를 기반으로 각각의 환자에게 맞춤형 치료전략을 제공할 수 있어 임상적 유용성을 갖는 우울증환자의 자살행동 검사/예측용 진단키트를 제공하는 것이다.
본 발명의 목적들은 이상에서 언급한 목적들로 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 목적들은 아래의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
상술된 본 발명의 목적을 달성하기 위해, 본 발명은 기준시점에서 우울증환자의 생물학적 시료에 포함된 자살행동예측용 바이오마커의 농도를 측정하는 측정단계; 및 상기 자살행동예측용 바이오마커의 농도를 기준으로 증가된 자살 심각도 발생가능성을 결정하는 결정단계;를 포함하는 우울증환자의 자살행동 예측용 검사방법을 제공한다.
바람직한 실시예에 있어서, 상기 자살행동예측용 바이오마커는 코르티솔(Cortisol), 인터루킨-1베타(interleukin-1 beta: IL-1β), 호모시스테인(Homocysteine), 총 콜레스테롤(Total cholesterol) 및 엽산(Folate)으로 구성된 그룹에서 선택되는 1개 이상이다.
바람직한 실시예에 있어서, 상기 결정단계는 상기 자살행동예측용 바이오마커의 농도를 기 설정된 컷오프 레벨과 비교하여 수행되는데, 상기 코르티솔(Cortisol), 인터루킨-1베타(interleukin-1 beta: IL-1β), 호모시스테인(Homocysteine)은 측정된 각각의 농도가 상기 컷오프 레벨 초과이면 증가된 자살 심각도 발생가능성이 있는 것으로 결정되고, 상기 총 콜레스테롤(Total cholesterol) 및 엽산(Folate)은 측정된 농도가 각각 상기 컷오프 레벨 미만이면 증가된 자살 심각도 발생가능성이 있는 것으로 결정된다.
바람직한 실시예에 있어서, 상기 자살행동예측용 바이오마커가 코르티솔이면 상기 기 설정된 컷오프 레벨은 11.7㎍/dL이고, 상기 자살행동예측용 바이오마커가 IL-1β이면 상기 기 설정된 컷오프 레벨은 0.99pg/mL이며, 상기 자살행동예측용 바이오마커가 호모시스테인이면 상기 기 설정된 컷오프 레벨은 11.1μmol/L 이고, 상기 자살행동예측용 바이오마커가 총 콜레스테롤이면 상기 기 설정된 컷오프 레벨은 155.0 mg/dL이며, 상기 자살행동예측용 바이오마커가 엽산이면 상기 기 설정된 컷오프 레벨은 6.05 ng/mL이다.
바람직한 실시예에 있어서, 상기 결정단계에서 상기 증가된 자살 심각도 발생가능성이 있는 것으로 결정되는 자살행동예측용 바이오마커의 개수가 증가할수록 상기 증가된 자살 심각도 발생가능성이 기준레벨보다 증가된다.
바람직한 실시예에 있어서, 상기 증가된 자살 심각도 발생가능성이 있는 것으로 결정되는 자살행동예측용 바이오마커의 개수가 1개이면 상기 증가된 자살 심각도 발생가능성은 기준레벨보다 2.1배 증가하고, 5개이면 16.1배 증가된다.
또한, 본 발명은 기준시점에서 우울증환자의 생물학적 시료에 포함된 코르티솔(Cortisol), 인터루킨-1베타(interleukin-1 beta: IL-1β), 호모시스테인(Homocysteine), 총 콜레스테롤(Total cholesterol) 및 엽산(Folate)으로 구성된 5개의 자살행동예측용 바이오마커의 농도를 각각 측정하는 측정단계; 및 상기 측정된 5개의 자살행동예측용 바이오마커의 농도를 기준으로 증가된 자살 심각도 발생가능성을 결정하는 결정단계;를 포함하는 우울증환자의 자살행동 예측용 검사방법을 제공한다.
바람직한 실시예에 있어서, 상기 결정단계는 상기 코르티솔(Cortisol), 인터루킨-1베타(interleukin-1 beta: IL-1β), 호모시스테인(Homocysteine)은 각각 측정된 농도를 기 설정된 컷오프 레벨과 비교하여 상기 컷오프 레벨 초과이면 1점의 기준점수를 부여하고, 상기 컷오프 레벨 이하 이면 0점의 기준점수를 부여하며, 상기 총 콜레스테롤(Total cholesterol) 및 엽산(Folate)은 각각 측정된 농도를 기 설정된 컷오프 레벨과 비교하여 상기 컷오프 레벨 미만이면 1점의 기준점수를 부여하고, 상기 컷오프 레벨 이상 이면 0점의 기준점수를 부여하는 기준점수 부여단계; 하기 수학식1에 따라 연속다중 바이오마커 점수를 계산하는 단계; 및
[수학식 1]
연속다중 바이오마커 점수 = 1.108×A + 0.700×B + 0.331×C + 0.193×D +0.282×E
(여기서, A는 IL-1β의 기준점수이고, B는 총 콜레스테롤의 기준점수이며, C는 코르티솔의 기준점수이고, D는 엽산의 기준점수이며, E는 호모시스테인의 기준점수이다)
계산된 점수를 1분위 내지 4분위에 위치시켜 증가된 자살 심각도 발생가능성을 결정하는 단계;를 포함한다.
바람직한 실시예에 있어서, 상기 자살행동예측용 바이오마커가 코르티솔이면 상기 기 설정된 컷오프 레벨은 11.7㎍/dL이고, 상기 자살행동예측용 바이오마커가 IL-1β이면 상기 기 설정된 컷오프 레벨은 0.99pg/mL이며, 상기 자살행동예측용 바이오마커가 호모시스테인이면 상기 기 설정된 컷오프 레벨은 11.1μmol/L 이고, 상기 자살행동예측용 바이오마커가 총 콜레스테롤이면 상기 기 설정된 컷오프 레벨은 155.0 mg/dL이며, 상기 자살행동예측용 바이오마커가 엽산이면 상기 기 설정된 컷오프 레벨은 6.05 ng/mL이다.
바람직한 실시예에 있어서, 상기 연속다중 바이오마커 점수가 0 - 0.61이면 1분위에 위치되고, 상기 연속다중 바이오마커 점수가 0.62 - 1.31이면 2분위에 위치되며, 상기 연속다중 바이오마커 점수가 1.32 ?? 1.72이면 3분위에 위치되고, 상기 연속다중 바이오마커 점수가 1.73- 2.61이면 4분위에 위치되는 것이다.
바람직한 실시예에 있어서, 상기 1분위에 위치하면 상기 증가된 자살 심각도 발생가능성이 6%미만이다.
바람직한 실시예에 있어서, 상기 증가된 자살 심각도 발생가능성이 상기 2분위에 위치하면 상기 1분위보다 2.20배 증가되고, 상기 3분위에 위치하면 상기 1분위보다 4.29배 증가되며, 상기 4분위에 위치하면 상기 1분위보다 6.20배 증가된다.
또한, 본 발명은 기준시점에서 우울증환자의 생물학적 시료에 포함된 자살행동예측용 바이오마커의 농도를 측정하는 측정단계; 및 상기 자살행동예측용 바이오마커의 농도를 기준으로 치명적/비치명적 자살시도 발생가능성을 결정하는 결정단계;를 포함하는 우울증환자의 자살행동 예측용 검사방법을 제공한다.
바람직한 실시예에 있어서, 상기 자살행동예측용 바이오마커는 코르티솔(Cortisol), 총 콜레스테롤(Total cholesterol) 및 엽산(Folate)으로 구성된 그룹에서 선택되는 1개 이상이다.
바람직한 실시예에 있어서, 상기 결정단계는 상기 자살행동예측용 바이오마커의 농도를 기 설정된 컷오프 레벨과 비교하여 수행되는데, 상기 코르티솔(Cortisol)은 측정된 농도가 상기 컷오프 레벨 초과이면 치명적/비치명적 자살시도 발생가능성이 있는 것으로 결정되고, 상기 총 콜레스테롤(Total cholesterol) 및 엽산(Folate)은 측정된 농도가 각각 상기 컷오프 레벨 미만이면 치명적/비치명적 자살시도 발생가능성이 있는 것으로 결정된다.
바람직한 실시예에 있어서, 상기 자살행동예측용 바이오마커가 코르티솔이면 상기 기 설정된 컷오프 레벨은 12.0㎍/dL이고, 상기 자살행동예측용 바이오마커가 총 콜레스테롤이면 상기 기 설정된 컷오프 레벨은 154.0 mg/dL이며, 상기 자살행동예측용 바이오마커가 엽산이면 상기 기 설정된 컷오프 레벨은 5.95 ng/mL이다.
바람직한 실시예에 있어서, 상기 결정단계에서 상기 치명적/비치명적 자살시도 발생가능성이 있는 것으로 결정되는 자살행동예측용 바이오마커의 개수가 증가할수록 상기 치명적/비치명적 자살시도 발생가능성이 기준레벨보다 증가된다.
바람직한 실시예에 있어서, 상기 치명적/비치명적 자살시도 발생가능성이 있는 것으로 결정되는 자살행동예측용 바이오마커의 개수가 1개이면 상기 치명적/비치명적 자살시도 발생가능성은 기준레벨보다 3.3배 증가하고, 3개이면 63.3배 증가된다.
또한, 본 발명은 기준시점에서 우울증환자의 생물학적 시료에 포함된 코르티솔(Cortisol), 총 콜레스테롤(Total cholesterol) 및 엽산(Folate)으로 구성된 3개의 자살행동예측용 바이오마커의 농도를 각각 측정하는 측정단계; 및 상기 측정된 3개의 자살행동예측용 바이오마커의 농도를 기준으로 치명적/비치명적 자살시도 발생가능성을 결정하는 결정단계;를 포함하는 우울증환자의 자살행동 예측용 검사방법을 제공한다.
바람직한 실시예에 있어서, 상기 결정단계는 상기 코르티솔(Cortisol))은 측정된 농도를 기 설정된 컷오프 레벨과 비교하여 상기 컷오프 레벨 초과이면 1점의 기준점수를 부여하고, 상기 컷오프 레벨 이하 이면 0점의 기준점수를 부여하며, 상기 총 콜레스테롤(Total cholesterol) 및 엽산(Folate)은 각각 측정된 농도를 기 설정된 컷오프 레벨과 비교하여 상기 컷오프 레벨 미만이면 1점의 기준점수를 부여하고, 상기 컷오프 레벨 이상 이면 0점의 기준점수를 부여하는 기준점수 부여단계; 하기 수학식2에 따라 연속다중 바이오마커 점수를 계산하는 단계; 및
[수학식 2]
연속다중 바이오마커 점수 = 1.215×B + 1.843×C + 1.010×D
(여기서, B는 총 콜레스테롤의 기준점수이며, C는 코르티솔의 기준점수이고, D는 엽산의 기준점수이다)
계산된 점수를 1분위 내지 4분위에 위치시켜 상기 치명적/비치명적 자살시도 발생가능성을 결정하는 단계;를 포함한다.
바람직한 실시예에 있어서, 상기 자살행동예측용 바이오마커가 코르티솔이면 상기 기 설정된 컷오프 레벨은 12.0㎍/dL이고, 상기 자살행동예측용 바이오마커가 총 콜레스테롤이면 상기 기 설정된 컷오프 레벨은 154.0 mg/dL이며, 상기 자살행동예측용 바이오마커가 엽산이면 상기 기 설정된 컷오프 레벨은 5.95 ng/mL이다.
바람직한 실시예에 있어서, 상기 연속다중 바이오마커 점수가0 이면 1분위에 위치되고, 상기 연속다중 바이오마커 점수가 0.01- 1.21이면 2분위에 위치되며, 상기 연속다중 바이오마커 점수가 1.22- 1.84이면 3분위에 위치되고, 상기 연속다중 바이오마커 점수가 1.85- 4.07이면 4분위에 위치된다.
바람직한 실시예에 있어서, 상기 1분위에 위치하면 상기 치명적/비치명적 자살시도 발생가능성이 0.5%미만이다.
바람직한 실시예에 있어서, 상기 치명적/비치명적 자살시도 발생가능성이 상기 2분위에 위치하면 상기 1분위보다 0.99배 증가되고, 상기 3분위에 위치하면 상기 1분위보다 5.36배 증가되며, 상기 4분위에 위치하면 상기 1분위보다 32.34배 증가된다.
또한, 본 발명은 우울증 환자의 생물학적 시료에 포함된 코르티솔(Cortisol), 인터루킨-1베타(interleukin-1 beta: IL-1β), 호모시스테인(Homocysteine), 총 콜레스테롤(Total cholesterol) 및 엽산(Folate)으로 구성된 그룹에서 선택되는 1개 이상의 농도를 측정하는 자살행동예측용 바이오마커측정수단;을 포함하는 우울증환자의 자살행동 검사용 진단키트를 제공한다.
바람직한 실시예에 있어서, 상기 측정수단은 항원항체반응을 활용한 고감도 비드패널, ELISA방법, ECLISA, 효소학적 방법을 포함하는 그룹에서 선택되는 어느 하나 이상이다.
바람직한 실시예에 있어서, 상기 우울증 환자의 생물학적 시료는 혈청이다.
바람직한 실시예에 있어서, 상기 진단키트는 마이크로어레이이다.
바람직한 실시예에 있어서, 상기 자살행동이 증가된 자살 심각도이면 상술된 어느 하나의 검사방법에 따라 우울증환자의 자살행동이 예측된다.
바람직한 실시예에 있어서, 상기 자살행동이 치명적/비치명적 자살시도이면 상술된 어느 한 항의 검사방법에 따라 우울증환자의 자살행동이 예측된다.
먼저, 본 발명에 의하면 기준시점에서 우울증 환자의 생체시료에 존재하는 코르티솔(Cortisol), 인터루킨-1베타(interleukin-1 beta: IL-1β), 호모시스테인(Homocysteine), 총 콜레스테롤(Total cholesterol) 및 엽산(Folate)으로 구성된 그룹에서 선택되는 1개 이상의 농도가 특정농도 미만으로 또는 초과하여 존재하는 것이 약물 요법을 받는 우울증환자의 자살행동(증가된 자살심각도 발생가능성과 치명적/비치명적 자살시도 발생가능성을 포함) 예측을 위한 바이오마커가 될 수 있음을 확인함으로써 기준시점에서 우울증환자의 자살행동 발생가능성을 비교적 정확하게 판단할 수 있는 바이오마커를 제공할 수 있다.
또한, 본 발명의 우울증환자의 자살행동 예측용 검사방법에 의하면 우울증환자의 자살행동 예측을 위한 1개 이상의 바이오마커 및 컷오프레벨을 특정함으로써 기준시점에서 우울증환자의 자살행동 예측이 가능하므로, 불리한 바이오마커가 있는 환자는 자주 모니터링하고 SB를 예방하기 위해 주의 깊게 치료하는 등 의사의 치료전략결정 과정에 기여할 수 있다.
또한, 본 발명의 우울증환자의 자살행동 검사/예측용 진단키트는 기준시점에서 우울증 환자의 생체시료 중 상술된 1개 이상의 자살행동예측용 바이오마커의 농도를 측정하는 것을 통해 우울증환자의 자살행동을 예측할 수 있고, 그 예측결과를 기반으로 각각의 환자에게 맞춤형 치료전략을 제공할 수 있어 임상적 유용성을 갖는다.
본 발명의 효과는 이상에서 언급한 효과로 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 효과들은 아래의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
도 1은 12개월 약물 요법 기간 동안의 치료 단계에서 각 참가자를 도시한 흐름도이다.
본 발명에서 사용하는 용어는 단지 특정한 실시예들을 설명하기 위해 사용된 것으로, 본 발명을 한정하려는 의도가 아니다. 단수의 표현은 문맥상 명백하게 다르게 뜻하지 않는 한, 복수의 표현을 포함한다. 본 출원에서, "포함하다" 또는 "가지다" 등의 용어는 발명의 설명에 기재된 특징, 숫자, 단계, 동작, 구성 요소, 부분품 또는 이들을 조합한 것이 존재함을 지정하려는 것이지, 하나 또는 그 이상의 다른 특징들이나 숫자, 단계, 동작, 구성 요소, 부분품 또는 이들을 조합한 것들의 존재 또는 부가 가능성을 미리 배제하지 않는 것으로 이해되어야 한다.
제1, 제2 등의 용어는 다양한 구성 요소들을 설명하는데 사용될 수 있지만, 상기 구성 요소들은 상기 용어들에 의해 한정되어서는 안된다. 상기 용어들은 하나의 구성 요소를 다른 구성 요소로부터 구별하는 목적으로만 사용된다. 예를 들어, 본 발명의 권리 범위를 벗어나지 않으면서 제1 구성 요소는 제2 구성 요소로 명명될 수 있고, 유사하게 제2 구성 요소도 제1 구성 요소로 명명될 수 있다.
다르게 정의되지 않는 한, 기술적이거나 과학적인 용어를 포함해서 여기서 사용되는 모든 용어들은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 일반적으로 사용되는 사전에 정의되어 있는 것과 같은 용어들은 관련 기술의 문맥상 가지는 의미와 일치하는 의미를 갖는 것으로 해석되어야 하며, 본 발명에서 명백하게 정의하지 않는 한, 이상적이거나 과도하게 형식적인 의미로 해석되지 않는다.
구성 요소를 해석함에 있어서, 별도의 명시적 기재가 없더라도 오차 범위를 포함하는 것으로 해석한다.
시간 관계에 대한 설명일 경우, 예를 들어, '~후에', '~에 이어서', '~다음에', '~전에' 등으로 시간 적 선후관계가 설명되는 경우, '바로' 또는 '직접'이 사용되지 않는 이상 연속적이지 않은 경우도 포함한다.
본 발명에서 사용되는 용어 "진단"은 병리학적 상태의 존재 또는 특징을 확인하는 것을 의미한다. 본 발명의 목적과 관련하여, "진단"은 기준시점에서 우울증환자 체액의 생체외 분석에 기초하여 약물 요법을 받는 우울증 환자의 자살 행동 발생가능성 즉 기준시점으로부터 12개월 이내 자살행동 발생가능성을 결정하는 것을 의미한다.
본 발명에서 사용되는 용어 "바이오마커"는 질환 상태를 나타낼 수 있는 물질을 의미한다. 우울증환자의 자살행동 진단에 관한 본 발명의 문맥에서, "바이오마커"는 코르티솔(Cortisol), 인터루킨-1베타(interleukin-1 beta: IL-1β), 호모시스테인(Homocysteine), 총 콜레스테롤(Total cholesterol) 및 엽산(Folate)으로 구성된 그룹에서 선택되는 1개 이상이 컷오프레벨 미만의 농도 또는 컷오프레벨 초과의 농도를 갖는 것을 의미한다. 기준시점에서 우울증 환자 중 "바이오마커"의 개수가 많을수록 바이오마커가 전혀 없는 기준레벨인 환자와 비교하여 약물요법을 받는 우울증 환자의 자살행동 발생가능성이 높아진다.
본 명세서에 사용되는 용어 "컷오프레벨"은 약물요법을 받는 우울증환자의 기준시점으로부터 12개월 이내에 자살행동 발생가능성이 있는 개체들을 구별할 수 있도록 결정된 상대 레벨 또는 절대 레벨을 의미한다. 컷오프레벨은 상대 레벨의 경우에 배수 차이(fold difference)로서 또는 절대 값의 경우에 예를 들어 농도로서 표시되는 값으로 주어질 수 있다. 본 명세서에서 지적된 바와 같이, 바이오마커에 따라 컷오프레벨 미만 또는 초과인 값이 기준시점 12개월 이내의 자살행동 가능성을 결정하는 것으로 간주된다.
본 명세서에 사용되는 용어 "기준레벨"은 기준시점에서 우울증환자의 생체학적 시료에 바이오마커가 전혀 없는 상태 즉 상술된 5개의 바이오마커 농도가 모두 바이오마커별로 정해진 컷오프레벨 이상 또는 이하인 상태를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "예측하는"은 개체가 약물요법 중에 자살행동 발생가능성이 높음을 발견하거나 자살행동 발생가능성이 낮음을 발견하는 것을 의미한다.
본 발명에서 사용되는 용어 "생물학적 시료"는 개체로부터 얻어진 다양한 시료 유형을 포함하며 또한 진단 또는 모니터링 분석에서 사용될 수 있다. 생물학적 유체 시료는 혈액, 뇌척수액(CSF), 뇨 및 생물 유래의 다른 액체 시료를 포함한다. 필요에 따라, 시료는 예를 들면 농축 및 분리를 위해 미리 처리할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 "혈액"은 전혈, 혈청 및 혈장을 포함한다.
본 발명에서 사용되는 용어 "개체"는 포유동물, 바람직하게는 인간이고, 용어 개체 또는 대상체는 본 발명에서 서로 교환적으로 사용될 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 "기준시점"은 우울증환자에 대해 약물요법을 위한 최초 진료행위가 이루어진 시점을 의미한다.
이하, 첨부한 도면 및 바람직한 실시예들을 참조하여 본 발명의 기술적 구성을 상세하게 설명한다.
그러나, 본 발명은 여기서 설명되는 실시예에 한정되지 않고 다른 형태로 구체화 될 수도 있다. 발명 전체에 걸쳐 본 발명을 설명하기 위해 사용되는 동일한 참조번호는 동일한 구성요소를 나타낸다.
본 발명의 기술적 특징은 기준시점에서 우울증 환자의 생체시료에 컷오프레벨 미만 또는 초과의 농도로 코르티솔(Cortisol), 인터루킨-1베타(interleukin-1 beta: IL-1β), 호모시스테인(Homocysteine), 총 콜레스테롤(Total cholesterol) 및 엽산(Folate) 중 하나 이상이 존재하면, 우울증환자의 자살행동 예측을 위한 바이오마커가 될 수 있음을 확인하고, 이에 착안하여 약물요법을 시작하는 기준시점에서 우울증환자의 자살행동 예측 및/또는 진단을 위해 상술된 바이오마커의 농도를 측정하는 구성을 포함하는 우울증환자의 자살행동 예측용 검사방법 및 진단키트를 제공하는 것에 있다.
후술하는 바와 같이 본 발명은 기준시점에서 우울증 환자의 생물학적 시료에 존재하는 코르티솔(Cortisol), 인터루킨-1베타(interleukin-1 beta: IL-1β), 호모시스테인(Homocysteine) 중 하나 이상의 농도가 컷오프레벨 초과로 존재하는지 여부 및 총 콜레스테롤(Total cholesterol), 엽산(Folate) 중 하나 이상의 농도가 컷오프레벨미만으로 존재하는지 여부와 기준시점에서 12개월 이내인 자살행동 발생가능성 간의 상관관계에 미치는 효과를 명확히 확인하였기 때문이다.
따라서, 본 발명의 우울증환자의 자살행동 예측용 검사방법은 자살행동이 증가된 자살 심각도인지 또는 치명적/비치명적 자살시도인지에 따라 분류되고, 각각의 방법은 자살행동 예측용 바이오마커를 1개 이상 측정하는 방법과 5개의 바이오마커를 모두 측정하는 방법으로 분류할 수 있다. 즉, 자살행동이 증가된 자살 심각도로서 자살행동 예측용 바이오마커를 1개 이상 측정하는 제1방법과 5개의 바이오마커를 모두 측정하는 제2방법, 자살행동이 치명적/비치명적 자살시도로서 자살행동 예측용 바이오마커를 1개 이상 측정하는 제3방법과 3개의 바이오마커를 모두 측정하는 제4방법으로 분류할 수 있기 때문이다.
먼저, 제1방법은 기준시점에서 우울증환자의 생물학적 시료에 포함된 자살행동예측용 바이오마커의 농도를 측정하는 측정단계; 및 상기 측정단계에서 측정된 상기 자살행동예측용 바이오마커의 농도를 기준으로 증가된 자살 심각도 발생가능성을 결정하는 결정단계;를 포함할 수 있고, 제2방법은 기준시점에서 우울증환자의 생물학적 시료에 포함된 코르티솔(Cortisol), 인터루킨-1베타(interleukin-1 beta: IL-1β), 호모시스테인(Homocysteine), 총 콜레스테롤(Total cholesterol) 및 엽산(Folate)으로 구성된 5개의 자살행동예측용 바이오마커의 농도를 각각 측정하는 측정단계; 및 상기 측정된 5개의 자살행동예측용 바이오마커의 농도를 기준으로 증가된 자살 심각도 발생가능성을 결정하는 결정단계;를 포함할 수 있다.
보다 구체적으로 살펴보면, 제1방법은 측정단계에서 분석되는 자살행동예측용 바이오마커가 코르티솔(Cortisol), 인터루킨-1베타(interleukin-1 beta: IL-1β), 호모시스테인(Homocysteine), 총 콜레스테롤(Total cholesterol) 및 엽산(Folate)으로 구성된 그룹에서 선택되는 1개 이상만 분석되어도 충분하지만, 제2방법은 측정단계에서 5개의 바이오마커가 모두 분석되는 점에서만 상이할 뿐 측정단계에서 바이오마커의 농도를 측정하는 방법은 동일할 수 있다. 측정단계에서 사용되는 측정방법은 자살행동예측용 바이오마커의 레벨 또는 양을 측정하고 상기 측정 레벨 또는 양을 이용하여 결정하거나 진단하는데 유용한 공지 방법일 수 있다. 본 발명에서 측정방법은 시험관내 및/또는 생체내에서 모두 수행될 수 있지만, 바람직하게는 본 발명의 측정방법은 개체로부터 얻어지고 시험관내에서 제공된 시료를 기반으로 하는 시험관내 방법일 수 있다.
제1방법 및 제2방법 모두 결정단계가 측정단계에서 측정된 상기 자살행동예측용 바이오마커의 농도를 기 설정된 컷오프레벨과 비교하여 수행되는 점은 동일하지만, 제1방법은 측정된 바이오마커 중 하나 이상의 농도만 고려하고 제2방법은 측정된 5개의 바이오마커 농도를 모두 고려하는 점에서 상이하므로 순차적으로 살펴본다.
제1방법에서 결정단계는 측정된 바이오마커 중 하나 이상의 농도가 각 바이오마커별로 기 설정된 컷오프레벨 미만 또는 초과이면 자살행동 특히 증가된 자살 심각도 발생가능성이 있는 것으로 결정될 수 있다. 즉, 코르티솔(Cortisol), 인터루킨-1베타(interleukin-1 beta: IL-1β), 호모시스테인(Homocysteine)은 측정된 각각의 농도가 컷오프 레벨 초과이면 증가된 자살 심각도 발생가능성이 있는 것으로 결정되고, 총 콜레스테롤(Total cholesterol) 및 엽산(Folate)은 측정된 농도가 각각 상기 컷오프 레벨 미만이면 증가된 자살 심각도 발생가능성이 있는 것으로 결정될 수 있기 때문이다.
결정단계에서 자살행동예측용 바이오마커의 개수가 증가할수록 자살행동 즉 증가된 자살 심각도 발생가능성이 기준레벨보다 증가되는데, 증가된 자살 심각도 발생가능성이 있는 것으로 결정되는 자살행동예측용 바이오마커의 개수가 1개이면 증가된 자살 심각도 발생가능성은 기준레벨보다 2.1배 증가하고, 5개이면 16.1배 증가되는 것을 실험적으로 확인하였다. 여기서, 컷오프레벨은 후술하는 바와 같이 실험을 통해 결정된 것으로 자살행동예측용 바이오마커의 종류에 따라 상이한 값을 갖는다. 즉, 자살행동예측용 바이오마커가 코르티솔이면 기 설정된 컷오프 레벨은 11.7㎍/dL이고, 자살행동예측용 바이오마커가 IL-1β이면 기 설정된 컷오프 레벨은 0.99pg/mL이며, 자살행동예측용 바이오마커가 호모시스테인이면 기 설정된 컷오프 레벨은 11.1μmol/L 이고, 자살행동예측용 바이오마커가 총 콜레스테롤이면 기 설정된 컷오프 레벨은 155.0 mg/dL이며, 자살행동예측용 바이오마커가 엽산이면 기 설정된 컷오프 레벨은 6.05 ng/mL인 것일 수 있다. 이처럼 제1방법의 결정단계에서 얻어진 결과는 본 발명의 검사방법에서 자살행동예측용 바이오마커를 1개만 고려하더라도 기준레벨보다 2.1배 이상 자살행동 발생가능성을 예측할 수 있는 점에서 충분히 의미가 있음을 보여준다. 하지만 5개의 바이오마커를 모두 고려하게 되면 기준레벨보다 16.1배 향상된 자살행동 발생가능성을 예측할 수 있음을 보여주는 점에서 제2방법을 수행하게 되면 기준시점에서 약물요법을 받는 우울증환자의 자살행동 특히 증가된 자살심각도 발생가능성을 보다 정확하게 예측하여 유의미한 결과를 얻을 수 있음을 알 수 있다.
제2방법에서 결정단계는 5개의 바이오마커를 모두 고려해야 하므로 5개의 자살행동예측용 바이오마커의 농도를 각각의 기 설정된 컷오프 레벨과 비교하여 코르티솔(Cortisol), 인터루킨-1베타(interleukin-1 beta: IL-1β), 호모시스테인(Homocysteine)은 측정된 각각의 농도가 컷오프 레벨 초과이면 1점의 기준점수를 부여하고, 컷오프 레벨 이하이면 0점의 기준점수를 부여하며, 총 콜레스테롤(Total cholesterol) 및 엽산(Folate)은 각각 측정된 농도를 기 설정된 컷오프 레벨과 비교하여 기 설정된 컷오프 레벨 미만이면 1점의 기준점수를 부여하고, 컷오프 레벨 이상이면 0점의 기준점수를 부여하는 기준점수 부여단계; 하기 수학식1에 따라 연속다중 바이오마커 점수를 계산하는 단계; 및
[수학식 1]
연속다중 바이오마커 점수 = 1.108×A + 0.700×B + 0.331×C + 0.193×D +0.282×E
(여기서, A는 IL-1β의 기준점수이고, B는 총 콜레스테롤의 기준점수이며, C는 코르티솔의 기준점수이고, D는 엽산의 기준점수이며, E는 호모시스테인의 기준점수이다)
계산된 점수를 1분위 내지 4분위에 위치시켜 증가된 자살 심각도 발생가능성을 결정하는 단계;를 포함하여 수행될 수 있다.
여기서, 자살행동예측용 바이오마커 각각의 기 설정된 컷오프 레벨은 상술된 바와 동일하다. 따라서, 측정된 5개의 자살행동예측용 바이오마커의 농도를 컷오프 레벨과 비교하여 각각 기준점수를 부여한 후 수학식 1에 따라 연속다중 바이오마커 점수를 계산할 수 있는데, 연속다중 바이오마커 점수가 0 - 0.61이면 1분위에 위치되고, 상기 연속다중 바이오마커 점수가 0.62- 1.31이면 2분위에 위치되며, 상기 연속다중 바이오마커 점수가 1.32- 1.72이면 3분위에 위치되고, 상기 연속다중 바이오마커 점수가 1.73 - 2.61이면 4분위에 위치되며, 1분위 내지 4분위 중 어디에 위치하는지에 따라 즉 연속다중 바이오마커 점수에 따라 자살행동 특히 증가된 자살심각도 발생가능성이 보다 정확하게 예측될 수 있다.
즉, 1분위에 위치하면 증가된 자살심각도 발생가능성이 6%미만인데, 2분위에 위치하면 증가된 자살심각도 발생가능성이 1분위보다 2.20배 증가되고, 3분위에 위치하면 증가된 자살심각도 발생가능성이 1분위보다 4.29배 증가되며, 4분위에 위치하면 증가된 자살심각도 발생가능성이 1분위보다 6.20배 증가되는 것으로 확인되었기 때문이다.
다음으로, 제3방법은 기준시점에서 우울증환자의 생물학적 시료에 포함된 자살행동예측용 바이오마커의 농도를 측정하는 측정단계; 및 상기 자살행동예측용 바이오마커의 농도를 기준으로 치명적/비치명적 자살시도 발생가능성을 결정하는 결정단계;를 포함할 수 있고, 제4방법은 기준시점에서 우울증환자의 생물학적 시료에 포함된 코르티솔(Cortisol), 총 콜레스테롤(Total cholesterol) 및 엽산(Folate)으로 구성된 3개의 자살행동예측용 바이오마커의 농도를 각각 측정하는 측정단계; 및 상기 측정된 3개의 자살행동예측용 바이오마커의 농도를 기준으로 치명적/비치명적 자살시도 발생가능성을 결정하는 결정단계;를 포함할 수 있다.
보다 구체적으로 살펴보면, 제3방법은 측정단계에서 분석되는 자살행동예측용 바이오마커가 코르티솔(Cortisol), 총 콜레스테롤(Total cholesterol) 및 엽산(Folate)으로 구성된 그룹에서 선택되는 1개 이상만 분석되어도 충분하지만, 제4방법은 측정단계에서 3개의 바이오마커가 모두 분석되는 점에서만 상이할 뿐 측정단계에서 바이오마커의 농도를 측정하는 방법은 동일할 수 있다. 측정단계에서 사용되는 측정방법은 자살행동예측용 바이오마커의 레벨 또는 양을 측정하고 상기 측정 레벨 또는 양을 이용하여 결정하거나 진단하는데 유용한 공지 방법일 수 있다. 본 발명에서 측정방법은 시험관내 및/또는 생체내에서 모두 수행될 수 있지만, 바람직하게는 본 발명의 측정방법은 개체로부터 얻어지고 시험관내에서 제공된 시료를 기반으로 하는 시험관내 방법일 수 있다.
제3방법 및 제4방법 모두 결정단계가 측정단계에서 측정된 자살행동예측용 바이오마커의 농도를 기 설정된 컷오프레벨과 비교하여 수행되는 점은 동일하지만, 제3방법은 측정된 바이오마커 중 하나 이상의 농도만 고려하고 제4방법은 측정된 3개의 바이오마커 농도를 모두 고려하는 점에서 상이하므로 순차적으로 살펴본다.
제3방법에서 결정단계는 측정된 바이오마커 중 하나 이상의 농도가 각 바이오마커별로 기 설정된 컷오프레벨 미만 또는 초과이면 자살행동 특히 치명적/비치명적 자살시도 발생가능성이 있는 것으로 결정될 수 있다. 즉, 코르티솔(Cortisol)은 측정된 각각의 농도가 컷오프 레벨 초과이면 치명적/비치명적 자살시도 발생가능성이 있는 것으로 결정되고, 총 콜레스테롤(Total cholesterol) 및 엽산(Folate)은 측정된 농도가 각각 상기 컷오프 레벨 미만이면 치명적/비치명적 자살시도 발생가능성이 있는 것으로 결정될 수 있기 때문이다.
결정단계에서 치명적/비치명적 자살시도 발생가능성이 있는 것으로 결정되는 자살행동예측용 바이오마커의 개수가 증가할수록 자살행동 즉 치명적/비치명적 자살시도 발생가능성이 기준레벨보다 증가되는데, 치명적/비치명적 자살시도 발생가능성이 있는 것으로 결정되는 자살행동예측용 바이오마커의 개수가 1개이면 치명적/비치명적 자살시도 발생가능성은 기준레벨보다 3.3배 증가하고, 3개이면 63.3배 증가되는 것을 실험적으로 확인하였다. 여기서, 컷오프레벨은 후술하는 바와 같이 실험을 통해 결정된 것으로 자살행동예측용 바이오마커의 종류에 따라 상이한 값을 갖는다. 즉, 자살행동예측용 바이오마커가 코르티솔이면 기 설정된 컷오프 레벨은 12.0㎍/dL이고, 자살행동예측용 바이오마커가 총 콜레스테롤이면 기 설정된 컷오프 레벨은 154.0 mg/dL이며, 자살행동예측용 바이오마커가 엽산이면 기 설정된 컷오프 레벨은 5.95 ng/mL인 것일 수 있다. 이처럼 제3방법의 결정단계에서 얻어진 결과는 본 발명의 검사방법에서 자살행동예측용 바이오마커를 1개만 고려하더라도 기준레벨보다 3.3배 이상 자살행동 발생가능성을 예측할 수 있는 점에서 충분히 의미가 있음을 보여준다. 하지만 3개의 바이오마커를 모두 고려하게 되면 기준레벨보다 63.3배 향상된 자살행동 발생가능성을 예측할 수 있음을 보여주는 점에서 제4방법을 수행하게 되면 기준시점에서 약물요법을 받는 우울증환자의 자살행동 특히 치명적/비치명적 자살시도 발생가능성을 보다 정확하게 예측하여 유의미한 결과를 얻을 수 있음을 알 수 있다.
제4방법에서 결정단계는 3개의 바이오마커를 모두 고려해야 하므로 3개의 자살행동예측용 바이오마커의 농도를 각각의 기 설정된 컷오프 레벨과 비교하여 코르티솔(Cortisol)은 측정된 각각의 농도가 컷오프 레벨 초과이면 1점의 기준점수를 부여하고 컷오프 레벨 이하이면 0점의 기준점수를 부여하며, 총 콜레스테롤(Total cholesterol) 및 엽산(Folate)은 각각 측정된 농도를 기 설정된 컷오프 레벨과 비교하여 기 설정된 컷오프 레벨 미만이면 1점의 기준점수를 부여하고, 컷오프 레벨 이상이면 0점의 기준점수를 부여하는 기준점수 부여단계; 하기 수학식2에 따라 연속다중 바이오마커 점수를 계산하는 단계; 및
[수학식 2]
연속다중 바이오마커 점수 = 1.215×B + 1.843×C + 1.010×D
(여기서, B는 총 콜레스테롤의 기준점수이며, C는 코르티솔의 기준점수이고, D는 엽산의 기준점수이다)
계산된 점수를 1분위 내지 4분위에 위치시켜 상기 치명적/비치명적 자살시도 발생가능성을 결정하는 단계;를 포함하여 수행될 수 있다.
여기서, 자살행동예측용 바이오마커 각각의 기 설정된 컷오프 레벨은 상술된 바와 동일하다. 따라서, 측정된 3개의 자살행동예측용 바이오마커의 농도를 컷오프 레벨과 비교하여 각각 기준점수를 부여한 후 수학식 2에 따라 연속다중 바이오마커 점수를 계산할 수 있는데, 연속다중 바이오마커 점수가 0 이면 1분위에 위치되고, 상기 연속다중 바이오마커 점수가 0.01 - 1.21이면 2분위에 위치되며, 상기 연속다중 바이오마커 점수가 1.22 - 1.84이면 3분위에 위치되고, 상기 연속다중 바이오마커 점수가 1.85 - 4.07이면 4분위에 위치되며, 1분위 내지 4분위 중 어디에 위치하는지에 따라 즉 연속다중 바이오마커 점수에 따라 자살행동 특히 치명적/비치명적 자살시도 발생가능성이 보다 정확하게 예측될 수 있다.
즉, 1분위에 위치하면 치명적/비치명적 자살시도 발생가능성이 0.5%미만인데, 2분위에 위치하면 치명적/비치명적 자살시도 발생가능성이 1분위보다 0.99배 증가되고, 3분위에 위치하면 치명적/비치명적 자살시도 발생가능성이 1분위보다 5.36배 증가되며, 4분위에 위치하면 치명적/비치명적 자살시도 발생가능성이 1분위보다 32.34배 증가되는 것으로 확인되었기 때문이다.
다음으로, 본 발명의 우울증환자의 자살행동 검사용 진단키트는 기준시점에서 우울증환자가 약물요법을 받는 동안 자살행동을 시도할 가능성을 예측하여 치료전략을 결정하는데 사용하기 위한 것으로, 우울증 환자의 생물학적 시료에 포함된 코르티솔(Cortisol), 인터루킨-1베타(interleukin-1 beta: IL-1β), 호모시스테인(Homocysteine), 총 콜레스테롤(Total cholesterol) 및 엽산(Folate)으로 구성된 그룹에서 선택되는 1개 이상의 농도를 측정하는 자살행동예측용 바이오마커측정수단;을 포함한다.
여기서, 측정수단으로 코르티솔(Cortisol), 인터루킨-1베타(interleukin-1 beta: IL-1β), 호모시스테인(Homocysteine), 총 콜레스테롤(Total cholesterol),엽산(Folate) 등은 항원항체반응 등을 활용한 고감도 비드패널 또는 ELISA방법, ECLISA, 효소학적 방법 등을 이용할 수 있다. 일 구현예로서 코르티솔(Cortisol)은 전기화학발광기반 분석을 이용하고, 인터루킨-1베타(interleukin-1 beta: IL-1β)는 인간 고감도 T세포 자기 비드 패널 또는 ELISA를 이용하며, 호모시스테인(Homocysteine)은 화학발광미세입자 면역분석법를 이용하고, 총 콜레스테롤(Total cholesterol)은 콜레스테롤 산화효소를 이용하는 효소학적 방법을 이용하며, 엽산(Folate)은 전기화학발광기반 분석을 이용할 수 있을 것이다.
본 발명의 우울증환자의 자살행동 검사용 진단키트에서 자살행동이 증가된 자살 심각도이면 제1방법 및 제2방법에 따라 코르티솔(Cortisol), 인터루킨-1베타(interleukin-1 beta: IL-1β), 호모시스테인(Homocysteine) 중 하나 이상의 농도가 컷오프레벨초과로 존재하거나, 총 콜레스테롤(Total cholesterol) 및 엽산(Folate) 중 하나 이상의 농도가 컷오프레벨미만으로 존재하는 것으로 확인된 환자가, 기준레벨로 확인된 환자보다 증가된 자살 심각도 발생가능성이 2.1배 이상 높은 것으로 판단될 수 있다. 또한, 자살행동이 치명적/비치명적 자살시도 발생가능성이면 제3방법 및 제4방법에 따라 코르티솔(Cortisol)의 농도가 컷오프레벨초과로 존재하거나, 총 콜레스테롤(Total cholesterol) 및 엽산(Folate) 중 하나 이상의 농도가 컷오프레벨미만으로 존재하는 것으로 확인된 환자가, 기준레벨로 확인된 환자보다 치명적/비치명적 자살시도 발생가능성이 3.3배 이상 높은 것으로 판단될 수 있다.
본 발명의 우울증환자의 자살행동 검사용 진단키트에 사용되는 우울증 환자의 생물학적 시료는 혈청일 수 있으며, 진단키트는 마이크로어레이로 구현될 수도 있음을 물론이다.
실시예
1. 연구개요
이 연구는 항우울제 치료 효과 및 반응 향상을 위한 MAKE 바이오마커 발견(MAKE BETTER) 프로그램의 구성 요소로 수행되었다. 연구의 세부내용은 디자인논문(Kang et al., 2018)으로 게재되었으며 연구는 cris.nih.go.kr(식별자: KCT0001332)에 등록되었다. 기준시점에서의 사회인구학적 및 임상적 특성에 대한 모든 데이터와 급성 치료기(3, 6, 9, 12주 평가) 및 지속 치료기(6, 9, 12개월 평가) 동안의 치료 관련 변수에 대한 모든 데이터는 치료 양식에 대해 알지못하는 임상 연구 코디네이터가 구조화된 임상 보고서 양식(CRF)을 사용하여 얻었다. 이 직원은 연구 에 참여하는 정신과 의사로부터 CRF를 적용하고 데이터를 수집하는 방법에 대해 교육을 받았다. 환자의 데이터는 MAKE BETTER 연구 웹사이트(hismainweb/ jsp/cdc_n2.live)에 등록된 CRF에 3일 이내에 기록되었으며, 데이터 관리 센터 직원이 모니터링 하였다. 이 연구는 전남대학교병원 기관심사위원회(CNUH 2012-014)의 승인을 받았다.
- MAKE BETTER 프로젝트 자격 기준
포함 기준은 i) 7세 이상의 연령; ii) Mini-International Neuropsychiatric Interview(MINI), 진단 및 통계 매뉴얼 of Mental Disorders, Fourth Edition(DSM-IV)을 적용한 진단 정신과 인터뷰를 사용하여 MDD, 기분부전 장애 또는 달리 명시되지 않은 우울 장애(NOS)로 진단 ) 기준; iii) 해밀턴 우울 평가 척도(HAMD) 점수 ≥ 14; iv) 설문지를 작성하고, 연구의 목적을 이해하고, 동의서에 서명할 수 있다이고, 제외 기준은 다음과 같다: i) 불안정하거나 통제되지 않는 의학적 상태; ii) 심각한 신체 질환으로 인해 정신과 평가를 완료하거나 약물 요법을 준수할 수 없음; iii) 양극성 장애, 정신분열증, 분열정동 장애, 정신분열형 장애, 정신병적 장애 NOS 또는 기타 정신병적 장애의 현재 또는 평생 DSM-IV 진단; iv) 기질적 정신병, 치매, 간질 또는 발작 장애의 병력; v) 항경련제 치료의 병력; vi) 우울 장애(예: 알코올/약물 의존)를 제외한 정신과 진단으로 인한 입원 vii) 현재 우울 삽화에 대해 받은 전기경련 요법; viii) 임신 중이거나 모유 수유 중인 경우.
2. 참가자들
2012년 3월부터 2017년 4월까지 전남대학교병원 정신과 외래에 내원한 환자 중에서 연구포함기준을 만족하는 우울장애 환자를 연속 모집하였다. 모든 포함 사례는 우울증 증상이 처음 발병했든 재발했든 새로운 치료 삽화(즉, 이전 약물 없이 새로 시작된 항우울제 치료를 받는 것)를 나타낸다. 모든 참가자는 동의서를 검토하고 서면 동의서를 받았다. 16세 미만의 참가자는 부모 또는 법적 보호자의 서면 동의를 받았고, 참가자의 서면 동의를 받았다.
본 연구는 1975년 헬싱키 선언문에 따라 2008년 개정되어 전남대학교병원 기관심사위원회 윤리위원회(CNUH 2012-014)의 승인을 받은 비식별정보를 활용하여 진행되었고, cris.nih.go.kr(식별자: KCT0001332)에 등록되었다.
3. 기준시점(baseline)의 특성
(1) 혈청 바이오마커
참가자들은 아침 채혈을 위해 전날 밤부터 금식하고 25~45분 동안 조용히 앉아서 혈액 샘플을 채취하기 전에 휴식을 취하도록 지시했다. 혈청 샘플을 분리하고 CNUH의 임상 실험실에서 -80ㅀC에서 즉시 동결시켰다. 모든 실험실 측정은 환자의 상태에 대한 정보를 알지 못하는 Global Clinical Central Lab(한국 용인)에서 수행되었다. 기존 증거(Lee & Kim 2011; Sudol & Mann 2017)를 기반으로 6가지 기능적 시스템을 반영하는 14개의 혈액 바이오마커를 선택하고 다음 방법을 사용하여 측정했다.
i) HPA 축
■ 코르티솔: Cobas Cortisol II 전기화학발광 면역분석법(Roche, Vilvoorde, Belgium).
ii) 세로토닌계
■ 세로토닌: ClinRep 고성능 액체 크로마토그래피 키트(Recipe, 뮌헨, 독일).
iii) 면역 및 염증
■ hsCRP: Tina-quant C-reactive protein(라텍스) 고감도 분석(Roche, Vilvoorde, Belgium).
■ TNF-α: Quantikineㄾ HS ELISA Human TNF-α Immunoassay (R&D Systems, Minneapolis, USA).
■ IL-1β, IL-6, IL-4 및 IL-10: 인간 고감도 T 세포 자기 비드 패널(EMD Millipore, Billerica, USA).
iv) 지질
■ 총 콜레스테롤: L형 CHO M 콜레스테롤 산화효소 방법 키트(Wako Pure Chemical Industries, Osaka, Japan).
■ 렙틴: 인간 렙틴 ELISA(BioVendor Laboratory Medicine, Inc., Modrice, Czech Republic).
■ 그렐린: GHRELIN(Total) radioimmunoassay kit(EMD Millipore, Billerica, USA).
v) 영양
■ 엽산: Cobas Elecsys Folate III 전기화학발광 면역분석법(Roche, Vilvoorde, Belgium).
■ 호모시스테인: ARCHITECT Homocysteine 1L71 Kit (Abbot, Wiesbaden, Germany).
vi) 신경가소성
■ BDNF: Quantikineㄾ ELISA 인간 BDNF 면역분석(R&D Systems Inc., Minneapolis, USA).
(2) 자살행동
이전의 자살 시도는 객관적인 치사율과 관계없이 최소한 어느 정도 죽을 의도를 가지고 기준시점 전에 의도적인 자해를 시도했는지에 대한 자가 보고된 정보로 정의되었다(Posner et al. 2007). 고의적인 자해 행위를 할 때 죽고자 하는 모호한 의도도 자살 시도로 정의된다. 그러나 자살 의도가 없거나 의도를 알 수 없는 자해 행위는 정의에 포함되지 않았다. 기준시점의 자살 심각도은 BPRS(간편정신상태 평정척도)(Overall & Gorham 1962) 자살관련 항목 점수에 의해 평가되었다. 참가자들은 "인생이 살 가치가 없다고 느낀 적이 있습니까? 자신을 다치게 하거나 죽일 생각을 한 적이 있습니까? 사는 것이 지겹거나 차라리 죽는 것이 낫다고 느낀 적이 있습니까? 모든 것을 끝내고 싶은 기분이 든 적이 있습니까?"라는 질문을 받았다. 참가자들이 자살 생각을 보고한 경우, "얼마나 자주 이에 대해 생각했습니까? 구체적인 계획이 있었습니까?"라는 추가 질문을 더 받았다. 참가자의 자기보고는 1~7점으로 기록하였으며, 자살심각도가 낮음[1(미존재)~3(경증)] vs. 높음[4(중등)~7(극심)] 자살심각도군으로 구분하였다.
(3)공변량
다음과 같은 사회 인구 통계학적 특성에 대한 데이터를 얻었다: 연령, 성별, 학력, 결혼 여부(현재 기혼 여부), 동거 여부(혼자 거주 여부), 종교(종교 준수 여부), 직업 상태(현재 고용 상태 여부) 및 월 소득(2,000 USD 이상 또는 이하). 평가된 임상적 특징은 멜랑콜리아 및 비정형 양상과 같은 특정 지정자를 가진 우울 장애 진단 (MDD 또는 기타 우울 장애), 발병 연령 및 질병 기간, 이전 우울 삽화 수, 현재 삽화 지속 기간, 우울증 가족력, 동시에 경험하고 있는 신체장애 수(15개 시스템 또는 질병을 묻는 설문지 적용) 및 흡연 상태(현재 흡연 여부)로 구성되었다. 증상을 조사하기 위한 평가 척도가 시행되었다. 우울 및 불안 증상은 각각 병원 불안 우울 척도-우울 하위 척도(HADS-D)와 불안 하위 척도(HADS-A)에 의해 평가되었고(Zigmond & Snaith, 1983), 알코올 관련 문제는 알코올 사용장애 진단검사(AUDIT)(Saunders et al. 1993)에 의해 선별되었다. 점수가 높을수록 더 심각한 증상을 나타낸다.
4. 단계적 약물 요법
치료 단계 및 전략은 이전논문에 자세히 기술되었다(Kim et al., 2020). 치료 시작 전에 환자의 임상 양상, 질병 중증도, 신체적 동반 질환 및 약물 목록, 이전 치료 이력에 대한 포괄적인 검사가 수행되었다. 첫 번째 단계에서 환자들은 이러한 환자 데이터와 현존하는 치료 지침(Bauer et al., 2013; Malhi et al., 2015; Kennedy et al., 2016)을 고려하여 3주 동안 항우울제를 투여받았다. 다음 단계의 평가-기반 치료를 진행하기 위해 전반적인 효과와 내약성을 평가했다(Guo et al., 2015). 불충분한 개선 또는 참을 수 없는 부작용의 경우, 환자에게 현재 단계를 유지할 것인지 아니면 항우울제 전환(S), 다른 약물과의 증강(A), 다른 항우울제(C)의 조합, S + A, S + C, A + C 및 S + A + C 전략으로 전환하여 다음 단계에서 치료를 받을 것인지 선택지가 주어졌다. 치료 전략을 수립하기 위해 환자의 의견을 우선시했다(Swift & Callahan, 2009).
5. 전향적 자살 행동(Prospective suicidal behaviors)
"증가된 자살 심각도"를 평가하기 위해 BPRS 자살관련 항목 점수는 12개월 약물 치료 기간 동안 3, 6, 9, 12주 및 6, 9, 12개월에 재평가되었다. 기준시점의 점수와 비교하여 추적 기간 동안 점수가 증가한 경우를 증가된 자살 심각도로 정의했다. 치명적/비치명적 자살 시도에는 12개월의 약물 치료 기간 동안 앞에서 정의한 자살 시도 및 자살에 의한 사망이 포함되었다.
6. 통계 분석
평가 척도 및 12개월 약물 요법 기간 동안의 치료 단계를 포함하는 기준시점 사회-인구학적 및 임상적 특성을 t-검정 또는 χ2 검정을 적절하게 사용하여 이전 자살 시도의 존재 여부 및 기준시점 자살 심각도가 낮은 그룹과 높은 그룹으로 비교했다. 다음 단계의 보정된 분석을 위한 공변량은 이러한 분석에서 통계적 유의성(p<0.05)의 통상적 수준과 관련된 특성과 변수 간의 공선성을 고려하여 선택되었다. 전향적 자살 행동과의 개별적인 연관성을 추정하기 위해, 기준시점의 혈청 바이오마커의 농도가 12개월 약물 요법 동안 증가된 자살 심각도 및 치명적/비치명적 자살 시도에 따라 Mann-Whitney U 테스트를 사용하여 비교되었다. 유의성을 나타내는 바이오마커(P<0.05)의 경우 AUROC(수신자 작동 곡선 아래 면적) 분석을 사용하여 두 자살행동(SB)에 대해 민감도 및 특이성을 갖는 최적의 컷오프를 계산했다. 두 SB에 대한 승산비 및 95% 신뢰 구간(OR 및 95% CI)은 관련 공변량에 대한 보정 후 로지스틱 회귀 분석을 사용하여 각 바이오마커의 이분법화된 최적 컷오프에 의해 추정되었다.
전향적 SB에 대한 다중 바이오마커의 효과는 두 가지 방식으로 평가되었다. 먼저 유의미한 바이오마커로부터 합산점수를 계산한 다음, 공변량을 조정한 후 로지스틱 회귀분석을 통해 바이오마커의 증가와 SB의 연관성을 조사하였다. OR 및 95% CI는 0점을 기준으로 각 그룹에 대해 계산되었다. 둘째, 연속 다중 바이오마커 점수는 유의미한 바이오마커를 기반으로 하는 다음 방정식을 사용하여 추정되었다. H = (β1 × 바이오마커 A) + (β2 × 바이오마커B) 등. 여기서 β1 및 β2는 베타 계수 추정치를 나타낸다. 계수 추정치는 각 SB에 대한 로지스틱 회귀 모델을 피팅하여 얻었다. 환자는 다중 바이오마커 점수의 사분위수에 따라 분류되었다. OR 및 95% CI는 가장 낮은 사분위수를 기준으로 각 그룹에 대해 계산되었다. OR의 선형 경향에 대한 테스트는 증가된 바이오마커 수와 다중 바이오마커 점수의 증가된 사분위수를 사용하여 수행되었다.
동일한 통계 모델을 사용하여 이전 및 현재 SB를 구별하기 위한 바이오마커 값을 조사하기 위해 추가 분석을 수행했다. 모든 통계적 검정은 0.05의 유의 수준으로 양측이었다. 통계 분석은 SPSS 21.0 및 STATA 12.0 소프트웨어를 사용하여 수행되었다.
7. 결과
(1) 참가자 모집
참가자 모집 과정은 도 1에 요약 설명되어 있다. 기준시점에서 평가된 1262명의 참가자 중 1094명(86.7%)이 혈청 바이오마커 측정을 위한 혈액 샘플을 제공했다. 이 중 884명(80.8%)이 12주 급성 치료를 완료하고 6~12개월 지속 치료 기간 동안 1회 이상 추적 관찰했으며 전향적 분석을 위한 샘플로 구성됐다. 기준시점 및 추적된 샘플의 기술적 특성은 하기 표 1에 요약되어 있다. 혈액 샘플의 유무에 관계없이 기준시점 특성에서 유의미한 차이는 발견되지 않았다. 그러나 12개월에 추적 관찰이 되지 못했던 환자들은 기준시점에서 실업 상태 및 우울한 특징과 유의하게 연관되었다.
Baseline sample (N=1094) Followed up sample (N=884)
Socio-demographic characteristics
Age, mean (SD) / range years 56.9 (14.9) / 17~85 57.0 (14.8) / 17~85
Gender, N (%) female 753 (68.8) 607 (68.7)
Education, mean (SD) / range years 9.1 (4.8) / 0~20 9.1 (4.8) / 0~20
Marital status, N (%) unmarried 327 (29.9) 257 (29.1)
Living alone, N (%) 167 (15.3) 131 (14.8)
Religious non-affiliation, N (%) 483 (44.1) 388 (43.9)
Unemployed status, N (%) 316 (28.9) 242 (27.4)
Monthly income, N (%) <2,000 USD 653 (59.7) 522 (59.0)
Clinical characteristics
Major depressive disorder, N (%) 933 (85.3) 761 (86.1)
Melancholic feature, N (%) 165 (15.1) 141 (16.0)
Atypical feature, N (%) 69 (6.3) 55 (6.2)
Age at onset, mean (SD) / range years 50.9 (16.6) / 8~85 50.8 (16.4) / 8~85
Duration of illness, mean (SD) / range years 6.3 (9.3) / 0~57 6.4 (9.4) / 0~57
Number of depressive episodes, mean (SD) / range 2.3 (5.0) / 0~40 2.3 (5.0) / 0~40
Duration of present episode, mean (SD) / range months 7.4 (10.4) / 0~90 7.6 (10.4) / 0~90
Family history of depression, N (%) 160 (14.6) 125 (14.1)
Number of physical disorders, mean (SD) / range 1.6 (1.3) / 0~5 1.7 (1.3) / 0~5
Current smoker, N (%) 45 (4.1) 37 (4.2)
Assessment scales, mean (SD)
Hospital Anxiety & Depression Scale-
depression subscale		 13.7 (3.9) / 2~21 13.7 (3.9) / 2~21
Hospital Anxiety & Depression Scale-
anxiety subscale		 11.8 (4.0) / 1~21 11.8 (4.0) / 1~21
Alcohol Use Disorders Identification Test 5.4 (8.9) / 1~46 5.4 (9.1) / 1~46
Treatment step over 12-month (N=884), N (%)
Step 1 326 (36.9)
Step 2 286 (32.4)
Step 3 172 (19.5)
(2) 과거 및 현재 자살 행동의 특징
기준시점 샘플(N=1094)에서 이전 자살 시도 및 더 높은 기준시점의 자살 심각도는 각각 96명(8.8%) 및 362명(33.1%) 참가자에게 존재했다. 이러한 SB에 의한 특성이 표 2 및 3에서 비교된다.
이전의 자살 시도는 젊은 연령, 남성, 높은 교육수준, 미혼 상태, 종교 없음, 높은 월 소득, MDD 진단, 비정형 우울 양상, 젊은 나이의 우울증의 발병, 보다 긴 기간의 우울증 현재삽화, 더 많은 우울 삽화 횟수가 많을 수록, 현재 흡연 상태, HADS-A 및 AUDIT에서 더 높은 점수, 12개월 동안 더 높은 치료 단계를 경험한 것과 유의하게 연관되었다. 기준시점 자살 심각도가 높을수록 젊은 연령, 미혼 상태, 독신 생활, 종교 없음, 무직 상태, MDD 진단, 비정형 우울증 양상, 젊은 나이의 우울증의 발병, 질보다 긴 기간의 우울증 현재삽화, 더 많은 우울 삽화 횟수, 현재 흡연 상태와 유의하게 연관되었다. 이러한 연관성과 변수 간의 공선성을 고려하여 추가 보정 분석을 위한 공변량을 다음과 같이 선택했다: 연령, 성별, 독거, 종교, 월 소득, 비정형 양상, 우울 삽화 수, 신체 장애 수, 흡연 상태, HADS-A 및 AUDIT에서 점수, 및 치료 단계.
불충분한 반응이나 불편한 부작용이 있는 환자의 경우 3, 6, 9, 12주와 6, 9, 12개월 동안 평가척도 및 환자 선호도를 고려하여 다음 치료 단계(1, 2, 3, 4 이상)와 대체 전략(전환, 확대, 조합 및 이러한 접근 방식의 혼합)을 사용했다.
Absent (N=998) Present (N=96) Statistical coefficients P-value
Socio-demographic characteristics
Age, mean (SD) years 57.9 (14.4) 46.9 (15.5) t=+7.124 <0.001
Gender, N (%) male 301 (30.2) 40 (41.7) χ2=5.404 0.020
Education, mean (SD) years 8.9 (4.8) 10.9 (4.5) t=-3.857 <0.001
Marital status, N (%) unmarried 285 (28.6) 42 (43.8) χ2=9.646 0.002
Living alone, N (%) 150 (15.0) 17 (17.7) χ2=0.486 0.486
Religious non-affiliation, N (%) 422 (42.3) 61 (63.5) χ2=16.049 <0.001
Unemployed status, N (%) 288 (28.9) 28 (29.2) χ2=0.004 0.949
Monthly income, N (%) <2,000 USD 609 (61.0) 44 (45.8) χ2=8.397 0.004
Clinical characteristics
Major depressive disorder, N (%) 843 (84.5) 90 (93.8) χ2=6.010 0.014
Melancholic feature, N (%) 156 (15.6) 9 (9.4) χ2=2.676 0.102
Atypical feature, N (%) 53 (5.3) 16 (16.7) χ2=19.112 <0.001
Age at onset, mean (SD) years 53.2 (16.1) 38.0 (16.5) t=+8.810 <0.001
Duration of illness, mean (SD) years 4.7 (8.7) 8.8 (11.6) t=-3.415 0.001
Number of depressive episodes, mean (SD) 1.0 (1.4) 2.1 (2.0) t=-5.426 <0.001
Duration of present episode, mean (SD) months 7.2 (10.4) 9.1 (9.7) t=-1.682 0.093
Family history of depression, N (%) 146 (14.6) 14 (14.6) χ2=0.001 0.990
Number of physical disorders, mean (SD) 1.7 (1.3) 1.3 (1.3) t=+2.453 0.114
Current smoker, N (%) 102 (10.2) 21 (21.9) χ2=15.037 0.001
Assessment scales, mean (SD) scores
Hospital Anxiety & Depression Scale-depression subscale 13.6 (3.9) 14.3 (4.2) t=-1.777 0.076
Hospital Anxiety & Depression Scale-anxiety subscale 11.7 (4.0) 12.8 (4.3) t=-2.492 0.013
Alcohol Use Disorders Identification Test 4.7 (8.3) 11.7 (12.0) t=-5.576 <0.001
Treatment step over 12-month (N=884), N (%)
Step 1 303 (37.3) 23 (31.9) χ2=10.151 0.017
Step 2 268 (33.0) 18 (25.0)
Step 3 157 (19.3) 15 (20.3)
Step 4 84 (10.3) 16 (22.2)
0~2
(N=732) 		3~7
(N=362) 		Statistical coefficients P-value
Socio-demographic characteristics
Age, mean (SD) years 58.1 (14.0) 54.6 (16.2) t=+3.508 <0.001
Gender, N (%) female 503 (68.7) 250 (69.1) χ2=0.013 0.908
Education, mean (SD) years 9.1 (4.7) 9.0 (4.9) t=+0.287 0.774
Marital status, N (%) unmarried 198 (27.0) 129 (35.6) χ2=8.521 0.004
Living alone, N (%) 100 (13.7) 67 (18.5) χ2=4.399 0.036
Religious non-affiliation, N (%) 297 (40.6) 186 (51.4) χ2=11.473 0.001
Unemployed status, N (%) 195 (26.6) 121 (33.4) χ2=5.430 0.020
Monthly income, N (%) <2,000 USD 427 (58.3) 226 (62.4) χ2=1.690 0.194
Clinical characteristics
Major depressive disorder, N (%) 606 (82.8) 327 (90.3) χ2=10.985 0.001
Melancholic feature, N (%) 109 (14.9) 56 (15.5) χ2=0.063 0.801
Atypical feature, N (%) 38 (5.2) 31 (8.6) χ2=4.661 0.031
Age at onset, mean (SD) years 53.5 (16.2) 48.6 (17.3) t=+4.627 <0.001
Duration of illness, mean (SD) years 4.6 (8.6) 6.0 (9.9) t=-2.341 0.020
Number of depressive episodes, mean (SD) 1.0 (1.4) 1.3 (1.5) t=-3.868 <0.001
Duration of present episode, mean (SD) months 7.1 (9.7) 7.9 (11.6) t=-1.179 0.239
Family history of depression, N (%) 113 (15.4) 47 (13.0) χ2=1.168 0.280
Number of physical disorders, mean (SD) 1.6 (1.2) 1.7 (1.3) t=-0.522 0.602
Current smoker, N (%) 64 (8.7) 59 (16.3) χ2=8.914 0.003
Assessment scales, mean (SD) scores
Hospital Anxiety & Depression Scale-depression subscale 12.9 (4.0) 15.2 (3.4) t=-9.961 <0.001
Hospital Anxiety & Depression Scale-anxiety subscale 10.9 (3.9) 13.6 (3.7) t=-11.123 <0.001
Alcohol Use Disorders Identification Test 5.1 (8.6) 5.8 (9.3) t=-1.183 0.237
Treatment step over 12-month (N=884), N (%)
Step 1 233 (39.2) 93 (32.1) χ2=7.271 0.007
Step 2 193 (32.5) 93 (32.1) (linear)
Step 3 110 (18.5) 62 (21.4)
Step 4 58 (9.8) 42 (14.5)
(3) 혈청 바이오마커와 전향적 자살행동 간의 개별 연관성
12개월 약물 요법 동안 증가된 자살 심각도와 관련된 혈청 바이오마커의 기준시점 농도는 표 4에서, 12개월 약물 요법 동안 치명적/비치명적 자살 시도와 관련된 혈청 바이오마커의 기준시점 농도는 표 5에서 비교되었다.
Serum biomarkers Increased suicidal severitya
Absent(N=729) Present(N=155)
Cortisol, μg/dL 10.5 (5.6) 11.7 (6.1)†
Serotonin, ng/mL 72.7 (68.2) 67.8 (62.2)
High-sensitivity C-reactive protein, mg/L 0.5 (1.0) 0.5 (1.0)
Tumor necrosis factor-α,pg/mL 0.6 (0.4) 0.6 (0.4)*
Interleukin-1β, pg/mL 1.1 (0.7) 1.1 (0.6)‡
Interleukin-6, pg/mL 1.6 (1.5) 1.7 (1.6)
Interleukin-4, pg/mL 36.9 (38.1) 36.3 (40.0)
Interleukin-10, pg/mL 10.7 (9.9) 12.3 (9.4)*
Total cholesterol, mg/dL 178.0 (49.0) 167.0 (59.0)*
Leptin, ng/mL 5.7 (6.1) 5.3 (6.4)
Ghrelin, pg/mL 381.0 (184.5) 359.0 (177.0)
Folate, ng/mL 7.7 (6.2) 6.3 (4.6)‡
Homocysteine, μmol/L 10.9 (4.6) 12.3 (4.9)†
Brain derived neurotrophic factor, ng/mL 23.3 (9.0) 22.0 (7.0)*
a기준시점과 비교하여 추적 관찰 동안 간편정신상태 평정척도 자살관련 항목 점수의 증가. ‡P<0.001; †P<0.01; *P<0.05 by using Mann-Whitney U tests.
Serum biomarkers Fatal/non-fatal suicide attempt
Absent(N=846) Present(N=38)
Cortisol, μg/dL 10.6 (5.5) 17.7 (13.2)‡
Serotonin, ng/mL 72.1 (66.6) 64.5 (108.4)
High-sensitivity C-reactive protein, mg/L 0.5 (1.0) 0.6 (0.8)
Tumor necrosis factor-α,pg/mL 0.6 (0.4) 0.6 (0.4)
Interleukin-1β, pg/mL 1.1 (0.7) 0.9 (1.1)
Interleukin-6, pg/mL 1.6 (1.5) 1.7 (1.3)
Interleukin-4, pg/mL 37.0 (38.7) 35.1 (35.2)
Interleukin-10, pg/mL 10.8 (9.8) 12.1 (12.0)
Total cholesterol, mg/dL 177.0 (51.0) 152.0 (54.8)*
Leptin, ng/mL 5.7 (6.1) 5.0 (4.6)
Ghrelin, pg/mL 377.0 (182.9) 388.0 (159.8)
Folate, ng/mL 7.5 (5.9) 4.7 (3.8)‡
Homocysteine, μmol/L 11.1 (4.7) 11.3 (5.1)
Brain derived neurotrophic factor, ng/mL 23.0 (8.9) 21.0 (6.9)
‡P<0.001; †P<0.01; *P<0.05 by using Mann-Whitney U tests.
상기 표 4에 나타난 바와 같이, 증가된 자살 심각도는 더 높은 수준의 코르티솔, TNF-α, IL-1β, IL-10, 호모시스테인과 유의하게 연관되었으며 낮은 총 콜레스테롤, 엽산 및 BDNF 수치와 연관이 있었다. 치명적/비치명적 자살 시도는 상기 표 5에 나타난 바와 같이 높은 코르티솔 수치와 그리고, 낮은 총 콜레스테롤과 엽산 수치와 유의하게 관련이 있었다.
통계적 유의성을 나타내는 이러한 바이오마커에 대해 AUROC 분석을 통해 민감도 및 특이도의 최적의 컷오프 레벨(값)을 얻어서 표 6 및 표 7에 나타냈다.
Increased suicidal severitya
Optimal
cut-off		 OR (95% CI) Sensitivity Specificity
Cortisol >11.7μg/dL 1.49 (1.03-2.14) 51.0% 60.4%
Tumor necrosis factor-α >0.57pg/mL 1.38 (0.95-2.01) 61.9% 47.5%
Interleukin-1β >0.99pg/mL 2.73 (1.75-4.26) 83.2% 39.8%
Interleukin-10 >9.53pg/mL 1.50 (0.99-2.14) 64.5% 44.3%
Total cholesterol <155.0mg/dL 2.12 (1.45-3.11) 75.2% 43.2%
Folate <6.05ng/mL 1.49 (1.01-2.18) 67.5% 57.9%
Homocysteine >11.1μmol/L 1.60 (1.09-2.34) 60.6% 53.4%
Brain derived neurotrophic factor <22.8ng/mL 1.40 (0.97-2.01) 52.7% 58.1%
a기준시점과 비교하여 추적 관찰 동안 간편정신상태 평정척도 자살관련 항목 점수의 증가.
수신기 작동 특성 곡선에서 최적의 컷오프 값을 얻었다.
승산비(95% 신뢰구간)[OR(95% CI)]는 연령, 성별, 독거, 종교, 월 소득, 비정형양상, 우울 삽화 횟수, 신체장애 개수, 흡연 상태, 병원 불안 및 우울 척도-불안 하위 척도 및 알코올 사용장애 진단검사 점수 및 치료 단계를 보정한 후 로지스틱 회귀분석을 이용하여 추정하였다.
로지스틱 회귀분석에서 연령, 성별, 독거, 종교, 월수입, 비정형양상, 우울 삽화 횟수, 신체장애 개수, 흡연 여부, HADS-A 및 AUDIT 점수, 치료 단계 보정 후 증가된 자살의 심각도은 표 6에 나타난 바와 같이 코르티솔, IL-1β 및 호모시스테인의 컷오프 레벨 초과와 총 콜레스테롤 및 엽산의 컷오프 미만과 독립적으로 연관되었다. 치명적/비치명적 자살 시도는 표 7에 나타난 바와 같이 코르티솔의 컷오프 레벨 초과, 총 콜레스테롤 및 엽산의 컷오프 레벨 미만과 독립적으로 관련이 있었다.
Fatal/non-fatal suicide attempt
Optimal
cut-off		 OR (95% CI) Sensitivity Specificity
Cortisol >12.0μg/dL 7.56 (3.17-18.05) 84.2% 63.5%
Tumor necrosis factor-α -
Interleukin-1β -
Interleukin-10 - - - -
Total cholesterol <154.0mg/dL 3.61 (1.74-7.46) 74.6% 57.9%
Folate <5.95ng/mL 2.67 (1.23-5.80) 80.1% 74.4%
Homocysteine -
Brain derived neurotrophic factor

수신기 작동 특성 곡선에서 최적의 컷오프 값을 얻었다.
승산비(95% 신뢰구간)[OR(95% CI)]는 연령, 성별, 독거, 종교, 월 소득, 비정형양상, 우울 삽화 횟수, 신체장애 개수, 흡연 상태, 병원 불안 및 우울 척도-불안 하위 척도 및 알코올 사용장애 진단검사 점수 및 치료 단계를 보정한 후 로지스틱 회귀분석을 이용하여 추정하였다.
(4) 다중 바이오마커 및 전향적 자살 행동
증가된 바이오마커 수에 따른 2종류의 전향적 SB의 발생률은 각각 표 8 및 표 9의 상단에 설명되어 있다.
하기 표 8 및 표 9에 나타난 바와 같이, SB의 발생가능성은 비우호적 바이오마커의 수가 증가함에 따라 점진적으로 증가했다(추세에 대한 모든 P-값 < 0.001). 비우호적 바이오마커가 없는 기준레벨 환자와 비교했을 때, 모든 비우호적 바이오마커가 있는 환자의 OR(95% CI)은 증가된 자살 심각도 및 치명적/비치명적 자살 시도에 대해 각각 16.06(2.87-90.03) 및 63.29(7.21-555.44)였다. 동일한 로지스틱 회귀 모델에서 다중 바이오마커 점수의 사분위수에 따른 두 개의 전향적 SB의 발생률은 표 8 및 표 9의 하단에 설명되어 있다. SB의 발생가능성은 다중 바이오마커 점수의 사분위수가 높을수록 점진적으로 증가했다(추세에 대한 모든 P-값 < 0.001). 다중 바이오마커 점수의 최고 및 최저 사분위수에 대한 OR(95% CI)은 증가된 자살 심각도 및 치명적/비치명적 자살 시도에 대해 동일한 로지스틱 회귀 모델에서 각각 6.20(3.15-12.19) 및 32.34(4.20-248.99)였다.
Increased suicidal severitya
N Present,
N (%)		 OR (95% CI) P-value for trend
Number of serum biomarkers
0 60 2
(3.3)		 Reference <0.001
1 214 14 (6.5) 2.10 (0.46-9.55)
2 252 39 (15.5) 5.17 (1.20-22.26)
3 236 59 (25.0) 9.08 (2.12-38.85)
4 102 33 (32.4) 12.02 (2.69-53.69)
5 20 8 (40.0) 16.06 (2.87-90.03)
Quartiles of multi-biomarker scores
1 (lowest) 213 12 (5.6) Reference <0.001
2 219 27 (12.3) 2.20 (1.07-4.51)
3 245 53 (21.6) 4.29 (2.19-8.41)
4 207 63 (30.4) 6.20 (3.15-12.19)
a기준시점과 비교하여 추적 관찰 동안 간편정신상태 평정척도 자살관련 항목 점수의 증가.
승산비(95% 신뢰구간)[OR(95% CI)]는 연령, 성별, 독거, 종교, 월 소득, 비정형양상, 우울 삽화 횟수, 신체장애 개수, 흡연 상태, 병원 불안 및 우울 척도-불안 하위 척도 및 알코올 사용장애 진단검사 점수 및 치료 단계를 보정한 후 로지스틱 회귀분석을 이용하여 추정하였다.
b혈청 바이오마커의 수를 계산하기 위해 각 유의미한 바이오마커의 최적 컷오프 레벨로부터 0(우호적) 또는 1(비우호적) 점수를 생성한 다음 합계 점수를 0에서 5까지로 추정했으며, 점수가 높을수록 더 나쁜 상태를 나타낸다.
c연속 다중 바이오마커 점수를 계산하기 위해 다음 방정식이 사용되었다: Increased suicidal severity = (1.108 x interleukin-1β) + (0.700 x total cholesterol) + (0.331 x cortisol) + (0.193x folate) + (0.282x homocysteine). 그런 다음, 다중 바이오마커 점수의 사분위수가 1에서 4까지 생성되었으며 점수가 높을수록 위험이 높음을 나타낸다.
Fatal/non-fatal suicide attempt
N Present,
N (%)		 OR (95% CI) P-value for trend
Number of serum biomarkers
0 268 1
(0.4)		 Reference <0.001
1 381 5
(1.3)		 3.30 (0.38-28.89)
2 194 22 (11.3) 29.24 (3.76-227.47)
3 41 10 (24.4) 63.29 (7.21-555.44)
4
5
Quartiles of multi-biomarker scores
1 (lowest) 268 1 (0.4) Reference <0.001
2 137 0 (0.0) 0.99 (0.00-0.00)
3 244 5 (2.0) 5.36 (0.61-46.82)
4 235 32 (13.6) 32.34 (4.20-248.99)

승산비(95% 신뢰구간)[OR(95% CI)]는 연령, 성별, 독거, 종교, 월 소득, 비정형양상, 우울 삽화 횟수, 신체장애 개수, 흡연 상태, 병원 불안 및 우울 척도-불안 하위 척도 및 알코올 사용장애 진단검사 점수 및 치료 단계를 보정한 후 로지스틱 회귀분석을 이용하여 추정하였다.
b혈청 바이오마커의 수를 계산하기 위해 각 유의미한 바이오마커의 최적 컷오프 레벨로부터 0(우호적) 또는 1(비우호적) 점수를 생성한 다음 합계 점수를 0에서 5까지로 추정했으며, 점수가 높을수록 더 나쁜 상태를 나타낸다.
c연속 다중 바이오마커 점수를 계산하기 위해 다음 방정식이 사용되었다: fatal/non-fatal suicide attempt= (1.215 x total cholesterol) + (1.843 x cortisol) + (1.010 x folate). 그런 다음, 다중 바이오마커 점수의 사분위수가 1에서 4까지 생성되었으며 점수가 높을수록 위험이 높음을 나타낸다.
(5) 이전 및 현재 자살 행동에 대한 혈청 바이오마커
이전의 자살 시도 및 더 높은 기준시점 자살 심각도와 혈청 바이오마커의 개별 다중 연관성은 전향적 자살행동과 동일한 통계 모델을 사용하여 계산하고 표 10 에서부터 표12에 요약하여 나타냈다.
이전의 자살 시도는 독립적으로 hsCPR 및 TNF-α의 컷오프 레벨 초과와 총 콜레스테롤 및 엽산의 컷오프 레벨 미만과 관련이 있었다. 그리고 더 높은 기준시점 자살 심각도는 나이, 성별, 독거, 종교, 월 소득, 비정형양상, 우울 삽화 수, 신체 장애 수, 흡연 상태, HADS-A 및 AUDIT 점수에 대한 보정 후 hsCRP, IL-1β 및 IL-4의 컷오프 레벨 초과와 엽산의 컷오프 레벨 미만과 독립적으로 관련이 있었다(표 11). 이러한 SB의 발생가능성은 불리한 바이오마커의 수가 증가하고 다중 바이오마커 점수의 사분위수가 높을수록 점진적으로 증가했다(추세에 대한 모든 P 값 < 0.001)(표 12).
Serum biomarkers Previous suicidal attempt Higher baseline suicidal severity a
Absent (N=998) Present (N=96) Absent (N=732) Present (N=362)
Cortisol, μg/dL 10.6 (5.7) 11.1 (6.6)* 10.4 (5.6) 11.1 (6.5)*
Serotonin, ng/mL 73.8 (66.1) 66.9 (84.5) 74.5 (64.6) 67.4 (77.9)
High-sensitivity C-reactive protein, mg/L 0.4 (1.0) 0.6 (1.2)* 0.4 (1.0) 0.6 (1.2)‡
Tumor necrosis factor-α, pg/mL 0.6 (0.4) 0.7 (0.5)* 0.6 (0.4) 0.6 (0.5)
Interleukin-1β, pg/mL 1.1 (0.7) 1.3 (0.9)† 1.1 (0.7) 1.2 (0.8)†
Interleukin-6, pg/mL 1.6 (1.5) 1.8 (2.2) 1.6 (1.6) 1.7 (1.7)
Interleukin-4, pg/mL 37.2 (38.2) 35.3 (35.2) 35.0 (34.1) 42.9 (42.3)‡
Interleukin-10, pg/mL 10.7 (9.7) 11.0 (10.8) 10.3 (9.9) 11.0 (9.6)
Total cholesterol, mg/dL 178.0 (51.3) 168.0 (63.5)* 177.0 (53.8) 178.0 (52.0)
Leptin, ng/mL 5.8 (6.2) 5.6 (5.7) 6.0 (6.2) 6.0 (6.2)
Ghrelin, pg/mL 377.0 (178.8) 404.5 (197.3) 384.5 (188.5) 371.5 (165.3)
Folate, ng/mL 7.6 (6.0) 5.6 (5.0)‡ 7.8 (6.1) 6.8 (5.5)‡
Homocysteine, μmol/L 10.9 (4.8) 10.9 (3.8) 11.0 (4.7) 10.8 (4.7)
Brain derived neurotrophic factor, ng/mL 23.5 (8.6) 22.0 (8.4) 23.7 (8.8) 22.7 (8.5)
a간편정신상태 평정척도 자살관련 항목 점수 4(중등) ~ 7(극심).
‡P<0.001; †P<0.01; *P<0.05 by using Mann-Whitney U tests.
Previous suicidal attempt Higher baseline suicidal severitya
Optimal
cut-off		 OR (95% CI) Sensitivity Specificity Optimal
cut-off		 OR (95% CI) Sensitivity Specificity
Cortisol >12.1μg/dL 1.18 (0.74-1.88) 47.9% 64.4% >10.1μg/dL 1.18 (0.89-1.56) 59.9% 47.7%
High-sensitivity C-reactive protein >0.48mg/dL 1.70 (1.06-2.72) 60.4% 53.7% >0.60mg/dL 1.85 (1.39-2.45) 50.6% 65.3%
Tumor necrosis factor-α >0.55pg/mL 1.98 (1.21-3.22) 67.7% 45.0% -
Interleukin-1β >1.20pg/mL 1.30 (0.81-2.08) 59.4% 59.7% >0.93pg/mL 1.43 (1.05-1.95) 78.5% 33.6%
Interleukin-4 - >28.7pg/mL 1.53 (1.14-2.06) 70.4% 39.8%
Total cholesterol <144.0mg/dL 2.64 (1.59-4.37) 82.4% 35.4% - - - -
Folate <6.15ng/mL 1.89 (1.17-3.07) 70.2% 63.3% <6.25ng/mL 1.53 (1.15-2.05) 65.4% 59.4%
a간편정신상태 평정척도 자살관련 항목 점수 4(중등) ~ 7(극심).
수신기 작동 특성 곡선에서 최적의 컷오프 값을 얻었다.
승산비(95% 신뢰구간)[OR(95% CI)]는 연령, 성별, 독거, 종교, 월 소득, 비정형양상, 우울 삽화 횟수, 신체장애 개수, 흡연 상태, 병원 불안 및 우울 척도-불안 하위 척도 및 알코올 사용장애 진단검사 점수 및 치료 단계를 보정한 후 로지스틱 회귀분석을 이용하여 추정하였다.
Previous suicidal attempt Higher baseline suicidal severitya
N Present,
N (%)		 OR (95% CI) P-value for trend N Present,
N (%)		 OR (95% CI) P-value for trend
Number of serum biomarkers
0 191 5 (2.6) Reference <0.001 74 14 (18.9) Reference <0.001
1 328 21 (6.4) 2.48 (0.89-6.94) 240 56 (23.3) 1.19 (0.60-2.37)
2 326 27 (8.3) 2.90 (1.05-7.98) 372 114 (30.6) 1.86 (0.96-3.59)
3 214 34 (15.9) 7.09 (2.54-19.76) 299 116 (38.8) 2.35 (1.20-4.59)
4 35 9 (25.7) 13.83 (3.85-49.73) 109 62 (56.9) 4.84 (2.29-10.25)
Quartiles of multi-biomarker scores
1 (lowest) 276 10 (3.6) Reference <0.001 295 66 (22.4) Reference <0.001
2 208 12 (5.8) 1.73 (0.71-4.22) 275 80 (29.1) 1.43 (0.96-2.14)
3 346 26 (7.5) 1.99 (0.91-4.36) 188 62 (33.0) 1.75 (1.12-2.73)
4 264 48 (18.2) 5.84 (2.71-12.50) 336 154 (45.8) 2.74 (1.87-4.00)
a간편정신상태 평정척도 자살관련 항목 점수 4(중등) ~ 7(극심).
수신기 작동 특성 곡선에서 최적의 컷오프 값을 얻었다.
승산비(95% 신뢰구간)[OR(95% CI)]는 연령, 성별, 독거, 종교, 월 소득, 비정형양상, 우울 삽화 횟수, 신체장애 개수, 흡연 상태, 병원 불안 및 우울 척도-불안 하위 척도 및 알코올 사용장애 진단검사 점수 및 치료 단계를 보정한 후 로지스틱 회귀분석을 이용하여 추정하였다.
8. 논의
우울증이 있는 외래 환자에 대한 이 연구에서 12개월 약물 요법 동안 각각 용량 의존적 방식으로 코르티솔, IL-1β, 호모시스테인, 총 콜레스테롤 및 엽산에 대한 다중 혈청 바이오마커의 합계는 증가된 자살 심각도 발생가능성을 예측하고 코르티솔, 총 콜레스테롤 및 엽산에 대한 다중 혈청 바이오마커의 합계는 치명적/비치명적 자살시도 발생가능성을 예측했다. 또한 hsCPR, TNF-α, 총 콜레스테롤, 엽산의 합계와, hsCRP, IL-1β, IL-4 및 엽산의 합계는 각각 이전 자살 시도 및 더 높은 기준시점 자살 심각도와 유의미하고 점진적으로 연관되었다. 이러한 연관성은 관련 공변량에 대한 보정 후에 더 현저했다.
자살행동을 설명하기위한 개별 혈액 바이오마커의 역할은 메타 분석 결과(Black & Miller, 2014; O'Connor et al., 2016; Wu et al., 2016; Wu et al., 2016; O'Connor et al., 2016; Gonzㅱlez-Castro et al. 2021, Eisen et al. 2015)에서도 명확하지 않았다, 이와 유사하게, 이 연구에서도 개별 바이오마커의 민감도와 특이도는 임상 적용을 하기에 불만족스러웠지만 OR(95% CI)로 추정된 SB에 대한 예측 및 판별 값은 통계적으로 유의했다(표 6, 표 7 및 표 11). 이 연구의 특별한 관찰은 조합된 바이오마커가 전향적 SB에 대해 상당히 더 우수하고 점진적인 예측 값을 갖는다는 것이었다. 모든 불리한 바이오마커가 있는 환자의 OR은 그렇지 않은 환자에 비해 증가된 자살 심각도 및 치명적/비치명적 자살시도 발생가능성이 16.1배 및 63.3배 높았고, 다중 바이오마커 점수의 가장 낮은 사분위수 대 가장 높은 사분위수의 환자는 증가된 자살 심각도 및 치명적/비치명적 자살시도 발생가능성이 각각 6.2배 및 32.3배 높았다(표 8 및 표 9). 이는 증가된 자살 심각도에 대해 1.5~2.7, 치명적/비치명적 자살시도에 대해 2.7~7.6을 나타내는 개별 마커의 OR에 대한 현저한 개선이었다. 유사한 결과가가 이전 및 현재 SB에서도 확인되었다(표 12).
많은 연구자들은 SB를 설명하기 위한 다중 바이오마커의 중요성과 필요성을 주장해 왔다(Sudol & Mann 2017). "omics" 접근 방식은 합리적인 솔루션을 구체화하는 단서를 제공할 수 있지만 결론을 내릴 수 없는 비일관된 결과를 보여주었다(Perroud et al. 2012; Le-Niculescu et al. 2013; Mullins et al. 2014). 일부 연구자들은 두 가지 생물학적 위험 요인의 조합을 동시에 조사했다: 코르티솔과 세로토닌 또는 콜레스테롤 관련 요인의 결합(Coryell and Schlesser, 2007; Jokinen et al., 2008; Jokinen et al., 2009; Mann et al., 2006). 그러나 SB에 대한 조합의 설명력은 여전히 불만족스러웠다(Blasco-Fontecilla & Oquendo 2016). 다중 말초 혈액 바이오마커의 역할에 대해서는 거의 연구되지 않았으며 완전히 이해되지 않았다. 예외적으로 다양한 사이토카인과 케모카인들은 일반적으로 한 번에 평가되었다(Isung et al. 2012; Janelidze et al. 2013). 그러나 이러한 연구에서는 바이오마커의 복합 효과를 평가하지 않았다. 본 연구는 SB에 대한 다양한 기능적 시스템을 아우르는 혈액 바이오마커의 다중 모드 효과를 조사한 최초의 연구였다.
이러한 종류의 거의 모든 이전 연구는 과거의 자살 시도력 또는 자살 의 중증도에 따라 혈액 바이오마커 수준을 비교하는 횡단면 사례 대조군 설계로 수행되었다(O'Connor et al., 2016; Wu et al. 2016). 일부 연구에서만 8~12주의 단기 항우울제 치료 동안 자살 생각의 전향적 증가를 평가했다(Perroud et al. 2012). 따라서, 본 발명은 12개월의 장기간 치료 동안 증가된 자살 심각도 뿐만 아니라 치명적/비치명적 자살시도와 혈액 바이오마커 수준의 전향적 연관성을 조사한 첫 번째 연구이다. 코르티솔, 총 콜레스테롤 및 엽산의 세 가지 혈청 바이오마커가 두 가지 전향적 SB(증가된 자살 심각도:치명적/비치명적 자살시도)에 대해 공통되고 유의한 예측인자로 확인되었다. 코르티솔은 스트레스에 대한 SB 바이오마커로 광범위하게 조사되었지만, 최근 2개의 메타 분석에서는 연구 사이의 논란의 여지가 있는 결과들로 인해 코르티솔 수치와 자살 시도 사이에 전반적으로 연관성이 없다고 보고했다(O'Connor et al., 2016; Hernandez-Diaz et al., 2020). 보정 후 이전 자살 시도와 코르티솔 수치의 연관성이 없다는 우리의 발견은 이러한 메타 분석과 일치했다. 이러한 발견으로부터, 혈청 코르티솔 수치는 약물 요법을 받는 우울증 환자에서 SB의 후향적 바이오마커라기보다는 전향적 바이오마커일 수 있다. 총 콜레스테롤도 콜레스테롤-세로토닌 가설에 근거하여 반복적으로 조사되었다. 메타 분석에서 혈청 총 콜레스테롤 수치와 자살 충동 사이의 역 연관성이 발견되었으며(Wu et al. 2016), 이는 이전 자살 시도와의 독립적 연관성을 보고한 우리의 연구 결과와 일치했다. 엽산은 모노아민 신경전달물질, 인지질 및 뉴클레오티드 생성에 필요한 메틸화 반응에 관여하고, 엽산 결핍은 우울증 장애와 관련이 있으며(Kim et al. 2008), 엽산 섭취는 항우울제 효과를 증강시키는 것과 관련이 있다(Sarris et al. 2016). 따라서 엽산은 SB와 관련이 있을 수 있지만 이러한 주제는 지금까지 연구되지 않았다. 현재의 발견은 혈청 총 콜레스테롤과 엽산 수치가 이전의 SB뿐만 아니라 전향적인 SB와 유의하게 연관되어 있음을 시사했다. 그러나 전향적 SB에 대한 본 연구의 새로운 발견은 추가적인 연구를 통한 재현이 필요하다.
또한, 혈청 IL-1β 및 호모시스테인 수치는 증가된 자살 심각도와 유의하게 연관되었다. 기준시점 SB에 대한 우리의 발견과 일치되게, 자살 행동에 대한 사이토카인과 케모카인에 대한 메타 분석에 따르면 자살행동이 있는 환자의 혈액 샘플에서 IL-1β 및 IL-6 수치가 자살 행동이 없는 환자와 건강한 대조군에 비해 유의하게 높았음을 보고했다(Black & Miller, 2014). 또한, 우리의 연구 결과는 혈청 IL-1β 수준이 전향적 SB의 예측 마커로 사용될 수 있음을 시사했다. 엽산과 마찬가지로 메틸화 반응에도 관여하는 호모시스테인은 우울 장애와 관련이 있지만(Kim et al. 2008), 자살에 대한 바이오마커로 연구되지 않았다. 증가된 자살 심각도에 대한 본 연구의 유의한 결과는 경험적인 것으로 간주되어야 하다. 통계적 유의성이 5개의 SB 중 하나만 발견되었고 새로운 발견이기 때문이다.
이전의 자살 시도와 기준시점의 높은 자살 심각도는 각각 독립적으로 hsCPR, TNF-α, 총 콜레스테롤, 엽산과 그리고 hsCRP, IL-1β, IL-4, 엽산과 관련이 있었다. 두 개의 전향적 SB를 모두 예측하는 바이오마커 (총 콜레스테롤 및 엽산)외에 이전 및 현재 SB와 관련된 모든 바이오마커는 면역 및 염증 시스템(hsCRP, IL-1β 및 IL-4)에 포함되었다. 위에서 언급한 바와 같이, 이러한 종류의 사이토카인 바이오마커는 메타 분석(Black & Miller, 2014)에서 이전 및 현재 SB와 유의하게 관련이 있는 것으로 밝혀졌으며, 아마도 트립토판 분해의 키누레닌 경로 또는 트립토판 분해대사를 통한 글루타민성 신경전달에 대한 사이토카인의 영향 때문일 수 있다(Serafini et al. 2013). 또한, 사이토카인 불균형 가설은 우울 장애에서 널리 인정되고 있는 점을 고려하면(Dowlati et al. 2010), 이 연구의 모든 참가자가 우울 장애를 가진 환자로 구성되었기 때문에 특히 이전 및 현재 SB에 대해 사이토카인 마커가 과도하게 표현되었을 수 있다.
이 연구에는 몇 가지 고려하여야 할 제한점이 있다. 첫째, 연구 설계가 자연관찰적이었기 때문에 미리 정해진 프로토콜을 사용하지 않고 의사의 치료에 대한 안내후 환자의 선호도에 따라 치료를 결정했다. 따라서 우리의 결과는 우울 장애의 약물 요법에서 SB 결과를 예측하기 위한 광범위하고 일반적인 바이오마커를 제공할 수 있다. 둘째, 평가된 바이오마커는 새로운 것이라기보다 자주 조사되고 비교적 잘 알려진 것(Sudol & Mann, 2017)이지만 새로운 것은 더 연구하고하고 반복검증해야 한다. 셋째, 약리학적 치료 반응에 따라 일부 바이오마커의 수준이 변화할 수 있음에도 불구하고 바이오마커를 기준시점에서만 조사하였다(Martinotti et al. 2016; Yoshimura et al. 2009). 그러나 본 연구는 SB에 대한 바이오마커의 반영적 수치라기보다는 예측적 수치라는 점에 초점을 맞추었다. 넷째, 12개월의 치료 기간 동안 상당한 표본 소실이 있었다. 실직 상태 및 멜랑콜리아 양상과 같이 추적 조사에 실패한 참가자들의 좋지 않은 예후 특성들이 이 참가자들은 본 연구에서 관찰된 결과를 (과장하기보다는) 약화시켰을 것이다. 다섯째, 본 연구는 단일 사이트에서 수행되었는데, 단일 기관 연구는 평가 및 치료의 일관성 측면에서 잠재적인 장점이 있지만, 본 연구 결과를 일반화하는데 제한이 있을 수 있다. 여섯째, 12개월간의 약물치료 중 치명적/비사망자 자살이 상대적으로 적기 때문에 보다 장기적인 추적관찰이 필요하다.
이 연구는 자살 행동 평가를 위한 새로운 후향적 및 전향적 설계가 결합된 점을 포함하여 여러 장점을 가지고 있다. 샘플 크기는 이전 바이오마커 연구에 비해 컸으며 참가자는 구조화된 연구 프로토콜과 잘 알려진 표준화된 척도로 평가되었다. 위에서 언급한 바와 같이, 이 연구는 여러 기능 시스템을 포괄하는 조합으로 바이오마커의 예측 값에 대해 보고한 첫 번째 연구이다. 또한 연구 결과에 영향을 줄 수 있는 다양한 공변량을 고려했다.
9. 결론
자살 위험이 높은 개인의 감별은 대부분 지금까지 주관적인 보고를 기반으로 이루어졌다. 바이오마커의 도입은 SB를 객관적으로 예측할 수 있게 하므로 도움이 될 것이다. 본 발명을 통해 코르티솔, 총 콜레스테롤 및 엽산에 대한 혈청 바이오마커와 IL-1β 및 호모시스테인의 조합이 각각 12개월 약물 요법 동안 증가된 자살 심각도 및 치명적/비치명적 자살 시도를 포함하는 자살행동의 발생가능성을 상당히 정확하게 예측할 수 있음을 시사한다. 이러한 발견은 실제 임상 상황과의 유사성을 극대화하는 자연관찰적인 전향적 설계에서 도출되었기 때문에 우울증이 있는 외래 환자를 치료하기 위한 임상진료에서 적용될 수 있다. 이러한 불리한 바이오마커가 있는 환자는 자주 모니터링하고 SB를 예방하기 위해 주의 깊게 치료하는 것이 좋다. 자살의 다중 결정적인 특성을 감안할 때 혈액 기반, 신경 심리학 및 신경 영상 요인의 조합은 자살 위험을 더 잘 추정할 수 있다. 혈청 바이오마커에 대한 본 발명의 새로운 발견은 미래의 포괄적인 연구 및 예방 지침을 위한 기초로 간주될 수 있다.
결과적으로 본 발명은 약물 요법을 받는 우울증환자가 장래에 자살행동을 할 가능성이 있는지 여부를 비교적 정확하게 예측할 수 있으므로, 의사가 환자 맞춤형의 효과적인 치료전략을 결정할 수 있도록 기여할 수 있을 뿐만 아니라 우울증환자의 치료에 실질적으로 기여할 수 있는 잠재적 도구로서 큰 도움이 될 수 있을 것이다.
본 발명은 이상에서 살펴본 바와 같이 바람직한 실시 예를 들어 도시하고 설명하였으나, 상기한 실시 예에 한정되지 아니하며 본 발명의 정신을 벗어나지 않는 범위 내에서 당해 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 다양한 변경과 수정이 가능할 것이다.

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  7. 기준시점에서 우울증환자의 생물학적 시료에 포함된 코르티솔(Cortisol), 인터루킨-1베타(interleukin-1 beta: IL-1β), 호모시스테인(Homocysteine), 총 콜레스테롤(Total cholesterol) 및 엽산(Folate)으로 구성된 5개의 자살행동예측용 바이오마커의 농도를 각각 측정하는 측정단계; 및
    상기 측정된 5개의 자살행동예측용 바이오마커의 농도를 기준으로 증가된 자살 심각도 발생가능성을 결정하는 결정단계;를 포함하는데,
    상기 결정단계는 상기 5개의 바이오마커의 측정된 농도와 각각의 기 설정된 컷오프 레벨을 고려하여 연속다중 바이오마커점수가 계산되고, 상기 연속다중 바이오마커점수에 따라 자살 심각도 발생가능성이 각각 백분율로 매칭된 1분위 내지 4분위 중 어느 분위에 위치할지 여부가 결정됨으로써 기준시점에서 상기 우울증환자의 자살 심각도 발생가능성이 예측되도록 수행되는 것을 특징으로 하는 우울증환자의 자살행동 예측용 검사방법.
  8. 제 7 항에 있어서, 상기 결정단계는
    상기 코르티솔(Cortisol), 인터루킨-1베타(interleukin-1 beta: IL-1β), 호모시스테인(Homocysteine)은 각각 측정된 농도를 기 설정된 컷오프 레벨과 비교하여 상기 컷오프 레벨 초과이면 1점의 기준점수를 부여하고, 상기 컷오프 레벨 이하 이면 0점의 기준점수를 부여하며, 상기 총 콜레스테롤(Total cholesterol) 및 엽산(Folate)은 각각 측정된 농도를 기 설정된 컷오프 레벨과 비교하여 상기 컷오프 레벨 미만이면 1점의 기준점수를 부여하고, 상기 컷오프 레벨 이상 이면 0점의 기준점수를 부여하는 기준점수 부여단계;
    하기 수학식1에 따라 연속다중 바이오마커 점수를 계산하는 단계; 및
    [수학식 1]
    연속다중 바이오마커 점수 = 1.108×A + 0.700×B + 0.331×C + 0.193×D +0.282×E
    (여기서, A는 IL-1β의 기준점수이고, B는 총 콜레스테롤의 기준점수이며, C는 코르티솔의 기준점수이고, D는 엽산의 기준점수이며, E는 호모시스테인의 기준점수이다)
    계산된 점수를 1분위 내지 4분위에 위치시켜 증가된 자살 심각도 발생가능성을 결정하는 단계;를 포함하는 것을 특징으로 하는 우울증환자의 자살행동 예측용 검사방법.
  9. 제 8 항에 있어서,
    상기 자살행동예측용 바이오마커가 코르티솔이면 상기 기 설정된 컷오프 레벨은 11.7㎍/dL이고,
    상기 자살행동예측용 바이오마커가 IL-1β이면 상기 기 설정된 컷오프 레벨은 0.99pg/mL이며,
    상기 자살행동예측용 바이오마커가 호모시스테인이면 상기 기 설정된 컷오프 레벨은 11.1μmol/L 이고,
    상기 자살행동예측용 바이오마커가 총 콜레스테롤이면 상기 기 설정된 컷오프 레벨은 155.0 mg/dL이며,
    상기 자살행동예측용 바이오마커가 엽산이면 상기 기 설정된 컷오프 레벨은 6.05 ng/mL인 것을 특징으로 하는 우울증환자의 자살행동 예측용 검사방법.
  10. 제 8 항에 있어서,
    상기 연속다중 바이오마커 점수가 0 - 0.61이면 1분위에 위치되고, 상기 연속다중 바이오마커 점수가 0.62 - 1.31이면 2분위에 위치되며, 상기 연속다중 바이오마커 점수가 1.32 - 1.72이면 3분위에 위치되고, 상기 연속다중 바이오마커 점수가 1.73 - 2.61이면 4분위에 위치되는 것을 특징으로 하는 우울증환자의 자살행동 예측용 검사방법.
  11. 제 10 항에 있어서,
    상기 1분위에 위치하면 상기 증가된 자살 심각도 발생가능성이 6%미만인 것을 특징으로 하는 우울증환자의 자살행동 예측용 검사방법.
  12. 제 11 항에 있어서,
    상기 증가된 자살 심각도 발생가능성이 상기 2분위에 위치하면 상기 1분위보다 2.20배 증가되고, 상기 3분위에 위치하면 상기 1분위보다 4.29배 증가되며, 상기 4분위에 위치하면 상기 1분위보다 6.20배 증가되는 것을 특징으로 하는 우울증환자의 자살행동 예측용 검사방법.
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  25. 우울증 환자의 생물학적 시료에 포함된 코르티솔(Cortisol), 인터루킨-1베타(interleukin-1 beta: IL-1β), 호모시스테인(Homocysteine), 총 콜레스테롤(Total cholesterol) 및 엽산(Folate)의 농도를 각각 측정하는 자살행동예측용 바이오마커측정수단;을 포함하고,
    제 7 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항의 검사방법에 따라 우울증환자의 자살행동이 예측되는 것을 특징으로 하는 우울증환자의 자살행동 검사용 진단키트.
  26. 제 25 항에 있어서,
    상기 측정수단은 항원항체반응을 활용한 고감도 비드패널, ELISA방법, ECLISA, 효소학적 방법을 포함하는 그룹에서 선택되는 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 우울증환자의 자살행동 검사용 진단키트.
  27. 제 25 항에 있어서,
    상기 우울증 환자의 생물학적 시료는 혈청인 것을 특징으로 하는 우울증환자의 자살행동 검사용 진단키트.
  28. 제 25 항에 있어서,
    상기 진단키트는 마이크로어레이인 것을 특징으로 하는 우울증환자의 자살행동 검사용 진단키트.
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KR1020230175231A KR20230171414A (ko) 2022-01-05 2023-12-06 치명적/비치명적 자살시도 발생가능성에 따른 우울증환자의 자살행동 예측용 검사방법 및 상기 검사방법에 사용되는 검사키트

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Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016201299A1 (en) 2015-06-12 2016-12-15 Indiana University Research & Technology Corporation Predicting suicidality using a combined genomic and clinical risk assessment

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201210565D0 (en) * 2012-06-14 2012-08-01 Cambridge Entpr Ltd Biomarkers
KR102214214B1 (ko) 2020-06-30 2021-02-08 가천대학교 산학협력단 청년기 우울증 질환을 진단하기 위한 조성물 및 키트

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016201299A1 (en) 2015-06-12 2016-12-15 Indiana University Research & Technology Corporation Predicting suicidality using a combined genomic and clinical risk assessment
US20200312425A1 (en) 2015-06-12 2020-10-01 Indiana University Research And Technology Corporation Predicting suicidality using a combined genomic and clinical risk assessment

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Jae-Min Kim et al., Frontiers in Psychiatry, (2021.12.), Vol. 12, pp 1-10. 1부.*
Kwan Woo Choi et al., Journal of Psychiatric Research, (2020), Vol. 133, pp 73-81. 1부.*

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