KR20230115738A - 우울증환자에 대한 항우울제 치료반응 및 12개월예후 예측용 검사방법 및 상기 검사방법에 사용되는 검사키트 - Google Patents

우울증환자에 대한 항우울제 치료반응 및 12개월예후 예측용 검사방법 및 상기 검사방법에 사용되는 검사키트 Download PDF

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Abstract

본 발명은 항우울제 치료반응 및 12개월예후를 예측할 수 있는 기술에 대한 것으로, 보다 구체적으로는 기준시점에서 우울증환자의 생체학적 시료에 포함된 바이오마커를 검사하여 항우울제 치료반응 및 12개월 예후를 예측할 수 있는 우울증환자에 대한 항우울제 치료반응 및 12개월예후 예측용 검사방법 및 진단키트에 대한 것이다.

Description

우울증환자에 대한 항우울제 치료반응 및 12개월예후 예측용 검사방법 및 상기 검사방법에 사용되는 검사키트{Assessment methods and prognostic kit for predicting 12 Month antidepressant response and remission in patients with depressive disorders using multimodal serum biomarkers}
본 발명은 항우울제 치료반응 및 예후를 예측할 수 있는 기술에 대한 것으로, 보다 구체적으로는 기준시점에서 우울증환자의 생체학적 시료에 포함된 바이오마커를 검사하여 항우울제 치료반응 및 12개월예후를 예측할 수 있는 우울증환자에 대한 항우울제 치료반응 및 12개월예후 예측용 검사방법 및 진단키트에 대한 것이다.
우울증은 흔한 정신 장애이며 전 세계적으로, 특히 생산 연령 인구에서 경험하는 장애의 주요 원인 중 하나이다. 우울증은 만성적 질환으로 재발이 잘 되고 때로는 죽음에까지 이르게 할 정도로 심각한 결과를 초래하기도 한다. 또한, 다양한 임상 증상과 경과를 보이고 치료반응도 다르며, 다양한 신경생물학적 기전과 관련된 유전자도 다양한 것으로 알려져 있다.
항우울제 처방은 중등도 및 중증 주요 우울 장애(MDD)에 대한 가장 일반적인 치료 양식이다. 그러나 환자의 약리학적 치료 결과는 만족스럽지 않다. 항우울제는 대부분 뇌내의 도파민과 세로토닌의 활성을 조절하는 약물들로 escitalopram, sertraline, paroxetine, fluoxetine, mirtazapine, bupropion, venlafaxine, duloxetine, desvenlafaxine, vortioxetine, agomelatine 등과 같은 항우울제를 사용하며, 치료반응에 따라 항우울제를 병합하거나, Lithium, thyroid hormone, chlorpromazine, perphenazine, loxapine, trifluoperazine , haloperidol, bromperidol, pimozide, sulpiride clozapine, risperidone, olanzapine, quetiapine 등과 같은 다양한 기분조절제와 항정신병약물을 함께 사용할 수 있다. 약물치료시 발한, 두통, 불면/과수면, 속쓰림등의 위장장애, 진전, 초조, 현훈, 근긴장 등이 약물 부작용이나 약물효과 부족으로 인한, 과다활동, 투쟁성, 적개심, 거부증, 환각, 급성 망상, 불면, 지나친 금식, 위축 및 폐쇄 등의 증상의 악화를 경험할 수 있다. 이러한 변화들은 환자의 약물 복용을 중단시키는 원인이 될 수 있고, 이는 약물 치료의 실패에 이르게 된다. 따라서 우울증에 대한 항우울제의 치료 결과를 개선할 필요가 있다.
많은 연구가 이루어졌지만, 선행 연구에서 제시한 혈액 바이오마커는 여러 가지 이유로 임상에서 제한적으로 사용되어 왔다. 첫째, 개별 바이오마커의 예측 값이 불만족스러웠다. 다양한 기능 시스템을 포괄하는 다중 바이오마커에 대한 조사는 예측 능력을 증가시킬 수 있지만 이 접근법은 아직 평가되지 않았다. 둘째, 대부분의 결과는 실제 임상 인구에 일반화할 수 없는 무작위 대조 시험 샘플에서 가져왔다. 셋째, 대부분의 연구 지침에서는 6개월 이상 우울증 치료를 계속해야 한다고 제안하지만 대부분의 연구는 급성기 치료 반응만 평가했을 뿐만 아니라 치료반응 및 그 예후를 정확하게 예측할 수 있는 바이오마커는 제시하지 못했다.
따라서, 우울증 환자에게 항우울제 처방 후 그 치료반응 및 12개월 예후를 예측할 수 있는 표지자로서 충분히 효과적인 새로운 바이오마커가 개발될 필요가 있다.
국내특허등록 번호 제10-2214214호
본 발명자들은 다수의 연구결과 우울증 환자의 생체시료에 존재하는 특정 바이오마커의 농도를 기준으로 항우울제의 치료반응 및 12개월예후를 예측할 수 있음을 밝힘으로써 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 기준시점에서 우울증 환자의 생체시료에 특정농도 즉 컷오프레벨 미만 또는 초과의 농도로 특정 바이오마커가 존재하면 항우울제 투여 후 12개월 관해가능성이 향상되는 것을 실험을 통해 확인하고 항우울제 치료반응 및 12개월예후 예측을 위한 1개 이상의 바이오마커 및 컷오프레벨을 특정함으로써 항우울제를 투여하기 전인 기준시점에서 우울증환자의 항우울제 치료반응 및 12개월예후 예측이 가능하여 치료약물 및/또는 치료방법에 대한 의사의 치료전략결정 과정에 기여할 수 있는 우울증환자에 대한 항우울제 치료반응 및 12개월예후 예측용 검사방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 기준시점에서 우울증 환자의 생체시료 중 고감도 C 반응성 단백질(high-sensitivity C-reactive protein : hsCRP), 인터루킨-1베타(interleukin-1 beta : IL-1β), 종양괴사인자-α(Tumor necrosis factor-α : TNF-α) 및 뇌유래신경영양인자(Brain derived neurotrophic factor: BDNF)로 구성된 그룹에서 선택되는 1개 이상의 항우울제 치료반응예측용 바이오마커의 농도를 측정하는 것을 통해 항우울제 치료반응 및 12개월예후를 예측할 수 있고, 그 예측결과를 기반으로 각각의 환자에게 맞춤형 치료전략을 제공할 수 있어 임상적 유용성을 갖는 항우울제 치료반응 및 12개월예후 검사용 진단키트를 제공하는 것이다.
본 발명의 목적들은 이상에서 언급한 목적들로 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 목적들은 아래의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
상술된 본 발명의 목적을 달성하기 위해, 본 발명은 기준시점에서 우울증환자의 생물학적 시료에 포함된 항우울제 치료반응예측용 바이오마커의 농도를 측정하는 측정단계; 및 상기 측정단계에서 측정된 상기 항우울제 치료반응예측용 바이오마커의 농도를 기준으로 12개월 관해여부를 결정하는 결정단계;를 포함하는 우울증환자에 대한 항우울제 치료반응 및 12개월예후 예측용 검사방법을 제공한다.
바람직한 실시예에 있어서, 상기 항우울제 치료반응예측용 바이오마커는 고감도 C 반응성 단백질(high-sensitivity C-reactive protein : hsCRP), 인터루킨-1베타(interleukin-1 beta : IL-1β), 종양괴사인자-α(Tumor necrosis factor-α : TNF-α) 및 뇌유래신경영양인자(Brain derived neurotrophic factor: BDNF)로 구성된 그룹에서 선택되는 1개 이상이다.
바람직한 실시예에 있어서, 상기 결정단계는 상기 측정된 항우울제 치료반응예측용 바이오마커의 농도를 기 설정된 컷오프 레벨과 비교하여 수행되는데, 상기 hsCRP, IL-1β 및 TNF-α는 측정된 각각의 농도가 상기 컷오프 레벨 미만이면 12개월 관해가능성이 있는 것으로 결정되고, 상기 BDNF는 측정된 농도가 상기 컷오프 레벨 초과이면 12개월 관해가능성이 있는 것으로 결정된다.
바람직한 실시예에 있어서, 상기 항우울제 치료반응예측용 바이오마커가 hsCRP이면 상기 기 설정된 컷오프 레벨은 0.40mg/dL이고, 상기 항우울제 치료반응예측용 바이오마커가 IL-1β이면 상기 기 설정된 컷오프 레벨은 1.08pg/mL이며, 상기 항우울제 치료반응예측용 바이오마커가 TNF-α이면 상기 기 설정된 컷오프 레벨은 0.59pg/mL 이고, 상기 항우울제 치료반응예측용 바이오마커가 BDNF이면 상기 기 설정된 컷오프 레벨은 21.15ng/mL이다.
바람직한 실시예에 있어서, 상기 결정단계에서 상기 12개월 관해가능성이 있는 것으로 결정되는 항우울제 치료반응예측용 바이오마커의 개수가 증가할수록 상기 12개월 관해가능성이 기준레벨보다 증가된다.
바람직한 실시예에 있어서, 상기 12개월 관해가능성이 있는 것으로 결정되는 항우울제 치료반응예측용 바이오마커의 개수가 1개이면 상기 12개월 관해 가능성은 기준레벨보다 1.6배 증가하고, 4개이면 6배 증가된다.
또한, 본 발명은 기준시점에서 우울증환자의 생물학적 시료에 포함된 고감도 C 반응성 단백질(high-sensitivity C-reactive protein : hsCRP), 인터루킨-1베타(interleukin-1 beta : IL-1β), 종양괴사인자-α(Tumor necrosis factor-α : TNF-α) 및 뇌유래신경영양인자(Brain derived neurotrophic factor: BDNF)으로 구성된 4개의 항우울제 치료반응예측용 바이오마커의 농도를 각각 측정하는 측정단계; 및 상기 측정단계에서 측정된 상기 4개의 항우울제 치료반응예측용 바이오마커의 농도를 기준으로 12개월 관해여부를 결정하는 결정단계;를 포함하는 우울증환자에 대한 항우울제 치료반응 및 12개월예후 예측용 검사방법을 제공한다.
바람직한 실시예에 있어서, 상기 결정단계는 상기 hsCRP, IL-1β 및 TNF-α는 각각 측정된 농도를 기 설정된 컷오프 레벨과 비교하여 상기 농도가 상기 컷오프 레벨 미만이면 1점의 기준점수를 부여하고, 상기 컷오프 레벨 이상이면 0점의 기준점수를 부여하며, 상기 BDNF는 측정된 농도를 기 설정된 컷오프 레벨과 비교하여 상기 컷오프 레벨 초과이면 1점의 기준점수를 부여하고, 상기 컷오프 레벨 이하 이면 0점의 기준점수를 부여하는 기준점수 부여단계; 하기 수학식1에 따라 연속다중 바이오마커 점수를 계산하는 단계; 및
[수학식 1]
연속다중 바이오마커 점수 = 0.668×A + 0.273×B + 0.346×C + 0.399×D
(여기서, A는 hsCRP의 기준점수이고, B는 IL-1β의 기준점수이며, C는 TNF-α의 기준점수이고, D는 BDNF의 기준점수이다)
계산된 점수를 1분위 내지 4분위에 위치시켜 12개월 관해가능성을 결정하는 단계;를 포함한다.
바람직한 실시예에 있어서, 상기 항우울제 치료반응예측용 바이오마커가 hsCRP이면 상기 기 설정된 컷오프 레벨은 0.40mg/dL이고, 상기 항우울제 치료반응예측용 바이오마커가 IL-1β이면 상기 기 설정된 컷오프 레벨은 1.08pg/mL이며, 상기 항우울제 치료반응예측용 바이오마커가 TNF-α이면 상기 기 설정된 컷오프 레벨은 0.59pg/mL 이고, 상기 항우울제 치료반응예측용 바이오마커가 BDNF이면 상기 기 설정된 컷오프 레벨은 21.15ng/mL이다.
바람직한 실시예에 있어서, 상기 연속다중 바이오마커 점수가 0 - 0.399이면 1분위에 위치되고, 상기 연속다중 바이오마커 점수가 0.400 - 0.941이면 2분위에 위치되며, 상기 연속다중 바이오마커 점수가 0.942 - 1.287이면 3분위에 위치되고, 상기 연속다중 바이오마커 점수가 1.288 - 1.686이면 4분위에 위치된다.
바람직한 실시예에 있어서, 상기 1분위에 위치하면 상기 12개월 관해가능성이 57%이하이다.
바람직한 실시예에 있어서, 상기 12개월 관해가능성은 상기 2분위에 위치하면 상기 1분위보다 1.70배 증가되고, 상기 3분위에 위치하면 상기 1분위보다 2.46배 증가되며, 상기 4분위에 위치하면 상기 1분위보다 3.30배 증가된다.
또한, 본 발명은 우울증 환자의 생물학적 시료에 포함된 고감도 C 반응성 단백질(high-sensitivity C-reactive protein : hsCRP), 인터루킨-1베타(interleukin-1 beta : IL-1β), 종양괴사인자-α(Tumor necrosis factor-α : TNF-α) 및 뇌유래신경영양인자(Brain derived neurotrophic factor: BDNF)로 구성된 그룹에서 선택되는 1개 이상의 농도를 측정하는 항우울제 치료반응예측용 바이오마커측정수단;을 포함하는 항우울제 치료반응 및 12개월예후 검사용 진단키트를 제공한다.
바람직한 실시예에 있어서, 상기 측정수단은 항원항체반응을 활용한 고감도 비드패널, ELISA방법, ECLISA, 효소학적 방법을 포함하는 그룹에서 선택되는 어느 하나 이상이다.
바람직한 실시예에 있어서, 상기 우울증 환자의 생물학적 시료는 혈청이다.
바람직한 실시예에 있어서, 상기 진단키트는 마이크로어레이이다.
바람직한 실시예에 있어서, 상기 바이오마커측정수단에서 측정된 측정값을 기준으로 상술된 어느 하나의 검사방법에 따라 우울증환자의 항우울제 치료반응 및 12개월 예후가 예측된다.
먼저, 본 발명에 의하면 기준시점에서 우울증 환자의 생체시료에 존재하는 고감도 C 반응성 단백질(high-sensitivity C-reactive protein : hsCRP), 인터루킨-1베타(interleukin-1 beta : IL-1β) 및 종양괴사인자-α(Tumor necrosis factor-α : TNF-α)로 구성된 그룹에서 선택되는 1개 이상의 농도가 특정농도미만으로 존재하거나 뇌유래신경영양인자(Brain derived neurotrophic factor: BDNF)의 농도가 특정농도를 초과하여 존재하는 것이 항우울제 치료반응 및 12개월 예후 예측을 위한 바이오마커가 될 수 있음을 확인함으로써 아직 항우울제를 투여하기 전인 기준시점에서 우울증환자의 12개월 관해가능성을 비교적 정확하게 판단할 수 있는 바이오마커를 제공할 수 있다.
또한, 본 발명의 우울증환자에 대한 항우울제 치료반응 및 12개월예후 예측용 검사방법에 의하면 항우울제 치료반응 및 12개월예후 예측을 위한 1개 이상의 바이오마커 및 컷오프레벨을 특정함으로써 항우울제를 투여하기 전인 기준시점에서 우울증환자의 항우울제 치료반응 및 12개월예후 예측이 가능하여 치료약물 및/또는 치료방법에 대한 의사의 치료전략결정 과정에 기여할 수 있다.
또한, 본 발명의 항우울제 치료반응 및 12개월예후 검사용 진단키트는 기준시점에서 우울증 환자의 생체시료 중 상술된 1개 이상의 항우울제 치료반응예측용 바이오마커의 농도를 측정하는 것을 통해 항우울제 치료반응 및 12개월예후를 예측할 수 있고, 그 예측결과를 기반으로 각각의 환자에게 맞춤형 치료전략을 제공할 수 있어 임상적 유용성을 갖는다.
본 발명의 효과는 이상에서 언급한 효과로 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 효과들은 아래의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
도 1은 12개월 관해에 사용된 치료단계 및 항우울제별 참가자를 도시한 흐름도이다.
본 발명에서 사용하는 용어는 단지 특정한 실시예들을 설명하기 위해 사용된 것으로, 본 발명을 한정하려는 의도가 아니다. 단수의 표현은 문맥상 명백하게 다르게 뜻하지 않는 한, 복수의 표현을 포함한다. 본 출원에서, "포함하다" 또는 "가지다" 등의 용어는 발명의 설명에 기재된 특징, 숫자, 단계, 동작, 구성 요소, 부분품 또는 이들을 조합한 것이 존재함을 지정하려는 것이지, 하나 또는 그 이상의 다른 특징들이나 숫자, 단계, 동작, 구성 요소, 부분품 또는 이들을 조합한 것들의 존재 또는 부가 가능성을 미리 배제하지 않는 것으로 이해되어야 한다.
제1, 제2 등의 용어는 다양한 구성 요소들을 설명하는데 사용될 수 있지만, 상기 구성 요소들은 상기 용어들에 의해 한정되어서는 안된다. 상기 용어들은 하나의 구성 요소를 다른 구성 요소로부터 구별하는 목적으로만 사용된다. 예를 들어, 본 발명의 권리 범위를 벗어나지 않으면서 제1 구성 요소는 제2 구성 요소로 명명될 수 있고, 유사하게 제2 구성 요소도 제1 구성 요소로 명명될 수 있다.
다르게 정의되지 않는 한, 기술적이거나 과학적인 용어를 포함해서 여기서 사용되는 모든 용어들은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 일반적으로 사용되는 사전에 정의되어 있는 것과 같은 용어들은 관련 기술의 문맥상 가지는 의미와 일치하는 의미를 갖는 것으로 해석되어야 하며, 본 발명에서 명백하게 정의하지 않는 한, 이상적이거나 과도하게 형식적인 의미로 해석되지 않는다.
구성 요소를 해석함에 있어서, 별도의 명시적 기재가 없더라도 오차 범위를 포함하는 것으로 해석한다.
시간 관계에 대한 설명일 경우, 예를 들어, '~후에', '~에 이어서', '~다음에', '~전에' 등으로 시간 적 선후관계가 설명되는 경우, '바로' 또는 '직접'이 사용되지 않는 이상 연속적이지 않은 경우도 포함한다.
본 발명에서 사용되는 용어 "진단"은 병리학적 상태의 존재 또는 특징을 확인하는 것을 의미한다. 본 발명의 목적과 관련하여, "진단"은 기준시점에서 우울증환자 체액의 생체외 분석에 기초하여 우울증환자에게 항우울제 투여시 항우울제의 치료반응 및 12개월 예후 즉 기준시점으로부터 12개월 이내 관해가능성을 결정하는 것을 의미한다.
본 발명에서 사용되는 용어 "바이오마커"는 질환 상태를 나타낼 수 있는 물질을 의미한다. 항우울제 치료반응 및 12개월예후 진단에 관한 본 발명의 문맥에서, "바이오마커"는 고감도 C 반응성 단백질(high-sensitivity C-reactive protein : hsCRP), 인터루킨-1베타(interleukin-1 beta : IL-1β) 및 종양괴사인자-α(Tumor necrosis factor-α : TNF-α)로 구성된 그룹에서 선택되는 1개 이상이 컷오프레벨 미만의 농도를 갖거나, 뇌유래신경영양인자(Brain derived neurotrophic factor: BDNF)가 컷오프레벨 초과의 농도를 갖는 것을 의미한다. 기준시점에서 우울증 환자 중 "바이오마커"의 개수가 많을수록 바이오마커가 전혀 없는 기준레벨인 환자와 비교하여 항우울제 투여시 12개월 관해가능성이 높아진다.
본 명세서에 사용되는 용어 "컷오프레벨"은 기준시점에서 항우울제가 투여된 우울증환자가 기준시점으로부터 12개월 이내 관해가능성이 있는 개체들을 구별할 수 있도록 결정된 상대 레벨 또는 절대 레벨을 의미한다. 컷오프레벨은 상대 레벨의 경우에 배수 차이(fold difference)로서 또는 절대 값의 경우에 예를 들어 농도로서 표시되는 값으로 주어질 수 있다. 본 명세서에서 지적된 바와 같이, 바이오마커의 종류에 따라 컷오프레벨 미만 또는 초과인 값이 기준시점 12개월 이내의 관해가능성을 결정하는 것으로 간주된다.
본 명세서에 사용되는 용어 "기준레벨"은 기준시점에서 우울증환자의 생체학적 시료에 바이오마커가 전혀 없는 상태 즉 상술된 4개의 바이오마커 중 hsCRP, IL-1β 및 TNF-α3의 농도는 모두 컷오프레벨 이상이고 BDNF의 농도는 컷오프레벨 이하인 상태를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "예측하는"은 개체가 항우울제 투여시 치료반응이 우수하여 관해가능성이 높음을 발견하거나 치료반응이 낮아서 관해가능성이 낮음을 발견하는 것을 의미한다.
본 발명에서 사용되는 용어 "생물학적 시료"는 개체로부터 얻어진 다양한 시료 유형을 포함하며 또한 진단 또는 모니터링 분석에서 사용될 수 있다. 생물학적 유체 시료는 혈액, 뇌척수액(CSF), 뇨 및 생물 유래의 다른 액체 시료를 포함한다. 필요에 따라, 시료는 예를 들면 농축 및 분리를 위해 미리 처리할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 "혈액"은 전혈, 혈청 및 혈장을 포함한다.
본 발명에서 사용되는 용어 "개체"는 포유동물, 바람직하게는 인간이고, 용어 개체 또는 대상체는 본 발명에서 서로 교환적으로 사용될 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 "기준시점"은 우울증환자에 대해 항우울제 투여를 위한 최초 진료행위가 이루어진 시점을 의미한다.
이하, 첨부한 도면 및 바람직한 실시예들을 참조하여 본 발명의 기술적 구성을 상세하게 설명한다.
그러나, 본 발명은 여기서 설명되는 실시예에 한정되지 않고 다른 형태로 구체화 될 수도 있다. 발명 전체에 걸쳐 본 발명을 설명하기 위해 사용되는 동일한 참조번호는 동일한 구성요소를 나타낸다.
본 발명의 기술적 특징은 기준시점에서 우울증 환자의 생체시료에 컷오프레벨 미만의 농도로 고감도 C 반응성 단백질(high-sensitivity C-reactive protein : hsCRP), 인터루킨-1베타(interleukin-1 beta : IL-1β), 종양괴사인자-α(Tumor necrosis factor-α : TNF-α) 중 하나 이상이 존재하거나 뇌유래신경영양인자(Brain derived neurotrophic factor: BDNF)가 컷오프레벨 초과의 농도로 존재하면, 항우울제 치료반응 및 12개월예후 예측을 위한 바이오마커가 될 수 있음을 확인하고, 이에 착안하여 항우울제를 투여하기 전인 기준시점에서 우울증환자의 항우울제 치료반응 및 12개월예후 예측 및/또는 진단을 위해 상술된 바이오마커의 농도를 측정하는 구성을 포함하는 우울증환자에 대한 항우울제 치료반응 및 12개월예후 예측용 검사방법 및 진단키트를 제공하는 것에 있다.
후술하는 바와 같이 본 발명은 기준시점에서 우울증 환자의 생물학적 시료에 존재하는 hsCRP, IL-1β 및 TNF-α중 하나 이상의 농도가 컷오프레벨미만으로 존재하거나 BDNF의 농도가 컷오프레벨초과로 존재하는지 여부와 기준시점에서 12개월 이내 관해가능성 간의 상관관계에 미치는 효과를 명확히 확인하였기 때문이다.
따라서, 본 발명의 우울증환자에 대한 항우울제 치료반응 및 12개월예후 예측용 검사방법은 항우울제 치료반응예측용 바이오마커를 1개 이상 측정하는 제1방법과 4개의 바이오마커를 모두 측정하는 제2방법으로 분류할 수 있다.
제1방법은 기준시점에서 우울증환자의 생물학적 시료에 포함된 항우울제 치료반응예측용 바이오마커의 농도를 측정하는 측정단계; 및 상기 측정단계에서 측정된 상기 항우울제 치료반응예측용 바이오마커의 농도를 기준으로 12개월 관해여부를 결정하는 결정단계;를 포함할 수 있고, 제2방법은 기준시점에서 우울증환자의 생물학적 시료에 포함된 고감도 C 반응성 단백질(high-sensitivity C-reactive protein : hsCRP), 인터루킨-1베타(interleukin-1 beta : IL-1β), 종양괴사인자-α(Tumor necrosis factor-α : TNF-α) 및 뇌유래신경영양인자(Brain derived neurotrophic factor: BDNF)로 구성된 4개의 항우울제 치료반응예측용 바이오마커의 농도를 각각 측정하는 측정단계; 및 상기 측정단계에서 측정된 상기 4개의 항우울제 치료반응예측용 바이오마커의 농도를 기준으로 12개월 관해여부를 결정하는 결정단계;를 포함할 수 있다.
보다 구체적으로 살펴보면, 제1방법은 측정단계에서 분석되는 항우울제 치료반응예측용 바이오마커가 고감도 C 반응성 단백질(high-sensitivity C-reactive protein : hsCRP), 인터루킨-1베타(interleukin-1 beta : IL-1β), 종양괴사인자-α(Tumor necrosis factor-α : TNF-α) 및 뇌유래신경영양인자(Brain derived neurotrophic factor: BDNF으로 구성된 그룹에서 선택되는 1개 이상만 분석되어도 충분하지만, 제2방법은 측정단계에서 4개의 바이오마커가 모두 분석되는 점에서만 상이할 뿐이고, 측정단계에서 바이오마커의 농도를 측정하는 방법은 동일할 수 있으며, 측정단계에서 사용되는 측정방법은 항우울제 치료반응예측용 바이오마커의 레벨 또는 양을 측정하고 상기 측정 레벨 또는 양을 이용하여 결정하거나 진단하는데 유용한 공지 방법일 수 있다. 본 발명에서 측정방법은 시험관내 및/또는 생체내에서 모두 수행될 수 있지만, 바람직하게는 본 발명의 측정방법은 개체로부터 얻어지고 시험관내에서 제공된 시료를 기반으로 하는 시험관내 방법일 수 있다.
다음으로, 제1방법 및 제2방법 모두 결정단계가 측정단계에서 측정된 상기 항우울제 치료반응예측용 바이오마커의 농도를 기 설정된 컷오프레벨과 비교하여 수행되는 점은 동일하지만, 제1방법은 측정된 바이오마커 중 하나 이상의 농도만 고려하고 제2방법은 측정된 4개의 바이오마커 농도를 모두 고려하는 점에서 상이하므로 순차적으로 살펴본다.
제1방법에서 결정단계는 측정된 바이오마커 중 하나 이상의 농도가 각 바이오마커별로 기 설정된 컷오프레벨 미만 또는 초과이면 12개월 관해가능성이 있는 것으로 결정될 수 있다. 즉, hsCRP, IL-1β 및 TNF-α는 측정된 각각의 농도가 상기 컷오프 레벨 미만이면 12개월 관해가능성이 있는 것으로 결정되고, BDNF는 측정된 농도가 상기 컷오프 레벨 초과이면 12개월 관해가능성이 있는 것으로 결정될 수 있기 때문이다.
결정단계에서 12개월 관해가능성이 있는 것으로 결정되는 항우울제 치료반응예측용 바이오마커의 개수가 증가할수록 12개월 관해가능성이 기준레벨보다 증가되는데, 12개월 관해가능성이 있는 것으로 결정된 항우울제 치료반응예측용 바이오마커의 개수가 1개이면 12개월 관해가능성은 기준레벨보다 1.6배 증가하고, 2개 이면 기준레벨보다 2.4배 증가하고, 3개이면 기준레벨보다 3.6배 증가하며, 4개이면 기준레벨보다 6.0배 증가되는 것을 실험적으로 확인하였다. 여기서, 컷오프레벨은 후술하는 바와 같이 실험을 통해 결정된 것으로 항우울제 치료반응예측용 바이오마커의 종류에 따라 상이한 값을 갖는다. 즉, 항우울제 치료반응예측용 바이오마커가 hsCRP이면 상기 기 설정된 컷오프 레벨은 0.40mg/dL이고, 상기 항우울제 치료반응예측용 바이오마커가 IL-1β이면 상기 기 설정된 컷오프 레벨은 1.08pg/mL이며, 상기 항우울제 치료반응예측용 바이오마커가 TNF-α이면 상기 기 설정된 컷오프 레벨은 0.59pg/mL 이고, 상기 항우울제 치료반응예측용 바이오마커가 BDNF이면 상기 기 설정된 컷오프 레벨은 21.15ng/mL일 수 있다. 이처럼 제1방법의 결정단계에서 얻어진 결과는 본 발명의 검사방법에서 항우울제 치료반응예측용 바이오마커를 1개만 고려하더라도 기준레벨보다 1.6배 이상 12개월 관해가능성을 예측할 수 있는 점에서 충분히 의미가 있음을 보여준다. 하지만 4개의 바이오마커를 모두 고려하게 되면 기준레벨보다 6.0배 향상된 관해가능성을 예측하는 것이 가능함을 보여주는 점에서 제2방법을 수행하게 되면 기준시점에서 우울증환자의 항우울제 치료효과 및 예후를 보다 정확하게 예측하여 유의미한 결과를 얻을 수 있음을 알 수 있다.
제2방법에서 결정단계는 4개의 바이오마커를 모두 고려해야 하므로 상기 hsCRP, IL-1β 및 TNF-α는 각각 측정된 농도를 기 설정된 컷오프 레벨과 비교하여 상기 농도가 상기 컷오프 레벨 미만이면 1점의 기준점수를 부여하고, 상기 컷오프 레벨 이상이면 0점의 기준점수를 부여하며, 상기 BDNF는 측정된 농도를 기 설정된 컷오프 레벨과 비교하여 상기 컷오프 레벨 초과이면 1점의 기준점수를 부여하고, 상기 컷오프 레벨 이하 이면 0점의 기준점수를 부여하는 기준점수 부여단계;
하기 수학식1에 따라 연속다중 바이오마커 점수를 계산하는 단계; 및
[수학식 1]
연속다중 바이오마커 점수 = 0.668×A + 0.273×B + 0.346×C + 0.399×D
(여기서, A는 hsCRP의 기준점수이고, B는 IL-1β의 기준점수이며, C는 TNF-α의 기준점수이고, D는 BDNF의 기준점수이다)
계산된 점수를 1분위 내지 4분위에 위치시켜 12개월 관해가능성을 결정하는 단계;를 포함하여 수행될 수 있다.
여기서, 항우울제 치료반응예측용 바이오마커 각각의 기 설정된 컷오프 레벨은 상술된 바와 동일하다. 따라서, 측정된 4개의 항우울제 치료반응예측용 바이오마커의 농도를 컷오프 레벨과 비교하여 각각 기준점수를 부여한 후 수학식 1에 따라 연속다중 바이오마커 점수를 계산할 수 있는데, 연속다중 바이오마커 점수가 0 - 0.399이면 1분위에 위치되고, 상기 연속다중 바이오마커 점수가 0.400 - 0.941이면 2분위에 위치되며, 상기 연속다중 바이오마커 점수가 0.942 - 1.287이면 3분위에 위치되고, 상기 연속다중 바이오마커 점수가 1.288 - 1.686이면 4분위에 위치되며, 1분위 내지 4분위 중 어디에 위치하는지에 따라 즉 연속다중 바이오마커 점수에 따라 관해가능성이 보다 정확하게 예측될 수 있다.
즉, 1분위에 위치하면 12개월 관해가능성이 57%이하인데, 12개월 관해가능성이 2분위에 위치하면 1분위보다 1.70배 증가되고, 3분위에 위치하면 1분위보다 2.46배 증가되며, 4분위에 위치하면 1분위보다 3.30배 증가되는 것으로 확인되었기 때문이다.
다음으로, 본 발명의 항우울제 치료반응 및 12개월예후 검사용 진단키트는 기준시점에서 우울증환자에게 항우울제를 투여하기 전에 항우울제의 치료반응 및 12개월예후를 확인하여 치료전략을 결정하는데 사용하기 위한 것으로, 우울증 환자의 생물학적 시료에 포함된 고감도 C 반응성 단백질(high-sensitivity C-reactive protein : hsCRP), 인터루킨-1베타(interleukin-1 beta : IL-1β), 종양괴사인자-α(Tumor necrosis factor-α : TNF-α) 및 뇌유래신경영양인자(Brain derived neurotrophic factor: BDNF)로 구성된 그룹에서 선택되는 1개 이상의 농도를 측정하는 항우울제 치료반응예측용 바이오마커측정수단;을 포함한다. 여기서, 측정수단은 항원항체반응을 활용한 고감도 비드패널, ELISA방법, ECLISA, 효소학적 방법을 포함하는 그룹에서 선택되는 어느 하나 이상일 수 있는데, 일 구현예로서 hsCRP의 경우 hsCRP에 대한 단일클론항체(monoclonal antibody)를 이용하고, IL-1β는 인간 고감도 T세포 자기 비드 패널을 이용하며, TNF-α 및 BDNF는 ELISA를 이용할 수 있을 것이다. 여기서, 측정수단에 의해 hsCRP, IL-1β, 및 TNF-α중 하나 이상의 농도가 컷오프레벨미만으로 존재하는 것으로 확인되거나 BDNF의 농도가 컷오프레벨을 초과하여 존재하는 것으로 확인된 환자가, 기준레벨로 확인된 환자보다 항우울제 투여시 12개월 관해가능성이 1.6배 이상 높은 것으로 판단될 수 있다. 또한, 우울증 환자의 생물학적 시료는 혈청일 수 있으며, 진단키트는 마이크로어레이로 구현될 수도 있음을 물론이다.
한편, 항우울제는 공지된 대부분의 의약품일 수 있으며, 후술하는 바와 같이 부프로피온, 데스벤라팍신, 둘록세틴, 에스시탈로프로암, 플루옥세틴, 미르타자핀, 파록세틴, 세르트랄린, 벤라팍신 및 보티옥세틴이었다. 증강 약물은 부스피론, 리튬, 트리요오드티로닌, 아리피프라졸, 리스페리돈, 올란자핀, 퀘티아핀, 지프라시돈을 포함한 비정형 항정신병약물이 실험에 사용되었다.
실시예
1. 연구목표
구별되는 기능을 갖는 시스템과 연관된 여러 바이오마커의 동시 식별이 약리학적 치료 반응을 예측하고 개인화 의학에 대한 임상 의사 결정 지원에 더 유용한 정보를 끌어낼 수 있다고 가정했다. 한국의 우울 장애 환자에 대한 전향적 연구의 데이터를 사용하여, 일반적인 치료로서 단계적 정신약물 요법 프로토콜을 받은 우울 장애 환자의 자연관찰연구 표본에서 12개월 관해를 예측하기 위한 다중 모드 바이오마커 패널을 개발하고 평가하는 것을 목표로 했다.
2. 우울증 치료 결과를 위한 혈액 바이오마커
항우울제 치료 결과의 조기 예측을 위해 바이오마커를 식별하는 것은 보다 개인화된 접근을 통해 관해율을 높이는 한 가지 옵션이다. 가능한 바이오마커 중 말초혈액 분석에서 얻은 바이오마커는 일상적인 임상진료에서 접근성, 비용 효율성 및 수집 용이성의 이점이 있다. 관련 기능 시스템을 나타내는 다양한 말초 혈액 바이오마커가 연구되었다. 이 중 고감도 C-반응성 단백질(hsCRP), 종양 괴사 인자-알파(TNF-α), 인터루킨-1 베타(IL-1β), TNF-α 등을 포함한 전염증성 사이토카인과 IL-4, IL-10 등을 포함한 항염증성 사이토카인을 포함하여 면역 기능의 마커가 가장 자주 조사되었고, 대사성 바이오마커에는 BDNF, 그렐린, 지질 및 포도당이 항우울제 치료반응에 대해 평가되었다. 신경성 또는 신경가소성 기능과 연관되는 바이오마커 중 , 뇌유래 신경영양인자(BDNF)가 가장 자주 연구되었다. 연구된 신경전달물질들은 대부분 세로토닌과 관련되었으며, 연구된 내분비 바이오마커에는 대부분 코티솔이 포함되었다. 연구된 영양 바이오마커에는 엽산, 호모시스테인, 및 지방산이 포함되었다.
3. 연구방법
이 분석은 우울 장애 환자에서 바이오마커로 구성된 치료-반응 예측 지수를 개발하기위한 MAKE BETTER(항우울제 치료 효과 및 반응 향상을 위한 MAKE 바이오마커 발견) 프로젝트의 사전에 정의된, 주요 구성요소로 이루어졌다. 연구 내용은 프로토콜 논문으로 게재되었으며 cris.nih.go.kr(식별자: KCT0001332)에 등록되었다. 실제 진료환경을 반영하기 위해 참가자 등록 및 치료 개입은 자연관찰 방식으로 수행되었다. 이 연구는 전남대학교병원 기관심사위원회(CNUH 2012-014)의 승인을 받았다.
- MAKE BETTER 프로젝트 자격 기준
포함 기준은 i) 7세 이상의 연령; ii) Mini-International Neuropsychiatric Interview(MINI), 진단 및 통계 매뉴얼 of Mental Disorders, Fourth Edition(DSM-IV)을 적용한 진단 정신과 인터뷰를 사용하여 주요우울장애(MDD), 기분부전 장애 또는 달리 명시되지 않은 우울 장애(NOS)로 진단; iii) 해밀턴 우울 평가 척도(HAMD) 점수 ≥ 14; iv) 설문지를 작성하고, 연구의 목적을 이해하고, 동의서에 서명할 수 있다이고, 제외 기준은 다음과 같다: i) 불안정하거나 통제되지 않는 의학적 상태; ii) 심각한 신체 질환으로 인해 정신과 평가를 완료하거나 약물 요법을 준수할 수 없음; iii) 양극성 장애, 정신분열증, 분열정동 장애, 정신분열형 장애, 정신병적 장애 NOS 또는 기타 정신병적 장애의 현재 또는 평생 DSM-IV 진단; iv) 기질적 정신병, 치매, 간질 또는 발작 장애의 병력; v) 항경련제 치료의 병력; vi) 우울 장애(예: 알코올/약물 의존)를 제외한 정신과 진단으로 인한 입원 vii) 현재 우울 삽화에 대해 받은 전기경련 요법; viii) 임신 중이거나 모유 수유 중인 경우.
4. 참가자들
2012년 3월부터 2017년 4월까지 전남대학교병원(CNUH) 정신건강의학과 외래에 내원한 환자 중에서 연구포함기준을 만족하는 우울장애 환자를 연속 모집하였다. 모든 포함 사례는 우울증 증상이 처음 발병했든 재발했든 새로운 치료 에피소드(즉, 이전 약물 없이 새로 시작된 항우울제 치료를 받는 것)를 나타낸다. 모든 참가자는 동의서를 검토하고 서면 동의서를 받았다. 16세 미만의 참가자는 부모 또는 법적 보호자의 서면 동의를 받았고, 참가자의 서면 동의를 받았다.
5. 기준시점(baseline)의 특성
(1) 혈청 바이오마커
참가자들은 아침 채혈을 위해 전날 밤부터 금식하고 25~45분 동안 조용히 앉아서 혈액 샘플을 채취하기 전에 휴식을 취하도록 지시했다. 혈청 샘플을 채취하여 CNUH의 임상 실험실에서 -80ㅀC에서 즉시 동결했다. 모든 실험실 측정은 환자의 상태에 대한 정보를 알지 못하는 Global Clinical Central Lab(한국 용인)에서 수행되었다. 6가지 기능적 시스템을 반영하는 14개의 혈액 바이오마커가 기존의 연구증거를 기반으로 선택되었으며 다음 방법을 사용하여 측정되었다.
i) 면역
■ hsCRP: Tina-quant C-reactive protein(라텍스) 고감도 분석(Roche, Vilvoorde, Belgium).
■ TNF-α: Quantikineㄾ HS ELISA Human TNF-α Immunoassay (R&D Systems, Minneapolis, USA).
■ IL-1β, IL-6, IL-4 및 IL-10: 인간 고감도 T 세포 자기 비드 패널(EMD Millipore, Billerica, USA).
ii) 대사
■ 렙틴: 인간 렙틴 ELISA(BioVendor Laboratory Medicine, Inc., Modrice, Czech Republic).
■ 그렐린: GHRELIN(Total) radioimmunoassay kit(EMD Millipore, Billerica, USA).
■ 총 콜레스테롤: L형 CHO M 콜레스테롤 산화효소 방법 키트(Wako Pure Chemical Industries, Osaka, Japan).
iii) 신경성 또는 신경가소성
■ BDNF: Quantikineㄾ ELISA 인간 BDNF 면역분석(R&D Systems Inc., Minneapolis, USA).
iv) 신경전달물질
■ 세로토닌: ClinRep 고성능 액체 크로마토그래피 키트(Recipe, 뮌헨, 독일).
v) 내분비
■ 코티솔: Cobas Cortisol II 전기화학발광 면역분석법(Roche, Vilvoorde, Belgium).
vi) 영양
■ 엽산: Cobas Elecsys Folate III 전기화학발광 면역분석법(Roche, Vilvoorde, Belgium).
■ 호모시스테인: ARCHITECT Homocysteine 1L71 Kit (Abbot, Wiesbaden, Germany).
(2) 공변량
다음과 같은 사회 인구 통계학적 특성에 대한 데이터를 얻었다: 연령, 성별, 학력, 결혼 여부(현재 기혼 여부), 동거 여부(혼자 거주 여부), 종교(종교 준수 여부), 직업 상태(현재 고용 상태 여부) 및 월 소득(2,000 USD 이상 또는 이하). 평가된 임상적 특징은 멜랑콜리아 및 비정형 양상과 같은 특정 지정자를 가진 우울 장애 진단 (MDD 또는 기타 우울 장애), 발병 연령 및 질병 기간, 이전 우울 삽화 수, 현재 삽화 지속 기간, 우울증 가족력, 동시에 경험하고있는 신체장애 수(15개 시스템 또는 질병을 묻는 설문지 적용)를 포함하였다. 평가척도를 적용하여 다음의 증상을 조사하였다. 우울 및 불안 증상은 각각 병원 불안 우울 척도-우울 하위 척도(HADS-D)와 불안 하위 척도(HADS-A)에 의해 평가되었다. 삶의 질은 EuroQol-5D(EQ-5D)에 의해 평가되었고, 기능 수준은 사회 및 직업 기능 평가 척도(SOFAS)에 의해 평가되었다. HADS-D 및 HADS-A에서 높은 점수, EQ-5D 및 SOFAS에서 낮은 점수는 더 심각한 증상을 나타낸다.
6. 단계적 약물 요법
치료 단계 및 전략은 선행논문(J Affect Disord 2020;274:315-25)에 자세히 설명되었다. 치료 시작 전에 환자의 임상 증상, 질병 중증도, 신체적 동반 질환 및 약물 목록, 이전 치료 이력에 대한 포괄적인 검사가 수행되었다. 첫 번째 단계에서 환자는 이러한 환자 데이터와 기존 치료 지침을 고려하여 3주 동안 항우울제를 받았다(도 1 참조). 다음 단계 측정 기반 치료를 진행하기 위해 전반적인 효과와 내약성을 평가했다. 불충분한 개선 또는 참을 수 없는 부작용의 경우, 환자에게 현재 단계를 유지할 것인지 아니면 항우울제 전환(S), 다른 약물과의 증강(A), 다른 항우울제(C)의 조합, S + A, S + C, A + C 및 S + A + C 전략으로 전환하여 다음 단계에서 치료를 받을 것인지 선택지가 주어졌다. 치료 전략을 수립하기 위해 환자의 의견을 우선시했다.
7. 관해의 정의
관해 상태는 급성 치료 단계(3, 6, 9, 12주)와 지속 치료 단계(6, 9, 12개월)에서 평가되었다. 각 평가 지점에서 관해는 HAMD 점수 ≤7로 정의되었다. 12주 차 관해 상태의 경우 기준시점 이후 12주 동안 적어도 한 번 평가된 환자가 분석된 샘플을 구성했다. 12개월 관해 상태의 경우, 기준시점 이후 12주까지 적어도 1회 및 6개월 내지 12개월 이후에 적어도 1회 평가된 환자가 분석된 샘플을 구성하였다. 12주 또는 12개월 관해 달성은 각각 12주 및 12개월 평가 포인트까지 유지되는 경우에만 정의되었다.
8. 통계 분석
사회인구학적 및 임상적 특성에 대한 기준 데이터 및 평가 척도는 t-test 또는 χ2 테스트를 적절하게 사용하여 12개월 관해 상태로 비교했다. 추가 보정 분석을 위한 공변량은 관해 상태(P<0.05)와 유의하게 관련이 있는 특성과 관해에 잠재적인 영향을 미치는 기타 변수, 그리고 변수 간의 공선성을 고려하여 선택되었다. 과도한 조정을 피하기 위해 HAMD가 아닌 HADS-D의 기준시점 점수를 잠재적 공변량 중 하나로 간주하였다. 개별 연관성을 추정하기 위해 기준 혈청 바이오마커 수준을 Mann-Whitney U 테스트를 사용하여 12개월 관해 상태로 비교했다. 통계적 유의성(P<0.05)과 관련된 바이오마커의 경우, 수신기 작동 곡선(AUROC) 분석 하에서 얻어진 영역을 사용하여 12개월 관해 상태에 대해 민감도, 특이성, 양성 및 음성 예측 값을 갖는 최적의 컷오프를 계산했다. 12개월 관해 상태에 대한 승산비 및 95% 신뢰 구간(OR 및 95% CI)은 관련 공변량에 대한 보정 후 로지스틱 회귀 분석을 사용하여 각 바이오마커의 이분화된 최적 컷오프에 의해 추정되었다.
관해 상태에 대한 다중 바이오마커의 효과는 두 가지 방식으로 평가되었다. 먼저 유의미한 바이오마커로부터 최적의 컷오프 점수를 합산한 0/1 점수를 계산한 후, 공변량을 조정한 후 로지스틱 회귀분석을 통해 바이오마커 증가와 관해 상태 간의 연관성을 조사하였다. OR 및 95% CI는 0점을 기준으로 각 그룹에 대해 계산되었다. 둘째, 연속 다중 바이오마커 점수는 유의미한 바이오마커를 기반으로 하는 다음 방정식을 사용하여 추정되었다: H = (β1×바이오마커 A) + (β2×바이오마커 B) 등. 여기서 β1 및 β2는 관해 상태에 대한 적합 조정된 로지스틱 회귀 모델로부터 얻어진 바이오마커 A 및 B에 대한 베타 계수를 나타낸다. 이러한 종류의 분석 방법은 종적 질병 결과 연구에서 자주 사용되었다. 이 다중 바이오마커 점수의 사분위수에 따라 환자를 분류하고 가장 낮은 사분위수를 기준으로 각 그룹에 대해 OR 및 95% CI를 계산했다. OR의 선형 경향에 대한 테스트는 양성 바이오마커의 합계 수와 다중 바이오마커 점수의 증가하는 사분위수에 대해 두 접근 방식 모두에 대해 수행되었다. 세 가지 추가 분석이 수행되었다. i) MDD가 있는 경우에만 동일한 분석 방법을 반복했다. ii) 기준시점에서 >50%의 HAMD 점수 감소로 정의되는 치료 반응에 대해 동일한 분석 방법을 수행했다. 및 iii) 동일한 조정으로 HAMD 점수 변화에 대해 선형 회귀 분석을 수행했다.
탐색적 분석은 동일한 로지스틱 회귀 모델을 사용하여 치료 기간 동안 각 치료 단계에 따른 관해 상태에 대한 다중 및 개별 바이오마커의 예측값을 조사하기 위해 수행되었다. 모든 통계적 검정은 0.05의 유의 수준으로 양측이었다. 통계 분석은 SPSS 21.0 및 STATA 12.0 소프트웨어를 사용하여 수행되었다.
9. 결과
(1) 지원환자 모집
12개월 기간 동안의 치료 단계 및 전략에 따른 환자 흐름은 도 1에 설명되어 있다. 기준시점에서 평가된 1262명의 환자 중 1094명(86.7%)이 혈액 샘플을 제공했으며 1086명(86.1%)이 최소한 추적 관찰되었다. 12주 치료 기간 동안 한 번 포함된 1086명의 환자와 나머지 176명의 참가자 사이의 기준시점 특성에는 통계적 차이가 없었다(모두 P>0.1). 12주시점 이후, 1086명의 참가자 중 884명(81.4%)이 12개월의 지속 치료 기간 동안 적어도 1회 추가 추적되었다. 12개월에서의 손실은 실업 상태, 우울한 특징 및 기준시점에서 낮은 EQ-5D 점수와 유의하게 연관되었다.
(2) 12개월 관해상태의 기준시점 특성
12주 기간 동안 평가된 1086명 중 490명(45.1%)에서 관해가 달성되었다. 12개월 기간 동안 평가된 884명 중 625명(70.7%)에서 관해가 달성되었다. 표 1에서 12개월 관해 상태의 기준시점 특성을 나타냈다.
12개월 관해의 달성은 높은 월 소득, 낮은 우울 삽화 횟수, 낮은 HADS-A 점수, EQ-5D 높은 점수와 유의하게 연관되었다. 현재 및 이전 연구 결과와 변수 간의 공선성을 고려하여 연령, 성별, 결혼 상태, 월 소득, 우울 에피소드 횟수, 현재 에피소드 지속 기간, HADS-A와 EQ-5D 점수 등 8개 변수를 추후 수정 분석을 위한 공변량으로 선택했다.
(3) 혈청 바이오마커와 12개월 관해상태의 개별 연관성
12개월 관해상태에서 혈청 바이오마커의 기준시점 레벨을 표 2에 나타냈다.
Up to 12-month treatment (N = 884)
Remission
(N = 625)		 No remission (N = 259) U-valuea P-value
High-sensitivity C-reactive protein, mg/L 0.4 (1.0) 0.7 (1.0) 57037.0 <0.001
Tumor necrosis factor-α, pg/mL 0.6 (0.4) 0.7 (0.5) 65268.5 <0.001
Interleukin-1β, pg/mL 1.1 (0.6) 1.2 (0.7) 68059.0 <0.001
Interleukin-6, pg/mL 1.6 (1.5) 1.7 (1.4) 79009.5 0.577
Interleukin-4, pg/mL 36.8 (38.2) 37.3 (40.2) 78204.5 0.429
Interleukin-10, pg/mL 11.0 (10.1) 10.5 (9.7) 82697.5 0.610
Leptin, ng/mL 5.6 (6.1) 6.0 (6.0) 77199.0 0.279
Ghrelin, pg/mL 381.0 (185.0) 371.0 (172.0) 81792.0 0.805
Total cholesterol, mg/dL 176.0 (51.0) 177.0 (55.0) 84085.0 0.362
Brain derived neurotrophic factor, ng/mL 23.4 (8.5) 22.0 (9.3) 89609.0 0.012
Serotonin, ng/mL 73.0 (66.0) 66.3 (70.5) 85447.5 0.192
Cortisol, μg/dL 10.8 (5.4) 10.7 (6.2) 81098.5 0.963
Folate, ng/mL 7.5 (5.9) 7.1 (5.6) 86363.5 0.116
Homocysteine, μmol/L 11.1 (4.6) 10.8 (5.0) 80830.0 0.975
aMann-Whitney U tests.
Bold style denotes statistical significance.
상기 표 2에 나타난 바와 같이, 12개월 관해의 달성은 hsCRP, IL-1β 및 TNF-α의 낮은 수준과 BDNF의 높은 수준과 유의하게 연관되었다. 통계적 유의성을 나타내는 이러한 바이오마커에 대해 AUROC 분석을 통해 감도, 특이성, 양성 및 음성 예측 값을 가진 최적의 컷오프레벨을 얻고 그 결과를 표 3에 나타냈다. 위의 8개 공변량에 대한 보정 후 로지스틱 회귀 분석에서 12개월 관해의 달성은 hsCRP, IL-1β 및 TNF-α의 컷오프레벨 미만 및 BDNF의 컷오프레벨 초과와 독립적으로 연관되었다.
Up to 12-month treatment (N = 884)
Optimal
cut-off		 OR
(95% CI)		 Sensitivity Specificity Positive predictive value Negative predictive value
High-sensitivity C-reactive protein <0.40
mg/dL		 2.22
(1.64-3.01)		 93.8% 43.7% 79.2% 37.4%
Tumor necrosis factor-α <0.59
pg/mL		 1.65
(1.22-2.23)		 59.5% 53.0% 75.9% 34.4%
Interleukin-1β <1.08
pg/mL		 1.42
(1.06-1.93)		 59.5% 51.6% 75.1% 33.3%
Interleukin-6 - - - - - -
Leptin - - - - - -
Brain derived neurotrophic factor >21.15
ng/mL		 1.64
(1.21-2.21)		 63.4% 47.1% 74.3% 34.8%
Folate - - - - - -
수신기 작동 특성 곡선에서 최적의 컷오프 값을 얻었다.
승산비(95% 신뢰구간)[OR(95% CI)]는 연령, 성별, 결혼 여부, 월 소득, 우울 삽화 횟수, 현재 삽화 지속 기간, 병원 불안& 우울증 척도-불안 하위척도 및 EuroQol-5D점수를 조정한 후 로지스틱 회귀 분석을 사용하여 추정되었다.
(4) 다중 바이오마커 및 치료 결과
컷오프 레벨 위/아래에 있는 바이오마커의 증가된 수에 따른 12개월 관해의 달성은 표 4 및 표 5의 상단 부분에 설명되어 있다. 관해 확률은 유리한 바이오마커의 수가 증가함에 따라 점진적으로 증가했다(모든 P- 경향에 대한 값 < 0.001). 유리한 바이오마커가 없는 환자와 비교하여, 4개의 유리한 바이오마커가 있는 환자의 OR(95% CI)은 12개월 관해 달성에 대해 6.03(2.81-12.93) 이었고, 동일한 로지스틱 회귀 모델에서 다중 바이오마커 점수의 사분위수에 따른 관해 달성은 표 4 및 표 5의 하단에 설명되어 있다.
Up to 12-month treatment (N = 884)
N Remission,
N (%)		 OR
(95% CI)		 P-value for trend
Number of serum biomarkers a
0 80 41 (51.3) Reference <0.001
1 205 125 (61.0) 1.61 (0.95-2.74)
2 264 189 (71.6) 2.44 (1.45-4.10)
3 251 198 (78.9) 3.59 (2.09-6.16)
4 84 72 (85.7) 6.03 (2.81-12.93)
Quartiles of multi-biomarker scores b
1 (lowest) 263 150 (57.0) Reference <0.001
2 207 145 (70.0) 1.70 (1.15-2.52)
3 180 139 (77.2) 2.46 (1.60-3.80)
4 234 191 (81.6) 3.30 (2.18-5.01)
승산비(95% 신뢰구간)[OR(95% CI)]는 연령, 성별, 결혼 여부, 월 소득, 우울 삽화 횟수, 현재 삽화 지속 기간, 병원 불안&우울증 척도-불안 하위척도 및 EuroQol-5D점수를 조정한 후 로지스틱 회귀 분석을 사용하여 추정되었다.

혈청 바이오마커의 수 a 를 계산하기 위해 각각의 유의미한 바이오마커의 최적 컷오프로레벨부터 0(나쁨) 또는 1(좋음) 점수를 생성한 다음 합계 점수를 0에서 4까지로 추정했으며 점수가 높을수록 상태가 양호함을 나타낸다.

연속 다중 바이오마커 점수 b 를 계산하기 위해 다음 방정식이 사용되었다: 12개월 관해 = (0.668 x 고감도 C 반응성 단백질) + (0.273 x 인터루킨-1β) + (0.346 x 종양괴사인자-α) + (0.399 x 뇌유래 신경영양 인자).

그런 다음, 다중 바이오마커 점수의 사분위수는 1에서 4 사이의 범위로 생성되었으며 점수가 높을수록 상태가 더 양호함을 나타낸다.
Up to 12-month treatment (N = 761)
N Remission, N (%) OR (95% CI) P-value for trend
Number of serum biomarkers a
0 70 36 (51.4) Reference <0.001
1 175 106 (60.6) 1.45 (0.83-2.54)
2 223 160 (71.7) 2.40 (1.38-4.17)
3 217 168 (77.4) 3.24 (1.84-5.71)
4 76 64 (84.2) 5.04 (2.32-10.93)
Quartiles of multi-biomarker scores b
1 (lowest) 226 128 (56.6) Reference <0.001
2 176 124 (70.5) 1.83 (1.20-2.77)
3 153 116 (75.8) 2.40 (1.52-3.78)
4 206 166 (80.6) 3.18 (2.06-4.90)
승산비(95% 신뢰구간)[OR(95% CI)]는 연령, 성별, 결혼 여부, 월 소득, 우울 삽화 횟수, 현재 삽화 지속 기간, 병원 불안&우울증 척도-불안 하위척도 및 EuroQol-5D점수를 조정한 후 로지스틱 회귀 분석을 사용하여 추정되었다.

혈청 바이오마커의 수 a 를 계산하기 위해 각각의 유의미한 바이오마커의 최적 컷오프로레벨부터 0(나쁨) 또는 1(좋음) 점수를 생성한 다음 합계 점수를 0에서 4까지로 추정했으며 점수가 높을수록 상태가 양호함을 나타낸다.

연속 다중 바이오마커 점수 b 를 계산하기 위해 다음 방정식이 사용되었다: 12개월 관해 = (0.668 x 고감도 C 반응성 단백질) + (0.273 x 인터루킨-1β) + (0.346 x 종양괴사인자-α) + (0.399 x 뇌유래 신경영양 인자).

그런 다음, 다중 바이오마커 점수의 사분위수는 1에서 4 사이의 범위로 생성되었으며 점수가 높을수록 상태가 더 양호함을 나타낸다.
관해 확률은 마찬가지로 다중 바이오마커 점수의 사분위수가 높을수록 점진적으로 증가했다(추세에 대한 모든 P-값 < 0.001). 다중 바이오마커 점수의 최고 및 최저 사분위수에 대한 OR(95% CI)은 동일한 로지스틱 회귀 모델에서 12개월 관해 달성에 대해 3.30(2.18-5.01)이었다. 또한, 유리한 바이오마커가 없는 환자와 비교하여 다중 바이오마커 점수의 가장 높은 사분위수에 대한 OR(95% CI)은 12개월 관해 달성에 대해 4.23(2.44-7.32)이었다. MDD 환자에 국한된 결과는 표5에 나타낸 바와 같이 전체 샘플의 결과와 유사했다.
표6 및 표7에 나타난 바와 같이, 치료 반응 및 HAMD 점수 변화에 대한 결과는 유사한 경향을 보였다.
Up to 12-month treatment (N = 884)
N Response,
N (%)		 OR (95% CI) P-value for trend
Number of serum biomarkers
0 80 60 (75.0) Reference <0.001
1 205 155 (75.6) 1.03 (0.57-1.88)
2 264 216 (81.8) 1.50 (0.83-2.72)
3 251 225 (89.6) 2.89 (1.51-5.52)
4 84 79 (94.0) 5.27 (1.87-14.84)
Quartiles of multi-biomarker scores
1 (lowest) 263 197 (74.9) Reference <0.001
2 207 164 (79.2) 1.28 (0.83-1.98)
3 180 161 (89.4) 2.84 (1.64-4.93)
4 234 213 (91.0) 3.40 (2.00-5.76)
Up to 12-month treatment (N = 884)
N β B (95% CI) P-value P-value for trend
Number of serum biomarkers
0 80 Reference Reference - <0.001
1 205 -0.09 -0.36
(-1.02, +0.14)		 0.133
2 264 -0.11 -0.66
(-1.24, -0.07)		 0.047
3 251 -0.26 -0.80
(-1.12, -0.48)		 <0.001
4 84 -0.30 -0.60
(-0.91, -0.30)		 <0.001
Quartiles of multi-biomarker scores
1 (lowest) 263 Reference Reference - <0.001
2 207 -0.10 -0.90
(-1.79, -0.01)		 0.049
3 180 -0.24 -1.11
(-1.54, -0.68)		 <0.001
4 234 -0.28 -0.83
(-1.08, -0.59)		 <0.001
(5) 치료 단계에 따른 바이오마커 연관성
관해 상태와 함께 1개의 바이오마커 및 1사분위 당 다중 바이오마커 점수 증가의 연관성을 표 8에 요약했다. 연관성의 강도는 치료 단계 1 단독 요법에서 가장 분명했지만 치료 단계가 증가함에 따라 감소했으며 치료 단계 4+에 대해 더 이상 통계적으로 유의하지 않았다.
N Remission
N (%)		 One number increase of serum biomarkers
OR (95% CI) P-value
Up to 12-month treatment (N = 884)
Treatment steps 1 326 214 (65.6) 1.80 (1.41-2.31) <0.001
2 286 203 (71.0) 1.80 (1.15-2.73) 0.011
3 172 172 (81.4) 1.77 (1.02-3.27) 0.043
4+ 100 68 (68.0) 1.13 (0.84-2.52) 0.507
N Remission
N (%)		 One quartile increase of multi-biomarker scores
OR (95% CI) P-value
Up to 12-month treatment (N = 884)
Treatment steps 1 326 214 (65.6) 1.75 (1.39-2.22) <0.001
2 286 203 (71.0) 1.72 (1.08-2.76) 0.014
3 172 172 (81.4) 1.66 (1.01-3.24) 0.045
4+ 100 68 (68.0) 1.09 (0.81-2.45) 0.570
승산비(95% 신뢰구간)[OR(95% CI)]는 연령, 성별, 결혼 여부, 월 소득, 우울 삽화 횟수, 현재 삽화 지속 기간, 병원 불안&우울증 척도-불안 하위척도 및 EuroQol-5D점수를 조정한 후 로지스틱 회귀 분석을 사용하여 추정되었다.
(6) 소 결
상술된 바와 같이 실제 임상진료현장을 반영한 자연관찰적이고 유연한 치료 프로토콜을 따르는 우울 장애 외래 환자에 대한 연구 결과는 컷오프레벨 미만의 농도로 존재하는 3가지 혈청 바이오마커(hsCPR, IL-1β, TNF-α)와 컷오프레벨 초과의 농도로 존재하는 1가지 혈청 바이오마커(BDNF)의 개수 또는 4가지 혈청 바이오마커의 조합 점수가 12개월 관해를 용량 의존적 방식으로 예측할 수 있음을 보여준다. 결과는 세 가지 추가 분석 즉 MDD 환자로 제한, 치료반응 및 HAMD 점수 변화에 대한 결과에서 유사했다. 이러한 연관성은 치료 1단계 단독요법에 대해 분명했지만 치료 단계가 증가함에 따라 약화되었으며 치료 4+ 치료에 대해 더 이상 통계적으로 유의하지 않았다. 즉, 혈청 바이오마커와 관해 상태 사이의 연관성이 치료 단계 1 단독 요법에서 가장 분명했고 치료 단계가 증가함에 따라 약화되어 치료 단계 4+에 의해 통계적 유의성 이하로 떨어졌기 때문이다.
4단계이상에서 바이오마커의 예측성이 사라지는 것은 여러 가지로 설명할 수 있다. 첫째, 전환, 증강 또는 조합 전략을 통한 치료 단계의 발전으로 항우울제와 바이오마커 간의 특정 잠재적 연관성이 완화되고 흐려질 수 있다. 둘째, 치료 단계가 증가함에 따라 환자 수가 감소하여 통계적 검정력이 감소하고 있었다. 셋째, 더 높은 치료 단계, 특히 4+ 단계에 들어가는 환자는 본 발명에서 조사된 바이오마커 외에 다른 생물학적 소인을 가질 수 있다.
그럼에도 불구하고, 본 발명의 검사방법에 얻어진 결과에 따라 불리한 바이오마커가 있는 환자는 초기 치료 단계에서라도 대체 약리 요법에 들어가면 더 나은 임상 결과를 보일 수 있으므로, 더 나은 임상 결과를 위해 초기 치료 단계에서도 대체 약리 요법이 필요할 수 있다. 본 발명은 임상 진료현장에서 관해를 촉진하고 수정된 치료 지침에 대한 증거를 제공할 수 있을 것이다.
(7) 이전 연구와의 차별점
본 발명의 연구 결과를 해석할 때 연구 설계를 고려해야 한다. 항우울제 치료 반응에 대한 바이오마커에 대한 대부분의 이전 연구는 1개 또는 2개의 항우울제 단일 요법 과정에 대한 단기(8~12주) 무작위 대조 설계로 수행되었다. 이와 같이 이전 연구에서도 지속적인 치료의 필요성이 인식되었음에도 불구하고 8~12주에 걸친 단기 시험에 대한 치료 반응에 대한 바이오마커 평가를 제한하는 경향이 있었다.
반면, 본 발명은 항우울제 치료반응에 대한 장기 연구 결과를 통해 3가지 염증성 바이오마커(hsCPR, IL-1β 및 TNF-α) 및 신경영양 바이오마커(BDNF)가 12개월 관해 달성에 대한 독립적인 예측인자임을 확인하였다. 이러한 발견은 염증성 바이오마커가 치료 지속 단계까지 지속되는 결과에 미치는 영향을 지지하는 반면 27개의 염증성 마커와 26주 치료 반응 사이에 상관관계가 없다는 최근 보고서와 일치하지는 않는 점에서 신규한 것이다.
항우울제는 임상 반응과 일치하게 몇 주 내에 BDNF 수준을 증가시킨다. 따라서 기준 BDNF 수준이 12주 차 관해를 예측할 수 있다고 논리적으로 예상할 수 있다. 그러나 최근 메타 분석에서 기준선 BDNF 수준은 2~12주 항우울제 반응을 예측하지 않았으며, 이는 12주 차 관해와 관련이 없다는 현재 발견과 일치한다. 오히려 본 발명은 기준시점의 BDNF와 12개월 관해 사이에 유의미한 연관성을 발견했는데, 이것 또한 새로운 것이다. BDNF의 기준시점 이상 수준은 신경가소성 및 신경유전학적 기능이 불량한 것과 관련이 있을 수 있으며, 이는 단기 치료 예후 보다는 장기적 치료 예후를 악화시키는 것을 야기할 수 있는데, 물론.이 발견은 반복검증과 추가적인 연구를 필요로 한다. 또한 12개월 관해율은 치료 의향 분석을 기반으로 하지 않고 완치자를 기반으로 계산되었으며, 이 접근법은 더 높은 관해율을 가져오므로 관찰된 결과를 과장할 수 있다는 점에 대한 고려가 필요하다.
한편, 본 발명의 장점은 이전의 바이오마커 연구에 비해 표본 크기가 크고 참가자가 구조화된 연구 프로토콜과 잘 인식되고 표준화된 척도로 평가되었다는 것이다. 따라서 본 발명의 결과는 단일 요법을 사용한 무작위 임상 시험 시나리오를 넘어 다약제를 포함하는 보다 실제적인 임상진료 상황에서도 항우울제 치료 반응에 대한 염증 가설을 확장하여 적용할 수 있음을 지지한다. 그러나 항우울제의 항염증 효과를 고려할 때 관찰된 소견의 기전을 더 규명할 필요가 있다.
(8) 다중 바이오마커의 예측값
개별 바이오마커의 민감도, 특이도, 양성 및 음성 예측값은 예측값이 통계적으로 유의했지만 표 3에 나타난 바와 같이 임상 적용에 완벽하게 만족스럽다고 보기는 어렵다. 하지만 본 발명의 가장 특별한 발견은 조합된 바이오마커가 치료 반응에 대해 상당히 더 우수하고 점진적인 예측 값을 가졌다는 것이다. 특히, 표 4에 나타난 바와 같이, 4개의 유리한 바이오마커가 있는 환자의 12개월 관해에 대한 OR은 이것이 없는 환자에 비해 6.08이었고, 다중 바이오마커 점수의 최고 및 최저 사분위수 그룹에 대한 OR은 동일한 결과에 대해 3.30이었다. 이는 1.4~2.3 범위를 갖는 개별 마커의 OR에 비해 상당한 개선된 수치이다. 많은 연구자들은 항우울제 치료 반응의 예측을 위해 다중 바이오마커를 고려하는 것의 중요성을 강조했고, "omics"접근법은 지금까지 일관되지 않은 결과를 보여주긴 했지만 이러한 측면에서 해결책을 제시할 수 있다. 다중 말초 혈액 바이오마커는 거의 연구되지 않았으며 완전히 이해되지 않았다. 염증과 우울증 치료에 대한 임상 반응에 대한 메타 분석에서 CRP, TNF-α 및 IL-6의 개별 효과는 유의하지 않은 반면, 세 가지 마커의 복합 효과는 특히 외래 환자에서 통계적으로 유의했고, 이것은 본 발명의 연구 결과와 일치한다. 본 발명은 우울장애의 약리학적 치료 결과에 대한 다양한 기능 시스템을 대표하는 혈액 바이오마커들의 다중 모드 효과를 조사한 최초의 연구이다.
결과적으로 본 발명은 의사가 우울증환자에게 항우울제를 투여하기 전에 치료약물 및/또는 치료방법을 고려한 치료전략의 결정과정에 기여할 수 있을 뿐만 아니라 우울증환자의 치료에 실질적으로 기여할 수 있는 잠재적 도구로서 큰 도움이 될 수 있을 것이다.
본 발명은 이상에서 살펴본 바와 같이 바람직한 실시 예를 들어 도시하고 설명하였으나, 상기한 실시 예에 한정되지 아니하며 본 발명의 정신을 벗어나지 않는 범위 내에서 당해 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 다양한 변경과 수정이 가능할 것이다.

Claims (17)

  1. 기준시점에서 우울증환자의 생물학적 시료에 포함된 항우울제 치료반응예측용 바이오마커의 농도를 측정하는 측정단계; 및
    상기 측정단계에서 측정된 상기 항우울제 치료반응예측용 바이오마커의 농도를 기준으로 12개월 관해여부를 결정하는 결정단계;를 포함하는 우울증환자에 대한 항우울제 치료반응 및 12개월예후 예측용 검사방법.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 항우울제 치료반응예측용 바이오마커는 고감도 C 반응성 단백질(high-sensitivity C-reactive protein : hsCRP), 인터루킨-1베타(interleukin-1 beta : IL-1β), 종양괴사인자-α(Tumor necrosis factor-α : TNF-α) 및 뇌유래신경영양인자(Brain derived neurotrophic factor: BDNF)로 구성된 그룹에서 선택되는 1개 이상인 것을 특징으로 하는 우울증환자에 대한 항우울제 치료반응 및 12개월예후 예측용 검사방법.
  3. 제 2 항에 있어서,
    상기 결정단계는 상기 측정된 항우울제 치료반응예측용 바이오마커의 농도를 기 설정된 컷오프 레벨과 비교하여 수행되는데, 상기 hsCRP, IL-1β 및 TNF-α는 측정된 각각의 농도가 상기 컷오프 레벨 미만이면 12개월 관해가능성이 있는 것으로 결정되고, 상기 BDNF는 측정된 농도가 상기 컷오프 레벨 초과이면 12개월 관해가능성이 있는 것으로 결정되는 것을 특징으로 하는 우울증환자에 대한 항우울제 치료반응 및 12개월예후 예측용 검사방법.
  4. 제 3 항에 있어서,
    상기 항우울제 치료반응예측용 바이오마커가 hsCRP이면 상기 기 설정된 컷오프 레벨은 0.40mg/dL이고,
    상기 항우울제 치료반응예측용 바이오마커가 IL-1β이면 상기 기 설정된 컷오프 레벨은 1.08pg/mL이며,
    상기 항우울제 치료반응예측용 바이오마커가 TNF-α이면 상기 기 설정된 컷오프 레벨은 0.59pg/mL 이고,
    상기 항우울제 치료반응예측용 바이오마커가 BDNF이면 상기 기 설정된 컷오프 레벨은 21.15ng/mL인 것을 특징으로 하는 우울증환자에 대한 항우울제 치료반응 및 12개월예후 예측용 검사방법.
  5. 제 3 항에 있어서,
    상기 결정단계에서 상기 12개월 관해가능성이 있는 것으로 결정되는 항우울제 치료반응예측용 바이오마커의 개수가 증가할수록 상기 12개월 관해가능성이 기준레벨보다 증가되는 것을 특징으로 하는 우울증환자에 대한 항우울제 치료반응 및 12개월예후 예측용 검사방법.
  6. 제 5 항에 있어서,
    상기 12개월 관해가능성이 있는 것으로 결정되는 항우울제 치료반응예측용 바이오마커의 개수가 1개이면 상기 12개월 관해 가능성은 기준레벨보다 1.6배 증가하고, 4개이면 6배 증가되는 것을 특징으로 하는 우울증환자에 대한 항우울제 치료반응 및 12개월예후 예측용 검사방법.
  7. 기준시점에서 우울증환자의 생물학적 시료에 포함된 고감도 C 반응성 단백질(high-sensitivity C-reactive protein : hsCRP), 인터루킨-1베타(interleukin-1 beta : IL-1β), 종양괴사인자-α(Tumor necrosis factor-α : TNF-α) 및 뇌유래신경영양인자(Brain derived neurotrophic factor: BDNF)으로 구성된 4개의 항우울제 치료반응예측용 바이오마커의 농도를 각각 측정하는 측정단계; 및
    상기 측정단계에서 측정된 상기 4개의 항우울제 치료반응예측용 바이오마커의 농도를 기준으로 12개월 관해여부를 결정하는 결정단계;를 포함하는 우울증환자에 대한 항우울제 치료반응 및 12개월예후 예측용 검사방법.
  8. 제 7 항에 있어서, 상기 결정단계는
    상기 hsCRP, IL-1β 및 TNF-α는 각각 측정된 농도를 기 설정된 컷오프 레벨과 비교하여 상기 농도가 상기 컷오프 레벨 미만이면 1점의 기준점수를 부여하고, 상기 컷오프 레벨 이상이면 0점의 기준점수를 부여하며, 상기 BDNF는 측정된 농도를 기 설정된 컷오프 레벨과 비교하여 상기 컷오프 레벨 초과이면 1점의 기준점수를 부여하고, 상기 컷오프 레벨 이하 이면 0점의 기준점수를 부여하는 기준점수 부여단계;
    하기 수학식1에 따라 연속다중 바이오마커 점수를 계산하는 단계; 및
    [수학식 1]
    연속다중 바이오마커 점수 = 0.668×A + 0.273×B + 0.346×C + 0.399×D
    (여기서, A는 hsCRP의 기준점수이고, B는 IL-1β의 기준점수이며, C는 TNF-α의 기준점수이고, D는 BDNF의 기준점수이다)
    계산된 점수를 1분위 내지 4분위에 위치시켜 12개월 관해가능성을 결정하는 단계;를 포함하는 것을 특징으로 하는 우울증과 연관된 우울증환자에 대한 항우울제 치료반응 및 12개월예후 예측용 검사방법.

  9. 제 8 항에 있어서,
    상기 항우울제 치료반응예측용 바이오마커가 hsCRP이면 상기 기 설정된 컷오프 레벨은 0.40mg/dL이고,
    상기 항우울제 치료반응예측용 바이오마커가 IL-1β이면 상기 기 설정된 컷오프 레벨은 1.08pg/mL이며,
    상기 항우울제 치료반응예측용 바이오마커가 TNF-α이면 상기 기 설정된 컷오프 레벨은 0.59pg/mL 이고,
    상기 항우울제 치료반응예측용 바이오마커가 BDNF이면 상기 기 설정된 컷오프 레벨은 21.15ng/mL인 것을 특징으로 하는 우울증환자에 대한 항우울제 치료반응 및 12개월예후 예측용 검사방법.
  10. 제 8 항에 있어서,
    상기 연속다중 바이오마커 점수가 0 - 0.399이면 1분위에 위치되고, 상기 연속다중 바이오마커 점수가 0.400 - 0.941이면 2분위에 위치되며, 상기 연속다중 바이오마커 점수가 0.942 - 1.287이면 3분위에 위치되고, 상기 연속다중 바이오마커 점수가 1.288 - 1.686이면 4분위에 위치되는 것을 특징으로 하는 우울증환자에 대한 항우울제 치료반응 및 12개월예후 예측용 검사방법.
  11. 제 10 항에 있어서,
    상기 1분위에 위치하면 상기 12개월 관해가능성이 57%이하인 것을 특징으로 하는 우울증환자에 대한 항우울제 치료반응 및 12개월예후 예측용 검사방법.
  12. 제 11 항에 있어서,
    상기 12개월 관해가능성은 상기 2분위에 위치하면 상기 1분위보다 1.70배 증가되고, 상기 3분위에 위치하면 상기 1분위보다 2.46배 증가되며, 상기 4분위에 위치하면 상기 1분위보다 3.30배 증가되는 것을 특징으로 하는 우울증환자에 대한 항우울제 치료반응 및 12개월예후 예측용 검사방법.
  13. 우울증 환자의 생물학적 시료에 포함된 고감도 C 반응성 단백질(high-sensitivity C-reactive protein : hsCRP), 인터루킨-1베타(interleukin-1 beta : IL-1β), 종양괴사인자-α(Tumor necrosis factor-α : TNF-α) 및 뇌유래신경영양인자(Brain derived neurotrophic factor: BDNF)로 구성된 그룹에서 선택되는 1개 이상의 농도를 측정하는 항우울제 치료반응예측용 바이오마커측정수단;을 포함하는 항우울제 치료반응 및 12개월예후 검사용 진단키트.
  14. 제 13 항에 있어서,
    상기 측정수단은 항원항체반응을 활용한 고감도 비드패널, ELISA방법, ECLISA, 효소학적 방법을 포함하는 그룹에서 선택되는 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 항우울제 치료반응 및 12개월예후 검사용 진단키트.
  15. 제 13 항에 있어서,
    상기 우울증 환자의 생물학적 시료는 혈청인 것을 특징으로 하는 항우울제 치료반응 및 12개월예후 검사용 진단키트.
  16. 제 13 항에 있어서,
    상기 진단키트는 마이크로어레이인 것을 특징으로 하는 항우울제 치료반응 및 12개월예후 검사용 진단키트.
  17. 제 13 항에 있어서,
    상기 바이오마커측정수단에서 측정된 측정값을 기준으로 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 검사방법에 따라 우울증환자의 항우울제 치료반응 및 12개월 예후가 예측되는 것을 특징으로 하는 항우울제 치료반응 및 12개월예후 검사용 진단키트.
KR1020220012562A 2022-01-27 2022-01-27 우울증환자에 대한 항우울제 치료반응 및 12개월예후 예측용 검사방법 및 상기 검사방법에 사용되는 검사키트 KR20230115738A (ko)

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